Lenocor uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
LENOCOR 10 mg, film tableta
INN: lerkanidipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži: lerkanidipin hidrohlorida 10 mg, što odgovara
9,4 mg lerkanidipina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete žute boje, okruglog oblika, bikonveksne, sa podionom crtom
sa jedne strane. Podiona crta služi samo da se omogući lomljenje tablete
kako bi se olakšalo gutanje, a ne za podjelu tablete na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
LENOCOR je indikovan kod odraslih za liječenje blage do umjerene
esencijalne hipertenzije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučeno doziranje je 10 mg oralno jednom dnevno, najmanje 15 minuta
prije jela; doza može da se poveća na 20 mg, zavisno od individualnog
odgovora pacijenta.
Titriranje doze treba da bude postepeno, jer može biti potrebno oko 2
nedjelje prije nego što se pokaže maksimalni antihipertenzivni efekat.
Neki pacijenti, kod kojih nije ostvarena adekvatna kontrola sa jednim
antihipertenzivnim lijekom, mogu da imaju koristi od dodavanja LENOCORA
terapiji sa blokatorom beta-adrenergičkih receptora (atenolol),
diuretikom (hidrohlorotiazid) ili sa inhibitorom angiotenzin
konvertirajućeg enzima (kaptopril ili enapril).
Budući da je kriva doza-odgovor strma sa platoom pri dozama između 20-30
mg, nije vjerovatno da će se efikasnost lijeka poboljšati primjenom
viših doza, dok neželjena dejstva mogu da se povećaju.
Stariji pacijenti: iako farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo
sugerišu da nije potrebno prilagođavanje dnevnog doziranja, neophodan je
poseban oprez pri započinjanju liječenja kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija: sigurnost i efikasnost lerkanidipina nijesu
ustanovljene kod djece uzrasta do 18 godina.
Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega ili jetre: neophodan je poseban oprez
kada se započinje liječenje kod pacijenata sa blagom do umjerenom
disfunkcijom bubrega ili jetre. Iako ove podgrupe pacijenata mogu da
tolerišu uobičajeni preporučeni dozni režim, povećanju doze na 20 mg
dnevno mora da se pristupi sa oprezom. Antihipertenzivni efekat može da
bude pojačan kod pacijenata sa oštećenjem jetre i zato treba da se
razmotri prilagođavanje doziranja.
LENOCOR je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ili
kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR <30 ml/min),
uključujući pacijente na dijalizi (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Način primjene
Mjere opreza potrebno je uzeti u obzir prije primjene ovog lijeka:
- Poželjno je da se terapija uzima ujutro, najmanje 15 minuta prije
doručka.
- Ovaj lijek ne smije se primjenjivati sa sokom od grejpfruta (vidjeti
dijelove 4.3. i 4.5.).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore srca
- Neliječena kongestivna srčana slabost
- Nestabilna angina pektoris ili nedavni (unutar mjesec dana) infarkt
miokarda
- Teško oštećenje jetre
- Teško oštećenje bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente na
dijalizi
- Istovremena primjena sa:
- snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.)
- ciklosporinom (vidjeti dio 4.5.)
- grejpfrutom ili sa sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sick-sinus sindrom
Poseban oprez je potreban kada se lerkanidipin primjenjuje kod
pacijenata sa sick-sinus sindromom (bez pacemaker-a).
Disfunkcija lijeve komore srca
Iako su hemodinamičke kontrolisane studije pokazale da nema oštećenja
ventrikularne funkcije, oprez je potreban kod pacijenata sa disfunkcijom
lijeve komore srca.
Ishemijska bolest srca
Sugerisano je da neki kratkodjelujući dihidropiridini mogu da budu
povezani sa povećanim kardiovaskularnim rizikom kod pacijenata sa
ishemijskom bolešću srca. Iako je lerkanidipin dugodjelujući lijek,
potreban je oprez kod takvih pacijenata. Neki dihidropiridini mogu
rijetko da dovedu do prekordijalnog bola ili angine pektoris. Vrlo
rijetko, pacijenti sa već postojećom anginom pektoris mogu da iskuse
povećanu učestalost, trajanje ili težinu tih napada. Izolovani slučajevi
infarkta miokarda mogu da budu opservirani (vidjeti dio 4.8.).
Primjena kod oštećenja bubrega ili jetre
Neophodan je poseban oprez kada se započinje liječenje kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Iako uobičajena preporučena doza
od 10 dnevno može da se toleriše, povećanju doze na 20 mg dnevno da se
pristupi sa oprezom. Antihipertenzivni efekat može da bude pojačan kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre i zato treba da se razmotri
prilagođavanje doziranja.
Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre ili kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min),
uključujući pacijente na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3.).
Peritonealna dijaliza
Lerkanidipin je povezan sa razvojem zamućene peritonealne tečnosti kod
pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Zamućenost nastaje usljed
povećanja koncentracije triglicerida u peritonealnoj tečnosti. Iako je
mehanizam nastanka nepoznat, zamućenost se povlači brzo nakon ukidanja
lerkanidipina. Važno je da se prepozna ova pojava, s obzirom da se
zamućena peritonealna tečnost može pogrešno da poveže sa infektivnim
peritonitisom i posljedičnom nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom
primjenom antibiotika.
CYP3A4 induktori
CYP3A4 induktori, poput antikonvulziva (npr. fenitoin, karbamazepin) i
rifampicina, mogu da smanje plazmatske nivoe lerkanidipina i zbog toga
efikasnost lerkanidipina može da bude manja od očekivane (vidjeti dio
4.5.).
Alkohol
Alkohol treba da se izbjegava budući da on može da pojača efekat
vazodilatirajućih antihipertenzivnih ljekova (vidjeti dio 4.5.).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži natrijum, manje od 1 mmola (23 mg) po tableti, u
osnovi ne sadrži natrijum.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i efikasnost lerkanidipina nisu dokazane kod djece starosti do
18 godina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena koja je kontraindikovana
CYP3A4 inhibitori
Poznato je da se lerkanidipin metabolizuje putem CYP3A4 enzima i zato
CYP3A4 inhibitori, koji se primjenjuju istovremeno, mogu da budu u
interakciji sa metabolizmom i eliminacijom lerkanidipina. Studija
interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, pokazala je
značajno povećanje plazmatskih nivoa lerkanidipina (15 puta veća AUC i 8
puta veća C_(max) za eutomer S-lerkanidipin).
Propisivanje lerkanidipina istovremeno sa CYP3A4 inhibitorima (npr.
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin,
klaritromicin), treba da se izbjegava (vidjeti dio 4.3.).
Ciklosporin
Nakon istovremene primjene, primijećeni su povećani plazmatski nivoi i
lerkanidipina i ciklosporina. Studija provedena kod mladih zdravih
dobrovoljaca pokazala je da, kada se ciklosporin primijenio 3 sata nakon
primjene lerkanidipina, plazmatski nivoi lerkanidipina nijesu bili
promijenjeni, dok se AUC ciklosporina povećala za 27%. Međutim,
istovremena primjena lerkanidipina sa ciklosporinom uzrokovala je
trostruko povećanje plazmatskih nivoa lerkanidipina i povećanje AUC-e
ciklosporina za 21%.
