Lefisyo uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
§▲ Lefisyo, 5 mg/ml, орални раствор
ИНН: левометадон
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
1 ml оралног раствора садржи 5 mg левометадон хидрохлорида (што одговара
4.47 mg левометадона).
Помоћна супстанца са потврђеним дејством:
Садржи 0.3 mg натријум бензоата (E 211) у једном ml.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Орални раствор.
Бистар и безбојан раствор.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Lefisyo се користи:
- код одраслих као дио интегрисаног програма супституционе терапије
зависности од опијата/опиоида који укључује медицинску, социјалну и
психолошку његу;
- као привремена супституција, нпр. у случају хоспитализације.
4.2. Дозирање и начин примјене
Супституциону терапију левометадон хидрохлоридом треба да води љекар са
искуством у лијечењу зависности од опијата/опиоида, пожељно у центрима
специјализованим за лијечење
зависности од опијата/опиоида.
Левометадон је приближно двоструко ефикаснији од метадон рацемата.
Постоје докази да се разградња левометадона повећава када се даје
метадон рацемат, па се овај однос може промијенити. Ово се мора узети у
обзир при дозирању.
Дозирање се заснива на појави симптома апстиненције (обуставе) и мора се
прилагодити сваком пацијенту у складу са његовом индивидуалном
ситуацијом и субјективним осјећањима. Генерално, једном кадa се доза
одреди, циљ је да се достигне одржавање најнижом могућом дозом.
Да би се избјегло предозирање, почетну дозу од 15 до 20 mg левометадон
хидрохлорида (еквивалентно 3 до 4 ml раствора) треба узимати првог дана
лијечења, ујутру. У зависности од субјективног и објективног ефекта,
додатна потребна количина од 10 до 25 mg левометадон хидрохлорида (2 до
5 ml раствора) узима се првог дана, увече. Код пацијената са ниским или
непознатим прагом толеранције (нпр. по изласку из затвора), почетна доза
не би требало да буде већа од 15 mg левометадон хидрохлорида (3 ml
раствора).
Послије 1 до 6 дана, дневна доза се примјењује једном ујутру. Прелазак
на дозирање једном дневно, ујутру се обично врши у корацима од 5 mg
левометадон хидрохлорида (1 ml раствора).
У случају недовољне ефикасности (појава апстиненцијалних симптома),
љекар може повећавати дозу за 5 до 10 mg левометадон хидрохлорида (1 до
2 ml раствора) дневно.
Доза одржавања се обично достиже након 1 до 6 дана. Доза може бити и до
60 mg левометадон хидрохлорида (12 ml раствора), а у појединим
случајевима може бити и знатно већа. Дозе веће од 50 до 60 mg
левометадон хидрохлорида смију се користити само у оправданим
појединачним случајевима и само ако се може искључити истовремена
употреба других супстанци.
Напомена
Интеракције и/или индукција ензима другим љековима (погледати дио 4.5)
могу повећати дневну потребну количину левометадона. Стога, чак и код
пацијената са стабилном дозом, треба обратити пажњу на потенцијалне
симптоме обуставе и прилагодити дозу ако је потребно.
Трајање лијечења
Трајање лијечења у оквиру цјелокупног терапијског режима у складу је са
напретком супституционе терапије, установљеним терапијским циљем и
индивидуалним потребама пацијента.
Трајање лијечења може се кретати од краткотрајног (нпр. супституциона
терапија код пацијената зависних од дроге током хоспитализације) до
дуготрајног лијечења.
Посебне популације
Старији пацијенти
Препоручује се смањење дозе код старијих пацијената (погледати дио 4.4).
Пацијенти са оштећењем функције бубрега и/или јетре
Смањење дозе препоручује се код пацијената који имају болест бубрега или
тешку хроничну болест јетре (погледати дио 4.4).
Педијатријска популација
Нема доступних података о лијечењу дјеце и адолесцената млађих од 18
година. Стога се не препоручује употреба лијека Lefisyo код дјеце и
адолесцената (погледати дио 4.4).
Начин примјене
Лијек Lefisyo је намијењен само за оралну употребу.
Уобичајено, лијек се може узимати са водом за пиће или воћним соком
(нпр. сок од поморанџе или сируп од малине).
Доза лијека се може дати пацијенту за непосредну употребу или као
приправак за употребу код куће и мора се користити према упутствима
љекара.
Пацијент добија потребну дозу за непосредну употребу од свог љекара или
медицинског особља које је љекар овластио. Потребну количину мјери
искључиво љекар или медицинско особље које је љекар овластио, али никада
пацијент.
Љекар мора обавијестити пацијента да је орална примјена једини одобрени
и безбједан начин примјене овог лијека. Поред тога, љекар мора нагласити
потенцијалне посљедице сваке злоупотребе.
Терапију која се примјењује код куће мора прописати љекар.
Рецепт којим се прописује узимање лијека код куће не смије се издати ако
су љекарски прегледи и упитници показали да пацијент:
- конзумира супстанце које су при истовременој употреби са
супституционом терапијом опасне за пацијента,
- још увијек нема стабилну прилагођену дозу, узимајући у обзир развој
толеранције,
- злоупотребљава супстанце.
Издавање лијека се мора обавити у здравственој установи. Љекар који
прописује љекове може, тамо гдје сматра да је то потребно, прописати и
издавање препарата за повећање вискозности.
4.3. Контраиндикације
- преосjетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1,
- током лијечења МАО инхибиторима или у периоду од двије недјеље од
престанка лијечења МАО инхибиторима.
Антагонисти наркотика или други агонисти/антагонисти (нпр. пентазоцин и
бупренорфин) не смију се користити током лијечења лијеком Lefisyo, осим
за лијечење предозирања.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Левометадон могу да користе само пацијенти зависни од опијата/опиоида
ако је прописан од стране љекара овлашћених за супституциону терапију,
јер стандардне дозе које се користе у супституционом лијечењу могу
изазвати озбиљну интоксикацију или чак бити фаталне код пацијената који
немају толеранцију на опијате.
Строге индикације и посебан медицински надзор потребни у случају:
- трудноће и дојења (погледати дио 4.6);
- смањеног стања свијести;
- истовремене употребе других љекова и супстанци које дјелују депресорно
на ЦНС или респираторни систем;
- поремећаја код којих се мора избјегавати депресија респираторног
центра;
- повишеног интракранијалног притиска;
- хипотензије код хиповолемије;
- хипертрофије простате са накупљањем резидуалног урина;
- панкреатитиса;
- поремећаја жучних канала;
- опструктивних и упалних поремећаја цријева;
- феохромоцитома;
- хипотиреоидизма;
- умјереног до озбиљног оштећења респираторног центра и респираторне
функције;
- брадикардије;
- лијечења антиаритмицима класе I и III.
Плућа и дисање
Лијек Lefisyo треба користити са опрезом код пацијената са:
- астмом;
- хроничном опструктивном болешћу плућа;
- плућним срцем (cor pulmonale);
- веома ограниченом респираторном резервом;
- већ постојећим оштећењем респираторне функције;
- хипоксијом или хиперкапнијом.
Чак и у стандардним терапијским дозама наркотика, ови пацијенти могу
искусити смањену респираторну активност уз истовремено повећање отпора
дисајних путева, што може довести до апнеjе.
Код пацијената који имају предиспозицију за такве атопијске појаве,
постојећа астма, кожни осип и абнормалности крвне слике (еозинофилија)
могу се погоршати.
Поремећаји дисања у току спавања
Опиоиди могу изазвати респираторне поремећаје у сну, укључујући
централну апнеју за вријеме спавања (CSA) и хипоксемију вријеме спавања.
Употреба опиоида повећава ризик од настанка централне апнеје за вријеме
спавања (CSA) у зависности од примијењене дозе. Код пацијената који
имају (CSA), потребно је размотрити смањење дозе.
Интракранијални притисак
Респираторни депресорни ефекат наркотика и њихов капацитет за повећање
притиска цереброспиналне течности могу се значајно повећати уколико већ
постоји повећан интракранијални притисак. С обзиром на профил
ефикасности левометадона као μ-агонисте, он се мора користити изузетно
опрезно и треба га користити само ако се сматра неопходним за лијечење
таквих пацијената.
Ризици од истовремене употребе лијека Lefisyo и седативних љекова као
што су бензодиазепини или љекови слични бензодиазепинима
Истовремена примјена лијека Lefisyo и седативних љекова, као што су
бензодиазепини или сличне активне супстанцe, може довести до појаве
седације, респираторне депресије, коме и смрти. Због ових ризика,
истовремено прописивање са овим седативним љековима треба да буде
ограничено на пацијенте код којих друге методе лијечења нијесу могуће.
Ако се донесе одлука о прописивању лијека Lefisyo истовремено са
седативним љековима, потребно је примијенити најнижу ефикасну дозу, а
трајање лијечења треба да буде што краће.
Пацијенте треба пажљиво пратити због знакова и симптома респираторне
депресије и седације. Због тога се изричито препоручује да пацијенти и
њихови његоватељи буду информисани о тим симптомима (погледати дио 4.5).
Ризик од истовремене употребе алкохола
Истовремена употреба опиоида, укључујући левометадон и алкохол, може
довести до седације, респираторне депресије, коме и смрти. Треба
избјегавати конзумирање алкохола током лијечења левометадоном (погледати
дио 4.5.).
