Lenzetto uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lenzetto, 1,53 mg/potisak, transdermalni sprej, rastvor
INN: estradiol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jednim raspršivanjem se dostavlja 90 mikrolitara transdermalnog spreja,
rastvora, koji sadrži 1,53 mg estradiola (što odgovara 1,58 mg estradiol
hemihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedan potisak sadrži 65,47 mg
etanola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Transdermalni sprej, rastvor.
Bistar rastvor, bezbojan do blijedo žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hormonska supstituciona terapija (HST) za liječenje simptoma nedostatka
estrogena kod žena u postmenopauzi (kod žena kod kojih je proteklo
najmanje 6 mjeseci od posljednje menstruacije ili hirurški indukovane
menopauze, sa matericom illi bez nje).
Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Lenzetto se primjenjuje jednom dnevno, kao monoterapija ili kao
kontinuirano sekvencijalno liječenje (kada se kombinuje sa
progestagenom).
Kao početna doza, primjenjuje se jedno raspršivanje (potisak) odmjerene
doze jedanput na dan, na suvu i zdravu kožu podlaktice. Doza se na
osnovu kliničkog odgovora može povećati na dva raspršivanja (potiska)
odmjerene doze dnevno, primijenjena na podlakticu. Povećanje doze treba
da se zasniva na težini simptoma menopauze koje žena ima, a doza smije
da se poveća tek nakon najmanje 4 nedjelje kontinuiranog liječenja
lijekom Lenzetto. Maksimalna dnevna doza je 3 raspršivanja (potiska)
odmjerene doze (4,59 mg/dan) primijenjena na podlakticu. Povećanje doze
treba razmotriti sa ljekarom. Pacijentkinje koje imaju poteškoća sa
primjenom propisane doze na odvojena područja iste podlaktice koja se ne
preklapaju, lijek Lenzetto mogu takođe da primjenjuju na područja druge
podlaktice ili područja unutrašnje strane butine.
Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze treba koristiti
najmanju efikasnu dozu, u što kraćem vremenskom periodu (vidjeti dio
4.4).
Ako se težina menopauzalnih simptoma koje žena ima ne ublaži nakon
povećanja doze, pacijentkinju bi trebalo vratiti na prethodnu dozu.
Pacijentkinje bi trebalo periodično ponovo pregledati, shodno kliničkom
nalazu (npr. u 3-mjesečnim do 6-mjesečnim intervalima), kako bi se
utvrdilo da li je liječenje i dalje neophodno (vidjeti dio 4.4).
Kada se estrogen propisuje ženi u postmenopauzi koja ima matericu, uz
njega treba uvesti i progestagen odobren kao dodatak liječenju
estrogenom, da bi se smanjio rizik od karcinoma endometrijuma.
Smiju se upotrebljavati samo progestageni koji su odobreni kao dodatak
liječenju estrogenom.
Kod žena koje imaju matericu
Kod žena sa očuvanom matericom, potrebno je da se lijek kombinuje sa
progestagenom koji je odobren kao dodatak liječenju estrogenom u
kontinuirano-sekvencijalnom režimu primjene: estrogen se primjenjuje
kontinuirano. Progestagen se dodaje sekvencijalno najmanje 12 do 14 dana
svakog 28-dnevnog ciklusa.
Pacijentkinjama bez prethodnog iskustva sa ovakvim liječenjem, kao i
pacijentkinjama koje prelaze sa druge HST (ciklične, sekvencijalne ili
kombinovane kontinuirane) treba objasniti kako se liječenje započinje.
U periodu u kome se estrogen kombinuje sa progestagenom može doći do
obustavnog krvarenja. Novi 28-dnevni ciklus liječenja se počinje bez
pauze.
Kod žena koje nemaju matericu
Ne preporučuje se dodavanje progestagena kod žena koje nemaju matericu,
osim ako im prethodno nije dijagnostikovana endometrioza.
Žene sa prekomjernom tjelesnom masom i gojazne žene
Postoje ograničeni podaci koji pokazuju da brzina i stepen resorpcije
lijeka Lenzetto mogu biti smanjeni kod žena sa prekomjernom tjelesnom
masom i kod gojaznih žena. U toku liječenja može biti potrebno
prilagođavanje doze lijeka Lenzetto. Promjenu doze treba razmotriti sa
ljekarom.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Lenzetto kod djece.
Ako propusti dozu, pacijentkinja treba da nadoknadi propuštenu dozu čim
se sjeti i uzme sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je uskoro
vrijeme za sljedeću dozu, treba da preskoči propuštenu dozu i uzme
sljedeću u uobičajeno vrijeme. Ako je propuštena jedna ili više doza,
potrebna je priprema raspršivača jednim potiskom u zatvarač.
Zaboravljanje doze može da poveća vjerovatnoću pojave probojnog i
tačkastog krvarenja.
Način primjene
Bočica mora da se drži uspravno i vertikalno prilikom raspršivanja.
Prije nego što se novi aplikator upotrijebi prvi put, potrebno je
pripremiti raspršivač za primjenu, sa tri potiska u zatvarač.
Dnevna doza je jedan potisak odmjerene doze primijenjen na unutrašnju
stranu podlaktice. Ukoliko su dva ili tri potiska propisani kao dnevna
doza, treba ih primijeniti na susjedna područja (jedno pored drugog)
površine 20 cm² koja se ne preklapaju, na unutrašnjoj strani ruke između
lakta i ručnog zgloba. Nakon primjene, potrebno je sačekati oko 2 minuta
da se osuši. Mjesto primjene bi trebalo prekriti odjećom, ukoliko bi
neka druga osoba mogla da dođe u kontakt sa tim područjem kože nakon što
se sprej osuši.
Mjesto primjene se ne smije prati 60 minuta. Ne smije da se dopusti da
druga osoba dodirne mjesto primjene 60 minuta nakon primjene.
Pacijentkinje treba obavijestiti da djeca ne smiju doći u kontakt sa
dijelom tijela gdje je estradiol sprej naprskan (vidjeti dio 4.4.).
Ukoliko dijete dođe u kontakt sa dijelom ruke gdje je lijek Lenzetto
naprskan, dječiju kožu treba odmah oprati sapunom i vodom.
Ispitivanja pokazuju da je, u poređenju sa primjenom na unutrašnjoj
strani podlaktice, resorpcija estradiola slična kada se lijek Lenzetto
primijeni na kožu butine, ali je manja ako se primijeni na kožu
abdomena.
Ako se lijek koristi u skladu sa uputstvom, bez obzira na različite
oblike ili smjerove raspršivanja na koži, svaki potisak će dostaviti
istu količinu sastojka na kožu.
Povišena temperatura kože
Ispitivan je uticaj povišene temperature okoline na lijek Lenzetto, ali
nije uočena klinički značajna razlika u stepenu resorpcije lijeka
Lenzetto. Ipak, lijek Lenzetto se mora oprezno koristiti u ekstremnim
temperaturnim uslovima, kao što su sunčanje ili korišćenje saune.
Nanošenje sredstva za zaštitu od sunca
Kada se sredstvo za zaštitu od sunca nanese oko jedan sat nakon
nanošenja lijeka Lenzetto, resorpcija estradiola se može smanjiti za
10%. Kada se sredstvo za zaštitu od sunca nanese približno jedan sat
prije nanošenja lijeka Lenzetto, nije uočen nikakav uticaj na resorpciju
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Postojeći, prethodni ili suspektan karcinom dojke.
- Postojeći ili suspektni estrogen-zavisni maligni tumori, npr. karcinom
endometrijuma.
- Nedijagnostikovano genitalno krvarenje.
- Neliječena hiperplazija endometrijuma.
- Prethodna ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza,
plućna embolija).
- Poznati trombofilijski poremećaji (npr. nedostatak proteina C,
proteina S ili antitrombina; vidjeti dio 4.4)
- Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina
pektoris, infarkt miokarda).
- Akutno oboljenje jetre ili istorija bolesti jetre, sve dok se
rezultati testova funkcije jetre ne vrate na normalne vrijednosti.
- Porfirija.
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U liječenju simptoma postmenopauze, HST smije da se uvede samo zbog
simptoma koji negativno utiču na kvalitet života. U svim slučajevima je
potrebno najmanje jednom godišnje uraditi pažljivu procjenu rizika i
koristi, a upotreba HST smije da se nastavlja samo dok korist
prevazilazi rizik.
Dokazi o rizicima povezanim sa primjenom HST u liječenju prevremene
menopauze su ograničeni. Ipak, zbog niskog nivoa apsolutnog rizika kod
mlađih žena, odnos koristi i rizika bi mogao biti povoljniji kod ovih
žena nego kod starijih.
Ljekarski pregledi/kontrole
Prije početka ili ponovnog uvođenja HST, potrebno je uzeti kompletnu
ličnu i porodičnu anamnezu. Fizikalni pregled (uključujući pregled
karlice i dojki) treba da se uradi vodeći se anamnezom, kao i
kontraindikacijama i posebnim upozorenjima za upotrebu. Za vrijeme
liječenja se preporučuju periodični kontrolni pregledi, a njihovu
učestalost i prirodu treba prilagoditi svakoj ženi ponaosob. Žene treba
posavjetovati koje promjene na dojkama treba da prijave svom ljekaru ili
medicinskoj sestri (vidjeti dio Karcinom dojke u nastavku). Preglede,
uključujući odgovarajuće radiološke preglede, npr. mamografiju, treba
obavljati u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom praćenja
pacijentkinja, i prilagoditi ih kliničkim potrebama svake žene.
Stanja koja zahtijevaju nadzor
Ako je prisutno bilo koje od sljedećih stanja, ako se prethodno javilo
i/ili ako se pogoršalo za vrijeme trudnoće ili prethodne hormonske
terapije, pacijentkinja se mora pažljivo pratiti. Treba uzeti u obzir da
se ova stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati za vrijeme liječenja
lijekom Lenzetto, a posebno:
- Lejomiomi (fibroidi materice) ili endometrioza
- Faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)
- Faktori rizika za estrogen zavisne tumore, npr. karcinom dojke kod
krvnih srodnika prvog koljena
- Hipertenzija
- Poremećaji jetre (npr. adenom jetre)
- Diabetes mellitus sa ili bez komplikacija na krvnim sudovima
- Holelitijaza
- Migrena ili (teška) glavobolja
- Sistemski eritemski lupus
- Hiperplazija endometrijuma u anamnezi (vidjeti u nastavku)
- Epilepsija
- Astma
- Otoskleroza
Razlozi zbog kojih treba odmah prekinuti terapiju:
Terapija mora da se prekine u slučaju da se otkrije kontraindikacija, a
i u sljedećim situacijama:
- Žutica ili pogoršanje funkcije jetre
- Značajno povišene vrijednosti krvnog pritiska
- Nova pojava glavobolje migrenoznog tipa
- Trudnoća
Hiperplazija i karcinom endometrijuma
Kod žena sa očuvanom matericom rizik od hiperplazije i karcinoma
endometrijuma je povećan kada se estrogeni primjenjuju kao monoterapija
tokom dužih perioda. Prijavljeno povećanje rizika od karcinoma
endometrijuma kod žena koje primjenjuju samo estrogene varira, od 2 do
12 je puta veće nego kod žena koje ih ne primjenjuju, u zavisnosti od
dužine trajanja liječenja i doze estrogena (vidjeti dio 4.8). Nakon
prekida liječenja, rizik može ostati povećan još najmanje 10 godina.
Dodatna ciklična primjena progestagena u toku najmanje 12 dana u
mjesecu/28-dnevnom ciklusu ili kontinuirana kombinovana
estrogensko-progestagenska terapija kod žena koje nijesu bile podvrgnute
histerektomiji, smanjuje rizik udružen sa primjenom samo estrogenske
HST.
Za lijek Lenzetto, bezbjednost po endometrijum dodatno primijenjenih
progestagena nije ispitivana.
Tokom prvih mjeseci liječenja može da dođe do pojave probojnog i
tačkastog krvarenja. Ako se probojno ili tačkasto krvarenje pojavi nakon
što terapija već neko vrijeme traje, ili ako se nastavi nakon prekida
liječenja, treba istražiti njegov uzrok, što može uključivati biopsiju
endometrijuma, kako bi se isključila maligna bolest endometrijuma.
Neoponirana stimulacija estrogenom može da dovede do premalignih ili
malignih promjena u rezidualnim žarištima endometrioze. Stoga, kod žena
kojima je urađena histerektomija zbog endometrioze, treba razmotriti
dodavanje progestagena supstitucionoj terapiji estrogenom, ukoliko se
zna da kod njih postoji rezidualna endometrioza.
Karcinom dojke
Sveukupni dokazi ukazuju na povećan rizik od karcinoma dojke kod žena
koje uzimaju kombinovanu estrogensko-progestagensku ili samo estrogensku
HST, što zavisi od dužine trajanja HST.
Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija
Randomizovana, placebo-kontrolisana studija, the Women's Health
Initiative study (WHI), i meta-analiza prospektivnih epidemioloških
studija, dosljedne su u utvrđivanju povećanog rizika od karcinoma dojke
kod žena koje uzimaju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST, što se
uočava nakon približno 3 (1-4) godine (vidjeti dio 4.8).