Ciklosporin i lerkanidipin ne treba da se primjenjuju zajedno (vidjeti
dio 4.3.).
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osjetljiv na inhibiciju
metabolizma putem grejpfruta ili soka od grejpfruta, uz posljedični
porast njegove sistemske raspoloživosti i povećan hipotenzivni efekat.
Lerkanidipin ne bi trebalo da se primjenjuje sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta (vidjeti dio 4.3.).
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
CYP3A4 induktori
Istovremenoj primjeni lerkanidipina sa CYP3A4 induktorima, poput
antikonvulziva (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i
rifampicina, treba da se pristupi sa oprezom, budući da
antihipertenzivni efekat može da bude smanjen, a krvni pritisak treba da
se provjerava češće nego obično (vidjeti dio 4.4.).
Alkohol
Alkohol treba da se izbjegava budući da on može da pojača efekat
vazodilatirajućih antihipertenzivnih ljekova (vidjeti dio 4.4.).
Mjere opreza koje uključuju i prilagođavanje doze
CYP3A4 supstrati
Potreban je oprez kada se lerkanidipin propisuje istovremeno sa drugim
CYP3A4 supstratima, kao što su terfenadin, astemizol i klasa III
antiaritmika, poput amiodarona, kinidina, sotalola.
Midazolam
Kada je lerkanidipin, u dozi od 20 mg, primjenjivan istovremeno sa
oralnim midazolamom kod starijih dobrovoljaca, povećala se resorpcija
lerkanidipina (za oko 40%), a brzina resorpcije se smanjivala (t_(max)
bilo je odloženo sa 1,75 na 3 sata). Koncentracije midazolama nijesu
bile promijenjene.
Metoprolol
Kada se lerkanidipin primjenjivao istovremeno sa metoprololom,
beta-blokatorom koji se eliminiše uglavnom putem jetre, bioraspoloživost
metoprolola nije bila promijenjena, dok je bioraspoloživost
lerkanidipina bila smanjena za 50%. Moguće je da je ovaj efekat nastao
zbog smanjenja protoka krvi u jetri uzrokovanog beta-blokatorima, pa se
zato može da pojavi i sa drugim ljekovima ove klase. Prema tome,
lerkanidipin može bezbjedno da se primjenjuje sa blokatorima
beta-adrenergičkih receptora, ali može biti potrebno i da se doza
prilagodi.
Digoksin
Istovremena primjena 20 mg lerkanidipina kod pacijenata hronično
liječenih sa beta-metildigoksinom, pokazala je da nema dokaza
farmakokinetičke interakcije. Međutim, uočeno je srednje povećanje od
33% C_(max) digoksina, dok AUC i bubrežni klirens nijesu bili značajno
promijenjeni. Pacijente koji primaju istovremenu terapiju sa digoksinom,
treba pažljivo klinički pratiti u odnosu na pojavu znakova toksičnosti
digoksina.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Fluoksetin
Studija interakcije sa fluoksetinom (inhibitor CYP2D6 i CYP3A4),
provedena kod dobrovoljaca u dobi od 65 ± 7 godina (medijan ± s.d.),
pokazala je da nema klinički relevantne promjene u farmakokinetici
lerkanidipina.
Cimetidin
Istovremena primjena 800 mg cimetidina na dan, ne uzrokuje značajne
promjene u plazmatskim nivoima lerkanidipina, ali je potreban oprez kod
većih doza, budući da se bioraspoloživost i hipotenzivni efekat
lerkanidipina da povećaju.
Simvastatin
Kada se doza od 20 mg lerkanidipina u više navrata primjenjivala
istovremeno sa 40 mg simvastatina, AUC lerkanidipina nije bila značajno
promijenjena, dok se AUC simvastatina povećala za 56%, a AUC njegovog
aktivnog metabolita, beta-hidroksi kisjeline, za 28%. Malo je vjerovatno
da takve promjene imaju kliničku važnost. Očekuje se izostanak
interakcije kada se lerkanidipin primjenjuje ujutro, a simvastatin
uveče, kao što je to indikovano za takav lijek.
Diuretici i ACE inhibitori
Lerkanidipin je primjenjivan bezbjedno sa diureticima i ACE
inhibitorima.
Ostali ljekovi koji utiču na krvni pritisak
Kao i kod svih antihipertenzivnih ljekova, pojačani hipotenzivni efekti
mogu da se primijete kada se lerkanidipin primjenjuje sa drugim
ljekovima koji utiču na krvni pritisak, kao što su alfa-blokatori za
liječenje urinarnih simptoma, triciklički antidepresivi, neuroleptici.
Nasuprot tome, smanjenje hipotenzivnog efekta može da se uoči pri
istovremenoj primjeni sa kortikosteroidima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lerkanidipina kod trudnica. Studije na
životinjama nijesu pokazale teratogene efekte (vidjeti dio 5.3.), ali su
oni uočeni uz druge dihidropiridinske derivate. LENOCOR se ne
preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da zatrudne, a ne
koriste efikasnu kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se lerkanidipin/metaboliti izlučuju u humano majčino
mlijeko. Rizik kod novorođenčadi/dojenčadi ne može da se isključi.
LENOCOR ne treba da se primjenjuje tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka za lerkanidipin. Reverzibilne
biohemijske promjene u glavi spermatozoida, koje mogu da oštete
oplodnju, zabilježene su kod nekih pacijenata liječenih sa blokatorima
kanala. U slučajevima gdje je ponavljana in vitro oplodnja neuspješna i
gdje ne može da se pronađe drugo objašnjenje, treba da se razmotri
mogućnost da su blokatori kalcijumovih kanala uzrok.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
LENOCOR ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na
mašinama. Potreban je oprez, jer može da se javi omaglica, astenija,
umor i rijetko somnolencija.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lerkanidipina, u dozi od 10 do 20 mg jednom dnevno, evaluirana
je u dvostruko-slijepim, placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
(sa 1.200 pacijenata koji su primali lerkanidipin i 603 pacijenta koji
su primali placebo) i u aktivno-kontrolisanim i nekontrolisanim,
dugoročnim kliničkim ispitivanjima sa ukupno 3.676 hipertenzivnih
pacijenata koji su primali lerkanidipin.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima i u
postmarketinškom praćenju bile su: periferni edem, glavobolja, navale
crvenila, tahikardija i palpitacije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli ispod, prikazana su prijavljena neželjena dejstva za koja
postoji logična uzročna povezanost, u kliničkim ispitivanjima i u
postmarketinškom praćenju širom svijeta, a grupisana su prema MedDRA
klasifikaciji organskih sistema i rangiranih prema učestalosti
javljanja: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1.000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000); vrlo rijetko
(<1/10.000); nepoznato (učestalost ne može da se procijeni iz dostupnih
podataka). Unutar svake grupe, zabilježena neželjena dejstva
predstavljena su redosljedom opadajuće ozbiljnosti.