Истовремена употреба
Злоупотреба дрога и љекова током супституционе теарпије може довести до
животно угрожавајућих стања и мора се избјегавати по сваку цијену.
Треба вршити редовне тестове урина како би се открило било какво
истовремено конзумирање других недозвољених дрога.
Високоризични пацијенти
Лијечење се мора изводити са изузетним опрезом у сљедећим случајевима:
- Веома рањиви пацијенти:
Покушаји самоубиства опијатима, посебно у комбинацији са
антидепресивима, алкохолом и другим љековима који дјелују на централни
нервни систем, дио су клиничких карактеристика зависности. Код
пацијената са неконтролисаном употребом љекова и упорним високоризичним
понашањем, упркос одговарајућој фармакотерапији, треба размотрити
индивидуалну евалуацију и планирање лијечења, које може укључивати
стационарну његу.
- Акутни стомачни поремећаји:
Лијечење лијеком Lefisyo може маскирати дијагнозу или клинички ток код
пацијената који пате од акутних стомачних поремећаја. Због тога
пацијенте са знацима акутних стомачних поремећаја током супституционог
лијечења треба пажљиво надгледати док се не постави прецизна дијагноза.
- Пацијенти са продуженим QТ интервалом или са сумњом на ово стање или
пацијенти са поремећајем равнотеже електролита, посебно
хипокалемијом/срчаном аритмијом:
Приликом коришћења агониста μ-опиоидних рецептора мора се узети у обзир
могуће продужење QТ интервала и посљедичнa појава полиморфне
вентрикуларне тахикардије (torsade de pointes).
Као опште правило, све пацијенте треба испитати о претходним болестима
срца и необјашњивим синкопама прије започињања терапије. Пацијента треба
обавијестити о могућности настанка срчане аритмије.
Прије почетка терапије и послије двије недјеље од почетка лијечења
потребно је урадити ЕКГ, како би се потврдио ефекат супституционог
агенса на QТ интервал и како би се квантификовао овај ефекат. Такође,
препоручује се извођење ЕКГ-а прије повећања дозе и праћење ЕКГ-а
најмање једном годишње. У случају необјашњиве синкопе, треба размотрити
могућност да је срчаног поријекла. Када год се промијени лијек из
додатне терапије, треба размотрити могућност интеракција које утичу на
QТ интервал.
Адренална инсуфицијенција
Левометадон треба користити са опрезом код пацијената са адреналном
инсуфицијенцијом јер опиоиди могу смањити производњу кортизола.
Опиоиди могу да доведу до реверзибилне инсуфицијенције надбубрежне
жлијезде, што захтијева праћење и супституциону терапију
глукокортикоидима. Симптоми адреналне инсуфицијенције могу укључити:
мучнину, повраћање, губитак апетита, умор, слабост, вртоглавицу или
низак крвни притисак.
Смањена концентрација полних хормона и повећана концентрација пролактина
Дуготрајна употреба опиоида може бити повезана са смањеним нивоом полних
хормона и повећаном концентрацијом пролактина. Симптоми укључују смањен
либидо, импотенцију или аменореју.
Хипогликемија
Хипогликемија је примијећена у случају предозирања или повећања дозе
метадона (рацемске мјешавине левометадона и декстрометадона). Током
повећања дозе препоручује се редовно праћење шећера у крви (погледати
дјелове 4.8 и 4.9).
Поремећаји услед примjене опиоида (злоупотреба и зависност)
Левометадон је опоидни аналгетик који има висок потенцијал изазивања
зависности. Посједује дуго полувријеме елиминације, те у случајевима
продужене и поновљене употребе појединачне дозе лијека која је
намијењена отклањању симптома, може доћи до акумулације лијека и
посљедично до смртног исхода. Уколико се примијени са другим опиоидима,
примјена лијека левометадон може довести до испољавања симптома
толеранције, физичке и психичке зависности.
Левометадон има висок потенцијал изазивања зависности и може изазвати
зависност у случајевима продужене и понављане употребе. У случају наглог
прекида или употребе антагониста опијата, треба очекивати озбиљне,
понекад и животно угрожавајуће симптоме обуставе.
Злоупотреба или нагла обустава примјене лијека Lefısyo може довести до
симптома предозирања и/или смртног исхода.
Ризик од развоја поремећаја усљед злоупотребе опиоида (OUD) је повећан
код пацијената са личном или породичном историјом (родитељи, браћа или
сестре) поремећаја усљед злоупотребе супстанци (укључујући поремећаје
усљед злоупотребе алкохола); код корисника дувана или код пацијената са
историјом других поремећаја менталног здравља (нпр. велика депресија,
анксиозност и поремећаји личности).
Пацијентима је потребно увести терапијски мониторинг у циљу праћења
одговора на лијек (у случају преурањене потребе за допуном терапије).
Ово укључује праћење усљед истовремене примјене опиоида и психоактивних
супстанци (као што су бензодиазепини). Код пацијената који испољавају
симптоме поремећаја злоупотребе опиоида (OUD), неопходно је размотрити
консултације са љекаром специјализованим за лијечење симптома зависности
од дрога.
Додатне информације
Код старијих пацијената и пацијената са болестима бубрега, тешким
хроничним обољењем јетре или код пацијената лошег општег здравља,
препоручује се смањење дозе (погледати дио 4.2).
Када користите левометадон, важно је имати на уму да је левометадон
отприлике двоструко ефикаснији од рацемата метадона (погледати дио 4.2).
Употреба лијека Lefisyo код особа које нијесу толерантне на опијате
животно је угрожавајућа и може резултирати смртним исходом због
престанка дисања.
Лијек Lefisyo намијењен је само за оралну употребу. Интравенска
злоупотреба лијека Lefisyo може довести до озбиљних нежељених дејстава,
на примјер, сепсе, флебитиса и плућне емболије, па чак и до смрти.
Дјеца и адолесценти
Употреба лијека Lefisyo код дјеце и адолесцената млађих од 18 година се
не препоручује због недостатка клиничких података о његовој ефикасности
и безбједности.
Допинг контроле
Употреба лијека Lefisyo може довести до позитивних резултата у допинг
контроли. Поред тога, злоупотреба лијека Lefisyo у сврху допинга може
довести до ризика по здравље.
Лијек Lefisyo садржи натријум бензоат
Овај лијек садржи 0.3 mg натријум бензоата у сваком ml.
Лијек Lefisyo садржи натријум
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по ml, тј. суштински
је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
На ефекте левометадона могу утицати и фармакодинамичке и
фармакокинетичке интеракције. Поред тога, у зависности од клиничких
карактеристика, у случају интеракција описаних у тексту који слиједи,
можда ће бити потребно прилагођавање дозе левометадона и/или лијека који
се истовремено користи.
Сљедеће комбинације су контраиндиковане (погледати дио 4.3):
- Ако су МАО инхибитори коришћени у посљедњих 14 дана прије употребе
опиоида (нпр. петидин), примијећена су животно угрожавајућа дејства
(депресорна и ексцитаторна у смислу њихових симптома) на централни
нервни систем, дисање и циркулацију. Такве реакције се не могу искључити
ни за левометадон.
- Пентазоцин и бупренорфин могу изазвати симптоме обуставе код
пацијената зависних од хероина или на супституционој терапији метадоном.
Бупренорфин се смије примјењивати најраније 20 сати након престанка
узимања лијека Lefisyo.
Ако се левометадон и други љекови користе истовремено, морају се узети у
обзир сљедеће интеракције:
Узајамно појачавање депресорног ефекта на централни нервни систем или на
респираторни систем може се десити када се левометадон користи са
депресорима централног нервног система и респираторним депресорима, на
примјер:
- јака средства против болова (укључујући друге опијате);
- алкохол (погледати дио 4.4);
- деривати фенотиазина;
- барбитурати и друге таблете за спавање или наркотици;
- трициклични антидепресиви.
Седативни љекови као што су бензодиазепини или сличнe активне супстанце:
Истовремена употреба опиоида са седативним љековима, као што су
бензодиазепини или сличне активне супстанце, повећава ризик од седације,
респираторне депресије, коме и смрти због адитивног депресорног дејства
на ЦНС. Дозу и трајање истовремене примјене потребно је ограничити
(погледати дио 4.4).
Габапентиноиди: Истовремена примјена опоида и габапентиноида (габапентин
и прегабалин) повећава ризик од појаве симптома предозирања опоидима,
респираторне депресије и смрти.
Ефекат левометадона може се појачати антихипертензивима, као што су:
- резерпин;
- клонидин;
- урапидил;
- празосин.
Концентрација левометадона у плазми може се повећати, а трајање
дјеловања продужити љековима и супстанцама које инхибирају ензимско
распадање левометадона у јетри (систем цитохрома P450), као што су:
- циметидин;
- антимикотици (нпр. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, флуконазол);
- макролидни антибиотици;
- антиаритмици;
- контрацептиви;
- селективни инхибитори преузимања серотонина (SSRI), као што су:
сетралин, флувоксамин, флуоксетин и пароксетин;
- ципрофлоксацин.
Канабидиол: Истовремена примјена канабидиола може довести до повећања
концентрацијe метадона у плазми.
Концентрација левометадона у плазми може се смањити, а трајање дјеловања
скратити љековима и супстанцама које поспјешују ензимско распадање
левометадона у јетри, као што су:
- карбамазепин;
- фенобарбитал;
- фенитоин;
- рифампицин;
- кантарион;
- спиронолактон;
- фусидинска киселина;
- флунитразепам;
- ефавиренз;
- невирапин;
- нелфинавир;
- ритонавир;
- ампренавир.
Може доћи до симптома обуставе.
Пажљиво праћење пацијената због појаве клиничких симптома предозирања,
субдозирања и симптома обуставе и одговарајуће прилагођавање дозе се
такође препоручује када се левометадон користи истовремено са другим
љековима или супстанцама које се метаболишу преко ензима јетре или могу
утицати на везивање за протеине (левометадон се претежно везује за
алфа-кисели гликопротеин и албумин, погледати дио 5.2), као и након
престанка употребе таквих љекова или супстанци.
На примјер, након истовремене употребе антиретровирусних љекова,
забиљежено је да се концентрација антиретровирусних љекова у плазми или
смањује (диданозин и ставудин) или се повећава (зидовудин), док
концентрација левометадона у плазми остаје непромијењена. Потребно је
пажљиво праћење ових пацијената због адекватног клиничког одговора или
знакова токсичности.
Серотонергични љекови:
Серотонински синдром се може јавити при истовременој примјени метадона
(рацемске мјешавине левометадона и декстрометадона) са петидином, МАО
инхибиторима и серотонергичним љековима (као што су: селективни
инхибитори поновног преузимања серотонина (SSRI), инхибитори поновног
преузимања серотонина и норепинефрина (SNRI) и трициклични
антидепресиви).
Симптоми серотонинског синдрома укључују промјену менталног статуса,
нестабилност аутономног нервног система, неуромускуларне поремећаје
и/или гастроинтестиналне симптоме.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Плодност
Метадон вјероватно не утиче на плодност код жена. Студије на мушкарцима
који су примали терапију одржавања метадоном показале су да метадон
смањује ниво тестостерона у серуму и значајно смањује запремину
ејакулата и покретљивост сперме. Број сперматозоида испитаника који су
примали метадон био је двоструко већи од оног у контролној групи, као
резултат смањене количине сјемене течности у ејакулату.
Трудноћа
Употреба левометадона током трудноће мора бити строго индикована и
потребно је извршити одговарајуће медицинско праћење, пожељно је у
специјализованом медицинском центру. Хронична употреба током трудноће
може довести до навикавања и зависности фетуса, као и до симптома
обуставе, респираторне депресије и ниске тjелесне тежине новорођенчета.
Нема доступних података из проспективних студија о употреби левометадона
код трудница. Студије на животињама показале су доказе о репродуктивној
токсичности када се користи метадон (погледати дио 5.3). Током трудноће
се мора обезбиједити адекватна супституција и превенција симптома
обуставе како би се смањили штетни ефекти на фетус.
Смањење дозе или укидање лијека током трудноће увијек се мора спроводити
уз пажљиво праћење мајке и тек након пажљиве процјене односа
ризик/корист.
Због потенцијалне индукције ензима током трудноће (на основу клиничких
података о фармакокинетици метадона), код неких трудница може бити
потребно повећање дозе ако се појаве симптоми обуставе. Да би се
заштитио фетус, можда ће бити препоручљиво подијелити дневну дозу како
би се спријечиле високе максималне концентрације у плазми и надокнадила
убрзана разградња левометадона, спречавајући на тај начин симптоме
обуставе.
Левометадон прелази плацентну баријеру и може, када се примјењује прије
и током порођаја, резултовати респираторном депресијом код
новорођенчади. Отприлике 60-80% новорођенчади захтијева стационарно
лијечење због синдрома обуставе код новорођенчади. Повлачење код
новорођенчади мора се обавити у одговарајућој педијатријској јединици
интензивне његе, јер хронична терапија левометадоном може довести до
стварања навике и зависности код фетуса, као и до неонаталног симптома
обуставе што захтијева лијечење. Прилагођавање дозе (посебно смањење
дозе) може бити потребно у року од 1 до 2 недјеље након порођаја.
Дјеца мајки које примају супституциону терапију метадоном имала су
сразмјерно нижу порођајну тежину и мањи обим главе од дјеце која нијесу
била изложена љековима. Поред тога, код дјеце која су пренатално
изложена метадону, забиљежена је повећана учесталост упале средњег уха и
неуролошких стања са поремећајима слуха, кашњења у менталном и
моторичком развоју и абнормалности ока. Сумња се да постоји веза између
примјене метадона и повећане инциденце синдрома изненадне смрти код
одојчади.
Дојење
Левометадон се излучује у мајчино млијеко у малом степену.
За левометадон, одлука о препоручивању дојења доноси се према клиничким
савјетима специјалиста и треба размотрити да ли је жена на стабилној
дози одржавања левометадоном и да ли и даље користи недозвољене
супстанце. Ако се донесе одлука да се доји, доза левометадона треба да
буде што нижа. Љекари који прописују левометадон треба да савјетују
дојиље да прате новорођенче због појаве седације и потешкоћа са дисањем
и да потраже хитну медицинску помоћ ако се то догоди. Иако количина
левометадона излученог у мајчино млијеко није довољна да у потпуности
сузбије симптоме обуставе код одојчади, може умањити тежину синдрома
неонаталне апстиненције. Ако је неопходно прекинути дојење, то треба
чинити постепено, јер нагло одвикавање може појачати симптоме обуставе
код новорођенчади.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Чак и када се користи према упутствима, лијек Lefisyo, може промијенити
реакције до те мјере да може смањити способност управљања возилима и
руковање машинама. Ово се посебно односи на интеракције са алкохолом.
Одлуку о способности за вожњу мора донијети љекар за сваки појединачни
случај, узимајући у обзир одговор појединца на терапију и дозу коју
прима.
4.8. Нежељена дејства
Учесталост нежељених дејстава описује се према сљедећим категоријама:
Веома често (≥1/10);
Често (≥1/100 до <1/10);
Повремено (≥1/1000 до < 1/100);
Ријетко (≥1/10 000 до < 1/1000);
Веома ријетко (<1/10000);
Непознатo (учесталост се не може процијенити на основу доступних
података).
Треба размотрити одговарајућу профилаксу познатих нежељених дејстава
повезаних са опиоидима (као што је затвор).
Симптоми обуставе опијата обично се јављају на почетку супституционе
терапије. Такви симптоми укључују: анксиозност, анорексију, абнормалне
покрете и трзаје мишића, грчеве у цријевима, депресију, дијареју,
повраћање, повишену тјелесну температуру, наизмјеничну дрхтавицу и
валунге (налете врућине), зијевање, најежену кожу, губитак тјелесне
масе, тахикардију, цурење из носа, кијање, ширење зјеница,
раздражљивост, поспаност, физички бол, несвјестицу, јако знојење,
појачано сузење, мучнину, немир, грчеве у стомаку и тремор.
Остала могућа нежељена дејства:
Поремећаји метаболизма и исхране
Повремено до често:
Губитак апетита.
Непознато:
Хипогликемија.
Психијатријски поремећаји
Повремено до често:
Еуфорија и дисфорија.
Непознато:
Зависност.
Поремећаји нервног система
Повремено до често:
Вртоглавица, седација, конфузија, дезоријентација, главобоља, несаница,
немир.
Поремећаји ока
Повремено до често:
Замагљен вид.
Кардиолошки поремећаји
Повремено до често:
Палпитације, брадикардија.
Ријетко до веома ријетко:
Срчана аритмија (синкопа), застој срца.
Васкуларни поремећаји
Ријетко до веома ријетко:
Крварење (хеморагија), ортостатска хипотензија, ограничење циркулације,
шок.
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји
Повремено до често:
Респираторна депресија.
Ријетко до веома ријетко:
Респираторни застој.
Непознато:
Синдром централне апнеје у сну.
Гастроинтестинални поремећаји
Повремено до често:
Повраћање, мучнина, сува уста, затвор.
Хепатобилијарни поремећаји
Повремено до често:
Билијарна дискинезија.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Повремено до често:
Копривњача и други осип, свраб.
Поремећаји бубрега и уринарног система
Повремено до често:
Смањена запремина урина, поремећаји мокрења.
Поремећаји репродуктивног система и дојки
Повремено до често:
Смањен либидо и/или смањена потенција (погледати дио 4.6).
Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене
Повремено до често:
Налети знојења, умор, слабост, едем.
Ријетко до веома ријетко:
Црвенило
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Животно угрожавајућа интоксикација може се јавити чак и при дозама нижим
од стандардних доза које се користе у супституционом лијечењу, посебно
код особа које немају развијену толеранцију на опијате (посебно код
дјеце). Код дјеце узраста до 5 година то се може догодити у дозама од
приближно 0.5 mg левoметадона, код старије дјеце се може јавити у дозама
од приближно 1.5 mg, а код одраслих од приближно 10 mg левометадона.
Смањивање дозе препоручује се у случајевима када пацијенти показују
знаке и симптоме прекомјерног дејства левометадона које карактеришу
симптоми као што су „необичан осјећај“, смањена способност
концентрације, поспаност и потенцијално вртоглавица у стојећем положају.
Предозирање карактеришу респираторна депресија (Cheyne–Stokes дисање,
цијаноза), екстремна поспаност са тенденцијом ка поремећајима свијести
до коме, миоза, млитавост скелетних мишића, љепљива кожа и понекад
брадикардија и хипотензија. Пријављена је хипогликемија.
Велико предозирање може проузроковати застој дисања, циркулаторни
колапс, срчани застој и смрт.