Terapija samo estrogenom
WHI studija nije utvrdila povećani rizik od karcinoma dojke kod žena
koje su bile podvrgnute histerektomiji, a primjenjuju samo estrogensku
HST. Opservacione studije su uglavnom izvještavale o malom povećanju
rizika od karcinoma dojke, nižem od rizika utvrđenog kod pacijentkinja
na terapiji kombinacijom estrogena i progestagena (vidjeti dio 4.8).
Rezultati velike meta-analize su pokazali da se, nakon prekida terapije,
povećani rizik smanjuje vremenom, a vrijeme potrebno da se vrati na
početni nivo zavisi od dužine prethodne primjene HST. Kada se HST uzima
duže od 5 godina, rizik može da traje 10 i više godina.
HST, a naročito terapija kombinacijom estrogena i progestagena, povećava
gustinu prikazanog tkiva na mamografskim snimcima, što može nepovoljno
uticati na radiološko otkrivanje karcinoma dojke.
Karcinom jajnika
Karcinom jajnika je mnogo rjeđi od karcinoma dojke.
Epidemiološki dokazi iz velike meta-analize ukazuju na blago povećan
rizik kod žena koje uzimaju samo estrogensku ili kombinovanu
estrogensko-progestagensku HST, koji se uočava unutar 5 godina primjene,
a smanjuje se vremenom, nakon prestanka uzimanja terapije.
Neka druga ispitivanja, uključujući WHI studiju, navode na zaključak da
bi primjena kombinovane HST mogla da bude udružena sa sličnim ili nešto
manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).
Venska tromboembolija
- HST se povezuje sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske
tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije.
Pojava jednog takvog događaja je vjerovatnija u prvoj godini upotrebe
HST nego kasnije (vidjeti dio 4.8).
- Pacijentkinje sa ili dijagnostikovanim trombofilijskim stanjima, imaju
povećan rizik od VTE, a primjena HST bi mogla dodatno povećati taj
rizik. HST je stoga kontraindikovana kod ovih pacijentkinja (vidjeti
dio 4.3).
- Opšte poznati faktori rizika za VTE uključuju: primjenu estrogena,
starije životno doba, veći hirurški zahvat, produženu imobilizaciju,
gojaznost (BMI >30 kg/m²), trudnoću/postpartalni period, sistemski
eritemski lupus (SLE) i karcinom. Nema konsenzusa o mogućoj ulozi
varikoznih vena u VTE.
- Kao i kod svih pacijenata u postoperativnom periodu, potrebno je
razmotriti sprovođenje profilaktičkih mjera za sprječavanje VTE nakon
hirurškog zahvata. Ako će nakon elektivnog hirurškog zahvata
uslijediti produžena imobilizacija, preporučuje se privremena obustava
HST 4-6 nedjelja prije zahvata. Liječenje se ne smije ponovo započeti
sve dok žena ne bude potpuno pokretna.
- Ženama koje u ličnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika prvog
koljena koji u anamnezi ima trombozu u mlađem životnom dobu, može se
predložiti skrining nakon pažljivog savjetovanja o njegovim
ograničenjima (skriningom se može identifikovati samo jedan dio
trombofilijskih poremećaja). Ako se utvrdi trombofilijski poremećaj
koji se razlikuje od tromboze kod člana porodice, ili ako je poremećaj
"težak" (npr. nedostatak antitrombina, proteina S ili proteina C ili
kombinacija poremećaja), HST je kontraindikovana.
- Kod žena koje hronično uzimaju antikoagulantnu terapiju, potrebno je
pažljivo razmotriti koristi i rizike od upotrebe HST.
- Ako nakon početka terapije dođe do razvoja VTE, primjenu lijeka treba
obustaviti. Pacijentkinje treba uputiti da se odmah obrate svom
ljekaru ako primijete moguće simptome tromboembolije (npr. bolno
oticanje noge, iznenadni bol u grudnom košu, dispneu).
Bolest koronarnih arterija (engl. coronary artery disease, CAD)
U randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima nije dokazana zaštita od
infarkta miokarda kod žena sa postojećom bolešću koronarnih arterija ili
bez nje, koje su dobijale kombinovanu estrogensko-progestagensku ili
samo estrogensku HST.
Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija
Relativni rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan za
vrijeme upotrebe kombinovane estrogensko-progestagenske HST. Budući da
početni apsolutni rizik za oboljenje koronarnih arterija veoma zavisi od
godina starosti, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija
zbog primjene kombinovane terapije estrogenom i progestagenom kod
zdravih žena blizu menopauze je veoma mali, ali će se povećati sa
godinama starosti.
Terapija samo estrogenom
Podaci iz randomizovanih, kontrolisanih istraživanja nijesu ukazali na
povećan rizik od bolesti koronarnih arterija kod žena podvrgnutih
histerektomiji, a koje su primjenjivale terapiju samo estrogenom.
Ishemijski moždani udar
Kombinovana estrogensko-progestagenska i samo estrogenska terapija
povezane su sa do 1,5 puta povećanim rizikom od ishemijskog moždanog
udara. Relativni rizik se ne mijenja sa starosnim dobom, niti sa
vremenom od ulaska u menopauzu. Međutim, budući da početni rizik od
moždanog udara u velikoj mjeri zavisi od starosnog doba, sveukupni rizik
od moždanog udara kod žena koje uzimaju HST će se povećavati sa godinama
starosti (vidjeti dio 4.8).
Poremećaji vida
Kod žena koje su primale estrogene, prijavljena je tromboza krvnih
sudova retine. Upotreba lijeka se mora odmah obustaviti sve dok se ne
izvrši pregled, ukoliko dođe do iznenadnog djelimičnog ili potpunog
gubitka vida ili iznenadne pojave proptoze, diplopije ili migrene. Ako
se pregledom otkrije edem papile ili vaskularne lezije retine, primjena
estrogena se mora trajno prekinuti.
Povećanje ALT
Tokom kliničkih ispitivanja sa kombinovanom terapijom infekcije virusom
hepatitisa C (HCV) ljekovima koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa i bez dasabuvira, porast nivoa ALT
za više od 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti
(upper limit of normal-ULN) javljao se značajno češće kod žena koje su
koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani
hormonski kontraceptivi (KHK). Pored toga, i kod pacijenata liječenih
kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir, uočeno je povećanje nivoa ALT kod
žena koje su koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su
KHK. Kod žena koje koriste ljekove koji sadrže druge estrogene (osim
etinilestradiola), kao što je estradiol, stepen povećanja ALT je sličan
kao kod žena koje nijesu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog
broja žena koje uzimaju ove druge estrogene, potreban je oprez pri
istovremenoj primjeni sa kombinovanom terapijom ljekovima
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i
kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5).
Ostala stanja
Estrogeni mogu prouzrokovati zadržavanje tečnosti, pa je stoga potrebno
pažljivo pratiti pacijentkinje sa poremećajem srčane ili bubrežne
funkcije.
Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome nasljednog ili
stečenog angioedema.
Žene sa već postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo pratiti za
vrijeme supstitucione terapije estrogenom ili hormonske supstitucione
terapije, budući da su tokom terapije estrogenom kod ovog stanja
prijavljeni rijetki slučajevi velikog povećanja vrijednosti triglicerida
u plazmi, koje je dovodilo do pankreatitisa.
Estrogeni povećavaju koncentraciju globulina koji vezuje hormone štitne
žlijezde (engl. thyroid binding globulin, TBG), što dovodi do povećanja
ukupne vrijednosti hormona štitne žlijezde u cirkulaciji, što je
izmjereno jodom vezanim za proteine (engl. protein-bound iodine, PBI),
koncentracije T4 (hromatografijom u koloni ili radioimunološkim testom)
ili koncentracije T3 (radioimunološkim testom). Smanjeno je vezivanje T3
za smolu, što odražava povišene vrijednosti TBG-a. Koncentracije
slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Mogu biti povišene
koncentracije drugih vezujućih proteina u serumu, npr. globulina koji
vezuje kortikosteroide (engl. corticoid binding globulin, CBG), što
dovodi do porasta koncentracije kortikosteroida, ili globulina koji
vezuje polne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG), što
dovodi do povećanja koncentracije cirkulišućih polnih steroida.
Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju
nepromijenjene. Koncentracije ostalih proteina u plazmi mogu biti
povišene (angiotenzinogena/supstrata za renin, alfa-I-antitripsina i
ceruloplazmina).
Primjena HST ne poboljšava kognitivne funkcije. Postoje određeni dokazi
povećanog rizika za nastanak demencije kod žena koje su počele da
primjenjuju kontinuiranu kombinovanu HST ili samo estrogensku HST nakon
65. godine starosti.
Nanošenje sredstva za zaštitu od sunca
Kada se sredstvo za zaštitu od sunca nanese približno jedan sat nakon
nanošenja lijeka Lenzetto, resorpcija estradiola može da se smanji za
10%. Kada se sredstvo za zaštitu od sunca nanese približno jedan sat
prije nanošenja lijeka Lenzetto, nije uočen nikakav uticaj na resorpciju
(vidjeti dio 5.2).
Povišena temperatura kože
Ispitivan je uticaj povišene temperature okoline i uočena je razlika u
resorpciji lijeka Lenzetto od približno 10%. Ne očekuje se da će ovaj
efekat imati klinički značaj za svakodnevnu primjenu lijeka Lenzetto
(vidjeti dio 5.2). Ipak, lijek Lenzetto se mora oprezno primjenjivati u
ekstremnim temperaturnim uslovima, kao što su sunčanje ili korišćenje
saune.
Pedijatrijska populacija
Potencijalni prenos estradiola na djecu
Estradiol sprej može se slučajno prenijeti na djecu, sa mjesta na koži
gdje je naprskan.
U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su početak razvoja grudi i
pojava masa u dojkama djevojčica u pretpubertetu, preuranjen pubertet i
ginekomastija, i pojava masa u grudima kod dječaka u pretpubertetu,
nakon nenamjerne sekundarne (indirektne) izloženosti estradiolu u obliku
spreja. U većini slučajeva se stanje vratilo u normalu nakon prestanka
izlaganja estradiolu u obliku spreja.
Pacijentima treba dati instrukcije:
- ne dozvoliti drugima, posebno djeci, da dođu u kontakt sa izloženim
dijelom kože i po potrebi prekriti mjesto primjene odjećom. U slučaju
kontakta, kožu djeteta treba što je prije moguće oprati vodom i sapunom.
- konsultovati ljekara u slučaju znakova i simptoma (razvoj grudi ili
druge polne promjene) kod djeteta koje je možda slučajno bilo izloženo
estradiolu u obliku spreja.
U slučaju mogućnosti nenamjerne sekundarne izloženosti lijeku Lenzetto
U ovom slučaju ljekar mora da identifikuje uzrok abnormalnog seksualnog
razvoja kod djeteta. Ukoliko se utvrdi da su neočekivan razvoj dojki ili
promjene u dojkama posljedica nenamjernog izlaganja lijeku Lenzetto,
ljekar mora da posavjetuje ženu o pravilnoj upotrebi i rukovanju lijekom
Lenzetto u blizini djece. Ukoliko se ne mogu zadovoljiti uslovi za
bezbjednu primjenu, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka
Lenzetto.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 65,47 mg alkohola (etanola) u svakoj dozi, što
odgovara 72,74%w/v. Može izazvati osjećaj pečenja na oštećenoj koži.
Tečnosti na bazi alkohola su zapaljive. Držati dalje od vatre.
Izbjegavati otvoren plamen, pušenje ili upotrebu nekih grijnih uređaja
(npr. fena za kosu) prilikom nanošenja spreja na kožu, dok se sprej ne
osuši.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija za lijek Lenzetto nijesu sprovedene.
Metabolizam estrogena može da se poveća istovremenom primjenom supstanci
za koje je poznato da indukuju enzime koji metabolišu ljekove, naročito
enzime citohrom P450, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital,
fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivni ljekovi (npr. rifampicin,
rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Nasuprot tome, ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni
inhibitori, pokazuju svojstva induktora kada se koriste istovremeno sa
steroidnim hormonima. (Tradicionalni) biljni ljekovi koji sadrže
kantarion (Hypericum perforatum) mogu indukovati metabolizam estrogena
(i progestagena).
Pri transdermalnoj primjeni, izbjegava se efekat prvog prolaza kroz
jetru, pa bi induktori enzima mogli da imaju manji uticaj na
transdermalno primijenjenu estrogensku (i progestagensku) HST u odnosu
na hormone primijenjene oralno.
Klinički, povećan metabolizam estrogena i progestagena može da dovede do
smanjenog dejstva lijeka i promjena u obrascu krvarenja iz materice.
Uticaj HST sa estrogenima na druge ljekove
Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno
smanjuju koncentraciju lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju
istovremeno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. Ovo može
smanjiti kontrolu napada. Iako potencijalna interakcija između terapije
zamjene hormona i lamotrigina nije proučavana, očekuje se da postoji
slična interakcija, što može dovesti do smanjenja kontrole napada kod
žena koje uzimaju oba lijeka zajedno.