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| MedDRA | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| klasifikacija | | | | |
| sistema organa | | | | |
+:===================+:=============+:============+:==================+:==============+
| Poremećaji | | | Hipersenzitivnost | |
| imunološkog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Omaglica | Somnolencija, | |
| sistema | | | sinkopa | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Srčani poremećaji | Tahikardija, | | Angina pektoris | |
| | palpitacije | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Vaskularni | Navale | Hipotenzija | | |
| poremećaji | crvenila | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | Dispepsija, | Povraćanje, | Hipertrofija |
| poremećaji | | mučnina, | dijareja | gingive¹, |
| | | | | |
| | | bol u | | zamućena |
| | | gornjem | | peritonealna |
| | | abdomenu | | tečnost¹ |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | | | Povećene |
| poremećaji | | | | serumske |
| | | | | transaminaze¹ |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | Osip, | Urtikarija | Angioedem¹ |
| potkožnog tkiva | | pruritus | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Mišićno-koštani | | Mijalgija | | |
| poremećaji i | | | | |
| poremećaji | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Bubrežni i | | Poliurija | Polakiurija | |
| urinarni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Periferni | Astenija, | Bol u grudima | |
| stanja na mjestu | edem | umor | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
¹neželjena dejstva iz spontanih prijava, tokom postmarketinškog praćenja
širom svijeta
Opis odabranih neželjenih dejstava
U placebo kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca perifernog edema
bila je 0,9% sa lerkanidipinom u dozi od 10 do 20 mg i 0,83% sa
placebom. Ova učestalost dostigla je 2% u sveukupnoj studiji populacije,
uključujući dugoročna klinička ispitivanja.
Čini se da lerkanidipin ne utiče negativno na nivoe šećera u krvi ili
lipida u serumu.
Neki dihidropiridini mogu rijetko da dovedu do prekordijalnog bola ili
angine pektoris. Vrlo rijetko, pacijenti sa već postojećom anginom
pektoris mogu da iskuse povećanu učestalost, trajanje ili težinu tih
napada. Izolovani slučajevi infarkta miokarda mogu da budu opservirani.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U postmarketinškom iskustvu sa lerkanidipinom, prijavljeni su neki
slučajevi predoziranja, u rasponu od 30 do 40 mg, najviše do 800 mg,
uključujući izvještaje o pokušaju samoubistva.
Simptomi
Kao i uz druge dihidropiridine, predoziranje lerkanidipinom uzrokuje
prekomjernu perifernu vazodilataciju sa izraženom hipotenzijom i
refleksnom tahikardijom. Međutim, pri vrlo visokim dozama, periferna
selektivnost se može izgubiti, uzrokujući bradikardiju i negativni
inotropni efekt. Najčešće neželjene reakcije povezane sa slučajevima
predoziranja bile su hipotenzija, omaglica, glavobolja i palpitacije.
Tretman
Klinički značajna hipotenzija zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu
podršku, koja uključuje često praćenje srčane i respiratorne funkcije,
elevaciju ekstremiteta i pažnju u odnosu na volumen cirkulirajuće
tečnosti i izlučivanje urina. S obzirom na produženi farmakološki efekt
lerkanidipina, bitno je da se kardiovaskularni status pacijenata prati
barem 24 sata. Budući da lijek ima visok stepen vezivanja za proteine,
nije vjerovatno da će dijaliza biti efikasna. Pacijenti kod kojih se
pretpostavlja umjerena do teška intoksikacija, treba da se prate u
uslovima intenzivne njege.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumovih kanala sa
pretežno vaskularnim efektima - Derivati dihidropiridina.
ATC kod: C08CA13.
Mehanizam djelovanja
Lerkanidipin je antagonist kalcijuma iz dihidropiridinske grupe i on
inhibira transmembranski influks kalcijuma u srčani i glatki mišić.
Mehanizam njegovog antihipertenzivnog djelovanja posljedica je opuštanja
kao direktnog efekta na vaskularni glatki mišić, čime se smanjuje ukupna
periferna rezistencija.
Farmakodinamički efekti
Uprkos svom kratkom farmakokinetičkom poluživotu u plazmi, lerkanidipin
ima produženu antihipertenzivnu aktivnost zbog svog visokog koeficijenta
membranske raspodjele, a lišen je negativnih inotropnih efekata zbog
svoje visoke vaskularne selektivnosti.
Budući da je vazodilatacija indukovana lerkanidipinom na početku
postepena, kod hipertenzivnih pacijenata rijetko je uočena akutna
hipotenzija sa refleksnom tahikardijom.
Kao i za ostale asimetrične 1,4-dihidropiridine, antihipertenzivna
aktivnost lerkanidipina uglavnom je posljedica njegovog (S)-enantiomera.
Klinička efikasnost i sigurnost
Klinička efikasnost i sigurnost lerkanidipina, u dozi od 10 do 20 mg
jednom dnevno, evaluirana je u dvostruko-slijepim, placebo-kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima (sa 1.200 pacijenata koji su primali
lerkanidipin i 603 pacijenta koji su primali placebo) i u
aktivno-kontrolisanim i nekontrolisanim, dugoročnim kliničkim
ispitivanjima sa ukupno 3.676 hipertenzivnih pacijenata.
Većina kliničkih ispitivanja provedena je kod pacijenata sa blagom do
umjerenom esencijalnom hipertenzijom (uključujući starije pacijente i
pacijente sa dijabetesom), koji su primali samo lerkanidipin ili
lerkanidipin u kombinaciji sa ACE inhibitorima, diureticima ili
beta-blokatorima.
Pored kliničkih studija provedenih za potporu terapijskim indikacijama,
dodatno malo, nekontrolisano, ali randomizirano ispitivanje pacijenata
sa teškom hipertenzijom (medijan ± SD dijastolni krvni pritisak 114,5 ±
3,7 mmHg), pokazalo je da se pritisak normalizovao kod 40% od 25
pacijenata koji su primjenjivali 20 mg lerkanidipina jednom dnevno, a
kod 56% od 25 pacijenata koji su primjenjivali 10 mg lerkanidipina dva
puta dnevno. U dvostruko-slijepoj, randomiziranoj, kontrolisanoj studiji
u odnosu na placebo, kod pacijenata sa izolovanom sistolnom
hipertenzijom, lerkanidipin je bio efikasan u snižavanju sistolnog
krvnog pritiska sa srednjih početnih vrijednosti od 172,6 ± 5,6 mmHg na
140,2 ± 8,7 mmHg.
Pedijatrijska populacija
Kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji nijesu provedene.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lerkanidipin se u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene 10-20 mg, a
maksimalni plazmatski nivoi, 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d., odnosno, 7,66 ng/ml
± 5,90 s.d., ostvaruju se oko 1,5-3 sata nakon doziranja.
Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil plazmatskih nivoa:
vrijeme za postizanje maksimalne plazmatske koncentracije je isto,
maksimalna plazmatska koncentracija i AUC su, u prosjeku, 1,2 puta više
za (S) enantiomer, a poluvrijeme eliminacije oba enantiomera u osnovi su
isti. Nije primijećena „in vivo“ interkonverzija enantiomera.
Zbog visokog metabolizma prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživot oralno
primijenjenog lerkanidipina kod pacijenata koji su jeli iznosi oko 10%,
mada je smanjena na 1/3 kada se lijek primjenjivao kod zdravih
dobrovoljaca natašte.
Oralna raspoloživost lerkanidipina povećavala se četverostruko kada je
on primjenjivan do 2 sata nakon obroka bogatog mastima. Zbog toga,
lerkanidipin treba primjenjivati prije obroka (jela).
Distribucija
Distribucija iz plazme u tkiva i organe brza je i opsežna.
Stepen vezivanja lerkanidipina za serumske proteine iznosi preko 98%.
Budući da su nivoi proteina u plazmi smanjeni kod pacijenata sa teškom
bubrežnom ili jetrenom disfunkcijom, slobodna frakcija lijeka može da
bude povećana.
Biotransformacija
Lerkanidipin se opsežno metabolizuje putem CYP3A4. Nije pronađen
nepromijenjeni lijek u urinu ili fecesu. Predominantno se pretvara u
neaktivne metabolite, a oko 50% doze izlučuje se urinom.
„In vitro“ eksperimenti sa mikrosomima ljudske jetre, pokazali su da
lerkanidipin ispoljava određeni nivo inhibicije CYP3A4 i CYP2D6, pri
koncentracijama 160 puta većim, odnosno, 40 puta većim od dosegnutih pri
maksimalnim vrijednostima u plazmi nakon doze od 20 mg.
Osim toga, interakcijske studije kod ljudi pokazale su da lerkanidipin
nije promijenio plazmatske nivoe midazolama, tipičnog supstrata CYP3A4,
ili metoprolola, tipičnog supstrata CYP2D6. Zbog toga se pri terapijskim
dozama ne očekuje inhibicija biotransformacije ljekova koji se
metabolizuju putem CYP3A4 i CYP2D6.
Eliminacija
Eliminacija se u osnovi odvija putem biotransformacije. Izračunato je da
srednje terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi 8-10 sati, a
terapijska aktivnost traje tokom 24 sata zbog visokog vezivanja za
membranske lipide. Nije primijećena akumulacija nakon ponovljene
primjene.
Linearnost/nelinearnost
Oralna primjena lerkanidipina dovodi do plazmatskih nivoa koji nijesu
direktno proporcionalni doziranju (nelinearna kinetika). Nakon 10, 20
ili 40 mg, primijećene su maksimalne plazmatske koncentracije u odnosu
1:3:8, a površine ispod kriva koncentracija-vrijeme u plazmi u odnosu
1:4:18, što sugeriše progresivno zasićenje metabolizma prvog prolaza.
Zbog toga, raspoloživost raste sa povećanjem doziranja.
Posebne populacije
Kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom disfunkcijom ili sa blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem,
farmakokinetika lerkanidipina pokazala se sličnom onoj koja je uočena u
opštoj populaciji pacijenata. Pacijenti sa teškom bubrežnom disfunkcijom
ili pacijenti zavisni od dijalize, imali su više nivoe (oko 70%) lijeka.
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim jetrenim oštećenjem, sistemska
bioraspoloživost lerkanidipina će vjerovatno biti povećana, budući da se
lijek obično metabolizuje opsežno u jetri.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci otkrivaju da nema posebne opasnosti za ljude na
osnovu konvencionalnih studija sigurnosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, toksičnosti
za reprodukciju.
Studije sigurnosne farmakologije na životinjama, pokazale su da pri
antihipertenzivnim dozama nema efekata na autonomni nervni sistem,
centralni nervni sistem ili gastrointestinalnu funkciju.
Relevantni efekti koji su primijećeni pri dugoročnim studijama na
pacovima i psima, bili su direktno ili indirektno povezani sa poznatim
efektima visokih doza antagonista kalcijuma, predominantno
reflektirajući prekomjernu farmakodinamičku aktivnost.
Lerkanidipin nije bio genotoksičan i pokazalo se da nema dokaza njegovog
karcinogenog rizika.
Tretman lerkanidipinom nije uticao na plodnost i opšte reprodukcijske
performanse kod pacova.
Nema dokaza o bilo kakvom teratogenom efektu kod pacova i kunića.
Međutim kod pacova, pri visokim doznim nivoima, lerkanidipin je
uzrokovao pre- i post- implantacijske gubitke i zaostajanje u razvoju
fetusa.
Kada je primjenjivan u visokoj dozi (12 mg/kg/dan) za vrijeme trudova,
lerkanidipin hidrohlorid je uzrokovao distociju (otežani porođaj).
Distribucija lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod skotnih
životinja i njihovo izlučivanje u mlijeko nijesu istraživani.
Metaboliti nijesu zasebno procjenjivani u studijama toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
- Kukuruzni skrob
- Natrijum skrob glikolat
- Silicijum dioksid, koloidni
- Mikrokristalna celuloza pH 113
- Poloksamer 188
- Natrijum stearil fumarat
- Makrogol 6000
Obloga
- Hipromeloza
- Makrogol 6000
- Gvožđe (III) oksid žuti (E172)
- Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju zaštićeno od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister pakovanje od termoformirajuće PVC/PVdC folije, bijele boje i
aluminijumske folije (20 µm) sa sadržajem 10 film tableta (3 blistera u
kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/554 - 1197
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
LENOCOR 10 mg, film tableta
INN: lerkanidipin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži: lerkanidipin hidrohlorida 10 mg, što odgovara
9,4 mg lerkanidipina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Film tablete žute boje, okruglog oblika, bikonveksne, sa podionom crtom
sa jedne strane. Podiona crta služi samo da se omogući lomljenje tablete
kako bi se olakšalo gutanje, a ne za podjelu tablete na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
LENOCOR je indikovan kod odraslih za liječenje blage do umjerene
esencijalne hipertenzije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučeno doziranje je 10 mg oralno jednom dnevno, najmanje 15 minuta
prije jela; doza može da se poveća na 20 mg, zavisno od individualnog
odgovora pacijenta.
Titriranje doze treba da bude postepeno, jer može biti potrebno oko 2
nedjelje prije nego što se pokaže maksimalni antihipertenzivni efekat.
Neki pacijenti, kod kojih nije ostvarena adekvatna kontrola sa jednim
antihipertenzivnim lijekom, mogu da imaju koristi od dodavanja LENOCORA
terapiji sa blokatorom beta-adrenergičkih receptora (atenolol),
diuretikom (hidrohlorotiazid) ili sa inhibitorom angiotenzin
konvertirajućeg enzima (kaptopril ili enapril).