У случају предозирања метадоном, примијећена је токсична
леукоенцефалопатија.
Хитне медицинске мјере или, ако је потребно, мјере интензивне његе (нпр.
интубација и вентилација) морају се одмах предузети. Специфични
антагонисти опијата (нпр. налоксон) могу се користити за лијечење
симптома предозирања. Појединачни антагонисти опијата се међусобно
разликују у погледу дозирања (погледајте податке од произвођача!).
Посебно треба напоменути да левометадон може имати дуготрајан ефекат на
депресију дисања (до 75 сати), док антагонисти опијата дјелују много
краће (1 до 3 сата). Стога ће можда бити потребне додатне инјекције када
се антагонистички ефекти повуку. Можда ће бити потребне мјере како би се
спријечио губитак тјелесне топлоте и терапија надокнаде течности.
У случају оралног предозирања левометадоном, испирање желуца смије се
извршити тек након почетка антагонистичког дејства. Заштита
респираторног тракта интубацијом је посебно важна када се врши испирање
желуца, као и прије примјене антагониста (могуће је повраћање). У
лијечењу предозирања не смије се користити алкохол, барбитурати,
бемегрид, фенотиазини и скополамин.
Левометадон се не може одстранити дијализом.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Остали љекови који дјелују на нервни систем,
љекови који се користе код поремећаја зависности, љекови који се користе
у лијечењу зависности од опиоида
АТЦ код: N07BC05
Левометадон хидрохлорид је потпуно синтетски опиоидни аналгетик који се,
као основни дериват дифенилметана, може структурно добити из морфина.
Левометадон је R (-) енантиомер метадона. S (+) енантиомер има само 1/50
аналгетичког ефекта R (-) енантиомера. Клинички ефекти левометадона у
лијечењу зависности од опијата/опиоида заснивају се на два механизма.
Прво, левометадон, као синтетски опиоидни агонист, има ефекте сличне
морфину који могу сузбити симптоме обуставе код људи зависних од
опијата/опиоида. Друго, хронична орална употреба левометадона, зависно
од дозе и трајања супституције, може довести до развоја толеранције која
блокира субјективно еуфорични ефекат парентерално примјењених опијата.
Ефекат супституције започиње 1 до 2 сата након оралне примјене и траје 6
до 8 сати са једном дозом. Уз понављану примјену, како се постиже
фармакокинетичка равнотежа, трајање дјеловања се повећава на 22 до 48
сати тако да је довољна примјена једном дневно.
Као опиоидни агонист, левометадон изазива продужену респираторну
депресију, која је најизраженија након 4 сата и може трајати и до 75
сати. Поред класичних опиоидних ефеката, као што су: седација, еуфорија
и миоза, фармаколошки ефекти левометадона укључују: брадикардију,
хипотензију, бронхоконстрикцију и антидиурезу. Послије дуже употребе,
левометадон такође узрокује зависност упоредиву са хероином и морфином.
Продужење QТ интервала
Клиничке студије на 39 пацијената показале су да прелазак са метадона на
левометадон узрокује скраћивање измијењеног QТc интервала и указује на
то да левометадон има бољи безбједносни профил за срце. Студије на
спорим CYP2B6 метаболизерима указују да ризик од продужења QTc интервала
код ових пацијената може бити повећан одложеном разградњом
(S)-енантиомера садржаног у рацемату метадона.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Левометадон се брзо ресорбује након оралне примјене. Апсолутна
биорасположивост након оралне примјене је у просјеку око 82%.
Дистрибуција
У дневној дози левометадона од 30 mg орално, стање равнотеже у плазми
достиже се након 4 до 5 дана. Левометадон показује релативно велики
волумен дистрибуције од 3 до 4 l/kg. То значи да је високо липофилна
супстанца и да се у значајним количинама акумулира у периферном ткиву,
масном ткиву, мишићима и кожи. Везивање за серумске протеине је
приближно 85%. Првенствено се везује за алфа-кисели гликопротеин и
албумин.
Левометадон се излучује у мајчино млијеко и пролази плацентарну
баријеру. Концентрација левометадона је нижа у крви пупчане врпце од
концентрације у крвној плазми мајке. Не постоји повезаност између
концентрације у крвној плазми мајке/концентрације у крви пупчане врпце и
нивоа у амнионској течности.
Биотрансформација
Левометадон се N-деметилује CYP изоензимима, укључујући CYP3А4, 2D6, 2B6
и 2C19.
До данас су идентификована 32 метаболита метадона. Међутим, само 2%
примијењене дозе чине два фармаколошки активна метаболита. Метадон и
његови метаболити се акумулирају прије свега у плућима, јетри,
бубрезима, слезини и мишићима.
Елиминација
Левометадон хидрохлорид и његови метаболити се елиминишу путем бубрега и
жучи. Елиминација путем бубрега, која зависи од pH вриједности, главни
је пут елиминације код већих доза, приближно 60% се елиминише као
непромијењени метадон након примјене више од 160 mg. 10-45% укупне
количине излучује се путем жучи.
Терминалнo полувријеме елиминације у плазми подложно је значајним
индивидуалним варијацијама (14 до 55 сати). Продужава се када се лијек
узима дуже вријеме, код старијих пацијената и код хроничних обољења
јетре.
Левометадон се не може одстранити дијализом. Међутим, не постоји ризик
од акумулације код анурије, јер се у овом случају активна супстанца
излучује само фецесом.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Акутна и хронична токсичност
Смрт усљед престанка дисања наступа након акутног предозирања.
Вриједности LD₅₀ левометадона након интравенске примјене су 13.6 до 28.7
mg/kg код мишева и 8.7 mg/kg код пацова.
Најважнији органи на које је било утицаја код лабораторијских животиња
након субхроничне и хроничне примjене били су респираторни систем
(респираторна депресија) и јетра (повећана активност
аланин-аминотрансверазе, хипертрофија ћелија јетре, промjене у
цитоплазми еозинофила).
Мутагени и потенцијал за развој тумора
In vitro и in vivo студије о генотоксичности метадона дале су
контрадикторне резултате са знацима слабог кластогеног потенцијала.
Међутим, из ових резултата тренутно се не може утврдити ризик при
клиничкој употреби. Дуготрајна испитивања на пацовима и мишевима ниjeсу
пружила доказе о канцерогеном потенцијалу.
Репродуктивна токсичност
Левометадон није довољно проучаван. За процjену се могу користити
резултати из истраживања на D, L-метадону.
Код пацова, примјена 20 mg/kg/дан метадона током 5 дана довела је до
смањења тежине простате, сјемених кесица и тестиса. Потомци мушких
пацова лијечених метадоном (до 38 mg/kg/дан) имали су повећану стопу
неонаталног морталитета од 74%.
Потомство женки пацова зависних од метадона показало је успорен
постнатални раст мозга, смањену тjелесну тежину и повећан неонатални
морталитет. Мушки потомци пацова који су примали оралну терапију
метадоном од 14. до 19. дана трудноће показали су значајно смањење нивоа
тестостерона у крви (могућ је антагонизам налоксоном).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
глицерол;
натријум бензоат (E 211);
лимунска киселина, монохидрат;
вода, пречишћена.
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
Рок употребе лијека након првог отварања:
Након првог отварања, лијек треба употријебити у року од 90 дана, када
се чува на температури до 25℃ у оригиналном паковању ради заштите од
свјетлости.
Разблажен раствор са воћним соком (нпр. соком од поморанџе или сирупом
од малине) или са водом за пиће за непосредну употребу треба искористити
у року од 7 дана, ако се чува на температури до 25°C.
Разблажен раствор са водом за пиће или са конзервираним и вискозним
разблаживачима за употребу код куће треба искористити у року од 3
мјесеца, ако се чува на температури до 25°C.
Препарат намијењен за примјену код куће чувајте ван домашаја дјеце.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати у оригиналном паковању ради заштите од свјетлости.
Овај лијек не захтијева посебне температурне услове чувања.
За услове чувања након првог отварања, погледати дио 6.3.
6.5. Врста и садржај паковања
Картонска кутија са ћилибарно-смеђом стакленом боцом (хидролитичке
отпорности III), запечаћена сигурносним затварачем за дјецу (PP) са
пластичним (РЕ) заштитним филмом и сигурносним прстеном.
Величине паковања:
100 ml, 500 ml и 1000 ml оралног раствора.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити, у складу са важећим прописима.
Напомена за медицинско особље
Лијек Lefisyo, намијењен за кућну употребу, може се припремити
разблаживањем водом за пиће у односу 1:2 (један дио лијека Lefisyo и два
дијела воде) или конзервираним и вискозним разблаживачима у односу 1:1.
Ако је лијек Lefisyo прописан за терапију код куће, пакује се у
појединачне дневне дозе и обиљежава. Пацијент добија ове дневне дозе у
здравственој установи и узима их у облику оралних доза по упутству
љекара.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Lefisyo, 5 mg/ml, орални раствор, 100 ml: 2030/22/3707 - 7024
Lefisyo, 5 mg/ml, орални раствор, 500 ml: 2030/22/3709 - 7025
Lefisyo, 5 mg/ml, орални раствор, 1000 ml: 2030/22/3711 - 7026
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
12.12.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Октобар, 2023.године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
§▲ Lefisyo, 5 mg/ml, орални раствор
ИНН: левометадон
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
1 ml оралног раствора садржи 5 mg левометадон хидрохлорида (што одговара
4.47 mg левометадона).
