Lenalidomid uputstvo za upotrebu

САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

[] Овај лијек је под додатним праћењем. Тиме се омогућава брзо откривање
нових безбједносних информација. Здравствени радници треба да пријаве
сваку сумњу на нежељено дјество овог лијека. За начин пријављивања
нежељених дејстава, видјети дио 4.8.

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, капсула, тврда

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, капсула, тврда

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, капсула, тврда

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, капсула, тврда

ИНН: леналидомид

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, капсула, тврда

Једна капсула садржи 5 mg леналидомида.

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: Једна капсула садржи 66.4 mg
лактозе.

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, капсула, тврда

Једна капсула садржи 10 mg леналидомида.

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: Једна капсула садржи 132.9 mg
лактозе.

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, капсула, тврда

Једна капсула садржи 15 mg леналидомида.

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: Једна капсула садржи 199.3 mg
лактозе.

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, капсула, тврда

Једна капсула садржи 25 mg леналидомида.

Помоћна супстанца са потврђеним дејством: Једна капсула садржи 332.2 mg
лактозе.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

Капсула, тврда

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, капсуле, тврде

Тврда желатинска капсула са непровидним бијелим тијелом капсуле и
непровидном бијелом капом, дужине приближно 18.0 mm, са утиснутим
ознакама „L9NL“ и „5“.

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, капсуле, тврде

Тврда желатинска капсула са непровидним жутим тијелом капсуле и
непровидном зеленом до свијетлозеленом капом, дужине приближно 21.7 mm,
са утиснутим ознакама „L9NL“ и „10“.

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, капсуле, тврде

Тврда желатинска капсула са непровидним бијелим тијелом капсуле и
непровидном плавом до свијетлоплавом капом, дужине приближно 21.7 mm, са
утиснутим ознакама „L9NL“ и „15“.

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, капсуле, тврде

Тврда желатинска капсула са непровидним бијелим тијелом капсуле и
непровидном бијелом капом, дужине приближно 21.7 mm, са утиснутим
ознакама „L9NL“ и „25“.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Мултипли мијелом

Лијек Lenalidomid Alkaloid као монотерапија je индикован за терапију
одржавања код одраслих пацијената са новодијагностикованим мултиплим
мијеломом код којих је спроведена аутологна трансплантација матичних
ћелија (енгл. autologous stem cell transplation, ASCT).

Лијек Lenalidomid Alkaloid у комбинованој терапији са дексаметазоном,
или бортезомибом и дексаметазоном, или мелфаланом и преднизоном
(погледати дио 4.2) je индикован за лијечење одраслих пацијената са
претходно нелијеченим мултиплим мијеломом који не испуњавају услове за
трансплантацију.

Лијек Lenalidomid Alkaloid у комбинацији са дексаметазоном, индикован је
за лијечење мултиплог мијелома код одраслих пацијената који су примили
најмање једну претходну терапију.

Мијелодиспластични синдроми

Лијек Lenalidomid Alkaloid као монотерапија је индикован за лијечење
одраслих пацијената са анемијом зависном од трансфузије због
мијелодиспластичних синдрома ниског или средњег-1-ризика повезаних са
изолованом цитогенетском абнормалношћу делецијом 5q, када су друге
терапијске могућности недовољне или неадекватне.

Фоликуларни лимфом

Лијек Lenalidomid Alkaloid у комбинацији са ритуксимабом (анти-CD20
антитијело) је индикован за лијечење одраслих пацијената са претходно
лијеченим фоликуларним лимфомом (степен 1 - 3а).

4.2. Дозирање и начин примјене

Терапија лијеком Lenalidomid Alkaloid треба да буде под надзором љекара
који има искуства у примјени терапије против канцера.

За све индикације које су описане у наставку:

- Дозирање се мијења на основу клиничких и лабораторијских налаза
(погледати дио 4.4).

- Прилагођавање дозе, током лијечења или поновног почетка лијечења,
препоручује се за збрињавање 3. или 4. степена тромбоцитопеније,
неутропеније, или других токсичности 3. или 4. степена за које се
процјењује да су повезане са леналидомидом.

- У случају неутропеније, потребно је размотрити примјену фактора раста
у збрињавању пацијената.

- Ако је прошло мање од 12 сати од пропуштене дозе, пацијент може узети
дозу. Ако је прошло више од 12 сати од уобичајеног времена за узимање
дозе, пацијент не треба да узима дозу, него треба да узме наредну дозу
у уобичајено вријеме сљедећег дана.

Дозирање

Новодијагностиковани мултипли мијелом (NDММ)

Примјена леналидомида у комбинацији са дексаметазоном до прогресије
болести код пацијената који не испуњавају услове за тансплантацију

Терапија леналидомидом се не смије започињати ако је апсолутни број
неутрофила (енгл. Absolute Neutrophil Count (ANC)) < 1.0 x 10⁹/l и/или
број тромбоцита < 50 x 10⁹/l.

Препоручена доза

Препоручена почетна доза леналидомида износи 25 mg орално једном дневно
од 1. до 21. дана у поновљеним 28-дневним циклусима.

Препоручена доза дексаметазона је 40 mg орално једном дневно 1, 8, 15. и
22. дана у поновљеним 28-дневним циклусима. Пацијенти могу наставити
терапију леналидомидом и дексаметазоном док не дође до прогресије
болести или до појаве интолеранције.

- Кораци у смањивању дозе

----------------------- ----------------------- -----------------------
Леналидомид^(a) Дексаметазон^(a)

Почетна доза 25 mg 40 mg

1. ниво дозе 20 mg 20 mg

2. ниво дозе 15 mg 12 mg

3. ниво дозе 10 mg 8 mg

4. ниво дозе 5 mg 4 mg

5. ниво дозе 2.5 mg Није примјењиво
----------------------- ----------------------- -----------------------

^(а) смањење дозе за оба лијека разматра се независно

- Tромбоцитопенија

+-----------------------------+----------------------------------------+
| Када број тромбоцита | Препоручени ток терапије |
+-----------------------------+----------------------------------------+
| Падне на < 25 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом до краја циклуса^(а) |
| Врати се на ≥ 50 x 10⁹/l | |
| | Смањити за један ниво дозе када се |
| | настави терапија у сљедећем циклусу |
+-----------------------------+----------------------------------------+

^(а) ако се токсичност која ограничава дозу (енгл. Dose Limitting
Toxicity, DLT) догоди на > 15. дан циклуса, примјену леналидомида треба
привремено прекинути бар до краја текућег 28-дневног циклуса.

- Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

+-------------------------------+--------------------------------------+
| Када апсолутни број | Препоручени ток терапије^(а) |
| неутрофила | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Прво падне на < 0.5 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 1 x 10⁹/l када | |
| је неутропенија једина | Наставити терапију леналидомидом |
| забиљежена токсичност | примјеном почетне дозе једном дневно |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| када су забиљежене друге | са 1. нивоом дозе једном дневно |
| дозно зависне хематолошке | |
| токсичности осим неутропеније | |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Сваки сљедећи пад испод < 0.5 | Привремено прекинути терапију |
| x 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа дозе |
| | једном дневно |
+-------------------------------+--------------------------------------+

^(а) ако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа доза,
према препоруци љекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита
(G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

Што се тиче хематолошке токсичности, доза леналидомида може се поново
увести до сљедећег вишег нивоа дозе (до почетне дозе) након побољшања
функције коштане сржи (без хематолошке токсичности за најмање 2
узастопна циклуса: АNC ≥ 1.5 x 10⁹/l са бројем тромбоцита ≥ 100 x 10⁹/l
на почетку новог циклуса).

Леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном након чега
слиједи леналидомид у комбинацији са дексаметазоном све до прогресије
болести код пацијената који не испуњавају услове за трансплантацију

Иницијална терапија: Леналидомид у комбинацији са бортезомибом и
дексаметазоном

Лијечење леналидомидом у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном се
не смије започињати уколико је АNC < 1.0 x 10⁹/l и/или број тромбоцита <
50 x 10⁹/l.

Препоручена почетна доза леналидомида износи 25 mg орално једном дневно
од 1. до 14. дана сваког 21-дневног циклуса у комбинацији са
бортезомибом и дексаметазоном. Бортезомиб треба примијенити субкутаном
инјекцијом (1.3 mg/m² тјелесне површине) два пута недјељно 1, 4, 8. и
11. дана сваког 21-дневног циклуса. За додатне информације о дози,
распореду и прилагођавању дозе љекова који се примјењују заједно са
леналидомидом, погледати дио 5.1 и одговарајући Сажетак карактеристика
лијека.

Препоручује се осам 21-дневних терапијских циклуса (24 недјеље
иницијалне терапије).

Наставак терапије: Леналидомид у комбинацији са дексаметазоном до
прогресије болести

Наставити са терапијом леналидомидом у дози од 25 mg орално, једном
дневно од 1. до 21. дана у поновљеним 28-дневним циклусима у комбинацији
са дексаметазоном. Терапију треба наставити све до прогресије болести
или до појаве неприхватљиве токсичности.

- Kораци у смањивању дозе

----------------------------------- -----------------------------------
Леналидомид^(a)

Почетна доза 25 mg

1. ниво дозе 20 mg

2. ниво дозе 15 mg

3. ниво дозе 10 mg

4. ниво дозе 5 mg

5. ниво дозе 2.5 mg
----------------------------------- -----------------------------------

^(а) смањивање дозе за све љекове разматра се независно.

- Тромбоцитопенија

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Када број тромбоцита | Препоручени ток терапије |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Падне на < 30 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 50 x 10⁹/l | |
| | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном 1. нивоа дозе једном |
| | дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод 30 x | Привремено прекинути терапију |
| 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 50 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа |
| | дозе једном дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+

- Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Када апсолутни број неутрофила | Препоручени ток терапије^(а) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Падне на < 0.5 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Повратак на ≥ 1.0 x 10⁹/l када | |
| је неутропенија једина | Наставити терапију леналидомидом |
| забиљежена токсичност | примјеном почетне дозе једном |
| | дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| уколико су присутне друге дозно | применом 1. нивоа дозе једном |
| зависне хематолошке токсичности, | дневно |
| осим неутропеније | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод < 0.5 | Привремено прекинути лијечење |
| x 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа |
| | дозе, једном дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+

^(а) ако је неутропенија једина токсичност при било ком нивоу дозе,
према препоруци љекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита
(G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

Леналидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном након чега слиједи
терапија одржавања леналидомидом код пацијената који не испуњавају
услове за трансплантацију

Лијечење леналидомидом се не смије започети ако је АNC < 1.5 x 10⁹/l
и/или број тромбоцита < 75 x 10⁹/l.

Препоручена доза

Препоручена почетна доза је леналидомид 10 mg једном дневно орално,
од 1. до 21. дана у 28-дневним циклусима који се понављају до 9 циклуса,
мелфалан 0.18 mg/kg орално од 1. до 4. дана у 28-дневним циклусима који
се понављају, преднизон 2 mg/kg орално, од 1. до 4. дана у 28 дневним
циклусима који се понављају. Пацијенти који заврше 9 циклуса или који не
могу да заврше комбиновану терапију због интолеранције, лијече се
сљедећом монотерапијом леналидомидом: 10 mg орално једном дневно, од 1.
до 21. дана у 28-дневним циклусима који се понављају до прогресије
болести.

- Кораци у смањивању дозе

----------------- ----------------- ----------------- -----------------
Леналидомид Мелфалан Преднизон

Почетна доза 10 mgª 0.18 mg/kg 2 mg/kg

1. ниво дозе 7.5 mg 0.14 mg/kg 1 mg/kg

2. ниво дозе 5 mg 0.10 mg/kg 0.5 mg/kg

3. ниво дозе 2.5 mg Није примјењиво 0.25 mg/kg
----------------- ----------------- ----------------- -----------------

^(а) ако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа дозе,
додати фактор стимулације колонија гранулоцита (G-CSF) и одржавати ниво
дозе леналидомида.

- Тромбоцитопенија

+-------------------------------+--------------------------------------+
| Када број тромбоцита | Препоручени ток терапије |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Прво падне испод < 25 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 25 x 10⁹/l | |
| | Наставити терапију леналидомидом и |
| | мелфаланом примjеном 1. нивоа дозе |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод 30 | Привремено прекинути лијечење |
| x 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 30 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа дозе |
| | (2. или 3. ниво дозе) једном дневно |
+-------------------------------+--------------------------------------+

- Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Када апсолутни број неутрофила | Препоручени ток терапије^(a) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Прво падне на < 0.5 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l, када | |
| је неутропенија једина | Наставити терапију леналидомидом |
| забиљежена токсичност | примјеном почетне дозе једном |
| | дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l када | Наставити терапију леналидомидом |
| су присутне друге дозно зависне | примјеном 1. нивоа дозе једном |
| хематолошке токсичности, осим | дневно |
| неутропеније | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод < 0.5 | Привремено прекинути терапију |
| x 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа |
| | дозе, једном дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+

^(а) ако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа дозе,
према препоруци љекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита
(G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

Терапија одржавања леналидомидом код пацијената који су имали аутологну
трансплантацију стем ћелија (ASCT)

Терапију одржавања леналидомидом треба увести након одговарајућег
хематолошког опоравка након ASCT код пацијената код којих нема доказа
прогресије болести. Терапију леналидомидом не треба започети уколико је
ANC < 1.0 x 10⁹/l, и или број тромбоцита < 75 x 10⁹/l.

Препоручена доза

Препоручена почетна доза леналидомида је 10 mg орално једном дневно
континуирано (од 1. до 28. дана у поновљеним 28-дневним циклусима) све
до појаве прогресије болести или интолеранције. Након три циклуса
одржавања леналидомидом, доза се може повећавати до 15 mg дневно,
уколико се добро подноси.

- Кораци у смањивању дозе

+:-------+:------------------------------:+:------------------------------:+
| | Почетна доза (10 mg) | Ако се доза повећава (15 |
| | | mg)^(a) |
+--------+--------------------------------+--------------------------------+
| 1. | 5 mg | 10 mg |
| ниво | | |
| дозе | | |
+--------+--------------------------------+--------------------------------+
| 2. | 5 mg (од 1. до 21. дана на | 5 mg |
| ниво | сваких 28 дана) | |
| дозе | | |
+--------+--------------------------------+--------------------------------+
| 3. | Није примjенљиво | 5 mg (од 1. до 21. дана на |
| ниво | | сваких 28 дана) |
| дозе | | |
+--------+--------------------------------+--------------------------------+
| | Не смањивати дозу испод 5 mg (од 1. до 21. дана на сваких 28 |
| | дана) |
+--------+-----------------------------------------------------------------+

^(a) након три циклуса одржавања леналидомидом, доза се може повећати до
15 mg дневно, уколико се добро подноси.

- Тромбоцитопенија

+-------------------------------+--------------------------------------+
| Када број тромбоцита | Препоручени ток терапије |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Падне на < 30 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 30 x 10⁹/l | |
| | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном 1. нивоа дозе једном |
| | дневно |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод 30 | Привремено прекинути терапију |
| x 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 30 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа дозе |
| | једном дневно |
+-------------------------------+--------------------------------------+

- Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Када апсолутни број неутрофила | Препоручени ток терапије^(a) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Падне на < 0.5 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹ /l | |
| | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном 1. нивоа дозе једном |
| | дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод < 0.5 | Привремено прекинути терапију |
| x 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа |
| | дозе, једном дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+

^(а) ако је неутропенија једина токсичност при било ком нивоу дозе,
према препоруци љекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита
(G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

Мултипли мијелом послије најмање једне претходне терапије

Лијечење леналидомидом се не смије започети ако је АNC < 1.0 x 10⁹/l,
и/или број тромбоцита < 75 x 10⁹/l или је, зависно од инфилтрације
плазма ћелија у коштаној сржи, број тромбоцита < 30 x 10⁹/l.

Препоручена доза

Препоручена почетна доза леналидомида износи 25 mg орално једном дневно
од 1. до 21. дана у 28-дневним циклусима који се понављају. Препоручена
доза дексаметазона је 40 mg орално једном дневно од 1. до 4. од 9. до
12. и од 17. до 20. дана сваког 28-дневног циклуса током прва 4 циклуса
терапије и потом 40 mg једном дневно од 1. до 4. дана сваких 28 дана.

Љекари који прописују терапију треба пажљиво да процијене коју дозу
дексаметазона требају примијенити, узимајући у обзир здравствено стање
пацијента и стадијум болести.

- Кораци у смањивању дозе

----------------------------------- -----------------------------------
Почетна доза 25 mg

1. ниво дозе 15 mg

2. ниво дозе 10 mg

3. ниво дозе 5 mg
----------------------------------- -----------------------------------

- Тромбоцитопенија

+-------------------------------+--------------------------------------+
| Када број тромбоцита | Препоручени ток терапије |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Прво падне на < 30 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 30 x 10⁹/l | |
| | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном 1. нивоа дозе |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод 30 | Привремено прекинути терапију |
| x 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 30 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа дозе |
| | (2. или 3. ниво дозе) једном дневно. |
| | Не примјењивати дозе мање од 5 mg |
| | једном дневно |
+-------------------------------+--------------------------------------+

- Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Када апсолутни број неутрофила | Препоручени ток терапије^(a) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Прво падне на < 0.5 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹ /l када | |
| је неутропенија једина | Наставити терапију леналидомидом |
| забиљежена токсичност | примјеном почетне дозе једном |
| | дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l када | Наставити терапију леналидомидом |
| су присутне друге дозно зависне | примјеном 1. нивоа дозе једном |
| хематолошке токсичности, осим | дневно |
| неутропеније | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод < 0.5 | Привремено прекинути лијечење |
| x 10⁹/l | леналидомидом |
| | |
| Врати се на ≥ 0.5 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа |
| | дозе (1, 2. или 3. ниво дозе) |
| | једном дневно. Не примјењивати |
| | дозе мање од 5 mg једном дневно |
+----------------------------------+-----------------------------------+

^(а) ако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа дозе,
према препоруци љекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита
(G-CSF) и одржавати ниво дозе леналидомида.

Мијелодиспластични синдроми (MDS)

Терапију леналидомидом не треба започињати уколико је ANC < 0.5 x10⁹/l
и/или број тромбоцита < 25 x 10⁹/l.

Препоручена доза

Препоручена почетна доза леналидомида је 10 mg орално, једном дневно
од 1. до 21. дана у 28-дневним циклусима који се понављају.

- Кораци у смањивању дозе

------------------- ---------------------------------------------------
Почетна доза 10 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28
дана

1. ниво дозе 5 mg једном дневно од 1. до 28. дана, сваких 28
дана

2. ниво дозе 2.5 mg једном дневно од 1. до 28. дана, сваких 28
дана

3. ниво дозе 2.5 mg сваки други дан од 1. до 28. дана, сваких 28
дана
------------------- ---------------------------------------------------

- Тромбоцитопенија

+-------------------------------+--------------------------------------+
| Када број тромбоцита | Препоручени ток терапије |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Падне на < 25 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Врати се на ≥ 25 x 10⁹/L до < | |
| 50 x 10⁹/l најмање 2 пута | Наставити терапију леналидомидом |
| током ≥ 7 дана или када се | примјеном сљедећег нижег нивоа дозе |
| број тромбоцита врати на ≥ 50 | (1, 2. или 3. ниво дозе) |
| x 10⁹/l у било ком тренутку | |
+-------------------------------+--------------------------------------+

- Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Када апсолутни број неутрофила | Препоручени ток терапије |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Падне на < 0.5 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом |
| Повратак на ≥ 0.5 x 10⁹/l | |
| | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа |
| | дозе (1, 2. или 3. ниво дозе) |
+----------------------------------+-----------------------------------+

Прекид терапије леналидомидом

Када пацијенти код којих не постоји ни најмањи еритроидни одговор у року
од 4 мјесеца од почетка терапије, што се показује кроз смањење потреба
за трансфузијом од најмање 50% или, уколико пацијент не прима
трансфузију, пораст хемоглобина за 1 g/dl, требало би прекинути терапију
леналидомидом.

Фоликуларни лимфом (FL)

Терапију леналидомидом не треба започињати уколико је ANC < 1 x 10⁹/l
и/или број тромбоцита < 50 x 10⁹/l, oсим ако ова појава није секундарна
након инфилтрације лимфома у коштану срж.

Препоручена доза

Препоручена почетна доза леналидомида је 20 mg, орално, једном дневно
од 1. до 21. дана у 28-дневним циклусима који се понављају, до 12
терапијских циклуса. Препоручена почетна доза ритуксимаба је 375 mg/m²,
интравенски, сваке недјеље у првом циклусу (1, 8, 15. и 22. дан) и први
дан сваког 28-дневног циклуса, од 2. до 5. циклуса.

- Кораци у смањивању дозе

------------------- ---------------------------------------------------
Почетна доза 20 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28
дана

1. ниво дозе 15 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28
дана

2. ниво дозе 10 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28
дана

3. ниво дозе 5 mg једном дневно од 1. до 21. дана, сваких 28
дана
------------------- ---------------------------------------------------

За прилагођавање дозе због токсичности ритуксимаба, погледати
одговарајући Сажетак карактеристика лијека.

- Тромбоцитопенија

+-------------------------------+--------------------------------------+
| Када број тромбоцита | Препоручени ток терапије |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| Падне на < 50 x 10⁹/l | Привремено прекинути терапију |
| | леналидомидом и контролисати |
| Врати се на ≥ 50 x 10⁹/l | комплетну крвну слику (ККС) бар |
| | сваких 7 дана |
| | |
| | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа дозе |
| | (1. ниво дозе) |
+-------------------------------+--------------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод 50 | Привремено прекинути терапију |
| x 10⁹/l | леналидомидом и контролисати ККС бар |
| | сваких 7 дана |
| Врати се на ≥ 50 x 10⁹/l | |
| | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа дозе |
| | (2. или 3. ниво дозе). Не |
| | примјењивати дозе ниже од 3. нивоа |
| | дозе |
+-------------------------------+--------------------------------------+

- Апсолутни број неутрофила (ANC) - Неутропенија

+----------------------------------+-----------------------------------+
| Када апсолутни број неутрофила | Препоручени ток терапије^(a) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Падне на < 1.0 x 10⁹/l за | Привремено прекинути лијечење |
| најмање 7 дана или | леналидомидом и контролисати ККС |
| | бар сваких 7 дана |
| Падне на < 1.0 x 10⁹ /l уз | |
| повишену тјелесну температуру | |
| (тјелесна температура ≥ 38.5℃) | |
| или | |
| | |
| Падне на < 0.5 x 10⁹ /l | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Повратак на ≥ 1.0 x 10⁹/l | Наставити терапију леналидомидом |
| | примјеном сљедећег нижег нивоа |
| | дозе (1. ниво дозе) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| За сваки сљедећи пад испод 1.0 x | Привремено прекинути лијечење |
| 10⁹/l у трајању од најмање 7 | леналидомидом и контролисати ККС |
| дана или падне на < 1.0 x 10⁹ /l | бар сваких 7 дана |
| уз повишену тјелесну температуру | |
| (тјелесна температура ≥ 38.5℃) | Наставити терапију леналидомидом |
| или падне на < 0.5 x 10⁹ /l | примјеном сљедећег нижег нивоа |
| | дозе (2. или 3. ниво дозе). Не |
| Врати се на ≥ 1.0 x 10⁹/l | примјењивати дозе мање од 3. |
| | нивоа дозе. |
+----------------------------------+-----------------------------------+

^(а) ако је неутропенија једина токсичност код било ког нивоа дозе,
према препоруци љекара, додати фактор стимулације колонија гранулоцита
(G-CSF).

Фоликуларни лимфом

Синдром лизе тумора (енгл. Tumor lysis syndrome, TLS)

Сви пацијенти треба да примају профилаксу за TLS (алопуринол,
расбуриказа или еквивалентни љекови, према националним смјерницама) и
треба да буду добро хидрирани (орално) током прве недјеље првог циклуса
или дужи период ако је клинички индиковано. Да би се пратио TLS,
потребно је да пацијенти контролишу одговарајуће биохемијске параметре
једном недjељно током првог циклуса и ако је клинички индиковано.

Може се наставити са примјеном леналидомида (доза одржавања) код
пацијената са лабораторијским доказаним TLS или код 1. степена клиничког
TLS, или по препоруци љекара, смањити дозу за један ниво и наставити
примјену леналидомида. Треба обезбиједити интензивну интравенску
хидратацију и одговарајуће медицинско лијечење у складу са локалним
стандардом његе, све до кориговања абнормалности електролита. Терапија
расбуриказом може бити потребна да би се редуковала хиперурикемија.
Пацијента треба хоспитализовати само по препоруци љекара.

Koд пацијената са клинички манифестним TLS од 2. до 4. степена,
привремено прекинути примјену леналидомида и контролисати одговарајуће
биохемијске параметре једном недјељно или како је клинички индиковано.
Треба обезбједити интензивну интравенску хидратацију и одговарајуће
медицинско лијечење у складу са локалним стандардом његе, све до
кориговања абнормалности електролита.

Према препоруци љекара може се увести терапија расбуриказом и
хоспитализовати пацијент. Када се TLS врати на степен 0, наставити
терапију леналидомидом примјеном сљедећег нижег нивоа дозе, према
препоруци љекара (погледати дио 4.4).

Реакција разбуктавања тумора

Примјена леналидомида се може наставити код пацијената са 1. или 2.
степеном реакције разбуктавања тумора (енгл. tumor flare reaction- TFR),
без прекидања или промјене дозе према препоруци љекара. Може се
примијенити терапија нестероидним антиинфламаторним љековима, терапија
кортикостероидима ограниченог трајања, и/или терапија опиоидним
аналгетицима, према препоруци љекара. Код пацијената са 3. или 4.
степеном TFR, прекинути терапију леналидомидом и увести терапију
нестероидним антиинфламаторним љековима, кортикостероидима и/или
опиоидним аналгетицима. Када се TFR врати на ≤ 1. степен, наставити
примјену леналидомида у непромијењеној дози за остатак циклуса. За
контролу симптома, пацијенти се могу лијечити према смјерницама за
терапију 1. и 2. степена TFR (погледати дио 4.4).

Све индикације

У случају других токсичности 3. или 4. степена, за које се процјењује да
су повезане са леналидомидом, лијечење треба прекинути, и треба га
поновно започети само примјеном сљедећег нижег нивоа дозе када се
токсичност, према мишљењу љекара, смањи на ≤ 2. степена.

Привремени или трајни прекид терапије леналидомидом треба размотрити у
случају осипа на кожи 2. или 3. степена. Примјена леналидомида се мора
обуставити у случају ангиоедема, анафилактичке реакције, осипа 4.
степена, ексфолијативног или булозног осипа или када се сумња на
Stevens-Johnson-ов синдром (SJS), токсичну епидермалну некролизу (ТЕN)
или реакцију на лијек са еозинофилијом и системским симптомима (енгл.
Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms (DRESS)) и она се
не смије наставити након престанка ових реакција.

Посебне популације

Педијатријска популација

Лијек Lenalidomid Alkaloid не треба примјењивати код дјеце и
адолесцената, од рођења па до 18. године из безбједносних разлога
(погледати дио 5.1).