Budući da je kriva doza-odgovor strma sa platoom pri dozama između 20-30
mg, nije vjerovatno da će se efikasnost lijeka poboljšati primjenom
viših doza, dok neželjena dejstva mogu da se povećaju.
Stariji pacijenti: iako farmakokinetički podaci i kliničko iskustvo
sugerišu da nije potrebno prilagođavanje dnevnog doziranja, neophodan je
poseban oprez pri započinjanju liječenja kod starijih pacijenata.
Pedijatrijska populacija: sigurnost i efikasnost lerkanidipina nijesu
ustanovljene kod djece uzrasta do 18 godina.
Nema dostupnih podataka.
Pacijenti sa oštećenjem bubrega ili jetre: neophodan je poseban oprez
kada se započinje liječenje kod pacijenata sa blagom do umjerenom
disfunkcijom bubrega ili jetre. Iako ove podgrupe pacijenata mogu da
tolerišu uobičajeni preporučeni dozni režim, povećanju doze na 20 mg
dnevno mora da se pristupi sa oprezom. Antihipertenzivni efekat može da
bude pojačan kod pacijenata sa oštećenjem jetre i zato treba da se
razmotri prilagođavanje doziranja.
LENOCOR je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre ili
kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR <30 ml/min),
uključujući pacijente na dijalizi (vidjeti dijelove 4.3. i 4.4.).
Način primjene
Mjere opreza potrebno je uzeti u obzir prije primjene ovog lijeka:
- Poželjno je da se terapija uzima ujutro, najmanje 15 minuta prije
doručka.
- Ovaj lijek ne smije se primjenjivati sa sokom od grejpfruta (vidjeti
dijelove 4.3. i 4.5.).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Opstrukcija izlaznog trakta lijeve komore srca
- Neliječena kongestivna srčana slabost
- Nestabilna angina pektoris ili nedavni (unutar mjesec dana) infarkt
miokarda
- Teško oštećenje jetre
- Teško oštećenje bubrega (GFR < 30 ml/min), uključujući pacijente na
dijalizi
- Istovremena primjena sa:
- snažnim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5.)
- ciklosporinom (vidjeti dio 4.5.)
- grejpfrutom ili sa sokom od grejpfruta (vidjeti dio 4.5.)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sick-sinus sindrom
Poseban oprez je potreban kada se lerkanidipin primjenjuje kod
pacijenata sa sick-sinus sindromom (bez pacemaker-a).
Disfunkcija lijeve komore srca
Iako su hemodinamičke kontrolisane studije pokazale da nema oštećenja
ventrikularne funkcije, oprez je potreban kod pacijenata sa disfunkcijom
lijeve komore srca.
Ishemijska bolest srca
Sugerisano je da neki kratkodjelujući dihidropiridini mogu da budu
povezani sa povećanim kardiovaskularnim rizikom kod pacijenata sa
ishemijskom bolešću srca. Iako je lerkanidipin dugodjelujući lijek,
potreban je oprez kod takvih pacijenata. Neki dihidropiridini mogu
rijetko da dovedu do prekordijalnog bola ili angine pektoris. Vrlo
rijetko, pacijenti sa već postojećom anginom pektoris mogu da iskuse
povećanu učestalost, trajanje ili težinu tih napada. Izolovani slučajevi
infarkta miokarda mogu da budu opservirani (vidjeti dio 4.8.).
Primjena kod oštećenja bubrega ili jetre
Neophodan je poseban oprez kada se započinje liječenje kod pacijenata sa
blagim do umjerenim oštećenjem bubrega. Iako uobičajena preporučena doza
od 10 dnevno može da se toleriše, povećanju doze na 20 mg dnevno da se
pristupi sa oprezom. Antihipertenzivni efekat može da bude pojačan kod
pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre i zato treba da se razmotri
prilagođavanje doziranja.
Lerkanidipin je kontraindikovan kod pacijenata sa teškim oštećenjem
jetre ili kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega (GFR < 30 ml/min),
uključujući pacijente na dijalizi (vidjeti dijelove 4.2. i 4.3.).
Peritonealna dijaliza
Lerkanidipin je povezan sa razvojem zamućene peritonealne tečnosti kod
pacijenata na peritonealnoj dijalizi. Zamućenost nastaje usljed
povećanja koncentracije triglicerida u peritonealnoj tečnosti. Iako je
mehanizam nastanka nepoznat, zamućenost se povlači brzo nakon ukidanja
lerkanidipina. Važno je da se prepozna ova pojava, s obzirom da se
zamućena peritonealna tečnost može pogrešno da poveže sa infektivnim
peritonitisom i posljedičnom nepotrebnom hospitalizacijom i empirijskom
primjenom antibiotika.
CYP3A4 induktori
CYP3A4 induktori, poput antikonvulziva (npr. fenitoin, karbamazepin) i
rifampicina, mogu da smanje plazmatske nivoe lerkanidipina i zbog toga
efikasnost lerkanidipina može da bude manja od očekivane (vidjeti dio
4.5.).
Alkohol
Alkohol treba da se izbjegava budući da on može da pojača efekat
vazodilatirajućih antihipertenzivnih ljekova (vidjeti dio 4.5.).
Natrijum
Ovaj lijek sadrži natrijum, manje od 1 mmola (23 mg) po tableti, u
osnovi ne sadrži natrijum.
Pedijatrijska populacija
Sigurnost i efikasnost lerkanidipina nisu dokazane kod djece starosti do
18 godina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena koja je kontraindikovana
CYP3A4 inhibitori
Poznato je da se lerkanidipin metabolizuje putem CYP3A4 enzima i zato
CYP3A4 inhibitori, koji se primjenjuju istovremeno, mogu da budu u
interakciji sa metabolizmom i eliminacijom lerkanidipina. Studija
interakcije sa snažnim CYP3A4 inhibitorom, ketokonazolom, pokazala je
značajno povećanje plazmatskih nivoa lerkanidipina (15 puta veća AUC i 8
puta veća C_(max) za eutomer S-lerkanidipin).
Propisivanje lerkanidipina istovremeno sa CYP3A4 inhibitorima (npr.
ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, eritromicin, troleandomicin,
klaritromicin), treba da se izbjegava (vidjeti dio 4.3.).
Ciklosporin
Nakon istovremene primjene, primijećeni su povećani plazmatski nivoi i
lerkanidipina i ciklosporina. Studija provedena kod mladih zdravih
dobrovoljaca pokazala je da, kada se ciklosporin primijenio 3 sata nakon
primjene lerkanidipina, plazmatski nivoi lerkanidipina nijesu bili
promijenjeni, dok se AUC ciklosporina povećala za 27%. Međutim,
istovremena primjena lerkanidipina sa ciklosporinom uzrokovala je
trostruko povećanje plazmatskih nivoa lerkanidipina i povećanje AUC-e
ciklosporina za 21%.
Ciklosporin i lerkanidipin ne treba da se primjenjuju zajedno (vidjeti
dio 4.3.).