Помоћна супстанца са потврђеним дејством:
Садржи 0.3 mg натријум бензоата (E 211) у једном ml.
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Орални раствор.
Бистар и безбојан раствор.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек Lefisyo се користи:
- код одраслих као дио интегрисаног програма супституционе терапије
зависности од опијата/опиоида који укључује медицинску, социјалну и
психолошку његу;
- као привремена супституција, нпр. у случају хоспитализације.
4.2. Дозирање и начин примјене
Супституциону терапију левометадон хидрохлоридом треба да води љекар са
искуством у лијечењу зависности од опијата/опиоида, пожељно у центрима
специјализованим за лијечење
зависности од опијата/опиоида.
Левометадон је приближно двоструко ефикаснији од метадон рацемата.
Постоје докази да се разградња левометадона повећава када се даје
метадон рацемат, па се овај однос може промијенити. Ово се мора узети у
обзир при дозирању.
Дозирање се заснива на појави симптома апстиненције (обуставе) и мора се
прилагодити сваком пацијенту у складу са његовом индивидуалном
ситуацијом и субјективним осјећањима. Генерално, једном кадa се доза
одреди, циљ је да се достигне одржавање најнижом могућом дозом.
Да би се избјегло предозирање, почетну дозу од 15 до 20 mg левометадон
хидрохлорида (еквивалентно 3 до 4 ml раствора) треба узимати првог дана
лијечења, ујутру. У зависности од субјективног и објективног ефекта,
додатна потребна количина од 10 до 25 mg левометадон хидрохлорида (2 до
5 ml раствора) узима се првог дана, увече. Код пацијената са ниским или
непознатим прагом толеранције (нпр. по изласку из затвора), почетна доза
не би требало да буде већа од 15 mg левометадон хидрохлорида (3 ml
раствора).
Послије 1 до 6 дана, дневна доза се примјењује једном ујутру. Прелазак
на дозирање једном дневно, ујутру се обично врши у корацима од 5 mg
левометадон хидрохлорида (1 ml раствора).
У случају недовољне ефикасности (појава апстиненцијалних симптома),
љекар може повећавати дозу за 5 до 10 mg левометадон хидрохлорида (1 до
2 ml раствора) дневно.
Доза одржавања се обично достиже након 1 до 6 дана. Доза може бити и до
60 mg левометадон хидрохлорида (12 ml раствора), а у појединим
случајевима може бити и знатно већа. Дозе веће од 50 до 60 mg
левометадон хидрохлорида смију се користити само у оправданим
појединачним случајевима и само ако се може искључити истовремена
употреба других супстанци.
Напомена
Интеракције и/или индукција ензима другим љековима (погледати дио 4.5)
могу повећати дневну потребну количину левометадона. Стога, чак и код
пацијената са стабилном дозом, треба обратити пажњу на потенцијалне
симптоме обуставе и прилагодити дозу ако је потребно.
Трајање лијечења
Трајање лијечења у оквиру цјелокупног терапијског режима у складу је са
напретком супституционе терапије, установљеним терапијским циљем и
индивидуалним потребама пацијента.
Трајање лијечења може се кретати од краткотрајног (нпр. супституциона
терапија код пацијената зависних од дроге током хоспитализације) до
дуготрајног лијечења.
Посебне популације
Старији пацијенти
Препоручује се смањење дозе код старијих пацијената (погледати дио 4.4).
Пацијенти са оштећењем функције бубрега и/или јетре
Смањење дозе препоручује се код пацијената који имају болест бубрега или
тешку хроничну болест јетре (погледати дио 4.4).
Педијатријска популација
Нема доступних података о лијечењу дјеце и адолесцената млађих од 18
година. Стога се не препоручује употреба лијека Lefisyo код дјеце и
адолесцената (погледати дио 4.4).
Начин примјене
Лијек Lefisyo је намијењен само за оралну употребу.
Уобичајено, лијек се може узимати са водом за пиће или воћним соком
(нпр. сок од поморанџе или сируп од малине).
Доза лијека се може дати пацијенту за непосредну употребу или као
приправак за употребу код куће и мора се користити према упутствима
љекара.
Пацијент добија потребну дозу за непосредну употребу од свог љекара или
медицинског особља које је љекар овластио. Потребну количину мјери
искључиво љекар или медицинско особље које је љекар овластио, али никада
пацијент.
Љекар мора обавијестити пацијента да је орална примјена једини одобрени
и безбједан начин примјене овог лијека. Поред тога, љекар мора нагласити
потенцијалне посљедице сваке злоупотребе.
Терапију која се примјењује код куће мора прописати љекар.
Рецепт којим се прописује узимање лијека код куће не смије се издати ако
су љекарски прегледи и упитници показали да пацијент:
- конзумира супстанце које су при истовременој употреби са
супституционом терапијом опасне за пацијента,
- још увијек нема стабилну прилагођену дозу, узимајући у обзир развој
толеранције,
- злоупотребљава супстанце.
Издавање лијека се мора обавити у здравственој установи. Љекар који
прописује љекове може, тамо гдје сматра да је то потребно, прописати и
издавање препарата за повећање вискозности.
4.3. Контраиндикације
- преосjетљивост на активну супстанцу или на било коју од помоћних
супстанци наведених у дијелу 6.1,
- током лијечења МАО инхибиторима или у периоду од двије недјеље од
престанка лијечења МАО инхибиторима.
Антагонисти наркотика или други агонисти/антагонисти (нпр. пентазоцин и
бупренорфин) не смију се користити током лијечења лијеком Lefisyo, осим
за лијечење предозирања.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Левометадон могу да користе само пацијенти зависни од опијата/опиоида
ако је прописан од стране љекара овлашћених за супституциону терапију,
јер стандардне дозе које се користе у супституционом лијечењу могу
изазвати озбиљну интоксикацију или чак бити фаталне код пацијената који
немају толеранцију на опијате.
Строге индикације и посебан медицински надзор потребни у случају:
- трудноће и дојења (погледати дио 4.6);
- смањеног стања свијести;
- истовремене употребе других љекова и супстанци које дјелују депресорно
на ЦНС или респираторни систем;
- поремећаја код којих се мора избјегавати депресија респираторног
центра;
- повишеног интракранијалног притиска;
- хипотензије код хиповолемије;
- хипертрофије простате са накупљањем резидуалног урина;
- панкреатитиса;
- поремећаја жучних канала;
- опструктивних и упалних поремећаја цријева;
- феохромоцитома;
- хипотиреоидизма;
- умјереног до озбиљног оштећења респираторног центра и респираторне
функције;
- брадикардије;
- лијечења антиаритмицима класе I и III.
Плућа и дисање
Лијек Lefisyo треба користити са опрезом код пацијената са:
- астмом;
- хроничном опструктивном болешћу плућа;
- плућним срцем (cor pulmonale);
- веома ограниченом респираторном резервом;
- већ постојећим оштећењем респираторне функције;
- хипоксијом или хиперкапнијом.
Чак и у стандардним терапијским дозама наркотика, ови пацијенти могу
искусити смањену респираторну активност уз истовремено повећање отпора
дисајних путева, што може довести до апнеjе.
Код пацијената који имају предиспозицију за такве атопијске појаве,
постојећа астма, кожни осип и абнормалности крвне слике (еозинофилија)
могу се погоршати.
Поремећаји дисања у току спавања
Опиоиди могу изазвати респираторне поремећаје у сну, укључујући
централну апнеју за вријеме спавања (CSA) и хипоксемију вријеме спавања.
Употреба опиоида повећава ризик од настанка централне апнеје за вријеме
спавања (CSA) у зависности од примијењене дозе. Код пацијената који
имају (CSA), потребно је размотрити смањење дозе.
Интракранијални притисак
Респираторни депресорни ефекат наркотика и њихов капацитет за повећање
притиска цереброспиналне течности могу се значајно повећати уколико већ
постоји повећан интракранијални притисак. С обзиром на профил
ефикасности левометадона као μ-агонисте, он се мора користити изузетно
опрезно и треба га користити само ако се сматра неопходним за лијечење
таквих пацијената.
Ризици од истовремене употребе лијека Lefisyo и седативних љекова као
што су бензодиазепини или љекови слични бензодиазепинима
Истовремена примјена лијека Lefisyo и седативних љекова, као што су
бензодиазепини или сличне активне супстанцe, може довести до појаве
седације, респираторне депресије, коме и смрти. Због ових ризика,
истовремено прописивање са овим седативним љековима треба да буде
ограничено на пацијенте код којих друге методе лијечења нијесу могуће.
Ако се донесе одлука о прописивању лијека Lefisyo истовремено са
седативним љековима, потребно је примијенити најнижу ефикасну дозу, а
трајање лијечења треба да буде што краће.
Пацијенте треба пажљиво пратити због знакова и симптома респираторне
депресије и седације. Због тога се изричито препоручује да пацијенти и
њихови његоватељи буду информисани о тим симптомима (погледати дио 4.5).
Ризик од истовремене употребе алкохола
Истовремена употреба опиоида, укључујући левометадон и алкохол, може
довести до седације, респираторне депресије, коме и смрти. Треба
избјегавати конзумирање алкохола током лијечења левометадоном (погледати
дио 4.5.).
Истовремена употреба
Злоупотреба дрога и љекова током супституционе теарпије може довести до
животно угрожавајућих стања и мора се избјегавати по сваку цијену.
Треба вршити редовне тестове урина како би се открило било какво
истовремено конзумирање других недозвољених дрога.
Високоризични пацијенти
Лијечење се мора изводити са изузетним опрезом у сљедећим случајевима:
- Веома рањиви пацијенти:
Покушаји самоубиства опијатима, посебно у комбинацији са
антидепресивима, алкохолом и другим љековима који дјелују на централни
нервни систем, дио су клиничких карактеристика зависности. Код
пацијената са неконтролисаном употребом љекова и упорним високоризичним
понашањем, упркос одговарајућој фармакотерапији, треба размотрити
индивидуалну евалуацију и планирање лијечења, које може укључивати
стационарну његу.
- Акутни стомачни поремећаји:
Лијечење лијеком Lefisyo може маскирати дијагнозу или клинички ток код
пацијената који пате од акутних стомачних поремећаја. Због тога
пацијенте са знацима акутних стомачних поремећаја током супституционог
лијечења треба пажљиво надгледати док се не постави прецизна дијагноза.
- Пацијенти са продуженим QТ интервалом или са сумњом на ово стање или
пацијенти са поремећајем равнотеже електролита, посебно
хипокалемијом/срчаном аритмијом:
Приликом коришћења агониста μ-опиоидних рецептора мора се узети у обзир
могуће продужење QТ интервала и посљедичнa појава полиморфне
вентрикуларне тахикардије (torsade de pointes).
Као опште правило, све пацијенте треба испитати о претходним болестима
срца и необјашњивим синкопама прије започињања терапије. Пацијента треба
обавијестити о могућности настанка срчане аритмије.
Прије почетка терапије и послије двије недјеље од почетка лијечења
потребно је урадити ЕКГ, како би се потврдио ефекат супституционог
агенса на QТ интервал и како би се квантификовао овај ефекат. Такође,
препоручује се извођење ЕКГ-а прије повећања дозе и праћење ЕКГ-а
најмање једном годишње. У случају необјашњиве синкопе, треба размотрити
могућност да је срчаног поријекла. Када год се промијени лијек из
додатне терапије, треба размотрити могућност интеракција које утичу на
QТ интервал.
Адренална инсуфицијенција
Левометадон треба користити са опрезом код пацијената са адреналном
инсуфицијенцијом јер опиоиди могу смањити производњу кортизола.
Опиоиди могу да доведу до реверзибилне инсуфицијенције надбубрежне
жлијезде, што захтијева праћење и супституциону терапију
глукокортикоидима. Симптоми адреналне инсуфицијенције могу укључити:
мучнину, повраћање, губитак апетита, умор, слабост, вртоглавицу или
низак крвни притисак.
Смањена концентрација полних хормона и повећана концентрација пролактина
Дуготрајна употреба опиоида може бити повезана са смањеним нивоом полних
хормона и повећаном концентрацијом пролактина. Симптоми укључују смањен
либидо, импотенцију или аменореју.
Хипогликемија
Хипогликемија је примијећена у случају предозирања или повећања дозе
метадона (рацемске мјешавине левометадона и декстрометадона). Током
повећања дозе препоручује се редовно праћење шећера у крви (погледати
дјелове 4.8 и 4.9).
Поремећаји услед примjене опиоида (злоупотреба и зависност)
Левометадон је опоидни аналгетик који има висок потенцијал изазивања
зависности. Посједује дуго полувријеме елиминације, те у случајевима
продужене и поновљене употребе појединачне дозе лијека која је
намијењена отклањању симптома, може доћи до акумулације лијека и
посљедично до смртног исхода. Уколико се примијени са другим опиоидима,
примјена лијека левометадон може довести до испољавања симптома
толеранције, физичке и психичке зависности.
Левометадон има висок потенцијал изазивања зависности и може изазвати
зависност у случајевима продужене и понављане употребе. У случају наглог
прекида или употребе антагониста опијата, треба очекивати озбиљне,
понекад и животно угрожавајуће симптоме обуставе.
Злоупотреба или нагла обустава примјене лијека Lefısyo може довести до
симптома предозирања и/или смртног исхода.
Ризик од развоја поремећаја усљед злоупотребе опиоида (OUD) је повећан
код пацијената са личном или породичном историјом (родитељи, браћа или
сестре) поремећаја усљед злоупотребе супстанци (укључујући поремећаје
усљед злоупотребе алкохола); код корисника дувана или код пацијената са
историјом других поремећаја менталног здравља (нпр. велика депресија,
анксиозност и поремећаји личности).
Пацијентима је потребно увести терапијски мониторинг у циљу праћења
одговора на лијек (у случају преурањене потребе за допуном терапије).
Ово укључује праћење усљед истовремене примјене опиоида и психоактивних
супстанци (као што су бензодиазепини). Код пацијената који испољавају
симптоме поремећаја злоупотребе опиоида (OUD), неопходно је размотрити
консултације са љекаром специјализованим за лијечење симптома зависности
од дрога.
Додатне информације
Код старијих пацијената и пацијената са болестима бубрега, тешким
хроничним обољењем јетре или код пацијената лошег општег здравља,
препоручује се смањење дозе (погледати дио 4.2).
Када користите левометадон, важно је имати на уму да је левометадон
отприлике двоструко ефикаснији од рацемата метадона (погледати дио 4.2).
Употреба лијека Lefisyo код особа које нијесу толерантне на опијате
животно је угрожавајућа и може резултирати смртним исходом због
престанка дисања.
Лијек Lefisyo намијењен је само за оралну употребу. Интравенска
злоупотреба лијека Lefisyo може довести до озбиљних нежељених дејстава,
на примјер, сепсе, флебитиса и плућне емболије, па чак и до смрти.
Дјеца и адолесценти
Употреба лијека Lefisyo код дјеце и адолесцената млађих од 18 година се
не препоручује због недостатка клиничких података о његовој ефикасности
и безбједности.
Допинг контроле
Употреба лијека Lefisyo може довести до позитивних резултата у допинг
контроли. Поред тога, злоупотреба лијека Lefisyo у сврху допинга може
довести до ризика по здравље.
Лијек Lefisyo садржи натријум бензоат
Овај лијек садржи 0.3 mg натријум бензоата у сваком ml.
Лијек Lefisyo садржи натријум
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по ml, тј. суштински
је без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
На ефекте левометадона могу утицати и фармакодинамичке и
фармакокинетичке интеракције. Поред тога, у зависности од клиничких
карактеристика, у случају интеракција описаних у тексту који слиједи,
можда ће бити потребно прилагођавање дозе левометадона и/или лијека који
се истовремено користи.
Сљедеће комбинације су контраиндиковане (погледати дио 4.3):
- Ако су МАО инхибитори коришћени у посљедњих 14 дана прије употребе
опиоида (нпр. петидин), примијећена су животно угрожавајућа дејства
(депресорна и ексцитаторна у смислу њихових симптома) на централни
нервни систем, дисање и циркулацију. Такве реакције се не могу искључити
ни за левометадон.
- Пентазоцин и бупренорфин могу изазвати симптоме обуставе код
пацијената зависних од хероина или на супституционој терапији метадоном.
Бупренорфин се смије примјењивати најраније 20 сати након престанка
узимања лијека Lefisyo.
Ако се левометадон и други љекови користе истовремено, морају се узети у
обзир сљедеће интеракције:
Узајамно појачавање депресорног ефекта на централни нервни систем или на
респираторни систем може се десити када се левометадон користи са
депресорима централног нервног система и респираторним депресорима, на
примјер:
- јака средства против болова (укључујући друге опијате);
- алкохол (погледати дио 4.4);
- деривати фенотиазина;
- барбитурати и друге таблете за спавање или наркотици;
- трициклични антидепресиви.
Седативни љекови као што су бензодиазепини или сличнe активне супстанце:
Истовремена употреба опиоида са седативним љековима, као што су
бензодиазепини или сличне активне супстанце, повећава ризик од седације,
респираторне депресије, коме и смрти због адитивног депресорног дејства
на ЦНС. Дозу и трајање истовремене примјене потребно је ограничити
(погледати дио 4.4).
Габапентиноиди: Истовремена примјена опоида и габапентиноида (габапентин
и прегабалин) повећава ризик од појаве симптома предозирања опоидима,
респираторне депресије и смрти.
Ефекат левометадона може се појачати антихипертензивима, као што су:
- резерпин;
- клонидин;
- урапидил;
- празосин.
Концентрација левометадона у плазми може се повећати, а трајање
дјеловања продужити љековима и супстанцама које инхибирају ензимско
распадање левометадона у јетри (систем цитохрома P450), као што су:
- циметидин;
- антимикотици (нпр. итраконазол, кетоконазол, вориконазол, флуконазол);
- макролидни антибиотици;
- антиаритмици;
- контрацептиви;
- селективни инхибитори преузимања серотонина (SSRI), као што су:
сетралин, флувоксамин, флуоксетин и пароксетин;
- ципрофлоксацин.
Канабидиол: Истовремена примјена канабидиола може довести до повећања
концентрацијe метадона у плазми.
Концентрација левометадона у плазми може се смањити, а трајање дјеловања
скратити љековима и супстанцама које поспјешују ензимско распадање
левометадона у јетри, као што су:
- карбамазепин;
- фенобарбитал;
- фенитоин;
- рифампицин;
- кантарион;
- спиронолактон;
- фусидинска киселина;
- флунитразепам;
- ефавиренз;
- невирапин;
- нелфинавир;
- ритонавир;
- ампренавир.
Може доћи до симптома обуставе.
Пажљиво праћење пацијената због појаве клиничких симптома предозирања,
субдозирања и симптома обуставе и одговарајуће прилагођавање дозе се
такође препоручује када се левометадон користи истовремено са другим
љековима или супстанцама које се метаболишу преко ензима јетре или могу
утицати на везивање за протеине (левометадон се претежно везује за
алфа-кисели гликопротеин и албумин, погледати дио 5.2), као и након
престанка употребе таквих љекова или супстанци.
На примјер, након истовремене употребе антиретровирусних љекова,
забиљежено је да се концентрација антиретровирусних љекова у плазми или
смањује (диданозин и ставудин) или се повећава (зидовудин), док
концентрација левометадона у плазми остаје непромијењена. Потребно је
пажљиво праћење ових пацијената због адекватног клиничког одговора или
знакова токсичности.
Серотонергични љекови:
Серотонински синдром се може јавити при истовременој примјени метадона
(рацемске мјешавине левометадона и декстрометадона) са петидином, МАО
инхибиторима и серотонергичним љековима (као што су: селективни
инхибитори поновног преузимања серотонина (SSRI), инхибитори поновног
преузимања серотонина и норепинефрина (SNRI) и трициклични
антидепресиви).
Симптоми серотонинског синдрома укључују промјену менталног статуса,
нестабилност аутономног нервног система, неуромускуларне поремећаје
и/или гастроинтестиналне симптоме.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Плодност
Метадон вјероватно не утиче на плодност код жена. Студије на мушкарцима
који су примали терапију одржавања метадоном показале су да метадон
смањује ниво тестостерона у серуму и значајно смањује запремину
ејакулата и покретљивост сперме. Број сперматозоида испитаника који су
примали метадон био је двоструко већи од оног у контролној групи, као
резултат смањене количине сјемене течности у ејакулату.
Трудноћа
Употреба левометадона током трудноће мора бити строго индикована и
потребно је извршити одговарајуће медицинско праћење, пожељно је у
специјализованом медицинском центру. Хронична употреба током трудноће
може довести до навикавања и зависности фетуса, као и до симптома
обуставе, респираторне депресије и ниске тjелесне тежине новорођенчета.
Нема доступних података из проспективних студија о употреби левометадона
код трудница. Студије на животињама показале су доказе о репродуктивној
токсичности када се користи метадон (погледати дио 5.3). Током трудноће
се мора обезбиједити адекватна супституција и превенција симптома
обуставе како би се смањили штетни ефекти на фетус.
Смањење дозе или укидање лијека током трудноће увијек се мора спроводити
уз пажљиво праћење мајке и тек након пажљиве процјене односа
ризик/корист.
Због потенцијалне индукције ензима током трудноће (на основу клиничких
података о фармакокинетици метадона), код неких трудница може бити
потребно повећање дозе ако се појаве симптоми обуставе. Да би се
заштитио фетус, можда ће бити препоручљиво подијелити дневну дозу како
би се спријечиле високе максималне концентрације у плазми и надокнадила
убрзана разградња левометадона, спречавајући на тај начин симптоме
обуставе.
Левометадон прелази плацентну баријеру и може, када се примјењује прије
и током порођаја, резултовати респираторном депресијом код
новорођенчади. Отприлике 60-80% новорођенчади захтијева стационарно
лијечење због синдрома обуставе код новорођенчади. Повлачење код
новорођенчади мора се обавити у одговарајућој педијатријској јединици
интензивне његе, јер хронична терапија левометадоном може довести до
стварања навике и зависности код фетуса, као и до неонаталног симптома
обуставе што захтијева лијечење. Прилагођавање дозе (посебно смањење
дозе) може бити потребно у року од 1 до 2 недјеље након порођаја.
Дјеца мајки које примају супституциону терапију метадоном имала су
сразмјерно нижу порођајну тежину и мањи обим главе од дјеце која нијесу
била изложена љековима. Поред тога, код дјеце која су пренатално
изложена метадону, забиљежена је повећана учесталост упале средњег уха и
неуролошких стања са поремећајима слуха, кашњења у менталном и
моторичком развоју и абнормалности ока. Сумња се да постоји веза између
примјене метадона и повећане инциденце синдрома изненадне смрти код
одојчади.
Дојење
Левометадон се излучује у мајчино млијеко у малом степену.
За левометадон, одлука о препоручивању дојења доноси се према клиничким
савјетима специјалиста и треба размотрити да ли је жена на стабилној
дози одржавања левометадоном и да ли и даље користи недозвољене
супстанце. Ако се донесе одлука да се доји, доза левометадона треба да
буде што нижа. Љекари који прописују левометадон треба да савјетују
дојиље да прате новорођенче због појаве седације и потешкоћа са дисањем
и да потраже хитну медицинску помоћ ако се то догоди. Иако количина
левометадона излученог у мајчино млијеко није довољна да у потпуности
сузбије симптоме обуставе код одојчади, може умањити тежину синдрома
неонаталне апстиненције. Ако је неопходно прекинути дојење, то треба
чинити постепено, јер нагло одвикавање може појачати симптоме обуставе
код новорођенчади.
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Чак и када се користи према упутствима, лијек Lefisyo, може промијенити
реакције до те мјере да може смањити способност управљања возилима и
руковање машинама. Ово се посебно односи на интеракције са алкохолом.
Одлуку о способности за вожњу мора донијети љекар за сваки појединачни
случај, узимајући у обзир одговор појединца на терапију и дозу коју
прима.
4.8. Нежељена дејства
Учесталост нежељених дејстава описује се према сљедећим категоријама:
Веома често (≥1/10);
Често (≥1/100 до <1/10);
Повремено (≥1/1000 до < 1/100);
Ријетко (≥1/10 000 до < 1/1000);
Веома ријетко (<1/10000);
Непознатo (учесталост се не може процијенити на основу доступних
података).
Треба размотрити одговарајућу профилаксу познатих нежељених дејстава
повезаних са опиоидима (као што је затвор).
Симптоми обуставе опијата обично се јављају на почетку супституционе
терапије. Такви симптоми укључују: анксиозност, анорексију, абнормалне
покрете и трзаје мишића, грчеве у цријевима, депресију, дијареју,
повраћање, повишену тјелесну температуру, наизмјеничну дрхтавицу и
валунге (налете врућине), зијевање, најежену кожу, губитак тјелесне
масе, тахикардију, цурење из носа, кијање, ширење зјеница,
раздражљивост, поспаност, физички бол, несвјестицу, јако знојење,
појачано сузење, мучнину, немир, грчеве у стомаку и тремор.
Остала могућа нежељена дејства:
Поремећаји метаболизма и исхране
Повремено до често:
Губитак апетита.
Непознато:
Хипогликемија.
Психијатријски поремећаји
Повремено до често:
Еуфорија и дисфорија.
Непознато:
Зависност.
Поремећаји нервног система
Повремено до често:
Вртоглавица, седација, конфузија, дезоријентација, главобоља, несаница,
немир.
Поремећаји ока
Повремено до често:
Замагљен вид.
Кардиолошки поремећаји
Повремено до често:
Палпитације, брадикардија.
Ријетко до веома ријетко:
Срчана аритмија (синкопа), застој срца.
Васкуларни поремећаји
Ријетко до веома ријетко:
Крварење (хеморагија), ортостатска хипотензија, ограничење циркулације,
шок.
Респираторни, торакални и медијастинални поремећаји
Повремено до често:
Респираторна депресија.
Ријетко до веома ријетко:
Респираторни застој.
Непознато:
Синдром централне апнеје у сну.
Гастроинтестинални поремећаји
Повремено до често:
Повраћање, мучнина, сува уста, затвор.
Хепатобилијарни поремећаји
Повремено до често:
Билијарна дискинезија.
Поремећаји коже и поткожног ткива
Повремено до често:
Копривњача и други осип, свраб.
Поремећаји бубрега и уринарног система
Повремено до често:
Смањена запремина урина, поремећаји мокрења.
Поремећаји репродуктивног система и дојки
Повремено до често:
Смањен либидо и/или смањена потенција (погледати дио 4.6).
Општи поремећаји и реакције на мјесту примјене
Повремено до често:
Налети знојења, умор, слабост, едем.
Ријетко до веома ријетко:
Црвенило
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Животно угрожавајућа интоксикација може се јавити чак и при дозама нижим
од стандардних доза које се користе у супституционом лијечењу, посебно
код особа које немају развијену толеранцију на опијате (посебно код
дјеце). Код дјеце узраста до 5 година то се може догодити у дозама од
приближно 0.5 mg левoметадона, код старије дјеце се може јавити у дозама
од приближно 1.5 mg, а код одраслих од приближно 10 mg левометадона.
Смањивање дозе препоручује се у случајевима када пацијенти показују
знаке и симптоме прекомјерног дејства левометадона које карактеришу
симптоми као што су „необичан осјећај“, смањена способност
концентрације, поспаност и потенцијално вртоглавица у стојећем положају.
Предозирање карактеришу респираторна депресија (Cheyne–Stokes дисање,
цијаноза), екстремна поспаност са тенденцијом ка поремећајима свијести
до коме, миоза, млитавост скелетних мишића, љепљива кожа и понекад
брадикардија и хипотензија. Пријављена је хипогликемија.
Велико предозирање може проузроковати застој дисања, циркулаторни
колапс, срчани застој и смрт.
У случају предозирања метадоном, примијећена је токсична
леукоенцефалопатија.
Хитне медицинске мјере или, ако је потребно, мјере интензивне његе (нпр.
интубација и вентилација) морају се одмах предузети. Специфични
антагонисти опијата (нпр. налоксон) могу се користити за лијечење
симптома предозирања. Појединачни антагонисти опијата се међусобно
разликују у погледу дозирања (погледајте податке од произвођача!).
Посебно треба напоменути да левометадон може имати дуготрајан ефекат на
депресију дисања (до 75 сати), док антагонисти опијата дјелују много
краће (1 до 3 сата). Стога ће можда бити потребне додатне инјекције када
се антагонистички ефекти повуку. Можда ће бити потребне мјере како би се
спријечио губитак тјелесне топлоте и терапија надокнаде течности.
У случају оралног предозирања левометадоном, испирање желуца смије се
извршити тек након почетка антагонистичког дејства. Заштита
респираторног тракта интубацијом је посебно важна када се врши испирање
желуца, као и прије примјене антагониста (могуће је повраћање). У
лијечењу предозирања не смије се користити алкохол, барбитурати,
бемегрид, фенотиазини и скополамин.
Левометадон се не може одстранити дијализом.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: Остали љекови који дјелују на нервни систем,
љекови који се користе код поремећаја зависности, љекови који се користе
у лијечењу зависности од опиоида
АТЦ код: N07BC05
Левометадон хидрохлорид је потпуно синтетски опиоидни аналгетик који се,
као основни дериват дифенилметана, може структурно добити из морфина.
Левометадон је R (-) енантиомер метадона. S (+) енантиомер има само 1/50
аналгетичког ефекта R (-) енантиомера. Клинички ефекти левометадона у
лијечењу зависности од опијата/опиоида заснивају се на два механизма.
Прво, левометадон, као синтетски опиоидни агонист, има ефекте сличне
морфину који могу сузбити симптоме обуставе код људи зависних од
опијата/опиоида. Друго, хронична орална употреба левометадона, зависно
од дозе и трајања супституције, може довести до развоја толеранције која
блокира субјективно еуфорични ефекат парентерално примјењених опијата.
Ефекат супституције започиње 1 до 2 сата након оралне примјене и траје 6
до 8 сати са једном дозом. Уз понављану примјену, како се постиже
фармакокинетичка равнотежа, трајање дјеловања се повећава на 22 до 48
сати тако да је довољна примјена једном дневно.
Као опиоидни агонист, левометадон изазива продужену респираторну
депресију, која је најизраженија након 4 сата и може трајати и до 75
сати. Поред класичних опиоидних ефеката, као што су: седација, еуфорија
и миоза, фармаколошки ефекти левометадона укључују: брадикардију,
хипотензију, бронхоконстрикцију и антидиурезу. Послије дуже употребе,
левометадон такође узрокује зависност упоредиву са хероином и морфином.
Продужење QТ интервала
Клиничке студије на 39 пацијената показале су да прелазак са метадона на
левометадон узрокује скраћивање измијењеног QТc интервала и указује на
то да левометадон има бољи безбједносни профил за срце. Студије на
спорим CYP2B6 метаболизерима указују да ризик од продужења QTc интервала
код ових пацијената може бити повећан одложеном разградњом
(S)-енантиомера садржаног у рацемату метадона.
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција
Левометадон се брзо ресорбује након оралне примјене. Апсолутна
биорасположивост након оралне примјене је у просјеку око 82%.
Дистрибуција
У дневној дози левометадона од 30 mg орално, стање равнотеже у плазми
достиже се након 4 до 5 дана. Левометадон показује релативно велики
волумен дистрибуције од 3 до 4 l/kg. То значи да је високо липофилна
супстанца и да се у значајним количинама акумулира у периферном ткиву,
масном ткиву, мишићима и кожи. Везивање за серумске протеине је
приближно 85%. Првенствено се везује за алфа-кисели гликопротеин и
албумин.
Левометадон се излучује у мајчино млијеко и пролази плацентарну
баријеру. Концентрација левометадона је нижа у крви пупчане врпце од
концентрације у крвној плазми мајке. Не постоји повезаност између
концентрације у крвној плазми мајке/концентрације у крви пупчане врпце и
нивоа у амнионској течности.
Биотрансформација
Левометадон се N-деметилује CYP изоензимима, укључујући CYP3А4, 2D6, 2B6
и 2C19.
До данас су идентификована 32 метаболита метадона. Међутим, само 2%
примијењене дозе чине два фармаколошки активна метаболита. Метадон и
његови метаболити се акумулирају прије свега у плућима, јетри,
бубрезима, слезини и мишићима.
Елиминација
Левометадон хидрохлорид и његови метаболити се елиминишу путем бубрега и
жучи. Елиминација путем бубрега, која зависи од pH вриједности, главни
је пут елиминације код већих доза, приближно 60% се елиминише као
непромијењени метадон након примјене више од 160 mg. 10-45% укупне
количине излучује се путем жучи.
Терминалнo полувријеме елиминације у плазми подложно је значајним
индивидуалним варијацијама (14 до 55 сати). Продужава се када се лијек
узима дуже вријеме, код старијих пацијената и код хроничних обољења
јетре.
Левометадон се не може одстранити дијализом. Међутим, не постоји ризик
од акумулације код анурије, јер се у овом случају активна супстанца
излучује само фецесом.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Акутна и хронична токсичност
Смрт усљед престанка дисања наступа након акутног предозирања.
Вриједности LD₅₀ левометадона након интравенске примјене су 13.6 до 28.7
mg/kg код мишева и 8.7 mg/kg код пацова.
Најважнији органи на које је било утицаја код лабораторијских животиња
након субхроничне и хроничне примjене били су респираторни систем
(респираторна депресија) и јетра (повећана активност
аланин-аминотрансверазе, хипертрофија ћелија јетре, промjене у
цитоплазми еозинофила).
Мутагени и потенцијал за развој тумора
In vitro и in vivo студије о генотоксичности метадона дале су
контрадикторне резултате са знацима слабог кластогеног потенцијала.
Међутим, из ових резултата тренутно се не може утврдити ризик при
клиничкој употреби. Дуготрајна испитивања на пацовима и мишевима ниjeсу
пружила доказе о канцерогеном потенцијалу.
Репродуктивна токсичност
Левометадон није довољно проучаван. За процjену се могу користити
резултати из истраживања на D, L-метадону.
Код пацова, примјена 20 mg/kg/дан метадона током 5 дана довела је до
смањења тежине простате, сјемених кесица и тестиса. Потомци мушких
пацова лијечених метадоном (до 38 mg/kg/дан) имали су повећану стопу
неонаталног морталитета од 74%.
Потомство женки пацова зависних од метадона показало је успорен
постнатални раст мозга, смањену тjелесну тежину и повећан неонатални
морталитет. Мушки потомци пацова који су примали оралну терапију
метадоном од 14. до 19. дана трудноће показали су значајно смањење нивоа
тестостерона у крви (могућ је антагонизам налоксоном).
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)
глицерол;
натријум бензоат (E 211);
лимунска киселина, монохидрат;
вода, пречишћена.
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Двије (2) године.
Рок употребе лијека након првог отварања:
Након првог отварања, лијек треба употријебити у року од 90 дана, када
се чува на температури до 25℃ у оригиналном паковању ради заштите од
свјетлости.
Разблажен раствор са воћним соком (нпр. соком од поморанџе или сирупом
од малине) или са водом за пиће за непосредну употребу треба искористити
у року од 7 дана, ако се чува на температури до 25°C.
Разблажен раствор са водом за пиће или са конзервираним и вискозним
разблаживачима за употребу код куће треба искористити у року од 3
мјесеца, ако се чува на температури до 25°C.
Препарат намијењен за примјену код куће чувајте ван домашаја дјеце.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Чувати у оригиналном паковању ради заштите од свјетлости.
Овај лијек не захтијева посебне температурне услове чувања.
За услове чувања након првог отварања, погледати дио 6.3.
6.5. Врста и садржај паковања
Картонска кутија са ћилибарно-смеђом стакленом боцом (хидролитичке
отпорности III), запечаћена сигурносним затварачем за дјецу (PP) са
пластичним (РЕ) заштитним филмом и сигурносним прстеном.
Величине паковања:
100 ml, 500 ml и 1000 ml оралног раствора.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити, у складу са важећим прописима.
Напомена за медицинско особље
Лијек Lefisyo, намијењен за кућну употребу, може се припремити
разблаживањем водом за пиће у односу 1:2 (један дио лијека Lefisyo и два
дијела воде) или конзервираним и вискозним разблаживачима у односу 1:1.
Ако је лијек Lefisyo прописан за терапију код куће, пакује се у
појединачне дневне дозе и обиљежава. Пацијент добија ове дневне дозе у
здравственој установи и узима их у облику оралних доза по упутству
љекара.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д.о.о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
Lefisyo, 5 mg/ml, орални раствор, 100 ml: 2030/22/3707 - 7024
Lefisyo, 5 mg/ml, орални раствор, 500 ml: 2030/22/3709 - 7025
Lefisyo, 5 mg/ml, орални раствор, 1000 ml: 2030/22/3711 - 7026
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
12.12.2022. године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Октобар, 2023.године