Старији пацијенти

Тренутно доступни фармакокинетички подаци описани су у дијелу 5.2.
Леналидомид је примјењиван у клиничким испитивањима код пацијената са
мултиплим мијеломом старости до 91 године, код пацијената са
мијелодиспластичним синдромима старости до 95 година (погледати дио
5.1).

Будући да је код старијих пацијената већа вјероватноћа да имају смањену
функцију бубрега, треба водити рачуна о избору дозе, и препоручује се
праћење функције бубрега.

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију

Пацијенте са новодијагностикованим мултиплим мијеломом од 75 година и
старије треба пажљиво процијенити прије него што се размотри лијечење
(погледати дио 4.4).

За пацијенте старије од 75 година лијечене леналидомидом у комбинацији
са дексаметазоном, почетна доза дексаметазона износи 20 mg једном на
дан, 1, 8, 15. и 22. дана сваког 28-дневног циклуса лијечења.

Не предлаже се прилагођавање дозе код пацијената старијих од 75 година
који су лијечени леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и
преднизоном.

Код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом од 75 година
и старијих који су примали леналидомид, забиљежена је већа инциденца
озбиљних нежељених дејстава и нежељених дејстава која су довеле до
обуставе лијечења.

Пацијенти са новодијагностикованим мултиплим мијеломом старији од 75
година, слабије су подносили лијечење комбинованом терапијом
леналидомидом у поређењу са млађом популацијом. Код ових пацијената је
била већа стопа обуставе лијечења због интолеранције (нежељена дејства
3. или 4. степена и озбиљна нежељена дејства) у поређењу са пацијентима
< 75 година.

Мултипли мијеломом: пацијенти који су примили најмање једну претходну
терапију

Проценат пацијената са мултиплим мијеломом од 65 година или старијих
није се значајно разликовао између група које су примале
леналидомид/дексаметазон и плацебо/дексаметазон. Није забиљежена
свеукупна разлика у безбједности или ефикасности између ових пацијената
и млађих пацијената, али не може се искључити већа предиспозиција међу
старијим пацијентима.

Мијелодиспластични синдроми

Код пацијената са мијелодиспластичним синдромом који су на терапији
леналидомидом, није забиљежена свеукупна разлика у безбједности и
ефикасности између пацијената старости преко 65 година и млађих
пацијената.

Фоликуларни лимфом

Код пацијената са фоликуларним лимфомом који су на терапији
леналидомидом у комбинацији са ритуксимабом, укупни степен нежељених
догађаја је сличан код пацијената старости 65 година и више у поређењу
са пацијентима старости испод 65 година. Није забиљежена свеукупна
разлика у ефикасности између ове двије старосне групе.

Пацијенти са оштећењем функције бубрега

Леналидомид се примарно излучује путем бубрега; пацијенти са већим
степеном оштећења функције бубрега могу лошије да подносе лијечење
(погледати дио 4.4). Стога је потребно водити рачуна о избору дозе и
савјетује се праћење функције бубрега.

Нијесу потребна прилагођавања дозе за пацијенте са благим оштећењем
функције бубрега и мултиплим мијеломом, мијелодиспластичним синдромима
или фоликуларим лимфомом.

Сљедећа прилагођавања доза препоручују се на почетку лијечења и током
лијечења за пацијенте са умјерено или тешко оштећеном функцијом бубрега
или терминалним стадијумом бубрежне болести.

Нема искустава из испитивања фазе III са пацијентима у терминалном
стадијуму бубрежне болести (CLcr < 30 ml/min, потребна је дијализа).

Мултипли мијелом

+--------------------------------+-------------------------------------+
| Бубрежна функција (CLcr) | Прилагођавање дозе |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Умјерено оштећење функције | 10 mg једном дневно¹ |
| бубрега | |
| | |
| (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Тешко оштећење функције | 7.5 mg једном дневно² |
| бубрега | |
| | 15 mg сваки други дан |
| (CLcr < 30 ml/min, није | |
| потребна дијализа) | |
+--------------------------------+-------------------------------------+
| Терминални стадијум бубрежне | 5 mg једном дневно. На дане |
| болести | дијализе, дозу треба примијенити |
| | након дијализе. |
| (CLcr < 30 ml/min, потребна је | |
| дијализа) | |
+--------------------------------+-------------------------------------+

¹ доза се може повећати на 15 mg једном дневно након 2 циклуса ако
пацијент не реагује на терапију и добро подноси терапију

² у земљама у којима је доступна капсула од 7.5 mg

Мијелодиспластични синдроми

+------------------------------+---------------------+----------------------------+
| Бубрежна функција (CLcr) | Прилагођавање дозе |
+------------------------------+---------------------+----------------------------+
| Умјерено оштећење функције | Почетна доза | 5 mg једном дневно |
| бубрега | | |
| | | (од 1. до 21. дана у |
| (30 ≤ CLcr < 50 ml/min) | | 28-дневним циклусима који |
| | | се понављају) |
| +---------------------+----------------------------+
| | 1. ниво дозе* | 2.5 mg једном дневно |
| | | |
| | | (од 1. до 28. дана у |
| | | 28-дневним циклусима који |
| | | се понављају) |
| +---------------------+----------------------------+
| | 2. ниво дозе* | 2.5 mg сваки други дан |
| | | |
| | | (од 1. до 28. дана у |
| | | 28-дневним циклусима који |
| | | се понављају) |
+------------------------------+---------------------+----------------------------+
| Тешко оштећење функције | Почетна доза | 2.5 mg једном дневно |
| бубрега | | |
| | | (од 1. до 21. дана у |
| (CLcr < 30 ml/min, није | | 28-дневним циклусима који |
| потребна дијализа) | | се понављају) |
| +---------------------+----------------------------+
| | 1. ниво дозе* | 2.5 mg сваки други дан |
| | | |
| | | (од 1. до 28. дана у |
| | | 28-дневним циклусима који |
| | | се понављају) |
| +---------------------+----------------------------+
| | 2. ниво дозе* | 2.5 mg два пута недјељно |
| | | |
| | | (од 1. до 28. дана у |
| | | 28-дневним циклусима који |
| | | се понављају) |
+------------------------------+---------------------+----------------------------+
| Терминални стадијум бубрежне | Почетна доза | 2.5 mg једном дневно |
| болести | | |
| | | (од 1. до 21. дана у |
| (CLcr < 30 ml/min, потребна | | 28-дневним циклусима који |
| је дијализа) | | се понављају) |
| | | |
| На дане дијализе, дозу треба | | |
| примијенити након дијализе. | | |
| +---------------------+----------------------------+
| | 1. ниво дозе* | 2.5 mg сваки други дан |
| | | |
| | | (од 1. до 28. дана у |
| | | 28-дневним циклусима који |
| | | се понављају) |
| +---------------------+----------------------------+
| | 2. ниво дозе* | 2.5 mg два пута недјељно |
| | | |
| | | (од 1. до 28. дана у |
| | | 28-дневним циклусима који |
| | | се понављају) |
+------------------------------+---------------------+----------------------------+

* препоручени кораци смањења дозе током лијечења и поновно започињање
терапије за лијечење неутропеније или тромбоцитопеније 3. или 4. степена
или друге токсичности 3. или 4. степена за које се процјењује да су
повезане са примјеном леналидомида, као што је горе описано.

Фоликуларни лимфом

+------------------------------------------+---------------------------+
| Бубрежна функција (CLcr) | Прилагођавање дозе |
| | |
| | (од 1. до 21. дана |
| | 28-дневних циклуса који |
| | се понављају) |
+------------------------------------------+---------------------------+
| Умјерено оштећење функције бубрега | 10 mg једном |
| | дневно^(1, 2) |
| (30 ≤ CLcr < 60 ml/min) | |
+------------------------------------------+---------------------------+
| Тешко оштећење функције бубрега | 5 mg једном дневно |
| | |
| (CLcr < 30 ml/min, није потребна | |
| дијализа) | |
+------------------------------------------+---------------------------+
| Терминални стадијум бубрежне болести | 5 mg једном дневно. На |
| | дане дијализе, дозу треба |
| (CLcr < 30 ml/min, потребна је дијализа) | примијенити након |
| | дијализе. |
+------------------------------------------+---------------------------+

¹ доза се може повећати на 15 mg једном дневно након два циклуса,
уколико пацијент добро подноси терапију.

² за пацијенте који примају почетну дозу од 10 mg, у случају смањења
дозе због контролисања 3. или 4. степена неутропеније или
тромбоцитопеније, или 3. или 4. степена друге токсичности која је
повезана са примјеном леналидомида, не примјењивати дозе испод 5 mg
сваког другог дана или 2.5 mg једном дневно.

Након започињања терапије леналидомидом, даље прилагођавање дозе
леналидомида код пацијената са оштећеном функцијом бубрега треба да буде
засновано на подношљивости лијечења код сваког појединог пацијената,
како је описано у претходном тексту.

Пацијенти са оштећењем функције јетре

Леналидомид није формално испитиван код пацијената са оштећеном
функцијом јетре и не постоје специфичне препоруке за дозирање.

Начин примјене

Орална примјена.

Лијек Lenalidomid Alkaloid треба узимати орално отприлике у исто вријеме
свакога дана који је одређен за узимање лијека. Капсуле се не смију
отварати, ломити или жвакати. Капсуле треба прогутати цијеле, по
могућности са водом, са храном или без ње.

При вађењу капсуле из блистера препоручује се да се притисне само један
крај капсуле, чиме се смањује ризик од деформације или ломљења капсуле.

4.3. Контраиндикације

- Преосјетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1.

- Труднођа.

- Жене у репродуктивном периоду, осим ако испуњавају све услове из
Програма превенције трудноће (погледати дјелове 4.4 и 4.6).

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Када се леналидомид даје у комбинацији са другим љековима, прије почетка
лијечења потребно је информисати се из одговарајућег Сажетка
карактеристика лијека.

Упозорење за труднице

Леналидомид је структурно сродан талидомиду. Талидомид је позната
тератогена активна супстанца за људе која изазива тешке урођене животно
угрожавајуће аномалије. Леналидомид је код мајмуна изазвао малформације
сличне оним које су описане са талидомидом (погледати дјелове 4.6 и
5.3). Ако се леналидомид узима током трудноће, тератогени ефекат код
људи је очекиван.

Сви пацијенти морају да испуне услове из Програма превенције трудноће,
осим ако постоји поуздан доказ да пацијенткиња не може да рађа.

Критеријуми за жене које нијесу у репродуктивном периоду

Сматра се да пацијенткиња или партнерка мушког пацијента може да рађа,
осим ако испуњава бар један од сљедећих критеријума:

- старост ≥ 50 година и природна аменореја током ≥ 1 године (аменореја
након терапије канцера или у периоду дојења не искључује могућност
рађања),

- пријевремена инсуфицијенција оваријума коју је потврдио специјалиста
гинеколог,

- претходна билатерална салпинго-оофоректомија или хистеректомија,

- XY генотип, Тарнеров синдром, агенеза материце.

Савјетовање

Леналидомид је контраиндикован за жене у репродуктивном периоду, осим
уколико се не испуне сви сљедећи захтјеви:

- Жена разумије очекивани тератогени ризик за нерођено дијете.

- Разумије потребу за ефективном контрацепцијом, без прекида, најмање 4
недјеље прије почетка лијечења током цјелокупног трајања лијечења као
и најмање 4 недјеље након завршетка лијечења.

- Чак иако жена која може да рађа има аменореју, мора се придржавати
свих савјета везаних за ефективну контрацепцију.

- Жена мора бити у стању да се придржава мјера ефективне контрацепције.

- Информисана је и схвата могуће посљедице трудноће и потребу за хитним
савјетовањем у случају ризика од трудноће.

- Схвата потребу започињања лијечења одмах по издавању леналидомида
након негативног теста на трудноћу.

- Схвата потребу и прихвата да се подвргава тестирању на трудноћу сваке
4 недјеље, осим у случају потврђене стерилизације подвезивањем
јајовода.

- Потврђује да разумије ризике и нужне мјере опреза повезане са
примјеном леналидомида.

За пацијенте мушког пола који узимају леналидомид, фармакокинетички
подаци су показали да је леналидомид присутан у људској сперми у
изузетно ниским концентрацијама током лијечења и не може се детектовати
у људској сперми 3 дана након прекида узимања ове супстанце код здравих
испитаника (погледати дио 5.2). Као мјера опреза и имајући у виду
посебне популације са продуженим временом елиминације као што су
пацијенти са оштећењем функције бубрега, сви пацијенти мушког пола који
узимају леналидомид морају испунити сљедеће услове:

- Разумију очекивани тератогени ризик ако ступају у полне односе са
трудницом или женом која може да рађа.

- Схватају потребу за употребом кондома ако ступају у полне односе са
трудницом или женом која може да рађа која не примјењује ефективну
контрацепцију (чак и ако је мушкарац био подвргнут вазектомији), током
лијечења и још недјељу дана након прекида примјене дозе и/или
престанка лијечења.

- Схватају да у случају да партнерка затрудни за вријеме њиховог
лијечења лијеком Lenalidomid Alkaloid или убрзо након престанка
узимања лијека Lenalidomid Alkaloid, треба одмах да обавијести
надлежног љекара, као и да се препоручује да се партнерка обрати
љекару специјализованом за тератологију или са искуством у области
тератологије због процјене и савјетовања.

За жене у репродуктивном периоду, љекар који прописује терапију мора
осигурати:

- Да се пацијенткиња придржава услова из Програма превенције трудноће,
укључујући потврду да код жене постоји одговарајући ниво разумијевања.

- Да је пацијенткиња прихватила претходно наведене услове.

Контрацепција

Жене које су у репродуктивном периоду морају да користе бар једну
ефективну методу контрацепције најмање 4 недјеље прије почетка терапије,
током лијечења и током бар 4 недјеље након завршетка терапије
леналидомидом, па чак у случају прекида лијечења, осим ако се
пацијенткиња не обавеже на апсолутну и континуирану апстиненцију која ће
се потврђивати сваког мјесеца. Ако пацијенткиња није на ефективној
контрацепцији, у сврху започињања контрацепције пацијенткињу за савјет
треба упутити одговарајућем обученом здравственом раднику.

Сљедеће методе контрацепције се сматрају одговарајућим:

- имплант,

- интраутерини доставни систем са левоноргестрелом (IUS),

- депо препарат медроксипрогестерон ацетата,

- стерилизација подвезивањем јајовода,

- полни однос само са партнером који је подвргнут вазектомији;
вазектомија се мора потврдити на основу двије негативне анализе
сперме,

- таблете које инхибирају овулацију које садрже само прогестерон (тј.
дезогестрел).

Због повећаног ризика од венске тромбоемболије код пацијената са
мултиплим мијеломом који узимају леналидомид у комбинованој терапији, а
у мањој мјери код пацијената са мултиплим мијеломом, мијелодиспластичним
синдромима и ,,mantle“ ћелијским лимфомом (енгл. Mantle cell lymphoma,
MCL) на монотерапији леналидомидом, не препоручују се комбиноване оралне
таблете за контрацепцију (погледати такође дио 4.5). Ако пацијенткиња
тренутно примјењује комбиновану оралну контрацепцију, треба да пређе на
неку од претходно наведених ефективних метода. Ризик од венске
тромбоемболије постоји наредних 4 до 6 недјеља након прекида примјене
комбиноване оралне контрацепције. Ефикасност стероидних контрацептива
може бити смањена током истовремене терапије дексаметазоном (погледати
дио 4.5).

Импланти и интраутерини доставни системи са левоноргестрелом, повезани
су са повећаним ризиком од инфекције у вријеме постављања, као и са
неправилним вагиналним крварењем. Треба узети у обзир профилактичку
примјену антибиотика, посебно код пацијенткиња са неутропенијом.

Интраутерини улошци са бакром се генерално не препоручују због могућих
ризика од инфекције у вријеме постављања и губитка крви менструалним
крварењем, што може угрозити пацијенткињу са неутропенијом или
тромбоцитопенијом.

Тестирање на трудноћу

У складу са локалном праксом, код жена у репродуктивном периоду, тестови
за утврђивање трудноће минималне осјетљивости од 25 mIU/ml, морају се
спровести под надзором љекара, како је то описано у наставку текста. Тај
захтјев укључује и жене у репродуктивном периоду, а које апсолутно и
континуирано апстинирају. У идеалном случају тест за утврђивање трудноће
треба обавити истог дана када се прописује и издаје лијек. Издавање
леналидомида женама у репродуктивном периоду требало би да буде у року
од 7 дана од прописивања лијека.

Прије почетка терапије

Тест за утврђивање трудноће под медицинским надзором треба спровести
током консултација када се прописује леналидомид или 3 дана прије
посјете љекару који га прописује, уколико је пацијенткиња користила
ефективну контрацепцију најмање 4 недјеље. Тест треба да потврди да
пацијенткиња није трудна у вријеме започињања терапије леналидомидом.

Праћење и завршетак терапије

Тест за утврђивање трудноће под надзором љекара треба понављати сваке 4
недјеље, укључујући најмање 4 недјеље након завршетка лијечења, осим у
случају потврђене стерилизације подвезивањем јајовода. Ове тестове за
утврђивање трудноће треба спроводити на дан посјете љекару током које се
прописује лијек или 3 дана прије посјете љекару.

Додатне мјере опреза

Пацијенте треба упозорити да никада не дају свој лијек другој особи и да
све неискоришћене капсуле врате свом фармацеуту по завршетку терапије
ради безбједног одлагања.

Пацијенти не смију да дају крв, сјеме или сперму током лијечења
(укључујући и вријеме привременог прекида) или најмање 7 дана након
прекида терапије леналидомидом.

Здравствени радници и његоватељи треба да носе рукавице за једнократну
употребу приликом руковања блистером или капсулом. Жене које су трудне
или сумњају на трудноћу не треба да рукују блистером или капсулом
(погледати дио 6.6).

Едукативни материјали, ограничења за прописивање и издавање лијека

Како би помогао пацијентима да избјегну излагање фетуса леналидомиду,
носилац дозволе за лијек ће обезбједити здравственим радницима
едукативни материјал како би се нагласило упозорење о очекиваној
тератогености леналидомида, пружио савјет о контрацепцији прије почетка
терапије и дале смјернице о потреби спровођења тестова за утврђивање
трудноће. Љекар који прописује лијек мора информисати пацијенте мушког
пола и пацијенткиње о очекиваном тератогеном ризику и строгим мјерама
превенције трудноће како је то наведено у Програму превенције трудноће,
и обезбједити пацијентима одговарајућу едукативну брошуру, картицу за
пацијената и/или неки други еквивалентни документ у складу са
имплементираним системом картица за пацијенте који се примјењује на
националном нивоу. У сарадњи са сваким националним регулаторним тијелом
уведен је национално контролисан систем дистрибуције. Национални систем
контролисане дистрибуције укључује употребу картице за пацијента и/или
еквивалентни документ за контролу прописивања и/или издавања лијека и
прикупљање детаљних података који се односе на индикацију, како би се на
националној територији пажљиво пратила употреба лијека изван одобрених
индикација (енгл. оff-label use). У идеалном случају, тест за утврђивање
трудноће треба обавити истог дана када и прописивање терапије и издавање
лијека. Издавање леналидомида женама у репродуктивном периоду треба да
буде у року од 7 дана од прописивања и након негативног теста за
утврђивање трудноће спроведеног под медицинским надзором. Женама у
репродуктивном периоду прописује се лијек за дужину терапије од
максимално 4 недјеље, у складу са одобреним режимом дозирања према
индикацији (погледати дио 4.2), а за све друге пацијенте лијек се
прописује за дужину терапије од максимално 12 недјеља.

Друга посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда је пријављен код пацијената који су примали
леналидомид, посебно код оних са претходно утврђеним факторима ризика и
током првих 12 мјесеци када је лијек примјењиван у комбинацији са
дексаметазоном. Пацијенте са познатим факторима ризика, укључујући и
претходну тромбозу, треба пажљиво пратити и предузети мјере како би се
минимизовали сви промјенљиви фактори ризика (нпр. пушење, хипертензија и
хиперлипидемија).

Венски и артеријски тромбоемболијски догађаји

Код пацијената са мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида са
дексаметазоном повезана је са повећаним ризиком од венске тромбоемболије
(првенствено дубоке венске тромбозе и плућне емболије). Ризик од венске
тромбоемболије је у мањем обиму забиљежен при примјени комбинације
леналидомида са мелфаланом и преднизоном.

Код пацијената са мултиплим мијеломом, мијелодиспластичним синдромима и
,,mantle“ ћелијским лимфомом, монотерапија леналидомидом била је
повезана са мањим ризиком од венске тромбоемболије (првенствено дубоке
венске тромбозе и плућне емболије) него код пацијената са мултиплим
мијеломом лијечених комбинованом терапијом са леналидомидом (погледати
дјелове 4.5 и 4.8).

Код пацијената са мултиплим мијеломом, комбинација леналидомида и
дексаметазона повезана је са повећаним ризиком од артеријске
тромбоемболије (првенствено инфаркта миокарда и цереброваскуларног
догађаја), а забиљежена је у мањој мјери код комбинације леналидомида са
мелфаланом и преднизоном. Ризик од артеријске тромбоемболије је мањи код
пацијената са мултиплим мијеломом лијечених леналидомидом у монотерапији
него код пацијената са мултиплим мијеломом лијечених леналидомидом у
комбинованој терапији.

Као посљедица тога, пацијенте са познатим факторима ризика за
тромбоемболију, укључујући претходну тромбозу, треба пажљиво пратити.
Треба предузети мјере како би се минимизовали сви промјењиви фактори
ризика (нпр. пушење, хипертензија и хиперлипидемија). Истовремена
примјена еритропоетских љекова или претходна анамнеза тромбоемболијских
догађаја може такође повећати ризик од тромбозе код ових пацијената.
Стога, еритропоетске љекове или друге љекове који могу повећати ризик од
тромбозе, попут хормонске супституционе терапије, треба примјењивати
опрезно код пацијената са мултиплим мијеломом који примају леналидомид
са дексаметазоном. Ако је концентрација хемоглобина изнад 12 g/dl, треба
обуставити терапију еритропоетским љековима.

Пацијентима и љекарима се савјетује да обрате пажњу на знакове и
симптоме тромбоемболије. Пацијенте треба упутити да потраже помоћ љекара
ако развију симптоме попут: недостатка ваздуха, бола у грудима, отицања
руку или ногу. Треба препоручити профилактичке антитромботике, посебно
код пацијената са додатним факторима ризика за тромбозу. Одлуку о
примјени антитромботичких профилактичких мјера треба донијети након
пажљиве процјене постојећих фактора ризика за сваког појединачног
пацијената.

Ако се код пацијента јаве било какви тромбоемболијски догађаји, лијечење
се мора прекинути и почети са стандардном антикоагулантном терапијом.
Након што се пацијент стабилизује на антикоагулантној терапији и све
компликације тромбоемболијског догађаја буду збринуте, може се опет
започети терапија леналидомидом у почетној дози зависно од процјене
односа користи и ризика. Пацијент треба да настави са антикоагулантном
терапијом током лијечења леналидомидом.

Пулмонарна хипертензија

Забиљежени су случајеви пулмонарне хипертензије, од којих неки су били
фатални, код пацијената који су били на терапији леналидомидом.
Пацијенте треба процијенити на знакове и симптоме постојећих
кардиопулмоналних болести прије започињања и током терапије
леналидомидом.

Неутропенија и тромбоцитопенија

Главни дозно ограничавајући токсични ефекти леналидомида укључују
неутропенију и тромбоцитопенију. На почетку лијечења, сваке недјеље
током првих 8 недјеља лијечења леналидомидом, затим и мјесечно, треба
обавити анализу комплетне крвне слике, укључујући број бијелих крвних
ћелија са диференцијалном формулом, бројем тромбоцита, хемоглобином и
хематокритом због могуће појаве цитопенија. Код пацијената са ,,mantle“
ћелијским лимфомом контролу треба спроводити на сваке 2 недјеље у 3. и
4. циклусу, а затим на почетку сваког циклуса. Код пацијената са
фоликуларним лимфомом, контролу треба спроводити једном недјељно прве
три недјеље првог циклуса (28 дана), сваке двије недјеље од 2. до 4.
циклуса, а затим на почетку сваког циклуса. Може бити потребно укидање
лијека и/или смањење дозе леналидомида (погледати дио 4.2). У случају
неутропеније, потребно је размотрити примјену фактора раста у збрињавању
пацијената. Пацијентима треба савјетовати да што прије пријаве фебрилне
епизоде.

Пацијентима и љекарима се савјетује да обрате пажњу на знаке и симптоме
крварења, укључујући петехије и епистаксу, посебно код пацијената који
истовремено примају љекове који могу повећати склоност ка крварењу
(погледати дио 4.8 Хеморагијски поремећаји).

Треба бити опрезан код истовремене примјене леналидомида са другим
мијелосупресивним љековима.

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који су били подвргнути
аутологној трансплантацији матичних ћелија и лијечени терапијом
одржавања леналидомидом

Нежељене реакције у CALGB 100104 обухватале су догађаје након високе
дозе мелфалана (енгл. high-dose melphalan, HDM) и АSCT (HDМ/АSCТ), као и
догађаје из периода терапије одржавања. Друга анализа идентификовала је
догађаје који су настали након почетка терапије одржавања. У IFМ 2005-02
нежељене реакције су биле само из периода терапије одржавања.

Свеукупно, неутропенија 4. степена забиљежена је са већом учесталошћу у
групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на
терапији одржавања плацебом у 2 студије које су процјењивале терапију
одржавања леналидомидом код пацијената са NDММ који су били подвргнути
АSCТ (32.1% према 26.7% [16.1% према 1.8% након почетка терапије
одржавања] у студији CALGB 100104 односно 16.4% према 0.7% у студији IFМ
2005-02). Неутропенија као нежељени догађај настао током терапије,
довела је до прекида терапије леналидомидом код 2.2% пацијената у
студији CALGB 100104 односно 2.4% пацијената у студији IFМ 2005-02.
Фебрилна неутропенија 4. степена забиљежена је са сличном учесталошћу у
групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на
терапији одржавања плацебом у обје студије (0.4% према 0.5% [0.4% према
0.5% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 односно
0.3% према 0% у студији IFМ 2005-02). Пацијентима треба савјетовати да
што прије пријаве фебрилне епизоде, можда ће бити потребан прекид
лијечења и/или смањење дозе (погледати дио 4.2).

Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забиљежена је са већом учесталошћу у
групама на терапији одржавања леналидомидом у поређењу са групама на
терапији одржавања плацебом у студијама које су процјењивале терапију
одржавања леналидомидом код пацијената са NDММ који су били подвргнути
АSCТ (37.5% према 30.3% [17.9% према 4.1% након почетка терапије
одржавања] у студији CALGB 100104 и 13.0% према 2.9% у студији IFМ
2005-02). Пацијентима и љекарима се савјетује да обрате пажњу на појаву
знакова и симптома крварења, укључујући петехије и епистаксе, а посебно
код пацијената који истовремено примају љекове који могу повећати
склоност ка крварењу (погледати дио 4.8, Хеморагијски поремећаји).