Grejpfrut ili sok od grejpfruta
Kao i drugi dihidropiridini, lerkanidipin je osjetljiv na inhibiciju
metabolizma putem grejpfruta ili soka od grejpfruta, uz posljedični
porast njegove sistemske raspoloživosti i povećan hipotenzivni efekat.
Lerkanidipin ne bi trebalo da se primjenjuje sa grejpfrutom ili sokom od
grejpfruta (vidjeti dio 4.3.).
Istovremena primjena koja se ne preporučuje
CYP3A4 induktori
Istovremenoj primjeni lerkanidipina sa CYP3A4 induktorima, poput
antikonvulziva (npr. fenitoin, fenobarbital, karbamazepin) i
rifampicina, treba da se pristupi sa oprezom, budući da
antihipertenzivni efekat može da bude smanjen, a krvni pritisak treba da
se provjerava češće nego obično (vidjeti dio 4.4.).
Alkohol
Alkohol treba da se izbjegava budući da on može da pojača efekat
vazodilatirajućih antihipertenzivnih ljekova (vidjeti dio 4.4.).
Mjere opreza koje uključuju i prilagođavanje doze
CYP3A4 supstrati
Potreban je oprez kada se lerkanidipin propisuje istovremeno sa drugim
CYP3A4 supstratima, kao što su terfenadin, astemizol i klasa III
antiaritmika, poput amiodarona, kinidina, sotalola.
Midazolam
Kada je lerkanidipin, u dozi od 20 mg, primjenjivan istovremeno sa
oralnim midazolamom kod starijih dobrovoljaca, povećala se resorpcija
lerkanidipina (za oko 40%), a brzina resorpcije se smanjivala (t_(max)
bilo je odloženo sa 1,75 na 3 sata). Koncentracije midazolama nijesu
bile promijenjene.
Metoprolol
Kada se lerkanidipin primjenjivao istovremeno sa metoprololom,
beta-blokatorom koji se eliminiše uglavnom putem jetre, bioraspoloživost
metoprolola nije bila promijenjena, dok je bioraspoloživost
lerkanidipina bila smanjena za 50%. Moguće je da je ovaj efekat nastao
zbog smanjenja protoka krvi u jetri uzrokovanog beta-blokatorima, pa se
zato može da pojavi i sa drugim ljekovima ove klase. Prema tome,
lerkanidipin može bezbjedno da se primjenjuje sa blokatorima
beta-adrenergičkih receptora, ali može biti potrebno i da se doza
prilagodi.
Digoksin
Istovremena primjena 20 mg lerkanidipina kod pacijenata hronično
liječenih sa beta-metildigoksinom, pokazala je da nema dokaza
farmakokinetičke interakcije. Međutim, uočeno je srednje povećanje od
33% C_(max) digoksina, dok AUC i bubrežni klirens nijesu bili značajno
promijenjeni. Pacijente koji primaju istovremenu terapiju sa digoksinom,
treba pažljivo klinički pratiti u odnosu na pojavu znakova toksičnosti
digoksina.
Istovremena primjena sa drugim ljekovima
Fluoksetin
Studija interakcije sa fluoksetinom (inhibitor CYP2D6 i CYP3A4),
provedena kod dobrovoljaca u dobi od 65 ± 7 godina (medijan ± s.d.),
pokazala je da nema klinički relevantne promjene u farmakokinetici
lerkanidipina.
Cimetidin
Istovremena primjena 800 mg cimetidina na dan, ne uzrokuje značajne
promjene u plazmatskim nivoima lerkanidipina, ali je potreban oprez kod
većih doza, budući da se bioraspoloživost i hipotenzivni efekat
lerkanidipina da povećaju.
Simvastatin
Kada se doza od 20 mg lerkanidipina u više navrata primjenjivala
istovremeno sa 40 mg simvastatina, AUC lerkanidipina nije bila značajno
promijenjena, dok se AUC simvastatina povećala za 56%, a AUC njegovog
aktivnog metabolita, beta-hidroksi kisjeline, za 28%. Malo je vjerovatno
da takve promjene imaju kliničku važnost. Očekuje se izostanak
interakcije kada se lerkanidipin primjenjuje ujutro, a simvastatin
uveče, kao što je to indikovano za takav lijek.
Diuretici i ACE inhibitori
Lerkanidipin je primjenjivan bezbjedno sa diureticima i ACE
inhibitorima.
Ostali ljekovi koji utiču na krvni pritisak
Kao i kod svih antihipertenzivnih ljekova, pojačani hipotenzivni efekti
mogu da se primijete kada se lerkanidipin primjenjuje sa drugim
ljekovima koji utiču na krvni pritisak, kao što su alfa-blokatori za
liječenje urinarnih simptoma, triciklički antidepresivi, neuroleptici.
Nasuprot tome, smanjenje hipotenzivnog efekta može da se uoči pri
istovremenoj primjeni sa kortikosteroidima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Nema podataka o primjeni lerkanidipina kod trudnica. Studije na
životinjama nijesu pokazale teratogene efekte (vidjeti dio 5.3.), ali su
oni uočeni uz druge dihidropiridinske derivate. LENOCOR se ne
preporučuje tokom trudnoće i kod žena koje mogu da zatrudne, a ne
koriste efikasnu kontracepciju.
Dojenje
Nije poznato da li se lerkanidipin/metaboliti izlučuju u humano majčino
mlijeko. Rizik kod novorođenčadi/dojenčadi ne može da se isključi.
LENOCOR ne treba da se primjenjuje tokom dojenja.
Plodnost
Nema dostupnih kliničkih podataka za lerkanidipin. Reverzibilne
biohemijske promjene u glavi spermatozoida, koje mogu da oštete
oplodnju, zabilježene su kod nekih pacijenata liječenih sa blokatorima
kanala. U slučajevima gdje je ponavljana in vitro oplodnja neuspješna i
gdje ne može da se pronađe drugo objašnjenje, treba da se razmotri
mogućnost da su blokatori kalcijumovih kanala uzrok.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
LENOCOR ima manji uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rada na
mašinama. Potreban je oprez, jer može da se javi omaglica, astenija,
umor i rijetko somnolencija.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Sigurnost lerkanidipina, u dozi od 10 do 20 mg jednom dnevno, evaluirana
je u dvostruko-slijepim, placebo-kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
(sa 1.200 pacijenata koji su primali lerkanidipin i 603 pacijenta koji
su primali placebo) i u aktivno-kontrolisanim i nekontrolisanim,
dugoročnim kliničkim ispitivanjima sa ukupno 3.676 hipertenzivnih
pacijenata koji su primali lerkanidipin.