Farmakodinamske interakcije
Tokom kliničkih ispitivanja sa kombinovanom terapijom infekcije virusom
hepatitisa C (HCV) ljekovima koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa i bez dasabuvira, porast nivoa ALT
za više od 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti
(upper limit of normal - ULN) javljao se značajno češće kod žena koje su
koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani
hormonski kontraceptivi (KHK). Pored toga, i kod pacijenata liječenih
kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir, uočeno je povećanje nivoa ALT kod
žena koje su koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su
KHK. Kod žena koje koriste ljekove koji sadrže druge estrogene (osim
etinilestradiola), kao što je estradiol, stepen povećanja ALT je sličan
kao kod žena koje nijesu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog
broja žena koje uzimaju ove druge estrogene, potreban je oprez pri
istovremenoj primjeni sa kombinovanom terapijom ljekovima
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i
kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena lijeka Lenzetto nije indikovana u trudnoći. Ako dođe do
trudnoće za vrijeme liječenja lijekom Lenzetto, njegova primjena se mora
odmah obustaviti.
Rezultati najvećeg broja dosadašnjih epidemioloških studija sa
relevantnim podacima o fetusima koji su nepažnjom bili izloženi
estrogenima, ukazuju na to da nema teratogenih niti fetotoksičnih
efekata.
Dojenje
Primjena lijeka Lenzetto nije indikovana za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U randomizovanom, placebom kontrolisanom ispitivanju lijeka Lenzetto
sprovedenom na 454 žene, u trajanju od 12 nedjelja, 80-90% žena koje su
randomizacijom određene da primaju aktivnu supstancu, primalo je
terapiju najmanje 70 dana, a 75-85% žena određenih da primaju placebo,
primalo je terapiju najmanje 70 dana.
Neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa i učestalosti,
u skladu sa MedDRA konvencijom: često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥
1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000).
Tabela 1: Prijavljena neželjena dejstva
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa (MedDRA | | | |
| 12.0) | (≥ 1/100 do < | (≥ 1/1 000 do | (≥1/10 000 do |
| | 1/10) | <1/100) | <1/1 000) |
+:===================+:=================+:=================+:=================+
| Poremećaji | | Reakcije | |
| imunskog | | preosjetljivosti | |
| | | | |
| sistema | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Depresivno | Anksioznost |
| poremećaji | | raspoloženje | |
| | | | Smanjen libido |
| | | Insomnija | |
| | | | Povećan libido |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Glavobolja | Vrtoglavica | Migrena |
| | | | |
| nervnog sistema | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaji vida | Nepodnošenje |
| | | | |
| | | | kontaktnih |
| | | | sočiva |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | |
| | | | |
| labirinta | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Kardiološki | | Palpitacije | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Dijareja | Nadutost |
| poremećaji | | | |
| | Mučnina | Dispepsija | Povraćanje |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Nodozni eritem | Hirzutizam |
| potkožnog tkiva | | | |
| | Pruritus | Urtikarija | Akne |
| | | | |
| | | Iritacija kože | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | | Mijalgija | Mišićni grčevi |
| mišićno-koštanog | | | |
| | | | |
| sistema i | | | |
| | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Bol u dojkama, | Promjena boje | Dismenoreja |
| | | kože na dojkama | |
| reproduktivnog | Osjetljivost | | Sindrom sličan |
| sistema i dojki | dojki, | Iscjedak iz | |
| | | dojki | predmenstrualnom |
| | Krvarenje iz | | |
| | | Polip na | Uvećanje dojki |
| | materice/vagine, | cerviksu | |
| | | | |
| | uključujući | Hiperplazija | |
| | tačkasto | | |
| | | endometrijuma | |
| | krvarenje | | |
| | | Cista na jajniku | |
| | Metroragija | | |
| | | Vaginitis | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | Edem | Umor |
| | | | |
| reakcije na mjestu | | Bol u aksili | |
| | | | |
| primjene | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ispitivanja | Povećanje | Povišene | |
| | tjelesne mase | vrijednosti | |
| | | | |
| | Smanjenje | gamaglutamil | |
| | tjelesne mase | transferaze | |
| | | | |
| | | Povišene | |
| | | vrijednosti | |
| | | | |
| | | holesterola u | |
| | | krvi | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
Sljedeća neželjena dejstva su dodatno prijavljena tokom postmarketinškog
praćenja lijeka:
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
- Alopecija
- Hloazma
- Promjena boje kože.
Rizik od karcinoma dojke
Kod žena koje upotrebljavaju kombinovanu terapiju estrogenom i
progestagenom duže od 5 godina, prijavljen je do 2 puta veći rizik od
dijagnoze karcinoma dojke.
Povećanje rizika kod žena koje uzimaju terapiju koja sadrži samo
estrogen, je niže nego povećanje koje se uočava kod žena koje
primjenjuju kombinacije estrogena i progestagena.
Stepen rizika zavisi od dužine primjene lijeka (vidjeti dio 4.4)
Procjene apsolutnog rizika zasnovane na rezultatima najvećeg
randomizovanog, placebom kontrolisanog ispitivanja (WHI studija) i
najveće meta analize prospektivnih epidemioloških ispitivanja prikazane
su u nastavku.
Najveća meta analiza prospektivnih epidemioloških ispitivanja:
procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene
kod žena sa BMI 27 (kg/m²)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Starost na početku | Incidenca na 1000 | Odnos rizika (Risk | Broj dodatnih |
| primjene HST | žena koje | ratio) | slučajeva na 1000 |
| (godine) | | | žena koje |
| | nikada nisu | | primjenjuju HST u |
| | | | toku 5 godina |
| | primjenjivale | | |
| | | | |
| | HST u toku perioda | | |
| | od | | |
| | | | |
| | 5 godina | | |
| | | | |
| | (50-54 godine)* | | |
+:===================+:===================+:==================:+:==================:+
| | Samo estrogenska HST |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Kombinacija estrogen-progestagen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 | 13,3 | 1,6 | 8,0 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Preuzete osnovne incidence iz 2015. iz Engleske kod žena sa BMI 27 (kg/m²). |
| |
| Napomena: budući da se osnovna incidenca karcinoma dojke razlikuje između zemalja |
| EU, broj dodatnih |
| |
| slučajeva karcinoma dojke takođe će se mijenjati proporcionalno tome. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 10 godina primjene
kod žena sa BMI 27 (kg/m²)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Starost na početku | Incidenca na 1000 | Odnos rizika (Risk | Broj dodatnih |
| primjene HST | žena koje nikada | ratio) | slučajeva na 1000 |
| (godine) | nijesu | | žena koje |
| | primjenjivale HST | | primjenjuju HST u |
| | u toku perioda od | | toku 10 godina |
| | 10 godina | | |
| | | | |
| | (50-59 godina)* | | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Samo estrogenska HST |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Kombinacija estrogen-progestagen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 | 26,6 | 1,8 | 20,8 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Preuzete osnovne incidence iz 2015. iz Engleske kod žena sa BMI 27 (kg/m²). |
| |
| Napomena: Budući da se osnovna incidenca karcinoma dojke razlikuje između zemalja |
| EU, broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke takođe će se mijenjati proporcionalno |
| tome. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
WHI studije u SAD-u: dodatni rizik za nastanak karcinoma dojke nakon 5
godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Raspon | Incidenca na 1000 | Odnos rizika (Risk | Broj dodatnih |
| | žena | ratio) i 95 % CI | slučajeva na 1000 |
| godina starosti | | | žena koje |
| | u placebo grupi | | primjenjuju HST u |
| | | | toku 5 godina (95% |
| | u toku perioda od | | CI) |
| | | | |
| | 5 godina | | |
+:===================+:===================+:==================:+:==================:+
| | Samo KKE |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)*² |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | KKE + MPA - estrogen i progestagen^(‡) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50-79 | 14 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *² Istraživanje WHI na ženama kojima je odstranjena materica, koje nije pokazalo |
| povećan rizik od karcinoma dojke. |
| |
| ‡Kada je analiza bila ograničena na žene koje prije ispitivanja nijesu koristile |
| HST, nije bio uočen povećan rizik tokom prvih 5 godina liječenja; nakon 5 godina |
| rizik je bio veći nego kod žena koje nijesu koristile HST. |
| |
| KKE - konjugovani konjski estrogen |
| |
| MPA - medroksiprogesteronacetat |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Rizik od karcinoma endometrijuma
Žene u postmenopauzi koje imaju matericu
Rizik od karcinoma endometrijuma iznosi približno 5 na svakih 1000 žena
koje imaju matericu i koje ne primjenjuju HST.
Kod žena koje imaju matericu, primjena isključivo estrogenske HST se ne
preporučuje, jer ona povećava rizik od karcinoma endometrijuma (vidjeti
dio 4.4).
U zavisnosti od dužine trajanja terapije i primijenjene doze estrogena,
povećanje rizika od karcinoma endometrijuma u epidemiološkim
ispitivanjima je variralo između 5 i 55 dodatnih dijagnostikovanih
slučajeva na svakih 1000 žena, starosti između 50 i 65 godina.
Dodavanje progestagena terapiji koja sadrži samo estrogen u toku
najmanje 12 dana po ciklusu može da spriječi ovaj povećani rizik. U
istraživanju Million Women Study primjena kombinovane (sekvencijalne ili
kontinuirane) HST tokom pet godina, nije povećala rizik od karcinoma
endometrijuma (Relativni Rizik (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Karcinom jajnika
Upotreba samo estrogenske ili kombinovane estrogensko-progestagenske HST
povezana je sa blago povećanim rizikom od dijagnostikovanja karcinoma
jajnika (vidjeti dio 4.4).
U jednoj meta analizi 52 epidemiološka istraživanja prijavljen je
povećan rizik od karcinoma jajnika kod žena koje trenutno primjenjuju
HST u poređenju sa ženama koje nikad nijesu primjenjivale HST (RR 1,43,
95% CI 1,31- 1,56). Kod žena starosti između 50 i 54 godine, a koje su 5
godina uzimale HST, ovo dovodi do oko 1 dodatnog slučaja na 2 000 žena
koje primjenjuju HST. Kod žena starosti između 50 i 54 godine, a koje ne
uzimaju HST, kod oko 2 na 2 000 žena će biti dijagnostikovan karcinom
jajnika u toku perioda od 5 godina.
Rizik od venske tromboembolije
HST je povezana sa 1,3 do 3 puta većim relativnim rizikom od razvoja
venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne
embolije. Pojava takvog događaja je vjerovatnija u prvoj godini primjene
hormonske terapije (HT) (vidjeti dio 4.4). Rezultati WHI istraživanja su
prikazani u nastavku:
Istraživanje WHI: dodatni rizik od VTE tokom 5 godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Raspon | Incidenca na 1000 | Odnos rizika (Risk | Broj dodatnih |
| | žena | ratio) i 95 % CI | slučajeva na 1000 |
| godina starosti | | | žena koje |
| | u placebo grupi | | primjenjuju HST |
| | | | |
| | u toku perioda od | | |
| | | | |
| | 5 godina | | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Samo estrogen, oralno ³ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kombinacija estrogen-progestagen, oralno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
³ Istraživanje kod žena koje nemaju matericu
Rizik od bolesti koronarnih arterija
Rizik od bolesti koronarnih arterija je blago povećan kod žena koje
primjenjuju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST starijih od 60
godina (vidjeti dio 4.4).
Rizik od ishemijskog moždanog udara
Upotreba samo estrogena i kombinovana estrogen-progestagen terapija
povezana je sa do 1,5 puta povećanim relativnim rizikom od ishemijskog
moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan za
vrijeme upotrebe HST.
Ovaj relativni rizik ne zavisi od godina starosti niti od trajanja
terapije, ali, budući da početni rizik u velikoj mjeri zavisi od
starosti, ukupan rizik od moždanog udara kod žena koje primjenjuju HST
će se povećavati sa godinama starosti (vidjeti dio 4.4).
Objedinjena WHI istraživanja: dodatni rizik od ishemijskog moždanog
udara⁴ tokom 5 godina primjene
+----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Raspon | Incidenca na | Odnos rizika | Broj dodatnih |
| | 1000 žena | (Risk ratio) i | slučajeva na |
| godina | | 95 % CI | 1000 žena koje |
| starosti | u placebo | | primjenjuju HST |
| | grupi | | |
| | | | |
| | u toku perioda | | |
| | od | | |
| | | | |
| | 5 godina | | |
+:==============:+:==============:+:==============:+:===============:+
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+
⁴ Nije pravljena razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog
udara.
Za vrijeme terapije estrogenom i/ili progestinima prijavljene su takođe
i sljedeće dodatne neželjene reakcije: angioedem,
anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije, intolerancija glukoze, depresija,
poremećaji raspoloženja, razdražljivost, pogoršanje horeje, pogoršanje
epilepsije, demencija (vidjeti dio 4.4), pogoršanje astme, holestatska
žutica, povećana incidenca bolesti žučne kese, pankreatitis, uvećanje
hemangioma jetre, hloazma ili melazma, koje mogu trajati i nakon
prestanka uzimanja lijeka; multiformni eritem, hemoragijski osip,
gubitak kose, artralgije, galaktoreja, fibrocistične promjene na
dojkama, povećanje veličine lejomioma uterusa, promjena u količini
cervikalne sekrecije, promjene cervikalnog ektropiona, vaginalna
kandidijaza, hipokalcemija (prethodno nastala).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nijesu prijavljene posljedice akutne ingestije velikih doza ljekova koji
sadrže estrogen.
Predoziranje estrogenom može da izazove mučninu i povraćanje,
osjetljivost dojki, vrtoglavicu, abdominalni bol, pospanost ili umor, a
kod žena može da dođe do obustavnog krvarenja. Terapija predoziranja se
sastoji od prekida uzimanja lijeka Lenzetto, uz sprovođenje
odgovarajućeg simptomatskog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
Estrogeni; Prirodni i polusintetski estrogeni, monokomponentni
ATC kod: G03CA03
Lijek Lenzetto omogućava sistemsku supstitucionu terapiju estrogenom
oslobađanjem estradiola, glavnog estrogenog hormona koga luče jajnici.
Aktivna supstanca, sintetski 17-beta-estradiol, hemijski i biološki je
identičan endogenom humanom estradiolu. On nadoknađuje gubitak stvaranja
estrogena kod žena u menopauzi i ublažava simptome menopauze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kada se lijek Lenzetto nanese na kožu, prosječno vrijeme sušenja iznosi
90 sekundi (medijana = 67 sekundi). U ispitivanju sa višestrukim dozama,
žene u postmenopauzi su liječene 14 dana primjenom jednog, dva ili tri
raspršivanja (potiska) lijeka Lenzetto od 90 μL na unutrašnji dio
podlaktice. Izgleda da su koncentracije estradiola u serumu dostizale
stanje ravnoteže nakon 7-8 dana primjene lijeka Lenzetto.
Nakon primjene ujutru, nivoi lijeka u krvi ostajali su relativno
stabilni i unutar terapijske širine tokom 24 sata nakon primjene, a
maksimalni nivoi su dostignuti između 2 i 6 sati ujutro,.
U jednom kliničkom ispitivanju, žene u postmenopauzi su liječene 12
nedjelja primjenom jednog, dva ili tri raspršivanja (potiska) lijeka
Lenzetto od 90 mikrolitara na unutrašnji dio podlaktice, a nivoi
estradiola u krvi su mjerene u 4., 8. i 12. nedjelji. Izloženost
estradiolu se povećavala sa povećanjem doze (jedno, dva, odnosno tri
raspršivanja), ali je povećanje bilo nešto manje od povećanja
proporcionalnog dozi.
Farmakokinetički parametri estradiola i estrona iz jednog, dva, odnosno
tri raspršivanja lijeka Lenzetto od 90 mikrolitara su dodatno ispitivani
u u jednom kliničkom ispitivanju, i prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2: Farmakokinetički parametri na 14. dan (nekorigovani za početnu
vrijednost)
+------------------+-----------------------------------------------------------+
| Farmakokinetički | Broj potisaka lijeka Lenzetto na dan |
| parametar¹ | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | 1 potisak | 2 potiska | 3 potiska |
| | | | |
| | (broj ispitanica | (broj ispitanica | (broj ispitanica |
| | N = 24) | N = 23) | N = 24) |
+:=================+:=================:+:=================:+:=================:+
| Estradiol | 31,2 | 46,1 | 48,4 |
| (pg/mL) | | | |
| | 10,3 | 16,4 | 18,9 |
| C_(max) | | | |
| | 17,8 | 28,2 | 29,5 |
| C_(min) | | | |
| | | | |
| C_(prosječno) | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Estron (pg/mL) | 47,1 | 58,4 | 67,4 |
| | | | |
| C_(max) | 29,0 | 39,0 | 44,1 |
| | | | |
| C_(min) | 35,5 | 48,7 | 54,8 |
| | | | |
| C_(prosječno) | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
¹Sve vrijednosti su izražene kao srednje geometrijske vrijednosti.
U drugoj farmakokinetičkoj studiji, ispitivane su serumske koncentracije
estradiola kod 20 žena u postmenopauzi koje su 18 dana bile liječene
primjenom tri raspršivanja lijeka Lenzetto od 90 mikrolitara na
unutrašnji dio podlaktice. U ovom ispitivanju, nanošenje sredstva za
zaštitu od sunca jedan sat prije primjene lijeka Lenzetto nije dovelo do
značajne razlike u resorpciji estradiola. Kada je sredstvo za zaštitu od
sunca nanijeto jedan sat nakon primjene lijeka Lenzetto, resorpcija
estradiola se smanjila za približno 10% (vidjeti dio 4.4).
Ispitivanja ukazuju da je, u poređenju sa primjenom na unutrašnjoj
strani podlaktice, resorpcija estradiola slična kada se lijek Lenzetto
nanese na kožu butine, ali manja nego nakon nanošenja na kožu abdomena.
Prenošenje estradiola za vrijeme primjene lijeka Lenzetto
U jednom kliničkom ispitivanju, 20 žena u postmenopauzi je liječeno
primjenom tri raspršivanja (potiska) transdermalnog spreja estradiola od
90 mikrolitara (1,53 mg/potisak) na unutrašnji dio podlaktice jedanput
na dan, da bi se procijenio rizik od prenošenja lijeka, tako što se
jedan sat nakon nanošenja lijeka ženina podlaktica na 5 minuta
prislanjala na unutrašnji dio podlaktice osobe muškog pola. Za vrijeme
kliničkog ispitivanja nije uočen značajan prenos estradiola. Nema
dostupnih informacija o prenosu unutar jednog sata nakon primjene
(vidjeti dio 4.4).
Povišena temperatura kože
Studija bioraspoloživosti ispitivala je efekat povišene temperature
okoline kod 24 zdrave žene u postmenopauzi, kojima su primjenjivana dva
raspršivanja (potiska) lijeka na podlakticu. U ovom ispitivanju,
izlaganje povišenoj temperaturi okoline od 35°C u toku 4 sata dovelo je
do slične brzine i stepena resorpcije, sa razlikom od približno 10% u
poređenju sa podacima dobijenim na sobnoj temperaturi.
Žene sa prekomjernom tjelesnom masom i gojazne žene
Da bi se procijenio uticaj gojaznosti na resorpciju, urađena je
komparativna studija bioraspoloživosti sa jednokratnom dozom. Studija je
sprovedena kako bi se uporedila brzina i stepen resorpcije estradiola u
dozi od 1,53 mg/potisak (90 mikrolitara) kod gojaznih žena i žena sa
normalnom tjelesnom masom, pod normalnim temperaturnim uslovima, nakon
primjene dva raspršivanja (potiska) na podlakticu. Na osnovu predviđenih
vrijednosti za nekonjugovani estradiol i nekonjugovan estron,
korigovanih prema početnim vrijednostima, stepen resorpcije je bio
približno 33-38% manji, a brzina resorpcije 15-17% niža, dok je medijana
maksimalne resorpcije uočena 12-14 sati ranije. Kod gojaznih žena u
postmenopauzi, stepen resorpcije ukupnog estrona korigovanog prema
početnoj vrijednosti je bio približno 7% manji, dok se brzina resorpcije
povećala za približno 22%. T_(max) tog metabolita je bilo odloženo za
približno 6 sati kod gojaznih žena u postmenopauzi.
Distribucija
Estrogeni u cirkulaciji su u najvećoj mjeri vezani za globulin koji
vezuje polne hormone (SHBG) i albumin.
Metabolizam
Estradiol se reverzibilno konvertuje u estron, a oba mogu da se
konvertuju u estriol, koji je glavni metabolit u urinu. Estrogeni takođe
podliježu enterohepatičkoj recirkulaciji putem sulfatne i glukuronidne
konjugacije u jetri, izlučivanja konjugata kroz žuč u crijeva, i
hidrolize u tankom crijevu, nakon koje slijedi reapsorpcija. Kod žena u
postmenopauzi, značajan udio estrogena u cirkulaciji nalazi se u obliku
sulfatnih konjugata, a naročito estron sulfata, koji služi kao
cirkulišući rezervoar za stvaranje aktivnijih estrogena.
Eliminacija
Estradiol, estron i estriol se izlučuju urinom zajedno s glukuronidnim i
sulfatnim konjugatima.
Nakon što je postignuto stanje ravnoteže, serumske koncentracije
estradiola, estrona i estron sulfata su se vratile na početne
vrijednosti poslije više od nedjelju dana nakon prekida liječenja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Konvencionalna ispitivanja opštih podataka o toksičnosti nijesu otkrila
dodatne rizike, pored onih koji su već opisane u Sažetku karakteristika
lijeka. Dugoročna kontinuirana primjena prirodnih i sintetskih estrogena
kod određenih životinjskih vrsta povećava učestalost karcinoma dojke,
materice, cerviksa, vagine, testisa i jetre (vidjeti dio 4.4).
Ispitivanja na životinjama sa estradiolom ili estradiolvaleratom
pokazala su letalna dejstva na embrion čak i pri relativno niskim
dozama, malformacije urogenitalnog sistema i feminizaciju fetusa muškog
pola.
Oktisalat je uključen u formulaciju kao pomoćna supstanca koja
pospješuje penetraciju kroz kožu. Oktisalat je već godinama u širokoj
primjeni u komercijalnim preparatima za kožu. Iako nema mnogo formalnih
ispitivanja toksičnosti, malo je vjerovatno da će oktisalat
predstavljati bilo kakav poseban rizik za ljude, jer pokazuje nisku
akutnu toksičnost nakon oralne primjene, kao i nisku subhroničnu
toksičnost nakon primjene na kožu ili oralnog puta primjene. Rezultati
ispitivanja fototoksičnosti i fotokontaktne alergije kod muškaraca bili
su negativni. Štaviše, negativni su bili i rezultati testiranja
mutagenosti, klastogenosti, fotomutagenosti i fotoklastogenosti, rađeni
na bakterijskim i tkivnim kulturama.
Na osnovu urađenih ispitivanja hormonske aktivnosti i genotoksičnosti, a
uzimajući u obzir ograničenu penetraciju oktisalata kroz kožu, relativno
malu dozu oktisalata u lijeku (8,5%) i činjenicu da nije bilo prijava
bilo kakvih efekata široke upotrebe oktisalata u sredstvima za zaštitu
od sunca i kozmetičkim preparatima, malo je vjerovatno da će oktisalat
uticati na reprodukciju kod ljudi ili imati kancerogeno dejstvo.
Procjena rizika po životnu sredinu
Istraživanja procjene rizika po životnu sredinu su pokazala da aktivna
supstanca estradiol hemihidrat može da predstavlja rizik po vodenu
životnu sredinu, naročito za ribe.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Oktisalat
Etanol 96%
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Upotrijebiti u roku od 56 dana nakon prvog korišćenja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne čuvati u frižideru.
Ne zamrzavati.
Sadrži etanol, koji je zapaljiv. Čuvati daleko od grijnih tijela,
otvorenog plamena i drugih izvora paljenja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla (staklo tip I) zapremine
10 ml, koja je zatvorena ugrađenom sprej pumpom za doziranje (90
mikrolitara) i bijelim aktuatorom.
Pakovanje je smješteno u plastično kućište sa konusnim, zvonastim
otvorom koji služi za kontrolu udaljenosti, ugla i područja raspršivanja
mjerne doze lijeka, sa dugmetom za raspršivanje i zaštitnim poklopcem
preko otvora za raspršivanje.
Zaštitni poklopac ima jastuče sa unutrašnje strane.
Jedno pakovanje sadrži jedan kontejner sa od 6,5 ml transdermalnog
spreja, rastvora i dizajnirano je tako da obezbjeđuje 56 potisaka nakon
pripreme.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
kontejner sa 6,5 ml rastvora transdermalnog spreja (56 potisaka) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nakon raspršivanja 56 potisaka, kontejner mora biti bačen čak i ako je u
njemu zaostala neka količina rastvora. Broj raspršenih potisaka treba
označiti pomoću tabele na kutiji.
Budući da u ispražnjenim kontejnerima može zaostati mala količina
lijeka, one ne smiju da se odlažu u kućni otpad. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Ovaj lijek može da predstavlja rizik po životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/18/222 - 6732
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.04.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lenzetto, 1,53 mg/potisak, transdermalni sprej, rastvor
INN: estradiol
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jednim raspršivanjem se dostavlja 90 mikrolitara transdermalnog spreja,
rastvora, koji sadrži 1,53 mg estradiola (što odgovara 1,58 mg estradiol
hemihidrata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: jedan potisak sadrži 65,47 mg
etanola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Transdermalni sprej, rastvor.
Bistar rastvor, bezbojan do blijedo žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Hormonska supstituciona terapija (HST) za liječenje simptoma nedostatka
estrogena kod žena u postmenopauzi (kod žena kod kojih je proteklo
najmanje 6 mjeseci od posljednje menstruacije ili hirurški indukovane
menopauze, sa matericom illi bez nje).
Iskustvo u liječenju žena starijih od 65 godina je ograničeno.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Lenzetto se primjenjuje jednom dnevno, kao monoterapija ili kao
kontinuirano sekvencijalno liječenje (kada se kombinuje sa
progestagenom).
Kao početna doza, primjenjuje se jedno raspršivanje (potisak) odmjerene
doze jedanput na dan, na suvu i zdravu kožu podlaktice. Doza se na
osnovu kliničkog odgovora može povećati na dva raspršivanja (potiska)
odmjerene doze dnevno, primijenjena na podlakticu. Povećanje doze treba
da se zasniva na težini simptoma menopauze koje žena ima, a doza smije
da se poveća tek nakon najmanje 4 nedjelje kontinuiranog liječenja
lijekom Lenzetto. Maksimalna dnevna doza je 3 raspršivanja (potiska)
odmjerene doze (4,59 mg/dan) primijenjena na podlakticu. Povećanje doze
treba razmotriti sa ljekarom. Pacijentkinje koje imaju poteškoća sa
primjenom propisane doze na odvojena područja iste podlaktice koja se ne
preklapaju, lijek Lenzetto mogu takođe da primjenjuju na područja druge
podlaktice ili područja unutrašnje strane butine.
Za početak i nastavak liječenja simptoma postmenopauze treba koristiti
najmanju efikasnu dozu, u što kraćem vremenskom periodu (vidjeti dio
4.4).
Ako se težina menopauzalnih simptoma koje žena ima ne ublaži nakon
povećanja doze, pacijentkinju bi trebalo vratiti na prethodnu dozu.
Pacijentkinje bi trebalo periodično ponovo pregledati, shodno kliničkom
nalazu (npr. u 3-mjesečnim do 6-mjesečnim intervalima), kako bi se
utvrdilo da li je liječenje i dalje neophodno (vidjeti dio 4.4).
Kada se estrogen propisuje ženi u postmenopauzi koja ima matericu, uz
njega treba uvesti i progestagen odobren kao dodatak liječenju
estrogenom, da bi se smanjio rizik od karcinoma endometrijuma.
Smiju se upotrebljavati samo progestageni koji su odobreni kao dodatak
liječenju estrogenom.
Kod žena koje imaju matericu
Kod žena sa očuvanom matericom, potrebno je da se lijek kombinuje sa
progestagenom koji je odobren kao dodatak liječenju estrogenom u
kontinuirano-sekvencijalnom režimu primjene: estrogen se primjenjuje
kontinuirano. Progestagen se dodaje sekvencijalno najmanje 12 do 14 dana
svakog 28-dnevnog ciklusa.
Pacijentkinjama bez prethodnog iskustva sa ovakvim liječenjem, kao i
pacijentkinjama koje prelaze sa druge HST (ciklične, sekvencijalne ili
kombinovane kontinuirane) treba objasniti kako se liječenje započinje.
U periodu u kome se estrogen kombinuje sa progestagenom može doći do
obustavnog krvarenja. Novi 28-dnevni ciklus liječenja se počinje bez
pauze.
Kod žena koje nemaju matericu
Ne preporučuje se dodavanje progestagena kod žena koje nemaju matericu,
osim ako im prethodno nije dijagnostikovana endometrioza.
Žene sa prekomjernom tjelesnom masom i gojazne žene
Postoje ograničeni podaci koji pokazuju da brzina i stepen resorpcije
lijeka Lenzetto mogu biti smanjeni kod žena sa prekomjernom tjelesnom
masom i kod gojaznih žena. U toku liječenja može biti potrebno
prilagođavanje doze lijeka Lenzetto. Promjenu doze treba razmotriti sa
ljekarom.
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne indikacije za primjenu lijeka Lenzetto kod djece.
Ako propusti dozu, pacijentkinja treba da nadoknadi propuštenu dozu čim
se sjeti i uzme sljedeću dozu u uobičajeno vrijeme. Ako je uskoro
vrijeme za sljedeću dozu, treba da preskoči propuštenu dozu i uzme
sljedeću u uobičajeno vrijeme. Ako je propuštena jedna ili više doza,
potrebna je priprema raspršivača jednim potiskom u zatvarač.
Zaboravljanje doze može da poveća vjerovatnoću pojave probojnog i
tačkastog krvarenja.
Način primjene
Bočica mora da se drži uspravno i vertikalno prilikom raspršivanja.
Prije nego što se novi aplikator upotrijebi prvi put, potrebno je
pripremiti raspršivač za primjenu, sa tri potiska u zatvarač.
Dnevna doza je jedan potisak odmjerene doze primijenjen na unutrašnju
stranu podlaktice. Ukoliko su dva ili tri potiska propisani kao dnevna
doza, treba ih primijeniti na susjedna područja (jedno pored drugog)
površine 20 cm² koja se ne preklapaju, na unutrašnjoj strani ruke između
lakta i ručnog zgloba. Nakon primjene, potrebno je sačekati oko 2 minuta
da se osuši. Mjesto primjene bi trebalo prekriti odjećom, ukoliko bi
neka druga osoba mogla da dođe u kontakt sa tim područjem kože nakon što
se sprej osuši.
Mjesto primjene se ne smije prati 60 minuta. Ne smije da se dopusti da
druga osoba dodirne mjesto primjene 60 minuta nakon primjene.
Pacijentkinje treba obavijestiti da djeca ne smiju doći u kontakt sa
dijelom tijela gdje je estradiol sprej naprskan (vidjeti dio 4.4.).
Ukoliko dijete dođe u kontakt sa dijelom ruke gdje je lijek Lenzetto
naprskan, dječiju kožu treba odmah oprati sapunom i vodom.
Ispitivanja pokazuju da je, u poređenju sa primjenom na unutrašnjoj
strani podlaktice, resorpcija estradiola slična kada se lijek Lenzetto
primijeni na kožu butine, ali je manja ako se primijeni na kožu
abdomena.
Ako se lijek koristi u skladu sa uputstvom, bez obzira na različite
oblike ili smjerove raspršivanja na koži, svaki potisak će dostaviti
istu količinu sastojka na kožu.
Povišena temperatura kože
Ispitivan je uticaj povišene temperature okoline na lijek Lenzetto, ali
nije uočena klinički značajna razlika u stepenu resorpcije lijeka
Lenzetto. Ipak, lijek Lenzetto se mora oprezno koristiti u ekstremnim
temperaturnim uslovima, kao što su sunčanje ili korišćenje saune.
Nanošenje sredstva za zaštitu od sunca
Kada se sredstvo za zaštitu od sunca nanese oko jedan sat nakon
nanošenja lijeka Lenzetto, resorpcija estradiola se može smanjiti za
10%. Kada se sredstvo za zaštitu od sunca nanese približno jedan sat
prije nanošenja lijeka Lenzetto, nije uočen nikakav uticaj na resorpciju
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Postojeći, prethodni ili suspektan karcinom dojke.
- Postojeći ili suspektni estrogen-zavisni maligni tumori, npr. karcinom
endometrijuma.
- Nedijagnostikovano genitalno krvarenje.
- Neliječena hiperplazija endometrijuma.
- Prethodna ili postojeća venska tromboembolija (duboka venska tromboza,
plućna embolija).
- Poznati trombofilijski poremećaji (npr. nedostatak proteina C,
proteina S ili antitrombina; vidjeti dio 4.4)
- Aktivna ili nedavna arterijska tromboembolijska bolest (npr. angina
pektoris, infarkt miokarda).
- Akutno oboljenje jetre ili istorija bolesti jetre, sve dok se
rezultati testova funkcije jetre ne vrate na normalne vrijednosti.
- Porfirija.
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U liječenju simptoma postmenopauze, HST smije da se uvede samo zbog
simptoma koji negativno utiču na kvalitet života. U svim slučajevima je
potrebno najmanje jednom godišnje uraditi pažljivu procjenu rizika i
koristi, a upotreba HST smije da se nastavlja samo dok korist
prevazilazi rizik.
Dokazi o rizicima povezanim sa primjenom HST u liječenju prevremene
menopauze su ograničeni. Ipak, zbog niskog nivoa apsolutnog rizika kod
mlađih žena, odnos koristi i rizika bi mogao biti povoljniji kod ovih
žena nego kod starijih.
Ljekarski pregledi/kontrole
Prije početka ili ponovnog uvođenja HST, potrebno je uzeti kompletnu
ličnu i porodičnu anamnezu. Fizikalni pregled (uključujući pregled
karlice i dojki) treba da se uradi vodeći se anamnezom, kao i
kontraindikacijama i posebnim upozorenjima za upotrebu. Za vrijeme
liječenja se preporučuju periodični kontrolni pregledi, a njihovu
učestalost i prirodu treba prilagoditi svakoj ženi ponaosob. Žene treba
posavjetovati koje promjene na dojkama treba da prijave svom ljekaru ili
medicinskoj sestri (vidjeti dio Karcinom dojke u nastavku). Preglede,
uključujući odgovarajuće radiološke preglede, npr. mamografiju, treba
obavljati u skladu sa trenutno prihvaćenom praksom praćenja
pacijentkinja, i prilagoditi ih kliničkim potrebama svake žene.
Stanja koja zahtijevaju nadzor
Ako je prisutno bilo koje od sljedećih stanja, ako se prethodno javilo
i/ili ako se pogoršalo za vrijeme trudnoće ili prethodne hormonske
terapije, pacijentkinja se mora pažljivo pratiti. Treba uzeti u obzir da
se ova stanja mogu ponovno pojaviti ili pogoršati za vrijeme liječenja
lijekom Lenzetto, a posebno:
- Lejomiomi (fibroidi materice) ili endometrioza
- Faktori rizika za tromboembolijske poremećaje (vidjeti u nastavku)
- Faktori rizika za estrogen zavisne tumore, npr. karcinom dojke kod
krvnih srodnika prvog koljena
- Hipertenzija
- Poremećaji jetre (npr. adenom jetre)
- Diabetes mellitus sa ili bez komplikacija na krvnim sudovima
- Holelitijaza
- Migrena ili (teška) glavobolja
- Sistemski eritemski lupus
- Hiperplazija endometrijuma u anamnezi (vidjeti u nastavku)
- Epilepsija
- Astma
- Otoskleroza
Razlozi zbog kojih treba odmah prekinuti terapiju:
Terapija mora da se prekine u slučaju da se otkrije kontraindikacija, a
i u sljedećim situacijama:
- Žutica ili pogoršanje funkcije jetre
- Značajno povišene vrijednosti krvnog pritiska
- Nova pojava glavobolje migrenoznog tipa
- Trudnoća
Hiperplazija i karcinom endometrijuma
Kod žena sa očuvanom matericom rizik od hiperplazije i karcinoma
endometrijuma je povećan kada se estrogeni primjenjuju kao monoterapija
tokom dužih perioda. Prijavljeno povećanje rizika od karcinoma
endometrijuma kod žena koje primjenjuju samo estrogene varira, od 2 do
12 je puta veće nego kod žena koje ih ne primjenjuju, u zavisnosti od
dužine trajanja liječenja i doze estrogena (vidjeti dio 4.8). Nakon
prekida liječenja, rizik može ostati povećan još najmanje 10 godina.
Dodatna ciklična primjena progestagena u toku najmanje 12 dana u
mjesecu/28-dnevnom ciklusu ili kontinuirana kombinovana
estrogensko-progestagenska terapija kod žena koje nijesu bile podvrgnute
histerektomiji, smanjuje rizik udružen sa primjenom samo estrogenske
HST.
Za lijek Lenzetto, bezbjednost po endometrijum dodatno primijenjenih
progestagena nije ispitivana.
Tokom prvih mjeseci liječenja može da dođe do pojave probojnog i
tačkastog krvarenja. Ako se probojno ili tačkasto krvarenje pojavi nakon
što terapija već neko vrijeme traje, ili ako se nastavi nakon prekida
liječenja, treba istražiti njegov uzrok, što može uključivati biopsiju
endometrijuma, kako bi se isključila maligna bolest endometrijuma.
Neoponirana stimulacija estrogenom može da dovede do premalignih ili
malignih promjena u rezidualnim žarištima endometrioze. Stoga, kod žena
kojima je urađena histerektomija zbog endometrioze, treba razmotriti
dodavanje progestagena supstitucionoj terapiji estrogenom, ukoliko se
zna da kod njih postoji rezidualna endometrioza.
Karcinom dojke
Sveukupni dokazi ukazuju na povećan rizik od karcinoma dojke kod žena
koje uzimaju kombinovanu estrogensko-progestagensku ili samo estrogensku
HST, što zavisi od dužine trajanja HST.
Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija
Randomizovana, placebo-kontrolisana studija, the Women's Health
Initiative study (WHI), i meta-analiza prospektivnih epidemioloških
studija, dosljedne su u utvrđivanju povećanog rizika od karcinoma dojke
kod žena koje uzimaju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST, što se
uočava nakon približno 3 (1-4) godine (vidjeti dio 4.8).
Terapija samo estrogenom
WHI studija nije utvrdila povećani rizik od karcinoma dojke kod žena
koje su bile podvrgnute histerektomiji, a primjenjuju samo estrogensku
HST. Opservacione studije su uglavnom izvještavale o malom povećanju
rizika od karcinoma dojke, nižem od rizika utvrđenog kod pacijentkinja
na terapiji kombinacijom estrogena i progestagena (vidjeti dio 4.8).
Rezultati velike meta-analize su pokazali da se, nakon prekida terapije,
povećani rizik smanjuje vremenom, a vrijeme potrebno da se vrati na
početni nivo zavisi od dužine prethodne primjene HST. Kada se HST uzima
duže od 5 godina, rizik može da traje 10 i više godina.
HST, a naročito terapija kombinacijom estrogena i progestagena, povećava
gustinu prikazanog tkiva na mamografskim snimcima, što može nepovoljno
uticati na radiološko otkrivanje karcinoma dojke.
Karcinom jajnika
Karcinom jajnika je mnogo rjeđi od karcinoma dojke.
Epidemiološki dokazi iz velike meta-analize ukazuju na blago povećan
rizik kod žena koje uzimaju samo estrogensku ili kombinovanu
estrogensko-progestagensku HST, koji se uočava unutar 5 godina primjene,
a smanjuje se vremenom, nakon prestanka uzimanja terapije.
Neka druga ispitivanja, uključujući WHI studiju, navode na zaključak da
bi primjena kombinovane HST mogla da bude udružena sa sličnim ili nešto
manjim rizikom (vidjeti dio 4.8).
Venska tromboembolija
- HST se povezuje sa 1,3 do 3 puta većim rizikom od razvoja venske
tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne embolije.
Pojava jednog takvog događaja je vjerovatnija u prvoj godini upotrebe
HST nego kasnije (vidjeti dio 4.8).
- Pacijentkinje sa ili dijagnostikovanim trombofilijskim stanjima, imaju
povećan rizik od VTE, a primjena HST bi mogla dodatno povećati taj
rizik. HST je stoga kontraindikovana kod ovih pacijentkinja (vidjeti
dio 4.3).
- Opšte poznati faktori rizika za VTE uključuju: primjenu estrogena,
starije životno doba, veći hirurški zahvat, produženu imobilizaciju,
gojaznost (BMI >30 kg/m²), trudnoću/postpartalni period, sistemski
eritemski lupus (SLE) i karcinom. Nema konsenzusa o mogućoj ulozi
varikoznih vena u VTE.
- Kao i kod svih pacijenata u postoperativnom periodu, potrebno je
razmotriti sprovođenje profilaktičkih mjera za sprječavanje VTE nakon
hirurškog zahvata. Ako će nakon elektivnog hirurškog zahvata
uslijediti produžena imobilizacija, preporučuje se privremena obustava
HST 4-6 nedjelja prije zahvata. Liječenje se ne smije ponovo započeti
sve dok žena ne bude potpuno pokretna.
- Ženama koje u ličnoj anamnezi nemaju VTE, ali imaju srodnika prvog
koljena koji u anamnezi ima trombozu u mlađem životnom dobu, može se
predložiti skrining nakon pažljivog savjetovanja o njegovim
ograničenjima (skriningom se može identifikovati samo jedan dio
trombofilijskih poremećaja). Ako se utvrdi trombofilijski poremećaj
koji se razlikuje od tromboze kod člana porodice, ili ako je poremećaj
"težak" (npr. nedostatak antitrombina, proteina S ili proteina C ili
kombinacija poremećaja), HST je kontraindikovana.
- Kod žena koje hronično uzimaju antikoagulantnu terapiju, potrebno je
pažljivo razmotriti koristi i rizike od upotrebe HST.
- Ako nakon početka terapije dođe do razvoja VTE, primjenu lijeka treba
obustaviti. Pacijentkinje treba uputiti da se odmah obrate svom
ljekaru ako primijete moguće simptome tromboembolije (npr. bolno
oticanje noge, iznenadni bol u grudnom košu, dispneu).
Bolest koronarnih arterija (engl. coronary artery disease, CAD)
U randomizovanim, kontrolisanim ispitivanjima nije dokazana zaštita od
infarkta miokarda kod žena sa postojećom bolešću koronarnih arterija ili
bez nje, koje su dobijale kombinovanu estrogensko-progestagensku ili
samo estrogensku HST.
Kombinovana estrogensko-progestagenska terapija
Relativni rizik od bolesti koronarnih arterija blago je povećan za
vrijeme upotrebe kombinovane estrogensko-progestagenske HST. Budući da
početni apsolutni rizik za oboljenje koronarnih arterija veoma zavisi od
godina starosti, broj dodatnih slučajeva bolesti koronarnih arterija
zbog primjene kombinovane terapije estrogenom i progestagenom kod
zdravih žena blizu menopauze je veoma mali, ali će se povećati sa
godinama starosti.
Terapija samo estrogenom
Podaci iz randomizovanih, kontrolisanih istraživanja nijesu ukazali na
povećan rizik od bolesti koronarnih arterija kod žena podvrgnutih
histerektomiji, a koje su primjenjivale terapiju samo estrogenom.
Ishemijski moždani udar
Kombinovana estrogensko-progestagenska i samo estrogenska terapija
povezane su sa do 1,5 puta povećanim rizikom od ishemijskog moždanog
udara. Relativni rizik se ne mijenja sa starosnim dobom, niti sa
vremenom od ulaska u menopauzu. Međutim, budući da početni rizik od
moždanog udara u velikoj mjeri zavisi od starosnog doba, sveukupni rizik
od moždanog udara kod žena koje uzimaju HST će se povećavati sa godinama
starosti (vidjeti dio 4.8).
Poremećaji vida
Kod žena koje su primale estrogene, prijavljena je tromboza krvnih
sudova retine. Upotreba lijeka se mora odmah obustaviti sve dok se ne
izvrši pregled, ukoliko dođe do iznenadnog djelimičnog ili potpunog
gubitka vida ili iznenadne pojave proptoze, diplopije ili migrene. Ako
se pregledom otkrije edem papile ili vaskularne lezije retine, primjena
estrogena se mora trajno prekinuti.
Povećanje ALT
Tokom kliničkih ispitivanja sa kombinovanom terapijom infekcije virusom
hepatitisa C (HCV) ljekovima koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa i bez dasabuvira, porast nivoa ALT
za više od 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti
(upper limit of normal-ULN) javljao se značajno češće kod žena koje su
koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani
hormonski kontraceptivi (KHK). Pored toga, i kod pacijenata liječenih
kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir, uočeno je povećanje nivoa ALT kod
žena koje su koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su
KHK. Kod žena koje koriste ljekove koji sadrže druge estrogene (osim
etinilestradiola), kao što je estradiol, stepen povećanja ALT je sličan
kao kod žena koje nijesu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog
broja žena koje uzimaju ove druge estrogene, potreban je oprez pri
istovremenoj primjeni sa kombinovanom terapijom ljekovima
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i
kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.5).
Ostala stanja
Estrogeni mogu prouzrokovati zadržavanje tečnosti, pa je stoga potrebno
pažljivo pratiti pacijentkinje sa poremećajem srčane ili bubrežne
funkcije.
Egzogeni estrogeni mogu izazvati ili pogoršati simptome nasljednog ili
stečenog angioedema.
Žene sa već postojećom hipertrigliceridemijom treba pažljivo pratiti za
vrijeme supstitucione terapije estrogenom ili hormonske supstitucione
terapije, budući da su tokom terapije estrogenom kod ovog stanja
prijavljeni rijetki slučajevi velikog povećanja vrijednosti triglicerida
u plazmi, koje je dovodilo do pankreatitisa.
Estrogeni povećavaju koncentraciju globulina koji vezuje hormone štitne
žlijezde (engl. thyroid binding globulin, TBG), što dovodi do povećanja
ukupne vrijednosti hormona štitne žlijezde u cirkulaciji, što je
izmjereno jodom vezanim za proteine (engl. protein-bound iodine, PBI),
koncentracije T4 (hromatografijom u koloni ili radioimunološkim testom)
ili koncentracije T3 (radioimunološkim testom). Smanjeno je vezivanje T3
za smolu, što odražava povišene vrijednosti TBG-a. Koncentracije
slobodnog T4 i slobodnog T3 ostaju nepromijenjene. Mogu biti povišene
koncentracije drugih vezujućih proteina u serumu, npr. globulina koji
vezuje kortikosteroide (engl. corticoid binding globulin, CBG), što
dovodi do porasta koncentracije kortikosteroida, ili globulina koji
vezuje polne hormone (engl. sex hormone-binding globulin, SHBG), što
dovodi do povećanja koncentracije cirkulišućih polnih steroida.
Koncentracije slobodnih ili biološki aktivnih hormona ostaju
nepromijenjene. Koncentracije ostalih proteina u plazmi mogu biti
povišene (angiotenzinogena/supstrata za renin, alfa-I-antitripsina i
ceruloplazmina).
Primjena HST ne poboljšava kognitivne funkcije. Postoje određeni dokazi
povećanog rizika za nastanak demencije kod žena koje su počele da
primjenjuju kontinuiranu kombinovanu HST ili samo estrogensku HST nakon
65. godine starosti.
Nanošenje sredstva za zaštitu od sunca
Kada se sredstvo za zaštitu od sunca nanese približno jedan sat nakon
nanošenja lijeka Lenzetto, resorpcija estradiola može da se smanji za
10%. Kada se sredstvo za zaštitu od sunca nanese približno jedan sat
prije nanošenja lijeka Lenzetto, nije uočen nikakav uticaj na resorpciju
(vidjeti dio 5.2).
Povišena temperatura kože
Ispitivan je uticaj povišene temperature okoline i uočena je razlika u
resorpciji lijeka Lenzetto od približno 10%. Ne očekuje se da će ovaj
efekat imati klinički značaj za svakodnevnu primjenu lijeka Lenzetto
(vidjeti dio 5.2). Ipak, lijek Lenzetto se mora oprezno primjenjivati u
ekstremnim temperaturnim uslovima, kao što su sunčanje ili korišćenje
saune.
Pedijatrijska populacija
Potencijalni prenos estradiola na djecu
Estradiol sprej može se slučajno prenijeti na djecu, sa mjesta na koži
gdje je naprskan.
U postmarketinškom praćenju, prijavljeni su početak razvoja grudi i
pojava masa u dojkama djevojčica u pretpubertetu, preuranjen pubertet i
ginekomastija, i pojava masa u grudima kod dječaka u pretpubertetu,
nakon nenamjerne sekundarne (indirektne) izloženosti estradiolu u obliku
spreja. U većini slučajeva se stanje vratilo u normalu nakon prestanka
izlaganja estradiolu u obliku spreja.
Pacijentima treba dati instrukcije:
- ne dozvoliti drugima, posebno djeci, da dođu u kontakt sa izloženim
dijelom kože i po potrebi prekriti mjesto primjene odjećom. U slučaju
kontakta, kožu djeteta treba što je prije moguće oprati vodom i sapunom.
- konsultovati ljekara u slučaju znakova i simptoma (razvoj grudi ili
druge polne promjene) kod djeteta koje je možda slučajno bilo izloženo
estradiolu u obliku spreja.
U slučaju mogućnosti nenamjerne sekundarne izloženosti lijeku Lenzetto
U ovom slučaju ljekar mora da identifikuje uzrok abnormalnog seksualnog
razvoja kod djeteta. Ukoliko se utvrdi da su neočekivan razvoj dojki ili
promjene u dojkama posljedica nenamjernog izlaganja lijeku Lenzetto,
ljekar mora da posavjetuje ženu o pravilnoj upotrebi i rukovanju lijekom
Lenzetto u blizini djece. Ukoliko se ne mogu zadovoljiti uslovi za
bezbjednu primjenu, potrebno je razmotriti prekid primjene lijeka
Lenzetto.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 65,47 mg alkohola (etanola) u svakoj dozi, što
odgovara 72,74%w/v. Može izazvati osjećaj pečenja na oštećenoj koži.
Tečnosti na bazi alkohola su zapaljive. Držati dalje od vatre.
Izbjegavati otvoren plamen, pušenje ili upotrebu nekih grijnih uređaja
(npr. fena za kosu) prilikom nanošenja spreja na kožu, dok se sprej ne
osuši.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija za lijek Lenzetto nijesu sprovedene.
Metabolizam estrogena može da se poveća istovremenom primjenom supstanci
za koje je poznato da indukuju enzime koji metabolišu ljekove, naročito
enzime citohrom P450, kao što su antikonvulzivi (npr. fenobarbital,
fenitoin, karbamazepin) i antiinfektivni ljekovi (npr. rifampicin,
rifabutin, nevirapin, efavirenz).
Nasuprot tome, ritonavir i nelfinavir, iako poznati kao snažni
inhibitori, pokazuju svojstva induktora kada se koriste istovremeno sa
steroidnim hormonima. (Tradicionalni) biljni ljekovi koji sadrže
kantarion (Hypericum perforatum) mogu indukovati metabolizam estrogena
(i progestagena).
Pri transdermalnoj primjeni, izbjegava se efekat prvog prolaza kroz
jetru, pa bi induktori enzima mogli da imaju manji uticaj na
transdermalno primijenjenu estrogensku (i progestagensku) HST u odnosu
na hormone primijenjene oralno.
Klinički, povećan metabolizam estrogena i progestagena može da dovede do
smanjenog dejstva lijeka i promjena u obrascu krvarenja iz materice.
Uticaj HST sa estrogenima na druge ljekove
Pokazalo se da hormonski kontraceptivi koji sadrže estrogene značajno
smanjuju koncentraciju lamotrigina u plazmi kada se primjenjuju
istovremeno zbog indukcije glukuronidacije lamotrigina. Ovo može
smanjiti kontrolu napada. Iako potencijalna interakcija između terapije
zamjene hormona i lamotrigina nije proučavana, očekuje se da postoji
slična interakcija, što može dovesti do smanjenja kontrole napada kod
žena koje uzimaju oba lijeka zajedno.