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији са
бортезомибом и дексаметазоном

Неутропенија 4. степена забиљежена је у групи која је примала
леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном (RVd) у мањем
обиму него у групи која је примала компаратор Rd (леналидомид у
комбинацији са дексаметазоном) (2.7% према 5.9%) у SWOG S0777 студији.
Фебрилна неутропенија 4. степена забиљежена је са сличном учесталошћу у
RVd и Rd групи (0.0% према 0.4%).

Пацијентима треба савјетовати да што прије пријаве фебрилне епизоде,
можда ће бити потребан прекид лијечења и/или смањење дозе (погледати дио
4.2).

Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забиљежена је са већом учесталошћу у
групи RVd у поређењу са групом Rd (17.2% према 9.4%).

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији са ниском
дозом дексаметазона

Неутропенија 4. степена забиљежена је у групи која је примала
леналидомид у комбинацији са дексаметазоном (Rd) у мањем обиму него у
групи која је примала компаратор (8.5% за Rd [континуирано лијечење] и
Rd18 [лијечење током 18 циклуса од четири недјеље], у поређењу са 15% у
групи која је примала мелфалан/преднизон/талидомид, погледати дио 4.8).
Епизоде фебрилне неутропеније 4. степена биле су конзистентне са онима
које су забиљежене у групи која је примала компаратор (0.6% у групи која
је примала Rd и Rd18 леналидомид/дексаметазон, у поређењу са 0.7% у
групи која је примала мелфалан/преднизон/талидомид, погледати дио 4.8).

Тромбоцитопенија 3. или 4. степена забиљежена је у мањем обиму у групама
које су примале Rd и Rd18 него у групи која је примала компаратор (8.1%
према 11.1%).

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији са
мелфаланом и преднизоном

Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном у клиничким
испитивањима код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом
повезана је са већом инциденцом неутропеније 4. степена (34.1% у групи
пацијената лијечених мелфаланом, преднизоном и леналидомидом, након чега
је слиједио леналидомид [МPR+R] и пацијената лијечених мелфаланом,
преднизоном и леналидомидом након чега је слиједио плацебо [МPR+p] у
поређењу са 7.8% пацијената лијечених МPp+p; погледати дио 4.8). Епизоде
фебрилне неутропеније 4. степена су ријетко забиљежене (1.7% код
пацијената лијечених комбинацијом МPR+R/МPR+p у поређењу са 0.0% код
пацијената лијечених примјеном МPp+p; погледати дио 4.8).

Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном код пацијената са
мултиплим мијеломом повезана је са већом инциденцом тромбоцитопеније 3.
степена и 4. степена (40.4% код пацијената лијечених комбинацијом
МPR+R/МPR+p у поређењу са 13.7% код пацијената лијечених примјеном
МPp+p; погледати дио 4.8).

Мултипли мијелом: пацијенти са најмање једном претходном терапијом

Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим
мијеломом и најмање једном претходном терапијом повезана је са вишом
инциденцом неутропеније 4. степена (5.1% код пацијената лијечених
леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 0.6% пацијената који су
примали плацебо/дексаметазон; погледати дио 4.8). Епизоде фебрилне
неутропеније 4. степена ријетко су забиљежене (0.6% код пацијената
лијечених леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 0.0% код пацијената
који су примали плацебо/дексаметазон; погледати дио 4.8).

Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим
мијеломом повезана је са вишом инциденцом тромбоцитопеније 3. и 4.
степена (9.9%, односно 1.4% код пацијената лијечених
леналидомидом/дексаметазоном у поређењу са 2.3% и 0.0% код пацијената
који су примали плацебо/дексаметазон; погледати дио 4.8).

Мијелодиспластични синдроми

Лијечење леналидомидом код пацијената са мијелодиспластичним синдромом
повезано је са вишом инциденцом 3. и 4. степена неутропеније и
тромбоцитопеније, у поређењу са пацијентима који примају плацебо
(погледати дио 4.8).

,,Мantle“ ћелијски лимфом (енгл. Mantle cell lymphoma, MCL)

Лијечење леналидомидом код пацијената са ,,mantle“ ћелијским лимфомом
повезано је са вишом инциденцом неутропеније 3. и 4. степена у поређењу
са пацијентима из контролне групе (погледати дио 4.8).

Фоликуларни лимфом

Примјена комбинације леналидомида и ритуксимаба код пацијената са
фоликуларним лимфомом повезана је са већом инциденцом 3. и 4. степена
неутропеније у поређењу са пацијентима из групе која прима
плацебо/ритуксимаб. Фебрилна неутропенија и тромбоцитопенија 3. и 4.
степена забиљежене су чешће у групи леналидомид/ритуксимаб (погледати
дио 4.8).

Поремећаји функције штитне жлијезде

Пријављени су случајеви хипотиреоидизма и хипертиреоидизма. Прије
почетка лијечења препоручује се оптимална контрола придружених болести
које утичу на функцију штитне жлијезде. Препоручује се да се функција
штитне жлијезде провјери на почетку терапије и прати током терапија.

Периферна неуропатија

Леналидомид је структурно сродан талидомиду, за кога је познато да
изазива тешку периферну неуропатију. Није забиљежен пораст у појави
периферне неуропатије приликом примјене леналидомида у комбинцији са
дексаметазоном или мелфаланом и преднизоном или приликом примјене
ланалидомида у монотерапији или приликом дуготрајне употребе
леналидомида у терапији новодијагностикованог мултиплог мијелома.

Употреба комбинације леналидомида са интравенски примијењеним
бортезомибом и дексаметазоном код пацијената са мултиплим мијеломом
повезана је са већом фреквенцом појаве периферне неуропатије. Фреквенца
је била нижа када је бортезомиб примијењен субкутано. За додатне
информације, погледати дио 4.8 из Сажетка карактеристика лијека за лијек
бортезомиб.

Реакција разбуктавања тумора и синдром лизе тумора

С обзиром на то да леналидомид има антинеопластичну активност, могу се
јавити компликације синдрома лизе тумора. Пријављени су случајеви
синдрома лизе тумора и реакција разбуктавања тумора, укључујући
случајеве са смртним исходом (погледати дио 4.8). Ризик од синдрома лизе
тумора и реакције разбуктавања тумора постоји код оних пацијената који
имају велико оптерећење туморском масом прије лијечења. Када се тим
пацијентима уводи лијечење леналидомидом, треба бити опрезан. Те
пацијенте треба пажљиво пратити, посебно током првог циклуса лијечења
или повећања дозе и предузети одговарајуће мјере опреза.

- ,,Мantle“ ћелијски лимфом (енгл. Mantle cell lymphoma, MCL)

Препоручује се пажљиво праћење и евалуација реакције разбуктавања
тумора. Код пацијената са високим Интернационалним прогностичким
индексом за ,,mantle“ ћелијски лимфом (енгл. Mantle Cell Lymphoma
International Prognostic Index (MIPI)) приликом постављања дијагнозе,
или код пацијената који имају велику туморску масу (најмање једна лезија
која је ≥ 7 cm по дужем дијаметру), на почетку лијечења постоји ризик за
појаву реакције разбуктавања тумора. Реакција разбуктавања тумора може
имитирати прогресију болести. Пацијенти из студија MCL-002 и MCL-001
који су имали реакцију разбуктавања тумора 1. и 2. степена, за контролу
симптома добијали су терапију кортикостероидима, нестероидним
антиинфламаторним љековима и/или опиоидним аналгетицима. Одлуку о
предузимању одговарајућих терапијских мјера за контролу реакције
разбуктавања тумора треба донијети након пажљиве клиничке процјене
сваког пацијента појединачно (погледати дјелове 4.2 и 4.8).

- Фоликуларни лимфом

Препоручује се пажљиво праћење и процјена реакције разбуктавања тумора.
Реакција разбуктавања тумора може имитирати прогресију болести.
Пацијенти код којих се развије реакција разбуктавања тумора 1. и 2.
степена за контролу симптома добијали су терапију кортикостероидима,
нестероидним антиинфламаторним љековима и/или опиоидним аналгетицима.
Одлуку о предузимању одговарајућих терапијских мјера за контролу
реакције разбуктавања тумора треба донијети након пажљиве клиничке
процјене сваког пацијента појединачно (погледати дјелове 4.2 и 4.8).

Препоручује се пажљиво праћење и евалуација реакције разбуктавања
тумора. Пацијенти треба да буду добро хидрирани и да примају
профилактичку терапију за синдром лизе тумора, поред недјељних анализа
одговарајућих биохемијских параметара приликом првог циклуса или дуже,
како је клинички индиковано (погледати дјелове 4.2 и 4.8).

Оптерећење туморском масом

- ,,Мantle“ ћелијски лимфом (енгл. Mantle cell lymphoma, MCL)

Леналидомид се не препоручује за лијечење пацијената са великим
оптерећењем туморском масом ако постоје друге могућности лијечења.

Преурањена смрт

У студији МCL-002 забиљежено је свеукупно видљиво повећање броја
преурањених смрти (унутар 20 недјеља). Пацијенти са великим оптерећењем
туморском масом на почетку, изложени су већем ризику од преурањене
смрти; 16/81 (20%) преурањених смртних случајева било је у групи која је
примала леналидомид, а 2/28 (7%) преурањених смртних случајева у
контролној групи. Унутар 52 недјеље те бројке износиле су 32/81 (40%)
односно 6/28 (21%) (погледати дио 5.1).

Нежељени догађаји

У студији МCL-002, током 1. циклуса лијечења обустављена је терапија код
11/81 (14%) пацијената са великим оптерећењем туморском масом у групи
која је примала леналидомид према 1/28 (4%) у контролној групи. Главни
разлог за обуставу лијечења код пацијената са великим оптерећењем
туморском масом током 1. циклуса у групи лијеченој леналидомидом били су
нежељени догађаји; 7/11 (64%).

Стога, пацијенте са великим оптерећењем туморском масом треба пажљиво
пратити због могућих нежељених реакција (погледати дио 4.8) укључујући
знаке реакције разбуктавања тумора. За прилагођавања дозе код реакције
разбуктавања тумора погледати дио 4.2.

Велико оптерећење туморском масом дефинисано је као најмање једна лезија
пречника ≥ 5 cm или 3 лезије ≥ 3 cm.

Алергијске реакције и тешке реакције на кожи

Код пацијената лијечених леналидомидом пријављени су случајеви
алергијских реакција укључујући ангиоедем, анафилактичку реакцију и
тешке реакције на кожи укључујући SJS, TEN и DRESS (погледати дио 4.8).
Љекари треба да упозоре пацијенте на знакове и симптоме тих реакција и
упуте их да одмах потраже медицинску помоћ ако се наведени симптоми
појаве. Примјена леналидомида се мора прекинути у случају појаве
ангиоедема, анафилактичке реакције, ексфолијативног или булозног осипа
или у случају сумње на SJS, ТЕN или DRESS, а терапија се не смије
наставити након прекида због ових реакција. Прекид или обуставу лијечења
леналидомидом треба размотрити у случају других облика реакција на кожи,
зависно од њихове тежине. Пацијенте који су имали претходне алергијске
реакције за вријеме лијечења талидомидом треба пажљиво пратити јер је у
литератури забиљежена могућа унакрсна реакција између леналидомида и
талидомида. Пацијенти са анамнезом тешког осипа који је повезан са
лијечењем талидомидом не смију да примају леналидомид.

Друге примарне малигне болести

Пораст других примарних малигних болести забиљежен је у клиничким
испитивањима код претходно лијечених пацијената са мијеломом који су
примали леналидомид/дексаметазон (3.98 на 100 особа-година) у поређењу
са контролним групама (1.38 на 100 особа-година). Неинвазивне друге
примарне малигне болести укључују карцином базалних или сквамозних
ћелија коже. Већина инвазивних других примарних малигних болести били су
малигни солидни тумори.

У клиничким испитивањима код пацијената са новодијагностикованим
мултиплим мијеломом који не испуњавају услове за трансплантацију,
забиљежена стопа инциденце других примарних хематолошких малигних
болести (случајеви акутне мијелоидне леукемије (АМL),
мијелодиспластичног синдрома (MDS)), била је 4.9 пута већа код
пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са мелфаланом и
преднизоном до прогресије болести (1.75 на 100 особа-година) у поређењу
са онима који су примали мелфалан у комбинацији са преднизоном (0.36 на
100 особа-година).

Пораст стопе инциденце од 2.12 пута за солидне туморе као друге примарне
малигне болести, забиљежен је код пацијената који су примали леналидомид
(9 циклуса) у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (1.57 на 100
особа-година) у поређењу са онима који су примали мелфалан у комбинацији
са преднизоном (0.74 на 100 особа-година).

Код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са
дексаметазоном до прогресије болести или током 18 мјесеци, стопа
инциденце других примарних хематолошких малигних болести (0.16 на 100
особа-година) није била повећана у поређењу са талидомидом у комбинацији
са мелфаланом и преднизоном (0.79 на 100 особа-година).

Код пацијената који су примали леналидомид у комбинацији са
дексаметазоном до прогресије болести или током 18 мјесеци (1.58 на 100
особа-година), забиљежен је пораст стопе инциденце солидних тумора као
других примарних малигних болести од 1.3 пута у поређењу са талидомидом
у комбинацији са мелфаланом и преднизоном (1.19 на 100 особа-година).

Код пацијената са новодијагностикованим мултиплим мијеломом који примају
леналидомид у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном, стопа
инциденце других примарних хематолошких малигних болести била је од 0.00
до 0.16 на 100 особа-година, а стопа инциденце солидних тумора као
других примарних малигних болести била је од 0.21 до 1.04 на 100
особа-година.

Повећан ризик од других примарних малигних болести удружених са
леналидомидом релевантан је такође у контексту NDММ након
трансплантације матичних ћелија. Иако тај ризик није још потпуно
дефинисан, треба га узети у обзир при разматрању примјене и саме
примјене лијека Lenalidomid Alkaloid у таквим околностима.

Стопа инциденце хематолошких малигних болести, првенствено АМL, МDS и
малигних болести B-ћелија (укључујући Hodgkin-ов лимфом), била је 1.31
на 100 особа-година за групу која је добијала леналидомид и 0.58 на 100
особа-година за групу која је добијала плацебо (1.02 на 100 особа-година
за пацијенте изложене леналидомиду након аутологне трансплантације
матичних ћелија и 0.60 на 100 особа-година за пацијенте који нијесу
излагани леналидомиду након аутологне трансплантације матичних ћелија).
Стопа инциденце солидних тумора као друге примарне малигне болести била
је 1.36 на 100 особа-година за групе које су добијале леналидомид и 1.05
на 100 особа-година за групе које су добијале плацебо (1.26 на 100
особа-година за пацијенте изложене леналидомиду након аутологне
трансплантације матичних ћелија и 0.60 на 100 особа-година за пацијенте
који нијесу излагани леналидомиду након аутологне трансплантације
матичних ћелија).

Ризик од појаве других примарних хематолошких малигних болести мора се
узети у обзир прије почетка лијечења леналидомидом, било у комбинацији
са мелфаланом или непосредно након високе дозе мелфалана и аутологне
трансплантације матичних ћелија. Љекари треба пажљиво да процијене
пацијенте прије и током терапије, употребом стандардног скрининга за
карцином ради утврђивања појаве других примарних малигних болести и
започну терапију ако је индиковано.

Прогресија болести у акутну мијелоидну леукемију код мијелодиспластичног
синдрома ниског и средњег-1 ризика

- Кариотип

Почетне варијабле које укључују комплексну цитогенетику повезане су са
прогресијом болести у АМL код пацијената који су зависни од трансфузија
и имају присутну абнормалну делецију 5q. У комбинованој анализи два
клиничка испитивања леналидомида код пацијената који су имали
мијелодиспластичне синдроме ниског или средњег-1 ризика, испитаници са
комплексном цитогенетиком имали су највиши процијењени 2-годишњи
кумулативни ризик од прогресије болести у АМL (38.6%). Процјењена
2-годишња стопа прогресије болести у АМL код пацијената са изолованом
присутном абнормалном делецијом 5q износила је 13.8% у поређењу са 17.3%
код пацијената са делецијом 5q и једном додатном цитогенетском
абнормалношћу.

Посљедично, однос користи/ризика леналидомида када је мијелодиспластични
синдром повезан са делецијом 5q и комплексном цитогенетиком није познат.

- ТP53 статус

ТP53 мутација присутна је код 20 до 25% пацијената са
мијелодиспластичним синдромима ниског ризика и делецијом 5q и повезује
се са повећаним ризиком од прогресије болести у акутну мијелоидну
леукемију. У post-hoc анализи клиничког испитивања леналидомида код
пацијената са мијелодиспластичним синдромима ниског и средњег-1 ризика
(МDS-004), процијењена 2-годишња стопа прогресије у АМL износила је
27.5% код пацијената са позитивним IHC-p53 (1% граничне вриједности
снажне нуклеарне обојености, примјеном имунохистохемијске процјене
протеина p53 као сурогата за статус мутације ТP53) и 3.6% код пацијената
са негативним IHC-p53 (p = 0.0038) (погледати дио 4.8).

Прогресија болести у друге малигне болести код ,,mantle“ ћелијског
лимфома

Код ,,mantle“ ћелијског лимфома, као могући ризици установљени су АМL,
малигне болести B-ћелија и немеланомски облици карцинома коже (енгл.
non-melanoma skin cancer (NMSC)).

Друге примарне малигне болести код фоликуларног лимфома

У поновљеној/рефракторној студији индолентног не-Hodgin-овог лимфома
(iNHL) која је укључивала пацијенте са фоликуларним лимфомом, није
примијећен повећан ризик од других примарних малигних болести у групи
која је примала комбинацију леналидомид/ритуксимаб, у поређењу са групом
плацебо/ритуксимаб. Инциденца AML као друге хематолошке примарне малигне
болести је била 0.29 на 100 особа-година у групи која је примала
комбинацију леналидомид/ритуксимаб у поређењу са 0.29 на 100
особа-година код пацијената који су примали плацебо/ритуксимаб. Стопа
инциденце хематолошких плус солидних тумора као других примарних
малигних болести (изузимајући немеланомски рак коже) била је 0.87 на 100
особа-година у групи која је примала комбинацију леналидомид/ритуксимаб,
у поређењу са 1.17 на 100 особа-година код пацијената који су примали
плацебо/ритуксимаб са медијаном праћења од 30.59 мјесеци (распон 0.6 до
50.9 мјесеци).

Немеланомски карциноми коже су идентификовани ризици, укључују карциноме
сквамозних ћелија коже или карциноме базалних ћелија.

Љекари треба да надгледају пацијенте због развоја других примарних
малигних болести. При разматрању терапије леналидомидом треба узети у
обзир и потенцијалну корист од примјене леналидомида и ризик од појаве
других примарних малигних болести.

Поремећаји функције јетре

Инсуфицијенција јетре, укључујући смртне случајеве, пријављена је код
пацијената лијечених леналидомидом у комбинованој терапији: пријављена
је акутна инсуфицијенција јетре, токсични хепатитис, цитолитички
хепатитис, холестатски хепатитис и мјешовити цитолитички/холестатски
хепатитис. Механизам тешке хепатотоксичности изазване љековима остаје
непознат, иако, у неким случајевима, претходно постојећа вирусна болест
јетре, повишене почетне вриједности енизима јетре и могуће лијечење
антибиотицима могу бити фактори ризика.

Често су пријављивани абнормални резултати тестова функције јетре, а
генерално су били асимптоматски и реверзибилни након прекида лијечења.
Након повратка параметара на почетне вриједности може се размишљати о
лијечењу нижом дозом.

Леналидомид се излучује путем бубрега. Важно је прилагодити дозу код
пацијената са оштећењем функције бубрега како би се избјегле
концентрације у плазми које могу повећати ризик од појачаних
хематолошких нежељених реакција или хепатотоксичности. Препоручује се
праћење функције јетре, посебно у случају претходне или истовремене
вирусне инфекције јетре или када се леналидомид комбинује са љековима за
које је утврђено да су повезани са дисфункцијом јетре.

Инфекција са или без неутропеније

Пацијенти са мултиплим мијеломом склони су развоју инфекција укључујући
пнеумонију. Виша стопа инфекција забиљежена је при примјени леналидомида
у комбинацији са дексаметазоном него при примјени МПТ (мелфалан,
преднизон и талидомид) код пацијената са новодијагностикованим мултиплим
мијеломом који не испуњавају услове за трансплантацију, и при терапији
одржавања леналидомидом у поређењу са плацебом код пацијената са
новодијагностикованим мултиплим мијеломом који су били подвргнути
аутологној трансплантацији матичних ћелија. Инфекције степена ≥ 3
јављале су се у присуству неутропеније код мање од једне трећине
пацијената. Пацијенте са познатим факторима ризика за инфекције треба
пажљиво пратити. Свим пацијентима треба савјетовати да на први знак
инфекције (нпр. кашаљ, повишена тјелесна температура итд.) што прије
потраже медицинску помоћ, чиме ће омогућити да се раним збрињавањем
умањи тежина инфекције.

Реактивација вируса

Код пацијената који су примали леналидомид забиљежени су случајеви
реактивације вируса, укључујући озбиљне случајеве реактивације вируса
херпес зостер или хепатитиса B (HBV).

Неки од тих случајева реактивације вируса имали су смртни исход.

Неки случајеви реактивације херпес зостера довели су до дисеминованог
херпес зостера, херпес зостер менингитиса или офталмичког херпес
зостера, што је захтијевало привремени или трајни прекид терапије
леналидомидом и одговарајућу антивирусну терапију.

Реактивација хепатитиса B ријетко је забиљежена код пацијената који су
примали леналидомид, а претходно су били заражени вирусом хепатитиса B
(HBV). У неким од тих случајева болест је напредовала до акутне
инсуфицијенције јетре, што је за посљедицу имало прекид примјене
леналидомида и одговарајућу антивирусну терапију. Статус везан за вирус
хепатитиса B треба установити прије започињања лијечења леналидомидом.
Пацијентима за које се тестом установи да су позитивни на инфекцију HBV,
препоручује се да се посавјетују са љекаром специјалистом за лијечење
хепатитиса B. Потребан је опрез када се леналидомид примијењује код
пацијената који су претходно били заражени HBV, укључујући пацијенте
који су анти-HBc позитивни али HBsAg негативни. Те пацијенте треба током
цијеле терапије пажљиво пратити због знакова и симптома активне HBV
инфекције.

Прогресивна мултифокална леукоенцефалопатија (PML)

При примјени леналидомида, регистровани су случајеви прогресивне
мултифокалне леукоенцефалопатије, укључујући и случајеве са смртним
исходом. PML је регистрована неколико мјесеци до неколико година након
започињања терапије леналидомидом. Случајеви су, генерално, били
забиљежени код пацијената који су истовремено узимали дексаметазон или
који су претходно били на терапији другом имуносупресивном
хемиотерапијом. Љекари треба да прате пацијенте у редовним интервалима и
размотре PML код постављања диференцијалне дијагнозе код пацијената са
новим или погоршаним неуролошким симптомима, когнитивним или
бихејвиоралним знацима или симптомима. Пацијенте, такође, треба
посавјетовати да информишу партнере или неговатеље о својој терапији,
јер би они могли уочити симптоме којих пацијент сам није свјестан.

Дијагностичка обрада за утврђивање PML треба да буде базирана на
неуролошком испитивању, снимку мозга магнетном резонанцом и анализи
цереброспиналне течности на присуство DNK ЈC вируса (ЈCV) методом
ланчане реакције полимеризације (енгл. polymerase chain reaction (PCR))
или биопсијом мозга уз тестирање на ЈCV. Негативан налаз ЈCV PCR не
искључује PML. Додатно праћење и евалуација могу бити неопходни уколико
се не може поставити алтернативна дијагноза.

Ако се сумња на PML, даља терапија се мора прекинути док се PML не
искључи. Ако је PML потврђена, леналидомид се мора трајно укинути.

Пацијенти са новодијагностикованим мултиплим мијеломом

Виша стопа интолеранције (нежељене реакције 3. или 4. степена, озбиљне
нежељене реакције, обустава терапије) забиљежена је код пацијената
старијих од 75 година, ISS стадијум III, ЕCOG PS ≥ 2 или CLcr < 60
ml/min када се леналидомид примијењивао у комбинацији. Код пацијената се
мора пажљиво процјенити способност подношења леналидомида примијењиваног
у комбинацији, водећи рачуна о старости и о вриједностима III стадијума
ISS, ЕCOG PS ≥ 2 или CLcr < 60 ml/min (погледати дјелове 4.2 и 4.8).

Катаракта

Већа учесталост катаракте забиљежена је код пацијената који су примали
леналидомид у комбинацији са дексаметазоном, посебно током дужег
времена. Препоручује се редовно праћење вида.

Интолеранција на лактозу

Лијек Lenalidomid Alkaloid садржи лактозу. Пацијенти са ријетким
насљедним обољењем интолеранције на галактозу, недостатком укупне
лактазе или глукозно-галактозном малапсорпцијом, не смију користити овај
лијек.

Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по капсули, количина
која је занемарљива. То је у суштини „без натријума“.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција

Еритропоетске љекове или друге љекове који могу повећати ризик од
тромбозе, попут хормонске супституционе терапије, треба употребљавати
опрезно код пацијената са мултиплим мијеломом који примају леналидомид
са дексаметазоном (погледати дјелове 4.4 и 4.8).

Орални контрацептиви

Није спроведено испитивање интеракција са оралним контрацептивима.
Леналидомид није индуктор ензима. У једној in vitro студији са хуманим
хепатоцитима, леналидомид тестиран у различитим концентрацијама није
индуковао CYP1А2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3А4/5. Стога се индукција
која доводи до смањене ефикасности љекова, укључујући и хормонске
контрацептиве, не очекује уколико се леналидомид примјењује сам.
Међутим, познато је да је дексаметазон слаби до умјерени индуктор CYP3А4
па је вјероватно да ће такође утицати на друге ензиме, као и
транспортере. Не може се искључити могућност смањене ефикасности оралних
контрацептива током лијечења. Морају се предузети ефективне мјере како
би се избјегла трудноћа (погледати дјелове 4.4 и 4.6).

Варфарин

Истовремена примјена поновљених доза од 10 mg леналидомида није имала
утицаја на фармакокинетику појединачне дозе R- и S- варфарина.
Истовремена примјена појединачне дозе од 25 mg варфарина није имала
утицаја на фармакокинетику леналидомида. Међутим, није познато да ли
постоји интеракција током клиничке примјене (истовремено лијечење са
дексаметазоном). Дексаметазон је слаби до умјерени индуктор ензима и
његово дејство на варфарин није познато. Током лијечења препоручује се
пажљиво праћење концентрације варфарина.

Дигоксин

Истовремена примјена са леналидомидом у дози од 10 mg једном на дан
повећала је плазматску изложеност дигоксину (0.5 mg, појединачна доза)
за 14% уз интервал поузданости од 90% [0.52%-28.2%]. Није познато да ли
ће дејство бити различито у клиничкој примјени (веће дозе леналидомида и
истовремено лијечење са дексаметазоном). Стога се препоручује праћење
концентрације дигоксина током лијечења леналидомидом.

Статини

Постоји повећан ризик од рабдомиолизе када се статини примијењују са
леналидомидом, који може бити једноставно адитиван. Неопходно је
интензивно клиничко и лабораторијско праћење пацијената, посебно током
првих недјеља лијечења.

Дексаметазон

Истовремена примјена појединачне дозе или поновљених доза дексаметазона
(40 mg једном на дан) није имала клинички значајан утицај на
фармакокинетику поновљених доза леналидомида (25 mg једном на дан).

Интеракције са инхибиторима P-гликопротеина (P-gp)

In vitro, леналидомид је супстрат P-gp, али није инхибитор P-gp.
Истовремена примјена поновљених доза снажног инхибитора P-gp хинидина
(600 mg, два пута дневно) или умјереног инхибитора/супстрата P-gp
темсиролимуса (25 mg) нема клинички значајан утицај на фармакокинетику
леналидомида (25 mg). Истовремена примјена леналидомида не мијења
фармакокинетику темсиролимуса.

4.6. Плодност, трудноћа и дојење

Због тератогеног потенцијала, леналидомид се мора прописивати у оквиру
Програма превенције трудноће (погледати дио 4.4), осим ако постоји
поуздан доказ да пацијенткиња нема могућност да рађа.

Жене у репродуктивном периоду/Контрацепција код мушкараца и жена

Жене у репродуктивном периоду морају да користе ефективну методу
контрацепције. Ако жена лијечена леналидомидом затрудни, лијечење се
мора прекинути и пацијенткињу треба упутити љекару специјализованом или
искусном у тератологији ради процјене и савјетовања. Ако партнерка
мушкарца који узима леналидомид затрудни, препоручује се да се она упути
љекару специјализованом или искусном у тератологији ради процјене и
савјетовања.

Леналидомид је присутан у људској сперми у изузетно ниским
концентрацијама током лијечења и не може се детектовати у људској сперми
3 дана након прекида узимања ове супстанце код здравих испитаника
(погледати дио 5.2). Као мјера опреза и имајући у виду посебне
популације са продуженим временом елиминације попут пацијената са
оштећењем функције бубрега, сви пацијенти мушког пола који узимају
леналидомид треба да употребљавају кондоме током трајања терапије, за
вријеме прекида дозирања и недјељу дана након завршетка терапије ако им
је партнерка трудна или може да рађа, а не примјењује контрацепцију.

Трудноћа

Леналидомид је структурно сродан талидомиду. Талидомид је познат као
тератогена активна супстанца за људе која изазива тешке животно
угрожавајуће урођене аномалије.

Леналидомид је код мајмуна изазвао малформације сличне онима које су
описане са талидомидом (погледати дио 5.3). Стога је тератогено дејство
леналидомида очекивано и леналидомид је контраиндикован током трудноће
(погледати дио 4.3).

Дојење

Није познато да ли се леналидомид излучује у мајчино млеко. Стога дојење
треба прекинути током терапије леналидомидом.

Плодност

Студије утицаја леналидомида на плодност код пацова у дозама до 500
mg/kg (приближно 200 пута већим од хуманих доза од 25 mg, односно до 500
пута већим од хуманих доза од 10 mg, на основу тјелесне површине) нијесу
показале никаква нежељена дејства на плодност и нема паренталне
токсичности.

4.7. Утицај на способности управљања возилима и руковање машинама

Леналидомид има мали или умјерен утицај на способност управљања возилима
и руковања машинама. Умор, ошамућеност, сомноленција, вртоглавица и
замућен вид су забиљежени при употреби леналидомида. Стога се
препоручује опрез при управљању возилима или руковању машинама.

4.8. Нежељена дејства

Сажетак безбједносног профила

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који су били подвргнути
аутологној трансплантацији матичних ћелија лијечени терапијом одржавања
леналидомидом

Примијењен је конзервативни приступ за одређивање нежељених дејстава из
студије CALGB 100104. Нежељена дејства описана у Табели 1 обухватала су
догађаје пријављене након HDM/АSCТ, као и догађаје из периода терапије
одржавања. Друга анализа која је идентификовала догађаје који су настали
након почетка терапије одржавања указује да учесталости описане у Табели
1 могу бити више од стварно забиљежених у периоду терапије одржавања. У
студији IFМ 2005-02 нежељене реакције су биле само из периода терапије
одржавања.

Озбиљна нежељена дејства забиљежена чешће (≥ 5%) при примјени терапије
одржавања леналидомидом у односу на плацебо су била:

- пнеумоније (10.6% комбиновани термин) из IFМ 2005-02,

- инфекција плућа (9.4% [9.4% након почетка терапије одржавања]) из
CALGB 100104.

У студији IFМ 2005-02, нежељена дејства забиљежена чешће при примјени
терапије одржавања леналидомидом у односу на плацебо била су:
неутропенија (60.8%), бронхитис (47.4%), дијареjа (38.9%),
назофарингитис (34.8%), спазам мишића (33.4%), леукопенија (31.7%),
астенија (29.7%), кашаљ (27.3%), тромбоцитопенија (23.5%),
гастроентеритис (22.5%) и пирексија (20.5%).

У студији CALGB 100104, нежељена дејства забиљежена чешће при примјени
терапије одржавања леналидомидом у односу на плацебо била су:
неутропенија (79.0% [71.9% након почетка терапије одржавања]),
тромбоцитопенија (72.3% [61.6%]), дијареjа (54.5% [46.4%]), осип (31.7%
[25.0%]), инфекција горњег респираторног тракта (26.8% [26.8%]), умор
(22.8% [17.9%]), леукопенија (22.8% [18.8%]) и анемија (21.0% [13.8%]).

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији са
бортезомибом и дексаметазоном

У студији SWOG S0777 нежељена дејства забиљежана чешће (≥ 5%) при
примјени леналидомида у комбинацији са интравенски примијењеним
бортезомибом и дексаметазоном у односу на леналидомид у комбинацији са
дексаметазоном била су:

- хипотензија (6.5%), плућна инфекција (5.7%), дехидратација (5.0%).

Нежељена дејства забиљежена чешће при примјени леналидомида у
комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном, у односу на леналидомид у
комбинацији са дексаметазоном, била су: умор (73.7%), периферна
неуропатија (71.8%), тромбоцитопенија (57.6%), констипација (56.1%),
хипокалцемија (50.0%).

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији са ниском
дозом дексаметазона

Озбиљна нежељена дејства забиљежена чешће (≥ 5%) при примјени
леналидомида у комбинацији са ниском дозом дексаметазона (Rd и Rd18) у
односу на комбинације мелфалан, преднизон и талидомид (МРТ) била су:

- пнеумонија (9.8%),

- инсуфицијенција бубрега (укључујући акутну инсуфицијенцију) (6.3%).

Нежељена дејства забиљежена чешће са Rd или Rd18 него са МPТ била су:
дијареjа (45.5%), умор (32.8%), бол у леђима (32.0%), астенија (28.2%),
инсомнија (27.6%), осип (24.3%), смањени апетит (23.1%), кашаљ (22.7%),
пирексија (21.4%) и спазам мишића (20.5%).

Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији са
мелфаланом и преднизоном

Озбиљна наежељена дејства забиљежена чешће (≥ 5%) при примјени
комбинације: мелфалан, преднизон и леналидомид, након чега је слиједила
терапија одржавања леналидомидом (МPR+R) или при примјени комбинације:
мелфалан, преднизон и леналидомид, након чега је слиједио плацебо
(МPR+p), у односу на комбинације: мелфалан, преднизон и плацебо, након
чега је слиједио плацебо (МPp+p) била су:

- фебрилна неутропенија (6.0%),

- анемија (5.3%).

Нежељена дејства забиљежена чешће при примјени МPR+R или МPR+p у односу
на МPp+p била су: неутропенија (83.3%), анемија (70.7%),
тромбоцитопенија (70.0%), леукопенија (38.8%), констипација (34.0%),
дијареjа (33.3%), осип (28.9%), пирексија (27.0%), периферни едем
(25.0%), кашаљ (24.0%), смањени апетит (23.7%) и астенија (22.0%).

Мултипли мијелом: пацијенти са најмање једном претходном терапијом

У двије плацебом контролисане студије фазе III, 353 пацијената са
мултиплим мијеломом је добијало комбинацију леналидомид/дексаметазон, а
351 пацијент комбинацију плацебо/дексаметазон.

Најозбиљнија нежељена дејства, забиљежена чешће при примјени комбинације
леналидомид/дексаметазон у односу на комбинације плацебо/дексаметазон,
била су:

- венска тромбоемболија (дубока венска тромбоза, плућна емболија)
(погледати дио 4.4),

- неутропенија 4. степена (погледати дио 4.4).

Забиљежена нежељена дејства која су се појавила чешће приликом примјене
леналидомида и дексаметазона него са плацебом и дексаметазоном у
удруженим клиничким испитивањима мултиплог мијелома (ММ-009 и ММ-010)
била су: умор (43.9%), неутропенија (42.2%), констипација (40.5%),
дијареjа (38.5%), грчеви у мишићима (33.4%), анемија (31.4%),
тромбоцитопенија (21.5%) и осип (21.2%).

Мијелодиспластични синдроми

Свеукупни безбједносни профил леналидомида код пацијената са
мијелодиспластичним синдромима заснива се на подацима за укупно 286
пацијената укључених у једну студију фазе II и једну студију фазе III
(погледати дио 5.1). У фази II свих 148 пацијената били су на терапији
леналидомидом. Током двоструко слијепе фазе студије фазе III, 69
пацијената било је на терапији леналидомидом 5 mg, 69 пацијената било је
на терапији леналидомид 10 mg, а 67 пацијената примало је плацебо.

Већина нежељених дејстава се јављала током првих 16 недјеља терапије
леналидомидом. Озбиљна нежељена дејства укључују:

- венску тромбоемболију (дубока венска тромбоза, плућна емболија)
(погледати дио 4.4),

- неутропенију 3. или 4. степена, фебрилну неутропенију и
тромбоцитопенију 3. или 4. степена (погледати дио 4.4).

Најчешће забиљежена нежељена дејства која су се у студији фазе III чешће
појављивала у групама које су примале леналидомид у односу на контролну
групу била су: неутропенија (76.8%), тромбоцитопенија (46.4%), дијареjа
(34.8%), констипација (19.6%), мучнина (19.6%), пруритус (25.4%), осип
(18.1%), умор (18.1%) и спазам мишића (16.7%).

,,Мantle“ ћелијски лимфом (енгл. Mantle cell lymphoma, MCL)

Свеукупни безбједносни профил леналидомида код пацијената са ,,mantle“
ћелијским лимфомом заснива се на подацима од укупно 254 пацијента
укључених у рандомизовано, контролисано испитивање МCL-002 фазе II
(погледати дио 5.1). Осим тога, у табели 3 приказана су и нежељена
дејства из додатне студије МCL-001.

Озбиљна нежељена дејства која су у студији МCL-002 чешће забиљежена (са
разликом од најмање 2 процентна бода) у групи лијеченој леналидомидом у
односу на контролну групу била су:

- неутропенија (3.6%),

- плућна емболија (3.6%),

- дијареjа (3.6%).

Најчешће забиљежена нежељена дејства која су се у студији МCL-002
јављала чешће у групи која је примала леналидомид у односу на контролну
групу била су: неутропенија (50.9%), анемија (28.7%), дијареjа (22.8%),
умор (21.0%), констипација (17.4%), пирексија (16.8%) и осип (укључујући
алергијски дерматитис) (16.2%).

У студији МCL-002 забиљежено је свеукупно очигледно повећање броја
преурањених смрти (унутар 20 недјеља). Пацијенти са великим оптерећењем
туморском масом на почетку, изложени су већем ризику од преурањене
смрти; 16/81 (20%) преурањених смртних случајева било је у групи која је
примала леналидомид, а 2/28 (7%) преурањених смртних случајева у
контролној групи. Унутар 52 недjеље те бројке износиле су 32/81 (39.5%),
односно 6/28 (21%) (погледати дио 5.1).

Током 1. циклуса лијечења обустављена је терапија за 11/81 (14%)
пацијената са великим оптерећењем туморском масом у групи која је
примала леналидомид у односу на 1/28 (4%) у контролној групи. Главни
разлог за обуставе лијечења код пацијената са великим оптерећењем
туморском масом током 1. циклуса у групи лијеченој леналидомидом били су
нежељени догађаји; 7/11 (64%). Велико оптерећење туморском масом
дефинисано је као најмање једна лезија са ≥ 5 cm у пречнику или 3 лезије
са ≥ 3 cm у пречнику.

Фоликуларни лимфом

Укупни безбједносни профил леналидомида у комбинацији са ритуксимабом
код пацијената са претходно лијеченим фоликуларним лимфомом заснован је
на подацима из рандомизоване, контролисане студије NHL-007 фазе 3 која
је спроведена на 294 пацијента. Поред тога, нежељена дејства на љекове
из додатне студије NHL-008 укључена су у табелу 5.

Озбиљна нежељена дејства која су најчешће примијећена (са разликом од
најмање 1 процентног степена) у студији NHL-007 у групи која је добијала
леналидомид/ритуксимаб у односу на групу која је добијала
плацебо/ритуксимаб била су:

- фебрилна неутропенија (2.7%),

- плућна емболија (2.7%),

- пнеумонија (2.7%).

У студији NHL-007 нежељенa дејства забиљежена чешће у групи која је
добијала леналидомид/ритуксимаб у односу на групу која је добијала
плацебо/ритуксимаб (са најмање 2% већом учесталошћу између група), била
су: неутропенија (58.2%), дијареја (30.8%), леукопенија (28.8%), затвор
(21.9%), кашаљ (21.9%) и умор (21.9%).

Табеларни приказ нежељених дејстава

Нежељена дејства забиљежена код пацијената лијечених због мултиплог
мијелома наведена су у наставку према класификацији система органа и
категорији учесталости. У оквиру сваке категорије учесталости нежељена
дејства су наведена према опадајућој озбиљности. Учесталост се дефинише
као: веома често (≥ 1/10), често (≥ 1/100 до < 1/10), повремено (≥
1/1000 до < 1/100), ријетко (≥ 1/10000 до < 1/1000), веома ријетко (<
1/10000), непознато (не може се процијенити на основу доступних
података).

У табелама испод, нежељена дејства су наведена у оквиру одговарајуће
категорије према највећој учесталости забиљеженој у некој од главних
клиничких студија.

Сажети табеларни приказ нежељених дејстава за монотерапију код мултиплог
мијелома (ММ)

Сљедећа табела изведена је из података прикупљених током студија у
којима су пацијенти са новодијагностикованим мултиплим мијеломом и који
су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија лијечени
терапијом одржавања леналидомидом. Подаци нијесу били прилагођени према
већој дужини терапије у групама које су добијале леналидомид до
прогресије болести у односу на групе које су добијале плацебо у
пивоталним студијама мултиплог мијелома (погледати дио 5.1).

Табела 1. Нежељена дејства на лијек пријављена у клиничким испитивањима
код пацијената са мултиплим мијеломом лијечених терапијом одржавања
леналидомидом

+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Класа система | Сва нежељена | Нежељена дејства лијека |
| органа/ | дејства/учесталост | 3. до 4. |
| препоручени термин | | степена/учесталост |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Инфекције и | Веома често | Веома често |
| инфестације | | |
| | пнеумонијa^(◊,a), | пнеумонија^(◊,a), |
| | инфекција горњег | неутропенијска |
| | респираторног тракта, | инфекција |
| | неутропенијска | |
| | инфекција, | Често |
| | бронхитис^(◊), | |
| | инфлуенца^(◊), | сепса^(◊,b), |
| | | бактеријемија, |
| | гастроентеритис^(◊), | инфекција плућа^(◊), |
| | синузитис, | бактеријска инфекција |
| | назофарингитис, ринитис | доњег респираторног |
| | | тракта, бронхитис^(◊), |
| | Често | инфлуенца^(◊), |
| | | гастроентеритис^(◊), |
| | инфекција^(◊), | |
| | инфекција уринарног | херпес зостер^(◊), |
| | тракта^(◊,*), инфекција | инфекција^(◊) |
| | доњег респираторног | |
| | тракта, инфекција | |
| | плућа^(◊) | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Неоплазме - | Често | |
| бенигне, малигне и | | |
| неодређене | мијелодиспластични | |
| (укључујући цисте | синдром^(◊,*) | |
| и полипе) | | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Веома често |
| лимфног система | | |
| | неутропенија^(^,◊), | неутропенија^(^,◊), |
| | фебрилна | фебрилна |
| | неутропенија^(^,◊), | неутропенија^(^,◊), |
| | тромбоцитопенија^(^,◊), | тромбоцитопенија^(^,◊), |
| | анемија, | анемија, |
| | леукопенија^(◊), | леукопенија^(◊), |
| | лимфопенија | лимфопенија |
| | | |
| | | Често |
| | | |
| | | панцитопенија^(◊) |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| метаболизма и | | |
| исхране | хипокалемија | хипокалемија, |
| | | дехидратација |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Поремећаји нервног | Веома често | Често |
| система | | |
| | парестезија | главобоља |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | периферна | |
| | неуропатија^(c) | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Васкуларни | Често | Често |
| поремећаји | | |
| | плућна емболија^(◊,*) | дубока венска |
| | | тромбоза^(^,◊,d) |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Респираторни, | Веома често | Често |
| торакални и | | |
| медијастинални | кашаљ | диспнеја^(◊) |
| поремећаји | | |
| | Често | |
| | | |
| | диспнеја^(◊), ринореја | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Често |
| поремећаји | | |
| | дијареја, констипација, | дијареја, повраћање, |
| | абдоминални бол, | мучнина |
| | мучнина | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | повраћање, бол у горњем | |
| | абдомену | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Хепатобилијарни | Веома често | Често |
| поремећаји | | |
| | абнормални тестови | абнормални тестови |
| | функције јетре | функције јетре |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Често |
| поткожног ткива | | |
| | осип, сувоћа коже | осип, свраб |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Поремећаји | Веома често | |
| мишићно- коштаног | | |
| система и везивног | спазам мишића | |
| ткива | | |
| | Често | |
| | | |
| | мијалгија, бол у | |
| | мишићима и костима | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Често |
| реакције на мjесту | | |
| примjене | умор, астенија, | умор, астенија |
| | пирексија | |
+--------------------+-------------------------+-------------------------+

^(◊) нежељенa дејства забиљежена у клиничким испитивањима као озбиљна
нежељена дејства код пацијената са новодијагностикованим мултиплим
мијеломом који су били подвргнути аутологној трансплантацији матичних
ћелија

* односи се само на озбиљна нежељена дејства

^ погледати дио 4.8 Опис одабраних нежељених дејстава

^(а) „пнеумонијa' је комбиновани појам за нежељене догађаје који
укључује сљедеће препоручене појмове: бронхопнеумонија, лобарна
пнеумонија, пнеумонија коју узрокује Pneumocystis jirovecii, пнеумонија,
пнеумонија коју узрокује Кlebsiella, Legionella, микоплазматска
пнеумонија, пнеумококна пнеумонија, стрептококна пнеумонија, вирусна
пнеумонија, поремећај функције плућа, пнеумонитис

^(b) „сепса“ је комбиновани појам за нежељене догађаје који укључује
сљедеће препоручене појмове: бактеријска сепса, пнеумококна сепса,
септички шок, стафилококна сепса

^(c) „периферна неуропатија“ је комбиновани појам за нежељене догађаје
који укључује сљедеће препоручене појмове: периферна неуропатија,
периферна сензорна неуропатија, полинеуропатија

^(d) „дубока венска тромбоза“ је комбиновани појам за нежељена дејства
који укључује сљедеће препоручене појмове: дубока венска тромбоза,
тромбоза, венска тромбоза

Сажети табеларни приказ нежељених дејстава за комбиновану терапију код
мултиплог мијелома

Сљедећа табела изведена је из података прикупљених током студија у
којима је мултипли мијелом лијечен комбинованом терапијом. Подаци
пивоталних студија мултиплог мијелома нијесу били прилагођени према
већој дужини терапије у групама које су примале леналидомид до
прогресије болести у односу на оне које су примале компаратор (погледати
дио 5.1).

Табела 2. Нежељена дејства на лијек пријављена у клиничким студијама код
пацијената са мултиплим мијеломом лијечених леналидомидом у комбинацији
са бортезомибом и дексаметазоном, дексаметазоном, или са мелфаланом и
преднизоном

+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Класа система | Сва нежељена | Нежељена дејства на лијек |
| органа/препоручени | дејства/учесталост | 3. до 4. |
| термин | | степена/учесталост |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Инфекције и | Веома често | Често |
| инфестације | | |
| | пнеумонија^(◊,◊◊), инфекција | пнеумонија^(◊,◊◊), |
| | горњег респираторног | бактеријске, вирусне и |
| | тракта^(◊), бактеријске, | гљивичне инфекције |
| | вирусне и гљивичне инфекције | (укључујући опортунистичке |
| | (укључујући опортунистичке | инфекције)^(◊), |
| | инфекције)^(◊), | целулитис^(◊), |
| | назофарингитис, фарингитис, | сепса^(◊, ◊◊) плућна |
| | бронхитис^(◊), ринитис | инфекција^(◊◊), |
| | | бронхитис^(◊), инфекција |
| | Често | респираторног тракта^(◊◊), |
| | | инфекција уринарног |
| | сепса^(◊,◊◊) , инфекција | тракта^(◊◊), инфективни |
| | плућа ^(◊◊), инфекција | ентероколитис |
| | уринарног тракта^(◊◊), | |
| | синузитис^(◊) | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Неоплазме - | Повремено | Често |
| бенигне, малигне и | | |
| неодређене | карцином базалних | акутна мијелоидна |
| (укључујући цисте | ћелија^(^,◊), карцином | леукемија^(◊), |
| и полипе) | сквамозних ћелија | мијелодиспластични |
| | коже^(^,◊,*) | синдром^(◊), карцином |
| | | сквамозних ћелија |
| | | коже^(^,◊,**) |
| | | |
| | | Повремено |
| | | |
| | | акутна леукемија Т- |
| | | ћелија^(◊), карцином |
| | | базалних ћелија^(^,◊), |
| | | синдром лизе тумора |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Веома често |
| лимфног система | | |
| | неутропенија^(^,◊,◊◊), | неутропенија^(^,◊,◊◊), |
| | тромбоцитопенија^(^,◊,◊◊), | тромбоцитопенија^(^,◊,◊◊), |
| | анемија^(◊), хеморагијски | анемија^(◊), леукопеније, |
| | поремећај^(^), леукопеније, | лимфопенија |
| | лимфопенија | |
| | | Често |
| | Често | |
| | | Фебрилна |
| | Фебрилна неутропенија^(^,◊), | неутропенија^(^,◊), |
| | панцитопенија^(◊) | панцитопенија^(◊), |
| | | хемолитичка анемија |
| | Повремено | |
| | | Повремено |
| | хемолиза, аутоимуна | |
| | хемолитичка анемија, | хиперкоагулација, |
| | хемолитичка анемија | коагулопатија |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји имуног | Повремено | |
| система | | |
| | преосјетљивост^(^) | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Ендокрини | Често | |
| поремећаји | | |
| | хипотиреоидизам | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| метаболизма и | | |
| исхране | хипокалијемија^(◊,◊◊), | Хипокалијемија^(◊,◊ ◊), |
| | хипергликемија, | хипергликемија, |
| | хипогликемија, | хипокалцијемија^(◊), |
| | хипокалцијемија^(◊), | дијабетес мелитус^(◊), |
| | хипонатријемија^(◊) , | хипофосфатемија, |
| | дехидратација◊◊, смањен | |
| | апетит^(◊◊), смањена тјелесна | хипонатријемија^(◊), |
| | маса | хиперурикемија, гихт, |
| | | дехидратација^(◊◊) смањен |
| | Често | апетит^(◊◊), смањена |
| | | тјелесна маса |
| | хипомагнеземија, | |
| | хиперурикемија, | |
| | хиперкалцемија⁺ | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Психијатријски | Веома често | Често |
| поремећаји | | |
| | депресија, инсомнија | депресија, инсомнија |
| | | |
| | Повремено | |
| | | |
| | губитак либида | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји нервног | Веома често | Веома често |
| система | | |
| | периферне неуропатије^(◊◊) , | периферне неуропатије |
| | парестезија вртоглавица^(◊◊), | ^(◊◊) |
| | тремор, дисгеузија, главобоља | |
| | | Често |
| | Често | |
| | | цереброваскуларни |
| | атаксија, поремећај | догађај^(◊), |
| | равнотеже, синкопа^(◊◊), | вртоглавица^(◊◊), |
| | неуралгија, дизестезија | синкопа^(◊◊), неуралгија |
| | | |
| | | Повремено |
| | | |
| | | интракранијално |
| | | крварење^(^), транзиторни |
| | | исхемијски напад, |
| | | церебрална исхемија |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји ока | Веома често | Често |
| | | |
| | катаракта, замућен вид | катаракта |
| | | |
| | Често | Повремено |
| | | |
| | смањена оштрина вида | Сљепило |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји уха и | Често | |
| лабиринта | | |
| | Глувоћа (укључујући | |
| | хипоакузију), тинитус | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Кардиолошки | Често | Често |
| поремећаји | | |
| | атријална фибрилација^(◊,◊◊), | инфаркт миокарда |
| | брадикардија | (укључујући акутни)^(^,◊), |
| | | атријална |
| | Повремено | фибрилација^(◊,◊◊), |
| | | конгестивна срчана |
| | аритмија, продужење QT | инсуфицијенција^(◊), |
| | интервала, атријални флатер, | тахикардија, срчана |
| | вентрикуларне екстрасистоле | инсуфицијенција^(◊,◊◊), |
| | | исхемија миокарда^(◊) |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Васкуларни | Веома често | Веома често |
| поремећаји | | |
| | венски тромбоемболијски | венски тромбоемболијски |
| | догађаји^(^), претежно дубока | догађаји^(^), претежно |
| | венска тромбоза и плућна | дубока венска тромбоза и |
| | емболија^(^,◊,◊◊) | плућна емболија^(^,◊,◊◊) |
| | | |
| | хипотензија^(◊◊) | Често |
| | | |
| | Често | васкулитис, |
| | | хипотензија^(◊◊), |
| | хипертензија, екхимоза^(^) | хипертензија |
| | | |
| | | Повремено |
| | | |
| | | исхемија, периферна |
| | | исхемија, тромбоза |
| | | интракранијалног венског |
| | | синуса |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Респираторни, | Веома често | Често |
| торакални и | | |
| медијстинални | диспнеја^(◊,◊◊), | респираторни дистрес^(◊), |
| поремећаји | епистакса^(^), кашаљ | диспнеја^(◊,◊◊) |
| | | |
| | Често | плеурални бол^(◊◊), |
| | | хипоксија^(◊◊) |
| | дисфонија | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Често |
| поремећаји | | |
| | дијареја^(◊,◊◊), | гастроинтестиналне |
| | констипација^(◊), абдоминални | хеморагије^(^ ◊,◊◊), |
| | бол^(◊◊), мучнина, | опструкција танког |
| | повраћање^(◊◊), диспепсија, | цријева^(◊◊), |
| | сува уста, стоматитис | дијареја^(◊◊), |
| | | констипација^(◊), |
| | Често | |
| | | абдоминални бол^(◊◊), |
| | гастроинтестинално крварење | мучнина, повраћање^(◊◊) |
| | (укључујући ректално | |
| | крварење, хемороидално | |
| | крварење, крварење из | |
| | пептичког улкуса и крварење | |
| | из десни)^(^,◊◊), дисфагија | |
| | | |
| | Повремено | |
| | | |
| | колитис, тифлитис | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Хепатобилијарни | Веома често | Често |
| поремећаји | | |
| | повећане вриједности аланин | холестаза^(◊), |
| | аминотрансферазе, повећане | хепатотоксичност, |
| | вриједности аспартат | хепатоцелуларно |
| | аминотрансферазе | оштећење^(◊◊), повећање |
| | | вриједности аланин |
| | Често | аминотрансферазе, |
| | | абнормални тестови |
| | хепатоцелуларно оштећење^(◊◊) | функције јетре^(◊) |
| | абнормални тестови функције | |
| | јетре^(◊), | Повремено |
| | хипербилирубинемија | |
| | | инсуфицијенција јетре^(^) |
| | Повремено | |
| | | |
| | инсуфицијенција јетре^ | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Често |
| поткожног ткива | | |
| | осипи^(◊◊), пруритус | осипи ^(◊◊) |
| | | |
| | Често | Повремено |
| | | |
| | уртикарија, хиперхидроза, | Осип изазван лијеком са |
| | сувоћа коже, | еозинофилијом и системским |
| | хиперпигментација коже, | симптомима^(◊◊) |
| | екцем, еритем | |
| | | |
| | Повремено | |
| | | |
| | Осип изазван лијеком са | |
| | еозонофилијом и системским | |
| | симптомима^(◊◊), промјена | |
| | боје коже, реакције | |
| | фотосензитивности | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| мишићно-коштаног | | |
| система и везивног | слабост мишића^(◊◊), спазам | слабост мишића^(◊◊), бол у |
| ткива | мишића, бол у костима^(◊), | костима^(◊), бол и |
| | бол и нелагодност у | нелагодност у |
| | мишићно-коштаном и везивном | мишићно-коштаном и |
| | ткиву (укључујући бол у | везивном ткиву (укључујући |
| | леђима^(◊,◊◊)), бол у | бол у леђима^(◊,◊◊)) |
| | екстремитетима, мијалгија, | |
| | артралгија^(◊) | Повремено |
| | | |
| | Често | отицање зглобова |
| | | |
| | отицање зглобова | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји бубрега | Веома често | Повремено |
| и уринарног | | |
| система | инсуфицијенција бубрега | некроза бубрежних тубула |
| | (укључујући акутну | |
| | инсуфицијенцију)^(◊, ◊◊) | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | хематурија^(^), ретенција | |
| | урина, уринарна | |
| | инконтиненција | |
| | | |
| | Повремено | |
| | | |
| | стечени Фанконијев синдром | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Поремећаји | Често | |
| репродуктивног | | |
| система и дојки | еректилна дисфункција | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Веома често |
| реакције на мјесту | | |
| примјене | умор^(◊,◊◊), едем (укључујући | умор^(◊,◊◊) |
| | периферни едем), | |
| | пирексија^(◊,◊◊), астенија, | Често |
| | синдром болести налик грипу | |
| | (укључујући пирексију, кашаљ, | периферни едем, |
| | мијалгију, мишићно-коштани | пирексија^(◊,◊◊), астенија |
| | бол, главобољу и ригор) | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | бол у грудима^(◊,◊◊), | |
| | летаргија | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Испитивања | Веома често | |
| | | |
| | повећање вриједности алкалне | |
| | фосфатазе у крви | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | повећана вриједност | |
| | С-реактивног протеина | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+
| Повреде, тровања и | Често | |
| процедуралне | | |
| компликације | пад, контузија^(^) | |
+--------------------+-------------------------------+----------------------------+

^(◊◊) нежељена дејства забиљежена као озбиљна у клиничким испитивањима
код пацијената са NDMM који су примали леналидомид у комбинацији са
бортезомибом и дексаметазоном

^(^) погледати дио 4.8 Опис одабраних нежељених дејстава

^(◊) нежељена дејства забиљежена у клиничким испитивањима као озбиљна
нежељена дејства код пацијената са мултиплим мијеломом који су лијечени
леналидомидом у комбинацији са дексаметазоном или са мелфаланом и
преднизоном

⁺ односи се само на озбиљна нежељена дејства

^(*) карцином сквамозних ћелија коже забиљежен је у клиничким
испитивањима код пацијената са претходно лијеченим мијеломом који су
примали леналидомид/дексаметазон у поређењу са контролном групом.

^(**) карцином сквамозних ћелија коже забиљежен је у клиничким
испитивањима код пацијената са новодијагностикованим мијеломом који су
примали леналидомид/дексаметазон у поређењу са контролном групом.

Сажети табеларни приказ нежељених дејстава за монотерапију

Сљедећа табела је изведена из података прикупљених током главних студија
у којима су мијелодиспластични синдроми и ,,mantle“ ћелијским лимфомом
лијечени монотерапијом.

Табела 3. Нежељена дејства на лијек пријављена у клиничким испитивањима
код пацијената са мијелодиспластичним синдромима лијечених
леналидомидом^(#)

+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Класа система | Сва нежељена | Нежељена дејства на |
| органа/препоручени | дејства/учесталост | лијек 3. до 4. |
| термин | | степена/учесталост |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Инфекције и | Веома често | Веома често |
| инфестације | | |
| | бактеријске, вирусне и | пнеумонија^(◊) |
| | гљивичне инфекције | |
| | (укључујући | Често |
| | опортунистичке | |
| | инфекције)^(◊) | бактеријске, вирусне и |
| | | гљивичне инфекције |
| | | (укључујући |
| | | опортунистичке |
| | | инфекције)^(◊), |
| | | бронхитис |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Веома често |
| лимфног система | | |
| | тромбоцитопенија^(^,◊), | тромбоцитопенија^(^,◊), |
| | неутропенија^(^,◊), | неутропенија^(^,◊), |
| | анемија^(◊), леукопеније | анемија^(◊), |
| | | леукопеније |
| | | |
| | | Често |
| | | |
| | | Фебрилна |
| | | неутропенија^(^,◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Ендокрини | Веома често | |
| поремећаји | | |
| | Хипотиреоидизам | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| метаболизма и | | |
| исхране | смањен апетит | хипергликемија^(◊), |
| | | смањен апетит |
| | Често | |
| | | |
| | преоптерећење гвожђем, | |
| | смањена тјелесна маса | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Психијатријски | | Често |
| поремећаји | | |
| | | промјена |
| | | расположења^(◊,~) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји нервног | Веома често | |
| система | | |
| | вртоглавица, главобоља | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | Парестезија | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Кардиолошки | | Често |
| поремећаји | | |
| | | Акутни инфаркт |
| | | миокарда^(^,◊), |
| | | атријална |
| | | фибрилација^(◊), срчана |
| | | инсуфицијенција^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Васкуларни | Често | Често |
| поремећаји | | |
| | хипертензија, хематом | венски тромбоемболијски |
| | | догађаји, претежно |
| | | дубока венска тромбоза |
| | | и плућна емболија^(^,◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Респираторни, | Веома често | |
| торакални и | | |
| медијастинални | епистакса^(^) | |
| поремећаји | | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Често |
| поремећаји | | |
| | дијареја^(◊), абдминални | дијареја^(◊), мучнина, |
| | бол (укључујући горњи | зубобоља |
| | дио абдомена), мучнина, | |
| | повраћање, констипација | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | сувоћа уста, диспепсија | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Хепатобилијарни | Често | Често |
| поремећаји | | |
| | абнормални тестови | абнормални тестови |
| | функције јетре | функције јетре |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Често |
| поткожног ткива | | |
| | осипи, сувоћа коже, | осипи, пруритус |
| | пруритус | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| мишићно-коштаног | | |
| система и везивног | спазми мишића, | бол у леђима^(◊) |
| ткива | мишићно-коштани бол | |
| | (укључујући бол у | |
| | леђима^(◊) и бол у | |
| | екстремитетима), | |
| | артралгија, мијалгија | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји бубрега | | Често |
| и уринарног | | |
| система | | инсуфицијенција |
| | | бубрега^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Често |
| реакције на мјесту | | |
| примјене | умор, периферни едем, | пирексија |
| | синдром болести налик | |
| | грипу (укључујући | |
| | пирексију, кашаљ, | |
| | фарингитис, мијалгију, | |
| | мишићно-коштани бол, | |
| | главобољу) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Повреде, тровања и | | Често |
| процедуралне | | |
| компликације | | Пад |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+

^(^) погледати дио 4.8 Опис одабраних нежељених дејстава

^(◊) нежељени догађаји пријављени као озбиљна нежељена дејства у
клиничким испитивањима мијелодиспластичних синдрома.

^(~) у студији фазе III мијелодиспластичних синдрома, промијењено
расположење пријављено је као често озбиљно нежељено дејство; није
пријављено као нежељени догађај 3. или 4. степена.

Алгоритам примијењен да би нежељено дејство било укључено у Сажетак
карактеристика лијека (SmPC): сва нежељена дејства на лијек забиљежена
према алгоритму за испитивање фазе III укључена су у ЕU SmPC. За та
нежељена дејства на лијек спроведена је додатна провјера њихове
учесталости забиљежена према алгоритму студија фазе II, и ако је
учесталост нежељених дејстава у фази II била виша од оне у фази III, тај
догађај је укључен у EU SmPC, а наведена учесталост одговарала је оној
забиљеженој у студији фазе II.

^(#) алгоритам примијењен код мијелодиспластичних синдрома:

- У студији фазе III мијелодиспластичних синдрома (двоструко слијепа
безбједносна популација, разлика између леналидомида у дози 5/10 mg и
плацеба у почетном режиму дозирања се јавила код најмање 2 испитаника)

- Сви нежељени догађаји који произлазе од лијечења код ≥ 5% испитаника у
групи лијеченој леналидомидом за које је разлика у сразмјерном дијелу
испитаника између групе која је примала леналидомид и оне која је
примала плацебо износила најмање 2%.

- Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који произлазе од лијечења код
1% испитаника у групи лијеченој леналидомидом за које је разлика у
сразмјерном дијелу испитаника између групе која је примала леналидомид
и оне која је примала плацебо износила најмање 1%.

- Сви озбиљни нежељени догађаји који произлазе од лијечења код 1%
испитаника у групи лијеченој леналидомидом за које је разлика у
сразмјерном дијелу испитаника између групе која је примала леналидомид
и оне која је примала плацебо износила најмање 1%.

- Студија фазе II мијелодиспластичних синдрома

- Сви нежељени догађаји који произлазе од лијечења код ≥ 5% испитаника
лијечених леналидомидом.

- Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који произлазе од лијечења код
1% испитаника лијечених леналидомидом.

- Сви озбиљни нежељени догађаји који произлазе од лијечења код 1%
испитаника лијечених леналидомидом

Табела 4. Нежељена дејства на лијек пријављена у клиничким испитивањима
код пацијената са ,,mantle“ ћелијским лимфомом лијечених леналидомидом

+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Класа система | Сва нежељена | Нежељена дејства на лијек |
| органа/препоручени | дејства/учесталост | 3. до 4. степена/ |
| термин | | учесталост |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Инфекције и | Веома често | Често |
| инфестације | | |
| | бактеријске, вирусне и | бактеријске, вирусне и |
| | гљивичне инфекције | гљивичне инфекције |
| | (укључујући | (укључујући опортунистичке |
| | опортунистичке | инфекције)^(◊), |
| | инфекције)^(◊), | пнеумонија^(◊) |
| | назофарингитис, | |
| | пнеумонија^(◊) | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | Синузитис | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Неоплазме - | Често | Често |
| бенигне, малигне, | | |
| неодређене | реакција разбуктавања | реакција разбуктавања |
| (укључујући цисте | тумора | тумора, карцином сквамозних |
| и полипе) | | ћелија коже^(^,◊), карцином |
| | | базалних ћелија^(^,◊) |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Веома често |
| лимфног система | | |
| | тромбоцитопенија^(^), | тромбоцитопенија^(^), |
| | неутропенија^(^,◊), | неутропенија^(^,◊), |
| | леукопенија^(◊), | анемија^(◊) |
| | анемија^(◊) | |
| | | Често |
| | Често | |
| | | фебрилна |
| | фебрилна | неутропенија^(^,◊), |
| | неутропенија^(^,◊) | леукопенија^(◊) |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| метаболизма и | | |
| исхране | смањен апетит, смањена | дехидратација^(◊), |
| | тјелесна маса, | хипонатријемија, |
| | хипокалијемија | хипокалијемија |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | дехидратација^(◊) | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Психијатријски | Често | |
| поремећаји | | |
| | Инсомнија | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Поремећаји нервног | Често | Често |
| система | | |
| | дисгеузија, главобоља, | периферна сензорна |
| | периферна неуропатија | неуропатија, летаргија |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Поремећаји уха и | Често | |
| лабиринта | | |
| | Вртоглавица | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Кардиолошки | | Често |
| поремећаји | | |
| | | инфаркт миокарда |
| | | (укључујући акутни)^(^,◊), |
| | | срчана инсуфицијенција |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Васкуларни | Често | Често |
| поремећаји | | |
| | хипотензија^(◊) | дубока венска тромбоза^(◊), |
| | | плућна емболија^(^,◊), |
| | | хипотензија^(◊) |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Респираторни, | Веома често | Често |
| торакални и | | |
| медијастинални | диспнеја^(◊) | диспнеја^(◊) |
| поремећаји | | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Често |
| поремећаји | | |
| | дијареја^(◊), | дијареја^(◊), абдоминални |
| | мучнина^(◊), | бол^(◊), констипација |
| | повраћање^(◊), | |
| | констипација | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | абдоминални бол^(◊) | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Често |
| поткожног ткива | | |
| | осипи (укључујући | Осипи |
| | алергијски дерматитис), | |
| | пруритус | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | ноћна знојења, сувоћа | |
| | коже | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| мишићно-коштаног | | |
| система и везивног | спазми мишића, бол у | бол у леђима, слабост |
| ткива | леђима | мишића^(◊), артралгија, бол |
| | | у екстремитетима |
| | Често | |
| | | |
| | артралгија, бол у | |
| | екстремитетима, слабост | |
| | мишића^(◊) | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Поремећаји бубрега | | Често |
| и уринарног | | |
| система | | инсуфицијенција бубрега^(◊) |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Често |
| реакције на мјесту | | |
| примјене | умор, астенија^(◊), | пирексија^(◊), |
| | периферни едем, синдром | астенија^(◊), умор |
| | болести налик грипу | |
| | | |
| | (укључујући | |
| | пирексију^(◊), кашаљ) | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | Језа | |
+--------------------+---------------------------+-----------------------------+

^(^) погледати дио 4.8 Опис одабраних нежељених дејстава

^(◊) пријављени нежељени догађаји описани као озбиљни у клиничким
испитивањима ,,mantle“ ћелијског лимфома.

Алгоритам примијењен код ,,mantle“ ћелијског лимфома:

- Контролисана студија ,,mantle“ ћелијског лимфома фазе II

- Сви нежељени догађаји који произлазе од лијечења код ≥ 5% испитаника у
групи лијеченој леналидомидом за које је разлика у сразмјерном дијелу
испитаника између групе која је примала леналидомид и контролне групе
износила најмање 2%.

- Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који произлазе од лијечења код
≥ 1% испитаника у групи лијеченој леналидомидом за које је разлика у
сразмјерном дијелу испитаника између групе која је примала леналидомид
и контролне групе износила најмање 1.0%.

- Сви озбиљни нежељени догађаји који произлазе од лијечења код ≥ 1%
испитаника у групи лијеченој леналидомидом за које је разлика у
сразмјерном дијелу испитаника између групе која је примала леналидомид
и контролне групе износила најмање 1.0%.

- Студија ,,mantle“ ћелијског лимфома фазе II на једној групи

- Сви нежељени догађаји који произлазе од лијечења код ≥ 5% испитаника

- Сви нежељени догађаји 3. или 4. степена који произлазе од лијечења
пријављени код 2 или више испитаника.

- Сви озбиљни нежељени догађаји који произлазе од лијечења пријављени
код 2 или више испитаника.

Сажети табеларни приказ за комбиновану терапију код пацијената са
фоликуларним лимфомом

Сљедећа табела изведена је из података добијених током студија (NHL-007
и NHL-008) о употреби леналидомида у комбинацији са ритуксимабом код
пацијената са фоликуларним лимфомом.

Табела 5. Нежељена дејства на лијек пријављена у клиничким испитивањима
код пацијената са фоликуларним лимфомом лијечених леналидомидом у
комбинацији са ритуксимабом

+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Класа система | Сва нежељена | Нежељена дејства на |
| органа/ | дејства/учесталост | лијек 3. до 4. |
| препоручени термин | | степена/учесталост |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Инфекције и | Веома често | Често |
| инфестације | | |
| | инфекције горњих дјелова | пнеумонија^(◊), |
| | респираторног тракта | сепса^(◊), плућна |
| | | инфекција, бронхитис, |
| | Често | гастроентеритис, |
| | | синузитис, инфекција |
| | пнеумонија^(◊), грип, | уринарног тракта, |
| | бронхитис, синузитис, | целулитис^(◊) |
| | инфекција уринарног | |
| | тракта | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Неоплазме - | Веома често | Често |
| бенигне, малигне, | | |
| неодређене | Разбуктавање тумора^(^) | Карцином базалних |
| (укључујући цисте | | ћелија^(^,◊) |
| и полипе) | Често | |
| | | |
| | Карцином сквамозних | |
| | ћелија коже^(◊,^,+) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји крви и | Веома често | Веома често |
| лимфног система | | |
| | неутропенија^(^,◊), | неутропенија^(^,◊) |
| | анемија^(◊), | |
| | тромбоцитопенија^(^), | Често |
| | леукопенија^(**) | |
| | лимфопенија^(***) | анемија^(◊), |
| | | тромбоцитопенија^(^), |
| | | фебрилна |
| | | неутропенија^(◊), |
| | | панцитопенија, |
| | | леукопенија^(**), |
| | | лимфопенија^(***) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| метаболизма и | | |
| исхране | смањен апетит, | дехидратација, |
| | хипокалијемија | хиперкалцијемија^(◊), |
| | | хипокалијемија, |
| | Често | хипофосфатемија, |
| | | |
| | хипофосфатемија, | хиперурикемија |
| | дехидратација | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Психијатријски | Често | |
| поремећаји | | |
| | депресија, инсомнија | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји нервног | Веома често | Често |
| система | | |
| | главобоља, вртоглавица | Синкопа |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | периферна сензорна | |
| | неуропатија, дисгеузија | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Кардиолошки | Повремено | |
| поремећаји | | |
| | аритмија^(◊) | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Васкуларни | Често | Често |
| поремећаји | | |
| | Хипотензија | плућна емболија^(^,◊), |
| | | хипотензија |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Респираторни, | Веома често | Често |
| торакални и | | |
| медијастинални | диспнеја^(◊), кашаљ, | диспнеја^(◊) |
| поремећаји | | |
| | Често | |
| | | |
| | орофарингеални бол, | |
| | дисфонија | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Гастроинтестинални | Веома често | Често |
| поремећаји | | |
| | абдоминални бол^(◊), | абдоминани бол^(◊), |
| | дијареја, констипација, | дијареја, констипација, |
| | мучнина, повраћање, | стоматитис |
| | диспепсија | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | Бол у горњем дијелу | |
| | абдомена, стоматитис, | |
| | сува уста | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји коже и | Веома често | Често |
| поткожног ткива | | |
| | осип^(*), пруритус | осип^(*), пруритус |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | сува кожа, ноћно | |
| | знојење, еритем | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји | Веома често | Често |
| мишићно-коштаног | | |
| система и везивног | мишићни спазми, бол у | мишићна слабост, бол у |
| ткива | леђима, артралгија | врату |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | бол у екстремитетима, | |
| | мишићна слабост, бол у | |
| | мишићима и костима, | |
| | мијалгија, бол у врату | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Поремећаји бубрега | | Често |
| и уринарног | | |
| система | | акутна бубрежна |
| | | инсуфицијенција^(◊) |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Општи поремећаји и | Веома често | Често |
| реакције на мјесту | | |
| примјене | пирексија, умор, | умор, астенија |
| | астенија, периферни едем | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | малаксалост, језа | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+
| Испитивања | Веома често | |
| | | |
| | повећане вриједности | |
| | аланин аминотрансферазе | |
| | | |
| | Често | |
| | | |
| | смањење тјелесне масе, | |
| | повећане вриједности | |
| | билирубина у крви | |
+--------------------+--------------------------+-------------------------+

^(^) погледати дио 4.8 опис одабраних нежељених дејстава

Алгоритам који се примјењује на фоликуларни лимфом:

Контролисана студија- фаза 3:

o NHL-007 нежељена дејства- сви нежељени догађаји који произлазе од
терапија код ≥ 5.0% пацијената из групе леналидомиб/ритуксимаб а
учесталост је најмање 2.0% већа у групи на леналидомиду у односу на
контролну групу - (безбједносна популација)

o NHL-007 нежељена дејства степена 3/4 - сви нежељени догађаји 3. и 4.
степена који произлазе од терапија код најмање 1.0% пацијената у групи
леналидомид/ритуксимаб и најмање 1.0% већа учесталост у групи на
леналидомиду у односу на контролну групу - (безбједносна популација)

o NHL-007 озбиљна нежељена дејства- сви озбиљни нежељени догађаји који
произлазе од терапија код најмање 1.0% пацијената у групи
леналидомид/ритуксимаб и најмање 1.0% већа учесталост у групи на
леналидомид/ритуксимаб у односу на контролну групу - (безбједносна
популација).

Једна група са фоликуларним лимфомом- студија фазе 3:

o NHL-008 нежељена дјества- сви нежељени догађаји који произлазе од
терапије код ≥ 5.0% пацијената

o NHL-008 нежељена дејства степена 3/4 - сви нежељени догађаји 3/4
степена који произлазе од терапија забиљежени код ≥ 1.0% пацијената

o NHL-008 озбиљна нежељена дејства- сви озбиљни нежељени догађаји који
произлазе од терапије забиљежени код ≥ 1.0% пацијената

^(◊) нежељени догађаји забиљежени као озбиљни у клиничком испитивању
фоликуларног лимфома

⁺ односи се само на озбиљна нежељена дејства на лијек

^(*) осип укључујући PT осип и макулопапуларни осип

^(**) леукопенија укључујући PT леукопенију и смањење броја бијелих
крвних ћелија

^(***) лимфопенија укључујући PT лимфопенију и смањен број лимфоцита

Сажети табеларни приказ нежељених дејстава током постмаркетиншког
периода

Осим претходно наведених нежељених дејстава забиљежених у кључним
клиничким студијама, сљедећа табела изведена је из података прикупљених
током постмаркетиншког периода.

Табела 6. Нежељена дејства на лијек пријављена током постмаркетиншког
периода код пацијената лијечених леналидомидом

+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Класа система | Сва нежељена | Нежељена дејства на |
| органа/препоручени | дејства/учесталост | лијек 3. до 4. |
| термин | | степена/ учесталост |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Инфекције и | Непознато | Непознато |
| инфестације | | |
| | вирусне инфекције, укључујући | вирусне инфекције, |
| | реактивацију вируса херпес | укључујући |
| | зостер и хепатитис В вируса | реактивацију вируса |
| | | херпес зостер и |
| | | хепатитис В вируса |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Неоплазме - | | Ријетко |
| бенигне, малигне и | | |
| неодређене | | Синдром лизе тумора |
| (укључујући цисте | | |
| и полипе) | | |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Поремећаји крви и | Непознато | |
| лимфног система | | |
| | стечена хемофилија | |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Поремећаји имуног | Ријетко | Ријетко |
| система | | |
| | анафилактичка реакција^(^) | анафилактичка |
| | | реакција^(^) |
| | Непознато | |
| | | |
| | одбацивање трансплантованог | |
| | органа | |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Ендокрини | Често | |
| поремећаји | | |
| | Хипертиреоидизам | |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Респираторни, | Повремено | Ријетко |
| торакални и | | |
| медијастинални | Пулмонарна хипертензија | Пулмонарна |
| поремећаји | | хипертензија |
| | | |
| | | Непознато |
| | | |
| | | интерстицијални |
| | | пнеумонитис |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Гастроинтестинални | | Непознато |
| поремећаји | | |
| | | панкреатитис, |
| | | гастроинтестинална |
| | | перфорација |
| | | (укључујући |
| | | перфорације |
| | | дивертикула, танког |
| | | и дебелог |
| | | цријева)^(^) |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Хепатобилијарни | Непознато | Непознато |
| поремећаји | | |
| | акутна инсуфицијенција | акутна |
| | јетре^(^), токсични | инсуфицијенција |
| | хепатитис^(^), цитолитички | јетре^(^), токсични |
| | хепатитис^(^), холестатски | хепатитис^(^) |
| | хепатитис^(^), мјешовити | |
| | цитолитички/холестатски | |
| | хепатитис^(^) | |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+
| Поремећаји коже и | | Повремено |
| поткожног ткива | | |
| | | ангиоедем |
| | | |
| | | Ријетко |
| | | |
| | | Stevens-Johnson-ов |
| | | синдром^(^), |
| | | токсична епидермална |
| | | некролиза^(^) |
| | | |
| | | Непознато |
| | | |
| | | леукоцитокластични |
| | | васкулитис, реакција |
| | | на лијек са |
| | | еозинофилијом и |
| | | системским |
| | | симптомима^(^) |
+--------------------+--------------------------------+----------------------+

^(^) погледати дио 4.8 Опис одабраних нежељених дејстава

Опис одабраних нежељених дејстава

Тератогеност

Леналидомид је структурно сродан талидомиду. Талидомид је познат као
тератогена активна супстанца код људи, која узрокује тешке урођене
аномалије које угрожавају живот. Леналидомид је код мајмуна изазивао
малформације сличне онима које су описане са талидомидом (погледати
дјелове 4.6 и 5.3). Ако се леналидомид узима током трудноће, очекује се
тератогено дејство леналидомида на људе.

Неутропенија и тромбоцитопенија

- Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који су били
подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија лијечени терапијом
одржавања леналидомидом

Терапија одржавања леналидомидом након аутологне трансплантације
матичних ћелија повезана је са већом учесталошћу неутропеније 4. степена
у поређењу са терапијом одржавања плацебом (32.1% према 26.7% [16.1%
према 1.8% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB 100104 и
16.4% према 0.7% у студији IFM 2005-02). Неутропенија као штетни догађај
настао током лијечења, довела је до престанка примјене леналидомида код
2.2% пацијената у студији CALGB 100104 и 2.4% пацијената у студији IFM
2005-02. Фебрилна неутропенија 4. степена забиљежена је са сличном
учесталошћу у групама на терапији одржавања леналидомидом о односу на
групе на терапији одржавања плацебом у обје студије (0.4% према 0.5%
[0.4% према 0.5% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB
100104 и 0.3% према 0% у студији IFM 2005-02).