Najčešće prijavljene neželjene reakcije u kliničkim ispitivanjima i u
postmarketinškom praćenju bile su: periferni edem, glavobolja, navale
crvenila, tahikardija i palpitacije.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli ispod, prikazana su prijavljena neželjena dejstva za koja
postoji logična uzročna povezanost, u kliničkim ispitivanjima i u
postmarketinškom praćenju širom svijeta, a grupisana su prema MedDRA
klasifikaciji organskih sistema i rangiranih prema učestalosti
javljanja: vrlo često (≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno
(≥1/1.000 do <1/100); rijetko (≥1/10.000 do <1/1.000); vrlo rijetko
(<1/10.000); nepoznato (učestalost ne može da se procijeni iz dostupnih
podataka). Unutar svake grupe, zabilježena neželjena dejstva
predstavljena su redosljedom opadajuće ozbiljnosti.
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| MedDRA | Često | Povremeno | Rijetko | Nepoznato |
| klasifikacija | | | | |
| sistema organa | | | | |
+:===================+:=============+:============+:==================+:==============+
| Poremećaji | | | Hipersenzitivnost | |
| imunološkog | | | | |
| sistema | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Omaglica | Somnolencija, | |
| sistema | | | sinkopa | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Srčani poremećaji | Tahikardija, | | Angina pektoris | |
| | palpitacije | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Vaskularni | Navale | Hipotenzija | | |
| poremećaji | crvenila | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Gastrointestinalni | | Dispepsija, | Povraćanje, | Hipertrofija |
| poremećaji | | mučnina, | dijareja | gingive¹, |
| | | | | |
| | | bol u | | zamućena |
| | | gornjem | | peritonealna |
| | | abdomenu | | tečnost¹ |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Hepatobilijarni | | | | Povećene |
| poremećaji | | | | serumske |
| | | | | transaminaze¹ |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Poremećaji kože i | | Osip, | Urtikarija | Angioedem¹ |
| potkožnog tkiva | | pruritus | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Mišićno-koštani | | Mijalgija | | |
| poremećaji i | | | | |
| poremećaji | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Bubrežni i | | Poliurija | Polakiurija | |
| urinarni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
| Opšti poremećaji i | Periferni | Astenija, | Bol u grudima | |
| stanja na mjestu | edem | umor | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+--------------+-------------+-------------------+---------------+
¹neželjena dejstva iz spontanih prijava, tokom postmarketinškog praćenja
širom svijeta
Opis odabranih neželjenih dejstava
U placebo kontrolisanim kliničkim studijama, incidenca perifernog edema
bila je 0,9% sa lerkanidipinom u dozi od 10 do 20 mg i 0,83% sa
placebom. Ova učestalost dostigla je 2% u sveukupnoj studiji populacije,
uključujući dugoročna klinička ispitivanja.
Čini se da lerkanidipin ne utiče negativno na nivoe šećera u krvi ili
lipida u serumu.
Neki dihidropiridini mogu rijetko da dovedu do prekordijalnog bola ili
angine pektoris. Vrlo rijetko, pacijenti sa već postojećom anginom
pektoris mogu da iskuse povećanu učestalost, trajanje ili težinu tih
napada. Izolovani slučajevi infarkta miokarda mogu da budu opservirani.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U postmarketinškom iskustvu sa lerkanidipinom, prijavljeni su neki
slučajevi predoziranja, u rasponu od 30 do 40 mg, najviše do 800 mg,
uključujući izvještaje o pokušaju samoubistva.
Simptomi
Kao i uz druge dihidropiridine, predoziranje lerkanidipinom uzrokuje
prekomjernu perifernu vazodilataciju sa izraženom hipotenzijom i
refleksnom tahikardijom. Međutim, pri vrlo visokim dozama, periferna
selektivnost se može izgubiti, uzrokujući bradikardiju i negativni
inotropni efekt. Najčešće neželjene reakcije povezane sa slučajevima
predoziranja bile su hipotenzija, omaglica, glavobolja i palpitacije.
Tretman
Klinički značajna hipotenzija zahtijeva aktivnu kardiovaskularnu
podršku, koja uključuje često praćenje srčane i respiratorne funkcije,
elevaciju ekstremiteta i pažnju u odnosu na volumen cirkulirajuće
tečnosti i izlučivanje urina. S obzirom na produženi farmakološki efekt
lerkanidipina, bitno je da se kardiovaskularni status pacijenata prati
barem 24 sata. Budući da lijek ima visok stepen vezivanja za proteine,
nije vjerovatno da će dijaliza biti efikasna. Pacijenti kod kojih se
pretpostavlja umjerena do teška intoksikacija, treba da se prate u
uslovima intenzivne njege.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni blokatori kalcijumovih kanala sa
pretežno vaskularnim efektima - Derivati dihidropiridina.
ATC kod: C08CA13.
Mehanizam djelovanja
Lerkanidipin je antagonist kalcijuma iz dihidropiridinske grupe i on
inhibira transmembranski influks kalcijuma u srčani i glatki mišić.
Mehanizam njegovog antihipertenzivnog djelovanja posljedica je opuštanja
kao direktnog efekta na vaskularni glatki mišić, čime se smanjuje ukupna
periferna rezistencija.
Farmakodinamički efekti
Uprkos svom kratkom farmakokinetičkom poluživotu u plazmi, lerkanidipin
ima produženu antihipertenzivnu aktivnost zbog svog visokog koeficijenta
membranske raspodjele, a lišen je negativnih inotropnih efekata zbog
svoje visoke vaskularne selektivnosti.
Budući da je vazodilatacija indukovana lerkanidipinom na početku
postepena, kod hipertenzivnih pacijenata rijetko je uočena akutna
hipotenzija sa refleksnom tahikardijom.
Kao i za ostale asimetrične 1,4-dihidropiridine, antihipertenzivna
aktivnost lerkanidipina uglavnom je posljedica njegovog (S)-enantiomera.
Klinička efikasnost i sigurnost
Klinička efikasnost i sigurnost lerkanidipina, u dozi od 10 do 20 mg
jednom dnevno, evaluirana je u dvostruko-slijepim, placebo-kontrolisanim
kliničkim ispitivanjima (sa 1.200 pacijenata koji su primali
lerkanidipin i 603 pacijenta koji su primali placebo) i u
aktivno-kontrolisanim i nekontrolisanim, dugoročnim kliničkim
ispitivanjima sa ukupno 3.676 hipertenzivnih pacijenata.
Većina kliničkih ispitivanja provedena je kod pacijenata sa blagom do
umjerenom esencijalnom hipertenzijom (uključujući starije pacijente i
pacijente sa dijabetesom), koji su primali samo lerkanidipin ili
lerkanidipin u kombinaciji sa ACE inhibitorima, diureticima ili
beta-blokatorima.
Pored kliničkih studija provedenih za potporu terapijskim indikacijama,
dodatno malo, nekontrolisano, ali randomizirano ispitivanje pacijenata
sa teškom hipertenzijom (medijan ± SD dijastolni krvni pritisak 114,5 ±
3,7 mmHg), pokazalo je da se pritisak normalizovao kod 40% od 25
pacijenata koji su primjenjivali 20 mg lerkanidipina jednom dnevno, a
kod 56% od 25 pacijenata koji su primjenjivali 10 mg lerkanidipina dva
puta dnevno. U dvostruko-slijepoj, randomiziranoj, kontrolisanoj studiji
u odnosu na placebo, kod pacijenata sa izolovanom sistolnom
hipertenzijom, lerkanidipin je bio efikasan u snižavanju sistolnog
krvnog pritiska sa srednjih početnih vrijednosti od 172,6 ± 5,6 mmHg na
140,2 ± 8,7 mmHg.
Pedijatrijska populacija
Kliničke studije u pedijatrijskoj populaciji nijesu provedene.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lerkanidipin se u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene 10-20 mg, a
maksimalni plazmatski nivoi, 3,30 ng/ml ± 2,09 s.d., odnosno, 7,66 ng/ml
± 5,90 s.d., ostvaruju se oko 1,5-3 sata nakon doziranja.
Dva enantiomera lerkanidipina pokazuju sličan profil plazmatskih nivoa:
vrijeme za postizanje maksimalne plazmatske koncentracije je isto,
maksimalna plazmatska koncentracija i AUC su, u prosjeku, 1,2 puta više
za (S) enantiomer, a poluvrijeme eliminacije oba enantiomera u osnovi su
isti. Nije primijećena „in vivo“ interkonverzija enantiomera.
Zbog visokog metabolizma prvog prolaza, apsolutna bioraspoloživot oralno
primijenjenog lerkanidipina kod pacijenata koji su jeli iznosi oko 10%,
mada je smanjena na 1/3 kada se lijek primjenjivao kod zdravih
dobrovoljaca natašte.
Oralna raspoloživost lerkanidipina povećavala se četverostruko kada je
on primjenjivan do 2 sata nakon obroka bogatog mastima. Zbog toga,
lerkanidipin treba primjenjivati prije obroka (jela).
Distribucija
Distribucija iz plazme u tkiva i organe brza je i opsežna.
Stepen vezivanja lerkanidipina za serumske proteine iznosi preko 98%.
Budući da su nivoi proteina u plazmi smanjeni kod pacijenata sa teškom
bubrežnom ili jetrenom disfunkcijom, slobodna frakcija lijeka može da
bude povećana.
Biotransformacija
Lerkanidipin se opsežno metabolizuje putem CYP3A4. Nije pronađen
nepromijenjeni lijek u urinu ili fecesu. Predominantno se pretvara u
neaktivne metabolite, a oko 50% doze izlučuje se urinom.
„In vitro“ eksperimenti sa mikrosomima ljudske jetre, pokazali su da
lerkanidipin ispoljava određeni nivo inhibicije CYP3A4 i CYP2D6, pri
koncentracijama 160 puta većim, odnosno, 40 puta većim od dosegnutih pri
maksimalnim vrijednostima u plazmi nakon doze od 20 mg.
Osim toga, interakcijske studije kod ljudi pokazale su da lerkanidipin
nije promijenio plazmatske nivoe midazolama, tipičnog supstrata CYP3A4,
ili metoprolola, tipičnog supstrata CYP2D6. Zbog toga se pri terapijskim
dozama ne očekuje inhibicija biotransformacije ljekova koji se
metabolizuju putem CYP3A4 i CYP2D6.
Eliminacija
Eliminacija se u osnovi odvija putem biotransformacije. Izračunato je da
srednje terminalno poluvrijeme eliminacije iznosi 8-10 sati, a
terapijska aktivnost traje tokom 24 sata zbog visokog vezivanja za
membranske lipide. Nije primijećena akumulacija nakon ponovljene
primjene.
Linearnost/nelinearnost
Oralna primjena lerkanidipina dovodi do plazmatskih nivoa koji nijesu
direktno proporcionalni doziranju (nelinearna kinetika). Nakon 10, 20
ili 40 mg, primijećene su maksimalne plazmatske koncentracije u odnosu
1:3:8, a površine ispod kriva koncentracija-vrijeme u plazmi u odnosu
1:4:18, što sugeriše progresivno zasićenje metabolizma prvog prolaza.
Zbog toga, raspoloživost raste sa povećanjem doziranja.
Posebne populacije
Kod starijih pacijenata i kod pacijenata sa blagom do umjerenom
bubrežnom disfunkcijom ili sa blagim do umjerenim jetrenim oštećenjem,
farmakokinetika lerkanidipina pokazala se sličnom onoj koja je uočena u
opštoj populaciji pacijenata. Pacijenti sa teškom bubrežnom disfunkcijom
ili pacijenti zavisni od dijalize, imali su više nivoe (oko 70%) lijeka.
Kod pacijenata sa umjerenim do teškim jetrenim oštećenjem, sistemska
bioraspoloživost lerkanidipina će vjerovatno biti povećana, budući da se
lijek obično metabolizuje opsežno u jetri.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci otkrivaju da nema posebne opasnosti za ljude na
osnovu konvencionalnih studija sigurnosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, karcinogenog potencijala, toksičnosti
za reprodukciju.
Studije sigurnosne farmakologije na životinjama, pokazale su da pri
antihipertenzivnim dozama nema efekata na autonomni nervni sistem,
centralni nervni sistem ili gastrointestinalnu funkciju.
Relevantni efekti koji su primijećeni pri dugoročnim studijama na
pacovima i psima, bili su direktno ili indirektno povezani sa poznatim
efektima visokih doza antagonista kalcijuma, predominantno
reflektirajući prekomjernu farmakodinamičku aktivnost.
Lerkanidipin nije bio genotoksičan i pokazalo se da nema dokaza njegovog
karcinogenog rizika.
Tretman lerkanidipinom nije uticao na plodnost i opšte reprodukcijske
performanse kod pacova.
Nema dokaza o bilo kakvom teratogenom efektu kod pacova i kunića.
Međutim kod pacova, pri visokim doznim nivoima, lerkanidipin je
uzrokovao pre- i post- implantacijske gubitke i zaostajanje u razvoju
fetusa.
Kada je primjenjivan u visokoj dozi (12 mg/kg/dan) za vrijeme trudova,
lerkanidipin hidrohlorid je uzrokovao distociju (otežani porođaj).
Distribucija lerkanidipina i/ili njegovih metabolita kod skotnih
životinja i njihovo izlučivanje u mlijeko nijesu istraživani.
Metaboliti nijesu zasebno procjenjivani u studijama toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
- Kukuruzni skrob
- Natrijum skrob glikolat
- Silicijum dioksid, koloidni
- Mikrokristalna celuloza pH 113
- Poloksamer 188
- Natrijum stearil fumarat
- Makrogol 6000
Obloga
- Hipromeloza
- Makrogol 6000
- Gvožđe (III) oksid žuti (E172)
- Titan dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30 °C, u originalnom pakovanju zaštićeno od
svjetlosti.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister pakovanje od termoformirajuće PVC/PVdC folije, bijele boje i
aluminijumske folije (20 µm) sa sadržajem 10 film tableta (3 blistera u
kutiji).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora, Bulevar Svetog Petra
Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/554 - 1197
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
05.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine