Lemtrada uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:---------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lemtrada^(®), koncentrаt zа rаstvor zа infuziju, 12mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x1.2ml |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Proizvođači: | 1. Genzyme Ltd. |
| | |
| | 2. Genzyme Ireland Limited |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Adrese: | 1. 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, |
| | Velika Britanija |
| | |
| | 2. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, |
| | Waterford, Irska |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Lemtrada^(®), 12mg, koncentrаt zа rаstvor zа infuziju
INN: alemtuzumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 12mg alemtuzumaba u 1,2ml (10mg/ml).
Alemtuzumab je monoklonsko antitijelo koje se proizvodi u suspenziji
ćelijske kulture sisara (jajnici kineskog hrčka) u hranljivom mediju
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrаt zа rаstvor zа infuziju.
Bistar, bezbojan do blijedožut koncentrat, pH vrednosti od 7,0 - 7,4.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lemtrada je indikovan u liječenju odraslih pacijenata sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) kada je bolest aktivna,
što je određeno kliničkim ili radiološkim karakteristikama (vidjeti
dijelove 4.4 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Lemtrada mora da započne i nadgleda neurolog koji ima
iskustva u liječenju pacijenata sa multiplom sklerozom (MS).
Specijalisti i oprema potrebna za pravovremenu dijagnozu i liječenje
najčešćih neželjenih dejstava, naročito autoimunih stanja i infekcija,
moraju da budu na raspolaganju.
Osoblje i oprema za liječenje reakcija preosjetljivosti i/ili
anafilaktičkih reakcija moraju da budu na raspolaganju.
Pacijenti liječeni lijekom Lemtrada moraju da dobiju Karticu za
pacijenta i Vodič za pacijente i moraju biti informisani o rizicima
povezanim sa lijekom Lemtrada (vidjeti, takođe, Uputstvo za lijek).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Lemtrada je 12 mg/dan, a primjenjuje se
intravenskom infuzijom u 2 ciklusa liječenja.
- Početni ciklus liječenja: 12 mg/dan tokom 5 uzastopnih dana (ukupna
doza 60 mg)
- Drugi ciklus liječenja: 12 mg/dan tokom 3 uzastopna dana (ukupna doza
36 mg) 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja.
Propuštene doze ne smiju se primijeniti istog dana kada i doza određena
rasporedom doziranja.
Praćenje pacijenta
Preporučuje se liječenje u obliku 2 ciklusa liječenja (videti
doziranje), uz praćenje pacijenata radi utvrđivanja bezbjednosti od
početka liječenja do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije (vidjeti dio
4.4).
Premedikacija
Pacijenti tokom svakog od prva 3 dana bilo kog ciklusa liječenja, moraju
da prime premedikaciju kortikosteroidima neposredno prije primjene
lijeka Lemtrada. U kliničkim ispitivanjima su tokom prva 3 dana svakog
ciklusa liječenja lijekom Lemtrada pacijenti primali premedikaciju
metilprednizolonom u dozi od 1000 mg.
Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antihistaminicima i/ili
antipireticima prije primjene lijeka Lemtrada.
Kod svih pacijenata se mora primijeniti peroralna profilaksa za
infekciju herpesom, koja počinje prvog dana svakog ciklusa liječenja i
traje još najmanje mjesec dana nakon završetka liječenja lijekom
Lemtrada (vidjeti "Infekcije" u dijelu 4.4). U kliničkim ispitivanjima
su pacijenti dobijali aciklovir u dozi od 200 mg dva puta na dan ili
ekvivalent.
Pacijenti starije životne dobi
Klinička ispitivanja nijesu obuhvatala pacijente starije od 55 godina.
Nije utvrđeno da li stariji pacijenti reaguju drugačije u odnosu na
mlađe pacijente.
Oštećenje funkcije bubega ili jetre
Lijek Lemtrada nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubega ili jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lemtrada kod djece sa MS-om starosti od
0 do 18 godina još nijesu ustanovljene. Nema relevantne primjene
alemtuzumaba kod djece u uzrastu od rođenja do manje od 10 godina za
liječenje multiple skleroze. Nema podataka o primjeni lijeka kod djece.
Način primjene
Lemtrada se mora razblažiti prije primjene infuzije. Razblažen rastvor
se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom razdoblja od približno 4
sata.
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena lijeka Lemtrada se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih
bolest nije aktivna ili kod pacijenata koji su stabilni na trenutnoj
terapiji.
Pacijentima koji se liječe lijekom Lemtrada mora se dati Uputstvo o
lijeku, Kartica za pacijenta i Vodič za pacijenta. Pacijenti prije
liječenja moraju biti informisani o rizicima i koristima kao i o tome
koliko je neophodno da pristanu na praćenje tokom razdoblja od 48
mjeseci nakon posljednje infuzije lijeka Lemtrada.
Autoimunost
Liječenje može da dovede do stvaranja antitijela i do povećanja rizika
od razvoja autoimuno posredovanih stanja, uključujući imunu
trombocitopenijsku purpuru (ITP), poremećaje štitaste žlijezde ili,
rijetko, nefropatije (npr. bolest vezivanja antitijela na glomerularnu
bazalnu membranu). Kod pacijenata koji u anamnezi imaju autoimuna
stanja, osim multiple skleroze, je potreban oprez, mada dostupni podaci
sugerišu da nakon liječenja alemtuzumabom nije došlo do pogoršanja već
postojećih autoimunih stanja.
Imuna trombocitopenijska purpura (ITP)
Ozbiljni slučajevi ITP-e su zabilježeni kod približno 1% liječenih
pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. U
kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa multiplom
sklerozom, kod jednog pacijenta se razvila ITP koja je prepoznata tek
nakon uvođenja mjesečnih kontrola krvne slike. Pacijent je preminuo zbog
intracerebralne hemoragije. ITP se obično pojavljivala između 14. i 36.
mjeseca nakon prvog izlaganja. Simptomi ITP-e mogu uključivati (ali
nijesu ograničeni na) podložnost nastanku modrica, petehije, spontano
krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, hemoptiza), menstrualno krvarenje
koje je obilnije nego uobičajeno ili je neredovno. Hemoptiza ujedno može
biti indikacija za anti-GBM bolest (vidjeti dolje), pa je potrebna
odgovarajuća diferencijalna dijagnoza.
Uputite pacijenta da pažljivo prati simptome koje bi mogao doživjeti i
da u slučaju bilo kakve nedoumice odmah potraži madicinsku pomoć.
Kompletnu krvnu sliku sa diferencijalnom krvnom slikom treba uraditi
prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, sve do 48
mjeseci nakon posljednje infuzije. Nakon tog vremenskog perioda, treba
uraditi testove, u zavisnosti od kliničkih znakova koji ukazuju na ITP.
Ako se sumnja na ITP, treba odmah uraditi kompletnu krvnu sliku.
Ako se ITP potvrdi, treba odmah početi sa odgovarajućom medicinskom
intervencijom, uključujući trenutno upućivanje pacijenta specijalisti.
Podaci iz kliničkih ispitivanja multiple skleroze pokazali su da
pridržavanje rasporeda redovnog praćenja krvne slike i edukacija o
znacima i simptomima ITP-e dovodi do ranog otkrivanja i liječenja ITP-e,
koja u većini slučajeva ima terapijski odgovor na ljekove iz prve
terapijske linije.
Nije poznat potencijalan rizik u vezi sa ponovljenim liječenjem lijekom
Lemtrada nakon pojave ITP-e.
Nefropatije
U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze u 0,3% pacijenata
primijećene su nefropatije, uključujući i bolest u kojoj dolazi do
vezivanja antitijela na glomerularnu bazalnu membranu (anti-GBM), koje
su se obično pojavljivale unutar 39 mjeseci nakon posljednje primjene
lijeka Lemtrada. U kliničkim ispitivanjima su zabilježena dva slučaja
anti-GBM bolesti. Oba slučaja su bila ozbiljna, prepoznata rano kroz
kliničko i laboratorijsko praćenje, a ishod im je nakon liječenja bio
pozitivan.
Kliničke manifestacije nefropatije mogu uključivati povišene vrijednosti
kreatinina u serumu, hematuriju i/ili proteinuriju. Iako nije
zabilježeno u kliničkim ispitivanjima, uz anti-GBM bolest može se javiti
alveolarno krvarenje u obliku hemoptize. Hemoptiza ujedno može biti
indikacija za ITP (vidjeti gore), te je potrebna odgovarajuća
diferencijalna dijagnoza. Pacijent se mora podsjetiti da pažljivo prati
simptome koje bi mogao da doživi i da u slučaju bilo kakve nedoumice
odmah potraži medicinsku pomoć. Anti-GBM bolest može da dovede do
insuficijencije bubrega, zbog čega će biti potrebna dijaliza i/ili
transplantacija ako se odmah ne liječi, te može biti opasna po život ako
se ne liječi.
Vrijednosti kreatinina u serumu treba utvrditi prije početka liječenja i
u mjesečnim intervalima nakon toga, sve do 48 mjeseci nakon posljednje
infuzije. Mikroskopsku analizu mokraće treba sprovoditi prije početka
liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, do 48 mjeseci nakon
posljednje infuzije. Ako se primijete klinički značajne promjene
kreatinina u serumu u odnosu na početne vrijednosti, nerazjašnjena
hematurija i/ili proteinurija, moraju se sprovesti dodatne analize za
nefropatiju, uključujući i trenutno upućivanje pacijenta ljekaru
specijalisti. Rano otkrivanje i liječenje nefropatija može smanjiti
rizik od loših ishoda. Nakon tog razdoblja moraju se sprovesti
testiranja na osnovu kliničkih nalaza koji upućuju na nefropatije.
Nije poznat potencijalan rizik povezan sa ponovnim liječenjem lijekom
Lemtrada nakon pojave nefropatija.
Poremećaji štitaste žlijezde
Autoimuni poremećaji štitaste žlijezde zabilježeni su u približno 36%
pacijenta liječenih lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg, u kliničkim
ispitivanjima multiple skleroze, tokom razdoblja od 48 mjeseci nakon
prvog izlaganja lijeku Lemtrada. Incidenca događaja štitnjače bila je
veća kod pacijenata sa poremećajima štitaste žlijezde u anamnezi u obje
grupe pacijenata, onoj koja je dobijala lijek Lemtrada i onoj koja je
dobijala interferon beta 1a (IFNB-1a). Kod pacijenata sa postojećim
poremećajem štitnjače, lijek Lemtrada treba primijeniti ako potencijalna
korist opravdava potencijalne rizike.
Primijećeni autoimuni poremećaji štitaste žlijezde uključivali su
hipertireozu ili hipotireozu. Većina događaja bili su blage do umjerene
težine. Prije dobijanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet,
ozbiljni su se događaji javili kod < 1% pacijenta, a kod više od 1
pacijenta javili su se samo Basedowljev-a bolest (poznata i kao
Graves-ova bolest), hipertireoza i hipotireoza. Većina događaja
povezanih sa štitnjačom liječena je standardnom medikamentoznom
terapijom, no u nekih je pacijenta bila potrebna hirurška intervencija.
U kliničkim ispitivanjima, pacijentima koji su razvili događaje povezane
sa štitnjačom, dopušteno je ponovno liječenje lijekom Lemtrada. Premda
je iskustvo ograničeno, pacijenti koji su ponovo liječeni uopšteno
nijesu doživjeli pogoršanje težine poremećaja štitnjače. Dalje liječenje
lijekom Lemtrada mora se razmotriti prema individualnom slučaju,
uzimajući u obzir kliničko stanje dotičnog pacijenta.
Testovi funkcije štitaste žlijezde, poput određivanja vrijednosti
hormona koji stimuliše štitastu žlijezdu, treba sprovesti prije početka
liječenja i svaka tri mjeseca nakon toga, sve do 48 mjeseci nakon
posljednje infuzije. Nakon tog perioda, analize treba sprovoditi na
osnovu kliničkih nalaza koji upućuju na poremećaj štitnjače.
Bolest štitnjače predstavlja poseban rizik kod trudnica (vidjeti dio
4.6).
U kliničkim ispitivanjima, status antitijela na antitiroidne peroksidaze
(anti-TPO) kod pacijenata prije liječenja nije bio indikativan za razvoj
štetnog događaja povezanog sa štitnjačom. Polovina pacijenata koji su na
početku ispitivanja bili pozitivni i četvrtina pacijenta koji su na
početku ispitivanja bili negativni na antitijela anti-TPO razvili su
događaj štitnjače. Velika većina (približno 80%) pacijenta koji su
iskusili događaj štitnjače nakon liječenja bili su negativni na
antitijela anti-TPO na početku ispitivanja. Stoga, nezavisno od statusa
antitijela anti-TPO prije liječenja, pacijenti mogu da razviju štetan
događaj povezan sa štitnjačom pa se moraju sprovoditi redovna testiranja
kako je prethodno opisano.
Citopenije
Suspektne autoimune citopenije, poput neutropenije, hemolitičke anemije
i pancitopenije, nijesu često prijavljene u kliničkim ispitivanjima
multiple skleroze. Pojava citopenije kontroliše se nalazima kompletne
krvne slike (vidjeti gore pod ITP). Ako se citopenija potvrdi, treba
odmah započeti sa odgovarajućom medicinskom intervencijom, uključujući
upućivanje pacijenta ljekaru specijalisti.
Reakcije povezane s infuzijom
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane sa infuzijom
opisuju se kao bilo koje neželjeno dejstvo koje se pojavi tokom infuzije
lijeka Lemtrada ili unutar 24 sata nakon nje. Većina tih reakcija može
biti uzrokovana otpuštanjem citokina tokom infuzije. Kod većine
pacijenta liječenih lijekom Lemtrada u kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima multiple skleroze javile su se blage do umjerene reakcije
povezane s infuzijom tokom i/ili unutar 24 sata nakon primjene lijeka
Lemtrada u dozi od 12 mg, a često su uključivale glavobolju, osip,
pireksiju, mučninu, urtikariju, pruritus, nesanicu, groznicu, crvenilo
praćeno osjećajem vrućine, umor, dispneju, disgeuziju, nelagodnost u
grudima, generalizovani osip, tahikardiju, dispepsiju, omaglicu i bol. U
3% pacijenata javile su se ozbiljne reakcije, uključujući slučajeve
pireksije, urtikarije, atrijalne fibrilacije, mučnine, nelagodnost u
grudima i hipotenzije. Kliničke manifestacije anafilaksije mogu se
pojaviti slično kao kliničke manifestacije reakcija povezanih s
infuzijom, ali imaju tendenciju da budu teže ili potencijalno opasne po
život. Reakcije koje se pripisuju anafilaksi rijetko su prijavljene, za
razliku od reakcija povezanih sa infuzijom.
Kako bi se ublažile reakcije povezane sa infuzijom, preporučuje se
premedikacija pacijenta (vidjeti dio 4.2). Većina pacijenata u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima primala je antihistaminike i/ili
antipiretike prije barem jedne infuzije lijeka Lemtrada. Reakcije
povezane sa infuzijom se mogu javiti kod pacijenta uprkos premedikaciji.
Preporučuje se praćenje pacijenata tokom infuzije i 2 sata nakon
infuzije lijeka Lemtrada, zbog pojave reakcija na infuziju. Ako se
pojavi reakcija povezana sa infuzijom, treba prema potrebi započeti
odgovarajuće simptomatsko liječenje. Ako pacijent dobro ne podnosi
infuziju, može se produžiti njeno trajanje. U slučaju pojave ozbiljnih
reakcija, treba razmotriti trenutni prekid intravenske infuzije. U
kliničkim ispitivanjima su anafilaksa ili ozbiljne reakcije koje su
zahtijevale prekid liječenja bile vrlo rijetke. Ljekar mora biti upoznat
sa prethodnim kardiološkim bolestima pacijenta, jer reakcije povezane sa
infuzijom mogu uključivati kardiološke simptome, kao što je tahikardija.
Osoblje i oprema za liječenje anafilakse ili ozbiljnih reakcija moraju
biti dostupni.
Infekcije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, u trajanju do
2 godine, infekcije su se javile kod 71% pacijenata liječenih lijekom
Lemtrada u dozi od 12 mg, u odnosu na 53% pacijenata liječenih
subkutanim interferonom beta-1a [IFNB-1a] (44 μg triput nedjeljno), a
pretežno su bile blage do umjerene. Infekcije, koje su se javljale češće
kod pacijenata liječenih lijekom Lemtrada nego kod pacijenata koji su
primali IFNB-1a, uključivale su nazofaringitis, infekciju mokraćnih
puteva, infekciju gornjih disajnih puteva, sinuzitis, oralni herpes,
grip i bronhitis. Ozbiljne infekcije javile su se kod 2,7% pacijenata
liječenih lijekom Lemtrada, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali
IFNB-1a u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze.
Ozbiljne infekcije u grupi liječenoj lijekom Lemtrada uključivale su:
apendicitis, gastroenteritis, upalu pluća, herpes zoster i infekciju
zuba. Infekcije su u načelu bile uobičajenog trajanja, a povukle su se
nakon standardne terapije.
Ozbiljne infekcije virusom varičela zoster, uključujući primarnu
varičelu i reaktivaciju varičela zoster virusa, javljale su se češće kod
pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni lijekom Lemtrada u
dozi od 12 mg (0,3%), u poređenju sa pacijentima koji su primali IFNB-1a
(0%). Kod pacijenata liječenih lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg takođe
je zabilježena infekcija cerviksa humanim papiloma virusom (HPV),
uključujući cervikalnu displaziju (2%). Preporučuje se da se jednom
godišnje kod pacijentkinja uradi HPV skrining.
Kod pacijenata, koji su u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima liječeni
ljekovima Lemtrada i IFNB- 1a, zabilježena je tuberkuloza. Aktivna i
latentna tuberkuloza zabilježene su u 0,3% pacijenta liječenih lijekom
Lemtrada, najčešće u endemskim regijama. Prije početka liječenja, svi
pacijenti se moraju procijeniti na postojanje aktivne ili neaktivne
(„latentne“) infekcije tuberkulozom, u skladu sa lokalnim smjernicama.
Površinske gljivične infekcije, naročito oralna i vaginalna kandidijaza,
češće su se javljale kod pacijenata koji su u kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima multiple skleroze liječeni lijekom Lemtrada (12%), nego
kod onih koji su primali IFNB-1a (3%).
Ljekari moraju razmotriti odgađanje početka primjene lijeka Lemtrada kod
pacijenata sa aktivnom infekcijom, dok se ona u potpunosti ne stavi pod
kontrolu.
Profilaksa oralnim lijekom protiv herpesa se mora uvesti prvog dana
liječenja lijekom Lemtrada i primjenjivati najmanje mjesec dana nakon
svakog ciklusa liječenja. U kliničkim ispitivanjima su pacijenti
dobijali aciklovir u dozi od 200 mg dva puta na dan ili ekvivalent.
Lemtrada se za liječenje multiple skleroze nije primjenjivala
istovremeno sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim ljekovima, niti
nakon njih. Kao i sa ostalim imunomodulirajućim terapijama, potencijalno
kombinovano dejstvo na imunološki sistem pacijenta se mora uzeti u obzir
kada se razmatra primjena lijeka Lemtrada. Istovremena primjena lijeka
Lemtrada sa bilo kojim od navedenih ljekova može povećati rizik od
imunosupresije.
Nema podataka o povezanosti lijeka Lemtrada sa reaktivacijom virusa
hepatitisa B (HBV) ili virusa hepatitisa C (HCV), jer su pacijenti koji
su pokazivali znake aktivne ili hronične infekcije bili isključeni iz
kliničkih ispitivanja. Prije početka primjene lijeka Lemtrada, mora se
razmotriti sprovođenje skrininga pacijenata sa visokim rizikom od
infekcije HBV-om i/ili HCV-om. Neophodan je oprez pri propisivanju
lijeka Lemtrada pacijentima za koje se utvrdilo da nosioci HBV-a i/ili
HCV-a, jer ti pacijenti mogu biti izloženi riziku od ireverzibilnog
oštećenja jetre povezanog sa mogućom reaktivacijom virusa kao
posljedicom svog postojećeg stanja.
Maligne bolesti
Kao i kod svih ostalih imunomodulirajućih terapija, potreban je oprez
prilikom započinjanja liječenja lijekom Lemtrada kod pacijenata sa
prethodno postojećom i/ili aktivnom malignom bolešću.
Trenutno nije poznato da li alemtuzumab dovodi do povećanja rizika za
razvoj malignih bolesti štitaste žlijezde, budući da je sama tiroidna
autoimunost rizični faktor za maligne bolesti štitaste žlijezde.
Kontracepcija
Zabilježeno je da lijek Lemtrada prolazi kroz placentu i ima
potencijalno farmakološko dejstvo kod miševa tokom gestacije i nakon
okota. Žene u reproduktivnom dobu moraju da primjenjuju efikasne
kontracepcijske mjere tokom liječenja i 4 mjeseca nakon svakog ciklusa
liječenja lijekom Lemtrada (vidjeti dio 4.6).
Vakcine
Preporučuje se da pacijenti prime sve vakcine predviđene lokalnim
kalendarom najmanje 6 nedjelja prije liječenja lijekom Lemtrada. Nije
ispitana sposobnost stvaranja imunološkog odgovora ni na jednu vakcinu
nakon liječenja lijekom Lemtrada.
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon ciklusa liječenja
lijekom Lemtrada nije formalno ispitana u kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima multiple skleroze, pa se takve vakcine ne smiju
primjenjivati kod pacijenata sa MS-om koji su nedavno primili terapiju
lijekom Lemtrada.
Antitijela na virus varičela zoster testiranje/vakcinacija
Kao kod svakog imunomodulacijskog lijeka, prije početka ciklusa
liječenja lijekom Lemtrada, pacijente koji prethodno nijesu imali ovčje
boginje ili nijesu vakcinisani protiv varičela zoster virusa (VZV),
treba testirati na antitijela na VZV. Kod pacijenata koji nemaju
antitijela, mora se razmotriti vakcinacija protiv VZV-a prije početka
liječenja lijekom Lemtrada. Da bi vakcinacija protiv VZV-a bila potpuno
uspješna, liječenje lijekom Lemtrada treba odložiti za 6 nedjelja nakon
vakcinisanja.
Preporučene laboratorijske analize za praćenje pacijenata
Tokom 48 mjeseci nakon posljednjeg ciklusa liječenja lijekom Lemtrada,
treba periodično sprovoditi laboratorijske analize, kako bi se pratila
pojava ranih znakova autoimune bolesti:
- Kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom (prije početka
liječenja i jednom mjesečno nakon toga)
- Vrijednosti kreatinina u serumu (prije početka liječenja i jednom
mjesečno nakon toga)
- Mikroskopska analiza mokraće (prije početka liječenja i u mjesečnim
intervalima nakon toga)
- Testovi funkcije štitaste žlijezde, kao što je vrijednost hormona koji
stimuliše rad štitaste žlijezde (prije početka liječenja i svaka 3
mjeseca nakon toga)
Nakon tog razdoblja, moraju se sprovesti dodatna testiranja svih
kliničkih nalaza koji upućuju na nefropatije ili poremećaje funkcije
štitnjače.
Podaci o primjeni alemtuzumaba prije stavljanja lijeka Lemtrada u promet
prikupljeni van studija koja je sponzorisala kompanija
Sljedeća neželjena dejstva su utvrđena prije registracije lijeka
Lemtrada, tokom primjene alemtuzumaba za liječenje B-ćelijske hronične
limfocitne leukemije (B-KLL) kao i za liječenje drugih poremećaja,
obično u većim i češćim dozama (npr. 30 mg) od one preporučene za
liječenje multiple skleroze. Obzirom da su ta neželjena dejstva
prijavljena dobrovoljno, u populaciji čija veličina nije sa sigurnošću
utvrđena, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost
niti utvrditi uzročnu povezanost sa izlaganjem alemtuzumabu.
Autoimuna bolest
Autoimuni događaji prijavljeni kod pacijenata liječenih alemtuzumabom
uključuju neutropeniju, hemolitičku anemiju (uključujući smrtni slučaj),
stečenu hemofiliju, anti-GBM bolest i bolest štitnjače. Kod pacijenata
liječenih alemtuzumabom, koji nemaju multiplu sklerozu, prijavljene su
ozbiljne i ponekad smrtonosne autoimune pojave, uključujući autoimunu
hemolitičku anemiju, autoimunu trombocitopeniju, aplastičnu anemiju,
Guillain-Barréov sindrom i hroničnu upalnu demijelinizirajuću
poliradikuloneuropatiju. Kod jednog onkološkog pacijenta liječenog
alemtuzumabom je zabilježen pozitivan nalaz Coombs-ovog testa. Kod
jednog onkološkog pacijenta liječenog alemtuzumabom prijavljena je smrt
prilikom transfuzije povezana sa reakcijom na krv davaoca.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze, a liječeni su
alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primjenjuju
za liječenje MS-a, primijećene su ozbiljne reakcije povezane sa
infuzijom, koje su ponekad imale smrtni ishod, uključujući bronhospazam,
hipoksiju, sinkopu, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog
distresa, respiratorni arest, infarkt miokarda, aritmije, akutni infarkt
miokarda i srčani arest. Takođe su prijavljeni teška anafilaksa i druge
reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktički šok i angioedem.
Infekcije i infestacije
Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze, a liječeni su
alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primjenjuju
za liječenje multiple skleroze, primijećene su ozbiljne i ponekad
smrtonosne infekcije virusima, bakterijama, protozoama i gljivicama,
uključujući i one nastale usljed reaktivacije latentnih infekcija. Kod
pacijenata sa B-ćelijskom hroničnom limfocitnom leukemijom (B-KLL)
prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML),
nezavisno od liječenja alemtuzumabom. Učestalost PML-a kod pacijenata sa
B-KLL-om liječenih alemtuzumabom nije veća od osnovne učestalosti.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze prijavljene su teške
reakcije krvarenja.
Srčani poremećaji
Kod pacijenata bez multiple skleroze, koji su liječeni alemtuzumabom, a
prethodno su primali potencijalno kardiotoksične ljekove, prijavljeni su
kongestivna srčana insuficijencija, kardiomiopatija i smanjena
ejekcijska frakcija.
Limfoproliferacijski poremećaji povezani sa Epstein-Barr virusom
Izvan opsega ispitivanja koje je sponzorisala kompanija primijećeni su
limfoproliferacijski poremećaji povezani s Epstein-Barr virusom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena zvanična ispitivanja interakcija drugih ljekova sa
lijekom Lemtrada kod primjene preporučene doze kod pacijenata sa
multiplom sklerozom. U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, pacijenti sa
MS-om nedavno liječeni beta interferonom ili glatiramer acetatom, morali
su da prekinu liječenje 28 dana prije početka liječenja lijekom
Lemtrada.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom dobu
Koncentracije u serumu su bile niske ili nemjerljive unutar približno 30
dana nakon svakog ciklusa liječenja. Stoga žene u reproduktivnom dobu
moraju primjenjivati efikasne kontracepcijske mjere tokom liječenja
lijekom Lemtrada i 4 mjeseca nakon tog ciklusa liječenja.
Trudnoća
Ograničeni su podaci o primjeni lijeka Lemtrada kod trudnica. Lemtrada
se smije primjenjivati tokom trudnoće samo ako potencijalna korist
opravdava mogući rizik za plod.
Poznato je da humani IgG prelazi placentarnu barijeru; alemtuzumab
takođe može da prođe placentarnu barijeru i tako potencijalno
predstavlja rizik za plod. Ispitivanja na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato može li
alemtuzumab da dovede do oštećenja ploda kada se primjenjuje kod
trudnica niti utiče li na sposobnost reprodukcije.
Bolest štitaste žlijezde (vidjeti dio 4.4 Poremećaji štitne žlijezde)
predstavlja poseban rizik za trudnice. Ako se hipotireoza tokom trudnoće
ne liječi, postoji povećan rizik od spontanog pobačaja i štetnih
dejstava na plod, kao što su mentalna retardacija i patuljast rast. Kod
majki sa Graves-ovom bolešću, majčina antitijela koja stimulišu
receptore hormona štitaste žlijezde mogu se prenijeti na plod u razvoju
i uzrokovati prolaznu neonatalnu Graves-ovu bolest.
Dojenje
Alemtuzumab je otkriven u mlijeku i mladunčadi ženki miševa tokom
dojenja.
Nije poznato da li se alemtuzumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Ne može se isključiti rizik za odojčad. Stoga dojenje treba prekinuti
tokom svakog ciklusa liječenja lijekom Lemtrada i 4 mjeseca nakon
posljednje infuzije u sklopu svakog ciklusa liječenja. Međutim, koristi
od imuniteta stečenog kroz majčino mlijeko mogu prevazilaziti rizike od
potencijalne izloženosti odojčeta alemtuzumabu.
Plodnost
Nema odgovarajućih kliničkih bezbjednosnih podataka o dejstvu lijeka
Lemtrada na plodnost. U podstudiji, u kojoj je učestvovalo 13 pacijenta
muškoga pola liječenih alemtuzumabom (u dozama od 12 mg ili 24 mg),
nijesu pronađeni dokazi aspermije, azoospermije, stalnog smanjenja broja
spermatozoida, poremećaja pokretljivosti niti povećanja morfoloških
anomalija spermatozoida.
Poznato je da je CD52 prisutan u reproduktivnim tkivima ljudi i glodara.
Podaci dobijeni u studijama na životinjama pokazali su dejstvo na
plodnost kod humanizovanih miševa (vidjeti dio 5.3), ali na osnovu
dostupnih podataka nije poznat potencijalan uticaj na plodnost kod ljudi
tokom razdoblja izloženosti.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Lemtrada na sposobnost
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Većina pacijenata doživljava reakcije povezane sa infuzijom, koje se
pojavljuju tokom ili u roku od 24 sata nakon primjene lijeka Lemtrada.
Neke od reakcija povezanih sa infuzijom (npr. vrtoglavica) mogle bi
privremeno uticati na sposobnost pacijenta da upravljanja vozilima ili
rad sa mašinama, pa je potreban oprez sve dok se ti simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupno 1188 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS)
liječenih lijekom Lemtrada (12 mg ili 24 mg) je sačinjavalo populaciju
iz koje su prikupljeni podaci o bezbjednosti primjene za objedinjenu
analizu kontrolisanih kliničkih ispitivanja, u kojima je ukupno praćenje
bezbjednosti iznosilo 2.363 pacijent-godina, a medijana praćenja 24
mjeseca.
Najvažnija neželjena dejstva su autoimunost (imuna trombocitopenična
purpura (ITP), poremećaji štitaste žlijezde, nefropatije, citopenije),
reakcije povezane sa infuzijom i infekcije. One su opisane u dijelu 4.4.
Najčešća neželjena dejstva lijeka Lemtrada (kod ≥ 20% pacijenta) su
osip, glavobolja, pireksija i infekcije disajnih puteva.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela u nastavku temelji se na objedinjenim podacima o bezbjednosti
primjene tokom najviše 24 mjeseca, koji su prikupljeni kod pacijenta sa
RRMS-om liječenih lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg/dan, tokom 5
uzastopnih dana na početku ispitivanja i tokom 3 uzastopna dana u 12.
mjesecu ispitivanja. Neželjena dejstva koja su se javila kod ≥ 0,5%
pacijenata navedena su prema klasifikaciji organskih sistema (engl.
System Organ Class, SOC) i preferiranom izrazu (engl. Preferred Term,
PT) Medicinskog rječnika za poslove regulative (MedDRA). Učestalost
pojave je definisana po sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10);
često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). U okviru
svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjena dejstva u ispitivanju 1, 2 i 3 primijećena kod ≥
0,5% pacijenata liječenih lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg
+:--------------------:+:--------------:+:------------------:+:--------------------:+
| Organski sistem | Vrlo često | Često | Povremeno |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Infekcije i | infekcija | infekcije donjih | infekcija zuba, |
| infestacije | gornjih | disajnih puteva, | genitalni herpes, |
| | disajnih | herpes zoster, | onihomikoza |
| | puteva, | gastroenteritis, | |
| | infekcija | oralni herpes, | |
| | mokraćnih | oralna | |
| | puteva | kandidijaza, | |
| | | vulvovaginalna | |
| | | kandidijaza, | |
| | | grip, upala uha | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | limfopenija, | limfadenopatija | imuna |
| limfnog sistema | leukopenija | | trombocitopenijska |
| | | | purpura, |
| | | | trombocitopenija, |
| | | | smanjene |
| | | | vrijednosti |
| | | | hemoglobina, |
| | | | smanjene |
| | | | vrijednosti |
| | | | hematokrita |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | | sindrom | |
| sistema | | otpuštanja | |
| | | citokina | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Endokrini | | Basedow-ljeva | |
| poremećaji | | bolest, | |
| | | hipertireoza, | |
| | | autoimuni | |
| | | tireoiditis, | |
| | | hipotireoza, | |
| | | gušavost, | |
| | | pozitivna | |
| | | antitijela na | |
| | | štitastu | |
| | | žlijezdu | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | | nesanica*, | depresija |
| poremećaji | | anksioznost | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja* | relaps multiple | senzorni |
| sistema | | skleroze, | poremećaj, |
| | | vrtoglavica*, | hiperestezija |
| | | hipoestezija, | |
| | | parestezija, | |
| | | tremor, | |
| | | disgeuzija* | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji na | | zamagljen vid | konjunktivitis |
| nivou | | | |
| | | | |
| oka | | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji na | | vrtoglavica | |
| nivou uha i | | | |
| labirinta | | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Kardiološki | | tahikardija*, | |
| poremećaji | | bradikardija, | |
| | | palpitacije | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Vaskularni | crvenilo | hipotenzija*, | |
| poremećaji | praćeno | hipertenzija | |
| | osjećajem | | |
| | toplote* | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Respiratorni, | | dispnea*, | stezanje u grlu, |
| torakalni i | | kašalj, | štucanje, |
| medijastinalni | | epistaksa, bol u | nadraženost grla, |
| poremećaji | | ustima i | |
| | | ždrijelu | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina* | bol u abdomenu, | konstipacija, |
| poremećaji | | povraćanje, | gastroezofagealna |
| | | proliv, | refluksna bolest, |
| | | dispepsija*, | krvarenje iz |
| | | stomatitis | desni, disfagija |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | | povišene |
| poremećaji | | | vrijednosti |
| | | | aspartat |
| | | | aminotransferaze |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji na | urtikarija*, | generalizovani | mjehurići, noćno |
| nivou kože i | osip*, | osip*, eritem, | znojenje |
| potkožnog tkiva | pruritus* | ekhimoza, | |
| | | alopecija, | |
| | | hiperhidroza, | |
| | | akne | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | mialgija, | |
| mišićno-skeletnog, | | slabost mišića, | |
| vezivnog i | | artralgija, bol | |
| koštanog tkiva | | u leđima, bol u | |
| | | udovima, grčenje | |
| | | mišića, bol u | |
| | | vratu | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji na | | proteinurija, | |
| nivou bubrega i | | hematurija | |
| urinarnog sistema | | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | menoragija, | cervikalna |
| reproduktivnog | | neredovna | displazija, |
| sistema i dojki | | menstruacija | amenoreja |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija*, | nelagodnost u | |
| reakcije na mjestu | umor* | grudima*, | |
| primjene | | groznica*, bol*, | |
| | | periferni edem, | |
| | | astenija, bolest | |
| | | nalik gripu, | |
| | | malaksalost, bol | |
| | | na mjestu | |
| | | infuzije | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | | smanjenje tjelesne |
| | | | mase |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Povrede, trovanja | | kontuzija | |
| i proceduralne | | | |
| komplikacije | | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Pojmovi označeni zvjezdicom (*) u Tabeli 1 obuhvataju neželjena dejstva
prijavljena kao reakcije povezane sa infuzijom. Reakcije povezane sa
infuzijom takođe uključuju atrijalnu fibrilaciju i anafilaksu, ali se
one javljaju u manje od 0,5% pacijenata, što je određeno kao granična
vrijednost iznad koje se neželjeno dejstvo smatra povezano sa primjenom
lijeka (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dva pacijenta oboljela od
multiple skleroze primila su do 60 mg lijeka Lemtrada (tj. ukupnu dozu
za početni ciklus liječenja) u jednoj infuziji pa su se kod njih javile
ozbiljne reakcije (glavobolja, osip i hipotenzija ili sinusna
tahikardija). Doze lijeka Lemtrada veće od onih ispitivanih u kliničkim
ispitivanjima mogu pojačati intenzitet i/ili produžiti trajanje reakcija
povezanih sa infuzijom ili njihovo dejstvo na imunološki sistem.
Za predoziranje alemtuzumabom ne postoji poznati antidot. Liječenje se
sastoji od obustave primjene lijeka i suportivnog lječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni imunosupresivi, ATC kod: L04AA34
Mehanizam djelovanja
Alemtuzumab je humanizovano monoklonsko antitijelo dobijeno tehnologijom
rekombinantne DNK, usmjereno na glikoprotein CD52 molekularne težine
21-28 kD, koji se nalazi na ćelijskoj površini. Alemtuzumab je IgG1 kapa
antitijelo sa humanim varijabilnim okvirom i konstantnim regijama te
komplementarnim određenim regijama murinog (pacov) monoklonskog
antitijela. Približna molekularna težina antitijela iznosi 150 kD.
Alemtuzumab se veže na CD52, antigen na površini ćelije prisutan u
visokim koncentracijama na T (CD3+) i B limfocitima (CD19+) i u nižim
koncentracijama na NK ćelijama, monocitima i makrofagama. CD52 nije
uopšte prisutan ili je prisutan u vrlo maloj mjeri na neutrofilima,
ćelijama plazme ili matičnim ćelijama u kostanoj srži. Alemtuzumab
djeluje putem ćelijske citolize koja zavisi od antitijela i lize
posredovane komplementom, nakon vezivanja na T i B limfocite na površini
ćelije.
Mehanizam kojim Lemtrada ostvaruje svoje terapijsko dejstvo u multiploj
sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. No istraživanja ukazuju na
imunomodulatorno dejstvo putem deplecije i repopulacije limfocita,
uključujući:
- Promjene u broju, udjelima i karakteristikama nekih podgrupa limfocita
nakon liječenja
- Povećanje udijela podgrupa regulatornih T ćelija
- Povećanje udijela memorijskih T i B limfocita
- Prolazna dejstva na komponente urođenog imuniteta (tj. neutrofile,
makrofage, NK ćelije)
Smanjenje vrijednosti cirkulirajućih B i T ćelija primjenom lijeka
Lemtrada, i njihova kasnija repopulacija, mogu smanjiti mogućnost
relapsa, što na kraju usporava napredovanje bolesti.
Farmakodinamički efekti
Lemtrada smanjuje broj cirkulišućih T i B limfocita nakon svakog ciklusa
liječenja, pri čemu se najniže vrijednosti bilježe mjesec dana nakon
ciklusa liječenja (najranija vremenska tačka nakon liječenja u
ispitivanjima faze 3). S vremenom dolazi do repopulacije limfocita, uz
oporavak B-ćelija koji obično završava u roku od 6 mjeseci. Broj CD3+ i
CD4+ limfocita bilježi sporiji rast prema normalnim vrijednostima, a na
početne vrijednosti se u načelu ne vraća do 12 mjeseci nakon liječenja.
U približno 40% pacijenta, ukupan broj limfocita doseže donju granicu
normale (DGN) do 6. mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja, a u
otprilike 80% pacijenta ukupan broj limfocita doseže DGN do 12. mjeseca
nakon svakog ciklusa liječenja.
Lemtrada tek prolazno utiče na neutrofile, monocite, eozinofile,
bazofile i NK ćelije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lemtrada ocijenjena je u tri
randomizovna klinička ispitivanja sa pacijentima oboljelima od RRMS-a, u
kojima ocjenjivači nijesu znali koji pacijent prima koji lijek i u
kojima je primijenjivan aktivni komparativni lijek.
Plan ispitivanja/demografski podaci i rezultati Ispitivanja 1 i 2
prikazani su u Tabeli 2 i Tabeli 3.
+:-------------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Tabela 2: Dizajn ispitivanja i početna obilježja pacijenata u Ispitivanjima 1 |
| i 2 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Naziv ispitivanja | CAMMS323 | CAMMS32400507 |
| | | |
| | (CARE-MS I) | (CARE-MS II) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dizajn ispitivanja | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Istorija bolesti | Pacijenti sa aktivnom multiplom sklerozom, |
| | definisanom kao najmanje 2 relapsa unutar |
| | prethodne dvije godine |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Praćenje | 2 godine |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivana populacija | Pacijenti koji | Pacijenti koji nijesu |
| | prethodno nijesu bili | dovoljno dobro |
| | liječeni | reagovali na prethodno |
| | | liječenje* |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna obilježja | | |
| pacijenta | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječna starost | 33 | 35 |
| (godine) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječno/medijana | 2/1.6 godine | 4.5/3.8 godina |
| trajanje bolesti | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječno trajanje | Nema | 36 mjeseci |
| prethodnog | | |
| | | |
| liječenja multiple | | |
| skleroze (≥ 1 | | |
| | | |
| lijeka) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenta koji su | Nije primjenljivo | 28% |
| prethodno primali ≥ 2 | | |
| lijeka za multiplu | | |
| sklerozu | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječan EDSS rezultat | 2.0 | 2.7 |
| na početku liječenja | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
* Definisani kao pacijenti koji su doživeli najmanje jedan relaps tokom
liječenja beta interferonom ili glatiramer acetatom, nakon što su
prethodno najmanje 6 mjeseci primali lijek.
+:--------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Tabela 3: Ključni klinički i MRI ishodi iz Ispitivanja 1 i 2 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Naziv ispitivanja | CAMMS323 | CAMMS32400507 |
| | | |
| | (CARE-MS I) | (CARE-MS II) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički ishodi | LEMTRADA | s.c. IFNB-1a | LEMTRADA | s.c. IFNB-1a |
| | | | | |
| | 12 mg | (N=187) | 12 mg | (N=202) |
| | | | | |
| | (N=376) | | (N=426) | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa relapsa¹ | 0,18 | 0,39 | 0,26 | 0,52 |
| | | | | |
| Godišnja stopa | (0.13, 0,23) | (0.29, 0.53) | (0.21, 0.33) | (0.41, 0.66) |
| relapsa (engl. | | | | |
| Annualised Relapse | | | | |
| rate,ARR) (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procenat udjela (95% | 0.45 (0.32, 0.63) | 0.51 (0.39, 0.65) |
| CI) | | |
| | 54.9 (p<0.0001) | 49.4 (p<0.0001) |
| Smanjenje rizika | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Onesposobljenost² | 8.0% | 11,1% | 12,7% | 21,1% |
| | | | | |
| (Trajna progresija | (5.7, 11.2) | (7.3, 16.7) | (9.9, 16.3) | (15.9, 27.7) |
| onesposobljenosti | | | | |
| [engl. Sustained | | | | |
| Accumulation of | | | | |
| Disability, SAD] ≥ 6 | | | | |
| meseci1) | | | | |
| | | | | |
| Pacijenti sa | | | | |
| 6-mjesečnim SAD-om | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procenat rizika | 0.70 (0.40,1.23) | 0.58 (0.38,0.87) |
| (HR)(95% CI) | | |
| | (p=0.22) | (p=0.0084) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti koji | 77.6% | 58.7% | 65.4% | 46.7% |
| nijesu imali | | | | |
| relaps u 2. Godini | (72.9, 81.6) | (51.1, 65.5) | (60.6, 69.7) | (39.5, 53.5) |
| (95% CI) | (p<0.0001) | | (p<0.0001) | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u odnosu | -0.14 | -0.14 | -0.17 | 0.24 |
| na početne | | | | |
| vrijednosti EDSS-a | (-0.25, 0.02) | (-0.29, 0.01) | (-0.29, -0.05) | (0.07, 0.41) |
| u 2. godini | (p=0.42) | | (p<0.0001) | |
| | | | | |
| Procjena (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MRI ishodi (0-2 godine) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana % promjena | -9.3 (-19.6, | -6.5 (-20.7, 2.5) | -1.3 (p=0.14) | -1.2 |
| volumena T2 lezije | -0.2) (p=0.31) | | | |
| na MRI-u | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa novim | 48.5% | 57.6% | 46.2% (p<0.0001) | 67.9% |
| ili povećanim T2 | | | | |
| lezijama tokom 2. | (p=0.0352) | | | |
| godine | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa | 15.4% | 27.0% | 18.5% (p<0.0001) | 34.2% |
| lezijama naglašenim | | | | |
| gadolinijem tokom 2. | (p=0.001) | | | |
| godine | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa novim | 24.0% | 31.4% | 19.9% (p<0.0001) | 38.0% |
| hipointenzivnim T1 | | | | |
| lezijama tokom 2. | (p=0.055) | | | |
| godine | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana % promjene | -0.867 | -1.488 | -0.615 | -0.810 |
| frakcije moždanog | | | | |
| parenhima | (p<0.0001) | | (p=0.012) | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1 Primarni ishodi: ARR i SAD. Ispitivanje se smatra uspješnim ako je ispunjen najmanje jedan od |
| dva primarna ishoda. |
| |
| 2 Vrijeme do nastupa SAD-a definisano je kao povećanje od najmanje 1 boda na ljestvici proširenja |
| stepena onesposobljenosti (engl. expanded disability status scale, EDSS) u odnosu na početni |
| rezultat na EDSS ljestvici ≥ 1.0 (povećanje od 1.5 boda kod pacijenata kod kojih je početni |
| rezultat na EDSS ljestvici iznosio 0) koje se održalo tokom 6 mjeseci. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1: Vrijeme do 6-mjesečne trajne progresije onesposobljenosti (SAD)
u Ispitivanju 2
[]
Težina relapsa
U skladu sa dejstvom na stopu relapsa, suportivne analize iz Ispitivanja
1 (CAMMS323) pokazale su da je primjena lijeka Lemtrada u dozi od 12
mg/dan značajno smanjila broj pacijenata liječenih lijekom Lemtrada kod
kojih je došlo do teških relapsa (smanjenje za 61%, p=0,0056) kao i broj
relapsa koji iziskuju liječenje steroidima (smanjenje za 58%, p<0,0001)
u poređenji s primjenom IFNB-1a.
Suportivne analize iz Ispitivanja 2 (CAMMS32400507) pokazale su da je
primjena lijeka Lemtrada u dozi od 12 mg/dan značajno smanjila broj
pacijenata liječenih lijekom Lemtrada kod kojih je došlo do ozbiljnih
relapsa (smanjenje za 48%, p=0,0121) kao i broj relapsa koji iziskuju
liječenje steroidima (smanjenje za 56% p<0,0001) ili hospitalizaciju
(smanjenje za 55%, p=0,0045) u poređenju s IFNB-1a.
Trajno smanjenje onesposobljenosti (engl. sustained reduction of
disability, SRD)
Vrijeme do nastupa SRD-a definisano je kao smanjenje za najmanje 1 bod
na ljestvici proširenja stepena onesposobljenosti (EDSS) u odnosu na
početni rezultat na EDSS ljestvici ≥ 2 koje se održalo tokom najmanje 6
mjeseci. SRD je mjera za trajno poboljšanje onesposobljenosti. U
Ispitivanju 2 SRD je postiglo 29% pacijenata liječenih lijekom Lemtrada,
dok je isti ishod postiglo samo 13% pacijenata liječenih subkutano
primjenjenim IFNB-1a (s.c. IFNB-1a). Razlika je bila statistički
značajna (p=0,0002).
U Ispitivanju 3 (ispitivanje faze 2 CAMMS223) ocjenjivala se bezbjednost
i efikasnost lijeka Lemtrada kod pacijenata oboljelih od RRMS-a tokom
razdoblja od 5 godina. U trenutku uključivanja u ispitivanje pacijenti
su imali EDSS rezultat 0-3,0, najmanje 2 kliničke epizode multiple
skleroze tokom prethodne 2 godine i ≥ 1 lezije naglašene gadolinijem.
Pacijenti prije nijesu primali terapiju za MS. Pacijenti su liječeni
lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg/dan (N=108) ili 24 mg/dan (N=108)
primijenjenim jedanput dnevno tokom 5 dana u 0. mjesecu i tokom 3 dana u
12. mjesecu ili interferonom beta-1a (IFNB-1a) u dozi od 44 μg (N=107)
primijenjenim subkutano triput nedjeljno tokom 3 godine. Četrdeset i
šest pacijenata primilo je treći ciklus liječenja lijekom Lemtrada u
dozi od 12 mg/dan ili 24 mg/dan tokom tri dana u 24. mjesecu.
Nakon 3 godine Lemtrada je smanjila rizik od 6-mjesečnog SAD-a za 76%
(procenat rizika 0,24 [95% CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) i ARR-a za 67%
(procenat udjela 0,33 [95% CI: 0,196, 0,552], p<0,0001) u poređenju sa
subkutano primijenjenim IFNB-1a. Alemtuzumab u dozi od 12 mg/dan je
tokom 2 godine kontrolnog praćenja doveo do značajno nižeg EDSS
rezultata (poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti) u poređenju sa
IFNB-1a (p<0,0001).
Nakon 5 godina Lemtrada je smanjila rizik od SAD-a za 69% (procenat
rizika 0,31 [95% CI: 0,161, 0,598], p=0,0005) i ARR-a za 66% (procenat
udjela 0,34 [95% CI: 0,202, 0,569], p<0,0001) u poređenju sa subkutano
primijenjenim IFNB-1a.
U otvorenom kontrolnom praćenju u sklopu kliničkih ispitivanja lijeka
Lemtrada pojedini pacijenti su "po potrebi" primili dodatnu terapiju
lijekom Lemtrada nakon dokumentovanih dokaza o ponovnoj aktivnosti
multiple skleroze. Dodatni ciklus(i) liječenja lijekom Lemtrada
primijenjeni su u dozi od 12 mg/dan tokom 3 uzastopna dana (ukupna doza
od 36 mg) najmanje 12 mjeseci nakon prethodnog ciklusa liječenja.
Koristi i rizici > 2 ciklusa liječenja nijesu u potpunosti utvrđeni, no
rezultati ukazuju na to da dodatni ciklusi ne mijenjaju profil
bezbjednosti. Ako će se primijeniti dodatni ciklusi liječenja, oni se
moraju sprovesti najmanje 12 mjeseci nakon prethodnog ciklusa.
Imunogenost
Kao i svi terapijski proteini, ovaj je lijek potencijalno imunogen.
Podaci odražavaju procenat pacijenata kod kojih su rezultati
imunoenzimskog testa (ELISA) bili pozitivni na antitijela na alemtuzumab
i potvrđeni testom kompetitivnog vezivanja. Pozitivni uzorci dodatno su
ocijenjeni testom protočne citometrije, sa ciljem pronalaženja dokaza
moguće inhibicije in vitro. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
multiple skleroze kod pacijenata su 1, 3 i 12 mjeseci nakon svakog
ciklusa liječenja, prikupljeni uzorci seruma radi utvrđivanja
prisutnosti antitijela na alemtuzumab. Tokom ispitivanja je približno
85% pacijenta koji su primali lijek Lemtrada bilo pozitivno na
antitijela na alemtuzumab, a 92% tih pacijenata bilo je takođe pozitivno
na antitijela koja su sprečavala vezivanje lijeka Lemtrada in vitro. Kod
pacijenata sa pozitivnim nalazom antitijela na alemtuzumab, ona su se
razvila do 15 mjeseci nakon prvog izlaganja lijeku. Nije zabilježena
veza između prisutnosti antitijela na alemtuzumab ili inhibicijskih
antitijela na alemtuzumab i smanjena efikasnosti, promjene
farmakodinamike ili pojave neželjenog dejstva, uključujući reakcije
povezane s infuzijom.
Incidencija antitijela izrazito je zavisna od osjetljivosti i
specifičnosti testa. Osim toga, na opaženu incidenciju pozitivnih nalaza
antitijela (uključujući inhibicijska antitijela) može uticati nekoliko
činilaca, uključujući metodologiju testiranja, rukovanje uzorkom,
vrijeme prikupljanja uzorka, istovremeno primijenjeni ljekovi te osnovna
bolest. Zbog toga u poređenja incidencije antitijela na lijek Lemtrada s
incidencijom antitijela na druge ljekove može odvesti na pogrešan put.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata
ispitivanja s alemtuzumabom kod djece od rođenja do manje od 10 godina u
liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Lemtrada u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u RRMS-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika lijeka Lemtrada procijenjena je kod ukupno 216 pacijenta
sa RRMS-om koji su primali intravenske infuzije u dozi od 12 mg/dan ili
24 mg/dan tokom 5 uzastopnih dana, te zatim tokom 3 uzastopna dana 12
mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja. Koncentracije u serumu povećavale
su se sa svakom uzastopnom dozom u sklopu jednog ciklusa liječenja, a
najveće koncentracije su zabilježene nakon posljednje infuzije u ciklusu
liječenja. Nakon primjene doze od 12 mg/dan srednja vrijednost C_(max)
iznosila je 3014 ng/ml 5. dana prvog ciklusa liječenja te 2276 ng/ml 3.
dana drugog ciklusa liječenja. Alfa poluvrijeme eliminacije je iznosilo
približno 4-5 dana i bilo je slično u ciklusima liječenja, rezultirajući
niskim ili nemjerljivim koncentracijama u serumu u roku od oko 30 dana
nakon svakog ciklusa liječenja.
Alemtuzumab je protein za koji se očekuje da se metaboliše tako što se
razgrađuje u male peptide i pojedinačne aminokiseline putem široko
rasprostranjenih proteolitskih enzima. Nijesu sprovedena klasična
ispitivanja biotransformacije.
Na osnovu dostupnih podataka nije moguće donijeti zaključak o uticaju
rase i pola na farmakokinetiku lijeka Lemtrada. Farmakokinetika lijeka
Lemtrada nije ispitivana kod pacijenta starosti od 55 godina i starijih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogeneza i mutageneza
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocijenio kancerogeni ili
mutageni potencijal alemtuzumaba.
Plodnost i reprodukcija
Liječenje intravenskim alemtuzumabom u dozama do 10 mg/kg na dan tokom 5
uzastopnih dana (PIK je 7,1 puta veća od izloženosti kod ljudi pri
preporučenoj dnevnoj dozi) nije uticalo na plodnost ni na reproduktivnu
sposobnost mužjaka transgeničnih miševa soja huCD52. Broj normalnih
spermatozoida bio je značajno smanjen (< 10%) u odnosu na kontrolnu
grupu a procenat abnormalnih spermatozoida (sa odvojenim glavama ili bez
glava) je bio značajno povećan (do 3%). Ipak, te promjene nijesu uticale
na plodnost i ne smatraju se štetnim.
Kod ženki miševa, koje su primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10
mg/kg na dan (PIK je 4,7 puta veća od izloženosti kod ljudi pri
preporučenoj dnevnoj dozi) tokom 5 uzastopnih dana prije kohabitacije sa
mužjacima miševa divljeg tipa, prosječan broj žutih tijela i mjesta
implementacije po ženki bio je značajno manji nego kod životinja koje su
primale vehikulum. Kod skotnih ženki miševa, koje su primale doze od 10
mg/kg na dan, opažen je smanjen gestacijski prirast težine u odnosu na
kontrolnu grupu koja je primala vehikulum.
Ispitivanje reproduktivne toksičnosti na skotnim ženkama miševa, koje su
primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10 mg/kg na dan (PIK je 2,4
puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 12
mg/dan) tokom 5 uzastopnih dana za vrijeme gestacije, uzrokovalo je
značajno povećanje broja ženki kod kojih su svi plodovi odumrli ili su
bili resorbovani te istovremeno smanjenje broja ženki sa vijabilnim
plodovima. Pri dozama do 10 mg/kg na dan nijesu primijećene malformacije
ni varijacije spoljnjih struktura, mekog tkiva ni kostiju.
Opaženo je da alemtuzumab prolazi kroz placentu i ima potencijalno
farmakološko djelovanje kod miševa tokom gestacije i nakon okota. U
istraživanjima na miševima zabilježene su promjene broja limfocita kod
mladunaca koji su tokom gestacije bili izloženi alemtuzumabu u dozama od
3 mg/kg na dan tokom 5 uzastopnih dana (PIK je 0,6 puta veća od
izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi od 12 mg/dan). Doze
alemtuzumaba do 10 mg/kg na dan nijesu uticale na kognitivni, tjelesni
ili seksualni razvoj mladunaca koji su alemtuzumabu bili izloženi tokom
laktacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
natrijum hidrogenfosfat, dihidrat (E339);
dinatrijum edetat, dihidrat;
kalijum hlorid (E508);
kalijum dihidrogenfosfat (E340);
polisorbat 80 (E433);
natrijum hlorid;
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Koncentrat
3 godine
Razblažen rastvor
Hemijska i fizička stabilnost lijeka u upotrebi je dokazana tokom 8 sati
na temperaturi od 2°C do 8°C.
Sа mikrobiološke tаčke gledištа, rastvoreni koncentrat trebа odmаh
upotrijebiti. Ako se ne koristi odmаh, zа način korišćenja i uslove
čuvаnjа prije upotrebe, odgovorni su korisnici, i rastvor ne treba
držati duže od 8 sаti nа temperaturi od 2°C do 8°C zaštićeno od
svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Koncentrat
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja rastvorenog lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lemtrada se isporučuje u providnoj staklenoj bočici od 2ml, sa čepom od
butil gume i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa plastičnom flip-off
kapicom.
Veličina pakovanja: kutija sa 1 bočicom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Sadržaj bočice prije primjene treba vizualno pregledati kako bi se
utvrdilo da li sadrži čestice i da li je promijenio boju. Lijek se ne
smije upotrijebiti ako su prisutne čestice ili je koncentrat promijenio
boju.
Nemojte mućkati bočicu prije upotrebe.
Za intravensku primjenu izvucite 1,2ml lijeka Lemtrada iz bočice u špric
primjenom aseptične tehnike. Ubrizgajte lijek u 100ml rastvora za
infuziju natrijum hlorida od 9mg/ml (0,9%) ili u 100ml rastvora za
infuziju glukoze (5%). Lijek se ne smije rastvarati pomoću drugih
rastvarača. Nježno okrenite infuzionu kesu kako biste promiješali
rastvor.
Lemtrada ne sadrži antimikrobne konzervanse i zbog toga je neophodan
oprez kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora.
Preporučuje se da se razblaženi lijek odmah primijeni. Jedna bočica je
namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa
lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Lemtrada®, koncentrаt zа rаstvor zа infuziju, 12mg, bočica, 1x1.2ml:
2030/15/128 - 1999
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
Lemtrada®, koncentrаt zа rаstvor zа infuziju, 12mg, bočica, 1x1.2ml:
17.04.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2015. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lemtrada^(®), koncentrаt zа rаstvor zа infuziju, 12mg |
| |
| Pakovanje: bočica, 1x1.2ml |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Proizvođači: | 1. Genzyme Ltd. |
| | |
| | 2. Genzyme Ireland Limited |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Adrese: | 1. 37 Hollands Road, Haverhill, Suffolk CB9 8PU, |
| | Velika Britanija |
| | |
| | 2. IDA Industrial Park, Old Kilmeaden Road, |
| | Waterford, Irska |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | sanofi-aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Adresa: | Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114, 81000 |
| | Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+-----------------------------------------------------+
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Lemtrada^(®), 12mg, koncentrаt zа rаstvor zа infuziju
INN: alemtuzumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 12mg alemtuzumaba u 1,2ml (10mg/ml).
Alemtuzumab je monoklonsko antitijelo koje se proizvodi u suspenziji
ćelijske kulture sisara (jajnici kineskog hrčka) u hranljivom mediju
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrаt zа rаstvor zа infuziju.
Bistar, bezbojan do blijedožut koncentrat, pH vrednosti od 7,0 - 7,4.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Lemtrada je indikovan u liječenju odraslih pacijenata sa
relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS) kada je bolest aktivna,
što je određeno kliničkim ili radiološkim karakteristikama (vidjeti
dijelove 4.4 i 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Lemtrada mora da započne i nadgleda neurolog koji ima
iskustva u liječenju pacijenata sa multiplom sklerozom (MS).
Specijalisti i oprema potrebna za pravovremenu dijagnozu i liječenje
najčešćih neželjenih dejstava, naročito autoimunih stanja i infekcija,
moraju da budu na raspolaganju.
Osoblje i oprema za liječenje reakcija preosjetljivosti i/ili
anafilaktičkih reakcija moraju da budu na raspolaganju.
Pacijenti liječeni lijekom Lemtrada moraju da dobiju Karticu za
pacijenta i Vodič za pacijente i moraju biti informisani o rizicima
povezanim sa lijekom Lemtrada (vidjeti, takođe, Uputstvo za lijek).
Doziranje
Preporučena doza lijeka Lemtrada je 12 mg/dan, a primjenjuje se
intravenskom infuzijom u 2 ciklusa liječenja.
- Početni ciklus liječenja: 12 mg/dan tokom 5 uzastopnih dana (ukupna
doza 60 mg)
- Drugi ciklus liječenja: 12 mg/dan tokom 3 uzastopna dana (ukupna doza
36 mg) 12 mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja.
Propuštene doze ne smiju se primijeniti istog dana kada i doza određena
rasporedom doziranja.
Praćenje pacijenta
Preporučuje se liječenje u obliku 2 ciklusa liječenja (videti
doziranje), uz praćenje pacijenata radi utvrđivanja bezbjednosti od
početka liječenja do 48 mjeseci nakon posljednje infuzije (vidjeti dio
4.4).
Premedikacija
Pacijenti tokom svakog od prva 3 dana bilo kog ciklusa liječenja, moraju
da prime premedikaciju kortikosteroidima neposredno prije primjene
lijeka Lemtrada. U kliničkim ispitivanjima su tokom prva 3 dana svakog
ciklusa liječenja lijekom Lemtrada pacijenti primali premedikaciju
metilprednizolonom u dozi od 1000 mg.
Osim toga, može se razmotriti i premedikacija antihistaminicima i/ili
antipireticima prije primjene lijeka Lemtrada.
Kod svih pacijenata se mora primijeniti peroralna profilaksa za
infekciju herpesom, koja počinje prvog dana svakog ciklusa liječenja i
traje još najmanje mjesec dana nakon završetka liječenja lijekom
Lemtrada (vidjeti "Infekcije" u dijelu 4.4). U kliničkim ispitivanjima
su pacijenti dobijali aciklovir u dozi od 200 mg dva puta na dan ili
ekvivalent.
Pacijenti starije životne dobi
Klinička ispitivanja nijesu obuhvatala pacijente starije od 55 godina.
Nije utvrđeno da li stariji pacijenti reaguju drugačije u odnosu na
mlađe pacijente.
Oštećenje funkcije bubega ili jetre
Lijek Lemtrada nije ispitivan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubega ili jetre.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lemtrada kod djece sa MS-om starosti od
0 do 18 godina još nijesu ustanovljene. Nema relevantne primjene
alemtuzumaba kod djece u uzrastu od rođenja do manje od 10 godina za
liječenje multiple skleroze. Nema podataka o primjeni lijeka kod djece.
Način primjene
Lemtrada se mora razblažiti prije primjene infuzije. Razblažen rastvor
se primjenjuje intravenskom infuzijom tokom razdoblja od približno 4
sata.
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
Infekcija virusom humane imunodeficijencije (HIV).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Primjena lijeka Lemtrada se ne preporučuje kod pacijenata kod kojih
bolest nije aktivna ili kod pacijenata koji su stabilni na trenutnoj
terapiji.
Pacijentima koji se liječe lijekom Lemtrada mora se dati Uputstvo o
lijeku, Kartica za pacijenta i Vodič za pacijenta. Pacijenti prije
liječenja moraju biti informisani o rizicima i koristima kao i o tome
koliko je neophodno da pristanu na praćenje tokom razdoblja od 48
mjeseci nakon posljednje infuzije lijeka Lemtrada.
Autoimunost
Liječenje može da dovede do stvaranja antitijela i do povećanja rizika
od razvoja autoimuno posredovanih stanja, uključujući imunu
trombocitopenijsku purpuru (ITP), poremećaje štitaste žlijezde ili,
rijetko, nefropatije (npr. bolest vezivanja antitijela na glomerularnu
bazalnu membranu). Kod pacijenata koji u anamnezi imaju autoimuna
stanja, osim multiple skleroze, je potreban oprez, mada dostupni podaci
sugerišu da nakon liječenja alemtuzumabom nije došlo do pogoršanja već
postojećih autoimunih stanja.
Imuna trombocitopenijska purpura (ITP)
Ozbiljni slučajevi ITP-e su zabilježeni kod približno 1% liječenih
pacijenata u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze. U
kontrolisanom kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa multiplom
sklerozom, kod jednog pacijenta se razvila ITP koja je prepoznata tek
nakon uvođenja mjesečnih kontrola krvne slike. Pacijent je preminuo zbog
intracerebralne hemoragije. ITP se obično pojavljivala između 14. i 36.
mjeseca nakon prvog izlaganja. Simptomi ITP-e mogu uključivati (ali
nijesu ograničeni na) podložnost nastanku modrica, petehije, spontano
krvarenje iz sluznica (npr. epistaksa, hemoptiza), menstrualno krvarenje
koje je obilnije nego uobičajeno ili je neredovno. Hemoptiza ujedno može
biti indikacija za anti-GBM bolest (vidjeti dolje), pa je potrebna
odgovarajuća diferencijalna dijagnoza.
Uputite pacijenta da pažljivo prati simptome koje bi mogao doživjeti i
da u slučaju bilo kakve nedoumice odmah potraži madicinsku pomoć.
Kompletnu krvnu sliku sa diferencijalnom krvnom slikom treba uraditi
prije početka liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, sve do 48
mjeseci nakon posljednje infuzije. Nakon tog vremenskog perioda, treba
uraditi testove, u zavisnosti od kliničkih znakova koji ukazuju na ITP.
Ako se sumnja na ITP, treba odmah uraditi kompletnu krvnu sliku.
Ako se ITP potvrdi, treba odmah početi sa odgovarajućom medicinskom
intervencijom, uključujući trenutno upućivanje pacijenta specijalisti.
Podaci iz kliničkih ispitivanja multiple skleroze pokazali su da
pridržavanje rasporeda redovnog praćenja krvne slike i edukacija o
znacima i simptomima ITP-e dovodi do ranog otkrivanja i liječenja ITP-e,
koja u većini slučajeva ima terapijski odgovor na ljekove iz prve
terapijske linije.
Nije poznat potencijalan rizik u vezi sa ponovljenim liječenjem lijekom
Lemtrada nakon pojave ITP-e.
Nefropatije
U kliničkim ispitivanjima multiple skleroze u 0,3% pacijenata
primijećene su nefropatije, uključujući i bolest u kojoj dolazi do
vezivanja antitijela na glomerularnu bazalnu membranu (anti-GBM), koje
su se obično pojavljivale unutar 39 mjeseci nakon posljednje primjene
lijeka Lemtrada. U kliničkim ispitivanjima su zabilježena dva slučaja
anti-GBM bolesti. Oba slučaja su bila ozbiljna, prepoznata rano kroz
kliničko i laboratorijsko praćenje, a ishod im je nakon liječenja bio
pozitivan.
Kliničke manifestacije nefropatije mogu uključivati povišene vrijednosti
kreatinina u serumu, hematuriju i/ili proteinuriju. Iako nije
zabilježeno u kliničkim ispitivanjima, uz anti-GBM bolest može se javiti
alveolarno krvarenje u obliku hemoptize. Hemoptiza ujedno može biti
indikacija za ITP (vidjeti gore), te je potrebna odgovarajuća
diferencijalna dijagnoza. Pacijent se mora podsjetiti da pažljivo prati
simptome koje bi mogao da doživi i da u slučaju bilo kakve nedoumice
odmah potraži medicinsku pomoć. Anti-GBM bolest može da dovede do
insuficijencije bubrega, zbog čega će biti potrebna dijaliza i/ili
transplantacija ako se odmah ne liječi, te može biti opasna po život ako
se ne liječi.
Vrijednosti kreatinina u serumu treba utvrditi prije početka liječenja i
u mjesečnim intervalima nakon toga, sve do 48 mjeseci nakon posljednje
infuzije. Mikroskopsku analizu mokraće treba sprovoditi prije početka
liječenja i u mjesečnim intervalima nakon toga, do 48 mjeseci nakon
posljednje infuzije. Ako se primijete klinički značajne promjene
kreatinina u serumu u odnosu na početne vrijednosti, nerazjašnjena
hematurija i/ili proteinurija, moraju se sprovesti dodatne analize za
nefropatiju, uključujući i trenutno upućivanje pacijenta ljekaru
specijalisti. Rano otkrivanje i liječenje nefropatija može smanjiti
rizik od loših ishoda. Nakon tog razdoblja moraju se sprovesti
testiranja na osnovu kliničkih nalaza koji upućuju na nefropatije.
Nije poznat potencijalan rizik povezan sa ponovnim liječenjem lijekom
Lemtrada nakon pojave nefropatija.
Poremećaji štitaste žlijezde
Autoimuni poremećaji štitaste žlijezde zabilježeni su u približno 36%
pacijenta liječenih lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg, u kliničkim
ispitivanjima multiple skleroze, tokom razdoblja od 48 mjeseci nakon
prvog izlaganja lijeku Lemtrada. Incidenca događaja štitnjače bila je
veća kod pacijenata sa poremećajima štitaste žlijezde u anamnezi u obje
grupe pacijenata, onoj koja je dobijala lijek Lemtrada i onoj koja je
dobijala interferon beta 1a (IFNB-1a). Kod pacijenata sa postojećim
poremećajem štitnjače, lijek Lemtrada treba primijeniti ako potencijalna
korist opravdava potencijalne rizike.
Primijećeni autoimuni poremećaji štitaste žlijezde uključivali su
hipertireozu ili hipotireozu. Većina događaja bili su blage do umjerene
težine. Prije dobijanja odobrenja za stavljanje lijeka u promet,
ozbiljni su se događaji javili kod < 1% pacijenta, a kod više od 1
pacijenta javili su se samo Basedowljev-a bolest (poznata i kao
Graves-ova bolest), hipertireoza i hipotireoza. Većina događaja
povezanih sa štitnjačom liječena je standardnom medikamentoznom
terapijom, no u nekih je pacijenta bila potrebna hirurška intervencija.
U kliničkim ispitivanjima, pacijentima koji su razvili događaje povezane
sa štitnjačom, dopušteno je ponovno liječenje lijekom Lemtrada. Premda
je iskustvo ograničeno, pacijenti koji su ponovo liječeni uopšteno
nijesu doživjeli pogoršanje težine poremećaja štitnjače. Dalje liječenje
lijekom Lemtrada mora se razmotriti prema individualnom slučaju,
uzimajući u obzir kliničko stanje dotičnog pacijenta.
Testovi funkcije štitaste žlijezde, poput određivanja vrijednosti
hormona koji stimuliše štitastu žlijezdu, treba sprovesti prije početka
liječenja i svaka tri mjeseca nakon toga, sve do 48 mjeseci nakon
posljednje infuzije. Nakon tog perioda, analize treba sprovoditi na
osnovu kliničkih nalaza koji upućuju na poremećaj štitnjače.
Bolest štitnjače predstavlja poseban rizik kod trudnica (vidjeti dio
4.6).
U kliničkim ispitivanjima, status antitijela na antitiroidne peroksidaze
(anti-TPO) kod pacijenata prije liječenja nije bio indikativan za razvoj
štetnog događaja povezanog sa štitnjačom. Polovina pacijenata koji su na
početku ispitivanja bili pozitivni i četvrtina pacijenta koji su na
početku ispitivanja bili negativni na antitijela anti-TPO razvili su
događaj štitnjače. Velika većina (približno 80%) pacijenta koji su
iskusili događaj štitnjače nakon liječenja bili su negativni na
antitijela anti-TPO na početku ispitivanja. Stoga, nezavisno od statusa
antitijela anti-TPO prije liječenja, pacijenti mogu da razviju štetan
događaj povezan sa štitnjačom pa se moraju sprovoditi redovna testiranja
kako je prethodno opisano.
Citopenije
Suspektne autoimune citopenije, poput neutropenije, hemolitičke anemije
i pancitopenije, nijesu često prijavljene u kliničkim ispitivanjima
multiple skleroze. Pojava citopenije kontroliše se nalazima kompletne
krvne slike (vidjeti gore pod ITP). Ako se citopenija potvrdi, treba
odmah započeti sa odgovarajućom medicinskom intervencijom, uključujući
upućivanje pacijenta ljekaru specijalisti.
Reakcije povezane s infuzijom
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima, reakcije povezane sa infuzijom
opisuju se kao bilo koje neželjeno dejstvo koje se pojavi tokom infuzije
lijeka Lemtrada ili unutar 24 sata nakon nje. Većina tih reakcija može
biti uzrokovana otpuštanjem citokina tokom infuzije. Kod većine
pacijenta liječenih lijekom Lemtrada u kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima multiple skleroze javile su se blage do umjerene reakcije
povezane s infuzijom tokom i/ili unutar 24 sata nakon primjene lijeka
Lemtrada u dozi od 12 mg, a često su uključivale glavobolju, osip,
pireksiju, mučninu, urtikariju, pruritus, nesanicu, groznicu, crvenilo
praćeno osjećajem vrućine, umor, dispneju, disgeuziju, nelagodnost u
grudima, generalizovani osip, tahikardiju, dispepsiju, omaglicu i bol. U
3% pacijenata javile su se ozbiljne reakcije, uključujući slučajeve
pireksije, urtikarije, atrijalne fibrilacije, mučnine, nelagodnost u
grudima i hipotenzije. Kliničke manifestacije anafilaksije mogu se
pojaviti slično kao kliničke manifestacije reakcija povezanih s
infuzijom, ali imaju tendenciju da budu teže ili potencijalno opasne po
život. Reakcije koje se pripisuju anafilaksi rijetko su prijavljene, za
razliku od reakcija povezanih sa infuzijom.
Kako bi se ublažile reakcije povezane sa infuzijom, preporučuje se
premedikacija pacijenta (vidjeti dio 4.2). Većina pacijenata u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima primala je antihistaminike i/ili
antipiretike prije barem jedne infuzije lijeka Lemtrada. Reakcije
povezane sa infuzijom se mogu javiti kod pacijenta uprkos premedikaciji.
Preporučuje se praćenje pacijenata tokom infuzije i 2 sata nakon
infuzije lijeka Lemtrada, zbog pojave reakcija na infuziju. Ako se
pojavi reakcija povezana sa infuzijom, treba prema potrebi započeti
odgovarajuće simptomatsko liječenje. Ako pacijent dobro ne podnosi
infuziju, može se produžiti njeno trajanje. U slučaju pojave ozbiljnih
reakcija, treba razmotriti trenutni prekid intravenske infuzije. U
kliničkim ispitivanjima su anafilaksa ili ozbiljne reakcije koje su
zahtijevale prekid liječenja bile vrlo rijetke. Ljekar mora biti upoznat
sa prethodnim kardiološkim bolestima pacijenta, jer reakcije povezane sa
infuzijom mogu uključivati kardiološke simptome, kao što je tahikardija.
Osoblje i oprema za liječenje anafilakse ili ozbiljnih reakcija moraju
biti dostupni.
Infekcije
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze, u trajanju do
2 godine, infekcije su se javile kod 71% pacijenata liječenih lijekom
Lemtrada u dozi od 12 mg, u odnosu na 53% pacijenata liječenih
subkutanim interferonom beta-1a [IFNB-1a] (44 μg triput nedjeljno), a
pretežno su bile blage do umjerene. Infekcije, koje su se javljale češće
kod pacijenata liječenih lijekom Lemtrada nego kod pacijenata koji su
primali IFNB-1a, uključivale su nazofaringitis, infekciju mokraćnih
puteva, infekciju gornjih disajnih puteva, sinuzitis, oralni herpes,
grip i bronhitis. Ozbiljne infekcije javile su se kod 2,7% pacijenata
liječenih lijekom Lemtrada, u poređenju sa 1% pacijenata koji su primali
IFNB-1a u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima multiple skleroze.
Ozbiljne infekcije u grupi liječenoj lijekom Lemtrada uključivale su:
apendicitis, gastroenteritis, upalu pluća, herpes zoster i infekciju
zuba. Infekcije su u načelu bile uobičajenog trajanja, a povukle su se
nakon standardne terapije.
Ozbiljne infekcije virusom varičela zoster, uključujući primarnu
varičelu i reaktivaciju varičela zoster virusa, javljale su se češće kod
pacijenata koji su u kliničkim ispitivanjima liječeni lijekom Lemtrada u
dozi od 12 mg (0,3%), u poređenju sa pacijentima koji su primali IFNB-1a
(0%). Kod pacijenata liječenih lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg takođe
je zabilježena infekcija cerviksa humanim papiloma virusom (HPV),
uključujući cervikalnu displaziju (2%). Preporučuje se da se jednom
godišnje kod pacijentkinja uradi HPV skrining.
Kod pacijenata, koji su u kontrolisanim kliničkim ispitivanjima liječeni
ljekovima Lemtrada i IFNB- 1a, zabilježena je tuberkuloza. Aktivna i
latentna tuberkuloza zabilježene su u 0,3% pacijenta liječenih lijekom
Lemtrada, najčešće u endemskim regijama. Prije početka liječenja, svi
pacijenti se moraju procijeniti na postojanje aktivne ili neaktivne
(„latentne“) infekcije tuberkulozom, u skladu sa lokalnim smjernicama.
Površinske gljivične infekcije, naročito oralna i vaginalna kandidijaza,
češće su se javljale kod pacijenata koji su u kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima multiple skleroze liječeni lijekom Lemtrada (12%), nego
kod onih koji su primali IFNB-1a (3%).
Ljekari moraju razmotriti odgađanje početka primjene lijeka Lemtrada kod
pacijenata sa aktivnom infekcijom, dok se ona u potpunosti ne stavi pod
kontrolu.
Profilaksa oralnim lijekom protiv herpesa se mora uvesti prvog dana
liječenja lijekom Lemtrada i primjenjivati najmanje mjesec dana nakon
svakog ciklusa liječenja. U kliničkim ispitivanjima su pacijenti
dobijali aciklovir u dozi od 200 mg dva puta na dan ili ekvivalent.
Lemtrada se za liječenje multiple skleroze nije primjenjivala
istovremeno sa antineoplastičnim ili imunosupresivnim ljekovima, niti
nakon njih. Kao i sa ostalim imunomodulirajućim terapijama, potencijalno
kombinovano dejstvo na imunološki sistem pacijenta se mora uzeti u obzir
kada se razmatra primjena lijeka Lemtrada. Istovremena primjena lijeka
Lemtrada sa bilo kojim od navedenih ljekova može povećati rizik od
imunosupresije.
Nema podataka o povezanosti lijeka Lemtrada sa reaktivacijom virusa
hepatitisa B (HBV) ili virusa hepatitisa C (HCV), jer su pacijenti koji
su pokazivali znake aktivne ili hronične infekcije bili isključeni iz
kliničkih ispitivanja. Prije početka primjene lijeka Lemtrada, mora se
razmotriti sprovođenje skrininga pacijenata sa visokim rizikom od
infekcije HBV-om i/ili HCV-om. Neophodan je oprez pri propisivanju
lijeka Lemtrada pacijentima za koje se utvrdilo da nosioci HBV-a i/ili
HCV-a, jer ti pacijenti mogu biti izloženi riziku od ireverzibilnog
oštećenja jetre povezanog sa mogućom reaktivacijom virusa kao
posljedicom svog postojećeg stanja.
Maligne bolesti
Kao i kod svih ostalih imunomodulirajućih terapija, potreban je oprez
prilikom započinjanja liječenja lijekom Lemtrada kod pacijenata sa
prethodno postojećom i/ili aktivnom malignom bolešću.
Trenutno nije poznato da li alemtuzumab dovodi do povećanja rizika za
razvoj malignih bolesti štitaste žlijezde, budući da je sama tiroidna
autoimunost rizični faktor za maligne bolesti štitaste žlijezde.
Kontracepcija
Zabilježeno je da lijek Lemtrada prolazi kroz placentu i ima
potencijalno farmakološko dejstvo kod miševa tokom gestacije i nakon
okota. Žene u reproduktivnom dobu moraju da primjenjuju efikasne
kontracepcijske mjere tokom liječenja i 4 mjeseca nakon svakog ciklusa
liječenja lijekom Lemtrada (vidjeti dio 4.6).
Vakcine
Preporučuje se da pacijenti prime sve vakcine predviđene lokalnim
kalendarom najmanje 6 nedjelja prije liječenja lijekom Lemtrada. Nije
ispitana sposobnost stvaranja imunološkog odgovora ni na jednu vakcinu
nakon liječenja lijekom Lemtrada.
Bezbjednost imunizacije živim virusnim vakcinama nakon ciklusa liječenja
lijekom Lemtrada nije formalno ispitana u kontrolisanim kliničkim
ispitivanjima multiple skleroze, pa se takve vakcine ne smiju
primjenjivati kod pacijenata sa MS-om koji su nedavno primili terapiju
lijekom Lemtrada.
Antitijela na virus varičela zoster testiranje/vakcinacija
Kao kod svakog imunomodulacijskog lijeka, prije početka ciklusa
liječenja lijekom Lemtrada, pacijente koji prethodno nijesu imali ovčje
boginje ili nijesu vakcinisani protiv varičela zoster virusa (VZV),
treba testirati na antitijela na VZV. Kod pacijenata koji nemaju
antitijela, mora se razmotriti vakcinacija protiv VZV-a prije početka
liječenja lijekom Lemtrada. Da bi vakcinacija protiv VZV-a bila potpuno
uspješna, liječenje lijekom Lemtrada treba odložiti za 6 nedjelja nakon
vakcinisanja.
Preporučene laboratorijske analize za praćenje pacijenata
Tokom 48 mjeseci nakon posljednjeg ciklusa liječenja lijekom Lemtrada,
treba periodično sprovoditi laboratorijske analize, kako bi se pratila
pojava ranih znakova autoimune bolesti:
- Kompletna krvna slika sa diferencijalnom krvnom slikom (prije početka
liječenja i jednom mjesečno nakon toga)
- Vrijednosti kreatinina u serumu (prije početka liječenja i jednom
mjesečno nakon toga)
- Mikroskopska analiza mokraće (prije početka liječenja i u mjesečnim
intervalima nakon toga)
- Testovi funkcije štitaste žlijezde, kao što je vrijednost hormona koji
stimuliše rad štitaste žlijezde (prije početka liječenja i svaka 3
mjeseca nakon toga)
Nakon tog razdoblja, moraju se sprovesti dodatna testiranja svih
kliničkih nalaza koji upućuju na nefropatije ili poremećaje funkcije
štitnjače.
Podaci o primjeni alemtuzumaba prije stavljanja lijeka Lemtrada u promet
prikupljeni van studija koja je sponzorisala kompanija
Sljedeća neželjena dejstva su utvrđena prije registracije lijeka
Lemtrada, tokom primjene alemtuzumaba za liječenje B-ćelijske hronične
limfocitne leukemije (B-KLL) kao i za liječenje drugih poremećaja,
obično u većim i češćim dozama (npr. 30 mg) od one preporučene za
liječenje multiple skleroze. Obzirom da su ta neželjena dejstva
prijavljena dobrovoljno, u populaciji čija veličina nije sa sigurnošću
utvrđena, nije uvijek moguće pouzdano procijeniti njihovu učestalost
niti utvrditi uzročnu povezanost sa izlaganjem alemtuzumabu.
Autoimuna bolest
Autoimuni događaji prijavljeni kod pacijenata liječenih alemtuzumabom
uključuju neutropeniju, hemolitičku anemiju (uključujući smrtni slučaj),
stečenu hemofiliju, anti-GBM bolest i bolest štitnjače. Kod pacijenata
liječenih alemtuzumabom, koji nemaju multiplu sklerozu, prijavljene su
ozbiljne i ponekad smrtonosne autoimune pojave, uključujući autoimunu
hemolitičku anemiju, autoimunu trombocitopeniju, aplastičnu anemiju,
Guillain-Barréov sindrom i hroničnu upalnu demijelinizirajuću
poliradikuloneuropatiju. Kod jednog onkološkog pacijenta liječenog
alemtuzumabom je zabilježen pozitivan nalaz Coombs-ovog testa. Kod
jednog onkološkog pacijenta liječenog alemtuzumabom prijavljena je smrt
prilikom transfuzije povezana sa reakcijom na krv davaoca.
Reakcije povezane sa infuzijom
Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze, a liječeni su
alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primjenjuju
za liječenje MS-a, primijećene su ozbiljne reakcije povezane sa
infuzijom, koje su ponekad imale smrtni ishod, uključujući bronhospazam,
hipoksiju, sinkopu, plućne infiltrate, sindrom akutnog respiratornog
distresa, respiratorni arest, infarkt miokarda, aritmije, akutni infarkt
miokarda i srčani arest. Takođe su prijavljeni teška anafilaksa i druge
reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaktički šok i angioedem.
Infekcije i infestacije
Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze, a liječeni su
alemtuzumabom u dozama većim ili učestalijim od doza koje se primjenjuju
za liječenje multiple skleroze, primijećene su ozbiljne i ponekad
smrtonosne infekcije virusima, bakterijama, protozoama i gljivicama,
uključujući i one nastale usljed reaktivacije latentnih infekcija. Kod
pacijenata sa B-ćelijskom hroničnom limfocitnom leukemijom (B-KLL)
prijavljena je progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML),
nezavisno od liječenja alemtuzumabom. Učestalost PML-a kod pacijenata sa
B-KLL-om liječenih alemtuzumabom nije veća od osnovne učestalosti.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Kod pacijenata koji ne boluju od multiple skleroze prijavljene su teške
reakcije krvarenja.
Srčani poremećaji
Kod pacijenata bez multiple skleroze, koji su liječeni alemtuzumabom, a
prethodno su primali potencijalno kardiotoksične ljekove, prijavljeni su
kongestivna srčana insuficijencija, kardiomiopatija i smanjena
ejekcijska frakcija.
Limfoproliferacijski poremećaji povezani sa Epstein-Barr virusom
Izvan opsega ispitivanja koje je sponzorisala kompanija primijećeni su
limfoproliferacijski poremećaji povezani s Epstein-Barr virusom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena zvanična ispitivanja interakcija drugih ljekova sa
lijekom Lemtrada kod primjene preporučene doze kod pacijenata sa
multiplom sklerozom. U kontrolisanom kliničkom ispitivanju, pacijenti sa
MS-om nedavno liječeni beta interferonom ili glatiramer acetatom, morali
su da prekinu liječenje 28 dana prije početka liječenja lijekom
Lemtrada.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom dobu
Koncentracije u serumu su bile niske ili nemjerljive unutar približno 30
dana nakon svakog ciklusa liječenja. Stoga žene u reproduktivnom dobu
moraju primjenjivati efikasne kontracepcijske mjere tokom liječenja
lijekom Lemtrada i 4 mjeseca nakon tog ciklusa liječenja.
Trudnoća
Ograničeni su podaci o primjeni lijeka Lemtrada kod trudnica. Lemtrada
se smije primjenjivati tokom trudnoće samo ako potencijalna korist
opravdava mogući rizik za plod.
Poznato je da humani IgG prelazi placentarnu barijeru; alemtuzumab
takođe može da prođe placentarnu barijeru i tako potencijalno
predstavlja rizik za plod. Ispitivanja na životinjama pokazala su
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3). Nije poznato može li
alemtuzumab da dovede do oštećenja ploda kada se primjenjuje kod
trudnica niti utiče li na sposobnost reprodukcije.
Bolest štitaste žlijezde (vidjeti dio 4.4 Poremećaji štitne žlijezde)
predstavlja poseban rizik za trudnice. Ako se hipotireoza tokom trudnoće
ne liječi, postoji povećan rizik od spontanog pobačaja i štetnih
dejstava na plod, kao što su mentalna retardacija i patuljast rast. Kod
majki sa Graves-ovom bolešću, majčina antitijela koja stimulišu
receptore hormona štitaste žlijezde mogu se prenijeti na plod u razvoju
i uzrokovati prolaznu neonatalnu Graves-ovu bolest.
Dojenje
Alemtuzumab je otkriven u mlijeku i mladunčadi ženki miševa tokom
dojenja.
Nije poznato da li se alemtuzumab izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi.
Ne može se isključiti rizik za odojčad. Stoga dojenje treba prekinuti
tokom svakog ciklusa liječenja lijekom Lemtrada i 4 mjeseca nakon
posljednje infuzije u sklopu svakog ciklusa liječenja. Međutim, koristi
od imuniteta stečenog kroz majčino mlijeko mogu prevazilaziti rizike od
potencijalne izloženosti odojčeta alemtuzumabu.
Plodnost
Nema odgovarajućih kliničkih bezbjednosnih podataka o dejstvu lijeka
Lemtrada na plodnost. U podstudiji, u kojoj je učestvovalo 13 pacijenta
muškoga pola liječenih alemtuzumabom (u dozama od 12 mg ili 24 mg),
nijesu pronađeni dokazi aspermije, azoospermije, stalnog smanjenja broja
spermatozoida, poremećaja pokretljivosti niti povećanja morfoloških
anomalija spermatozoida.
Poznato je da je CD52 prisutan u reproduktivnim tkivima ljudi i glodara.
Podaci dobijeni u studijama na životinjama pokazali su dejstvo na
plodnost kod humanizovanih miševa (vidjeti dio 5.3), ali na osnovu
dostupnih podataka nije poznat potencijalan uticaj na plodnost kod ljudi
tokom razdoblja izloženosti.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka Lemtrada na sposobnost
prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Većina pacijenata doživljava reakcije povezane sa infuzijom, koje se
pojavljuju tokom ili u roku od 24 sata nakon primjene lijeka Lemtrada.
Neke od reakcija povezanih sa infuzijom (npr. vrtoglavica) mogle bi
privremeno uticati na sposobnost pacijenta da upravljanja vozilima ili
rad sa mašinama, pa je potreban oprez sve dok se ti simptomi ne povuku.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Ukupno 1188 pacijenta sa relapsno-remitentnom multiplom sklerozom (RRMS)
liječenih lijekom Lemtrada (12 mg ili 24 mg) je sačinjavalo populaciju
iz koje su prikupljeni podaci o bezbjednosti primjene za objedinjenu
analizu kontrolisanih kliničkih ispitivanja, u kojima je ukupno praćenje
bezbjednosti iznosilo 2.363 pacijent-godina, a medijana praćenja 24
mjeseca.
Najvažnija neželjena dejstva su autoimunost (imuna trombocitopenična
purpura (ITP), poremećaji štitaste žlijezde, nefropatije, citopenije),
reakcije povezane sa infuzijom i infekcije. One su opisane u dijelu 4.4.
Najčešća neželjena dejstva lijeka Lemtrada (kod ≥ 20% pacijenta) su
osip, glavobolja, pireksija i infekcije disajnih puteva.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Tabela u nastavku temelji se na objedinjenim podacima o bezbjednosti
primjene tokom najviše 24 mjeseca, koji su prikupljeni kod pacijenta sa
RRMS-om liječenih lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg/dan, tokom 5
uzastopnih dana na početku ispitivanja i tokom 3 uzastopna dana u 12.
mjesecu ispitivanja. Neželjena dejstva koja su se javila kod ≥ 0,5%
pacijenata navedena su prema klasifikaciji organskih sistema (engl.
System Organ Class, SOC) i preferiranom izrazu (engl. Preferred Term,
PT) Medicinskog rječnika za poslove regulative (MedDRA). Učestalost
pojave je definisana po sljedećoj konvenciji: veoma često (≥ 1/10);
često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100). U okviru
svake grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj
ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjena dejstva u ispitivanju 1, 2 i 3 primijećena kod ≥
0,5% pacijenata liječenih lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg
+:--------------------:+:--------------:+:------------------:+:--------------------:+
| Organski sistem | Vrlo često | Često | Povremeno |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Infekcije i | infekcija | infekcije donjih | infekcija zuba, |
| infestacije | gornjih | disajnih puteva, | genitalni herpes, |
| | disajnih | herpes zoster, | onihomikoza |
| | puteva, | gastroenteritis, | |
| | infekcija | oralni herpes, | |
| | mokraćnih | oralna | |
| | puteva | kandidijaza, | |
| | | vulvovaginalna | |
| | | kandidijaza, | |
| | | grip, upala uha | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji krvi i | limfopenija, | limfadenopatija | imuna |
| limfnog sistema | leukopenija | | trombocitopenijska |
| | | | purpura, |
| | | | trombocitopenija, |
| | | | smanjene |
| | | | vrijednosti |
| | | | hemoglobina, |
| | | | smanjene |
| | | | vrijednosti |
| | | | hematokrita |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji imunog | | sindrom | |
| sistema | | otpuštanja | |
| | | citokina | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Endokrini | | Basedow-ljeva | |
| poremećaji | | bolest, | |
| | | hipertireoza, | |
| | | autoimuni | |
| | | tireoiditis, | |
| | | hipotireoza, | |
| | | gušavost, | |
| | | pozitivna | |
| | | antitijela na | |
| | | štitastu | |
| | | žlijezdu | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Psihijatrijski | | nesanica*, | depresija |
| poremećaji | | anksioznost | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja* | relaps multiple | senzorni |
| sistema | | skleroze, | poremećaj, |
| | | vrtoglavica*, | hiperestezija |
| | | hipoestezija, | |
| | | parestezija, | |
| | | tremor, | |
| | | disgeuzija* | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji na | | zamagljen vid | konjunktivitis |
| nivou | | | |
| | | | |
| oka | | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji na | | vrtoglavica | |
| nivou uha i | | | |
| labirinta | | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Kardiološki | | tahikardija*, | |
| poremećaji | | bradikardija, | |
| | | palpitacije | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Vaskularni | crvenilo | hipotenzija*, | |
| poremećaji | praćeno | hipertenzija | |
| | osjećajem | | |
| | toplote* | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Respiratorni, | | dispnea*, | stezanje u grlu, |
| torakalni i | | kašalj, | štucanje, |
| medijastinalni | | epistaksa, bol u | nadraženost grla, |
| poremećaji | | ustima i | |
| | | ždrijelu | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | mučnina* | bol u abdomenu, | konstipacija, |
| poremećaji | | povraćanje, | gastroezofagealna |
| | | proliv, | refluksna bolest, |
| | | dispepsija*, | krvarenje iz |
| | | stomatitis | desni, disfagija |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | | povišene |
| poremećaji | | | vrijednosti |
| | | | aspartat |
| | | | aminotransferaze |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji na | urtikarija*, | generalizovani | mjehurići, noćno |
| nivou kože i | osip*, | osip*, eritem, | znojenje |
| potkožnog tkiva | pruritus* | ekhimoza, | |
| | | alopecija, | |
| | | hiperhidroza, | |
| | | akne | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | mialgija, | |
| mišićno-skeletnog, | | slabost mišića, | |
| vezivnog i | | artralgija, bol | |
| koštanog tkiva | | u leđima, bol u | |
| | | udovima, grčenje | |
| | | mišića, bol u | |
| | | vratu | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji na | | proteinurija, | |
| nivou bubrega i | | hematurija | |
| urinarnog sistema | | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Poremećaji | | menoragija, | cervikalna |
| reproduktivnog | | neredovna | displazija, |
| sistema i dojki | | menstruacija | amenoreja |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | pireksija*, | nelagodnost u | |
| reakcije na mjestu | umor* | grudima*, | |
| primjene | | groznica*, bol*, | |
| | | periferni edem, | |
| | | astenija, bolest | |
| | | nalik gripu, | |
| | | malaksalost, bol | |
| | | na mjestu | |
| | | infuzije | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Ispitivanja | | | smanjenje tjelesne |
| | | | mase |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
| Povrede, trovanja | | kontuzija | |
| i proceduralne | | | |
| komplikacije | | | |
+----------------------+----------------+--------------------+----------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Pojmovi označeni zvjezdicom (*) u Tabeli 1 obuhvataju neželjena dejstva
prijavljena kao reakcije povezane sa infuzijom. Reakcije povezane sa
infuzijom takođe uključuju atrijalnu fibrilaciju i anafilaksu, ali se
one javljaju u manje od 0,5% pacijenata, što je određeno kao granična
vrijednost iznad koje se neželjeno dejstvo smatra povezano sa primjenom
lijeka (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dva pacijenta oboljela od
multiple skleroze primila su do 60 mg lijeka Lemtrada (tj. ukupnu dozu
za početni ciklus liječenja) u jednoj infuziji pa su se kod njih javile
ozbiljne reakcije (glavobolja, osip i hipotenzija ili sinusna
tahikardija). Doze lijeka Lemtrada veće od onih ispitivanih u kliničkim
ispitivanjima mogu pojačati intenzitet i/ili produžiti trajanje reakcija
povezanih sa infuzijom ili njihovo dejstvo na imunološki sistem.
Za predoziranje alemtuzumabom ne postoji poznati antidot. Liječenje se
sastoji od obustave primjene lijeka i suportivnog lječenja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Selektivni imunosupresivi, ATC kod: L04AA34
Mehanizam djelovanja
Alemtuzumab je humanizovano monoklonsko antitijelo dobijeno tehnologijom
rekombinantne DNK, usmjereno na glikoprotein CD52 molekularne težine
21-28 kD, koji se nalazi na ćelijskoj površini. Alemtuzumab je IgG1 kapa
antitijelo sa humanim varijabilnim okvirom i konstantnim regijama te
komplementarnim određenim regijama murinog (pacov) monoklonskog
antitijela. Približna molekularna težina antitijela iznosi 150 kD.
Alemtuzumab se veže na CD52, antigen na površini ćelije prisutan u
visokim koncentracijama na T (CD3+) i B limfocitima (CD19+) i u nižim
koncentracijama na NK ćelijama, monocitima i makrofagama. CD52 nije
uopšte prisutan ili je prisutan u vrlo maloj mjeri na neutrofilima,
ćelijama plazme ili matičnim ćelijama u kostanoj srži. Alemtuzumab
djeluje putem ćelijske citolize koja zavisi od antitijela i lize
posredovane komplementom, nakon vezivanja na T i B limfocite na površini
ćelije.
Mehanizam kojim Lemtrada ostvaruje svoje terapijsko dejstvo u multiploj
sklerozi nije u potpunosti razjašnjen. No istraživanja ukazuju na
imunomodulatorno dejstvo putem deplecije i repopulacije limfocita,
uključujući:
- Promjene u broju, udjelima i karakteristikama nekih podgrupa limfocita
nakon liječenja
- Povećanje udijela podgrupa regulatornih T ćelija
- Povećanje udijela memorijskih T i B limfocita
- Prolazna dejstva na komponente urođenog imuniteta (tj. neutrofile,
makrofage, NK ćelije)
Smanjenje vrijednosti cirkulirajućih B i T ćelija primjenom lijeka
Lemtrada, i njihova kasnija repopulacija, mogu smanjiti mogućnost
relapsa, što na kraju usporava napredovanje bolesti.
Farmakodinamički efekti
Lemtrada smanjuje broj cirkulišućih T i B limfocita nakon svakog ciklusa
liječenja, pri čemu se najniže vrijednosti bilježe mjesec dana nakon
ciklusa liječenja (najranija vremenska tačka nakon liječenja u
ispitivanjima faze 3). S vremenom dolazi do repopulacije limfocita, uz
oporavak B-ćelija koji obično završava u roku od 6 mjeseci. Broj CD3+ i
CD4+ limfocita bilježi sporiji rast prema normalnim vrijednostima, a na
početne vrijednosti se u načelu ne vraća do 12 mjeseci nakon liječenja.
U približno 40% pacijenta, ukupan broj limfocita doseže donju granicu
normale (DGN) do 6. mjeseca nakon svakog ciklusa liječenja, a u
otprilike 80% pacijenta ukupan broj limfocita doseže DGN do 12. mjeseca
nakon svakog ciklusa liječenja.
Lemtrada tek prolazno utiče na neutrofile, monocite, eozinofile,
bazofile i NK ćelije.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lemtrada ocijenjena je u tri
randomizovna klinička ispitivanja sa pacijentima oboljelima od RRMS-a, u
kojima ocjenjivači nijesu znali koji pacijent prima koji lijek i u
kojima je primijenjivan aktivni komparativni lijek.
Plan ispitivanja/demografski podaci i rezultati Ispitivanja 1 i 2
prikazani su u Tabeli 2 i Tabeli 3.
+:-------------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Tabela 2: Dizajn ispitivanja i početna obilježja pacijenata u Ispitivanjima 1 |
| i 2 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Naziv ispitivanja | CAMMS323 | CAMMS32400507 |
| | | |
| | (CARE-MS I) | (CARE-MS II) |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Dizajn ispitivanja | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Istorija bolesti | Pacijenti sa aktivnom multiplom sklerozom, |
| | definisanom kao najmanje 2 relapsa unutar |
| | prethodne dvije godine |
+---------------------------+---------------------------------------------------+
| Praćenje | 2 godine |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivana populacija | Pacijenti koji | Pacijenti koji nijesu |
| | prethodno nijesu bili | dovoljno dobro |
| | liječeni | reagovali na prethodno |
| | | liječenje* |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna obilježja | | |
| pacijenta | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječna starost | 33 | 35 |
| (godine) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječno/medijana | 2/1.6 godine | 4.5/3.8 godina |
| trajanje bolesti | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječno trajanje | Nema | 36 mjeseci |
| prethodnog | | |
| | | |
| liječenja multiple | | |
| skleroze (≥ 1 | | |
| | | |
| lijeka) | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| % pacijenta koji su | Nije primjenljivo | 28% |
| prethodno primali ≥ 2 | | |
| lijeka za multiplu | | |
| sklerozu | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prosječan EDSS rezultat | 2.0 | 2.7 |
| na početku liječenja | | |
+---------------------------+-------------------------+-------------------------+
* Definisani kao pacijenti koji su doživeli najmanje jedan relaps tokom
liječenja beta interferonom ili glatiramer acetatom, nakon što su
prethodno najmanje 6 mjeseci primali lijek.
+:--------------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+
| Tabela 3: Ključni klinički i MRI ishodi iz Ispitivanja 1 i 2 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Ispitivanje 1 | Ispitivanje 2 |
+----------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| Naziv ispitivanja | CAMMS323 | CAMMS32400507 |
| | | |
| | (CARE-MS I) | (CARE-MS II) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički ishodi | LEMTRADA | s.c. IFNB-1a | LEMTRADA | s.c. IFNB-1a |
| | | | | |
| | 12 mg | (N=187) | 12 mg | (N=202) |
| | | | | |
| | (N=376) | | (N=426) | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Stopa relapsa¹ | 0,18 | 0,39 | 0,26 | 0,52 |
| | | | | |
| Godišnja stopa | (0.13, 0,23) | (0.29, 0.53) | (0.21, 0.33) | (0.41, 0.66) |
| relapsa (engl. | | | | |
| Annualised Relapse | | | | |
| rate,ARR) (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procenat udjela (95% | 0.45 (0.32, 0.63) | 0.51 (0.39, 0.65) |
| CI) | | |
| | 54.9 (p<0.0001) | 49.4 (p<0.0001) |
| Smanjenje rizika | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Onesposobljenost² | 8.0% | 11,1% | 12,7% | 21,1% |
| | | | | |
| (Trajna progresija | (5.7, 11.2) | (7.3, 16.7) | (9.9, 16.3) | (15.9, 27.7) |
| onesposobljenosti | | | | |
| [engl. Sustained | | | | |
| Accumulation of | | | | |
| Disability, SAD] ≥ 6 | | | | |
| meseci1) | | | | |
| | | | | |
| Pacijenti sa | | | | |
| 6-mjesečnim SAD-om | | | | |
| (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procenat rizika | 0.70 (0.40,1.23) | 0.58 (0.38,0.87) |
| (HR)(95% CI) | | |
| | (p=0.22) | (p=0.0084) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti koji | 77.6% | 58.7% | 65.4% | 46.7% |
| nijesu imali | | | | |
| relaps u 2. Godini | (72.9, 81.6) | (51.1, 65.5) | (60.6, 69.7) | (39.5, 53.5) |
| (95% CI) | (p<0.0001) | | (p<0.0001) | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u odnosu | -0.14 | -0.14 | -0.17 | 0.24 |
| na početne | | | | |
| vrijednosti EDSS-a | (-0.25, 0.02) | (-0.29, 0.01) | (-0.29, -0.05) | (0.07, 0.41) |
| u 2. godini | (p=0.42) | | (p<0.0001) | |
| | | | | |
| Procjena (95% CI) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MRI ishodi (0-2 godine) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana % promjena | -9.3 (-19.6, | -6.5 (-20.7, 2.5) | -1.3 (p=0.14) | -1.2 |
| volumena T2 lezije | -0.2) (p=0.31) | | | |
| na MRI-u | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa novim | 48.5% | 57.6% | 46.2% (p<0.0001) | 67.9% |
| ili povećanim T2 | | | | |
| lezijama tokom 2. | (p=0.0352) | | | |
| godine | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa | 15.4% | 27.0% | 18.5% (p<0.0001) | 34.2% |
| lezijama naglašenim | | | | |
| gadolinijem tokom 2. | (p=0.001) | | | |
| godine | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti sa novim | 24.0% | 31.4% | 19.9% (p<0.0001) | 38.0% |
| hipointenzivnim T1 | | | | |
| lezijama tokom 2. | (p=0.055) | | | |
| godine | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Medijana % promjene | -0.867 | -1.488 | -0.615 | -0.810 |
| frakcije moždanog | | | | |
| parenhima | (p<0.0001) | | (p=0.012) | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 1 Primarni ishodi: ARR i SAD. Ispitivanje se smatra uspješnim ako je ispunjen najmanje jedan od |
| dva primarna ishoda. |
| |
| 2 Vrijeme do nastupa SAD-a definisano je kao povećanje od najmanje 1 boda na ljestvici proširenja |
| stepena onesposobljenosti (engl. expanded disability status scale, EDSS) u odnosu na početni |
| rezultat na EDSS ljestvici ≥ 1.0 (povećanje od 1.5 boda kod pacijenata kod kojih je početni |
| rezultat na EDSS ljestvici iznosio 0) koje se održalo tokom 6 mjeseci. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 1: Vrijeme do 6-mjesečne trajne progresije onesposobljenosti (SAD)
u Ispitivanju 2
[]
Težina relapsa
U skladu sa dejstvom na stopu relapsa, suportivne analize iz Ispitivanja
1 (CAMMS323) pokazale su da je primjena lijeka Lemtrada u dozi od 12
mg/dan značajno smanjila broj pacijenata liječenih lijekom Lemtrada kod
kojih je došlo do teških relapsa (smanjenje za 61%, p=0,0056) kao i broj
relapsa koji iziskuju liječenje steroidima (smanjenje za 58%, p<0,0001)
u poređenji s primjenom IFNB-1a.
Suportivne analize iz Ispitivanja 2 (CAMMS32400507) pokazale su da je
primjena lijeka Lemtrada u dozi od 12 mg/dan značajno smanjila broj
pacijenata liječenih lijekom Lemtrada kod kojih je došlo do ozbiljnih
relapsa (smanjenje za 48%, p=0,0121) kao i broj relapsa koji iziskuju
liječenje steroidima (smanjenje za 56% p<0,0001) ili hospitalizaciju
(smanjenje za 55%, p=0,0045) u poređenju s IFNB-1a.
Trajno smanjenje onesposobljenosti (engl. sustained reduction of
disability, SRD)
Vrijeme do nastupa SRD-a definisano je kao smanjenje za najmanje 1 bod
na ljestvici proširenja stepena onesposobljenosti (EDSS) u odnosu na
početni rezultat na EDSS ljestvici ≥ 2 koje se održalo tokom najmanje 6
mjeseci. SRD je mjera za trajno poboljšanje onesposobljenosti. U
Ispitivanju 2 SRD je postiglo 29% pacijenata liječenih lijekom Lemtrada,
dok je isti ishod postiglo samo 13% pacijenata liječenih subkutano
primjenjenim IFNB-1a (s.c. IFNB-1a). Razlika je bila statistički
značajna (p=0,0002).
U Ispitivanju 3 (ispitivanje faze 2 CAMMS223) ocjenjivala se bezbjednost
i efikasnost lijeka Lemtrada kod pacijenata oboljelih od RRMS-a tokom
razdoblja od 5 godina. U trenutku uključivanja u ispitivanje pacijenti
su imali EDSS rezultat 0-3,0, najmanje 2 kliničke epizode multiple
skleroze tokom prethodne 2 godine i ≥ 1 lezije naglašene gadolinijem.
Pacijenti prije nijesu primali terapiju za MS. Pacijenti su liječeni
lijekom Lemtrada u dozi od 12 mg/dan (N=108) ili 24 mg/dan (N=108)
primijenjenim jedanput dnevno tokom 5 dana u 0. mjesecu i tokom 3 dana u
12. mjesecu ili interferonom beta-1a (IFNB-1a) u dozi od 44 μg (N=107)
primijenjenim subkutano triput nedjeljno tokom 3 godine. Četrdeset i
šest pacijenata primilo je treći ciklus liječenja lijekom Lemtrada u
dozi od 12 mg/dan ili 24 mg/dan tokom tri dana u 24. mjesecu.
Nakon 3 godine Lemtrada je smanjila rizik od 6-mjesečnog SAD-a za 76%
(procenat rizika 0,24 [95% CI: 0,110, 0,545], p<0,0006) i ARR-a za 67%
(procenat udjela 0,33 [95% CI: 0,196, 0,552], p<0,0001) u poređenju sa
subkutano primijenjenim IFNB-1a. Alemtuzumab u dozi od 12 mg/dan je
tokom 2 godine kontrolnog praćenja doveo do značajno nižeg EDSS
rezultata (poboljšanje u odnosu na početne vrijednosti) u poređenju sa
IFNB-1a (p<0,0001).
Nakon 5 godina Lemtrada je smanjila rizik od SAD-a za 69% (procenat
rizika 0,31 [95% CI: 0,161, 0,598], p=0,0005) i ARR-a za 66% (procenat
udjela 0,34 [95% CI: 0,202, 0,569], p<0,0001) u poređenju sa subkutano
primijenjenim IFNB-1a.
U otvorenom kontrolnom praćenju u sklopu kliničkih ispitivanja lijeka
Lemtrada pojedini pacijenti su "po potrebi" primili dodatnu terapiju
lijekom Lemtrada nakon dokumentovanih dokaza o ponovnoj aktivnosti
multiple skleroze. Dodatni ciklus(i) liječenja lijekom Lemtrada
primijenjeni su u dozi od 12 mg/dan tokom 3 uzastopna dana (ukupna doza
od 36 mg) najmanje 12 mjeseci nakon prethodnog ciklusa liječenja.
Koristi i rizici > 2 ciklusa liječenja nijesu u potpunosti utvrđeni, no
rezultati ukazuju na to da dodatni ciklusi ne mijenjaju profil
bezbjednosti. Ako će se primijeniti dodatni ciklusi liječenja, oni se
moraju sprovesti najmanje 12 mjeseci nakon prethodnog ciklusa.
Imunogenost
Kao i svi terapijski proteini, ovaj je lijek potencijalno imunogen.
Podaci odražavaju procenat pacijenata kod kojih su rezultati
imunoenzimskog testa (ELISA) bili pozitivni na antitijela na alemtuzumab
i potvrđeni testom kompetitivnog vezivanja. Pozitivni uzorci dodatno su
ocijenjeni testom protočne citometrije, sa ciljem pronalaženja dokaza
moguće inhibicije in vitro. U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima
multiple skleroze kod pacijenata su 1, 3 i 12 mjeseci nakon svakog
ciklusa liječenja, prikupljeni uzorci seruma radi utvrđivanja
prisutnosti antitijela na alemtuzumab. Tokom ispitivanja je približno
85% pacijenta koji su primali lijek Lemtrada bilo pozitivno na
antitijela na alemtuzumab, a 92% tih pacijenata bilo je takođe pozitivno
na antitijela koja su sprečavala vezivanje lijeka Lemtrada in vitro. Kod
pacijenata sa pozitivnim nalazom antitijela na alemtuzumab, ona su se
razvila do 15 mjeseci nakon prvog izlaganja lijeku. Nije zabilježena
veza između prisutnosti antitijela na alemtuzumab ili inhibicijskih
antitijela na alemtuzumab i smanjena efikasnosti, promjene
farmakodinamike ili pojave neželjenog dejstva, uključujući reakcije
povezane s infuzijom.
Incidencija antitijela izrazito je zavisna od osjetljivosti i
specifičnosti testa. Osim toga, na opaženu incidenciju pozitivnih nalaza
antitijela (uključujući inhibicijska antitijela) može uticati nekoliko
činilaca, uključujući metodologiju testiranja, rukovanje uzorkom,
vrijeme prikupljanja uzorka, istovremeno primijenjeni ljekovi te osnovna
bolest. Zbog toga u poređenja incidencije antitijela na lijek Lemtrada s
incidencijom antitijela na druge ljekove može odvesti na pogrešan put.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obvezu podnošenja rezultata
ispitivanja s alemtuzumabom kod djece od rođenja do manje od 10 godina u
liječenju multiple skleroze (vidjeti dio 4.2 za informacije o
pedijatrijskoj primjeni).
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Lemtrada u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u RRMS-u (vidjeti dio 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika lijeka Lemtrada procijenjena je kod ukupno 216 pacijenta
sa RRMS-om koji su primali intravenske infuzije u dozi od 12 mg/dan ili
24 mg/dan tokom 5 uzastopnih dana, te zatim tokom 3 uzastopna dana 12
mjeseci nakon prvog ciklusa liječenja. Koncentracije u serumu povećavale
su se sa svakom uzastopnom dozom u sklopu jednog ciklusa liječenja, a
najveće koncentracije su zabilježene nakon posljednje infuzije u ciklusu
liječenja. Nakon primjene doze od 12 mg/dan srednja vrijednost C_(max)
iznosila je 3014 ng/ml 5. dana prvog ciklusa liječenja te 2276 ng/ml 3.
dana drugog ciklusa liječenja. Alfa poluvrijeme eliminacije je iznosilo
približno 4-5 dana i bilo je slično u ciklusima liječenja, rezultirajući
niskim ili nemjerljivim koncentracijama u serumu u roku od oko 30 dana
nakon svakog ciklusa liječenja.
Alemtuzumab je protein za koji se očekuje da se metaboliše tako što se
razgrađuje u male peptide i pojedinačne aminokiseline putem široko
rasprostranjenih proteolitskih enzima. Nijesu sprovedena klasična
ispitivanja biotransformacije.
Na osnovu dostupnih podataka nije moguće donijeti zaključak o uticaju
rase i pola na farmakokinetiku lijeka Lemtrada. Farmakokinetika lijeka
Lemtrada nije ispitivana kod pacijenta starosti od 55 godina i starijih.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogeneza i mutageneza
Nijesu sprovedena ispitivanja kojima bi se ocijenio kancerogeni ili
mutageni potencijal alemtuzumaba.
Plodnost i reprodukcija
Liječenje intravenskim alemtuzumabom u dozama do 10 mg/kg na dan tokom 5
uzastopnih dana (PIK je 7,1 puta veća od izloženosti kod ljudi pri
preporučenoj dnevnoj dozi) nije uticalo na plodnost ni na reproduktivnu
sposobnost mužjaka transgeničnih miševa soja huCD52. Broj normalnih
spermatozoida bio je značajno smanjen (< 10%) u odnosu na kontrolnu
grupu a procenat abnormalnih spermatozoida (sa odvojenim glavama ili bez
glava) je bio značajno povećan (do 3%). Ipak, te promjene nijesu uticale
na plodnost i ne smatraju se štetnim.
Kod ženki miševa, koje su primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10
mg/kg na dan (PIK je 4,7 puta veća od izloženosti kod ljudi pri
preporučenoj dnevnoj dozi) tokom 5 uzastopnih dana prije kohabitacije sa
mužjacima miševa divljeg tipa, prosječan broj žutih tijela i mjesta
implementacije po ženki bio je značajno manji nego kod životinja koje su
primale vehikulum. Kod skotnih ženki miševa, koje su primale doze od 10
mg/kg na dan, opažen je smanjen gestacijski prirast težine u odnosu na
kontrolnu grupu koja je primala vehikulum.
Ispitivanje reproduktivne toksičnosti na skotnim ženkama miševa, koje su
primale intravenski alemtuzumab u dozama do 10 mg/kg na dan (PIK je 2,4
puta veća od izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dnevnoj dozi od 12
mg/dan) tokom 5 uzastopnih dana za vrijeme gestacije, uzrokovalo je
značajno povećanje broja ženki kod kojih su svi plodovi odumrli ili su
bili resorbovani te istovremeno smanjenje broja ženki sa vijabilnim
plodovima. Pri dozama do 10 mg/kg na dan nijesu primijećene malformacije
ni varijacije spoljnjih struktura, mekog tkiva ni kostiju.
Opaženo je da alemtuzumab prolazi kroz placentu i ima potencijalno
farmakološko djelovanje kod miševa tokom gestacije i nakon okota. U
istraživanjima na miševima zabilježene su promjene broja limfocita kod
mladunaca koji su tokom gestacije bili izloženi alemtuzumabu u dozama od
3 mg/kg na dan tokom 5 uzastopnih dana (PIK je 0,6 puta veća od
izloženosti kod ljudi pri preporučenoj dozi od 12 mg/dan). Doze
alemtuzumaba do 10 mg/kg na dan nijesu uticale na kognitivni, tjelesni
ili seksualni razvoj mladunaca koji su alemtuzumabu bili izloženi tokom
laktacije.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
natrijum hidrogenfosfat, dihidrat (E339);
dinatrijum edetat, dihidrat;
kalijum hlorid (E508);
kalijum dihidrogenfosfat (E340);
polisorbat 80 (E433);
natrijum hlorid;
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima, osim onih navedenih u dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Koncentrat
3 godine
Razblažen rastvor
Hemijska i fizička stabilnost lijeka u upotrebi je dokazana tokom 8 sati
na temperaturi od 2°C do 8°C.
Sа mikrobiološke tаčke gledištа, rastvoreni koncentrat trebа odmаh
upotrijebiti. Ako se ne koristi odmаh, zа način korišćenja i uslove
čuvаnjа prije upotrebe, odgovorni su korisnici, i rastvor ne treba
držati duže od 8 sаti nа temperaturi od 2°C do 8°C zaštićeno od
svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Koncentrat
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Bočicu čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja rastvorenog lijeka vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Lemtrada se isporučuje u providnoj staklenoj bočici od 2ml, sa čepom od
butil gume i aluminijumskim zaštitnim zatvaračem sa plastičnom flip-off
kapicom.
Veličina pakovanja: kutija sa 1 bočicom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Sadržaj bočice prije primjene treba vizualno pregledati kako bi se
utvrdilo da li sadrži čestice i da li je promijenio boju. Lijek se ne
smije upotrijebiti ako su prisutne čestice ili je koncentrat promijenio
boju.
Nemojte mućkati bočicu prije upotrebe.
Za intravensku primjenu izvucite 1,2ml lijeka Lemtrada iz bočice u špric
primjenom aseptične tehnike. Ubrizgajte lijek u 100ml rastvora za
infuziju natrijum hlorida od 9mg/ml (0,9%) ili u 100ml rastvora za
infuziju glukoze (5%). Lijek se ne smije rastvarati pomoću drugih
rastvarača. Nježno okrenite infuzionu kesu kako biste promiješali
rastvor.
Lemtrada ne sadrži antimikrobne konzervanse i zbog toga je neophodan
oprez kako bi se osigurala sterilnost pripremljenog rastvora.
Preporučuje se da se razblaženi lijek odmah primijeni. Jedna bočica je
namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa
lokalnim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
sanofi-aventis d.s.d.
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 114
81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE
Lemtrada®, koncentrаt zа rаstvor zа infuziju, 12mg, bočica, 1x1.2ml:
2030/15/128 - 1999
9. DATUM PRVE DOZVOLE/DATUM OBNOVE DOZVOLE
Lemtrada®, koncentrаt zа rаstvor zа infuziju, 12mg, bočica, 1x1.2ml:
17.04.2015. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2015. godine