Farmakodinamske interakcije
Tokom kliničkih ispitivanja sa kombinovanom terapijom infekcije virusom
hepatitisa C (HCV) ljekovima koji sadrže
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa i bez dasabuvira, porast nivoa ALT
za više od 5 puta u odnosu na gornju granicu referentnih vrijednosti
(upper limit of normal - ULN) javljao se značajno češće kod žena koje su
koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su kombinovani
hormonski kontraceptivi (KHK). Pored toga, i kod pacijenata liječenih
kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir, uočeno je povećanje nivoa ALT kod
žena koje su koristile ljekove koji sadrže etinilestradiol, kao što su
KHK. Kod žena koje koriste ljekove koji sadrže druge estrogene (osim
etinilestradiola), kao što je estradiol, stepen povećanja ALT je sličan
kao kod žena koje nijesu primale estrogene. Međutim, zbog ograničenog
broja žena koje uzimaju ove druge estrogene, potreban je oprez pri
istovremenoj primjeni sa kombinovanom terapijom ljekovima
ombitasvir/paritaprevir/ritonavir sa ili bez dasabuvira, kao i
kombinacijom glekaprevir/pibrentasvir (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena lijeka Lenzetto nije indikovana u trudnoći. Ako dođe do
trudnoće za vrijeme liječenja lijekom Lenzetto, njegova primjena se mora
odmah obustaviti.
Rezultati najvećeg broja dosadašnjih epidemioloških studija sa
relevantnim podacima o fetusima koji su nepažnjom bili izloženi
estrogenima, ukazuju na to da nema teratogenih niti fetotoksičnih
efekata.
Dojenje
Primjena lijeka Lenzetto nije indikovana za vrijeme dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U randomizovanom, placebom kontrolisanom ispitivanju lijeka Lenzetto
sprovedenom na 454 žene, u trajanju od 12 nedjelja, 80-90% žena koje su
randomizacijom određene da primaju aktivnu supstancu, primalo je
terapiju najmanje 70 dana, a 75-85% žena određenih da primaju placebo,
primalo je terapiju najmanje 70 dana.
Neželjena dejstva su navedena prema klasi sistema organa i učestalosti,
u skladu sa MedDRA konvencijom: često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥
1/1,000 do < 1/100), rijetko (≥1/10,000 do <1/1,000).
Tabela 1: Prijavljena neželjena dejstva
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Klasa sistema | Često | Povremeno | Rijetko |
| organa (MedDRA | | | |
| 12.0) | (≥ 1/100 do < | (≥ 1/1 000 do | (≥1/10 000 do |
| | 1/10) | <1/100) | <1/1 000) |
+:===================+:=================+:=================+:=================+
| Poremećaji | | Reakcije | |
| imunskog | | preosjetljivosti | |
| | | | |
| sistema | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | Depresivno | Anksioznost |
| poremećaji | | raspoloženje | |
| | | | Smanjen libido |
| | | Insomnija | |
| | | | Povećan libido |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Glavobolja | Vrtoglavica | Migrena |
| | | | |
| nervnog sistema | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | Poremećaji vida | Nepodnošenje |
| | | | |
| | | | kontaktnih |
| | | | sočiva |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | Vertigo | |
| | | | |
| labirinta | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Kardiološki | | Palpitacije | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Vaskularni | | Hipertenzija | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Abdominalni bol | Dijareja | Nadutost |
| poremećaji | | | |
| | Mučnina | Dispepsija | Povraćanje |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | Osip | Nodozni eritem | Hirzutizam |
| potkožnog tkiva | | | |
| | Pruritus | Urtikarija | Akne |
| | | | |
| | | Iritacija kože | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | | Mijalgija | Mišićni grčevi |
| mišićno-koštanog | | | |
| | | | |
| sistema i | | | |
| | | | |
| vezivnog tkiva | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Bol u dojkama, | Promjena boje | Dismenoreja |
| | | kože na dojkama | |
| reproduktivnog | Osjetljivost | | Sindrom sličan |
| sistema i dojki | dojki, | Iscjedak iz | |
| | | dojki | predmenstrualnom |
| | Krvarenje iz | | |
| | | Polip na | Uvećanje dojki |
| | materice/vagine, | cerviksu | |
| | | | |
| | uključujući | Hiperplazija | |
| | tačkasto | | |
| | | endometrijuma | |
| | krvarenje | | |
| | | Cista na jajniku | |
| | Metroragija | | |
| | | Vaginitis | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | Edem | Umor |
| | | | |
| reakcije na mjestu | | Bol u aksili | |
| | | | |
| primjene | | | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
| Ispitivanja | Povećanje | Povišene | |
| | tjelesne mase | vrijednosti | |
| | | | |
| | Smanjenje | gamaglutamil | |
| | tjelesne mase | transferaze | |
| | | | |
| | | Povišene | |
| | | vrijednosti | |
| | | | |
| | | holesterola u | |
| | | krvi | |
+--------------------+------------------+------------------+------------------+
Sljedeća neželjena dejstva su dodatno prijavljena tokom postmarketinškog
praćenja lijeka:
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
- Alopecija
- Hloazma
- Promjena boje kože.
Rizik od karcinoma dojke
Kod žena koje upotrebljavaju kombinovanu terapiju estrogenom i
progestagenom duže od 5 godina, prijavljen je do 2 puta veći rizik od
dijagnoze karcinoma dojke.
Povećanje rizika kod žena koje uzimaju terapiju koja sadrži samo
estrogen, je niže nego povećanje koje se uočava kod žena koje
primjenjuju kombinacije estrogena i progestagena.
Stepen rizika zavisi od dužine primjene lijeka (vidjeti dio 4.4)
Procjene apsolutnog rizika zasnovane na rezultatima najvećeg
randomizovanog, placebom kontrolisanog ispitivanja (WHI studija) i
najveće meta analize prospektivnih epidemioloških ispitivanja prikazane
su u nastavku.
Najveća meta analiza prospektivnih epidemioloških ispitivanja:
procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 5 godina primjene
kod žena sa BMI 27 (kg/m²)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Starost na početku | Incidenca na 1000 | Odnos rizika (Risk | Broj dodatnih |
| primjene HST | žena koje | ratio) | slučajeva na 1000 |
| (godine) | | | žena koje |
| | nikada nisu | | primjenjuju HST u |
| | | | toku 5 godina |
| | primjenjivale | | |
| | | | |
| | HST u toku perioda | | |
| | od | | |
| | | | |
| | 5 godina | | |
| | | | |
| | (50-54 godine)* | | |
+:===================+:===================+:==================:+:==================:+
| | Samo estrogenska HST |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Kombinacija estrogen-progestagen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 | 13,3 | 1,6 | 8,0 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Preuzete osnovne incidence iz 2015. iz Engleske kod žena sa BMI 27 (kg/m²). |
| |
| Napomena: budući da se osnovna incidenca karcinoma dojke razlikuje između zemalja |
| EU, broj dodatnih |
| |
| slučajeva karcinoma dojke takođe će se mijenjati proporcionalno tome. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Procijenjeni dodatni rizik od karcinoma dojke nakon 10 godina primjene
kod žena sa BMI 27 (kg/m²)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Starost na početku | Incidenca na 1000 | Odnos rizika (Risk | Broj dodatnih |
| primjene HST | žena koje nikada | ratio) | slučajeva na 1000 |
| (godine) | nijesu | | žena koje |
| | primjenjivale HST | | primjenjuju HST u |
| | u toku perioda od | | toku 10 godina |
| | 10 godina | | |
| | | | |
| | (50-59 godina)* | | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Samo estrogenska HST |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Kombinacija estrogen-progestagen |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50 | 26,6 | 1,8 | 20,8 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Preuzete osnovne incidence iz 2015. iz Engleske kod žena sa BMI 27 (kg/m²). |
| |
| Napomena: Budući da se osnovna incidenca karcinoma dojke razlikuje između zemalja |
| EU, broj dodatnih slučajeva karcinoma dojke takođe će se mijenjati proporcionalno |
| tome. |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
WHI studije u SAD-u: dodatni rizik za nastanak karcinoma dojke nakon 5
godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Raspon | Incidenca na 1000 | Odnos rizika (Risk | Broj dodatnih |
| | žena | ratio) i 95 % CI | slučajeva na 1000 |
| godina starosti | | | žena koje |
| | u placebo grupi | | primjenjuju HST u |
| | | | toku 5 godina (95% |
| | u toku perioda od | | CI) |
| | | | |
| | 5 godina | | |
+:===================+:===================+:==================:+:==================:+
| | Samo KKE |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50-79 | 21 | 0,8 (0,7-1,0) | -4 (-6-0)*² |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | KKE + MPA - estrogen i progestagen^(‡) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50-79 | 14 | 1,2 (1,0-1,5) | +4 (0-9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| *² Istraživanje WHI na ženama kojima je odstranjena materica, koje nije pokazalo |
| povećan rizik od karcinoma dojke. |
| |
| ‡Kada je analiza bila ograničena na žene koje prije ispitivanja nijesu koristile |
| HST, nije bio uočen povećan rizik tokom prvih 5 godina liječenja; nakon 5 godina |
| rizik je bio veći nego kod žena koje nijesu koristile HST. |
| |
| KKE - konjugovani konjski estrogen |
| |
| MPA - medroksiprogesteronacetat |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Rizik od karcinoma endometrijuma
Žene u postmenopauzi koje imaju matericu
Rizik od karcinoma endometrijuma iznosi približno 5 na svakih 1000 žena
koje imaju matericu i koje ne primjenjuju HST.
Kod žena koje imaju matericu, primjena isključivo estrogenske HST se ne
preporučuje, jer ona povećava rizik od karcinoma endometrijuma (vidjeti
dio 4.4).
U zavisnosti od dužine trajanja terapije i primijenjene doze estrogena,
povećanje rizika od karcinoma endometrijuma u epidemiološkim
ispitivanjima je variralo između 5 i 55 dodatnih dijagnostikovanih
slučajeva na svakih 1000 žena, starosti između 50 i 65 godina.
Dodavanje progestagena terapiji koja sadrži samo estrogen u toku
najmanje 12 dana po ciklusu može da spriječi ovaj povećani rizik. U
istraživanju Million Women Study primjena kombinovane (sekvencijalne ili
kontinuirane) HST tokom pet godina, nije povećala rizik od karcinoma
endometrijuma (Relativni Rizik (RR 1,0 (0,8-1,2)).
Karcinom jajnika
Upotreba samo estrogenske ili kombinovane estrogensko-progestagenske HST
povezana je sa blago povećanim rizikom od dijagnostikovanja karcinoma
jajnika (vidjeti dio 4.4).
U jednoj meta analizi 52 epidemiološka istraživanja prijavljen je
povećan rizik od karcinoma jajnika kod žena koje trenutno primjenjuju
HST u poređenju sa ženama koje nikad nijesu primjenjivale HST (RR 1,43,
95% CI 1,31- 1,56). Kod žena starosti između 50 i 54 godine, a koje su 5
godina uzimale HST, ovo dovodi do oko 1 dodatnog slučaja na 2 000 žena
koje primjenjuju HST. Kod žena starosti između 50 i 54 godine, a koje ne
uzimaju HST, kod oko 2 na 2 000 žena će biti dijagnostikovan karcinom
jajnika u toku perioda od 5 godina.
Rizik od venske tromboembolije
HST je povezana sa 1,3 do 3 puta većim relativnim rizikom od razvoja
venske tromboembolije (VTE), tj. duboke venske tromboze ili plućne
embolije. Pojava takvog događaja je vjerovatnija u prvoj godini primjene
hormonske terapije (HT) (vidjeti dio 4.4). Rezultati WHI istraživanja su
prikazani u nastavku:
Istraživanje WHI: dodatni rizik od VTE tokom 5 godina primjene
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Raspon | Incidenca na 1000 | Odnos rizika (Risk | Broj dodatnih |
| | žena | ratio) i 95 % CI | slučajeva na 1000 |
| godina starosti | | | žena koje |
| | u placebo grupi | | primjenjuju HST |
| | | | |
| | u toku perioda od | | |
| | | | |
| | 5 godina | | |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Samo estrogen, oralno ³ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50-59 | 7 | 1,2 (0,6-2,4) | 1 (-3-10) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kombinacija estrogen-progestagen, oralno |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50-59 | 4 | 2,3 (1,2-4,3) | 5 (1-13) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
³ Istraživanje kod žena koje nemaju matericu
Rizik od bolesti koronarnih arterija
Rizik od bolesti koronarnih arterija je blago povećan kod žena koje
primjenjuju kombinovanu estrogensko-progestagensku HST starijih od 60
godina (vidjeti dio 4.4).
Rizik od ishemijskog moždanog udara
Upotreba samo estrogena i kombinovana estrogen-progestagen terapija
povezana je sa do 1,5 puta povećanim relativnim rizikom od ishemijskog
moždanog udara. Rizik od hemoragijskog moždanog udara nije povećan za
vrijeme upotrebe HST.
Ovaj relativni rizik ne zavisi od godina starosti niti od trajanja
terapije, ali, budući da početni rizik u velikoj mjeri zavisi od
starosti, ukupan rizik od moždanog udara kod žena koje primjenjuju HST
će se povećavati sa godinama starosti (vidjeti dio 4.4).
Objedinjena WHI istraživanja: dodatni rizik od ishemijskog moždanog
udara⁴ tokom 5 godina primjene
+----------------+----------------+----------------+-----------------+
| Raspon | Incidenca na | Odnos rizika | Broj dodatnih |
| | 1000 žena | (Risk ratio) i | slučajeva na |
| godina | | 95 % CI | 1000 žena koje |
| starosti | u placebo | | primjenjuju HST |
| | grupi | | |
| | | | |
| | u toku perioda | | |
| | od | | |
| | | | |
| | 5 godina | | |
+:==============:+:==============:+:==============:+:===============:+
| 50-59 | 8 | 1,3 (1,1-1,6) | 3 (1-5) |
+----------------+----------------+----------------+-----------------+
⁴ Nije pravljena razlika između ishemijskog i hemoragijskog moždanog
udara.
Za vrijeme terapije estrogenom i/ili progestinima prijavljene su takođe
i sljedeće dodatne neželjene reakcije: angioedem,
anafilaktoidne/anafilaktičke reakcije, intolerancija glukoze, depresija,
poremećaji raspoloženja, razdražljivost, pogoršanje horeje, pogoršanje
epilepsije, demencija (vidjeti dio 4.4), pogoršanje astme, holestatska
žutica, povećana incidenca bolesti žučne kese, pankreatitis, uvećanje
hemangioma jetre, hloazma ili melazma, koje mogu trajati i nakon
prestanka uzimanja lijeka; multiformni eritem, hemoragijski osip,
gubitak kose, artralgije, galaktoreja, fibrocistične promjene na
dojkama, povećanje veličine lejomioma uterusa, promjena u količini
cervikalne sekrecije, promjene cervikalnog ektropiona, vaginalna
kandidijaza, hipokalcemija (prethodno nastala).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nijesu prijavljene posljedice akutne ingestije velikih doza ljekova koji
sadrže estrogen.
Predoziranje estrogenom može da izazove mučninu i povraćanje,
osjetljivost dojki, vrtoglavicu, abdominalni bol, pospanost ili umor, a
kod žena može da dođe do obustavnog krvarenja. Terapija predoziranja se
sastoji od prekida uzimanja lijeka Lenzetto, uz sprovođenje
odgovarajućeg simptomatskog liječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Polni hormoni i modulatori genitalnog sistema;
Estrogeni; Prirodni i polusintetski estrogeni, monokomponentni
ATC kod: G03CA03
Lijek Lenzetto omogućava sistemsku supstitucionu terapiju estrogenom
oslobađanjem estradiola, glavnog estrogenog hormona koga luče jajnici.
Aktivna supstanca, sintetski 17-beta-estradiol, hemijski i biološki je
identičan endogenom humanom estradiolu. On nadoknađuje gubitak stvaranja
estrogena kod žena u menopauzi i ublažava simptome menopauze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Kada se lijek Lenzetto nanese na kožu, prosječno vrijeme sušenja iznosi
90 sekundi (medijana = 67 sekundi). U ispitivanju sa višestrukim dozama,
žene u postmenopauzi su liječene 14 dana primjenom jednog, dva ili tri
raspršivanja (potiska) lijeka Lenzetto od 90 μL na unutrašnji dio
podlaktice. Izgleda da su koncentracije estradiola u serumu dostizale
stanje ravnoteže nakon 7-8 dana primjene lijeka Lenzetto.
Nakon primjene ujutru, nivoi lijeka u krvi ostajali su relativno
stabilni i unutar terapijske širine tokom 24 sata nakon primjene, a
maksimalni nivoi su dostignuti između 2 i 6 sati ujutro,.
U jednom kliničkom ispitivanju, žene u postmenopauzi su liječene 12
nedjelja primjenom jednog, dva ili tri raspršivanja (potiska) lijeka
Lenzetto od 90 mikrolitara na unutrašnji dio podlaktice, a nivoi
estradiola u krvi su mjerene u 4., 8. i 12. nedjelji. Izloženost
estradiolu se povećavala sa povećanjem doze (jedno, dva, odnosno tri
raspršivanja), ali je povećanje bilo nešto manje od povećanja
proporcionalnog dozi.
Farmakokinetički parametri estradiola i estrona iz jednog, dva, odnosno
tri raspršivanja lijeka Lenzetto od 90 mikrolitara su dodatno ispitivani
u u jednom kliničkom ispitivanju, i prikazani su u Tabeli 2.
Tabela 2: Farmakokinetički parametri na 14. dan (nekorigovani za početnu
vrijednost)
+------------------+-----------------------------------------------------------+
| Farmakokinetički | Broj potisaka lijeka Lenzetto na dan |
| parametar¹ | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+
| | 1 potisak | 2 potiska | 3 potiska |
| | | | |
| | (broj ispitanica | (broj ispitanica | (broj ispitanica |
| | N = 24) | N = 23) | N = 24) |
+:=================+:=================:+:=================:+:=================:+
| Estradiol | 31,2 | 46,1 | 48,4 |
| (pg/mL) | | | |
| | 10,3 | 16,4 | 18,9 |
| C_(max) | | | |
| | 17,8 | 28,2 | 29,5 |
| C_(min) | | | |
| | | | |
| C_(prosječno) | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Estron (pg/mL) | 47,1 | 58,4 | 67,4 |
| | | | |
| C_(max) | 29,0 | 39,0 | 44,1 |
| | | | |
| C_(min) | 35,5 | 48,7 | 54,8 |
| | | | |
| C_(prosječno) | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
¹Sve vrijednosti su izražene kao srednje geometrijske vrijednosti.
U drugoj farmakokinetičkoj studiji, ispitivane su serumske koncentracije
estradiola kod 20 žena u postmenopauzi koje su 18 dana bile liječene
primjenom tri raspršivanja lijeka Lenzetto od 90 mikrolitara na
unutrašnji dio podlaktice. U ovom ispitivanju, nanošenje sredstva za
zaštitu od sunca jedan sat prije primjene lijeka Lenzetto nije dovelo do
značajne razlike u resorpciji estradiola. Kada je sredstvo za zaštitu od
sunca nanijeto jedan sat nakon primjene lijeka Lenzetto, resorpcija
estradiola se smanjila za približno 10% (vidjeti dio 4.4).
Ispitivanja ukazuju da je, u poređenju sa primjenom na unutrašnjoj
strani podlaktice, resorpcija estradiola slična kada se lijek Lenzetto
nanese na kožu butine, ali manja nego nakon nanošenja na kožu abdomena.
Prenošenje estradiola za vrijeme primjene lijeka Lenzetto
U jednom kliničkom ispitivanju, 20 žena u postmenopauzi je liječeno
primjenom tri raspršivanja (potiska) transdermalnog spreja estradiola od
90 mikrolitara (1,53 mg/potisak) na unutrašnji dio podlaktice jedanput
na dan, da bi se procijenio rizik od prenošenja lijeka, tako što se
jedan sat nakon nanošenja lijeka ženina podlaktica na 5 minuta
prislanjala na unutrašnji dio podlaktice osobe muškog pola. Za vrijeme
kliničkog ispitivanja nije uočen značajan prenos estradiola. Nema
dostupnih informacija o prenosu unutar jednog sata nakon primjene
(vidjeti dio 4.4).
Povišena temperatura kože
Studija bioraspoloživosti ispitivala je efekat povišene temperature
okoline kod 24 zdrave žene u postmenopauzi, kojima su primjenjivana dva
raspršivanja (potiska) lijeka na podlakticu. U ovom ispitivanju,
izlaganje povišenoj temperaturi okoline od 35°C u toku 4 sata dovelo je
do slične brzine i stepena resorpcije, sa razlikom od približno 10% u
poređenju sa podacima dobijenim na sobnoj temperaturi.
Žene sa prekomjernom tjelesnom masom i gojazne žene
Da bi se procijenio uticaj gojaznosti na resorpciju, urađena je
komparativna studija bioraspoloživosti sa jednokratnom dozom. Studija je
sprovedena kako bi se uporedila brzina i stepen resorpcije estradiola u
dozi od 1,53 mg/potisak (90 mikrolitara) kod gojaznih žena i žena sa
normalnom tjelesnom masom, pod normalnim temperaturnim uslovima, nakon
primjene dva raspršivanja (potiska) na podlakticu. Na osnovu predviđenih
vrijednosti za nekonjugovani estradiol i nekonjugovan estron,
korigovanih prema početnim vrijednostima, stepen resorpcije je bio
približno 33-38% manji, a brzina resorpcije 15-17% niža, dok je medijana
maksimalne resorpcije uočena 12-14 sati ranije. Kod gojaznih žena u
postmenopauzi, stepen resorpcije ukupnog estrona korigovanog prema
početnoj vrijednosti je bio približno 7% manji, dok se brzina resorpcije
povećala za približno 22%. T_(max) tog metabolita je bilo odloženo za
približno 6 sati kod gojaznih žena u postmenopauzi.
Distribucija
Estrogeni u cirkulaciji su u najvećoj mjeri vezani za globulin koji
vezuje polne hormone (SHBG) i albumin.
Metabolizam
Estradiol se reverzibilno konvertuje u estron, a oba mogu da se
konvertuju u estriol, koji je glavni metabolit u urinu. Estrogeni takođe
podliježu enterohepatičkoj recirkulaciji putem sulfatne i glukuronidne
konjugacije u jetri, izlučivanja konjugata kroz žuč u crijeva, i
hidrolize u tankom crijevu, nakon koje slijedi reapsorpcija. Kod žena u
postmenopauzi, značajan udio estrogena u cirkulaciji nalazi se u obliku
sulfatnih konjugata, a naročito estron sulfata, koji služi kao
cirkulišući rezervoar za stvaranje aktivnijih estrogena.
Eliminacija
Estradiol, estron i estriol se izlučuju urinom zajedno s glukuronidnim i
sulfatnim konjugatima.
Nakon što je postignuto stanje ravnoteže, serumske koncentracije
estradiola, estrona i estron sulfata su se vratile na početne
vrijednosti poslije više od nedjelju dana nakon prekida liječenja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Konvencionalna ispitivanja opštih podataka o toksičnosti nijesu otkrila
dodatne rizike, pored onih koji su već opisane u Sažetku karakteristika
lijeka. Dugoročna kontinuirana primjena prirodnih i sintetskih estrogena
kod određenih životinjskih vrsta povećava učestalost karcinoma dojke,
materice, cerviksa, vagine, testisa i jetre (vidjeti dio 4.4).
Ispitivanja na životinjama sa estradiolom ili estradiolvaleratom
pokazala su letalna dejstva na embrion čak i pri relativno niskim
dozama, malformacije urogenitalnog sistema i feminizaciju fetusa muškog
pola.
Oktisalat je uključen u formulaciju kao pomoćna supstanca koja
pospješuje penetraciju kroz kožu. Oktisalat je već godinama u širokoj
primjeni u komercijalnim preparatima za kožu. Iako nema mnogo formalnih
ispitivanja toksičnosti, malo je vjerovatno da će oktisalat
predstavljati bilo kakav poseban rizik za ljude, jer pokazuje nisku
akutnu toksičnost nakon oralne primjene, kao i nisku subhroničnu
toksičnost nakon primjene na kožu ili oralnog puta primjene. Rezultati
ispitivanja fototoksičnosti i fotokontaktne alergije kod muškaraca bili
su negativni. Štaviše, negativni su bili i rezultati testiranja
mutagenosti, klastogenosti, fotomutagenosti i fotoklastogenosti, rađeni
na bakterijskim i tkivnim kulturama.
Na osnovu urađenih ispitivanja hormonske aktivnosti i genotoksičnosti, a
uzimajući u obzir ograničenu penetraciju oktisalata kroz kožu, relativno
malu dozu oktisalata u lijeku (8,5%) i činjenicu da nije bilo prijava
bilo kakvih efekata široke upotrebe oktisalata u sredstvima za zaštitu
od sunca i kozmetičkim preparatima, malo je vjerovatno da će oktisalat
uticati na reprodukciju kod ljudi ili imati kancerogeno dejstvo.
Procjena rizika po životnu sredinu
Istraživanja procjene rizika po životnu sredinu su pokazala da aktivna
supstanca estradiol hemihidrat može da predstavlja rizik po vodenu
životnu sredinu, naročito za ribe.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Oktisalat
Etanol 96%
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
Upotrijebiti u roku od 56 dana nakon prvog korišćenja.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne čuvati u frižideru.
Ne zamrzavati.
Sadrži etanol, koji je zapaljiv. Čuvati daleko od grijnih tijela,
otvorenog plamena i drugih izvora paljenja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je bočica od tamnog stakla (staklo tip I) zapremine
10 ml, koja je zatvorena ugrađenom sprej pumpom za doziranje (90
mikrolitara) i bijelim aktuatorom.
Pakovanje je smješteno u plastično kućište sa konusnim, zvonastim
otvorom koji služi za kontrolu udaljenosti, ugla i područja raspršivanja
mjerne doze lijeka, sa dugmetom za raspršivanje i zaštitnim poklopcem
preko otvora za raspršivanje.
Zaštitni poklopac ima jastuče sa unutrašnje strane.
Jedno pakovanje sadrži jedan kontejner sa od 6,5 ml transdermalnog
spreja, rastvora i dizajnirano je tako da obezbjeđuje 56 potisaka nakon
pripreme.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedan
kontejner sa 6,5 ml rastvora transdermalnog spreja (56 potisaka) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nakon raspršivanja 56 potisaka, kontejner mora biti bačen čak i ako je u
njemu zaostala neka količina rastvora. Broj raspršenih potisaka treba
označiti pomoću tabele na kutiji.
Budući da u ispražnjenim kontejnerima može zaostati mala količina
lijeka, one ne smiju da se odlažu u kućni otpad. Svu neiskorišćenu
količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove upotrebe treba
ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Ovaj lijek može da predstavlja rizik po životnu sredinu (vidjeti dio
5.3).
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/18/222 - 6732
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
26.04.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2025. godine