Lercanil uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lercanil 10, 10 mg, film tableta
INN: lerkanidipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg lerkanidipin hidrohlorida što odgovara
9,4 mg lerkanidipina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedna film tableta sadrži 30
mg laktoze monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Žute, okrugle, bikonveksne film tablete, sa podionom crtom sa jedne
strane.
Podiona crta služi za lomljenje tablete u svrhu lakšeg gutanja, a ne za
dijeljenje tablete na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lercanil 10 je indikovan kod odraslih za terapiju blage do
umjerene esencijalne hipertenzije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena oralna doza je 10 mg jednom dnevno najmanje 15 minuta prije
obroka. Doza se može povećati do 20 mg u zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta.
Doziranje mora biti postepeno, jer može biti potrebno da prođu i 2
nedjelje do pojave maksimalnog antihipertenzivnog efekta.
Pojedine osobe, neadekvatno kontrolisane samo jednim antihipertenzivnim
lijekom, mogu imati koristi od dodatne terapije sa lijekom Lercanil 10
uz terapiju blokatorima beta adrenergičkih receptora (atenolol),
diureticima (hidrohlortiazid) ili ACE inhibitorima (kaptopril ili
enalapril).
Budući da kriva odnosa doze i efekta ima strm nagib i da dostiže plato
pri dozama između 20 mg i 30 mg, efikasnost lijeka se najverovatnije
neće povećavati sa povećanjem doze, ali je moguće povećanje neželjenih
dejstava.
Stariji pacijenti
Posebnu pažnju treba obratiti pri započinjanju terapije kod starijih
pacijenata, iako farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo ne ukazuju
na potrebu prilagođavanja dnevne doze.
Pedijatrijska populacija:
Efikasnost i bezbjednost lijeka Lercanil 10 kod djece uzrasta do 18
godina nije utvrđena.
Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata
sa blagom do umjerenom renalnom ili hepatičkom disfunkcijom. Premda ovi
pacijenti dobro podnose preporučeni raspon doza, potrebno je pažljivo
povećanje doze do 20 mg dnevno. Antihipertenzivni efekat može biti
pojačan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, te je shodno tome
neophodno razmotriti prilagođavanje doze.
Lijek Lercanil 10 je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre ili kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente na dijalizi (vidjeti djelove
4.3 i 4.4).
Način primjene
Mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije primjene ovog lijeka:
Terapiju je poželjno uzimati ujutru, najmanje 15 minuta prije doručka.
Ovaj lijek se ne smije uzimati sa sokom od grejpfruta (vidjeti djelove
4.3 i 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci ovog lijeka navedenih u dijelu 6.1
Opstrukcija izlaznog puta lijeve komore
Neliječena kongestivna srčana insuficijencija
Nestabilna angina pektoris ili nedavni (unutar mjesec dana) infarkt
miokarda
Teška oštećenja funkcije jetre
Teška oštećenja funkcije bubrega (GFR<30ml/min), uključujući pacijente
na dijalizi
Istovremena primjena:
snažnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5)
ciklosporina (vidjeti dio 4.5)
grejpfrut ili soka od grejpfruta (vidjeti dio 4.5)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sindrom bolesnog sinusa
Lerkanidipin treba da se upotrebljava sa oprezom kod pacijenata sa
sindromom bolesnog sinusa (bez pejs-mejkera).
Poremećaj lijeve ventrikularne funkcije
Iako kontrolisane hemodinamske studije nijesu ukazale na poremećaj
ventrikularne funkcije, neophodan je poseban nadzor kod pacijenata sa
disfunkcijom lijeve komore.
Ishemijska bolest srca
Postoji podatak da neki od dihidropiridina kratkog dejstva mogu
doprinijeti povećanju kardiovaskularnog rizika kod pacijenata sa
ishemijskom bolešću srca. Iako je lerkanidipin dugog dejstva, potrebno
je obratiti pažnju kod ovih pacijenata.
Pojedini dihidropiridini mogu, rijetko, dovesti do prekordijalnog bola
ili angine pektoris. Veoma rijetko, pacijenti sa već postojećom anginom
pektoris mogu iskusiti povećanje učestalosti, produženo trajanje ili
intenziviranje napada. U izolovanim slučajevima, može doći do akutnog
infarkta miokarda (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Iako se očekuje
dobra podnošljivost preporučene dnevne doze od 10 mg, povećanju doze do
20 mg dnevno se mora pristupiti sa oprezom.
Antihipertenzivni efekat se može uvećati kod pacijenata sa umjerenim
hepatičkim oštećenjem i posljedično tome se mora razmotriti
prilagođavanje doze.
Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre ili kod oštećenja bubrega (GFR < 30 ml/min) uključujući
pacijente podrvgnute dijalizi (videti djelove 4.2 i 4.3).
Peritonealna dijaliza
Lerkanidipin je povezan sa razvojem zamućene peritonealne tečnosti kod
pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Zamućenost nastaje usljed
povećanja koncentracije triglicerida u peritonealnoj tečnosti. Iako je
mehanizam nastanka nepoznat, zamućenost se povlači brzo nakon ukidanja
lerkanidipina. Važno je prepoznati ovu pojavu s obzirom da se zamućena
peritonealna tečnost može pogrešno povezati sa infektivnim peritonitisom
i posljedičnom nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom upotrebom
antibiotika.
Induktori CYP3A4
Induktori CYP3A4, kao antikonvulzivi (npr. fenitoin, karbamazepin) i
rifampicin mogu izazvati smanjenje nivoa lerkanidipina u plazmi, a samim
tim i efikasnost lerkanidipina može biti manja od očekivane (vidjeti dio
4.5).
Alkohol
Alkohol treba izbegavati s obzirom da može da potencira vazodilatatorni
efekat antihipertenzivnh ljekova (vidjeti dio 4.5).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju uzimati ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lerkanidipina nije utvrđena kod djece.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije u istovremenoj primjeni
Inhibitori CYP3A4
Lerkanidipin se metaboliše sistemom enzima CYP3A4, te stoga istovremena
primjena inhibitora CYP3A4 može uticati na metabolizam i eliminaciju
lerkanidipina.
Studija interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom,
pokazala je znatno povećanje nivoa lerkanidipina u plazmi (15 puta veća
PIK i 8 puta veća C_(max) eutomera S‑lerkanidipina).
Treba izbjegavati istovremeno propisivanje lerkanidipina i inhibitora
CYP3A4 (npr.ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, eritromicina,
troleandomicina, klaritromicina) (vidjeti dio 4.3).
Ciklosporin
Dolazi do povećanja nivoa lerkanidipina i ciklosporina u plazmi pri
istovremenoj primjeni ovih ljekova. Studija kod mlađih zdravih
dobrovoljaca je pokazala da se nivo lerkanidipina u plazmi nije mijenjao
pri primjeni ciklosporina tri sata nakon uzimanja lerkanidipina, dok se
PIK ciklosporina uvećala za 27%. Međutim, istovremena primjena
lerkanidipina i ciklosporina izazvala je 3 puta veći nivo lerkanidipina
u plazmi i porast PIK ciklosporina od 21% .
Ciklosporin i lerkanidipin se ne smiju primjenjivati zajedno (vidjeti
dio 4.3).
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osjetljiv na inhibiciju
metabolizma izazvanu grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, sa
posljedičnim porastom sistemske raspoloživosti i pojačanjem
hipotenzivnog efekta. Lerkanidipin se ne smije primjenjivati sa
grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.3).
Istovremene primjene koje se ne preporučuju
Induktori CYP3A4
Istovremenoj primjeni lerkanidipina sa induktorima CYP3A4 kao što su
antikonvulzivi (npr.fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i rifampicin
treba da se pristupi sa oprezom s obzirom da se antihipertenzivni efekat
može redukovati i krvni pritisak se mora pratiti češće nego inače
(vidjeti dio 4.4).
Alkohol
Alkohol treba izbjegavati s obzirom da može da potencira vazodilatatorno
dejstvo antihipertenzivnih ljekova (vidjeti dio 4.4).
Upozorenja uključujući podešavanje doze
Supstrati za CYP3A4
Oprez je potreban kada se lerkanidipin propisuje uz druge supstrate za
CYP3A4, kao što su terfenadin, astemizol, antiaritmici klase III kao što
je amijodaron, hinidin, sotalol.
Midazolam
Kada se istovremeno primjenjivao u dozi od 20 mg oralno sa midazolamom
kod starijih dobrovoljaca, resorpcija lerkanidipina se povećala (za oko
40%), a brzina resorpcije je smanjena (t_(max) je odloženo sa 1,75 na 3
sata). Koncentracije midazolama u krvi se nijesu mijenjale.
Metoprolol
Kada se lerkanidipin istovremeno primjenjuje sa metoprololom, beta
blokatorom koji se uglavnom eliminiše putem jetre, bioraspoloživost
metoprolola se nije mijenjala, dok se bioraspoloživost lerkanidipina
smanjila za 50%. Ovaj efekat može biti rezultat smanjenog protoka krvi
kroz jetru uzrokovanog β‑blokatorima, te se može pojaviti i pri primjeni
drugih ljekova iz ove grupe. Prema tome, lerkanidipin se može bezbjedno
primjenjivati zajedno sa blokatorima β‑adrenergičkih receptora, ali može
biti potrebno podešavanje doze.
Digoksin
Istovremena primjena 20 mg lerkanidipina kod pacijenata koji su na
hroničnoj terapiji sa β-metildigoksinom ne ukazuje na postojanje
farmakokinetičke interakcije. Ipak, srednje povećanje C_(max)digoksina
od 33%, dok PIK i renalni klirens nijesu značajno modifikovani.
Pacijenti na istovremenoj terapiji sa digoksinom treba pažljivo da se
prate radi uočavanja kliničkih znakova trovanja digoksinom.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Fluoksetin
Studija interakcije sa fluoksetinom (inhibitor sistema CYP2D6 i CYP3A4),
sprovedena na dobrovoljcima starosne dobi od 65 ± 7 godina (srednja
vrijednost ± s.d.), pokazala je da ne postoji klinički relevantna
modifikacija u farmakokinetici lerkanidipina.
Cimetidin
Istovremena primjena 800 mg cimetidina dnevno nije uzrokovala značajne
promjene u nivou lerkanidipina u plazmi, ali je neophodan oprez pri
primjeni većih doza, s obzirom da se bioraspoloživost i hipotenzivni
efekat lerkanidipina mogu povećati.
Simvastatin
Kada je ponavljano primjenjivana doza od 20 mg lijeka lerkanidipin sa
40 mg simvastatina, PIK lerkanidipina se nije značajno promijenio, dok
se PIK simvastatina povećao za 56%, a njegovog aktivnog metabolita
β‑hidroksi kiseline za 28%. Malo je vjerovatno da su ove promjene
klinički relevantne. Nikakva interakcija se ne očekuje kada se
lerkanidipin primjenjuje ujutru, a simvastatin uveče, kako je naznačeno
za taj lijek.
Diuretici i ACE inhibitori
Lerkanidipin se bezbjedno primjenjuje sa diureticima i ACE inhibitorima.
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Kao i kod svih antihipertenzivnih ljekova, povećanje hipotenzivnih
efekata se može primijetiti kada se lerkanidipin primjenjuje sa drugim
ljekovima koji utiču na krvni pritisak, kao što su alfa blokatori u
terapiji urinarnih simptoma, triciklični antidepresivi, neuroleptici.
Nasuprot tome, redukcija hipotenzivnog efekta se može očekivati pri
istovremenoj primjeni sa kortikosteroidima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lerkanidipina kod trudnica. Studije na
životinjama nijesu ukazale na teratogene efekte (vidjeti dio 5.3), ali
su oni primijećeni sa drugim dihidropiridinskim derivatima. Lerkanidipin
se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu
koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se lerkanidipin/ili metaboliti izlučuju u mlijeko.
Rizik kod novorođenčadi/odojčadi se ne može isključiti. Lerkanidipin se
ne smije primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o lerkanidipinu. Reverzibilne
biohemijske promjene u glavi spermatozoida koje mogu loše uticati na
fertilizaciju su prijavljene kod nekih pacijenata na terapiji blokatora
kalcijumskih kanala. U slučajevima kada su ponavljane in vitro
fertilizacije neuspješne i gdje se drugo objašnjenje ne može pronaći,
može se razmotriti uzrok primjene blokatora kalcijumskih kanala.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lerkanidipin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Ipak, neophodan je oprez, jer se mogu pojaviti
vrtoglavica, astenija, umor i rijetko somnolencija.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lerkanidipina pri dozi od 10mg do 20mg jednom dnevno je
ispitivana u dvostruko slijepim, placebom-kontrolisanim kliničkim
studijama (sa 1200 pacijenata koji su primali lerkanidipin i 603
pacijenta koja su primila placebo) i u aktivno kontrolisanim i
nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama na ukupno 3676
hipertenzivnih pacijenata koji su primali lerkanidipin. Najčešće
prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima i
post-marketinškom praćenju su bile: periferni edem, glavobolja, crvenilo
lica, tahikardija i palpitacije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Navedena tabela pokazuje incidencu neželjenih reakcija lijeka
prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i post marketinškom praćenju, za
koje postoji mogućnost uzročne povezanosti, a grupisane po klasifikaciji
MedDRA sistema organa i rangirane prema učestalosti: veoma često
(≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko
(≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, primijećene neželjene reakcije su predstavljene po
opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| MedDRA klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| sistema organa | | | | |
+====================+:=============+:============+:================+:==============+
| Poremećaji imunog | | | preosjetljivost | |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | pospanost | |
| sistema | | | | |
| | | | sinkopa | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Kardiološki | tahikardija; | | angina pektoris | |
| poremećaji | palpitacije | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Vaskularni | crvenilo | hipotenzija | | |
| poremećaji | lica | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | dispepsija; | povraćanje | hipertrofija |
| poremećaji | | mučnina; | | gingive¹ |
| | | | dijareja | |
| | | bol u | | zamućena |
| | | gornjem | | peritonealna |
| | | dijelu | | tečnost¹ |
| | | abdomena | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | | | povećenje |
| poremećaji | | | | serumskih |
| | | | | transaminaza¹ |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | osip | urtikarija | angioedem¹ |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | pruritus | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Poremećaji | | mijalgija | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | | poliurija | polakisurija | |
| i urinarnog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | periferni | astenija | bol u grudima | |
| reakcije na mjestu | edem | | | |
| primjene | | umor | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
¹neželjene reakcije iz spontanih prijava širom svijeta iz
postmarketinškog praćenja
Opis odabranih neželjenih reakcija
U placebo kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca perifernog edema
je bila 0,9% sa 10-20mg lerkanidipina i 0,83% sa placebom. Ova
učestalost je dostigla 2% u sveukupnom ispitivanju populacije
uključujući dugoročna klinička ispitivanja.
Ne očekuje se neželjeni uticaj lerkanidipina na nivo glukoze u krvi, a
ni lipida u serumu. Neki dihidropiridini mogu rijetko dovesti do
prekordijalnog bola ili angine pektoris. Veoma rijetko, pacijenti sa već
postojećom anginom pektoris mogu doživjeti povećanje učestalosti,
trajanja ili težine ovih napada. Primijećeni su i izolovani slučajevi
miokardnog infarkta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prema postmarketinškom iskustvu, prijavljeni su neki slučajevi
predoziranja u opsegu 30-40 mg pa do 800 mg, uključujući izveštaje o
pokušaju samoubistva.
Simptomi
Kao kod drugih dihidropiridina, predoziranje može uzrokovati ekscesivnu
perifernu vazodilataciju sa značajnom hipotenzijom i refleksnom
tahikardijom. Ipak, pri visokim dozama, periferna selektivnost se može
izgubiti, dovodeći do bradikardije i negativnog inotropnog efekta.
Najčešće neželjene reakcije u vezi sa predoziranjem su bile:
hipotenzija, vrtoglavica, glavobolja i palpitacije.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu podršku
uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, elevaciju
ekstremiteta i pažnju na zapreminu cirkulišuće tečnosti i izlučivanje
urina.
U pogledu prolongiranog farmakološkog dejstva lerkanidipina, neophodan
je monitoring kardiovaskularnog statusa od najmanje 24 sata kod
pacijenata koji su predozirani. S obzirom da lijek ima visok stepen
vezivanja za proteine, dijaliza se ne smatra efektivnom. Pacijenti kod
kojih postoji umjerena do ozbiljna intoksikacija moraju da se posmatraju
sa visokim stepenom njege.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem.
Derivati dihidropiridina.
ATC kod: C08CA13
Mehanizam dejstva
Lerkanidipin je kalcijumski antagonista dihidropiridinske grupe koji
inhibira transmembranski influks kalcijuma u srčane i glatke mišićne
ćelije. Mehanizam njegovog antihipertenzivnog dejstva je baziran na
direktnom relaksacionom efektu na glatke mišiće krvnih sudova, što
snižava ukupni periferni otpor.
Farmakodinamski efekti
Uprkos kratkom farmakokinetičkom poluvremenu eliminacije iz plazme,
lerkanidipin ostvaruje produženu antihipertenzivnu aktivnost, pošto ima
visok membranski particioni koeficijent i nema negativno inotropno
dejstvo zahvaljujući visokoj vaskularnoj selektivnosti.
S obzirom da se vazodilatacija indukovana lerkanidipinom postepeno
postiže, akutna hipotenzija sa refleksnom tahikardijom se rijetko
pojavljuje kod hipertenzivnih pacijenata.
Kao i kod drugih asimetričnih 1,4‑dihidropiridina, antihipertenzivna
aktivnost lerkanidipina se uglavnom ostvaruje preko (S)‑enantiomera.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička efikasnost i bezbjednost lerkanidipina pri dozi od 10 do 20 mg
jednom dnevno je ispitivana u dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
kliničkoj studiji (sa 1200 pacijenata koji su primali lerkanidipin i 603
pacijenta koji su primali placebo) i u aktivno kontrolisanim i
nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama sa ukupno 3676
hipertenzivnih pacijenata.
Najviše kliničkih studija je sprovedeno na pacijentima sa blagom do
umjerenom hipertenzijom (uključujući starije pacijente i pacijente sa
dijabetesom), koji su primali samo lerkanidipin ili u kombinaciji sa ACE
inhibitorima, diureticima ili beta blokatorima.
Kao dodatak kliničkim studijama sprovedenim u svrhu potvrde terapijskih
indikacija, sprovedena je mala nekontrolisana ali randomizovana studija
na pacijenatima sa teškom hipertenzijom (srednja vrijednost ± SD:
dijastolni pritisak 114,5 ± 3,7 mmHg), koja je pokazala da se krvni
pritisak normalizovao kod 40% od 25 pacijenata pri dozi od 20 mg jednom
dnevno i kod 56% od 25 pacijenata pri dozi od 10 mg lijeka Lercanil dva
puta na dan.U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, kontrolisanoj studiji
u poređenju sa placebom kod pacijenata sa izolovanom sistolnom
hipertenzijom Lercanil je bio efikasan u snižavanju sistolnog pritiska
sa prosječne početne vrijednosti od 172,6 ± 5,6 mmHg na
140,2 ± 8,7 mmHg.
Nijesu sprovedene kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lerkanidipin hidrohlorid se kompletno resorbuje nakon oralne primjene 10
mg i 20 mg lerkanidipin-hidrohlorida, a maksimalne koncentracije u
plazmi od 3,30 nanograma/ml ± 2,09 SD i 7,66 nanograma/ml ± 5,90 SD se
postižu 1,5 odnosno 3 sata nakon doziranja.
Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil nivoa u plazmi:
vrijeme postizanja maksimalne koncentracije je isto, maksimalna
koncentracija u plazmi i PIK su prosječno za 1,2 puta viši kod
(S)‑enantiomera, a poluvrijeme eliminacije ova dva enantiomera je u
suštini isto. In vivo inter‑konverzija enantiomera nije primijećena.
Usljed visokog stepena metabolizma prvog prolaza, apsolutna
bioraspoloživost lerkanidipin hidrohlorida nakon oralne primjene kod
pacijenata sa punim stomakom je oko 10%, a redukovana je na 1/3 kada se
primjenjuje kod zdravih dobrovoljaca natašte.
Oralna raspoloživost lerkanidipina se povećava 4 puta kada se
lerkanidipin hidrohlorid primijeni u roku od 2 sata nakon obroka sa
visokim sadržajem masti. Prema tome, lerkanidipin hidrohlorid treba
uzimati prije obroka.
Distribucija
Distribucija iz plazme u tkiva i organe je brza i ekstenzivna.
Stepen vezivanja lerkanidipina za serumske proteine prelazi 98%. S
obzirom da je nivo proteina plazme redukovan kod pacijenata sa teškom
renalnom ili hepatičkom disfunkcijom, slobodna frakcija ovog lijeka može
biti povećana.
Biotransformacija
Lerkanidipin hidrohlorid se intenzivno metaboliše putem sistema CYP3A4;
nepromijenjeni lijek nije pronađen u urinu ili fecesu. Pretežno se
konvertuje u neaktivne metabolite i oko 50% unijete doze se izlučuje
urinom.
In vitro eksperimenti na mikrozomima ljudske jetre su pokazali da
lerkanidipin ispoljava izvjestan stepen inhibicije sistema enzima CYP3A4
i CYP2D6 pri koncentracijama 160, odnosno 40 puta višim od onih koje su
dostignute pri maksimalnoj koncentraciji u plazmi nakon doze od 20 mg.
Pored toga, studije interakcije kod ljudi su pokazale da lerkanidipin
nije modifikovao nivo midazolama, tipičnog supstrata enzima CYP3A4, u
plazmi, niti metoprolola, tipičnog supstrata za CYP2D6. Stoga se ne može
očekivati da lerkanidipin hidrohlorid pri terapijskim dozama inhibira
biotransformaciju ljekova koji se metabolišu putem sistema enzima CYP3A4
i CYP2D6.
Eliminacija
Eliminacija se suštinski sprovodi preko biotransformacije.
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi od 8 do10 sati, a
terapijska aktivnost traje 24 sata usljed visokog stepena vezivanja
lijeka za membranske lipide. Nije primijećena pojava akumulacije nakon
ponavljane primjene.
Linearnost/nelinearnost
Oralna primjena lerkanidipin hidrohlorida pokazuje da nivo lerkanidipina
u plazmi nije direktno proporcionalan doziranju (nelinearna kinetika).
Nakon 10, 20 i 40 mg maksimalne koncentracije u plazmi bile su u odnosu
1:3:8, a površina ispod krive koncentracije lijeka u funkciji vremena u
odnosu 1:4:18, što ukazuje na progresivno zasićenje metabolizma prvog
prolaza. Prema tome, raspoloživost raste sa povećanjem doze.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
Kod starijih pacijenata i pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom
disfunkcijom ili blagim do umjerenim hepatičkim oštećenjem
farmakokinetika lerkanidipina pokazuje sličnost sa farmakokinetikom
lerkanidipina kod pacijenata iz opšte populacije. Pacijenti sa teškom
renalnom disfunkcijom ili pacijenti na dijalizi pokazuju veće
koncentracije lijeka (za oko 70%). Kod pacijenata sa umjerenim do teškim
hepatičkim oštećenjem, sistemska bioraspoloživost lerkanidipina se
vjerovatno povećava, s obzirom da se lijek normalno u velikoj mjeri
metaboliše u jetri.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne
toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Bezbjedonosne farmakološke studije na životinjama nijesu pokazale efekte
na autonomni nervni sistem, centralni nervni sistem niti na
gastrointestinalnu funkciju pri antihipertenzivnim dozama.
Relevantni efekti koji su primijećeni tokom dugoročnih studija na
pacovima i psima su se odnosili, direktno ili indirektno, na poznate
efekte velikih doza kalcijumskih blokatora, pretežno ispoljavajući
pretjeranu farmakodinamsku aktivnost.
Lerkanidipin nije genotoksičan i nema dokaza o karcinogenom riziku.
Lerkanidipin nema efekta na fertilitet i opštu reproduktivnu sposobnost
kod pacova.
Nije bilo dokaza o bilo kakvom teratogenom efektu kod pacova i zečeva,
međutim, kod pacova je lerkanidipin pri velikim dozama indukovao pre‑ i
post‑ implantaciona propadanja i usporavao fetalni razvoj.
Lerkanidipin‑hidrohlorid, kada se primjenjuje u velikoj dozi
(12 mg/kg/dnevno) tokom porođaja, indukuje distociju.
Nije ispitivana distribucija lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod
gravidnih životinja, niti njihova ekskrecija u mlijeku.
Metaboliti nijesu zasebno proučavani u toksikološkim studijama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna
natrijum skrob glikolat (tip A)
povidon K 30
magnezijum stearat
Film tablete:
Hipromeloza
talk
titan dioksid (E 171)
makrogol 6000
gvožđe (III) oksid (E 172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je neprovidni PVC/aluminijumski blister.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa
po 15 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahteva za korišćenje, rukovanje i odlaganje.
Neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
,,Berlin-Chemie/ Menarini Montenegro“ d.o.o. - Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3601 - 5682
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.06.2013.
Datum poslednje obnove dozvole: 04.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lercanil 10, 10 mg, film tableta
INN: lerkanidipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 10 mg lerkanidipin hidrohlorida što odgovara
9,4 mg lerkanidipina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedna film tableta sadrži 30
mg laktoze monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Žute, okrugle, bikonveksne film tablete, sa podionom crtom sa jedne
strane.
Podiona crta služi za lomljenje tablete u svrhu lakšeg gutanja, a ne za
dijeljenje tablete na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lercanil 10 je indikovan kod odraslih za terapiju blage do
umjerene esencijalne hipertenzije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena oralna doza je 10 mg jednom dnevno najmanje 15 minuta prije
obroka. Doza se može povećati do 20 mg u zavisnosti od individualnog
odgovora pacijenta.
Doziranje mora biti postepeno, jer može biti potrebno da prođu i 2
nedjelje do pojave maksimalnog antihipertenzivnog efekta.
Pojedine osobe, neadekvatno kontrolisane samo jednim antihipertenzivnim
lijekom, mogu imati koristi od dodatne terapije sa lijekom Lercanil 10
uz terapiju blokatorima beta adrenergičkih receptora (atenolol),
diureticima (hidrohlortiazid) ili ACE inhibitorima (kaptopril ili
enalapril).
Budući da kriva odnosa doze i efekta ima strm nagib i da dostiže plato
pri dozama između 20 mg i 30 mg, efikasnost lijeka se najverovatnije
neće povećavati sa povećanjem doze, ali je moguće povećanje neželjenih
dejstava.
Stariji pacijenti
Posebnu pažnju treba obratiti pri započinjanju terapije kod starijih
pacijenata, iako farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo ne ukazuju
na potrebu prilagođavanja dnevne doze.
Pedijatrijska populacija:
Efikasnost i bezbjednost lijeka Lercanil 10 kod djece uzrasta do 18
godina nije utvrđena.
Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata
sa blagom do umjerenom renalnom ili hepatičkom disfunkcijom. Premda ovi
pacijenti dobro podnose preporučeni raspon doza, potrebno je pažljivo
povećanje doze do 20 mg dnevno. Antihipertenzivni efekat može biti
pojačan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, te je shodno tome
neophodno razmotriti prilagođavanje doze.
Lijek Lercanil 10 je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre ili kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente na dijalizi (vidjeti djelove
4.3 i 4.4).
Način primjene
Mjere predostrožnosti koje treba preduzeti prije primjene ovog lijeka:
Terapiju je poželjno uzimati ujutru, najmanje 15 minuta prije doručka.
Ovaj lijek se ne smije uzimati sa sokom od grejpfruta (vidjeti djelove
4.3 i 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci ovog lijeka navedenih u dijelu 6.1
Opstrukcija izlaznog puta lijeve komore
Neliječena kongestivna srčana insuficijencija
Nestabilna angina pektoris ili nedavni (unutar mjesec dana) infarkt
miokarda
Teška oštećenja funkcije jetre
Teška oštećenja funkcije bubrega (GFR<30ml/min), uključujući pacijente
na dijalizi
Istovremena primjena:
snažnih inhibitora CYP3A4 (vidjeti dio 4.5)
ciklosporina (vidjeti dio 4.5)
grejpfrut ili soka od grejpfruta (vidjeti dio 4.5)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sindrom bolesnog sinusa
Lerkanidipin treba da se upotrebljava sa oprezom kod pacijenata sa
sindromom bolesnog sinusa (bez pejs-mejkera).
Poremećaj lijeve ventrikularne funkcije
Iako kontrolisane hemodinamske studije nijesu ukazale na poremećaj
ventrikularne funkcije, neophodan je poseban nadzor kod pacijenata sa
disfunkcijom lijeve komore.
Ishemijska bolest srca
Postoji podatak da neki od dihidropiridina kratkog dejstva mogu
doprinijeti povećanju kardiovaskularnog rizika kod pacijenata sa
ishemijskom bolešću srca. Iako je lerkanidipin dugog dejstva, potrebno
je obratiti pažnju kod ovih pacijenata.
Pojedini dihidropiridini mogu, rijetko, dovesti do prekordijalnog bola
ili angine pektoris. Veoma rijetko, pacijenti sa već postojećom anginom
pektoris mogu iskusiti povećanje učestalosti, produženo trajanje ili
intenziviranje napada. U izolovanim slučajevima, može doći do akutnog
infarkta miokarda (vidjeti dio 4.8).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega ili jetre
Posebnu pažnju treba obratiti kada se terapija započinje kod pacijenata
sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega. Iako se očekuje
dobra podnošljivost preporučene dnevne doze od 10 mg, povećanju doze do
20 mg dnevno se mora pristupiti sa oprezom.
Antihipertenzivni efekat se može uvećati kod pacijenata sa umjerenim
hepatičkim oštećenjem i posljedično tome se mora razmotriti
prilagođavanje doze.
Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre ili kod oštećenja bubrega (GFR < 30 ml/min) uključujući
pacijente podrvgnute dijalizi (videti djelove 4.2 i 4.3).
Peritonealna dijaliza
Lerkanidipin je povezan sa razvojem zamućene peritonealne tečnosti kod
pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Zamućenost nastaje usljed
povećanja koncentracije triglicerida u peritonealnoj tečnosti. Iako je
mehanizam nastanka nepoznat, zamućenost se povlači brzo nakon ukidanja
lerkanidipina. Važno je prepoznati ovu pojavu s obzirom da se zamućena
peritonealna tečnost može pogrešno povezati sa infektivnim peritonitisom
i posljedičnom nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom upotrebom
antibiotika.
Induktori CYP3A4
Induktori CYP3A4, kao antikonvulzivi (npr. fenitoin, karbamazepin) i
rifampicin mogu izazvati smanjenje nivoa lerkanidipina u plazmi, a samim
tim i efikasnost lerkanidipina može biti manja od očekivane (vidjeti dio
4.5).
Alkohol
Alkohol treba izbegavati s obzirom da može da potencira vazodilatatorni
efekat antihipertenzivnh ljekova (vidjeti dio 4.5).
Laktoza
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju uzimati ovaj lijek.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost lerkanidipina nije utvrđena kod djece.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kontraindikacije u istovremenoj primjeni
Inhibitori CYP3A4
Lerkanidipin se metaboliše sistemom enzima CYP3A4, te stoga istovremena
primjena inhibitora CYP3A4 može uticati na metabolizam i eliminaciju
lerkanidipina.
Studija interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom,
pokazala je znatno povećanje nivoa lerkanidipina u plazmi (15 puta veća
PIK i 8 puta veća C_(max) eutomera S‑lerkanidipina).
Treba izbjegavati istovremeno propisivanje lerkanidipina i inhibitora
CYP3A4 (npr.ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, eritromicina,
troleandomicina, klaritromicina) (vidjeti dio 4.3).
Ciklosporin
Dolazi do povećanja nivoa lerkanidipina i ciklosporina u plazmi pri
istovremenoj primjeni ovih ljekova. Studija kod mlađih zdravih
dobrovoljaca je pokazala da se nivo lerkanidipina u plazmi nije mijenjao
pri primjeni ciklosporina tri sata nakon uzimanja lerkanidipina, dok se
PIK ciklosporina uvećala za 27%. Međutim, istovremena primjena
lerkanidipina i ciklosporina izazvala je 3 puta veći nivo lerkanidipina
u plazmi i porast PIK ciklosporina od 21% .
Ciklosporin i lerkanidipin se ne smiju primjenjivati zajedno (vidjeti
dio 4.3).
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osjetljiv na inhibiciju
metabolizma izazvanu grejpfrutom ili sokom od grejpfruta, sa
posljedičnim porastom sistemske raspoloživosti i pojačanjem
hipotenzivnog efekta. Lerkanidipin se ne smije primjenjivati sa
grejpfrutom ili sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.3).
Istovremene primjene koje se ne preporučuju
Induktori CYP3A4
Istovremenoj primjeni lerkanidipina sa induktorima CYP3A4 kao što su
antikonvulzivi (npr.fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i rifampicin
treba da se pristupi sa oprezom s obzirom da se antihipertenzivni efekat
može redukovati i krvni pritisak se mora pratiti češće nego inače
(vidjeti dio 4.4).
Alkohol
Alkohol treba izbjegavati s obzirom da može da potencira vazodilatatorno
dejstvo antihipertenzivnih ljekova (vidjeti dio 4.4).
Upozorenja uključujući podešavanje doze
Supstrati za CYP3A4
Oprez je potreban kada se lerkanidipin propisuje uz druge supstrate za
CYP3A4, kao što su terfenadin, astemizol, antiaritmici klase III kao što
je amijodaron, hinidin, sotalol.
Midazolam
Kada se istovremeno primjenjivao u dozi od 20 mg oralno sa midazolamom
kod starijih dobrovoljaca, resorpcija lerkanidipina se povećala (za oko
40%), a brzina resorpcije je smanjena (t_(max) je odloženo sa 1,75 na 3
sata). Koncentracije midazolama u krvi se nijesu mijenjale.
Metoprolol
Kada se lerkanidipin istovremeno primjenjuje sa metoprololom, beta
blokatorom koji se uglavnom eliminiše putem jetre, bioraspoloživost
metoprolola se nije mijenjala, dok se bioraspoloživost lerkanidipina
smanjila za 50%. Ovaj efekat može biti rezultat smanjenog protoka krvi
kroz jetru uzrokovanog β‑blokatorima, te se može pojaviti i pri primjeni
drugih ljekova iz ove grupe. Prema tome, lerkanidipin se može bezbjedno
primjenjivati zajedno sa blokatorima β‑adrenergičkih receptora, ali može
biti potrebno podešavanje doze.
Digoksin
Istovremena primjena 20 mg lerkanidipina kod pacijenata koji su na
hroničnoj terapiji sa β-metildigoksinom ne ukazuje na postojanje
farmakokinetičke interakcije. Ipak, srednje povećanje C_(max)digoksina
od 33%, dok PIK i renalni klirens nijesu značajno modifikovani.
Pacijenti na istovremenoj terapiji sa digoksinom treba pažljivo da se
prate radi uočavanja kliničkih znakova trovanja digoksinom.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Fluoksetin
Studija interakcije sa fluoksetinom (inhibitor sistema CYP2D6 i CYP3A4),
sprovedena na dobrovoljcima starosne dobi od 65 ± 7 godina (srednja
vrijednost ± s.d.), pokazala je da ne postoji klinički relevantna
modifikacija u farmakokinetici lerkanidipina.
Cimetidin
Istovremena primjena 800 mg cimetidina dnevno nije uzrokovala značajne
promjene u nivou lerkanidipina u plazmi, ali je neophodan oprez pri
primjeni većih doza, s obzirom da se bioraspoloživost i hipotenzivni
efekat lerkanidipina mogu povećati.
Simvastatin
Kada je ponavljano primjenjivana doza od 20 mg lijeka lerkanidipin sa
40 mg simvastatina, PIK lerkanidipina se nije značajno promijenio, dok
se PIK simvastatina povećao za 56%, a njegovog aktivnog metabolita
β‑hidroksi kiseline za 28%. Malo je vjerovatno da su ove promjene
klinički relevantne. Nikakva interakcija se ne očekuje kada se
lerkanidipin primjenjuje ujutru, a simvastatin uveče, kako je naznačeno
za taj lijek.
Diuretici i ACE inhibitori
Lerkanidipin se bezbjedno primjenjuje sa diureticima i ACE inhibitorima.
Ostali antihipertenzivni ljekovi
Kao i kod svih antihipertenzivnih ljekova, povećanje hipotenzivnih
efekata se može primijetiti kada se lerkanidipin primjenjuje sa drugim
ljekovima koji utiču na krvni pritisak, kao što su alfa blokatori u
terapiji urinarnih simptoma, triciklični antidepresivi, neuroleptici.
Nasuprot tome, redukcija hipotenzivnog efekta se može očekivati pri
istovremenoj primjeni sa kortikosteroidima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lerkanidipina kod trudnica. Studije na
životinjama nijesu ukazale na teratogene efekte (vidjeti dio 5.3), ali
su oni primijećeni sa drugim dihidropiridinskim derivatima. Lerkanidipin
se ne preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu
koje ne koriste kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se lerkanidipin/ili metaboliti izlučuju u mlijeko.
Rizik kod novorođenčadi/odojčadi se ne može isključiti. Lerkanidipin se
ne smije primjenjivati tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka o lerkanidipinu. Reverzibilne
biohemijske promjene u glavi spermatozoida koje mogu loše uticati na
fertilizaciju su prijavljene kod nekih pacijenata na terapiji blokatora
kalcijumskih kanala. U slučajevima kada su ponavljane in vitro
fertilizacije neuspješne i gdje se drugo objašnjenje ne može pronaći,
može se razmotriti uzrok primjene blokatora kalcijumskih kanala.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Lerkanidipin ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanje mašinama. Ipak, neophodan je oprez, jer se mogu pojaviti
vrtoglavica, astenija, umor i rijetko somnolencija.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednost lerkanidipina pri dozi od 10mg do 20mg jednom dnevno je
ispitivana u dvostruko slijepim, placebom-kontrolisanim kliničkim
studijama (sa 1200 pacijenata koji su primali lerkanidipin i 603
pacijenta koja su primila placebo) i u aktivno kontrolisanim i
nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama na ukupno 3676
hipertenzivnih pacijenata koji su primali lerkanidipin. Najčešće
prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima i
post-marketinškom praćenju su bile: periferni edem, glavobolja, crvenilo
lica, tahikardija i palpitacije.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Navedena tabela pokazuje incidencu neželjenih reakcija lijeka
prijavljenih u kliničkim ispitivanjima i post marketinškom praćenju, za
koje postoji mogućnost uzročne povezanosti, a grupisane po klasifikaciji
MedDRA sistema organa i rangirane prema učestalosti: veoma često
(≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko
(≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000); nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, primijećene neželjene reakcije su predstavljene po
opadajućoj ozbiljnosti.
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| MedDRA klasa | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| sistema organa | | | | |
+====================+:=============+:============+:================+:==============+
| Poremećaji imunog | | | preosjetljivost | |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja | vrtoglavica | pospanost | |
| sistema | | | | |
| | | | sinkopa | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Kardiološki | tahikardija; | | angina pektoris | |
| poremećaji | palpitacije | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Vaskularni | crvenilo | hipotenzija | | |
| poremećaji | lica | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | dispepsija; | povraćanje | hipertrofija |
| poremećaji | | mučnina; | | gingive¹ |
| | | | dijareja | |
| | | bol u | | zamućena |
| | | gornjem | | peritonealna |
| | | dijelu | | tečnost¹ |
| | | abdomena | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | | | povećenje |
| poremećaji | | | | serumskih |
| | | | | transaminaza¹ |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | osip | urtikarija | angioedem¹ |
| potkožnog tkiva | | | | |
| | | pruritus | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Poremećaji | | mijalgija | | |
| mišićno-koštanog | | | | |
| sistema i vezivnog | | | | |
| tkiva | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Poremećaji bubrega | | poliurija | polakisurija | |
| i urinarnog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | periferni | astenija | bol u grudima | |
| reakcije na mjestu | edem | | | |
| primjene | | umor | | |
+--------------------+--------------+-------------+-----------------+---------------+
¹neželjene reakcije iz spontanih prijava širom svijeta iz
postmarketinškog praćenja
Opis odabranih neželjenih reakcija
U placebo kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca perifernog edema
je bila 0,9% sa 10-20mg lerkanidipina i 0,83% sa placebom. Ova
učestalost je dostigla 2% u sveukupnom ispitivanju populacije
uključujući dugoročna klinička ispitivanja.
Ne očekuje se neželjeni uticaj lerkanidipina na nivo glukoze u krvi, a
ni lipida u serumu. Neki dihidropiridini mogu rijetko dovesti do
prekordijalnog bola ili angine pektoris. Veoma rijetko, pacijenti sa već
postojećom anginom pektoris mogu doživjeti povećanje učestalosti,
trajanja ili težine ovih napada. Primijećeni su i izolovani slučajevi
miokardnog infarkta.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Prema postmarketinškom iskustvu, prijavljeni su neki slučajevi
predoziranja u opsegu 30-40 mg pa do 800 mg, uključujući izveštaje o
pokušaju samoubistva.
Simptomi
Kao kod drugih dihidropiridina, predoziranje može uzrokovati ekscesivnu
perifernu vazodilataciju sa značajnom hipotenzijom i refleksnom
tahikardijom. Ipak, pri visokim dozama, periferna selektivnost se može
izgubiti, dovodeći do bradikardije i negativnog inotropnog efekta.
Najčešće neželjene reakcije u vezi sa predoziranjem su bile:
hipotenzija, vrtoglavica, glavobolja i palpitacije.
Terapija
Klinički značajna hipotenzija zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu podršku
uključujući često praćenje srčane i respiratorne funkcije, elevaciju
ekstremiteta i pažnju na zapreminu cirkulišuće tečnosti i izlučivanje
urina.
U pogledu prolongiranog farmakološkog dejstva lerkanidipina, neophodan
je monitoring kardiovaskularnog statusa od najmanje 24 sata kod
pacijenata koji su predozirani. S obzirom da lijek ima visok stepen
vezivanja za proteine, dijaliza se ne smatra efektivnom. Pacijenti kod
kojih postoji umjerena do ozbiljna intoksikacija moraju da se posmatraju
sa visokim stepenom njege.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumskih kanala sa
pretežno vaskularnim djelovanjem.
Derivati dihidropiridina.
ATC kod: C08CA13
Mehanizam dejstva
Lerkanidipin je kalcijumski antagonista dihidropiridinske grupe koji
inhibira transmembranski influks kalcijuma u srčane i glatke mišićne
ćelije. Mehanizam njegovog antihipertenzivnog dejstva je baziran na
direktnom relaksacionom efektu na glatke mišiće krvnih sudova, što
snižava ukupni periferni otpor.
Farmakodinamski efekti
Uprkos kratkom farmakokinetičkom poluvremenu eliminacije iz plazme,
lerkanidipin ostvaruje produženu antihipertenzivnu aktivnost, pošto ima
visok membranski particioni koeficijent i nema negativno inotropno
dejstvo zahvaljujući visokoj vaskularnoj selektivnosti.
S obzirom da se vazodilatacija indukovana lerkanidipinom postepeno
postiže, akutna hipotenzija sa refleksnom tahikardijom se rijetko
pojavljuje kod hipertenzivnih pacijenata.
Kao i kod drugih asimetričnih 1,4‑dihidropiridina, antihipertenzivna
aktivnost lerkanidipina se uglavnom ostvaruje preko (S)‑enantiomera.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Klinička efikasnost i bezbjednost lerkanidipina pri dozi od 10 do 20 mg
jednom dnevno je ispitivana u dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj
kliničkoj studiji (sa 1200 pacijenata koji su primali lerkanidipin i 603
pacijenta koji su primali placebo) i u aktivno kontrolisanim i
nekontrolisanim dugoročnim kliničkim studijama sa ukupno 3676
hipertenzivnih pacijenata.
Najviše kliničkih studija je sprovedeno na pacijentima sa blagom do
umjerenom hipertenzijom (uključujući starije pacijente i pacijente sa
dijabetesom), koji su primali samo lerkanidipin ili u kombinaciji sa ACE
inhibitorima, diureticima ili beta blokatorima.
Kao dodatak kliničkim studijama sprovedenim u svrhu potvrde terapijskih
indikacija, sprovedena je mala nekontrolisana ali randomizovana studija
na pacijenatima sa teškom hipertenzijom (srednja vrijednost ± SD:
dijastolni pritisak 114,5 ± 3,7 mmHg), koja je pokazala da se krvni
pritisak normalizovao kod 40% od 25 pacijenata pri dozi od 20 mg jednom
dnevno i kod 56% od 25 pacijenata pri dozi od 10 mg lijeka Lercanil dva
puta na dan.U dvostruko slijepoj, randomizovanoj, kontrolisanoj studiji
u poređenju sa placebom kod pacijenata sa izolovanom sistolnom
hipertenzijom Lercanil je bio efikasan u snižavanju sistolnog pritiska
sa prosječne početne vrijednosti od 172,6 ± 5,6 mmHg na
140,2 ± 8,7 mmHg.
Nijesu sprovedene kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lerkanidipin hidrohlorid se kompletno resorbuje nakon oralne primjene 10
mg i 20 mg lerkanidipin-hidrohlorida, a maksimalne koncentracije u
plazmi od 3,30 nanograma/ml ± 2,09 SD i 7,66 nanograma/ml ± 5,90 SD se
postižu 1,5 odnosno 3 sata nakon doziranja.
Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil nivoa u plazmi:
vrijeme postizanja maksimalne koncentracije je isto, maksimalna
koncentracija u plazmi i PIK su prosječno za 1,2 puta viši kod
(S)‑enantiomera, a poluvrijeme eliminacije ova dva enantiomera je u
suštini isto. In vivo inter‑konverzija enantiomera nije primijećena.
Usljed visokog stepena metabolizma prvog prolaza, apsolutna
bioraspoloživost lerkanidipin hidrohlorida nakon oralne primjene kod
pacijenata sa punim stomakom je oko 10%, a redukovana je na 1/3 kada se
primjenjuje kod zdravih dobrovoljaca natašte.
Oralna raspoloživost lerkanidipina se povećava 4 puta kada se
lerkanidipin hidrohlorid primijeni u roku od 2 sata nakon obroka sa
visokim sadržajem masti. Prema tome, lerkanidipin hidrohlorid treba
uzimati prije obroka.
Distribucija
Distribucija iz plazme u tkiva i organe je brza i ekstenzivna.
Stepen vezivanja lerkanidipina za serumske proteine prelazi 98%. S
obzirom da je nivo proteina plazme redukovan kod pacijenata sa teškom
renalnom ili hepatičkom disfunkcijom, slobodna frakcija ovog lijeka može
biti povećana.
Biotransformacija
Lerkanidipin hidrohlorid se intenzivno metaboliše putem sistema CYP3A4;
nepromijenjeni lijek nije pronađen u urinu ili fecesu. Pretežno se
konvertuje u neaktivne metabolite i oko 50% unijete doze se izlučuje
urinom.
In vitro eksperimenti na mikrozomima ljudske jetre su pokazali da
lerkanidipin ispoljava izvjestan stepen inhibicije sistema enzima CYP3A4
i CYP2D6 pri koncentracijama 160, odnosno 40 puta višim od onih koje su
dostignute pri maksimalnoj koncentraciji u plazmi nakon doze od 20 mg.
Pored toga, studije interakcije kod ljudi su pokazale da lerkanidipin
nije modifikovao nivo midazolama, tipičnog supstrata enzima CYP3A4, u
plazmi, niti metoprolola, tipičnog supstrata za CYP2D6. Stoga se ne može
očekivati da lerkanidipin hidrohlorid pri terapijskim dozama inhibira
biotransformaciju ljekova koji se metabolišu putem sistema enzima CYP3A4
i CYP2D6.
Eliminacija
Eliminacija se suštinski sprovodi preko biotransformacije.
Prosječno terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi od 8 do10 sati, a
terapijska aktivnost traje 24 sata usljed visokog stepena vezivanja
lijeka za membranske lipide. Nije primijećena pojava akumulacije nakon
ponavljane primjene.
Linearnost/nelinearnost
Oralna primjena lerkanidipin hidrohlorida pokazuje da nivo lerkanidipina
u plazmi nije direktno proporcionalan doziranju (nelinearna kinetika).
Nakon 10, 20 i 40 mg maksimalne koncentracije u plazmi bile su u odnosu
1:3:8, a površina ispod krive koncentracije lijeka u funkciji vremena u
odnosu 1:4:18, što ukazuje na progresivno zasićenje metabolizma prvog
prolaza. Prema tome, raspoloživost raste sa povećanjem doze.
Dodatne informacije kod posebnih populacija
Kod starijih pacijenata i pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom
disfunkcijom ili blagim do umjerenim hepatičkim oštećenjem
farmakokinetika lerkanidipina pokazuje sličnost sa farmakokinetikom
lerkanidipina kod pacijenata iz opšte populacije. Pacijenti sa teškom
renalnom disfunkcijom ili pacijenti na dijalizi pokazuju veće
koncentracije lijeka (za oko 70%). Kod pacijenata sa umjerenim do teškim
hepatičkim oštećenjem, sistemska bioraspoloživost lerkanidipina se
vjerovatno povećava, s obzirom da se lijek normalno u velikoj mjeri
metaboliše u jetri.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne
toksičnosti, ne ukazuju na posebne rizike pri primjeni lijeka kod ljudi.
Bezbjedonosne farmakološke studije na životinjama nijesu pokazale efekte
na autonomni nervni sistem, centralni nervni sistem niti na
gastrointestinalnu funkciju pri antihipertenzivnim dozama.
Relevantni efekti koji su primijećeni tokom dugoročnih studija na
pacovima i psima su se odnosili, direktno ili indirektno, na poznate
efekte velikih doza kalcijumskih blokatora, pretežno ispoljavajući
pretjeranu farmakodinamsku aktivnost.
Lerkanidipin nije genotoksičan i nema dokaza o karcinogenom riziku.
Lerkanidipin nema efekta na fertilitet i opštu reproduktivnu sposobnost
kod pacova.
Nije bilo dokaza o bilo kakvom teratogenom efektu kod pacova i zečeva,
međutim, kod pacova je lerkanidipin pri velikim dozama indukovao pre‑ i
post‑ implantaciona propadanja i usporavao fetalni razvoj.
Lerkanidipin‑hidrohlorid, kada se primjenjuje u velikoj dozi
(12 mg/kg/dnevno) tokom porođaja, indukuje distociju.
Nije ispitivana distribucija lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod
gravidnih životinja, niti njihova ekskrecija u mlijeku.
Metaboliti nijesu zasebno proučavani u toksikološkim studijama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat
celuloza, mikrokristalna
natrijum skrob glikolat (tip A)
povidon K 30
magnezijum stearat
Film tablete:
Hipromeloza
talk
titan dioksid (E 171)
makrogol 6000
gvožđe (III) oksid (E 172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je neprovidni PVC/aluminijumski blister.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 4 blistera sa
po 15 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema posebnih zahteva za korišćenje, rukovanje i odlaganje.
Neupotrebljeni proizvod ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
,,Berlin-Chemie/ Menarini Montenegro“ d.o.o. - Podgorica
Oktobarske revolucije 120, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/3601 - 5682
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 27.06.2013.
Datum poslednje obnove dozvole: 04.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine