Leqvio uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Leqvio, 284 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: inklisiran
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži inklisiran natrijum u količini
koja odgovara 284 mg inklisirana u 1,5 ml rastvora.
Jedan ml sadrži inklisiran natrijum u količini koja odgovara 189 mg
inklisirana.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistar, bezbojan do blijedožut i suštinski ne sadrži vidljive
čestice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Leqvio je indikovan za primjenu kod odraslih sa primarnom
hiperholesterolemijom (heterozigotnom porodičnom i stečenom) ili
miješanom dislipidemijom, kao dodatak dijeti:
• u kombinaciji sa statinom ili zajedno sa statinom i drugim terapijama
za snižavanje vrijednosti lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu
ciljne vrijednosti LDL-holesterola uz primjenu najveće podnošljive doze
statina, ili
• sam ili u kombinaciji sa drugom terapijom za snižavanje vrijednosti
lipida kod pacijenata koji ne podnose statine, ili kod kojih je
liječenje statinima kontraindikovano.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 284 mg inklisirana primijenjena u obliku jedne
subkutane injekcije: na početku, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim na
svakih 6 mjeseci.
Propuštene doze
Ako je od propuštanja planirane doze prošlo manje od 3 mjeseca,
inklisiran treba primijeniti i doziranje nastaviti prema pacijentovom
prvobitnom rasporedu.
Ako je od propuštanja planirane doze prošlo više od 3 mjeseca, treba
započeti sa novim rasporedom doziranja – inklisiran je potrebno
primijeniti kao početnu dozu, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim svakih
6 mjeseci.
Prelazak sa terapije monoklonskim antitelima, inhibitorima PCSK9
Inklisiran može da se primijeni odmah nakon posljednje doze monoklonskog
antitela, inhibitora PCSK9. Da bi se održalo sniženje vrijednosti
LDL-holesterola, preporučuje se da se inklisiran primijeni u roku od
2 nedjelje nakon posljednje doze monoklonskog antitijela, inhibitora
PCSK9.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (starosti ≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka kod pacijenata sa blagim
(Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem
funkcije jetre. Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (vidjeti dio 5.2).
Inklisiran treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata sa terminalnim
stadijumom bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2). Iskustva sa inklisiranom
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena.
Inklisiran treba oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata. Vidjeti
dio 4.4 za mjere opreza koje je potrebno preduzeti u slučaju
hemodijalize.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost inklisirana kod djece mlađe od 18 godina još
uvijek nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Subkutana upotreba.
Inklisiran je namijenjen za primjenu putem subkutane injekcije date u
abdomen; druga moguća mjesta primjene uključuju nadlakticu ili butinu.
Injekcije se ne smiju primjenjivati u područjima sa aktivnom bolešću
kože ili oštećenjem kao što su opekotine od sunca, kožni osipi,
zapanjenje ili infekcije kože.
Jedna doza od 284 mg se daje primjenom jednog napunjenog injekcionog
šprica. Jedan napunjen injekcioni špric je namijenjen samo za
jednokratnu primjenu.
Inklisiran treba da primjenjuje zdravstveni radnik.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hemodijaliza
Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije ispitivan.
Budući da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijalizu ne treba
vršiti najmanje 72 sata nakon primjene inklisirana.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je ,,bez natrijumaˮ.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inklisiran nije supstrat za uobičajene transportere ljekova pa se, iako
in vitro ispitivanja nijesu sprovedena, ne očekuje da je supstrat
citohroma P450. Inklisiran nije inhibitor ili induktor enzima citohroma
P450 ili uobičajenih transportera ljekova. Zbog toga se ne očekuje da će
inklisiran imati klinički značajne interakcije sa drugim ljekovima. Na
osnovu ograničenih dostupnih podataka, ne očekuju se klinički relevantne
interakcije sa atorvastatinom, rosuvastatinom ili drugim statinima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni inklisirana kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja izvedena na životinjama ne ukazuju na direktan
ili indirektan štetan uticaj na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene
inklisirana tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se inklisiran izlučuje u majčino mlijeko. Dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se
inklisiran izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se
isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja inklisiranom, uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju inklisirana na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja izvedena na životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na
plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Leqvio ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Jedina neželjena dejstva povezana sa inklisiranom su bila neželjena
dejstva na mjestu primjene injekcije (8,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa
(Tabela 1). Kategorija učestalosti definisana je na sljedeći način:
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata liječenih
inklisiranom
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija organskih | Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
| sistema | | |
+:========================+:========================+:========================+
| Opšti poremećaji i | Neželjene reakcije na | Često |
| | mjestu primjene¹ | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹ Vidjeti dio „Opis odabranih neželjenih reakcija “ |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na mjestu primjene
Neželjene reakcije na mjestu primjene su se pojavile kod 8,2% pacijenata
liječenih inklisiranom i 1,8% pacijenata koji su dobijali placebo u
pivotalnim ispitivanjima. Procenat pacijenata u svakoj grupi koji su
prekinuli liječenje zbog neželjenih reakcija na mjestu primjene je bio
0,2%, odnosno 0,0%. Sve neželjene reakcije su bile blage ili umjerene,
prolazne i povukle su se bez posljedica. Najučestalija neželjene
reakcije na mjestu primjene kod pacijenata liječenih inklisiranom su
bile na mjestu primjene injekcije (3,1%), bol na mjestu primjene (2,2%),
eritem na mjestu primjene (1,6%) i osip na mjestu primjene injekcije
(0,7%).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Od 1833 pacijenata liječenih inklisiranom u pivotalnim ispitivanjima,
981 (54%) je imalo 65 ili više godina, dok je 239 (13%) bilo starosti
75 ili više godina. Nijesu uočene nikakve opšte razlike između tih i
mlađih pacijenata.
Imunogenost
U pivotalnim ispitivanjima 1830 pacijenata je bilo testirano na
antitijela na lijek. Pozitivan nalaz je bio potvrđen kod 1,8% (33/1830)
pacijenata prije doziranja, odnosno kod 4,9% (90/1830) pacijenata tokom
18 mjeseci liječenja inklisiranom. Nijesu zapažene bilo kakve klinički
značajne razlike u kliničkoj efikasnosti, bezbjednosti ili
farmakodinamskim profilima inklisirana kod pacijenata koji su imali
pozitivan test na antitijela na inklisiran.
Laboratorijske vrijednosti
U kliničkim ispitivanjima faze III je bilo učestalijih povećanja
vrijednosti transaminaza jetre u serumu između > 1x gornje granice
normale (GGN) i ≤ 3x GGN kod pacijenata na inklisiranu (ALT: 19,7% i
AST: 17,2%), nego kod pacijenata na placebu (ALT: 13,6% i AST: 11,1%).
Ta povećanja nijesu rasla do nivoa koji bi premašio klinički relevantan
prag od 3x GGN, bila su asimptomatska i nijesu bila povezana sa
neželjenim reakcijama ili drugim pokazateljima oštećenja funkcije jetre.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu zabilježene klinički relevantne neželjene reakcije kod zdravih
dobrovoljaca koji su primali inklisiran u dozama koje su bile do tri
puta veće od terapijske doze. Nema dostupnog specifičnog liječenja za
predoziranje inklisiranom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba
liječiti simptomatski i uvesti suportivne mjere prema potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modofikuju lipide, ostali ljekovi
koji modifikuju lipide
ATC kod: C10AX16
Mehanizam dejstva
Inklisiran je dvolančana mala interferirajuća ribonukleinska kiselina
(engl. small interfering ribonucleic acid, siRNK) koja snižava
vrijednost holesterola, konjugovana na sense lancu triantenarnim
N‑acetilgalaktozaminom (GalNAc) kako bi olakšala preuzimanje u
hepatocite. U hepatocitima, inklisiran koristi mehanizam RNK
interferencije i usmjerava katalitičku razgradnju mRNK za proprotein
konvertazu subtilizin/keksin tip 9. To povećava recikliranje i
ekspresiju LDL-holesterol receptora na površini ćelije hepatocita, što
povećava preuzimanje LDL-holesterola i snižava nivo LDL-holesterola u
cirkulaciji.