Терапија одржавања леналидомидом након аутологне трансплантације
матичних ћелија повезана је са већом учесталошћу тромбоцитопеније 3. и
4. степена у односу на терапију одржавања плацебом (37.5% према 30.3%
[17.9% према 4.1% након почетка терапије одржавања] у студији CALGB
100104 и 13.0% према 2.9% у студији IFM 2005-02).

- Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији
бортезомибом и дексаметазоном

Неутропенија 4. степена забиљежена је у RVd групи у нижем степену него у
Rd контролној групи (2.7% према 5.9%) у студији SWOG S0777. Фебрилна
неутропенија 4. степена забиљежена је са сличном учесталошћу у RVd групи
у односу на Rd контролну групу (0.0% према 0.4%).

Тромбоцитопенија 3. и 4. степена забиљежена је у RVd групи у већем
степену него у Rd контролној групи (17.2% према 9.4%).

- Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији са
дексаметазоном

Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са
новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са нижом
учесталошћу неутропеније 4. степена (8.5% у Rd и Rd18 у односу на МPТ
(15%). Фебрилна неутропенија 4. степена забиљежена је ријетко (0.6% у Rd
и Rd18 у односу на 0.7% за МPТ).

Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са
новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са нижом
учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена (8.1% у Rd и Rd18) у
поређењу са МPТ (11.1%).

- Новодијагностиковани мултипли мијелом: пацијенти који не испуњавају
услове за трансплантацију лијечени леналидомидом у комбинацији са
мелфаланом и преднизоном

Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном код пацијената са
новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са већом
учесталошћу неутропеније 4. степена (34.1% за МPR+R/МPR+p) у односу на
МPp+p (7.8%). Забиљежена је већа учесталост фебрилне неутропеније 4.
степена (1.7% за МPR+R/МPR+p у поређењу са 0.0% за МPp+p).

Комбинација леналидомида са мелфаланом и преднизоном код пацијената са
новодијагностикованим мултиплим мијеломом повезана је са већом
учесталошћу тромбоцитопеније 3. и 4. степена (40.4% у МPR+R/МPR+p) у
поређењу са МPp+p (13.7%).

- Мултипли мијелом: пацијенти који су подвргнути најмање једној
претходној терапији

Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим
мијеломом повезана је са вишом инциденцом неутропеније 4. степена (5.1%
код пацијената лијечених леналидомидом/дексаметазоном у односу на 0.6%
код пацијената који су примали плацебо/дексаметазон). Епизоде фебрилне
неутропеније 4. степена забиљежене су ријетко (0.6% код пацијената
лијечених леналидомидом/дексаметазоном у односу на 0.0% код пацијената
који су примали плацебо/дексаметазон).

Комбинација леналидомида са дексаметазоном код пацијената са мултиплим
мијеломом повезана је са вишом инциденцом неутропеније 3. и 4. степена
(9.9%, односно 1.4% код пацијената лијечених
леналидомидом/дексаметазоном у односу на 2.3% и 0.0% код пацијената који
су примали плацебо/дексаметазон).

- Пацијенти са мијелодиспластичним синдромима

Код пацијената са мијелодиспластичним синдромима, леналидомид је повезан
са вишом инциденцом неутропеније 3. или 4. степена (74.6% код пацијената
лијечених леналидомидом у односу на 14.9% пацијената који су примали
плацебо у студији фазе III). Епизоде фебрилне неутропеније 3. или 4.
степена забиљежене су ријетко (2.2% код пацијената лијечених
леналидомидом у односу на 0.0% код пацијената који су примали плацебо).

Леналидомид је повезан са вишом инциденцом тромбоцитопеније 3. или 4.
степена (37% код пацијената лијечених леналидомидом у односу на 1.5%
пацијената који су примали плацебо у студији фазе III).

- Пацијенти са ,,mantle“ ћелијским лимфомом

Лијечење леналидомидом код пацијената са ,,mantle“ ћелијским лимфомом
повезано је са вишом инциденцом неутропеније 3. или 4. степена (43.7%
код пацијената лијечених леналидомидом у односу на 33.7% пацијената у
контролној групи у студији фазе II). Епизоде фебрилне неутропеније 3.
или 4. степена забиљежене су код 6.0% пацијената лијечених леналидомидом
у односу на 2.4% пацијената у контролној групи.

- Пацијенти са фоликуларним лимфомом

Комбинација леналидомида са ритуксимабом код фоликуларног лимфома
повезана је са већом стопом неутропеније степена 3 или степена 4 (50.7%
код пацијената лијечених комбинацијом леналидомид/ритуксимаб у односу на
12.2% пацијената лијечених плацебо/ритуксимаб). Све неутропеније степена
3 или 4 биле су реверзибилне након прекида терапије, смањења дозе и/или
уз супортивну терапију факторима раста. Поред тога, фебрилна
неутропенија је примијећена ријетко (2.7% код пацијената лијечених
комбинацијом леналидомид/ритуксимаб у односу на 0.7% код пацијената који
су лијечени плацебо/ритуксимабом).

Леналидомид у комбинацији са ритуксимабом такође је повезан са већом
инциденцом тромбоцитопеније степена 3 или 4 (1.4% код пацијената
лијечених комбинацијом леналидомид/ритуксимабом у поређењу са 0% код
пацијената који су примали плацебо/ритуксимаб).

Венска тромбоемболија

Повећан ризик од дубоке венске тромбозе и плућне емболије повезан је са
примјеном комбинације леналидомида са дексаметазоном код пацијената са
мултиплим мијеломом, а у мањој мјери код пацијената лијечених
леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и преднизоном или
монотерапијом леналидомидом код пацијената са мултиплим мијеломом,
мијелодиспластичним синдромима и ,,mantle“ ћелијским лимфомом (погледати
дио 4.5).

Истовремена примјена еритропоетских љекова или претходна анамнеза дубоке
венске тромбозе може такође повећати тромботички ризик код тих
пацијената.

Инфаркт миокарда

Инфаркт миокарда пријављен је код пацијената који су примали
леналидомид, посебно код оних са познатим факторима ризика.

Хеморагијски поремећаји

Хеморагијски поремећаји наведени су код неколико класа система органа:
поремећаји крви и лимфног система; поремећаји нервног система
(интракранијално крварење); респираторни, торакални и медијастинални
поремећаји (епистакса); гастроинтестинални поремећаји (крварење из
десни, крварење из хемороида, ректално крварење); поремећаји бубрега и
уринарног система (хематурија); повреде, тровања и процедуралне
компликације (контузија) и васкуларни поремећаји (екхимозе).

Алергијске реакције тешке реакције на кожи

Приликом употребе леналидомида пријвљени су случајеви алергијских
реакција који укључују ангиоедем, анафилактичку реакцију и тешке
реакције на кожи као што су: SJS, TEN и DRESS. У литератури је
забиљежена могућа унакрсна реакција између леналидомида и талидомида.
Пацијенти са анамнезом тешког осипа који је повезан са терапијом
талидомидом не смију да примају леналидомид (погледати дио 4.4).

Друге примарне малигне болести

У клиничким испитивањима код претходно лијечених пацијената са мијеломом
који су добијали леналидомид/дексаметазон у односу на контролне групе,
углавном обухватају карцином базалних или сквамозних ћелија коже.

Акутна мијелоидна леукемија

- Мултипли мијелом

Случајеви акутне мијелоидне леукемије (АМL) забиљежени су у клиничким
испитивањима новодијагностикованих мултиплих мијелома код пацијената
који примају леналидомид у комбинацији са мелфаланом или непосредно
након високе дозе мелфалана и аутологне трансплантације матичних ћелија
(погледати дио 4.4). Ово повећање није забиљежено у клиничким
испитивањима новодијагностикованог мултиплог мијелома код пацијената
који су примали леналидомид у комбинацији са дексаметазоном, у односу на
талидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном.

- Мијелодиспластични синдроми

Почетне варијабле које укључују комплексну цитогенетику и мутације ТP53
повезане су са напредовањем болести код пацијената са АМL који су
зависни од трансфузија и имају присутну делецију 5q (погледати дио 4.4).
Процијењен 2-годишњи кумулативни ризик од прогресије болести у АМL
износио је 13.8% код пацијената са изолованом делецијом 5q у поређењу са
17.3% код пацијената са делецијом 5q и једном додатном цитогенетском
аномалијом и 38.6% код пацијената са комплексним кариотипом.

У једној post-hoc анализи клиничког испитивања леналидомида код
пацијената са мијелодиспластичним синдромима процијењена 2-годишња стопа
прогресије болести у АМL износила је 27.5% код пацијената са позитивним
IHC-p53 и 3.6% код пацијената са негативним IHC-p53 (p=0.0038). Код
пацијената са позитивним налазом IHC-p53, нижа стопа прогресије болести
у АМL забиљежена је међу пацијентима код којих је постигнут одговор
независно од трансфузије (11.1%) у односу на оне код којих одговор није
постигнут (34.8%).

Поремећаји функције јетре

Током постмаркетиншког периода, пријављена су сљедећа нежељена дејства
(учесталост непозната): акутна инсуфицијенција јетре и холестаза (обоје
са могућим смртним исходом), токсични хепатитис, цитолитички хепатитис,
мјешовити цитолитички/холестатски хепатитис.

Рабдомиолиза

Забиљежени су ријетки случајеви рабдомиолизе, неки од њих јавили су се
када је леналидомид примјењиван са статином.

Поремећаји функције штитне жлијезде

Пријављени су случајеви хипотиреоидизма и хипертиреоидизма (погледати
дио 4.4 Поремећаји функције штитне жлијезде).

Реакција разбуктавања тумора и синдром лизе тумора

У студији МCL-002, реакција разбуктавања тумора јавила се код приближно
10% пацијената лијечених леналидомидом у oдносу на 0% пацијената у
контролној групи. Већина догађаја настала је у 1. циклусу, сви су
процијењени као догађаји повезани са терапијом, а већина њих је била 1.
или 2. степена. Ризик од реакције разбуктавања тумора може постојати код
пацијената са високим међународним прогностичким индексом за ,,mantle“
ћелијски лимфом (МIPI) у тренутку постављања дијагнозе или са великом
туморском масом (најмање једна лезија чији је најдужи пречник ≥ 7 cm) на
почетку. У студији МCL-002, синдром лизе тумора забиљежен је код по
једног пацијената из обје лијечене групе. У додатној студији МCL-001,
реакцију разбуктавања тумора имало је приближно 10% испитаника; сви
забиљежени случајеви били су 1. или 2. степена тежине и за све је
процијењено да су повезани са терапијом. Већина догађаја догодила се
у 1. циклусу лијечења. У студији МCL001 нијесу забиљежени случајеви
синдрома лизе тумора (погледати дио 4.4).

У студији NHL-007, реакција разбуктавања тумора забиљежена је код 19/146
(13.0%) пацијената у групи леналидомид/ритуксимаб према 1/148 (0.7%) код
пацијената у групи плацебо/ритуксимаб. Већи дио реакција разбуктавања
тумора (18 од 19) забиљежених у групи леналидомид/ритуксимаб догодила се
током прва два циклуса лијечења. Један пацијент са FL у групи
леналидомид/ритуксимаб доживио је реакцију разбуктавања тумора 3.
степена док то није забиљежено ни код једног пацијента у групи која је
примала плацебо/ритуксимаб. У студији NHL-008, 7/177 (4.0%) пацијената
са FL доживјело је реакцију разбуктавања тумора; (3 случаја су била
степена 1, а 4 случаја степена озбиљности 2); док се 1 случај сматрао
озбиљним. У студији NHL-007, синдром лизе тумора се појавио код 2
пацијента са FL (1.4%) у групи која је примала леналидомид/ритуксимаб и
ни код једног пацијента са FL у групи плацебо/ритуксимаб; ниједан
пацијент није имао 3. или 4. степен. Синдром лизе тумора се појавио код
1 пацијента са FL (0.6%) у студији NHL-008. Овај појединачни догађај
идентификован је као озбиљно нежељено дејство 3. степена. У студији
NHL-007 ниједан пацијент није морао да прекине терапију
леналидомидом/ритуксимабом због реакције разбуктавања тумора или
синдрома лизе тумора.

Гастроинтестинални поремећаји

Tоком терапије леналидомидом пријављене су гастроинтестиналне
перфорације. Гастроинтестиналне перфорације могу довести до септичких
компликација и могу бити повезане са смртним исходом.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

фаx:+382 (0) 20 310 581

www.cinmed.mе

nezeljenadejstva@cinmed.mе

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:

[]

4.9. Предозирање

Не постоји посебно искуство у збрињавању пацијената у случају
предозирања леналидомидом, иако су у студијама распона доза неки
пацијенти били изложени дозама до 150 mg, а у студијама појединачне дозе
неки пацијенти били су изложени дозама до 400 mg. Главна токсичност која
је ограничавала дозу у тим студијама била је у основи хематолошка. У
случају предозирања, савјетује се супортивна терапија.

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: Остали имуносупресиви

АТЦ код: L04AX04

Механизам дејства

Леналидомид се директно везује за цереблон, компоненту кулин-RING Е3
ензимског комплекса убиквитин лигазе која укључује протеин 1 (DDB1) који
се везује за оштећено мјесто дезоксирибонуклеинске кисјелине (DNK),
кулин 4 (CUL4) и регулатор кулина 1 (Roc1). У хематопоетским ћелијама
леналидомид везивањем за цереблон регрутује протеине супстрате Аilos и
Ikaros факторе транскрипције лимфоцита, што доводи до њихове
убиквитинације и накнадне деградације, што резултира директним
цитотоксичним и имуномодулаторним ефектима.

Тачније, леналидомид инхибира пролиферацију и повећава апоптозу
одређених хематопоетских туморских ћелија (укључујући туморске плазма
ћелије мултиплог мијелома, туморске ћелије фоликуларног лимфома и оне са
делецијама хромозома 5), појачава имунитет посредован Т ћелијамa и
ћелијама природних убица (енгл. Natural Killer (NК)), и повећава број NK
ћелија, Т ћелија и NK Т ћелија. Код мијелодиспластичног синдрома са
делецијом (5q), леналидомид селективно инхибира абнормални клон
повећавајући апоптозу ћелија са делецијом (5q).

Комбинација леналидомида и ритуксимаба повећава ћелијску токсичност
зависну од антитијела (енгл. Antibody/dependent cellular cztotoxity,
АDCC) и директну апоптозу тумора у ћелијама фоликуларног лимфома.

Механизам дејства леналидомида такође укључује додатна дејства као што
су антиангиогена и проеритропоетска својства. Леналидомид инхибира
ангиогенезу блокадом миграције и адхезије ендотелних ћелија и стварања
микро крвних судова, повећава стварање феталног хемоглобина путем CD34+
хематопоетских матичних ћелија и инхибира стварање про-инфламаторних
цитокина (нпр. ТNF-α и IL-6) у моноцитима.

Клиничка ефикасност и безбједност

Безбједност и ефикасност леналидомида је процијењена у шест студија фазе
III код новодијагностикованог мултиплог мијелома, у двије студије фазе
III код релапса рефракторног мултиплог мијелома, једном испитивању фазе
III и једном испитивању фазе II кoд мијелодиспластичног синдрома, и
једном испитивању фазе III и једном испитивању фазе IIIb код iNHL-а, као
што је описано у наставку текста.

Новодијагностиковани мултипли мијелом

- Терапија одржавања леналидомидом код пацијената који су били
подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија (ASCT)

Ефикасност и безбједност терапије одржавања леналидомидом процијењене су
у двије мултицентричне рандомизоване, двоструко слијепе, плацебом
контролисане студије фазе 3 на двије паралелне групе пацијената: CALGB
100104 и IFM 2005-02.

CALGB 100104

Пацијенти између 18 и 70 година старости са активним ММ којима је
потребан третман и без претходне прогресије након иницијалне терапије су
били прикладни.

Пацијенти су били рандомизовани 1:1 унутар 90-100 дана након АSCT да
примају или терапију одржавања леналидомидом или плацебо. Доза одржавања
је била 10 mg једном дневно од 1. до 28. дана понављаних 28-дневних
циклуса (повећана до 15 mg једном дневно након 3 мјесеца у одсуству
дозно-ограничавајуће токсичности), а терапија је настављена све до
прогресије болести.

Примарни параметар праћења ефикасности у студији било је преживљавање
без прогресије болести (енгл. progression free survival, PFS) од
рандомизације до датума прогресије болести или смрти, у зависности од
тога шта се прије догодило; студија није омогућила исход укупног
преживљавања. Укупно је рандомизовано 460 пацијената: 231 пацијент у
групу која је примала леналидомид и 229 пацијената у групу која је
примала плацебо. Демографски подаци и карактеристике пацијената повезане
са болешћу били су уравнотежени између обје групе.

Студија више није била слијепа након препоруке комисије за праћење
података (енгл. Data monitoring committee) након превазилажења прага за
претходно планирану привремену анализу преживљавања без прогресије
болести. Након што студија није више била слијепа, пацијентима у групи
са плацебом је било дозвољено да пређу на леналидомид прије прогресије
болести.

Резултати преживљавања без прогресије болести, након што студија више
није била слијепа, пратећи претходно планирану привремену анализу,
користећи прекид (енгл. cut-оff) од 17. децембра 2009. (15.5 мјесеци
праћења), показали су 62%-но смањење ризика од прогресије болести или
смрти у корист леналидомида (HR = 0.38; 95% CI 0.27; 0.54; p <0.001).
Медијана укупног преживљавања без прогресије болести била је 33.9
мјесеци (95% CI NE, NE) у групи која је примала леналидомид у односу на
19.0 мјесеци (95% CI 16.2; 25.6) у групи која је примала плацебо.

Корист у смислу преживљавања без прогресије болести забиљежена је у
подгрупи пацијената са потпуним одговором и у подгрупи пацијената који
нијесу постигли потпуни одговор.

Резултати студије, користећи прекид од 1. фебруара 2016, приказани су у
Табели 7.

Табела 7: Сажети приказ укупних података ефикасности

+:------------------------------------------+:------------:+:------------:+
| | Леналидомид | Плацебо |
| | | |
| | (N = 231) | (N = 229) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| PFS према процјени испитивача | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Mедијана^(a) времена PFS, мјесеци (95% | 56.9 (41.9, | 29.4 (20.7, |
| CI)^(b) | 71.7) | 35.5) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c); p-вриједност^(d) | 0.61 (0.48, 0.76); <0.001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| PFS2^(e) | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) времена PFS2, мјесеци (95% | 80.2 (63.3, | 52.8 (41.3, |
| CI) ^(b) | 101.8) | 64.0) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c); p-вриједност^(d) | 0.61 (0.48, 0.78); <0.001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Укупно преживљавање | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) времена ОS, мјесеци (95% | 111.0 | 84.2 (71.0, |
| CI)^(b) | (101.8, NE) | 102.7) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Стопа преживљавања током 8 година, % | 60.9 (3.78) | 44.6 (3.98) |
| (SE) | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c); p-вриједност^(d) | 0.61 (0.46, 0.81); <0.001 |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Праћење | | |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(f) (min, max), мјесеци: сви | 81.9 (0.0, | 81.0 (4.1, |
| преживjели пацијенти | 119.8) | 119.5) |
+-------------------------------------------+--------------+--------------+

CI = интервал поузданости; HR = однос ризика (hazard ratio); mаx =
максимум; min = минимум; NE = није процјењиво; ОS = укупно преживљавање;
PFS = преживљавање без прогресије болести;

^(а) Медијана се заснива на Кaplan-Меier процјени.

^(b) 95% интервал поузданости око медијане.

^(c) На основу Cоx-овог модела пропорционалних ризика којим се упоређују
функције ризика повезане са наведеним терапијским групама.

^(d) p-вриједност заснива се на нестратификованом log-rank тесту
Кaplan-Меier криве разлика између индикованих терапијских група.

^(е) Експлораторни исход (PFS2). Леналидомид, који су примили испитаници
из плацебо групе који су прешли у групу која је добијала леналидомид
прије прогресије болести, након што студија више није била слијепа, није
се сматрао терапијом друге линије.

^(f) Медијана праћење послије аутологне трансплантације матичних ћелија
код свих преживјелих испитаника.

Подаци закључени: 17. децембра 2009. и 1. фебруара 2016.

IFM 2005-02

Пацијенти млађи од 65 година у вријеме постављања дијагнозе, који су
били подвргнути аутологној трансплантацији матичних ћелија и који су
постигли најмање стабилан одговор на болест у вријеме хематолошког
опоравка били су прикладни за студију. Пацијенти су рандомизовани у
односу 1:1 у групе у којима су као терапију одржавања примали или
леналидомид или плацебо (10 mg једном дневно, од 1. до 21. дана
28-дневног циклуса са повећањем до 15 mg једном дневно након 3 мјесеца у
одсуству дозно-ограничавајуће токсичности), послије 2 циклуса
консолидације леналидомидом (25 mg на дан, од 1. до 21. дана 28-дневног
циклуса). Лијечење је трајало без прекида све до прогресије болести.

Примарни параметар праћења је био PFS, дефинисано као вријеме од
рандомизације до датума прогресије болести или смрти, у зависности од
тога шта се прије догодило; студија није омогућила исход укупног
преживљавања. Укупно је рандомизовано 614 пацијената: 307 пацијената у
групу која је примала леналидомид и 307 пацијената у плацебо групу.

Студија више није била слијепа након препоруке комисије за праћење
података (енгл. Data monitoring committee) након превазилажења прага за
претходно планирану привремену анализу преживљавања без прогресије
болести. Након што студија више није била слијепа, пацијенти из плацебо
групе нијесу прешли у групу која је добијала леналидомид прије
прогресије болести. Група која је примала леналидомид прекинула је
испитивање, као проактивна мјера безбједности, након што је запажен
дисбаланс у вези са другим примарним малигним болестима (погледати дио
4.4).

Резултати PFS након што студија више није била слијепа, пратећи
претходно планирану привремену анализу, користећи прекид од 7. јула
2010. (праћење у трајању од 31.4 мјесеци) показали су смањени ризик од
прогресије болести или смрти од 48% у корист леналидомида (HR = 0.52;
95% CI 0.41; 0.66; p < 0.001). Медијана укупног PFS била је 40.1 мјесеци
(95% CI 35.7; 42.4) у групи која је добијала леналидомид у односу на
22.8 мјесеци (95% CI 20.7; 27.4) у плацебо групи.

Корист у смислу преживљавања без прогресије болести била је мања у
подгрупи пацијената са потпуним одговором него у групи пацијената који
нијесу постигли потпуни одговор.

Ажурирани PFS, користећи прекид од 1. фебруара 2016. (96.7 мјесеци
праћења) и даље показује предност PFS: HR = 0.57 (95% CI 0.47; 0.68; p <
0.001). Медијана укупног PFS била је 44.4 мјесеца (39.6; 52.0) у групи
која је примала леналидомид у односу на 23.8 мјесеци (95% CI 21.2; 27.3)
у плацебо групи. За PFS2, забиљежен HR био је 0.80 (95% CI 0.66; 0.98; p
= 0.026) за леналидомид у односу на плацебо. Медијана укупног PFS2-а
била је 69.9 мјесеци (95% CI 58.1; 80.0) у групи која је примала
леналидомид у односу на 58.4 мјесеца (95% CI 51.1; 65.0) у плацебо
групи. За ОS, забиљежен HR био је 0.90: (95% CI 0.72; 1.13; p = 0.355)
за леналидомид у односу на плацебо. Медијана укупног времена
преживљавања била је 105.9 мјесеци (95% CI 88.8; NE) у групи која је
добијала леналидомид у односу на 88.1 мјесеци (95% CI 80.7; 108.4) у
плацебо групи.

Примјена леналидомида у комбинацији са бортезомибом и дексаметазоном код
пацијената који не испуњавају услове за трансплантацију матичних ћелија

У испитивању SWOG S0777 процјењивао се додатак бортезомиба основном
леналидомиду и дексаметазону као почетно лијечење, након чега је
слиједила континуирана примјена Rd све до прогресије болести, код
пацијената са претходно нелијеченим мултиплим мијеломом који или нијесу
испуњавали услове за трансплантацију или су испуњавали услове за
трансплантацију, али нијесу планирани за скору трансплантацију матичних
ћелија.

Пацијенти у групи лијеченој леналидомидом, бортезомибом и дексаметазоном
(RVd) примали су леналидомид 25 mg/дан орално од 1. до 14. дана,
бортезомиб у дози од 1.3 mg/m² тјелесне површине интравенски 1, 4, 8. и
11. дана и дексаметазон у дози од 20 mg/дан орално 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11.
и 12. дана у понављаним 21-дневним циклусима до осам 21-дневних циклуса
(24 недјеље). Пацијенти у групи лијеченој леналидомидом и дексаметазоном
(Rd) примали су леналидомид 25 mg/дан орално од 1. до 21. дана и
дексаметазон у дози од 40 mg/дан орално 1, 8, 15. и 22. дан понављаних
28-дневних циклуса до шест 28-дневних циклуса (24 недјеље). Пацијенти из
обје групе наставили су да узимају Rd: леналидомид у дози од 25 mg/дан
орално од 1. до 21. дана и дексаметазон у дози до 40 mg/дан орално 1, 8,
15. и 22. дан понављаних 28-дневних циклуса. Лијечење је требало да се
настави до напредовања болести.

Примарни параметар праћењa ефикасности у овом испитивању било је
преживљавање без прогресије болести (PFS). Од укупно 523 пацијента
укључених у испитивање, 263 пацијената било је рандомизовано на RVd, а
260 пацијената на Rd. Почетни демографски подаци и карактеристике
пацијената повезане са болешћу били су добро уравнотежени између обје
групе.

Према процјени IRAC (енгл. Independent Response Adjudication Committee),
резултати PFS-а за вријеме примарне анализе, користећи прекид од 5.
новембра 2015. (праћење 50.6 мјесеци), показали су смањење ризика од
прогресије болести или смрти од 24%, што је било у прилог RVd-а (HR =
0.76; 95 % CI 0.61; 0.94; p = 0.010). У групи RVd медијана укупног PFS
била је 42.5 мјесеци (95 % CI 34.0; 54.8) у односу на 29.9 мјесеци (95 %
CI 25.6; 38.2) у групи Rd. Корист је уочена без обзира на адекватност
пацијената за трансплантацију матичних ћелија.

Резултати испитивања, користећи прекид од 1. децембра 2016, при чему је
медијана времена праћења свих преживјелих пацијената била 69.0 мјесеци,
приказани су у Табели 8. Корист у прилог RVd уочена је без обзира на
адекватност пацијената за трансплантацију матичних ћелија.

Табела 8: Сажети приказ укупних података ефикасности

+-----------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Почетно лијечење |
| +-------------------------+-------------------------+
| | RVd | Rd |
| | | |
| | (3-недјељни циклус x 8) | (4-недјељни циклус x 6) |
| | (N = 263) | (N = 260) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PFS према процјени IRAC (мјесеци) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Mедијана^(a) времена PFS , | 41.7 (33.1, 51.5) | 29.7 (24.2, 37.8) |
| мјесеци (95% CI)^(b) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI]^(c); | 0.76 (0.62, 0.94); 0.010 |
| p-вриједност^(d) | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Укупно преживљавање (мјесеци) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Meдијана^(a) времена ОS, | 89.1 (76.1, NE) | 67.2 (58.4, 90.8) |
| мјесеци (95% CI)^(b) | | |
| Medtimemonths (95% CI)b | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI]^(c); | 0.72 (0.56, 0.94); 0.013 |
| p-вриједност^(d) | |
+-----------------------------------+---------------------------------------------------+
| Одговор – n (%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Укупни одговор: CR, VGPR, или | 199 (75.7) | 170 (65.4) |
| PR | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ VGPR | 153 (58.2) | 83 (31.9) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Праћење (мјесеци) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Meдијана^(e) (min, max): сви | 61.6 (0.2, 99.4) | 59.4 (0.4, 99.1) |
| пацијенти | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+

CI = интервал поузданости; HR = однос ризика (hazard ratio); mаx =
максимум; min = минимум; NE = није процјењиво; ОS = укупно преживљавање;
PFS = преживљавање без прогресије болести;

^(а) медијана се заснива на Кaplan-Меier процјени

^(b) двострани 95% интервал поузданости око медијане времена

^(c) на основу нестратификованог Cоx-овог модела пропорционалних ризика
којим се упоређују функције ризика повезане са терапијским групама
(RVd:Rd)

^(d) p-вриједност заснива се на нестратификованом log-rank тесту

^(е) медијана праћења рачунала се од датума рандомизације

Подаци закључени: 1. децембра 2016.

Ажурирани резултати за укупно преживљавање (ОS), користећи прекид 1.
маја 2018. (медијана праћења преживјелих испитаника 84.2 мjесеца),
настављају показивати предност за ОS што говори у прилог RVd-а: HR =
0.73 (95 % CI 0.57; 0.94; p = 0.014). Проценат живих испитаника послије
7 година био је 54.7 % у групи RVd према 44.7 % у групи Rd.

Примјена леналидомида у комбинацији са дексаметазоном код пацијената
који не испуњавају услове за трансплантацију матичних ћелија

Безбједност и ефикасност леналидомида процијењене су у једној
мултицентричној, рандомизованој, отвореној студији фазе III (ММ-020) код
3 групе пацијената узраста од најмање 65 година или старијих, а ако су
били млађи од 65 година, нијесу били кандидати за трансплантацију
матичних ћелија јер су је одбили или им трансплантација матичних ћелија
није била доступна због трошкова или из других разлога. У студији
(ММ-020) поређени су леналидомид и дексаметазон (Rd) давани током 2
периода различитог трајања (тј. до прогресије болести [група Rd] или до
осамнаест 28-дневних циклуса [72 недјеље, група Rd18]) у односу на
терапију мелфаланом, преднизоном и талидомидом (МPT) даваним у највише
дванаест 42-дневних циклуса (72 недјеље). Пацијенти су били
рандомизовани (1:1:1) у 1 од 3 терапијске групе. Приликом рандомизације,
пацијенти су били стратификовани према старости (≤ 75 према > 75
година), стадијуму болести (ISS стадијум I и II у односу на стадијум
III) и земљи.

Пацијенти у групама Rd и Rd18 узимали су леналидомид 25 mg једном дневно
од 1. до 21. дана 28- дневних циклуса према плану студије. Дексаметазон
40 mg био је дозиран једном дневно 1, 8, 15. и 22. дана сваког
28-дневног циклуса. Почетна доза и режим за Rd и Rd18 били су
прилагођени према старости и функцији бубрега (погледати дио 4.2).
Пацијенти старости > 75 година примали су дексаметазон у дози од 20 mg
једном дневно 1, 8, 15. и 22. дана сваког 28-дневног циклуса. Током
студије, сви пацијенти примили су профилактичку антикоагулантну терапију
(хепарин ниске молекуларне масе, варфарин, хепарин, ниску дозу
ацетилсалицилне киселине).

У овој студији, примарни параметар праћења ефикасности било је
преживљавање без прогресије болести (енгл. progression free survival,
PFS). У студију је било укључено укупно 1623 пацијената, од којих је 535
пацијената рандомизовано на Rd, 541 пацијент био је рандомизован на
Rd18, а 547 пацијената било је рандомизовано на МPT. Демографски подаци
и карактеристике пацијената повезане са болешћу прије студије били су
добро уједначени у све 3 групе. Генерално, испитаници укључени у студију
су имали узнапредовали стадијум болести: од укупне популације у студији
41% имао је ISS стадијум III, 9% имало је тешку бубрежну инсуфицијенцију
(клиренс креатинина [CLcr] < 30 ml/min). Медијана старости у 3 групе
износила је 73 године.

У Табели 9 приказани су подаци за PFS, PFS2 и укупно преживљавање (ОS)
користећи прекид од 3. марта 2014, добијени у обновљеној анализи у којој
је медијана времена праћења за све преживјеле испитанике била 45.5
мјесеци.

Табела 9. Сажети приказ укупних података о ефикасности

+:------------------------------+:------------:+:------------:+:------------:+
| | Rd | Rd18 | MPT |
| | | | |
| | (N = 535) | (N = 541) | (N = 547) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| PFS према процјени иститивача | | | |
| (мјесеци) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) трајања PFS, | 26.0 (20.7, | 21.0 (19.7, | 21.9 (19.8, |
| мјесеци (95% CI)^(b) | 29.7) | 22.4) | 23.9) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-вриједност^(d) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Rd према MPT | 0.69 (0.59, 0.80); <0.001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Rd према Rd18 | 0.71 (0.61, 0.83); <0.001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Rd18 према MPT | 0.99 (0.86, 1.14); 0.866 |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| PFS2^(e) − (мјесеци) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) трајања PFS2, | 42.9 (38.1, | 40.0 (36.2, | 35.0 (30.4, |
| мјесеци (95% CI)^(b) | 47.4) | 44.2) | 37.8) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-вриједност^(d) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Rd према MPT | 0.74 (0.63, 0.86); <0.001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Rd према Rd18 | 0.92 (0.78, 1.08); 0.316 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Rd18 према MPT | 0.80 (0.69, 0.93); 0.004 |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Укупно преживљавање (мјесеци) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Mедијана^(a) времена ОS, | 58.9 (56.0, | 56.7 (50.1, | 48.5 (44.2, |
| мјесеци (95% CI)^(b) | NE) | NE) | 52.0) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]^(c); | | | |
| p-вриједност^(d) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Rd према MPT | 0.75 (0.62, 0.90); 0.002 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Rd према Rd18 | 0.91 (0.75, 1.09); 0.305 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Rd18 према MPT | 0.83 (0.69, 0.99); 0.034 |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Праћење (мјесеци) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(f) (min, max): | 40.8 (0.0, | 40.1 (0.4, | 38.7 (0.0, |
| сви пацијенти | 65.9) | 65.7) | 64.2) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Одговор мијелома^(g) n (%) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CR | 81 (15.1) | 77 (14.2) | 51 (9.3) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| VGPR | 152 (28.4) | 154 (28.5) | 103 (18.8) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| PR | 169 (31.6) | 166 (30.7) | 187 (34.2) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Укупан одговор: CR, VGPR, | 402 (75.1) | 397 (73.4) | 341 (62.3) |
| или PR | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Трајање одговора | | | |
| (мјесеци)^(h) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) (95% CI)^(b) | 35.0 (27.9, | 22.1 (20.3, | 22.3 (20.2, |
| | 43.4) | 24.0) | 24.9) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+

АМТ = терапија против мијелома (енгл. antimyeloma therapy); CI =
интервал поузданости (енгл. Confidence interval); CR = потпуни одговор
(енгл. Complete response); d = ниска доза дексаметазона (енгл. Low-dose
dexamethasone); HR = однос ризика (енгл. hazard ratio);

IMWG = међународна радна група за мијелом (енгл. International Myeloma
Working Group); IRAC = независна комисија за стручну процјену одговора,
(енгл. Independent Response Adjudication Committee); М = мелфалан; mаx =
максимум; min = минимум; NE = није процјењиво (енгл. not еstimable); ОS
= укупно преживљавање (енгл. overall survival); P = преднизон; PFS =
преживљавање без прогресије болести (енгл. progressio-free survival); PR
= дјелимичан одговор (енгл. partial response); R = леналидомид; Rd = Rd
примјењиван до документоване прогресије болести; Rd18 = Rd примјењиван <
18 циклуса; SЕ = стандардна грешка (енгл. standard error); Т =
талидомид; VGPR = веома добар дјелимичан одговор (енгл. very good
partial response);

^(а) медијана се заснива на Кaplan-Меier-овој процјени.

^(b) 95% интервал поузданости око медијане.

^(c) на основу Cox-овог модела пропорционалних ризика којим се упоређују
функције ризика повезане са индикованим терапијским групама.

^(d) p-вриједност заснива се на нестратификованом log-rang тесту
Каplan-Меier криве разлика између индикованих терапијских група.

^(е) експлораторна крајња тачка (PFS2)

^(f) медијана је униваријантна статистичка мјера без прилагођавања за
цензуру.

^(g) најбоља процјена одговора током фазе лијечења у студији (за
дефиниције сваке категорије одговора, датум закључења података био је
24. мај 2013).

^(h) подаци закључени 24. маја 2013.

Леналидомид у комбинацији са мелфаланом и преднизоном након чега слиједи
терапија одржавања код пацијената који не испуњавају услове за
трансплантацију

Безбједност и ефикасност леналидомида процијењена је у једној
мултицентричној, рандомизованој, двоструко слијепој студији фазе III
(ММ-015) код 3 групе пацијената узраста од 65 година или старијих, који
су имали вриједност креатинина у серуму < 2.5 mg/dl. У студији је
поређена терапија леналидомидом у комбинацији са мелфаланом и
преднизоном (МPR), са терапијом одржавања леналидомидом или без ње до
прогресије болести, у односу на терапију мелфаланом и преднизоном током
највише 9 циклуса. Пацијенти су рандомизовани у односу 1:1:1 у једну од
3 терапијске групе. Пацијенти су приликом рандомизације били
стратификовани према старости (≤ 75 према > 75 година) и стадијуму
болести (ISS; стадијуми I и II према стадијуму III).

Ова студија је испитивала примјену комбиноване терапије МPR (мелфалан
0.18 mg/kg орално од 1. до 4. дана у 28-дневним циклусима који се
понављају; преднизон 2 mg/kg орално од 1. до 4. дана у 28-дневним
циклусима који се понављају; и леналидомид 10 mg на дан, орално од 1. до
21. дана у 28-дневним циклусима који се понављају) као индукционе
терапије, до 9 циклуса. Пацијенти који су завршили 9 циклуса или нијесу
могли да заврше 9 циклуса због неподношљивости, наставили су са
терапијом одржавања почевши са леналидомидом 10 mg орално од 1. до 21.
дана у 28-дневним циклусима који се понављају до прогресије болести.

У овој студији, примарни параметар праћења ефикасности било је
преживљавање без прогресије болести (енгл. progression-free survival,
PFS). У студију је било укључено укупно 459 пацијената, од којих је 152
пацијента било рандомизовано на МPR+R, 153 пацијента било је
рандомизовано на МPR+p, а 154 пацијената било је рандомизовано на МPp+p.
Демографски подаци и карактеристике пацијената повезане са болешћу прије
студија биле су добро уравнотежене у све 3 групе; посебно, приближно 50%
пацијената укључених у сваку групу имало је сљедеће карактеристике: ISS
стадијум III и вриједност клиренса креатинина < 60 ml/min. Медијана
старости била је 71 година у групама МPR+R и МPR+p и 72 године у групи
МPp+p.

У Табели 10 приказани су подаци студија у којима су се анализирали
подаци за PFS, PFS2 и ОS користећи прекид до априла 2013, гдје је
медијана времена праћења за све преживјеле испитанике износила 62.4
мјесеца.

Табела 10. Сажети приказ укупних података о ефикасности

+:------------------------------+:------------:+:------------:+:------------:+
| | MPR+R | MPR+p | MPp +p |
| | | | |
| | (N = 152) | (N = 153) | (N = 154) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| PFS према процјени испитивача | |
| (мјесеци) | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) трајања PFS, | 27.4 (21.3, | 14.3 (13.2, | 13.1 (12.0, |
| мјесеци (95% CI) | 35.0) | 15.7) | 14.8) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]; p-вриједност | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+R према MPp+p | 0.37 (0.27, 0.50); <0.001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+R према MPR+p | 0.47 (0.35, 0.65); <0.001 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+p према MPp +p | 0.78 (0.60, 1.01); 0.059 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| PFS2 (мјесеци) ^(¤) | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) трајања PFS2, | 39.7 (29.2, | 27.8 (23.1, | 28.8 (24.3, |
| мјесеци (95% CI) | 48.4) | 33.1) | 33.8) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]; p-вриједност | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+R према MPp+p | 0.70 (0.54, 0.92); 0.009 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+R према MPR+p | 0.77 (0.59, 1.02); 0.065 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+p према MPp +p | 0.92 (0.71, 1.19); 0.051 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Укупно преживљавање (мјесеци) | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) времена ОS, | 55.9 (49.1, | 51.9 (43.1, | 53.9 (47.3, |
| мјесеци (95% CI) | 67.5) | 60.6) | 64.2) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| HR [95% CI]; p-вриједност | |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+R према MPp+p | 0.95 (0.70, 1.29); 0.736 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+R према MPR+p | 0.88 (0.65, 1.20); 0.43 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| MPR+p према MPp +p | 1.07 (0.79, 1.45); 0.67 |
+-------------------------------+--------------------------------------------+
| Праћење (мјесеци) | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана (min, max): сви | 48.4 (0.8, | 46.3 (0.5, | 50.4 (0.5, |
| пацијенти | 73.8) | 71.9) | 73.3) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Одговор мијелома према | |
| процјени | |
| | |
| испитивача n (%) | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| CR | 30 (19.7) | 17 (11.1) | 9 (5.8) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| PR | 90 (59.2) | 99 ( 64.7) | 75 (48.7) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Стабилна болест (SD) | 24 (15.8) | 31 (20.3) | 63 (40.9) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Одговор се не може | 8 (5.3) | 4 (2.6) | 7 (4.5) |
| процијенити (NE) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Трајање одговора (CR+PR) | | | |
| према процјени иститивача | | | |
| (мјесеци) | | | |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+
| Meдијана^(a) (95% CI) | 26.5 (19.4, | 12.4 (11.2, | 12.0 (9.4, |
| | 35.8) | 13.9) | 14.5) |
+-------------------------------+--------------+--------------+--------------+

CI = интервал поузданости; CR = потпуни одговор; HR = однос ризика; М =
мелфалан; NE = није процјењиво; ОS = укупно преживљавање; p = плацебо; P
= преднизон; PD = прогресивна болест (енгл. progressive disease); PR =
дјелимичан одговор; R = леналидомид; SD = стабилна болест (енгл. stable
disease); VGPR = веома добар дјелимичан одговор.

^(а) медијана се заснива на Каplan-Меier процјени

^(¤) PFS2 (експлораторни исход) дефинисана је за све пацијенте (ITT) као
вријеме од рандомизације до почетка 3. линије терапије против мијелома
(АМТ) или до смрти код свих рандомизованих пацијената.

Додатне помоћне студије новодијагностикованог мултиплог мијелома

Једна отворена, рандомизована, мултицентрична студија фазе III (ЕCOG
Е4А03) спроведена је код 445 пацијената са новодијагностикованим
мултиплим мијеломом; 222 пацијента била су рандомизована у групу која је
примала леналидомид/ниску дозу дексаметазона, а 223 пацијента су
рандомизована у групу која је примала леналидомид/стандардну дозу
дексаметазона. Пацијенти рандомизовани у групу леналидомид/стандардна
доза дексаметазона примали су леналидомид у дози од 25 mg на дан од 1.
до 21. дана сваких 28 дана и дексаметазон у дози од 40 mg на дан од 1.
до 4, 9. до 12. и од 17. до 20. дана сваких 28 дана у прва четири
циклуса. Пацијенти рандомизовани у групу која је примала
леналидомид/ниску дозу дексаметазона примали су леналидомид у дози од 25
mg на дан од 1. до 21. дана сваких 28 дана и ниску дозу дексаметазона -
40 mg на дан 1, 8, 15. и 22. дана сваких 28 дана. У групи
леналидомид/ниска доза дексаметазона, 20 пацијената (9.1%) имало је бар
један прекид дозе у односу на 65 пацијената (29.3%) у групи
леналидомид/стандардна доза дексаметазона.

У post-hoc анализи, уочена је нижа смртност у групи која је примала
леналидомид/ниску дозу дексаметазона од 6.8% (15/220) у односу на групу
која је примала леналидомид/стандардну дозу дексаметазона од 19.3%
(43/223) у популацији пацијената са новодијагностикованим мултиплим
мијеломом, са медијаном праћења од 72.3 недјеље.

Међутим, при дужем праћењу, уочено је да разлика у укупном преживљавању
у корист леналидомида/ниске дозе дексаметазона показује тенденцију
смањења.

Мултипли мијелом уз најмање једну претходну терапију

Ефикасност и безбjедност леналидомида процијењене су у двије
мултицентричне, рандомизоване, двоструко слијепе, плацебом контролисане
студије фазе III на паралелним групама (ММ-009 и ММ-010) лијеченим
леналидомидом и дексаметазоном у односу на примјену самог дексаметазона
код претходно лијечених пацијената са мултиплим мијеломом. Од 353
пацијената у студијама ММ-009 и ММ-010 који су примали
леналидомид/дексаметазон, 45.6% било је старости 65 година или више. Од
704 пацијента који су процијењени у студији ММ-009 и ММ-010, 44.6% било
је старости 65 година или више.

У обје студије, пацијенти лијечени леналидомидом/дексаметазоном
(лен/декс) узимали су 25 mg леналидомида орално једном дневно од 1. до
21. дана и одговарајућу капсулу плацеба једном дневно од 22. до 28. дана
у сваком 28-дневном циклусу. Пацијенти који су примали
плацебо/дексаметазон (плацебо/декс) узимали су једну капсулу плацеба
од 1. до 28. дана у сваком 28- дневном циклусу. Током прва 4 циклуса
терапије пацијенти у обје терапијске групе узимали су 40 mg
дексаметазона орално једном дневно од 1. до 4. дана, од 9. до 12. и од
17. до 20. дана сваког 28-дневног циклуса. Након прва 4 циклуса
терапије, доза дексаметазона смањена је на 40 mg орално једном дневно
од 1. до 4. дана сваког 28-дневног терапијског циклуса. У обје студије
лијечење је требало наставити до прогресије болести. У обје студије била
су допуштена прилагођавања дозе на основу клиничког и лабораторијског
налаза.

Примарни параметар праћења ефикасности у обје студије било је вријеме до
прогресије болести. Укупно 353 пацијента су била процијењена у студији
ММ-009; 177 у групи која је примала лен/декс и 176 у групи која је
примала плацебо/декс и укупно 351 пацијент у студији ММ-010; 176 у групи
која је примала лен/декс и 175 у групи која је примала плацебо/декс.

У обје студије, почетне демографске и карактеристике повезане са болешћу
биле су упоредиве између група које су примале лен/декс и плацебо/декс.
Обје популације пацијената имале су просјечну старост 63 године са
упоредивим односом мушкараца и жена. ЕCOG функционални статус био је
упоредив између обје групе као и број и врста претходних терапија.

Претходно планиране привремене анализе за обје студије показале су да је
комбинација лен/декс статистички значајно супериорнија (p < 0.00001) у
односу на сам дексаметазон за примарни параметар праћења ефикасности,
вријеме до прогресије болести (медијана времена праћења у трајању од 98
недјеља). Потпуни одговор и укупне стопе одговора у групи која је
примала лен/декс биле су такође значајно више него у групи која је
примала плацебо/декс за обје студије.

Резултати ових анализа сљедствено су довели до откривања шифре у обје
студије (студије више нијесу биле слијепе), како би се омогућило да
група која је примала плацебо/декс буде лијечена комбинацијом лен/декс.

Продужено праћење анализе ефикасности спроведено је са медијаном праћења
од 130.7 недјеља. Табела 11 даје сажетак резултата анализа праћења
ефикасности - обједињене студије ММ-009 и ММ-010.

У овој обједињеној продуженој анализи праћења, медијана времена до
прогресије болести износила је 60.1 недјељу (95% CI: 44.3; 73.1) код
пацијената лијечених комбинацијом лен/декс (N = 353) у односу на 20.1
недјељу (95% CI: 17.7; 20.3) код пацијената лијечених плацебом/декс (N =
351). Медијана преживљавања без прогресије болести износила је 48.1
недјељу (95% CI: 36.4; 62.1) код пацијената лијечених комбинацијом
лен/декс у односу на 20.0 недјеља (95% CI: 16.1; 20.1) код пацијената
лијечених плацебом/декс. Медијана трајања лијечења износила је 44.0
недјеље (min: 0.1, max: 254.9) за лен/декс и 23.1 недјеље (min: 0.3,
max: 238.1) за плацебо/декс. Стопе потпуног одговора (CR), дјелимичног
одговора (PR) и укупног одговора (CR+PR) у групи која је примала
лен/декс биле су такође значајно више у односу на групи која је примала
плацебо/декс у обје студије. Медијана укупног преживљавања у продуженим
анализама праћења обједињених студија износила је 164.3 недјеље (95% CI:
145.1; 192.6) код пацијената лијечених комбинацијом лен/декс у односу на
136.4 недјеље (95% CI: 113.1; 161.7) код пацијената лијечених
плацебом/декс. Упркос чињеници да је од 351 пацијената који су били
рандомизовани у групу која је примала плацебо/декс, 170 примало
леналидомид након прогресије болести или након што студија више није
била слијепа, обједињене анализе укупног преживљавања показале су
статистички значајну предност преживљавања за лен/декс у односу на групу
која је примала плацебо/декс (HR = 0.833; 95% CI = [0.687; 1.009], p =
0.045).

Табела 11. Сажетак резултата анализе ефикасности на датум завршетка
продуженог праћења – обједињених студија ММ-009 и ММ-010 (подаци
закључени 23. јула 2008, односно 2. марта 2008.)

+:--------------------:+:--------:+:------------:+:-------------------:+
| Исход | лен/декс | плацебо/декс | |
| | | | |
| | (N=353) | (N=351) | |
+----------------------+----------+--------------+---------------------+
| Вријеме до догађаја | | | HR [95% CI], |
| | | | p-вриједност^(a) |
+----------------------+----------+--------------+---------------------+
| Вријеме до | 60.1 | 20.1 [17.7, | 0.350 [0.287, |
| прогресије болести | [44.3, | 20.3] | 0.426], p < 0.001 |
| | | | |
| Meдијана [95% CI], | 73.1] | | |
| недјеље | | | |
+----------------------+----------+--------------+---------------------+
| Преживљавање без | 48.1 | 20.0 [16.1, | 0.393 [0.326, |
| прогресије болести | | 20.1] | 0.473], p < 0.001 |
| | [36.4, | | |
| Meдијана [95% CI], | 62.1] | | |
| недјеље | | | |
+----------------------+----------+--------------+---------------------+
| Укупно преживљавање | 164.3 | 136.4 | 0.833 [0.687, |
| | [145.1, | [113.1, | 1.009], p = 0.045 |
| Meдијана [95% CI], | | 161.7] | |
| недјеље | 192.6] | | |
| | | 75% | |
| Једногодишња укупна | 82% | | |
| стопа преживљавања | | | |
+----------------------+----------+--------------+---------------------+
| Стопа одговора | | | Однос вјероватноће |
| | | | [95% CI], |
| | | | p-вриједност^(b) |
+----------------------+----------+--------------+---------------------+
| Укупни одговор [n, | 212 | 75 (21.4) | 5.53 [3.97, 7.71], |
| %] | (60.1) | | p < 0.001 |
| | | 11 (3.1) | |
| Потпуни одговор [n, | 58 | | 6.08 [3.13, 11.80], |
| %] | (16.4) | | p < 0.001 |
+----------------------+----------+--------------+---------------------+

^(а) двострани log-rang тест који упоређује криве преживљавања између
терапијских група

^(b) двострани hi-квадрат тест са коригованим континуитетом

Мијелодиспластични синдром

Ефикасност и безбједност леналидомида је процијењена код пацијената са
анемијом зависном од трансфузијe, због мијелодиспластичног синдрома
ниског или средњег-1 ризика, повезаног са цитогенетском абнормалношћу –
делецијом 5q, са или без додатних цитогенетских абнормалности, у двије
главне студије: студија фазе III, мултицентрична, рандомизована,
двоструко слијепа, плацебо-контролисана, са три групе, од двије дозе
леналидомида (10 mg и 5 mg) датог орално у поређењу са плацебом
(MDS-004); и студија фазе II, мултицентрична, отворена, са једном групом
која је добијала леналидомид (10 mg) (МDS-003).

Резултати дати испод представљају популацију за коју је намијењено
лијечење (енгл. intent-to-treat population, ITT), која је проучавана у
МDS-003 и МDS-004; резултати суб-популације са изолованом делецијом 5q
дати су одвојено.

У МDS-004 студији, у којој је 205 пацијената подједнако рандомизовано да
примају леналидомид 10 mg, 5 mg или плацебо, анализа примарне
ефикасности састојала се од поређења стопе одговора (независност од
трансфузија) за групе са 10 mg и 5 mg леналидомида у односу на плацебо
групу (дупло слијепа фаза од 16. до 52. недјеље и отворена фаза до
укупних 156 недјеља). Терапија је обустављена пацијентима код којих није
било знакова бар минималног еритроидног одговора након 16 недјеља.
Пацијенти код којих је било знакова бар минималног еритроидног одговора
могли су да наставе терапију до еритроидног релапса, прогресије болести
или неприхватљиве токсичности. Пацијенти који су на почетку добијали
плацебо или 5 mg леналидомида и који нијесу постигли бар минимални
еритроидни одговор након 16 недјеља терапије, смјели су да замијене
плацебо са 5 mg леналидомида или да наставе лијечење већом дозом
леналидомида (5 mg до 10 mg).

У МDS-003 студији, у којој је 148 пацијената добијало леналидомид у дози
од 10 mg, анализа примарне ефикасности састојала се од процјене
ефикасности терапије леналидомидом у постизању хематопоетског побољшања
код испитаника са мијелодиспластичним синдромом ниског или средњег-1
ризика.

Tабела 12: Сажетак резултата ефикасности – студије MDS-004 (двоструко
слијепа фаза) и MDS-003, популација за коју је намијењено лијечење

+-------------------------+:----------:+:----------:+:-----------:+:----------:+
| | MDS-004 | MDS-003 |
| | | |
| | N = 205 | N = 148 |
| +------------+------------+-------------+------------+
| | 10 mg^(†) | 5 mg^(††) | Плацебо^(*) | 10 mg |
| | | | | |
| | N = 69 | N = 69 | N = 67 | N = 148 |
+-------------------------+------------+------------+-------------+------------+
| Независност од | 38 (55.1%) | 24 (34.8%) | 4 (6.0%) | 86 (58.1%) |
| трансфузије | | | | |
| | | | | |
| (≥ 182 дана) ^(#) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+-------------+------------+
| Независност од | 42 (60.9%) | 33 (47.8%) | 5 (7.5%) | 97 (65.5%) |
| трансфузије | | | | |
| | | | | |
| (≥ 56 дана) ^(#) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+-------------+------------+
| Meдијана времена до | 4.6 | 4.1 | 0.3 | 4.1 |
| независности од | | | | |
| трансфузије (недјеље) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+-------------+------------+
| Meдијана трајања | NR^(∞) | NR | NR | 114.4 |
| независности од | | | | |
| трансфузије (недјеље) | | | | |
+-------------------------+------------+------------+-------------+------------+
| Meдијана повећања | 6.4 | 5.3 | 2.6 | 5.6 |
| вриједности Hgb, g/dl | | | | |
+-------------------------+------------+------------+-------------+------------+

^(†) испитаници лијечени са 10 mg леналидомида током 21 дана у
28-дневним циклусима

^(††) испитаници лијечени са 5 mg леналидомида током 28 дана у
28-дневном циклусу

^(*) већина пацијената који су били на плацебу су прекинули двоструко
слијепу терапију усљед изостајања ефикасности након 16 недјеља терапије
прије уласка у отворену фазу

^(#) повезано са повећањем вриједности Hgb од ≥ 1g/dl

^(∞) није достигнуто (тј. медијана није достигнута)

У МDS-004 је, примарни параметар праћења, независност од трансфузије (>
182 дана) достигао значајно већи дио пацијената са мијелодиспластичним
синдромом који су добијали 10 mg леналидомида, у односу на оне који су
добијали плацебо (55.1% према 6.0%). Од 47 пацијената са изолованом
цитогенетском абнормалношћу, делецијом 5q који су лијечени са 10 mg
леналидомида, 27 пацијената (57.4%) су постигли независност од
трансфузије црвених крвних зрнаца.

Медијана времена до независности од трансфузије у групи која је добијала
10 mg леналидомида је билa 4.6 недјеља. Медијана трајања независности од
трансфузије није достигнута ни у једној групи, али треба да буде дужа од
2 године за испитанике који су лијечени леналидомидом. Медијана повећања
вриједности хемоглобина (Hgb) са почетног нивоа је билa 6.4 g/dl, за
групу која је добијала 10 mg леналидомида.

Додатни параметри праћења студије су били: цитогенетски одговор (у групи
која је добијала 10 mg леналидомида су примијећени већи или мањи
цитогенетски одговори код 30.0%, односно 24% испитаника), процјена
квалитета живота повезаног са здрављем (енгл. Health Related Quality of
Life - HRQoL) и прогресија у акутну мијелоидну леукемију.

Резултати цитогенетског одговора и HRQoL су били у складу са примарним
параметром праћења и у корист лијечења леналидомидом у односу на
плацебо.

У МDS-003, независност од трансфузије (> 182 дана) је достигао велики
дио пацијената са мијелодиспластичним синдромом који су добијали 10 mg
леналидомида (58.1%). Медијана времена до независности од трансфузије је
билa 4.1 недјеља. Медијана трајања независности од трансфузије је била
114.4 недеље. Медијана повећања вриједности хемоглобина (Hgb) је била
5.6 g/dl. Већи или мањи цитогенетски одговори су примијећени код 40.9%,
односно 30.7% испитаника.

Велики дио пацијената укључених у МDS-003 (72.9%) и МDS-004 (52.7%) је
претходно примио стимулаторе еритропоезе.

Фоликуларни лимфом

AUGMENT – CC-5013-NHL-007

Ефикасност и безбједност примјене леналидомида у комбинацији са
ритуксимабом, у поређењу са комбинацијом ритуксимаб плус плацебо,
процијењене су код пацијената са релапсним/рефракторним iNHL-ом
укључујући фоликуларни лимфом, у мултицентричном, рандомизованом,
двоструко слијепом контролисаном испитивању фазе III (CC-5013-NHL-007
[АUGMENT]).

Укупно 358 пацијената узраста од најмање 18 година са хистолошки
доказаним лимфомом маргиналне зоне или фоликуларним лимфомом 1, 2. или
3.а степена (CD20+ на основу проточне цитометрије или хистохемијске
процјене) према процјени испитивача или локалног патолога било је
рандомизовано у односу 1:1. Испитаници су претходно примили најмање
једну системску хемиотерапију, имунотерапију или хемио-имунотерапију.

Леналидомид је примјењиван орално у дози од 20 mg једном дневно током
првих 21 данa у понављајућим 28-дневним циклусима, 12 циклуса или до
неприхватљиве токсичности. Ритуксимаб у дози од 375 mg/m² примјењиван је
свакe недјеље у 1. циклусу (1, 8, 15. и 22. дана) и 1. дана сваког
28-дневног циклуса од 2. до 5. циклуса. Сви прорачуни доза ритуксимаба
заснивали су се на тјелесној површини пацијента и стварној тежини
пацијента.

Обје лијечене групе имале су сличне почетне демографске податке и
карактеристике повезане са болешћу.

Примарни циљ испитивања био је упоредити ефикасност комбинације
леналидомида и ритуксимаба са комбинацијом ритуксимаб плус плацебо код
испитаника са релапсним/рефракторним фоликуларним лимфомом 1, 2. или 3.а
степена или са лимфомом маргиналне зоне. Одређивање ефикасности
заснивало се на PFS као примарном параметру исхода, према процјени IRC и
на основу критеријума Међународне радне групе (IWG) из 2007. године, али
без позитронске емисионе томографије (PET).

Секундарни циљеви испитивања били су упоредити безбједност примјене
леналидомида у комбинацији са ритуксимабом у односу на примјену
ритуксимаба плус плацебо. Даљи секундарни циљеви били су упоредити
ефикасност комбинације ритуксимаб плус леналидомид наспрам ритуксимаба
плус плацебо користећи остале параметре ефикасности: стопа укупног
одговора (ОRR), стопа потпуног одговора (CR) и трајање одговора (енгл.
duration of response, DoR) према критеријумима IWG из 2007. године без
PET и укупног преживљавања (ОS).

Резултати за укупну популацију, укључујући фоликуларни лимфом и лимфом
маргиналне зоне, показали су да је при медијани праћења од 28.3 мјесеца
испитивање достигло PFS као примарни параметар праћења сa односом ризика
(хазарда) (HR) (95%-ни интервал поузданости [CI] од 0.45 (0.33; 0.61),
p-вриједност < 0.0001. Резултати ефикасности у популацији са
фоликуларним лимфомом приказани су у Табели 13.

Tабела 13. Сажети приказ ефикасности резултата испитивања CC-5013 NHL007
за фоликуларни лимфом

+---------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Фоликуларни лимфом |
| | |
| | (N = 295) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Леналидомид и | Плацебо и ритуксимаб |
| | ритуксимаб | |
| | | (N = 148) |
| | (N = 147) | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Преживљавање без прогресије болести (PFS) (EMA - правила цензурисања) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Meдијана PFS^(a) (95% CI) | 39.4 (25.1, | 13.8 |
| (мјесеци) | | |
| | NE) | (11.2, 16.0) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0.40 (0.29, 0.55)^(b) |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| p-вриједност | < 0.0001^(c) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Oбјективни одговор^(d) | 118 (80.3) | 82 (55.4) |
| (CR +PR), n (%) | | |
| | (72.9, 86.4) | (47.0, 63.6) |
| (IRC, 2007 IWGRC) | | |
| | | |
| 95 % CI^(f) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Потпуни одговор^(d), n | 51 (34.7) | 29 (19.6) |
| (%) | | |
| | (27.0, 43.0) | (13.5, 26.9) |
| (IRC, 2007 | | |
| | | |
| IWGRC) | | |
| | | |
| 95 % CI^(f) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Трајање одговора^(d) | 36.6 (24.9,NE) | 15.5 |
| (медијана) (мјесеци) | | |
| | | (11.2, 25.0) |
| 95% CI^(a) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Укупно преживљавање^(d,e) (OS) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Стопа OS у 5. години | 126 (85.9) | 114 (77.0) |
| | | |
| n (%) | (78.6, 90.9) | (68.9, 83.3) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HR [95% CI] | 0.49 (0.28, 0.85)^(b) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Праћење | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Meдијана трајања праћења | 67.81 | 65.72 |
| (min, max) (мјесеци) | | |
| | (0.5, 89.3) | (0.6, 90.9) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+

^(a) медијана се заснива на Каplan-Меier процјени

^(b) однос ризика и његов интервал поузданости процијењени на основу
нестратификованог Cox-овог модела пропорционалности ризика

^(c) p-вриједност заснива се на log-rang тесту

^(d) за секундарне и истраживачке параметре праћења исхода нијесу
контролисане α-вриједности

^(e) при медијани праћења од 66.14 мјесеци било је 19 смртних случајева
у групи R² и 38 у контролној групи

^(f) тачан интервал поузданости за биномну дистрибуцију

Фоликуларни лимфом код пацијената који не реагују на терапију
ритуксимабом

MAGNIFY – CC-5013-NHL-008

Укупно 232 испитаника узраста од најмање 18 година сa хистолошки
доказаним фоликуларним лимфомом (1, 2, 3.а степена или лимфомом
маргиналне зоне) према процјени испитивача или локалног патолога било је
укључено у период почетног лијечења од 12 циклуса комбинације
леналидомид плус ритуксимаб. Испитаници који су до краја периода
индукционе терапије постигли CR/CRu, PR или SD били су рандомизизовани
за укључивање у период терапије одржавања. Сви укључени испитаници
морали су претходно да буду лијечени најмање једном системском терапијом
против лимфома. За разлику од испитивања NHL-007, испитивање NHL-008
укључило је пацијенте који нијесу реаговали на терапију ритуксимабом
(без одговора или релапс у року од 6 мјесеци након терапије ритуксимабом
или оне који су били двоструко рефракторни на ритуксимаб и
хемиотерапију).

За вријеме периода индукционе терапије, испитаници су примали 20 mg
леналидомида од 1. до 21. дана у понављаним 28-дневним циклусима до 12
циклуса или до неприхватљиве токсичности или повлачења пристанка или
прогресије болести. Дозу ритуксимаба од 375 mg/m² испитаници су примали
свакe недјеље у 1. циклусу (1, 8, 15. и 22. дана) и 1. дана сваког
другог 28-дневног циклуса (у 3, 5, 7, 9. и 11. циклусу) до 12 циклуса
терапије. Сви прорачуни доза ритуксимаба били су засновани на тјелесној
површини пацијента и стварној тежини пацијента.

Приказани подаци засновани су на привременој анализи која је усмјерена
на период индукционог лијечења једне групе. Одређивање ефикасности
заснивало се на стопи укупног одговора (ОRR), при чему је примарни
параметар праћења био најбољи постигнут одговор према модификованим
критеријима за одговор Међународне радне групе из 1999. године (енгл.
International Working Group Response Criteria (IWGRC)). Секундарни циљ
био је процијенити друге параметре ефикасности као што је трајање
одговора (DoR).

Tабела 14. Сажети приказ укупних података о ефикасности (период
индукционог лијечења), испитивање CC-5013-NHL-008

+----------------+:---------:+:-----------:+:-----------:+:---------:+:-----------:+:-----------:+
| | Сви испитаици | Испитаници са FL-ом |
| +-----------+-------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| | Укупно | Отпорни на | Отпорни на | Укупно | Отпорни на | Отпорни на |
| | | ритуксимаб: | ритуксимаб: | | ритуксимаб: | ритуксимаб: |
| | N=187^(a) | Да | Не | N=148 | Да | Не |
| | | | | | | |
| | | N=77 | N=110 | | N=60 | N=88 |
+----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| Стопа укупног | 127 | 45 (58.4) | 82 (75.2) | 104 | 35 (58.3) | 69 (79.3) |
| одговора ORR, | (67.9) | | | (70.3) | | |
| n (%) | | | | | | |
| | | | | | | |
| (CR+CRu+PR) | | | | | | |
+----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| Стопа потпуног | 79 (42.2) | 27 (35.1) | 52 (47.7) | 62 (41.9) | 20 (33.3) | 42 (48.3) |
| одговора CRR, | | | | | | |
| n (%) (CR+Cru) | | | | | | |
+----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| Број | N=127 | N=45 | N=82 | N=104 | N=35 | N=69 |
| испитаника са | | | | | | |
| одговором | | | | | | |
+----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| % испитаника | 93.0 | 90.4 (73.0, | 94.5 (83.9, | 94.3 | 96.0 (74.8, | 93.5 (81.0, |
| са DoR ^(b) | (85.1, | 96.8) | 98.2) | (85.5, | 99.4) | 97.9) |
| | 96.8) | | | 97.9) | | |
| ≥ 6 мјесеци | | | | | | |
| (95% CI) ^(c) | | | | | | |
+----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-------------+-------------+
| % испитаника | 79.1 | 73.3 (51.2, | 82.4 (67.5, | 79.5 | 73.9 (43.0, | 81.7 (64.8, |
| са DoR ^(b) | (67.4, | 86.6) | 90.9) | (65.5, | 89.8) | 91.0) |
| | 87.0) | | | 88.3) | | |
| ≥ 12 мјесеци | | | | | | |
| (95% CI^() c) | | | | | | |
+----------------+-----------+-------------+-------------+-----------+-------------+-------------+

CI = интервал поузданости; DoR = трајање одговора FL = фоликуларни
лимфом

^(a) у овом испитивању, популација за примарну анализу била је
популација код које се могла процијенити ефикасност индукционог лијечења
(енг. induction efficacy evaluable, IEE)

^(b) трајање одговора дефинисано је као вријеме (мјесеци) од почетног
одговора (најмање дјелимичан одговор (PR)) до документоване прогресије
болести или смрти, шта год да се прије догодило.

^(c) статистички подаци добијени на основу Kaplan-Meier методе; 95 % CI
се заснива на Greenwood-овој формули.

Напомена: Анализа је спроведена само за пацијенте који су постигли
дјелимичан (PR) или бољи одговор послије датума примјене прве дозе
индукционе терапије и прије било каквог лијечења у периоду одржавања и
било какве накнадне терапије против лимфома у периоду индукционог
лијечења. Проценат се заснива на укупном броју испитаника са одговором.

Педијатријска популација

Европска агенција за љекове изузела је од обавезе подношење резултата
испитивања леналидомида у свим подгрупама педијатријске популације у
лијечењу неоплазми зрелих B-ћелија (погледати дио 4.2 за информације о
употреби у педијатријској популацији).

5.2. Фармакокинетички подаци

Леналидомид има асиметрични атом угљеника и стога може постојати у
оптички активним облицима S(-) и R(+). Леналидомид се производи као
рацемска смјеша. Леналидомид је генерално растворљивији у органским
растварачима, али испољава највећу растворљивост у 0.1N HCl пуферу.

Ресорпција

Леналидомид се брзо ресорбује послије оралне примјене код здравих
добровољаца наташте, а максимална концентрација у плазми се достиже
између 0.5 и 2 сата након примјене дозе. Код пацијената, као и код
здравих добровољаца, вриједности максималне концентрације (C_(max)) и
површине испод криве концентрација/вријеме (ПИК) повећавају се
пропорционално са повећањем дозе. Вишеструке дозе не доводе до значајне
кумулације лијека. У плазми, релативне изложености S- и R- енантиомеру
леналидомида износе приближно 56% односно 44%.

Истовремена примјена пуномасних и висококалоричних оброка код здравих
добровољаца смањује обим ресорпције што доводи до приближно 20% смањења
вриједности површине испод криве концентрација/вријеме (ПИК) и 50%
смањења вриједности C_(max) у плазми. Међутим, у главним студијама
мултиплог мијелома и мијелодиспластичних синдрома које су спроведене у
сврху регистрације лијека у којима су утврђене ефикасност и безбједност
леналидомида, лијек је примјењиван без обзира на унос хране. Стога се
леналидомид може примјењивати са храном или без ње.

Анализе популационе фармакокинетике указују на то да је брзина
ресорпције орално примијењеног леналидомида, слична код пацијената са MM
и MDS.

Дистрибуција

In vitro везивање (¹⁴C)-леналидомида за протеине плазме било је ниско,
са средњим везивањем за протеине плазме од 23% код пацијената са
мултиплим мијеломом и 29% код здравих добровољаца.

Леналидомид је присутан у људској сперми (< 0.01% дозе) након примјене
25 mg/дан, а лијек се не може детектовати у сперми здравих испитаника 3
дана након престанка узимања лијека (погледати дио 4.4).

Биотрансформација и елиминација

Резултати in vitro студија метаболизма код људи показују да се
леналидомид не метаболише ензимима цитохрома P450, што упућује на то да
није вјероватно да ће примјена леналидомида са љековима који инхибирају
ензиме цитохрома P450 довести до метаболичких интеракција љекова код
људи. In vitro студије указују да леналидомид нема инхибиторно дејство
на CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2Е1, CYP3А или UGT1А1. Стога није
вјероватно да ће леналидомид, када се примјењује истовремено са
супстратима тих ензима, проузроковати било какве клинички значајне
интеракције љекова.

In vitro студије указују да леналидомид није супстрат хуманог протеина
резистенције на карцином дојке (енгл. breast cancer resistance protein,
BCRP), транспортера протеина резистенције на више љекова (енгл.
multidrug resistance protein, МRP) МRP1, МRP2 или МRP3, транспортера
органског анјона (енгл. оrganic anion transporters ОАТ) ОАТ1 и ОАТ3,
полипептидног транспортера органског анјона 1B1 (енгл. оrganic аnion
transporting polypeptide 1Б1, ОАТP1B1), транспортера органског катјона
(енгл. organic cation transporter, ОCТ) ОCТ1 и ОCТ2, протеина за
екструзију више љекова и токсина (енгл. multidrug and toxin extrusion
protein, МАТЕ) МАТЕ1 и нових транспортера органског катјона (енгл.
organic cation transporters novel, ОCTN) ОCTN1 и ОCTN2.

In vitro студије указују да леналидомид нема инхибиторно дејство на
хуману пумпу за избацивање жучних соли (BSEP), BCRP, МRP2, ОАТ1, ОАТ3,
ОАТP1B1, ОАТP1B3 и ОCТ2.

Већи дио леналидомида се елиминише путем мокраће. Допринос излучивању
путем бубрега укупном клиренсу код испитаника са нормалном функцијом
бубрега био је 90%, а 4% леналидомида елиминисано је путем фецеса.

Леналидомид се слабо метаболише јер се 82% дозе излучује непромијењено у
урину. Хидроксиленалидомид и N-ацетил-леналидомид представљају 4.59%,
односно 1.83% излучене дозе. Бубрежни клиренс леналидомида премашује
стопу гломеруларне филтрације па се стога бар до неке мјере излучује у
активном облику.

При дозама од 5 до 25 mg/дан, полувријеме елиминације из плазме износи
приближно 3 сата код здравих добровољаца и креће се у распону од 3 до 5
сати код пацијената са мултиплим мијеломом, или мијелодиспластичним
синдромима.

Старији пацијенти

Нијесу спроведене клиничке студије које би процијениле фармакокинетику
леналидомида, посебно код старијих пацијената. Анализе популационе
фармакокинетике укључиле су пацијенте чија је старост била у опсегу од
39 до 85 година и оне указују да старост не утиче на клиренс
леналидомида (изложеност у плазми). Будући да је код старијих пацијената
већа вјероватноћа смањене бубрежне функције, треба водити рачуна о
избору дозе и пажљиво пратити функцију бубрега.

Оштећење функције бубрега

Фармакокинетика леналидомида испитивана је код испитаника са оштећењем
функције бубрега због стања која нијесу била малигне природе. У овој
студији су коришћене двије методе за класификацију функције бубрега:
према вриједности клиренса креатинина у урину мјереном током 24 сата, и
вриједности клиренса креатинина процијењеној према Cockcroft-Gault
формули. Резултати показују да се укупни клиренс леналидомида смањује
пропорционално смањењу бубрежне функције (< 50 ml/min), што доводи до
повећања вриједности ПИК. У поређењу са групом састављеном од испитаника
са нормалном функцијом бубрега и оних са благо оштећеном функцијом
бубрега, вриједност ПИК повећала се приближно 2.5 пута код испитаника са
умјерено оштећеном функцијом бубрега, приближно 4 пута код оних са тешко
оштећеном функцијом бубрега и приближно 5 пута код пацијената са
терминалним стадијумом бубрежне болести. Полувријеме елиминације
леналидомида повећало се са приближно 3.5 сата код испитаника са
клиренсом креатинина > 50 ml/min на више од 9 сати код испитаника са
смањеном функцијом бубрега < 50 ml/min.

Међутим, оштећење функције бубрега није промијенило репсорпцију
леналидомида након оралне примјене. Вриједност C_(max) била је слична
код здравих испитаника и пацијената са оштећењем функције бубрега.
Приближно 30% лијека у тијелу елиминише се током једног поступка
дијализе у трајању од 4 сата. Препоручена прилагођавања дозе код
пацијената са оштећеном функцијом бубрега описанa су у дијелу 4.2.

Оштећење функције јетре

Анализе популационе фармакокинетике обухватиле су пацијенте са благим
оштећењем функције јетре (N = 16, укупни билирубин > 1 до ≤ 1.5 x GGN
или АST > GGN) и указују да благо оштећење функције јетре не утиче на
клиренс леналидомида (изложеност у плазми). Нема доступних података за
пацијенте са умјереним до тешким оштећењем функције јетре.

Други интринзични фактори

Анализе популационе фармакокинетике указују да тјелесна маса (33 - 135
kg), пол, раса и врста хематолошке малигне болести (MM или MDS) немају
клинички значајан утицај на клиренс леналидомида код одраслих
пацијената.

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Студије ембриофеталног развоја су спроведене на мајмунима који су
примили леналидомид у дозама од 0.5 до 4 mg/kg/дан. Налази из ове
студије указују на то да је леналидомид изазивао екстерне малформације,
укључујући непроходан анус и малформације на горњим и доњим
екстремитетима (савијени, скраћени, неправилно обликовани, заротирани
и/или одсутни дjeлови екстремитета, олиго и/или полидактилија) код
потомства женки мајмуна које су примале активну супстанцу током
трудноће.

Код појединих фетуса уочени су такође и различити висцерални ефекти
(промјена боје, црвена жаришта на различитим органима, мала безбојна
маса изнад атриовентрикуларног залиска, мала жучна кесa, деформисана
дијафрагма).

Леналидомид има потенцијал за акутну токсичност; минималне леталне дозе
након оралне примјене биле су > 2000 mg/kg/дан код глодара. Поновљена
орална примјена доза од 75, 150 и 300 mg/kg/дан код пацова у трајању до
26 недјеља довела је до реверзибилног, повезаног са терапијом, пораста
минерализације бубреже карлице при примјени све три дозе, прије свега
код женки. Сматра се да је највећа доза без нежељеног дејства (енгл. nо
observed аdverse effect level (NOAEL)) мања од 75 mg/kg/дан и приближно
је 25 пута већа од дневне изложености код људи на основу вриједности ПИК
изложености. Поновљена орална примјена доза од 4 и 6 mg/kg/дан код
мајмуна у трајању до 20 недјеља довела је до смртности и значајне
токсичности (знатан губитак тјелесне масе, смањени број еритроцита и
леукоцита и тромбоцита, крварење у више органа, запаљење
гастроинтестиналног тракта, атрофија лимфоидног ткива и коштане сржи).
Понављане дозе од 1 и 2 mg/kg/дан орално примјењиване код мајмуна у
трајању до 1 године довеле су до реверзибилних промјена у целуларности
коштане сржи, благог пада односа мијелоидних и еритроидних ћелија и
атрофије тимуса. Блага супресија броја леукоцита забиљежена је при
дозама од 1 mg/kg/дан које одговарају приближно истој дози за људе на
основу поређења ПИК вриједности.

In vitro (бактеријске мутације, тестови на људским лимфоцитима,
лимфомима мишева, трансформација ембрионалних ћелија сиријског хрчка) и
in vivo (на микронуклеусу ћелија пацова) студије мутагености нијесу
откриле ефекте повезане са лијеком ни на нивоу гена ни на хромозомском
нивоу. Студије канцерогености са леналидомидом нијесу спроведене.

Студије развојне токсичности претходно су спроведене на кунићима. У овим
студијама кунићи су примили 3, 10 и 20 mg/kg/дан орално. Дозно зависни
недостатак средњег режња плућа забиљежен је при дозама од 10 и 20
mg/kg/дан, а дислокација бубрега при дози од 20 mg/kg/дан. Иако су ови
ефекти забиљежени при токсичним дозама за мајку, могли би се приписати
директном дејству. Промјене у меком ткиву и скелету фетуса такође су
забиљежене при дозама од 10 и 20 mg/kg/дан.

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Садржај капсуле:

- лактоза;

- целулоза, микрокристална (Е460(i));

- кроскармелоза натријум (E468);

- магнезијум стеарат (E470 b).

Омотач капсуле:

- желатин;

- титан диоксид (Е171);

- само 10 mg, 15 mg: индиго кармин (Е132);

- само 10 mg: гвожђе (III) оксид, жути (Е172).

Мастило за штампу:

- шелак (Е904);

- гвожђе (III) оксид, црни (Е172);

- пропиленгликол (Е1520);

- калијум хидроксид (E525).

6.2. Инкомпатибилности

Није примјењиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Овај лијек не захтијева посебне услове чувања.

6.5. Врста и садржај паковања

Унутрашње паковање: oPA/Al/PVC/Al блистер. Сваки блистер садржи по 7
капсула, тврдих.

Спољашње паковање: сложива картонска кутија која садржи 3 блистера са по
7 капсула, тврдих (укупно 21 капсула) и Упутство за лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Капсуле се не смију отварати ни дробити. Ако прашак леналидомида дође у
контакт са кожом, кожу треба одмах темељно опрати сапуном и водом. Ако
леналидомид дође у контакт са слузокожом, треба је темељно испрати
водом.

При руковању блистерима или капсулама, здравствени радници и његоватељи
морају носити рукавице за једнократну употребу. Рукавице затим треба
пажљиво уклонити како би се спријечило излагање коже, ставити их у
полиетиленску пластичну кесу која се затвара и одложити у складу са
националним прописима. Након тога руке треба темељно опрати сапуном и
водом. Труднице или жене које сумњају да би могле бити трудне не смију
да рукују блистерима или капсулама (погледати дио 4.4).

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81 000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Lenalidomid Alkaloid, 5 mg, капсуле, тврде, 21 капсула: 2030/23/14-3076

Lenalidomid Alkaloid, 10 mg, капсуле, тврде, 21 капсула:2030/23/15-3073

Lenalidomid Alkaloid, 15 mg, капсуле, тврде, 21 капсула: 2030/23/16-3074

Lenalidomid Alkaloid, 25 mg, капсуле, тврде, 21 капсула: 2030/23/17-3075

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

10.01.2023

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Фебруар, 2024. године