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon jednokratne subkutane primjene 284 mg inklisirana, smanjenje
vrijednosti LDL‑holesterola je bilo vidljivo nakon 14 dana od doziranja.
Srednja smanjenja od 49‑51% za LDL‑holesterola su bila zapažena 30 do
60 dana nakon doziranja. Vrijednosti LDL-holesterola su do 180. dana još
uvijek bile snižene za otprilike 53%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kliničkim ispitivanjima i nekim publikacijama, doza inklisirana od
284 mg je jednaka 300 mg inklisiran natrijumove soli.
Efikasnost inklisirana je ispitivana u tri ispitivanja faze III kod
pacijenata sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (ASKVB)
(koronarna srčana bolest, cerebrovaskularna bolest ili bolest perifernih
arterija), ekvivalentima rizika za ASKVB (dijabetes melitus tip 2,
porodična hiperholesterolemija ili 10-godišnji rizik od 20% ili više za
kardiovaskularni događaj procijenjeno Framinghamovom ocjenom rizika ili
ekvivalentom) i/ili porodičnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su
uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja
modifikuje lipide i bilo im je potrebno dodatno snižavanje vrijednosti
LDL-holesterola (pacijenti koji ne mogu da postignu svoj cilj
liječenja). Otprilike 17% pacijenata nije podnosilo statine. Pacijenti
su primali subkutane injekcije od 284 mg inklisirana ili placeba
1. dana, 90. dana, 270. dana i 450. dana. Pacijenti su bili praćeni do
540. dana.
Efekat inklisirana na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet još uvek
nije utvrđen.
U objedinjenoj analizi faze III, subkutano dat inklisiran je snizio
vrijednost LDL‑holesterola između 50% i 55% već 90. dana (Slika 1), što
se održalo tokom dugotrajne terapije. Najveće sniženje vrijednosti
LDL-holesterola je postignuto 150. dana nakon druge primjene. Mala, ali
statistički značajna povećanja sniženja vrijednosti LDL-holesterola do
65% bila su povezana sa nižim početnim vrijednostima LDL-holesterola
(otprilike < 2 mmol/l [77 mg/dl]), višim početnim vrijednostima PCSK9 i
višim dozama statina i intenzitetom terapije statinima.
Slika 1 Srednja procentualna promjena od početnog LDL-holesterola kod
pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom
liječenih inklisiranom u poređenju sa placebom (objedinjena analiza)
[][]
Placebo
Inklisiran
[]
Srednji procenat promena od početka
Mjeseci
Br. pacijenata
Placebo
Inklisiran
ASKVB i ekvivalenti rizika za ASKVB
Dva ispitivanja su sprovedena kod pacijenata sa ASKVB-om i ekvivalentima
rizika za ASKVB (ORION‑10 i ORION‑11). Pacijenti su uzimali najveću
podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modifikuje
lipide, kao što je ezetimib, i bilo im je potrebno dodatno snižavanje
vrijednosti LDL‑holesterola. Budući da se očekuje da će snižavanje
LDL-holesterola poboljšati kardiovaskularne ishode, mere koprimarnih
parametara praćenja u svakom ispitivanju su bile procentualna promjena
LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa
placebom i vremenski prilagođena procentualna promjena LDL‑holesterola
od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana da bi se procijenio
integrisani uticaj na LDL-holesterol tokom vremena.
ORION‑10 je bilo multicentrično, dvostruko slijepo, randomizovano,
placebom kontrolisano 18-mesečno ispitivanje, sprovedeno na
1561 pacijentu sa ASKVB-om.
Srednja starost na početku je bila 66 godina (raspon: 35 do 90 godina),
60% je imalo ≥65 godina, 31% su bile žene, 86% su bili belci, 13% crnci,
1% Azijati, a 14% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrijednost
LDL-holesterola bila je 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Šezdeset devet posto
(69%) je uzimalo terapiju statinima visokog intenziteta, 19% uzimalo je
terapiju statinima srednjeg intenziteta, 1% terapiju statinima niskog
intenziteta, a 11% nije bilo na statinu. Najčešće primjenjivani statini
bili su atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu vrijednosti
LDL‑holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa
placebom za 52% (95% CI: ‑56%, ‑49%; p < 0,0001) (Tabela 2).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu
promjenu LDL‑holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana do
540. dana za 54% u poređenju sa placebom (95% CI: ‑56%, ‑51%; p <
0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tabelu 2.
Tabela 2 Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika
u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju
ORION‑10
+:---------------+:---------------+:---------------+:------------------+:---------------+:---------------+
| Terapijska | LDL‑holesterol | Ukupni | Ne‑HDL‑holesterol | Apo‑B | Lp(a)* |
| grupa | | holesterol | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Srednja | 105 | 181 | 134 | 94 | 122 |
| početna | | | | | |
| vrijednost u | | | | | |
| mg/dl** | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| 510. dan (srednja procentualna promena u odnosu na početnu vrijednost) |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Placebo | 1 | 0 | 0 | ‑2 | 4 |
| (n=780) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Inklisiran | ‑51 | ‑34 | ‑47 | ‑45 | ‑22 |
| | | | | | |
| (n=781) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Razlika u | ‑52 | ‑33 | ‑47 | ‑43 | ‑26 |
| odnosu na | | | | | |
| placebo (LS | (‑56, ‑49) | (‑35, ‑31) | (‑50, ‑44) | (‑46, ‑41) | (‑29, ‑22) |
| srednja | | | | | |
| vrijednost) | | | | | |
| | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| *540. dana; medijana procentualne promjene vrijednosti Lp(a) |
| |
| **Srednja početna vrijednost u nmol/l za Lp(a) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Do 510. dana ciljana vrijednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/l
(70 mg/dl) je postignuta kod 84% pacijenta na inklisiranu sa ASKVB-om u
poređenju sa 18% pacijenta na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,0001) smanjenja procentualne
promene vrijednosti LDL‑holesterola od početne vrijednosti do 510. dana
i vremenski prilagođena procentualna promena LDL-holesterola od početne
vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana su bile primijećene u svim
podgrupama, bez obzira na početne demografske pokazatelje, početna
obilježja bolesti (uključujući pol, starost, indeks tjelesne mjase, rasu
i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
ORION‑11 je bio međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo,
randomizovano, placebom kontrolisano 18-mjesečno ispitivanje u kojem je
ispitivano 1617 pacijenata sa ASKVB-om ili ekvivalentima rizika za
ASKVB. Više od 75% pacijenata primalo je osnovnu terapiju statinima
visokog intenziteta, 87% pacijenata je imalo ASKVB, a 13% je imalo
ekvivalent rizika za ASKVB.
Srednja starost na početku je bila 65 godina (raspon: 20 do 88 godina),
55% je imalo ≥ 65 godina, 28% su bile žene, 98% su bili bijelci, 1%
crnci, 1% Azijati, a 1% hispano ili latino porijekla. Srednja početna
vrijednost LDL‑holesterola je bila 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Sedamdest
osam posto (78%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta, 16%
je uzimalo terapiju statinima srednjeg intenziteta, 0,4% uzimalo je
terapiju statinima niskog intenziteta, a 5% nije bilo na statinu.
Najčešće primjenjivani statini su bili atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu vrijednosti
LDL‑holesterola od početka do 510. dana u poređenju sa placebom za 50%
(95% CI: ‑53%, ‑47%; p < 0,0001) (Tabela 3).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu
promjenu vrijednosti LDL‑holesterola od početne vrijednosti nakon
90. dana do 540. dana za 49% u poređenju sa placebom (95% CI: ‑52%,
‑47%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, pogledati Tabelu 3.
Tabela 3 Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika
u odnosu na placebo u lipidnim parametrima do 510. dana u ispitivanju
ORION‑11
+:---------------+:---------------+:---------------+:------------------+:---------------+:---------------+
| Terapijska | LDL‑holesterol | Ukupni | Ne‑HDL‑holesterol | Apo‑B | Lp(a)* |
| grupa | | holesterol | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Srednja | 105 | 185 | 136 | 96 | 107 |
| početna | | | | | |
| vrijednost u | | | | | |
| mg/dl** | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| 510. dan (srednja procentualna promjena od početne vrijednosti) |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Placebo | 4 | 2 | 2 | 1 | 0 |
| (n=807) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Inklisiran | ‑46 | ‑28 | ‑41 | ‑38 | ‑19 |
| | | | | | |
| (n=810) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Razlika u | ‑50 | ‑30 | ‑43 | ‑39 | ‑19 |
| odnosu na | | | | | |
| placebo (LS | (‑53, ‑47) | (‑32, ‑28) | (‑46, ‑41) | (‑41, ‑37) | (‑21, ‑16) |
| srednja | | | | | |
| vrijednost) | | | | | |
| | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| *540. dana; medijana procentualne promjene vrijednosti Lp(a) |
| |
| **Srednja početna vrijednost u nmol/l za Lp(a) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Do 510. dana ciljana vrijednost LDL‑holesterola od < 1,8 mmol/l
(70 mg/dl) je postignuta kod 82% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om u
poređenju sa 16% pacijenata na placebu. Kod pacijenata sa ekvivalentom
rizika za ASKVB, ciljanu vrijednost LDL‑holesterola od < 2,6 mmol/l
(100 mg/dl) postiglo je 78% pacijenata na inklisiranu u poređenju sa 31%
pacijenata na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promjena
vrijednosti LDL‑holesterola od početne vrijednosti do 510. dana i
vremenski prilagođena procentualna promena vrijednosti LDL‑holesterola
od početne vrijednosti, nakon 90. dana, i do 540. dana je bila zapažena
u svim podgrupama bez obzira na početne demografske pokazatelje, početne
znake bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i
primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
Heterozigotna familijarna/porodična hiperholesterolemija
ORION‑9 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo,
randomizovano, placebom kontrolisano 18-mjesečno ispitivanje na
482 pacijenta sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
(engl. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH). Svi pacijenti
su uzimali maksimalne podnošljive doze statina sa ili bez drugih
terapija koje modifikuju lipide, kao što je ezetimib pa im je bilo
potrebno dodatno sniženje LDL‑holesterola. Dijagnoza HeFH-a je utvrđena
ili genotipizacijom ili prema kliničkim kriterijumima („definitivni FH“
koristeći ili kriterijume Simon Broome ili kriterijume SZO-a/Holandske
mreže za lipide).
Mjere koprimarnih parametara praćenja su bile procentualna promjena
vrijednosti LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u odnosu
na placebo, i vremenski prilagođena procentualna promjena vrijednosti
LDL-holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana da
bi se procijenio integrisani uticaj na LDL-holesterol tokom vremena.
Ključni sekundarni parametri praćenja su bili apsolutna promjena
vrijednosti LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana,
vremenski prilagođena apsolutna promjena vrijednosti LDL-holesterola od
početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana i procentualna
promjena od početne vrijednosti do 510. dana u PCSK9, ukupnom
holesterolu, Apo‑B i ne‑HDL‑holesterolu. Dodatne mjeresekundarnih
parametara su uključivale individualni nivo odgovora na inklisiran i
udio pacijenata koji su postigli opšte ciljeve za lipide za svoj nivo
rizika od ASKVB-a.
Srednja starost na početku je bila 55 godina (raspon: 21 do 80 godina),
22% je imalo ≥ 65 godina, 53% su bile žene, 94% su bili bijelci, 3%
crnci, 3% Azijati, a 3% hispano ili latino porijekla. Srednja početna
vrijednost LDL-holesterola je bila 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Sedamdeset
četiri posto (74%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta,
15% uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, a 10% nije bilo
na statinu. Pedeset dva posto (52%) pacijenata je bilo liječeno
ezetimibom. Najčešće primjenjivani statini su bili atorvastatin i
rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu
LDL‑holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa
placebom za 48% (95% CI: ‑54%, ‑42%; p < 0,0001) (Tabela 4).
Inklisiran je takođe značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu
promjenu LDL-holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana i do
540. dana za 44% u poređenju sa placebom (95% CI: ‑48%, ‑40%; p <
0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tabelu 4.
Tabela 4 Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika
u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju
ORION‑9
+:--------------+:---------------+:--------------+:------------------+:--------------+:--------------+
| Terapijska | LDL‑holesterol | Ukupni | Ne‑HDL‑holesterol | Apo‑B | Lp(a)* |
| grupa | | holesterol | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| Srednja | 153 | 231 | 180 | 124 | 121 |
| početna | | | | | |
| vrijednost u | | | | | |
| mg/dl** | | | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| 510. dan (srednja procentualna promjena od početne vrijednosti) |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| Placebo | 8 | 7 | 7 | 3 | 4 |
| (n=240) | | | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| Inklisiran | ‑40 | ‑25 | ‑35 | ‑33 | ‑13 |
| | | | | | |
| (n=242) | | | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| Razlika u | ‑48 | ‑32 | ‑42 | ‑36 | ‑17 |
| odnosu na | | | | | |
| placebo (LS | (‑54, ‑42) | (‑36, ‑28) | (‑47, ‑37) | (‑40, ‑32) | (‑22, ‑12) |
| srednja | | | | | |
| vrijednost) | | | | | |
| | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| *540. dana; medijana procentualne promjene vrijednosti Lp(a) |
| |
| **Srednja početna vrijednost u nmol/l za Lp(a) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Na 510. dan, 52,5% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om je postiglo
svoju ciljanu vrijednost LDL‑holesterola od < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) u
poređenju sa 1,4% pacijenata na placebu sa ASKVB-om, dok je grupi sa
ekvivalentima rizika za ASKVB 66,9% pacijenata na inklisiranu postiglo
svoju ciljanu vrijednost LDL-holesterola od < 2,6 mmol/l (100 mg/dl), u
poređenju sa 8,9% pacijenata na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promjena
LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana i vremenski
prilagođena procentualna promjena vrijednosti LDL‑holesterola od početne
vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana su bile zabilježene u svim
podgrupama bez obzira na početne demografske faktore, početne
pokazatelje bolesti (uključujući pol, starost, indeks tjelesne mase,
rasu i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja inklisirana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju povišene vrijednosti holesterola (vidjeti dio 4.2
za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon pojedinačne subkutane primjene, sistemska izloženost inklisiranu
se povećala otprilike proporcionalno dozi u rasponu od 24 mg do 756 mg.
Pri preporučenom režimu doziranja od 284 mg, koncentracije u plazmi
postigle su gornju vrijednost za otprilike 4 sata nakon doze, uz srednju
vrijednost C_(max) od 509 ng/ml. Koncentracije su dostigle nemjerljive
nivoe 48 sati nakon doziranja. Srednja vrijednost površine ispod krive,
koncentracija u plazmi-vreme od doziranja do ekstrapolacije u
beskonačnost je bila 7980 ng*h/ml. Farmakokinetički nalazi nakon
višestrukih subkutanih primjena inklisirana bili su slični pojedinačnoj
primjeni doze.
Distribucija
Inklisiran se 87% vezuje za proteine in vitro u relevantnim kliničkim
koncentracijama u plazmi. Nakon pojedinačne subkutane doze 284 mg
inklisirana zdravim odraslim osobama, prividni volumen distribucije je
približno 500 litara. Na osnovu pretkliničkih podataka, pokazalo se da
inklisiran ima visok unos i selektivnost za jetru, ciljani organ za
snižavanje holesterola.
Biotransformacija
Inklisiran se prvenstveno metaboliše nukleazama na kraće inaktivne
nukleotide različitih dužina. Inklisiran nije supstrat za uobičajene
transportere ljekova pa se, iako in vitro ispitivanja nijesu sprovedena,
ne očekuje da je supstrat za citohrom P450.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije inklisirana je otprilike 9 sati i ne
dolazi do akumulacije uz ponovljeno doziranje. Šesnaest procenata (16%)
inklisirana se eliminiše se preko bubrega.
Linearnost/nelinearnost
U kliničkom ispitivanju faze I, približno dozno proporcionalno povećanje
u izloženosti inklisiranu je bilo zapaženo nakon primjene subkutanih
doza inklisirana u rasponu od 24 mg do 756 mg. Nijesu bile zapažene
akumulacija i promjene u zavisnosti od vremena nakon višestrukih
subkutanih doza inklisirana.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)
U kliničkom ispitivanju faze I primijećena je disocijacija između
farmakokinetičkih parametara inklisirana i farmakodinamskih dejstava
LDL-holesterola. Selektivna isporuka inklisirana u hepatocite, gde se
inkorporira u kompleks za stišavanje gena indukovanim molekulom RNK
(engl. RNA induced silencing complex, RISC), rezultuje dugim trajanjem
djelovanja, dužim od predviđenog na osnovu poluvremena eliminacije iz
plazme od 9 sati. Maksimalni efekti sniženja LDL-holesterola su bili
primijećeni uz dozu od 284 mg, pri čemu veće doze nijesu ostvarile veći
efekat.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja
funkcije bubrega je zabilježila povećanje C_(max) inklisirana za
otprilike 2,3, 2,0 odnosno 3,3 puta, kao i povećanje PIK za inklisiran
za otprilike 1,6, 1,8 odnosno 2,3 puta kod blagog (klirens kreatinina
[CrCL] od 60 ml/min do 89 ml/min), umjerenog (CrCL od 30 ml/min do
59 ml/min) i teškog (CrCL od 15 ml/min do 29 ml/min) oštećenja bubrega,
u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Uprkos
višim prolaznim izloženostima u plazmi tokom 48 sati, smanjenje
vrijednosti LDL-holesterola je bilo slično u svim grupama prema
bubrežnoj funkciji. Na osnovu populacionog farmakodinamskog modelovanja,
ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa terminalnim
stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu farmakokinetičkih,
farmakodinamskih i bezbjednosnih procjena, nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega. Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije bio
ispitivan. S obzirom na to da se inklisiran eliminiše putem bubrega,
hemodijaliza ne smije da se izvodi najmanje 72 sata nakon primjene doze
lijeka Leqvio.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja
funkcije jetre zabilježila je povećanje C_(max) inklisirana za otprilike
1,1 odnosno 2,1 puta te povećanje PIK inklisirana za otprilike 1,3
odnosno 2,0 puta kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) i
umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem u odnosu na pacijente sa
normalnom funkcijom jetre. Uprkos visokim prolaznim izloženostima
inklisiranu u plazmi, smanjenja vrijednosti LDL-holesterola kod primjene
inklisirana su bila slična među grupama pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre i blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre, početni nivoi PCSK9 su bili
izraženo niži, a sniženja LDL-holesterola manja od onih zabilježenih kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child‑Pugh
stadijum A i B). Lijek Leqvio nije bio ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stadijum C).
Druge posebne populacije
Populacijska farmakodinamska analiza je bila sprovedena na podacima od
4328 pacijenata. Nije otkriveno da starost, tjelesna masa, pol, rasa i
klirens kreatinina značajno utiču na farmakodinamiku inklisirana. Ne
preporučuju se nikakva prilagođavanja doze za pacijente sa tim
demografskim pokazateljima.
5.3. Prijetklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na pacovima i
majmunima, nivoi bez zapaženih štetnih efekata (engl. no observed
adverse effect level, NOAEL) su utvrđeni kao najviše doze primijenjene
subkutano koje su dovele do izloženosti znatno veće od maksimalne
izloženosti kod ljudi. Mikroskopska opažanja iz toksikoloških
ispitivanja su uključivala vakuolizaciju u hepatocitima pacova i
makrofagima limfnih čvorova majmuna, kao i prisutnost bazofilnih granula
u hepatocitima majmuna i bubrezima pacova i majmuna. Ta zapažanja nijesu
bila povezana sa promjenama u kliničkim laboratorijskim parametrima i ne
smatraju se štetnim.
Inklisiran nije bio karcinogen kod Sprague‑Dawley pacova ili kod TgRasH2
miševa na kojima je bio primjenjivan inklisiran u znatno većim dozama od
kliničkih doza.
Nije pronađen mutageni ili klastogeni potencijal inklisirana u bateriji
testova, uključujući test bakterijske mutagenosti, in vitro test
hromozomske aberacije u limfocitima periferne ljudske krvi i in vivo
mikronukleusni test na kostnoj srži pacova.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti izvedena na pacovima i kunićima,
nijesu otkrila nikakav dokaz štetnih uticaja na fetus uzrokovanih
inklisiranom pri najvećim primijenjenim dozama, koje su proizvele
izloženost znatno veću od maksimalne izloženosti kod ljudi.
Inklisiran nije uticao na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka
pacova izloženih inklisiranu prije i tokom gestacije. Doze su bile
povezane sa sistemskim izloženostima koje su bile puno puta veće od
ljudske izloženosti pri kliničkim dozama.
Inklisiran je bio zapažen u mlijeku pacova u laktaciji; međutim, nema
dokaza sistemske resorpcije kod novorođenih pacova koji sisaju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
voda za injekcije
natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se
miješa sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric
1,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa čepom
klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom), sa iglom i čvrstim
poklopcem igle.
Pakovanje sadrži jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lijek.
Napunjeni injekcioni špric sa štitnikom za iglu
1,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa čepom
klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom), sa iglom i čvrstim
poklopcem igle i štitnikom za iglu.
Pakovanje sadrži jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, lijek Leqvio je potrebno vizuelno pregledati. Rastvor
treba da bude bistar, bezbojan do blijedožut i bez vidljivih čestica.
Ukoliko rastvor sadrži vidljive čestice, ne smije da se koristi.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica ul. Svetlane
Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2361 - 4874
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2023. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Leqvio, 284 mg, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu
INN: inklisiran
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži inklisiran natrijum u količini
koja odgovara 284 mg inklisirana u 1,5 ml rastvora.
Jedan ml sadrži inklisiran natrijum u količini koja odgovara 189 mg
inklisirana.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Rastvor je bistar, bezbojan do blijedožut i suštinski ne sadrži vidljive
čestice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Leqvio je indikovan za primjenu kod odraslih sa primarnom
hiperholesterolemijom (heterozigotnom porodičnom i stečenom) ili
miješanom dislipidemijom, kao dodatak dijeti:
• u kombinaciji sa statinom ili zajedno sa statinom i drugim terapijama
za snižavanje vrijednosti lipida kod pacijenata koji ne mogu da postignu
ciljne vrijednosti LDL-holesterola uz primjenu najveće podnošljive doze
statina, ili
• sam ili u kombinaciji sa drugom terapijom za snižavanje vrijednosti
lipida kod pacijenata koji ne podnose statine, ili kod kojih je
liječenje statinima kontraindikovano.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena doza je 284 mg inklisirana primijenjena u obliku jedne
subkutane injekcije: na početku, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim na
svakih 6 mjeseci.
Propuštene doze
Ako je od propuštanja planirane doze prošlo manje od 3 mjeseca,
inklisiran treba primijeniti i doziranje nastaviti prema pacijentovom
prvobitnom rasporedu.
Ako je od propuštanja planirane doze prošlo više od 3 mjeseca, treba
započeti sa novim rasporedom doziranja – inklisiran je potrebno
primijeniti kao početnu dozu, ponovo nakon 3 mjeseca, a zatim svakih
6 mjeseci.
Prelazak sa terapije monoklonskim antitelima, inhibitorima PCSK9
Inklisiran može da se primijeni odmah nakon posljednje doze monoklonskog
antitela, inhibitora PCSK9. Da bi se održalo sniženje vrijednosti
LDL-holesterola, preporučuje se da se inklisiran primijeni u roku od
2 nedjelje nakon posljednje doze monoklonskog antitijela, inhibitora
PCSK9.
Posebne populacije
Stariji pacijenti (starosti ≥ 65 godina)
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka kod pacijenata sa blagim
(Child-Pugh stadijum A) ili umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem
funkcije jetre. Nema dostupnih podataka kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C) (vidjeti dio 5.2).
Inklisiran treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije bubrega ili pacijenata sa terminalnim
stadijumom bolesti bubrega (vidjeti dio 5.2). Iskustva sa inklisiranom
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega su ograničena.
Inklisiran treba oprezno primjenjivati kod ovih pacijenata. Vidjeti
dio 4.4 za mjere opreza koje je potrebno preduzeti u slučaju
hemodijalize.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost inklisirana kod djece mlađe od 18 godina još
uvijek nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Subkutana upotreba.
Inklisiran je namijenjen za primjenu putem subkutane injekcije date u
abdomen; druga moguća mjesta primjene uključuju nadlakticu ili butinu.
Injekcije se ne smiju primjenjivati u područjima sa aktivnom bolešću
kože ili oštećenjem kao što su opekotine od sunca, kožni osipi,
zapanjenje ili infekcije kože.
Jedna doza od 284 mg se daje primjenom jednog napunjenog injekcionog
šprica. Jedan napunjen injekcioni špric je namijenjen samo za
jednokratnu primjenu.
Inklisiran treba da primjenjuje zdravstveni radnik.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hemodijaliza
Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije ispitivan.
Budući da se inklisiran eliminiše putem bubrega, hemodijalizu ne treba
vršiti najmanje 72 sata nakon primjene inklisirana.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je ,,bez natrijumaˮ.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Inklisiran nije supstrat za uobičajene transportere ljekova pa se, iako
in vitro ispitivanja nijesu sprovedena, ne očekuje da je supstrat
citohroma P450. Inklisiran nije inhibitor ili induktor enzima citohroma
P450 ili uobičajenih transportera ljekova. Zbog toga se ne očekuje da će
inklisiran imati klinički značajne interakcije sa drugim ljekovima. Na
osnovu ograničenih dostupnih podataka, ne očekuju se klinički relevantne
interakcije sa atorvastatinom, rosuvastatinom ili drugim statinima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci o primjeni inklisirana kod trudnica
ograničeni. Ispitivanja izvedena na životinjama ne ukazuju na direktan
ili indirektan štetan uticaj na reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje primjene
inklisirana tokom trudnoće.
Dojenje
Nije poznato da li se inklisiran izlučuje u majčino mlijeko. Dostupni
farmakodinamski/toksikološki podaci kod životinja pokazuju da se
inklisiran izlučuje u majčino mlijeko (vidjeti dio 5.3). Ne može se
isključiti rizik za novorođenče/odojče.
Potrebno je odlučiti da li treba prekinuti dojenje ili prekinuti
liječenje/suzdržati se od liječenja inklisiranom, uzimajući u obzir
korist dojenja za dijete i korist liječenja za ženu.
Plodnost
Nema dostupnih podataka o uticaju inklisirana na plodnost kod ljudi.
Ispitivanja izvedena na životinjama nijesu pokazala bilo kakav uticaj na
plodnost (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Leqvio ne utiče ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Jedina neželjena dejstva povezana sa inklisiranom su bila neželjena
dejstva na mjestu primjene injekcije (8,2%).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa
(Tabela 1). Kategorija učestalosti definisana je na sljedeći način:
veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetka (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 1 Neželjene reakcije prijavljene kod pacijenata liječenih
inklisiranom
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Klasifikacija organskih | Neželjene reakcije | Kategorija učestalosti |
| sistema | | |
+:========================+:========================+:========================+
| Opšti poremećaji i | Neželjene reakcije na | Često |
| | mjestu primjene¹ | |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ¹ Vidjeti dio „Opis odabranih neželjenih reakcija “ |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije na mjestu primjene
Neželjene reakcije na mjestu primjene su se pojavile kod 8,2% pacijenata
liječenih inklisiranom i 1,8% pacijenata koji su dobijali placebo u
pivotalnim ispitivanjima. Procenat pacijenata u svakoj grupi koji su
prekinuli liječenje zbog neželjenih reakcija na mjestu primjene je bio
0,2%, odnosno 0,0%. Sve neželjene reakcije su bile blage ili umjerene,
prolazne i povukle su se bez posljedica. Najučestalija neželjene
reakcije na mjestu primjene kod pacijenata liječenih inklisiranom su
bile na mjestu primjene injekcije (3,1%), bol na mjestu primjene (2,2%),
eritem na mjestu primjene (1,6%) i osip na mjestu primjene injekcije
(0,7%).
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Od 1833 pacijenata liječenih inklisiranom u pivotalnim ispitivanjima,
981 (54%) je imalo 65 ili više godina, dok je 239 (13%) bilo starosti
75 ili više godina. Nijesu uočene nikakve opšte razlike između tih i
mlađih pacijenata.
Imunogenost
U pivotalnim ispitivanjima 1830 pacijenata je bilo testirano na
antitijela na lijek. Pozitivan nalaz je bio potvrđen kod 1,8% (33/1830)
pacijenata prije doziranja, odnosno kod 4,9% (90/1830) pacijenata tokom
18 mjeseci liječenja inklisiranom. Nijesu zapažene bilo kakve klinički
značajne razlike u kliničkoj efikasnosti, bezbjednosti ili
farmakodinamskim profilima inklisirana kod pacijenata koji su imali
pozitivan test na antitijela na inklisiran.
Laboratorijske vrijednosti
U kliničkim ispitivanjima faze III je bilo učestalijih povećanja
vrijednosti transaminaza jetre u serumu između > 1x gornje granice
normale (GGN) i ≤ 3x GGN kod pacijenata na inklisiranu (ALT: 19,7% i
AST: 17,2%), nego kod pacijenata na placebu (ALT: 13,6% i AST: 11,1%).
Ta povećanja nijesu rasla do nivoa koji bi premašio klinički relevantan
prag od 3x GGN, bila su asimptomatska i nijesu bila povezana sa
neželjenim reakcijama ili drugim pokazateljima oštećenja funkcije jetre.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nijesu zabilježene klinički relevantne neželjene reakcije kod zdravih
dobrovoljaca koji su primali inklisiran u dozama koje su bile do tri
puta veće od terapijske doze. Nema dostupnog specifičnog liječenja za
predoziranje inklisiranom. U slučaju predoziranja, pacijenta treba
liječiti simptomatski i uvesti suportivne mjere prema potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji modofikuju lipide, ostali ljekovi
koji modifikuju lipide
ATC kod: C10AX16
Mehanizam dejstva
Inklisiran je dvolančana mala interferirajuća ribonukleinska kiselina
(engl. small interfering ribonucleic acid, siRNK) koja snižava
vrijednost holesterola, konjugovana na sense lancu triantenarnim
N‑acetilgalaktozaminom (GalNAc) kako bi olakšala preuzimanje u
hepatocite. U hepatocitima, inklisiran koristi mehanizam RNK
interferencije i usmjerava katalitičku razgradnju mRNK za proprotein
konvertazu subtilizin/keksin tip 9. To povećava recikliranje i
ekspresiju LDL-holesterol receptora na površini ćelije hepatocita, što
povećava preuzimanje LDL-holesterola i snižava nivo LDL-holesterola u
cirkulaciji.
Farmakodinamsko dejstvo
Nakon jednokratne subkutane primjene 284 mg inklisirana, smanjenje
vrijednosti LDL‑holesterola je bilo vidljivo nakon 14 dana od doziranja.
Srednja smanjenja od 49‑51% za LDL‑holesterola su bila zapažena 30 do
60 dana nakon doziranja. Vrijednosti LDL-holesterola su do 180. dana još
uvijek bile snižene za otprilike 53%.
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kliničkim ispitivanjima i nekim publikacijama, doza inklisirana od
284 mg je jednaka 300 mg inklisiran natrijumove soli.
Efikasnost inklisirana je ispitivana u tri ispitivanja faze III kod
pacijenata sa aterosklerotskom kardiovaskularnom bolešću (ASKVB)
(koronarna srčana bolest, cerebrovaskularna bolest ili bolest perifernih
arterija), ekvivalentima rizika za ASKVB (dijabetes melitus tip 2,
porodična hiperholesterolemija ili 10-godišnji rizik od 20% ili više za
kardiovaskularni događaj procijenjeno Framinghamovom ocjenom rizika ili
ekvivalentom) i/ili porodičnom hiperholesterolemijom. Pacijenti su
uzimali najveću podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja
modifikuje lipide i bilo im je potrebno dodatno snižavanje vrijednosti
LDL-holesterola (pacijenti koji ne mogu da postignu svoj cilj
liječenja). Otprilike 17% pacijenata nije podnosilo statine. Pacijenti
su primali subkutane injekcije od 284 mg inklisirana ili placeba
1. dana, 90. dana, 270. dana i 450. dana. Pacijenti su bili praćeni do
540. dana.
Efekat inklisirana na kardiovaskularni morbiditet i mortalitet još uvek
nije utvrđen.
U objedinjenoj analizi faze III, subkutano dat inklisiran je snizio
vrijednost LDL‑holesterola između 50% i 55% već 90. dana (Slika 1), što
se održalo tokom dugotrajne terapije. Najveće sniženje vrijednosti
LDL-holesterola je postignuto 150. dana nakon druge primjene. Mala, ali
statistički značajna povećanja sniženja vrijednosti LDL-holesterola do
65% bila su povezana sa nižim početnim vrijednostima LDL-holesterola
(otprilike < 2 mmol/l [77 mg/dl]), višim početnim vrijednostima PCSK9 i
višim dozama statina i intenzitetom terapije statinima.
Slika 1 Srednja procentualna promjena od početnog LDL-holesterola kod
pacijenata sa primarnom hiperholesterolemijom i miješanom dislipidemijom
liječenih inklisiranom u poređenju sa placebom (objedinjena analiza)
[][]
Placebo
Inklisiran
[]
Srednji procenat promena od početka
Mjeseci
Br. pacijenata
Placebo
Inklisiran
ASKVB i ekvivalenti rizika za ASKVB
Dva ispitivanja su sprovedena kod pacijenata sa ASKVB-om i ekvivalentima
rizika za ASKVB (ORION‑10 i ORION‑11). Pacijenti su uzimali najveću
podnošljivu dozu statina sa ili bez druge terapije koja modifikuje
lipide, kao što je ezetimib, i bilo im je potrebno dodatno snižavanje
vrijednosti LDL‑holesterola. Budući da se očekuje da će snižavanje
LDL-holesterola poboljšati kardiovaskularne ishode, mere koprimarnih
parametara praćenja u svakom ispitivanju su bile procentualna promjena
LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa
placebom i vremenski prilagođena procentualna promjena LDL‑holesterola
od početne vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana da bi se procijenio
integrisani uticaj na LDL-holesterol tokom vremena.
ORION‑10 je bilo multicentrično, dvostruko slijepo, randomizovano,
placebom kontrolisano 18-mesečno ispitivanje, sprovedeno na
1561 pacijentu sa ASKVB-om.
Srednja starost na početku je bila 66 godina (raspon: 35 do 90 godina),
60% je imalo ≥65 godina, 31% su bile žene, 86% su bili belci, 13% crnci,
1% Azijati, a 14% hispano ili latino porekla. Srednja početna vrijednost
LDL-holesterola bila je 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Šezdeset devet posto
(69%) je uzimalo terapiju statinima visokog intenziteta, 19% uzimalo je
terapiju statinima srednjeg intenziteta, 1% terapiju statinima niskog
intenziteta, a 11% nije bilo na statinu. Najčešće primjenjivani statini
bili su atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu vrijednosti
LDL‑holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa
placebom za 52% (95% CI: ‑56%, ‑49%; p < 0,0001) (Tabela 2).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu
promjenu LDL‑holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana do
540. dana za 54% u poređenju sa placebom (95% CI: ‑56%, ‑51%; p <
0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tabelu 2.
Tabela 2 Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika
u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju
ORION‑10
+:---------------+:---------------+:---------------+:------------------+:---------------+:---------------+
| Terapijska | LDL‑holesterol | Ukupni | Ne‑HDL‑holesterol | Apo‑B | Lp(a)* |
| grupa | | holesterol | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Srednja | 105 | 181 | 134 | 94 | 122 |
| početna | | | | | |
| vrijednost u | | | | | |
| mg/dl** | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| 510. dan (srednja procentualna promena u odnosu na početnu vrijednost) |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Placebo | 1 | 0 | 0 | ‑2 | 4 |
| (n=780) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Inklisiran | ‑51 | ‑34 | ‑47 | ‑45 | ‑22 |
| | | | | | |
| (n=781) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Razlika u | ‑52 | ‑33 | ‑47 | ‑43 | ‑26 |
| odnosu na | | | | | |
| placebo (LS | (‑56, ‑49) | (‑35, ‑31) | (‑50, ‑44) | (‑46, ‑41) | (‑29, ‑22) |
| srednja | | | | | |
| vrijednost) | | | | | |
| | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| *540. dana; medijana procentualne promjene vrijednosti Lp(a) |
| |
| **Srednja početna vrijednost u nmol/l za Lp(a) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Do 510. dana ciljana vrijednost LDL-holesterola od < 1,8 mmol/l
(70 mg/dl) je postignuta kod 84% pacijenta na inklisiranu sa ASKVB-om u
poređenju sa 18% pacijenta na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,0001) smanjenja procentualne
promene vrijednosti LDL‑holesterola od početne vrijednosti do 510. dana
i vremenski prilagođena procentualna promena LDL-holesterola od početne
vrijednosti nakon 90. dana do 540. dana su bile primijećene u svim
podgrupama, bez obzira na početne demografske pokazatelje, početna
obilježja bolesti (uključujući pol, starost, indeks tjelesne mjase, rasu
i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
ORION‑11 je bio međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo,
randomizovano, placebom kontrolisano 18-mjesečno ispitivanje u kojem je
ispitivano 1617 pacijenata sa ASKVB-om ili ekvivalentima rizika za
ASKVB. Više od 75% pacijenata primalo je osnovnu terapiju statinima
visokog intenziteta, 87% pacijenata je imalo ASKVB, a 13% je imalo
ekvivalent rizika za ASKVB.
Srednja starost na početku je bila 65 godina (raspon: 20 do 88 godina),
55% je imalo ≥ 65 godina, 28% su bile žene, 98% su bili bijelci, 1%
crnci, 1% Azijati, a 1% hispano ili latino porijekla. Srednja početna
vrijednost LDL‑holesterola je bila 2,7 mmol/l (105 mg/dl). Sedamdest
osam posto (78%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta, 16%
je uzimalo terapiju statinima srednjeg intenziteta, 0,4% uzimalo je
terapiju statinima niskog intenziteta, a 5% nije bilo na statinu.
Najčešće primjenjivani statini su bili atorvastatin i rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu vrijednosti
LDL‑holesterola od početka do 510. dana u poređenju sa placebom za 50%
(95% CI: ‑53%, ‑47%; p < 0,0001) (Tabela 3).
Inklisiran je ujedno značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu
promjenu vrijednosti LDL‑holesterola od početne vrijednosti nakon
90. dana do 540. dana za 49% u poređenju sa placebom (95% CI: ‑52%,
‑47%; p < 0,0001). Za dodatne rezultate, pogledati Tabelu 3.
Tabela 3 Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika
u odnosu na placebo u lipidnim parametrima do 510. dana u ispitivanju
ORION‑11
+:---------------+:---------------+:---------------+:------------------+:---------------+:---------------+
| Terapijska | LDL‑holesterol | Ukupni | Ne‑HDL‑holesterol | Apo‑B | Lp(a)* |
| grupa | | holesterol | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Srednja | 105 | 185 | 136 | 96 | 107 |
| početna | | | | | |
| vrijednost u | | | | | |
| mg/dl** | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| 510. dan (srednja procentualna promjena od početne vrijednosti) |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Placebo | 4 | 2 | 2 | 1 | 0 |
| (n=807) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Inklisiran | ‑46 | ‑28 | ‑41 | ‑38 | ‑19 |
| | | | | | |
| (n=810) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| Razlika u | ‑50 | ‑30 | ‑43 | ‑39 | ‑19 |
| odnosu na | | | | | |
| placebo (LS | (‑53, ‑47) | (‑32, ‑28) | (‑46, ‑41) | (‑41, ‑37) | (‑21, ‑16) |
| srednja | | | | | |
| vrijednost) | | | | | |
| | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+----------------+----------------+----------------+-------------------+----------------+----------------+
| *540. dana; medijana procentualne promjene vrijednosti Lp(a) |
| |
| **Srednja početna vrijednost u nmol/l za Lp(a) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Do 510. dana ciljana vrijednost LDL‑holesterola od < 1,8 mmol/l
(70 mg/dl) je postignuta kod 82% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om u
poređenju sa 16% pacijenata na placebu. Kod pacijenata sa ekvivalentom
rizika za ASKVB, ciljanu vrijednost LDL‑holesterola od < 2,6 mmol/l
(100 mg/dl) postiglo je 78% pacijenata na inklisiranu u poređenju sa 31%
pacijenata na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promjena
vrijednosti LDL‑holesterola od početne vrijednosti do 510. dana i
vremenski prilagođena procentualna promena vrijednosti LDL‑holesterola
od početne vrijednosti, nakon 90. dana, i do 540. dana je bila zapažena
u svim podgrupama bez obzira na početne demografske pokazatelje, početne
znake bolesti (uključujući pol, starost, indeks telesne mase, rasu i
primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
Heterozigotna familijarna/porodična hiperholesterolemija
ORION‑9 je bilo međunarodno, multicentrično, dvostruko slijepo,
randomizovano, placebom kontrolisano 18-mjesečno ispitivanje na
482 pacijenta sa heterozigotnom familijarnom hiperholesterolemijom
(engl. heterozygous familial hypercholesterolaemia, HeFH). Svi pacijenti
su uzimali maksimalne podnošljive doze statina sa ili bez drugih
terapija koje modifikuju lipide, kao što je ezetimib pa im je bilo
potrebno dodatno sniženje LDL‑holesterola. Dijagnoza HeFH-a je utvrđena
ili genotipizacijom ili prema kliničkim kriterijumima („definitivni FH“
koristeći ili kriterijume Simon Broome ili kriterijume SZO-a/Holandske
mreže za lipide).
Mjere koprimarnih parametara praćenja su bile procentualna promjena
vrijednosti LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u odnosu
na placebo, i vremenski prilagođena procentualna promjena vrijednosti
LDL-holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana da
bi se procijenio integrisani uticaj na LDL-holesterol tokom vremena.
Ključni sekundarni parametri praćenja su bili apsolutna promjena
vrijednosti LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana,
vremenski prilagođena apsolutna promjena vrijednosti LDL-holesterola od
početne vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana i procentualna
promjena od početne vrijednosti do 510. dana u PCSK9, ukupnom
holesterolu, Apo‑B i ne‑HDL‑holesterolu. Dodatne mjeresekundarnih
parametara su uključivale individualni nivo odgovora na inklisiran i
udio pacijenata koji su postigli opšte ciljeve za lipide za svoj nivo
rizika od ASKVB-a.
Srednja starost na početku je bila 55 godina (raspon: 21 do 80 godina),
22% je imalo ≥ 65 godina, 53% su bile žene, 94% su bili bijelci, 3%
crnci, 3% Azijati, a 3% hispano ili latino porijekla. Srednja početna
vrijednost LDL-holesterola je bila 4,0 mmol/l (153 mg/dl). Sedamdeset
četiri posto (74%) je bilo na terapiji statinima visokog intenziteta,
15% uzimalo je terapiju statinima srednjeg intenziteta, a 10% nije bilo
na statinu. Pedeset dva posto (52%) pacijenata je bilo liječeno
ezetimibom. Najčešće primjenjivani statini su bili atorvastatin i
rosuvastatin.
Inklisiran je značajno smanjio srednju procentualnu promjenu
LDL‑holesterola od početne vrijednosti do 510. dana u poređenju sa
placebom za 48% (95% CI: ‑54%, ‑42%; p < 0,0001) (Tabela 4).
Inklisiran je takođe značajno smanjio vremenski prilagođenu procentualnu
promjenu LDL-holesterola od početne vrijednosti nakon 90. dana i do
540. dana za 44% u poređenju sa placebom (95% CI: ‑48%, ‑40%; p <
0,0001). Za dodatne rezultate, vidjeti Tabelu 4.
Tabela 4 Srednja procentualna promjena od početne vrijednosti i razlika
u odnosu na placebo u lipidnim parametrima 510. dana u ispitivanju
ORION‑9
+:--------------+:---------------+:--------------+:------------------+:--------------+:--------------+
| Terapijska | LDL‑holesterol | Ukupni | Ne‑HDL‑holesterol | Apo‑B | Lp(a)* |
| grupa | | holesterol | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| Srednja | 153 | 231 | 180 | 124 | 121 |
| početna | | | | | |
| vrijednost u | | | | | |
| mg/dl** | | | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| 510. dan (srednja procentualna promjena od početne vrijednosti) |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| Placebo | 8 | 7 | 7 | 3 | 4 |
| (n=240) | | | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| Inklisiran | ‑40 | ‑25 | ‑35 | ‑33 | ‑13 |
| | | | | | |
| (n=242) | | | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| Razlika u | ‑48 | ‑32 | ‑42 | ‑36 | ‑17 |
| odnosu na | | | | | |
| placebo (LS | (‑54, ‑42) | (‑36, ‑28) | (‑47, ‑37) | (‑40, ‑32) | (‑22, ‑12) |
| srednja | | | | | |
| vrijednost) | | | | | |
| | | | | | |
| (95% CI) | | | | | |
+---------------+----------------+---------------+-------------------+---------------+---------------+
| *540. dana; medijana procentualne promjene vrijednosti Lp(a) |
| |
| **Srednja početna vrijednost u nmol/l za Lp(a) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
Na 510. dan, 52,5% pacijenata na inklisiranu sa ASKVB-om je postiglo
svoju ciljanu vrijednost LDL‑holesterola od < 1,8 mmol/l (70 mg/dl) u
poređenju sa 1,4% pacijenata na placebu sa ASKVB-om, dok je grupi sa
ekvivalentima rizika za ASKVB 66,9% pacijenata na inklisiranu postiglo
svoju ciljanu vrijednost LDL-holesterola od < 2,6 mmol/l (100 mg/dl), u
poređenju sa 8,9% pacijenata na placebu.
Konzistentna i statistički značajna (p < 0,05) procentualna promjena
LDL-holesterola od početne vrijednosti do 510. dana i vremenski
prilagođena procentualna promjena vrijednosti LDL‑holesterola od početne
vrijednosti nakon 90. dana i do 540. dana su bile zabilježene u svim
podgrupama bez obzira na početne demografske faktore, početne
pokazatelje bolesti (uključujući pol, starost, indeks tjelesne mase,
rasu i primjenu statina na početku), komorbiditete i geografske regije.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja inklisirana u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju povišene vrijednosti holesterola (vidjeti dio 4.2
za informacije o primjeni u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon pojedinačne subkutane primjene, sistemska izloženost inklisiranu
se povećala otprilike proporcionalno dozi u rasponu od 24 mg do 756 mg.
Pri preporučenom režimu doziranja od 284 mg, koncentracije u plazmi
postigle su gornju vrijednost za otprilike 4 sata nakon doze, uz srednju
vrijednost C_(max) od 509 ng/ml. Koncentracije su dostigle nemjerljive
nivoe 48 sati nakon doziranja. Srednja vrijednost površine ispod krive,
koncentracija u plazmi-vreme od doziranja do ekstrapolacije u
beskonačnost je bila 7980 ng*h/ml. Farmakokinetički nalazi nakon
višestrukih subkutanih primjena inklisirana bili su slični pojedinačnoj
primjeni doze.
Distribucija
Inklisiran se 87% vezuje za proteine in vitro u relevantnim kliničkim
koncentracijama u plazmi. Nakon pojedinačne subkutane doze 284 mg
inklisirana zdravim odraslim osobama, prividni volumen distribucije je
približno 500 litara. Na osnovu pretkliničkih podataka, pokazalo se da
inklisiran ima visok unos i selektivnost za jetru, ciljani organ za
snižavanje holesterola.
Biotransformacija
Inklisiran se prvenstveno metaboliše nukleazama na kraće inaktivne
nukleotide različitih dužina. Inklisiran nije supstrat za uobičajene
transportere ljekova pa se, iako in vitro ispitivanja nijesu sprovedena,
ne očekuje da je supstrat za citohrom P450.
Eliminacija
Terminalno poluvrijeme eliminacije inklisirana je otprilike 9 sati i ne
dolazi do akumulacije uz ponovljeno doziranje. Šesnaest procenata (16%)
inklisirana se eliminiše se preko bubrega.
Linearnost/nelinearnost
U kliničkom ispitivanju faze I, približno dozno proporcionalno povećanje
u izloženosti inklisiranu je bilo zapaženo nakon primjene subkutanih
doza inklisirana u rasponu od 24 mg do 756 mg. Nijesu bile zapažene
akumulacija i promjene u zavisnosti od vremena nakon višestrukih
subkutanih doza inklisirana.
Farmakokinetički/farmakodinamski odnos(i)
U kliničkom ispitivanju faze I primijećena je disocijacija između
farmakokinetičkih parametara inklisirana i farmakodinamskih dejstava
LDL-holesterola. Selektivna isporuka inklisirana u hepatocite, gde se
inkorporira u kompleks za stišavanje gena indukovanim molekulom RNK
(engl. RNA induced silencing complex, RISC), rezultuje dugim trajanjem
djelovanja, dužim od predviđenog na osnovu poluvremena eliminacije iz
plazme od 9 sati. Maksimalni efekti sniženja LDL-holesterola su bili
primijećeni uz dozu od 284 mg, pri čemu veće doze nijesu ostvarile veći
efekat.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja
funkcije bubrega je zabilježila povećanje C_(max) inklisirana za
otprilike 2,3, 2,0 odnosno 3,3 puta, kao i povećanje PIK za inklisiran
za otprilike 1,6, 1,8 odnosno 2,3 puta kod blagog (klirens kreatinina
[CrCL] od 60 ml/min do 89 ml/min), umjerenog (CrCL od 30 ml/min do
59 ml/min) i teškog (CrCL od 15 ml/min do 29 ml/min) oštećenja bubrega,
u poređenju sa pacijentima sa normalnom bubrežnom funkcijom. Uprkos
višim prolaznim izloženostima u plazmi tokom 48 sati, smanjenje
vrijednosti LDL-holesterola je bilo slično u svim grupama prema
bubrežnoj funkciji. Na osnovu populacionog farmakodinamskog modelovanja,
ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa terminalnim
stadijumom bolesti bubrega. Na osnovu farmakokinetičkih,
farmakodinamskih i bezbjednosnih procjena, nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije
bubrega. Efekat hemodijalize na farmakokinetiku inklisirana nije bio
ispitivan. S obzirom na to da se inklisiran eliminiše putem bubrega,
hemodijaliza ne smije da se izvodi najmanje 72 sata nakon primjene doze
lijeka Leqvio.
Oštećenje funkcije jetre
Farmakokinetička analiza podataka iz posebnog ispitivanja oštećenja
funkcije jetre zabilježila je povećanje C_(max) inklisirana za otprilike
1,1 odnosno 2,1 puta te povećanje PIK inklisirana za otprilike 1,3
odnosno 2,0 puta kod pacijenata sa blagim (Child-Pugh stadijum A) i
umjerenim (Child-Pugh stadijum B) oštećenjem u odnosu na pacijente sa
normalnom funkcijom jetre. Uprkos visokim prolaznim izloženostima
inklisiranu u plazmi, smanjenja vrijednosti LDL-holesterola kod primjene
inklisirana su bila slična među grupama pacijenata sa normalnom
funkcijom jetre i blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre, početni nivoi PCSK9 su bili
izraženo niži, a sniženja LDL-holesterola manja od onih zabilježenih kod
pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child‑Pugh
stadijum A i B). Lijek Leqvio nije bio ispitivan kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stadijum C).
Druge posebne populacije
Populacijska farmakodinamska analiza je bila sprovedena na podacima od
4328 pacijenata. Nije otkriveno da starost, tjelesna masa, pol, rasa i
klirens kreatinina značajno utiču na farmakodinamiku inklisirana. Ne
preporučuju se nikakva prilagođavanja doze za pacijente sa tim
demografskim pokazateljima.
5.3. Prijetklinički podaci o bezbjednosti
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza sprovedenim na pacovima i
majmunima, nivoi bez zapaženih štetnih efekata (engl. no observed
adverse effect level, NOAEL) su utvrđeni kao najviše doze primijenjene
subkutano koje su dovele do izloženosti znatno veće od maksimalne
izloženosti kod ljudi. Mikroskopska opažanja iz toksikoloških
ispitivanja su uključivala vakuolizaciju u hepatocitima pacova i
makrofagima limfnih čvorova majmuna, kao i prisutnost bazofilnih granula
u hepatocitima majmuna i bubrezima pacova i majmuna. Ta zapažanja nijesu
bila povezana sa promjenama u kliničkim laboratorijskim parametrima i ne
smatraju se štetnim.
Inklisiran nije bio karcinogen kod Sprague‑Dawley pacova ili kod TgRasH2
miševa na kojima je bio primjenjivan inklisiran u znatno većim dozama od
kliničkih doza.
Nije pronađen mutageni ili klastogeni potencijal inklisirana u bateriji
testova, uključujući test bakterijske mutagenosti, in vitro test
hromozomske aberacije u limfocitima periferne ljudske krvi i in vivo
mikronukleusni test na kostnoj srži pacova.
Ispitivanja reproduktivne toksičnosti izvedena na pacovima i kunićima,
nijesu otkrila nikakav dokaz štetnih uticaja na fetus uzrokovanih
inklisiranom pri najvećim primijenjenim dozama, koje su proizvele
izloženost znatno veću od maksimalne izloženosti kod ljudi.
Inklisiran nije uticao na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka
pacova izloženih inklisiranu prije i tokom gestacije. Doze su bile
povezane sa sistemskim izloženostima koje su bile puno puta veće od
ljudske izloženosti pri kliničkim dozama.
Inklisiran je bio zapažen u mlijeku pacova u laktaciji; međutim, nema
dokaza sistemske resorpcije kod novorođenih pacova koji sisaju.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
voda za injekcije
natrijum hidroksid (za podešavanje pH)
fosforna kiselina, koncentrovana (za podešavanje pH)
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek ne smije da se
miješa sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Napunjeni injekcioni špric
1,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa čepom
klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom), sa iglom i čvrstim
poklopcem igle.
Pakovanje sadrži jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lijek.
Napunjeni injekcioni špric sa štitnikom za iglu
1,5 ml rastvora u napunjenom injekcionom špricu (staklo tipa I) sa čepom
klipa (bromobutilna guma obložena fluorotekom), sa iglom i čvrstim
poklopcem igle i štitnikom za iglu.
Pakovanje sadrži jedan napunjen injekcioni špric i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Prije primjene, lijek Leqvio je potrebno vizuelno pregledati. Rastvor
treba da bude bistar, bezbojan do blijedožut i bez vidljivih čestica.
Ukoliko rastvor sadrži vidljive čestice, ne smije da se koristi.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica ul. Svetlane
Kane Radević br. 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/22/2361 - 4874
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
27.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2023. godine