Lebel uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| LEBEL®, film tableta, 500 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 1 x 7, ukupno 7 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | NOBELFARMA ILAC SANAYII VE TICARET A.S. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Sancaklar 81100, Duzce, Turska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “NOBEL’’ D.O.O. PODGORICA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Aerodromska b.b., Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
LEBEL®, 500 mg, film tableta
INN: levofloksacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 500 mg levofloksacina u obliku levofloksacin,
hemihidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Lebel 500mg: Film tablete bijele boje, sa utisnutom podionom crtom na
jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Levofloksacin je indikovan kod odraslih za terapiju sljedećih infekcija
(vidjeti odjeljak 4.4 i 5.1):
- Akutni bakterijski sinuzitis
- Akutna bakterijska egzacerbacija hroničnog bronhitisa
- Vanbolnička pneumonija
- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva
Za terapiju gore navedenih infekcija levofloksacin treba da se koristi
samo kada se ne mogu koristiti drugi antibiotici koji se obično
preporučuju za inicijalno liječenje ovih infekcija.
- Pijelonefritis i komplikovane urinarne infekcije (vidjeti odjeljak
4.4)
- Hronični bakterijski prostatitis
- Nekomplikovani cistitis (vidjeti odjeljak 4.4)
- Inhalacioni antraks nakon profilakse izlaganja i terapije liječenja
(vidjeti odjeljak 4.4)
Lijek Lebel se takođe može koristiti za završetak terapije kod
pacijenata kod kojih se stanje poboljšalo tokom inicijalne terapije sa
intravenozno datim levofloksacinom.
Prilikom propisivanja lijeka levofloksacin, treba voditi računa o
pravilnoj upotrebi, u skladu sa preporukama zvaničnih nacionalnih i/ili
lokalnih vodiča kliničke prakse o upotrebi antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Lebel se primjenjuje jednom ili dva puta dnevno. Doziranje zavisi
od tipa i težine infekcije, kao i od osjetljivosti mikroorganizama,
pretpostavljenog uzročnika infekcije.
Doziranje
Preporuke za doziranje lijeka Lebel su sljedeće:
Pacijenti sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina > 50
ml/min)
-------------------------- ---------------------- ---------------------
Indikacije Dnevni režim doziranja Trajanje terapije (u
(u skladu sa težinom skladu sa težinom
infekcije) infekcije)
Akutni bakterijski 500 mg jednom dnevno 10-14 dana
sinuzitis
Akutne bakterijske 500 mg jednom dnevno 7-10 dana
egzacerbacije hroničnog
bronhitisa
Vanbolički stečena 500 mg jednom ili dva 7-14 dana
pneumonija puta dnevno
Pijelonefritis 500 mg jednom dnevno 7-10 dana
Komplikovane infekcije 500 mg jednom dnevno 7-14 dana
urinarnog trakta
Nekomplikovan cistitis 250 mg jednom dnevno 3 dana
Hronični bakterijski 500 mg jednom dnevno 28 dana
prostatitis
Komplikovane infekcije 500 mg jednom ili dva 7 - 14 dana
kože i mekih tkiva puta dnevno
Inhalacioni antraks 500 mg jednom dnevno 8 nedjelja
-------------------------- ---------------------- ---------------------
Specijalne populacije
Smanjena bubrežna funkcija (klirens kreatinina ≤ 50ml/min)
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Dozni režim |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 250 mg/24 | 500 mg/24 | 500 mg/12 h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klirens kreatinina | Prva doza: 250 mg | Prva doza: 500 mg | Prva doza: 500 mg |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 50-20 ml/min | zatim: 125 mg/24 | zatim: 250 mg/24 | zatim: 250 mg/12 |
| | h | h | h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 19-10 ml/min | zatim: 125 mg/48 | zatim: 125 mg/24 | zatim: 125 mg/12 |
| | h | h | h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 10 | zatim: 125 mg/48 | zatim: 125 mg/24 | zatim: 125 mg/24 |
| ml/min(uključujući | h | h | h |
| | | | |
| hemodijalizu i | | | |
| CAPD) ¹ | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
¹ Nije potrebna primjena dodatne doze poslije hemodijalize i
kontinuirane ambulantne peritonealne dijalize
(CAPD)
Oslabljena funkcija jetre
Nije potrebno podešavanja doze, s obzirom da se levofloksacin praktično
ne metaboliše u jetri i uglavnom se izlučuje putem bubrega.
Starije osobe
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih osoba, osim onih datih za
smanjenu funkciju bubrega (vidjeti odjeljak 4.4 “Tendinitis i ruptura
tetive”i “Produženje QT intervala”).
Djeca
Lijek Lebel je kontraindikovan kod djece i adolescenata u razvoju
(vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Tablete lijeka Lebel treba progutati (bez žvakanja), sa dovoljno
tečnosti. Tableta se može i prelomiti po podionoj crti, kako bi se uzela
odgovarajuća doza lijeka. Levofloksacin tablete se mogu uzeti tokom ili
između obroka. Treba ih uzeti najmanje 2 sata prije ili 2 sata nakon
primjene soli gvožđa, soli cinka, antacida koji sadrže magnezijum ili
aluminijum, ili didanozina (samo preparati didanozina koji sadrže ili
agense sa aluminijumom ili magnezijumom) i primjena sukralfata, s
obzirom na mogućnost smanjene resorpcije lijeka (vidjeti odjeljak 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Lijek Lebel je kontraindikovan:
- kod pacijenata sa preosjetljivošću na levofloksacin ili druge hinolone
ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1
- kod pacijenata sa epilepsijom
- kod pacijenata sa oboljenjima tetiva, povezanih sa ranijom upotrebom
fluorohinolona
- kod djece ili adolescenata u razvoju
- tokom trudnoće
- tokom dojenja
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Meticilin rezistentni S.Aureus najvjerovatnije posjeduje korezistenciju
na fluorohinolone, uključujući levofloksacin. Prema tome levofloksacin
se ne preporučuje za liječenje poznatih i suspektnih MRSA infekcija osim
ako laboratorijski rezultati nisu potvrdili osjetljivost mikroorganizma
na levofloksacin (i antibiotici koji se uobičajeno primjenjuju za MRSA
infekcije se ne mogu primijeniti).
Levofloksacin se može koristiti za liječenje akutnog bakterijskog
sinusitisa i akutne bakterijske egzacerbacije hroničnog bronhitisa u
slučaju kada su ove infekcije adekvatno dijagnostifikovane.
Inhalacioni antraks: Primjena kod ljudi se bazira na podacima o in vitro
osjetljivosti Bacillus anthracis i na podacima iz eksperimenata na
životinjama i limitiranim podacima koji se odnose na ljude. Ljekar treba
da konsultuje nacionalna i/ili internacionalna konzesusna dokumenta koja
se odnose na liječenje antraksa.
Tendinitis i ruptura tetive
Rijetko može doći do pojave tendinitisa. Najčešće je zahvaćena Ahilova
tetiva, kada može doći i do rupture. Tendinitis i ruptura tetive,
ponekad bilateralno, se mogu javiti 48 h nakon započinjanja terapije
levofloksacinom i mogu trajati nekoliko mjeseci nakon prestanka
terapije. Rizik od tendinitisa i rupture tetive povećan je kod
pacijenata koji imaju preko 60 godina starosti, kod pacijenata koji
primaju dozu od 1000 mg i kod pacijenata koji uzimaju kortikosteroide.
Kod starijih pacijenata potrebno je dnevnu dozu prilagoditi na osnovu
klirensa kreatinina (vidjeti odjeljak 4.2) Kod ovakvih pacijenata
potreban i povećan oprez ukoliko su na terapiji levofloksacinom. Treba
upozoriti sve pacijente da se odmah obrate ljekaru, ukoliko primijete
simptome tendinitisa.U slučaju pojave simptoma tendinitisa ili samo u
slučaju sumnje na pojavu tendinitisa, liječenje levofloksacinom se mora
prekinuti i primijeniti odgovarajući tretman (npr. Imobilizacija)
(vidjeti odjeljak 4.3 i 4.8).
Dijareja povezana sa Clostridium difficile
Ukoliko dođe do pojave uporne dijareje, sa ili bez prisustva krvi u
stolici, tokom ili nakon terapije levofloksacinom (uključujući i
nekoliko nedjelja nakon prestanka terapije), uzročnik može biti
Clostridium difficile. Bolest uzrokovana infekcijom bakterijom
Clostridium difficile (CDAD) može biti od blage do najteže manifestacije
bolesti u vidu pseudomembranoznog kolitisa (vidjeti odjeljak 4.8). Iz
tog razloga je potrebno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod
kojih se javila teška dijareja tokom ili poslije terapije
levofloksacinom. Ukoliko se sumnja na CDAD, levofloksacin se mora
obustaviti i bez odlaganja primijeniti suportivne mjere i specifična
terapija. Preparati koji inhibišu peristaltiku creva su kontraindikovani
u ovom slučaju.
Pacijenti sa rizikom od javljanja epileptičnih napada
Hinoloni mogu da smanje prag napada i mogu da iniciraju napade.
Levofloksacin je kontraindikovan kod pacijenata sa epilepsijom (vidjeti
odjeljak 4.3). Kao i kod drugih hinolona potrebno je primijeniti poseban
oprez kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od javljanja
epileptičnih napada ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove
koji snižavaju prag za napade, kao što je teofilin (vidjeti odjeljak
4.5). U slučaju pojave konvulzija (vidjeti odjeljak 4.8), primjenu
levofloksacina treba obustaviti.
Pacijenti sa deficijencijom enzima glukozo-6- fosfat dehidrogenaze
Levofloksacin se mora primijeniti sa oprezom kod pacijenata sa latentnom
ili postojećom deficijencijom enzima glukozo-6- fosfat dehidrogenaze, s
obzirom da oni mogu biti skloni hemolitičkim reakcijama prilikom
primjene hinolonskih antibiotika. Prema tome, ako je potrebno
primijeniti levofloksacin kod ovakvih pacijenata, potrebno je pratiti
znake javljanja hemolitičkih reakcija.
Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom
S obzirom da se levofloksacin izlučuje pretežno putem bubrega, potrebno
je korigovanje doze levofloksacina (vidjeti odjeljak 4.2).
Alergijske reakcije
Nakon primjene prve doze levofloksacina povremeno može doći do pojave
ozbiljnih, potencijalno fatalnih reakcija preosjetljivosti, kao što su
angioedem ili anafilaktički šok (vidjeti odjeljak 4.8). U tom slučaju
liječenje levofloksacinom se mora odmah obustaviti i obratiti se svom
ljekaru ili ljekaru u hitnoj medicinkoj pomoći koji će preduzeti
odgovarajuće urgentne mjere.
Teške bulozne reakcije
Tokom primjene levofloksacina uočena je pojava teških buloznih reakcija
na koži – Steven-Johnoson-ov sindrom ili toksične epidermalne nekrolize
(vidjeti odjeljak 4.8). Pacijent treba odmah da se javi ljekaru prije
nego što nastavi sa liječenjem ako se jave kožne i/ili mukozne reakcije.
Disglikemija
Kao i prilikom primjene ostalih hinolona, može doći do promjena količine
glukoze u krvi, uključujući hipoglikemiju i hiperglikemiju, posebno kod
dijabetičara na terapiji oralnim antidijabetikom (npr. glibenklamid) ili
insulinom. Prijavljeni su slučajevi hipoglikemične kome. Stoga je
neophodno pažljivo praćenje nivoa glukoze kod dijabetičara (vidjeti
odjeljak 4.8).
Prevencija fotosenzibilizacije
Prijavljeni su slučajevi pojave fotosenzibilizacije tokom primjene
levofloksacina (vidjeti odjeljak 4.8). Da bi se ova pojava u potpunosti
spriječila, pacijentima se preporučuje da se ne izlažu jakom sunčevom
zračenju ili vještačkim UV zracima (npr. UV lampe, solarijum), tokom i
48 h nakon prestanka terapije.
Pacijenti koji primaju antagoniste vitamina K
Kod pacijenata koji istovremeno primaju levofloksacin i antikoagulanse –
antagoniste vitamina K (npr. varfarin), testovi koagulacije moraju biti
pažljivo praćeni, s obzirom da može doći do produženja protrombinskog
vremena (PT/INR) i/ili pojačanog krvarenja (vidjeti odjeljak 4.5).
Psihotične reakcije
Kod pacijenata koji su na terapiji hinolonima, uključujući i
levofloksacin, može doći do pojave psihotičnih reakcija. Veoma rijetko
ove reakcije mogu dovesti do suicidalnih misli i samopovrjeđivanja, čak
i poslije samo jedne doze levofloksacina (vidjeti odjeljak 4.8). U
slučaju pojave ovakvog ponašanja, primjenu levofloksacina obustaviti i
primijeniti korektivne mere. Levofloksacin se zato mora primijeniti sa
posebnim oprezom kod psihotičnih pacijenata, ili pacijenata sa
psihijatrijskim oboljenjima u anamnezi.
Produženje QT intervala
Potreban je oprez kod primjene fluorohinolona, uključujući
levofloksacin, kod pacijenata sa faktorima rizika produženja QT
intervala, na primjer:
- kongenitalno produžen QT interval,
- istovremena upotreba ljekova za koje se zna da produžavaju QT interval
(na primjer antiaritmici klase IA i III, triciklični antidepresivi,
makrolidi, antipsihotici),
- poremećaj elektrolita (na primjer hipokalijemija, hipomagnezijemija),
- kardiovaskularne bolesti (srčana slabost, infarkt miokarda,
bradikardija).
Stariji pacijenti i žene mogu biti osjetljiviji na ljekove koji
produžuju QT interval. Prema tome, kod ovih populacija potrebno je
primijeniti oprez prilikom primjene fluorohinolona, uključujući
levofloksacin (vidjeti odjeljke 4.2. Starije osobe, 4.5, 4.8 i 4.9).
Periferna neuropatija
Kod pacijenata na terapiji fluorohinolonima, uključujući i
levofloksacinom, zabilježena je pojava senzorne ili senzomotorne
periferne neuropatije, koja može biti i sa naglim početkom (vidjeti
odjeljak 4.8). Ukoliko dođe do pojave simptoma neuropatije,
levofloksacin treba obustaviti da bi se spriječio nastanak
ireverzibilnog oboljenja.
Hepatobilijarna oboljenja
Prijavljeni su slučajevi nekroze jetre sve do po život opasne
insuficijencije jetre, nakon primjene levofloksacina kod pacijenata sa
teškim pridruženim bolestima, kao što je sepsa (vidjeti odjeljak 4.8).
Ukoliko se jave simptomi hepatičnog oboljenja (anoreksija, žutica, taman
urin, pruritus, bol u abdomenu), trebalo bi prekinuti liječenje i
kontaktirati ljekara.
Egzarcebacija mijastenije gravis
Fluorohinoloni, uključujući levofloksacin, su neuromišićni blokatori i
mogu da pojačaju slabost mišića kod pacijenata sa mijastenijom gravis.
Postmarketinska teška neželjena dejstva, uključujući smrt i potrebu za
veštačkim disanjem, su dovedena u vezu sa primjenom fluorohinolona kod
pacijenata sa mijastenijom gravis.
Poremećaji vida
Ako dođe do poremećaja vida ili nekog neželjenog dejstva na očima odmah
konsultovati očnog ljekara (vidjeti odjeljke 4.7 i 4.8).
Superinfekcija
Primjena levofloksacina, pogotovu produžena, može rezultirati povećanjem
broja neosjetljivih mikroorganizama. Primijeniti odgovarajuće mjere ako
dođe do superinfekcije.
Uticaj na laboratorijske testove
Ukoliko pacijenti primaju levofloksacin, moguća je pojava
lažno-pozitivnih rezultata testa detekcije opijata u urinu. Potrebno je
primijeniti specifičnije testove.
Levofloksacin može da inhibira rast bakterije Mycobacterium tuberculosis
i, samim tim, da uslovi pojavu lažno-pozitivnih rezultata kod
bakteriološkog dijagnostikovanja tuberkuloze.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo ljekova na levofloksacin
Soli gvožđa, soli cinka, antacidi koji sadrže magnezijum ili aluminijum,
didanozin
Resorpcija levofloksacina je značajno smanjena ukoliko se primijeni
istovremeno sa solima gvožđa, antacidima koji sadrže magnezijum ili
aluminijum i didanozinom (samo preparati didanozina koji sadrže agense
sa aluminijumom ili magnezijumom). Istovremena primjena levofloksacina i
multivitamina koji sadrže cink smanjuje oralnu resorpciju multivitamina.
Iz tog razloga preporučuje se da se ovi preparati uzimaju 2 sata prije,
ili 2 sata nakon primjene levofloksacina (vidjeti odjeljak 4.2). Soli
kalcijuma minimalno utiču na oralnu resorpciju levofloksacina.
Sukralfat
Bioraspoloživost levofloksacina je značajno smanjena kad se primijeni sa
sukralfatom. Ukoliko se moraju primijeniti zajedno, najbolje je
primijeniti sukralfat 2 sata nakon primjene levofloksacina (vidjeti
odjeljak 4.2).
Teofilin, fenbufen i slični nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)
U kliničkoj studiji nisu nađene farmakokinetske interakcije između
levofloksacina i teofilina. Ipak, može doći do sniženja praga za
konvulzivne napade ukoliko se levofloksacin primijeni istovremeno sa
teofilinom, NSAIL ili drugim ljekovima koji snižavaju prag za napade. U
prisustvu fenbufena dolazi do povećanja koncentracije levofloksacina za
oko 13%.
Probenecid i cimetidin
Probenecid i cimetidin imaju statistički značajan efekt na izlučivanje
levofloksacina. Probenecid i cimetidin snižavaju renalni klirens
levofloksacina (cimetidin 24% i probenecid 34%). Ovo sniženje klirensa
nastaje zbog blokade bubrežne tubularne sekrecije. Međutim, pri
testiranim dozama, mala je vjerovatnoća da ove statistički značajne
farmakokinetičke razlike imaju klinički značaj. Neophodan je oprez
prilikom istovremene primjene levofloksacina sa ljekovima koji utiču na
tubularnu sekreciju (npr. probenecid i cimetidin), a posebno kod
pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom.
Ostale informacije od značaja
Kliničke farmakološke studije su pokazale da se farmakokinetika
levofloksacina ne mijenja klinički značajno kod njegove istovremene
primjene sa kalcijum-karbonatom, digoksinom, glibenklamidom i
ranitidinom.
Dejstvo levofloksacina na druge ljekove
Ciklosporin
Poluvrijeme eliminacije ciklosporina povećano je za oko 33% kada se
primijeni zajedno sa levofloksacinom.
Antagonisti vitamina K
Kod pacijenata koji istovremeno primaju levofloksacin i antikoagulanse –
antagoniste vitamina K (npr. varfarin), testovi koagulacije moraju biti
pažljivo praćeni, s obzirom da može doći do produženja protrombinskog
vremena (PT/INR), i/ili značajno pojačanog krvarenja (vidjeti odjeljak
4.4).
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Potreban je oprez kada se fluorohinoloni, uključujući levofloksacin,
istovremeno primijene sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT
interval (npr. antiaritmici klase IA i III, triciklični antidepresivi,
makrolidi, antipsihotici), (vidjeti odjeljak 4.4 „Produženje QT
intervala”).
Druge interakcije
Hrana
Prisustvo hrane ne utiče značajno na bioraspoloživost levofloksacina, pa
se levofloksacin može uzeti nezavisno od obroka.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama.
Ispitivanja na životinjama ne pokazuju direktan ili indirektan štetan
uticaj na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Međutim
usljed nepostojanja podataka vezanih za ljude i usljed eksperimentalnih
podataka koji pokazuju mogućnost pojave oštećenja hrskavice kod
organizma u razvoju pod uticajem fluorohinolona, levofloksacin se ne
smije primjenjivati kod trudnica (vidjeti odjeljak.4.3 i 5.3).
Dojenje
Levofloksacin je kontraindikovan za primjenu u toku dojenja. Nema
dovoljno podataka o izlučivanju levofloksacina u humano mlijeko;
međutim, fluorohinoloni se izlučuju u humano mlijeko. Pošto nema
podataka o njegovom korišćenju kod dojilja i zbog eksperimentalnih
podataka koji pokazuju mogućnost pojave oštećenja hrskavice kod
organizma u razvoju pod uticajem fluorohinolona, levofloksacin se ne
smije primjenjivati kod dojilja (vidjeti odjeljak.4.3 i 5.3).
Fertilitet
Levofloksacin nije oštetio fertilitet ili reproduktivnu performansu kod
pacova.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Neka neželjena dejstva (npr. nesvjestica/vrtoglavica, pospanost,
poremećaj vida) mogu da oslabe koncentraciju i sposobnost reagovanja, i
samim tim predstavljaju rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od
naročitog značaja (npr. upravljanje motornim vozilom ili rukovanje
mašinama).
4.8. Neželjena dejstva
Navedene informacije se baziraju na podacima iz kliničkih ispitivanja u
kojima je učestvovalo više od 8300 pacijenata, kao i na opsežnom
postmarketinškom iskustvu.
Učestalost neželjenih dejstava definiše se na osnovu sljedećih
kriterijuma:
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥1/100, <1/10
Povremeno: ≥1/1000, <1/100
Rijetko: ≥1/10000, <1/1000
Veoma rijetko: <1/10000
Nepoznato: (ne može se procijeniti iz postojećih podataka)
Infekcije i infestacije
Povremeno: gljivične infekcije (uključujući Candida infekcije),
rezistencija patogena
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremeno: leukopenija, eozinofilija
Rijetko: trombocitopenija, neutropenija
Nepoznato: pancitopenija, agranulocitoza, hemolitička anemija
Imunološki poremećaji
Rijetko: angioedem, preosjetljivost (vidjeti odjeljak 4.4)
Nepoznato: anafilaktički šok, anafilaktoidni šok (vidjeti odjeljak 4.4)
Anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije se mogu ponekad javiti čak i
poslije prve doze.
Poremećaji u metabolizmu i ishrani
Povremeno: anoreksija
Rijetko: hipoglikemija, naročito kod dijabetičara (vidjeti odjeljak 4.4)
Nepoznato: hiperglikemija, hipoglikemična koma (vidjeti odjeljak 4.4)
Psihijatrijski poremećaji
Često: nesanica
Povremeno: anksioznost, stanje konfuzije, nervoza
Rijetko: psihotički poremećaji (halucinacije, paranoja), depresija,
uznemirenost, neuobičajeni snovi, noćne more
Nepoznato: psihotičke reakcije sa samougrožavajućim ponašanjem,
uključujući suicidalne ideje ili pokušaj suicida (vidjeti odjeljak 4.4)
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja, nesvjestica
Povremeno: pospanost, tremor, disgezija
Rijetko: konvulzije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4), parestezija
Nepoznato: senzorna periferna neuropatija (vidjeti odjeljak 4.4),
senzomotorna periferna neuropatija (vidjeti odjeljak 4.4), poremećeno
čulo mirisa (parozmija uključujući anozmiju), diskinezija,
ekstrapiramidalni poremećaj, poremećeno čulo ukusa (disgezija
uključujući ageziju), sinkopa, beningna intrakranijalna hipertenzija
Poremećaji na nivou oka
Rijetko: poremećaj vida, kao na primjer zamućeni vid (vidjeti odjeljak
4.4)
Nepoznato: prolazan gubitak čula vida (vidjeti odjeljak 4.4)
Poremećaji uha i centra za ravnotežu
Povremeno: vrtoglavica
Rijetko: zvonjava u ušima (tinitus)
Nepoznato: gubitak sluha, oštećenje sluha
Kardiološki poremećaji
Rijetko: tahikardija, palpitacije
Nepoznato: ventrikularna tahikardija, koja može usloviti infarkt,
ventrikularna aritmija i torsade de pointes (uočeni prvenstveno kod
pacijenata sa faktorima rizika za pojavu produženja QT intervala),
produženje QT elektrokardiogram (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.9)
Vaskularni poremećaji
Rijetko: hipotenzija
Respiratorni, torakalni, medijastinalni poremećaji
Povremeno: dispneja
Nepoznato: bronhospazam, alergijski pneumonitis
Gastrointestinalni poremećaji
Često: dijareja, povraćanje, muka
Povremeno: abdominalan bol, dispepsija, nadimanje, konstipacija
Nepoznato: dijareja-krvava, koja je vrlo rijetko pokazatelj da se radi o
enterokolitisu, uključujući pseudomembranozni kolitis (vidjeti odjeljak
4.4), pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Često: povećani enzimi jetre (ALT/AST, alkalna fosfataza, GGT)
Povremeno: povećan bilirubin u krvi
Nepoznato: žutica i teško oštećenje jetre, uključujući slučajeve
fatalnog otkazivanja jetre, primarno kod pacijenata sa teškom već
postojećom bolešću (vidjeti odjeljak 4.4), hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: osip i svrab, urtikarija, hiperhidroza
Nepoznato: toksična epidermalna nekroliza, Steven-Johnson-ov sindrom,
erythema multiforme, reakcije preosjetljivosti na svjetlost (vidjeti
odjeljak 4.4), leukocitoklastični vaskulitis, stomatitis
Mukokutanozne reakcije se ponekad mogu javiti i poslije prve doze.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeno: artralgija, mijalgija
Rijetko: poremećaj tetive (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4), uključujući
tendinitis (npr. Ahilove tetive), slabost mišića koja može biti značajna
kod pacijenata sa mijastenijom gravis (vidjeti dio 4.4)
Nepoznato: rabdomioliza, pucanje tetive (npr. Ahilove tetive) (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.4), pucanje ligamenta, pucanje mišića, artritis
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: povećan kreatinin u krvi
Rijetko: akutna bubrežna insuficijencja (npr. usled intersticijalnog
nefritisa)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: astenija
Rijetko: pireksija
Nepoznato: bol (uključujući bol u leđima, grudima i ekstremitetima)
Ostala neželjena dejstva koja su povezana sa primjenom fluorohinolona su
napadi porfirije kod pacijenata sa porfirijom.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Na osnovu ispitivanja toksičnosti na životinjama ili kliničko
farmakoloških ispitivanja vršenih sa supra-terapijskim dozama,
najvažniji znakovi akutnog predoziranja lijekom Lebel su:
- simptomi povezani sa centralnim nervnim sistemom: zbunjenost,
nesvjestica, gubitak svijesti, epileptični napadi
- produženi QT interval
- gastrointestinalni poremećaji: mučnina i mukozne erozije.
U postmarketinškom periodu uočeni su simptomi povezani sa centralnim
nervnim sistemom: stanje konfuzije, konvulzije, halucinacije i tremor.
U slučaju predoziranja, primijeniti simptomatsku terapiju. Pratiti EKG
usljed moguće pojave produžavanja QT intervala. Antacidi se mogu
koristiti da spriječe eroziju mukoze. Hemodijaliza, uključujući
peritonealnu dijalizu i CAPD, nije efektivna u otklanjanju
levofloksacina iz organizma. Ne postoji specifični antidot.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu
ATC kod: J01MA12
Levofloksacin je sinteski fluorohinolonski antibakterijski lijek i
predstavlja S(-) enantiomer racemske aktivne supstance ofloksacina.
Mehanizam dejstva
Kao fluorohinolonski antibakterijski lijek, levofloksacin djeluje na
kompleks DNK-DNK giraza i na topoizomerazu IV.
PK/PD veza
Stepen baktericidne aktivnosti levofloksacina zavisi od odnosa
maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) ili površine ispod krive (PIK)
i minimalne inhibitorne koncentracije (MIC).
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na levofloksacin se postiže korak po korak, tako što dolazi
do mutacija na ciljnim mjestima u tip II topoizomerazi, DNK girazi i
topoizomerazi IV. Drugi mehanizmi rezistencije kao što su propustljivost
barijere (uobičajeno kod bakterije Pseudomonas aeruginosa) i mehanizmi
efluksa takođe mogu da utiču na osjetljivost na levofloksacin.
Postoji ukrštena rezistencija između levofloksacina i drugih
fluorohinolona. Usljed mehanizma dejstva ne postoji ukrštena
rezistencija između levofloksacina i drugih klasa antibakterijskih
ljekova.
MIC vrijednosti – prelomne tačke
EUCAST daje preporučene MIC vrijednosti za levofloksacin, razdvajajući
osjetljive od umjereno osjetljivih mikroorganizama, kao i umjereno
osjetljive mikroorganizme od rezistentnih. Vrijednosti MIC testiranja
(mg/L) su date u tabeli.
EUCAST kliničke MIC vrijednosti za levofloksacin (verzija 2.0,
2012-01-01):
-------------------------- -------------------------- -----------------
Patogen Osjetljiv Rezistentan
Enterobacteriacae ≤1 mg/L >2 mg/L
Pseudomonas spp. ≤1 mg/L >2 mg/L
Acinetobacter spp. ≤1 mg/L >2 mg/L
Staphylococcus spp ≤1 mg/L >2 mg/L
S.pneumoniae ¹ ≤2 mg/L >2 mg/L
Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/L >2 mg/L
H.influenzae ^(2, 3) ≤1 mg/L >1 mg/L
M.catarrhalis ² ≤1 mg/L >1 mg/L
Nevezano za soj ³ ≤1 mg/L >2 mg/L
-------------------------- -------------------------- -----------------
¹ Vrijednosti prelomnih tačaka odgovaraju terapiji visokim dozama.
² Može se javiti rezistencija niskog nivoa na fluorohinolon (MIC
ciprofloksacina 0,12 – 0,5 mg/L) ali ne postoje dokazi da je ova
rezistencija od kliničkog značaja kod infekcija respiratornog trakta
uzrokovanih H.influenzae.
³ Vrlo rijetko ili skoro nikad nisu prijavljene vrste bakterija sa MIC
vrijednostima koje su iznad osjetljivih tačaka preloma. Identifikacija i
antimikrobiološki testovi osjetljivosti na ovakvim izolatima se moraju
ponavljati i ako je rezultat potvrđen, izolat mora biti poslat u
referentnu laboratoriju. Sve dok nema dokaza koji se odnose na klinički
odgovor potrvđenog izolata sa MIC vrijednostima iznad trenutne tačke
prekida rezistencije, ovakvi izolati se vode kao rezistentni.
4. Tačke preloma se odnose na oralnu dozu od 500 mg x 1 do 500 mg x 2 i
intravensku dozu od 500 mg x 1 do 500 mg x 2.
Prevalencija rezistencije varira geografski i vremenom može da se
promijeni za određene sojeve, pa je poznavanje tzv. lokalne rezistencije
poželjno, posebno ako se radi o teškim infekcijama. Po potrebi, treba
potražiti stručni savjet ukoliko je lokalna rezistencija takva da je
korist od primjene lijeka za neke bakterijske sojeve dovedena u pitanje.
Vrste koje su obično osjetljive na levofloksacin
Aerobne Gram-pozitivne bakterije
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, grupa C i G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Aerobne Gram- negativne bakterije
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Anaerobne bakterije
Peptostreptococcus
Ostale
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Vrste kod kojih se može razviti stečena rezistencija
Aerobne Gram-pozitivne bakterije
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus rezistentan na meticilin^(#)
Staphylococcus coagulase spp
Aerobne Gram-negativne bakterije
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Anaerobne bakterije
Bacteroides fragilis
Nasljedno rezistentni sojevi
Aerobne Gram-pozitivne bakterije
Enterococcus feacium
# Staphylococcus aureus rezistentan na meticilin vrlo vjerovatno
posjeduje korezistenciju na fluorohinolone, uključujući levofloksacin.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oralno primijenjen levofloksacin se brzo i skoro kompletno resorbuje, a
maksimalne koncentracije u plazmi se postižu unutar jednog do dva sata.
Apsolutna bioraspoloživost je od 99 do 100%. Prisustvo hrane ima mali
efekt na resorpciju levofloksacina. Stanje ravnoteže se postiže unutar
48 h nakon doznog režima od 500 mg jednom ili dva puta dnevno.
Distribucija
Oko 30 – 40% levofloksacina je vezano za proteine plazme. Srednja
vrijednost volumena distribucije za levofloksacin je oko 100 L nakon
pojedinacne doze i ponovljenih doza od 500 mg, što ukazuje na široku
distribuciju u tkiva.
Prelazak u tkiva i tkivne tečnost:
Levofloksacin prodire u bronhijalnu mukozu, tečnost površinskog epitela,
alveolarnih makrofaga, plućna tkiva, kože (tečnost plika), tkivo
prostate i urin. Međutim, levofloksacin slabo prodire u cerebrospinalnu
tečnost.
Metabolizam
Levofloksacin se metaboliše u vrlo maloj mjeri. Metaboliti koji nastaju
su desmetil-levofloksacin i levofloksacin N-oksid. Oni čine manje od 5 %
doze koja se izlučuje putem urina. Levofloksacin je stereohemijski
stabilan i ne podliježe hiralnoj inverziji.
Eliminacija
Nakon oralne i intravenske primjene, levofloksacin se relativno sporo
eliminiše iz plazme (t½: 6 - 8 h). Izlučivanje je u najvećoj mjeri putem
urina (> 85 % od primijenjene doze). Srednja vrijednost ukupnog klirensa
organizma za levofloksacin nakon 500 mg pojedinačne doze je bila 175 +/
29,2 ml/min. Nema značajnih razlika u farmakokinetici prilikom oralne
ili intravenske primjene levofloksacina, što govori u prilog tome da su
oralni i intravenski put primjene zamjenjivi.
Linearnost
Levofloksacin podliježe linearnoj farmakokinetici u rasponu doza od 50
do 1000 mg.
Posebne populacije
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Na farmakokinetiku levofloksacina utiče bubrežna insuficijencija. Sa
smanjenjem bubrežne funkcije smanjuje se i bubrežno izlučivanje i
klirens levofloksacina. Samim tim poluvrijeme eliminacije je povećano,
što je prikazano u tabeli:
Farmakokinetika kod bubrežne insuficijencije nakon pojedinačne doze od
500 mg
------------------- ------------------- ------------------- -------------
Clcr [ml/min] < 20 20-49 50-80
ClR [ml/min] 13 26 57
t1/2 [h] 35 27 9
------------------- ------------------- ------------------- -------------
Starije osobe
Nema razlika u farmakokinetici levofloksacina između mlađih i starijih
osoba, osim onih koje su uslovljene razlikom u klirensu kreatinina.
Uticaj pola
Odvojene analize kod pacijenata ženskog i muškog pola pokazale su da
postoje male do zanemarljive razlike u farmakokinetici levofloksacina.
Nije dokazano da su ove razlike između polova klinički značajne.
5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti
Neklinički podaci ne pokazuju poseban štetan uticaj na ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti
ponovljenih doza, kancerogenog potencijala i toksičnosti na reprodukciju
i razvoj.
Levofloksacin nije uticao na fertilitet ili reproduktivne performanse
kod pacova i njegovo jedino dejstvo na fetuse je odloženo sazrijevanje
kao rezultat maternalne toksičnosti..
Levofloksacin nije indukovao mutacije gena kod bakterija ili ćelija
sisara ali je indukovao hromozomske aberacije kod ćelija pluća kineskih
hrčaka u in vitro uslovima. Ova dejstva se javljaju usljed inhibicije
topoizomeraze II. In vivo testovi (mikronukleusni test, razmena
sestrinskih hromatida, nepravilna sinteza DNA, testovi dominantne
letalne mutacije) nijesu pokazali genotoksični potencijal.
U studijama na miševima pokazana je fototoksičnost samo pri jako visokim
dozama. Levofloksacin nije pokazao genotoksični potencijal u testovima
fotomutagenosti, a smanjio je razvoj tumora u ispitivanjima
fotokancerogenosti..
Kao i drugi fluorohinoloni, levofloksacin je pokazao toksične efekte na
hrskavicama kod pacova i pasa (stvaranje ispupčenja i udubljenja). Ovi
nalazi su bili izraženiji kod mladih životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (PH-102)
Hidroksipropilmetilceluloza
Krospovidon
Natrijum stearilfumarat
Omotač:
Opadry Y-1-7000 White:
Hipromeloza 5 cP
Titan dioksid
Makrogol 400.
6.2. Inkompatibilnosti
Nema
6.3. Rok upotrebe
4 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih uslova čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bijeli neproziran PVC/PE/PVDC-Al blister.
7 film tableta/ 1 blister/ 1 kutija.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ne postoje dostupne informacije o potencijalu proizvoda da proizvede
neželjene efekte po okolinu. Trebalo bi konsultovati lokalnu regulativu
i procedure prije puštanja lijeka u okolinu.
6.7. Predloženi/odobreni način izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL’’ D.O.O. PODGORICA
Aerodromska b.b., Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
LEBEL®, film tableta, 500 mg: 2030/13/185 - 5084
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
LEBEL®, film tableta, 500 mg: 29.05.2013. godine.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2013.
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| LEBEL®, film tableta, 500 mg |
| |
| Pakovanje: blister, 1 x 7, ukupno 7 film tableta |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | NOBELFARMA ILAC SANAYII VE TICARET A.S. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Sancaklar 81100, Duzce, Turska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “NOBEL’’ D.O.O. PODGORICA |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Aerodromska b.b., Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
LEBEL®, 500 mg, film tableta
INN: levofloksacin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 500 mg levofloksacina u obliku levofloksacin,
hemihidrata.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta
Lebel 500mg: Film tablete bijele boje, sa utisnutom podionom crtom na
jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Levofloksacin je indikovan kod odraslih za terapiju sljedećih infekcija
(vidjeti odjeljak 4.4 i 5.1):
- Akutni bakterijski sinuzitis
- Akutna bakterijska egzacerbacija hroničnog bronhitisa
- Vanbolnička pneumonija
- Komplikovane infekcije kože i mekih tkiva
Za terapiju gore navedenih infekcija levofloksacin treba da se koristi
samo kada se ne mogu koristiti drugi antibiotici koji se obično
preporučuju za inicijalno liječenje ovih infekcija.
- Pijelonefritis i komplikovane urinarne infekcije (vidjeti odjeljak
4.4)
- Hronični bakterijski prostatitis
- Nekomplikovani cistitis (vidjeti odjeljak 4.4)
- Inhalacioni antraks nakon profilakse izlaganja i terapije liječenja
(vidjeti odjeljak 4.4)
Lijek Lebel se takođe može koristiti za završetak terapije kod
pacijenata kod kojih se stanje poboljšalo tokom inicijalne terapije sa
intravenozno datim levofloksacinom.
Prilikom propisivanja lijeka levofloksacin, treba voditi računa o
pravilnoj upotrebi, u skladu sa preporukama zvaničnih nacionalnih i/ili
lokalnih vodiča kliničke prakse o upotrebi antibiotika.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Lebel se primjenjuje jednom ili dva puta dnevno. Doziranje zavisi
od tipa i težine infekcije, kao i od osjetljivosti mikroorganizama,
pretpostavljenog uzročnika infekcije.
Doziranje
Preporuke za doziranje lijeka Lebel su sljedeće:
Pacijenti sa normalnom bubrežnom funkcijom (klirens kreatinina > 50
ml/min)
-------------------------- ---------------------- ---------------------
Indikacije Dnevni režim doziranja Trajanje terapije (u
(u skladu sa težinom skladu sa težinom
infekcije) infekcije)
Akutni bakterijski 500 mg jednom dnevno 10-14 dana
sinuzitis
Akutne bakterijske 500 mg jednom dnevno 7-10 dana
egzacerbacije hroničnog
bronhitisa
Vanbolički stečena 500 mg jednom ili dva 7-14 dana
pneumonija puta dnevno
Pijelonefritis 500 mg jednom dnevno 7-10 dana
Komplikovane infekcije 500 mg jednom dnevno 7-14 dana
urinarnog trakta
Nekomplikovan cistitis 250 mg jednom dnevno 3 dana
Hronični bakterijski 500 mg jednom dnevno 28 dana
prostatitis
Komplikovane infekcije 500 mg jednom ili dva 7 - 14 dana
kože i mekih tkiva puta dnevno
Inhalacioni antraks 500 mg jednom dnevno 8 nedjelja
-------------------------- ---------------------- ---------------------
Specijalne populacije
Smanjena bubrežna funkcija (klirens kreatinina ≤ 50ml/min)
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Dozni režim |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 250 mg/24 | 500 mg/24 | 500 mg/12 h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klirens kreatinina | Prva doza: 250 mg | Prva doza: 500 mg | Prva doza: 500 mg |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 50-20 ml/min | zatim: 125 mg/24 | zatim: 250 mg/24 | zatim: 250 mg/12 |
| | h | h | h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| 19-10 ml/min | zatim: 125 mg/48 | zatim: 125 mg/24 | zatim: 125 mg/12 |
| | h | h | h |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| < 10 | zatim: 125 mg/48 | zatim: 125 mg/24 | zatim: 125 mg/24 |
| ml/min(uključujući | h | h | h |
| | | | |
| hemodijalizu i | | | |
| CAPD) ¹ | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
¹ Nije potrebna primjena dodatne doze poslije hemodijalize i
kontinuirane ambulantne peritonealne dijalize
(CAPD)
Oslabljena funkcija jetre
Nije potrebno podešavanja doze, s obzirom da se levofloksacin praktično
ne metaboliše u jetri i uglavnom se izlučuje putem bubrega.
Starije osobe
Nije potrebno podešavanje doze kod starijih osoba, osim onih datih za
smanjenu funkciju bubrega (vidjeti odjeljak 4.4 “Tendinitis i ruptura
tetive”i “Produženje QT intervala”).
Djeca
Lijek Lebel je kontraindikovan kod djece i adolescenata u razvoju
(vidjeti odjeljak 4.3).
Način primjene
Tablete lijeka Lebel treba progutati (bez žvakanja), sa dovoljno
tečnosti. Tableta se može i prelomiti po podionoj crti, kako bi se uzela
odgovarajuća doza lijeka. Levofloksacin tablete se mogu uzeti tokom ili
između obroka. Treba ih uzeti najmanje 2 sata prije ili 2 sata nakon
primjene soli gvožđa, soli cinka, antacida koji sadrže magnezijum ili
aluminijum, ili didanozina (samo preparati didanozina koji sadrže ili
agense sa aluminijumom ili magnezijumom) i primjena sukralfata, s
obzirom na mogućnost smanjene resorpcije lijeka (vidjeti odjeljak 4.5).
4.3. Kontraindikacije
Lijek Lebel je kontraindikovan:
- kod pacijenata sa preosjetljivošću na levofloksacin ili druge hinolone
ili na bilo koju pomoćnu supstancu navedenu u odjeljku 6.1
- kod pacijenata sa epilepsijom
- kod pacijenata sa oboljenjima tetiva, povezanih sa ranijom upotrebom
fluorohinolona
- kod djece ili adolescenata u razvoju
- tokom trudnoće
- tokom dojenja
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Meticilin rezistentni S.Aureus najvjerovatnije posjeduje korezistenciju
na fluorohinolone, uključujući levofloksacin. Prema tome levofloksacin
se ne preporučuje za liječenje poznatih i suspektnih MRSA infekcija osim
ako laboratorijski rezultati nisu potvrdili osjetljivost mikroorganizma
na levofloksacin (i antibiotici koji se uobičajeno primjenjuju za MRSA
infekcije se ne mogu primijeniti).
Levofloksacin se može koristiti za liječenje akutnog bakterijskog
sinusitisa i akutne bakterijske egzacerbacije hroničnog bronhitisa u
slučaju kada su ove infekcije adekvatno dijagnostifikovane.
Inhalacioni antraks: Primjena kod ljudi se bazira na podacima o in vitro
osjetljivosti Bacillus anthracis i na podacima iz eksperimenata na
životinjama i limitiranim podacima koji se odnose na ljude. Ljekar treba
da konsultuje nacionalna i/ili internacionalna konzesusna dokumenta koja
se odnose na liječenje antraksa.
Tendinitis i ruptura tetive
Rijetko može doći do pojave tendinitisa. Najčešće je zahvaćena Ahilova
tetiva, kada može doći i do rupture. Tendinitis i ruptura tetive,
ponekad bilateralno, se mogu javiti 48 h nakon započinjanja terapije
levofloksacinom i mogu trajati nekoliko mjeseci nakon prestanka
terapije. Rizik od tendinitisa i rupture tetive povećan je kod
pacijenata koji imaju preko 60 godina starosti, kod pacijenata koji
primaju dozu od 1000 mg i kod pacijenata koji uzimaju kortikosteroide.
Kod starijih pacijenata potrebno je dnevnu dozu prilagoditi na osnovu
klirensa kreatinina (vidjeti odjeljak 4.2) Kod ovakvih pacijenata
potreban i povećan oprez ukoliko su na terapiji levofloksacinom. Treba
upozoriti sve pacijente da se odmah obrate ljekaru, ukoliko primijete
simptome tendinitisa.U slučaju pojave simptoma tendinitisa ili samo u
slučaju sumnje na pojavu tendinitisa, liječenje levofloksacinom se mora
prekinuti i primijeniti odgovarajući tretman (npr. Imobilizacija)
(vidjeti odjeljak 4.3 i 4.8).
Dijareja povezana sa Clostridium difficile
Ukoliko dođe do pojave uporne dijareje, sa ili bez prisustva krvi u
stolici, tokom ili nakon terapije levofloksacinom (uključujući i
nekoliko nedjelja nakon prestanka terapije), uzročnik može biti
Clostridium difficile. Bolest uzrokovana infekcijom bakterijom
Clostridium difficile (CDAD) može biti od blage do najteže manifestacije
bolesti u vidu pseudomembranoznog kolitisa (vidjeti odjeljak 4.8). Iz
tog razloga je potrebno uzeti u obzir ovu dijagnozu kod pacijenata kod
kojih se javila teška dijareja tokom ili poslije terapije
levofloksacinom. Ukoliko se sumnja na CDAD, levofloksacin se mora
obustaviti i bez odlaganja primijeniti suportivne mjere i specifična
terapija. Preparati koji inhibišu peristaltiku creva su kontraindikovani
u ovom slučaju.
Pacijenti sa rizikom od javljanja epileptičnih napada
Hinoloni mogu da smanje prag napada i mogu da iniciraju napade.
Levofloksacin je kontraindikovan kod pacijenata sa epilepsijom (vidjeti
odjeljak 4.3). Kao i kod drugih hinolona potrebno je primijeniti poseban
oprez kod pacijenata koji su pod povećanim rizikom od javljanja
epileptičnih napada ili kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove
koji snižavaju prag za napade, kao što je teofilin (vidjeti odjeljak
4.5). U slučaju pojave konvulzija (vidjeti odjeljak 4.8), primjenu
levofloksacina treba obustaviti.
Pacijenti sa deficijencijom enzima glukozo-6- fosfat dehidrogenaze
Levofloksacin se mora primijeniti sa oprezom kod pacijenata sa latentnom
ili postojećom deficijencijom enzima glukozo-6- fosfat dehidrogenaze, s
obzirom da oni mogu biti skloni hemolitičkim reakcijama prilikom
primjene hinolonskih antibiotika. Prema tome, ako je potrebno
primijeniti levofloksacin kod ovakvih pacijenata, potrebno je pratiti
znake javljanja hemolitičkih reakcija.
Pacijenti sa oštećenom bubrežnom funkcijom
S obzirom da se levofloksacin izlučuje pretežno putem bubrega, potrebno
je korigovanje doze levofloksacina (vidjeti odjeljak 4.2).
Alergijske reakcije
Nakon primjene prve doze levofloksacina povremeno može doći do pojave
ozbiljnih, potencijalno fatalnih reakcija preosjetljivosti, kao što su
angioedem ili anafilaktički šok (vidjeti odjeljak 4.8). U tom slučaju
liječenje levofloksacinom se mora odmah obustaviti i obratiti se svom
ljekaru ili ljekaru u hitnoj medicinkoj pomoći koji će preduzeti
odgovarajuće urgentne mjere.
Teške bulozne reakcije
Tokom primjene levofloksacina uočena je pojava teških buloznih reakcija
na koži – Steven-Johnoson-ov sindrom ili toksične epidermalne nekrolize
(vidjeti odjeljak 4.8). Pacijent treba odmah da se javi ljekaru prije
nego što nastavi sa liječenjem ako se jave kožne i/ili mukozne reakcije.
Disglikemija
Kao i prilikom primjene ostalih hinolona, može doći do promjena količine
glukoze u krvi, uključujući hipoglikemiju i hiperglikemiju, posebno kod
dijabetičara na terapiji oralnim antidijabetikom (npr. glibenklamid) ili
insulinom. Prijavljeni su slučajevi hipoglikemične kome. Stoga je
neophodno pažljivo praćenje nivoa glukoze kod dijabetičara (vidjeti
odjeljak 4.8).
Prevencija fotosenzibilizacije
Prijavljeni su slučajevi pojave fotosenzibilizacije tokom primjene
levofloksacina (vidjeti odjeljak 4.8). Da bi se ova pojava u potpunosti
spriječila, pacijentima se preporučuje da se ne izlažu jakom sunčevom
zračenju ili vještačkim UV zracima (npr. UV lampe, solarijum), tokom i
48 h nakon prestanka terapije.
Pacijenti koji primaju antagoniste vitamina K
Kod pacijenata koji istovremeno primaju levofloksacin i antikoagulanse –
antagoniste vitamina K (npr. varfarin), testovi koagulacije moraju biti
pažljivo praćeni, s obzirom da može doći do produženja protrombinskog
vremena (PT/INR) i/ili pojačanog krvarenja (vidjeti odjeljak 4.5).
Psihotične reakcije
Kod pacijenata koji su na terapiji hinolonima, uključujući i
levofloksacin, može doći do pojave psihotičnih reakcija. Veoma rijetko
ove reakcije mogu dovesti do suicidalnih misli i samopovrjeđivanja, čak
i poslije samo jedne doze levofloksacina (vidjeti odjeljak 4.8). U
slučaju pojave ovakvog ponašanja, primjenu levofloksacina obustaviti i
primijeniti korektivne mere. Levofloksacin se zato mora primijeniti sa
posebnim oprezom kod psihotičnih pacijenata, ili pacijenata sa
psihijatrijskim oboljenjima u anamnezi.
Produženje QT intervala
Potreban je oprez kod primjene fluorohinolona, uključujući
levofloksacin, kod pacijenata sa faktorima rizika produženja QT
intervala, na primjer:
- kongenitalno produžen QT interval,
- istovremena upotreba ljekova za koje se zna da produžavaju QT interval
(na primjer antiaritmici klase IA i III, triciklični antidepresivi,
makrolidi, antipsihotici),
- poremećaj elektrolita (na primjer hipokalijemija, hipomagnezijemija),
- kardiovaskularne bolesti (srčana slabost, infarkt miokarda,
bradikardija).
Stariji pacijenti i žene mogu biti osjetljiviji na ljekove koji
produžuju QT interval. Prema tome, kod ovih populacija potrebno je
primijeniti oprez prilikom primjene fluorohinolona, uključujući
levofloksacin (vidjeti odjeljke 4.2. Starije osobe, 4.5, 4.8 i 4.9).
Periferna neuropatija
Kod pacijenata na terapiji fluorohinolonima, uključujući i
levofloksacinom, zabilježena je pojava senzorne ili senzomotorne
periferne neuropatije, koja može biti i sa naglim početkom (vidjeti
odjeljak 4.8). Ukoliko dođe do pojave simptoma neuropatije,
levofloksacin treba obustaviti da bi se spriječio nastanak
ireverzibilnog oboljenja.
Hepatobilijarna oboljenja
Prijavljeni su slučajevi nekroze jetre sve do po život opasne
insuficijencije jetre, nakon primjene levofloksacina kod pacijenata sa
teškim pridruženim bolestima, kao što je sepsa (vidjeti odjeljak 4.8).
Ukoliko se jave simptomi hepatičnog oboljenja (anoreksija, žutica, taman
urin, pruritus, bol u abdomenu), trebalo bi prekinuti liječenje i
kontaktirati ljekara.
Egzarcebacija mijastenije gravis
Fluorohinoloni, uključujući levofloksacin, su neuromišićni blokatori i
mogu da pojačaju slabost mišića kod pacijenata sa mijastenijom gravis.
Postmarketinska teška neželjena dejstva, uključujući smrt i potrebu za
veštačkim disanjem, su dovedena u vezu sa primjenom fluorohinolona kod
pacijenata sa mijastenijom gravis.
Poremećaji vida
Ako dođe do poremećaja vida ili nekog neželjenog dejstva na očima odmah
konsultovati očnog ljekara (vidjeti odjeljke 4.7 i 4.8).
Superinfekcija
Primjena levofloksacina, pogotovu produžena, može rezultirati povećanjem
broja neosjetljivih mikroorganizama. Primijeniti odgovarajuće mjere ako
dođe do superinfekcije.
Uticaj na laboratorijske testove
Ukoliko pacijenti primaju levofloksacin, moguća je pojava
lažno-pozitivnih rezultata testa detekcije opijata u urinu. Potrebno je
primijeniti specifičnije testove.
Levofloksacin može da inhibira rast bakterije Mycobacterium tuberculosis
i, samim tim, da uslovi pojavu lažno-pozitivnih rezultata kod
bakteriološkog dijagnostikovanja tuberkuloze.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Dejstvo ljekova na levofloksacin
Soli gvožđa, soli cinka, antacidi koji sadrže magnezijum ili aluminijum,
didanozin
Resorpcija levofloksacina je značajno smanjena ukoliko se primijeni
istovremeno sa solima gvožđa, antacidima koji sadrže magnezijum ili
aluminijum i didanozinom (samo preparati didanozina koji sadrže agense
sa aluminijumom ili magnezijumom). Istovremena primjena levofloksacina i
multivitamina koji sadrže cink smanjuje oralnu resorpciju multivitamina.
Iz tog razloga preporučuje se da se ovi preparati uzimaju 2 sata prije,
ili 2 sata nakon primjene levofloksacina (vidjeti odjeljak 4.2). Soli
kalcijuma minimalno utiču na oralnu resorpciju levofloksacina.
Sukralfat
Bioraspoloživost levofloksacina je značajno smanjena kad se primijeni sa
sukralfatom. Ukoliko se moraju primijeniti zajedno, najbolje je
primijeniti sukralfat 2 sata nakon primjene levofloksacina (vidjeti
odjeljak 4.2).
Teofilin, fenbufen i slični nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL)
U kliničkoj studiji nisu nađene farmakokinetske interakcije između
levofloksacina i teofilina. Ipak, može doći do sniženja praga za
konvulzivne napade ukoliko se levofloksacin primijeni istovremeno sa
teofilinom, NSAIL ili drugim ljekovima koji snižavaju prag za napade. U
prisustvu fenbufena dolazi do povećanja koncentracije levofloksacina za
oko 13%.
Probenecid i cimetidin
Probenecid i cimetidin imaju statistički značajan efekt na izlučivanje
levofloksacina. Probenecid i cimetidin snižavaju renalni klirens
levofloksacina (cimetidin 24% i probenecid 34%). Ovo sniženje klirensa
nastaje zbog blokade bubrežne tubularne sekrecije. Međutim, pri
testiranim dozama, mala je vjerovatnoća da ove statistički značajne
farmakokinetičke razlike imaju klinički značaj. Neophodan je oprez
prilikom istovremene primjene levofloksacina sa ljekovima koji utiču na
tubularnu sekreciju (npr. probenecid i cimetidin), a posebno kod
pacijenata sa oslabljenom bubrežnom funkcijom.
Ostale informacije od značaja
Kliničke farmakološke studije su pokazale da se farmakokinetika
levofloksacina ne mijenja klinički značajno kod njegove istovremene
primjene sa kalcijum-karbonatom, digoksinom, glibenklamidom i
ranitidinom.
Dejstvo levofloksacina na druge ljekove
Ciklosporin
Poluvrijeme eliminacije ciklosporina povećano je za oko 33% kada se
primijeni zajedno sa levofloksacinom.
Antagonisti vitamina K
Kod pacijenata koji istovremeno primaju levofloksacin i antikoagulanse –
antagoniste vitamina K (npr. varfarin), testovi koagulacije moraju biti
pažljivo praćeni, s obzirom da može doći do produženja protrombinskog
vremena (PT/INR), i/ili značajno pojačanog krvarenja (vidjeti odjeljak
4.4).
Ljekovi koji produžavaju QT interval
Potreban je oprez kada se fluorohinoloni, uključujući levofloksacin,
istovremeno primijene sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT
interval (npr. antiaritmici klase IA i III, triciklični antidepresivi,
makrolidi, antipsihotici), (vidjeti odjeljak 4.4 „Produženje QT
intervala”).
Druge interakcije
Hrana
Prisustvo hrane ne utiče značajno na bioraspoloživost levofloksacina, pa
se levofloksacin može uzeti nezavisno od obroka.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama.
Ispitivanja na životinjama ne pokazuju direktan ili indirektan štetan
uticaj na reproduktivnu toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Međutim
usljed nepostojanja podataka vezanih za ljude i usljed eksperimentalnih
podataka koji pokazuju mogućnost pojave oštećenja hrskavice kod
organizma u razvoju pod uticajem fluorohinolona, levofloksacin se ne
smije primjenjivati kod trudnica (vidjeti odjeljak.4.3 i 5.3).
Dojenje
Levofloksacin je kontraindikovan za primjenu u toku dojenja. Nema
dovoljno podataka o izlučivanju levofloksacina u humano mlijeko;
međutim, fluorohinoloni se izlučuju u humano mlijeko. Pošto nema
podataka o njegovom korišćenju kod dojilja i zbog eksperimentalnih
podataka koji pokazuju mogućnost pojave oštećenja hrskavice kod
organizma u razvoju pod uticajem fluorohinolona, levofloksacin se ne
smije primjenjivati kod dojilja (vidjeti odjeljak.4.3 i 5.3).
Fertilitet
Levofloksacin nije oštetio fertilitet ili reproduktivnu performansu kod
pacova.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Neka neželjena dejstva (npr. nesvjestica/vrtoglavica, pospanost,
poremećaj vida) mogu da oslabe koncentraciju i sposobnost reagovanja, i
samim tim predstavljaju rizik u situacijama kada su ove sposobnosti od
naročitog značaja (npr. upravljanje motornim vozilom ili rukovanje
mašinama).
4.8. Neželjena dejstva
Navedene informacije se baziraju na podacima iz kliničkih ispitivanja u
kojima je učestvovalo više od 8300 pacijenata, kao i na opsežnom
postmarketinškom iskustvu.
Učestalost neželjenih dejstava definiše se na osnovu sljedećih
kriterijuma:
Veoma često: ≥ 1/10
Često: ≥1/100, <1/10
Povremeno: ≥1/1000, <1/100
Rijetko: ≥1/10000, <1/1000
Veoma rijetko: <1/10000
Nepoznato: (ne može se procijeniti iz postojećih podataka)
Infekcije i infestacije
Povremeno: gljivične infekcije (uključujući Candida infekcije),
rezistencija patogena
Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema
Povremeno: leukopenija, eozinofilija
Rijetko: trombocitopenija, neutropenija
Nepoznato: pancitopenija, agranulocitoza, hemolitička anemija
Imunološki poremećaji
Rijetko: angioedem, preosjetljivost (vidjeti odjeljak 4.4)
Nepoznato: anafilaktički šok, anafilaktoidni šok (vidjeti odjeljak 4.4)
Anafilaktičke i anafilaktoidne reakcije se mogu ponekad javiti čak i
poslije prve doze.
Poremećaji u metabolizmu i ishrani
Povremeno: anoreksija
Rijetko: hipoglikemija, naročito kod dijabetičara (vidjeti odjeljak 4.4)
Nepoznato: hiperglikemija, hipoglikemična koma (vidjeti odjeljak 4.4)
Psihijatrijski poremećaji
Često: nesanica
Povremeno: anksioznost, stanje konfuzije, nervoza
Rijetko: psihotički poremećaji (halucinacije, paranoja), depresija,
uznemirenost, neuobičajeni snovi, noćne more
Nepoznato: psihotičke reakcije sa samougrožavajućim ponašanjem,
uključujući suicidalne ideje ili pokušaj suicida (vidjeti odjeljak 4.4)
Poremećaji nervnog sistema
Često: glavobolja, nesvjestica
Povremeno: pospanost, tremor, disgezija
Rijetko: konvulzije (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4), parestezija
Nepoznato: senzorna periferna neuropatija (vidjeti odjeljak 4.4),
senzomotorna periferna neuropatija (vidjeti odjeljak 4.4), poremećeno
čulo mirisa (parozmija uključujući anozmiju), diskinezija,
ekstrapiramidalni poremećaj, poremećeno čulo ukusa (disgezija
uključujući ageziju), sinkopa, beningna intrakranijalna hipertenzija
Poremećaji na nivou oka
Rijetko: poremećaj vida, kao na primjer zamućeni vid (vidjeti odjeljak
4.4)
Nepoznato: prolazan gubitak čula vida (vidjeti odjeljak 4.4)
Poremećaji uha i centra za ravnotežu
Povremeno: vrtoglavica
Rijetko: zvonjava u ušima (tinitus)
Nepoznato: gubitak sluha, oštećenje sluha
Kardiološki poremećaji
Rijetko: tahikardija, palpitacije
Nepoznato: ventrikularna tahikardija, koja može usloviti infarkt,
ventrikularna aritmija i torsade de pointes (uočeni prvenstveno kod
pacijenata sa faktorima rizika za pojavu produženja QT intervala),
produženje QT elektrokardiogram (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.9)
Vaskularni poremećaji
Rijetko: hipotenzija
Respiratorni, torakalni, medijastinalni poremećaji
Povremeno: dispneja
Nepoznato: bronhospazam, alergijski pneumonitis
Gastrointestinalni poremećaji
Često: dijareja, povraćanje, muka
Povremeno: abdominalan bol, dispepsija, nadimanje, konstipacija
Nepoznato: dijareja-krvava, koja je vrlo rijetko pokazatelj da se radi o
enterokolitisu, uključujući pseudomembranozni kolitis (vidjeti odjeljak
4.4), pankreatitis
Hepatobilijarni poremećaji
Često: povećani enzimi jetre (ALT/AST, alkalna fosfataza, GGT)
Povremeno: povećan bilirubin u krvi
Nepoznato: žutica i teško oštećenje jetre, uključujući slučajeve
fatalnog otkazivanja jetre, primarno kod pacijenata sa teškom već
postojećom bolešću (vidjeti odjeljak 4.4), hepatitis
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Povremeno: osip i svrab, urtikarija, hiperhidroza
Nepoznato: toksična epidermalna nekroliza, Steven-Johnson-ov sindrom,
erythema multiforme, reakcije preosjetljivosti na svjetlost (vidjeti
odjeljak 4.4), leukocitoklastični vaskulitis, stomatitis
Mukokutanozne reakcije se ponekad mogu javiti i poslije prve doze.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Povremeno: artralgija, mijalgija
Rijetko: poremećaj tetive (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4), uključujući
tendinitis (npr. Ahilove tetive), slabost mišića koja može biti značajna
kod pacijenata sa mijastenijom gravis (vidjeti dio 4.4)
Nepoznato: rabdomioliza, pucanje tetive (npr. Ahilove tetive) (vidjeti
odjeljak 4.3 i 4.4), pucanje ligamenta, pucanje mišića, artritis
Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema
Povremeno: povećan kreatinin u krvi
Rijetko: akutna bubrežna insuficijencja (npr. usled intersticijalnog
nefritisa)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Povremeno: astenija
Rijetko: pireksija
Nepoznato: bol (uključujući bol u leđima, grudima i ekstremitetima)
Ostala neželjena dejstva koja su povezana sa primjenom fluorohinolona su
napadi porfirije kod pacijenata sa porfirijom.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Na osnovu ispitivanja toksičnosti na životinjama ili kliničko
farmakoloških ispitivanja vršenih sa supra-terapijskim dozama,
najvažniji znakovi akutnog predoziranja lijekom Lebel su:
- simptomi povezani sa centralnim nervnim sistemom: zbunjenost,
nesvjestica, gubitak svijesti, epileptični napadi
- produženi QT interval
- gastrointestinalni poremećaji: mučnina i mukozne erozije.
U postmarketinškom periodu uočeni su simptomi povezani sa centralnim
nervnim sistemom: stanje konfuzije, konvulzije, halucinacije i tremor.
U slučaju predoziranja, primijeniti simptomatsku terapiju. Pratiti EKG
usljed moguće pojave produžavanja QT intervala. Antacidi se mogu
koristiti da spriječe eroziju mukoze. Hemodijaliza, uključujući
peritonealnu dijalizu i CAPD, nije efektivna u otklanjanju
levofloksacina iz organizma. Ne postoji specifični antidot.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu
ATC kod: J01MA12
Levofloksacin je sinteski fluorohinolonski antibakterijski lijek i
predstavlja S(-) enantiomer racemske aktivne supstance ofloksacina.
Mehanizam dejstva
Kao fluorohinolonski antibakterijski lijek, levofloksacin djeluje na
kompleks DNK-DNK giraza i na topoizomerazu IV.
PK/PD veza
Stepen baktericidne aktivnosti levofloksacina zavisi od odnosa
maksimalne koncentracije u serumu (Cmax) ili površine ispod krive (PIK)
i minimalne inhibitorne koncentracije (MIC).
Mehanizam rezistencije
Rezistencija na levofloksacin se postiže korak po korak, tako što dolazi
do mutacija na ciljnim mjestima u tip II topoizomerazi, DNK girazi i
topoizomerazi IV. Drugi mehanizmi rezistencije kao što su propustljivost
barijere (uobičajeno kod bakterije Pseudomonas aeruginosa) i mehanizmi
efluksa takođe mogu da utiču na osjetljivost na levofloksacin.
Postoji ukrštena rezistencija između levofloksacina i drugih
fluorohinolona. Usljed mehanizma dejstva ne postoji ukrštena
rezistencija između levofloksacina i drugih klasa antibakterijskih
ljekova.
MIC vrijednosti – prelomne tačke
EUCAST daje preporučene MIC vrijednosti za levofloksacin, razdvajajući
osjetljive od umjereno osjetljivih mikroorganizama, kao i umjereno
osjetljive mikroorganizme od rezistentnih. Vrijednosti MIC testiranja
(mg/L) su date u tabeli.
EUCAST kliničke MIC vrijednosti za levofloksacin (verzija 2.0,
2012-01-01):
-------------------------- -------------------------- -----------------
Patogen Osjetljiv Rezistentan
Enterobacteriacae ≤1 mg/L >2 mg/L
Pseudomonas spp. ≤1 mg/L >2 mg/L
Acinetobacter spp. ≤1 mg/L >2 mg/L
Staphylococcus spp ≤1 mg/L >2 mg/L
S.pneumoniae ¹ ≤2 mg/L >2 mg/L
Streptococcus A,B,C,G ≤1 mg/L >2 mg/L
H.influenzae ^(2, 3) ≤1 mg/L >1 mg/L
M.catarrhalis ² ≤1 mg/L >1 mg/L
Nevezano za soj ³ ≤1 mg/L >2 mg/L
-------------------------- -------------------------- -----------------
¹ Vrijednosti prelomnih tačaka odgovaraju terapiji visokim dozama.
² Može se javiti rezistencija niskog nivoa na fluorohinolon (MIC
ciprofloksacina 0,12 – 0,5 mg/L) ali ne postoje dokazi da je ova
rezistencija od kliničkog značaja kod infekcija respiratornog trakta
uzrokovanih H.influenzae.
³ Vrlo rijetko ili skoro nikad nisu prijavljene vrste bakterija sa MIC
vrijednostima koje su iznad osjetljivih tačaka preloma. Identifikacija i
antimikrobiološki testovi osjetljivosti na ovakvim izolatima se moraju
ponavljati i ako je rezultat potvrđen, izolat mora biti poslat u
referentnu laboratoriju. Sve dok nema dokaza koji se odnose na klinički
odgovor potrvđenog izolata sa MIC vrijednostima iznad trenutne tačke
prekida rezistencije, ovakvi izolati se vode kao rezistentni.
4. Tačke preloma se odnose na oralnu dozu od 500 mg x 1 do 500 mg x 2 i
intravensku dozu od 500 mg x 1 do 500 mg x 2.
Prevalencija rezistencije varira geografski i vremenom može da se
promijeni za određene sojeve, pa je poznavanje tzv. lokalne rezistencije
poželjno, posebno ako se radi o teškim infekcijama. Po potrebi, treba
potražiti stručni savjet ukoliko je lokalna rezistencija takva da je
korist od primjene lijeka za neke bakterijske sojeve dovedena u pitanje.
Vrste koje su obično osjetljive na levofloksacin
Aerobne Gram-pozitivne bakterije
Bacillus anthracis
Staphylococcus aureus osjetljiv na meticilin
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, grupa C i G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae
Streptococcus pyogenes
Aerobne Gram- negativne bakterije
Eikenella corrodens
Haemophilus influenzae
Haemophilus para-influenzae
Klebsiella oxytoca
Moraxella catarrhalis
Pasteurella multocida
Proteus vulgaris
Providencia rettgeri
Anaerobne bakterije
Peptostreptococcus
Ostale
Chlamydophila pneumoniae
Chlamydophila psittaci
Chlamydia trachomatis
Legionella pneumophila
Mycoplasma pneumoniae
Mycoplasma hominis
Ureaplasma urealyticum
Vrste kod kojih se može razviti stečena rezistencija
Aerobne Gram-pozitivne bakterije
Enterococcus faecalis
Staphylococcus aureus rezistentan na meticilin^(#)
Staphylococcus coagulase spp
Aerobne Gram-negativne bakterije
Acinetobacter baumannii
Citrobacter freundii
Enterobacter aerogenes
Enterobacter cloacae
Escherichia coli
Klebsiella pneumoniae
Morganella morganii
Proteus mirabilis
Providencia stuartii
Pseudomonas aeruginosa
Serratia marcescens
Anaerobne bakterije
Bacteroides fragilis
Nasljedno rezistentni sojevi
Aerobne Gram-pozitivne bakterije
Enterococcus feacium
# Staphylococcus aureus rezistentan na meticilin vrlo vjerovatno
posjeduje korezistenciju na fluorohinolone, uključujući levofloksacin.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Oralno primijenjen levofloksacin se brzo i skoro kompletno resorbuje, a
maksimalne koncentracije u plazmi se postižu unutar jednog do dva sata.
Apsolutna bioraspoloživost je od 99 do 100%. Prisustvo hrane ima mali
efekt na resorpciju levofloksacina. Stanje ravnoteže se postiže unutar
48 h nakon doznog režima od 500 mg jednom ili dva puta dnevno.
Distribucija
Oko 30 – 40% levofloksacina je vezano za proteine plazme. Srednja
vrijednost volumena distribucije za levofloksacin je oko 100 L nakon
pojedinacne doze i ponovljenih doza od 500 mg, što ukazuje na široku
distribuciju u tkiva.
Prelazak u tkiva i tkivne tečnost:
Levofloksacin prodire u bronhijalnu mukozu, tečnost površinskog epitela,
alveolarnih makrofaga, plućna tkiva, kože (tečnost plika), tkivo
prostate i urin. Međutim, levofloksacin slabo prodire u cerebrospinalnu
tečnost.
Metabolizam
Levofloksacin se metaboliše u vrlo maloj mjeri. Metaboliti koji nastaju
su desmetil-levofloksacin i levofloksacin N-oksid. Oni čine manje od 5 %
doze koja se izlučuje putem urina. Levofloksacin je stereohemijski
stabilan i ne podliježe hiralnoj inverziji.
Eliminacija
Nakon oralne i intravenske primjene, levofloksacin se relativno sporo
eliminiše iz plazme (t½: 6 - 8 h). Izlučivanje je u najvećoj mjeri putem
urina (> 85 % od primijenjene doze). Srednja vrijednost ukupnog klirensa
organizma za levofloksacin nakon 500 mg pojedinačne doze je bila 175 +/
29,2 ml/min. Nema značajnih razlika u farmakokinetici prilikom oralne
ili intravenske primjene levofloksacina, što govori u prilog tome da su
oralni i intravenski put primjene zamjenjivi.
Linearnost
Levofloksacin podliježe linearnoj farmakokinetici u rasponu doza od 50
do 1000 mg.
Posebne populacije
Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Na farmakokinetiku levofloksacina utiče bubrežna insuficijencija. Sa
smanjenjem bubrežne funkcije smanjuje se i bubrežno izlučivanje i
klirens levofloksacina. Samim tim poluvrijeme eliminacije je povećano,
što je prikazano u tabeli:
Farmakokinetika kod bubrežne insuficijencije nakon pojedinačne doze od
500 mg
------------------- ------------------- ------------------- -------------
Clcr [ml/min] < 20 20-49 50-80
ClR [ml/min] 13 26 57
t1/2 [h] 35 27 9
------------------- ------------------- ------------------- -------------
Starije osobe
Nema razlika u farmakokinetici levofloksacina između mlađih i starijih
osoba, osim onih koje su uslovljene razlikom u klirensu kreatinina.
Uticaj pola
Odvojene analize kod pacijenata ženskog i muškog pola pokazale su da
postoje male do zanemarljive razlike u farmakokinetici levofloksacina.
Nije dokazano da su ove razlike između polova klinički značajne.
5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti
Neklinički podaci ne pokazuju poseban štetan uticaj na ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja toksičnosti pojedinačne doze, toksičnosti
ponovljenih doza, kancerogenog potencijala i toksičnosti na reprodukciju
i razvoj.
Levofloksacin nije uticao na fertilitet ili reproduktivne performanse
kod pacova i njegovo jedino dejstvo na fetuse je odloženo sazrijevanje
kao rezultat maternalne toksičnosti..
Levofloksacin nije indukovao mutacije gena kod bakterija ili ćelija
sisara ali je indukovao hromozomske aberacije kod ćelija pluća kineskih
hrčaka u in vitro uslovima. Ova dejstva se javljaju usljed inhibicije
topoizomeraze II. In vivo testovi (mikronukleusni test, razmena
sestrinskih hromatida, nepravilna sinteza DNA, testovi dominantne
letalne mutacije) nijesu pokazali genotoksični potencijal.
U studijama na miševima pokazana je fototoksičnost samo pri jako visokim
dozama. Levofloksacin nije pokazao genotoksični potencijal u testovima
fotomutagenosti, a smanjio je razvoj tumora u ispitivanjima
fotokancerogenosti..
Kao i drugi fluorohinoloni, levofloksacin je pokazao toksične efekte na
hrskavicama kod pacova i pasa (stvaranje ispupčenja i udubljenja). Ovi
nalazi su bili izraženiji kod mladih životinja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
Celuloza, mikrokristalna (PH-102)
Hidroksipropilmetilceluloza
Krospovidon
Natrijum stearilfumarat
Omotač:
Opadry Y-1-7000 White:
Hipromeloza 5 cP
Titan dioksid
Makrogol 400.
6.2. Inkompatibilnosti
Nema
6.3. Rok upotrebe
4 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Nema posebnih uslova čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Bijeli neproziran PVC/PE/PVDC-Al blister.
7 film tableta/ 1 blister/ 1 kutija.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Ne postoje dostupne informacije o potencijalu proizvoda da proizvede
neželjene efekte po okolinu. Trebalo bi konsultovati lokalnu regulativu
i procedure prije puštanja lijeka u okolinu.
6.7. Predloženi/odobreni način izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“NOBEL’’ D.O.O. PODGORICA
Aerodromska b.b., Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
LEBEL®, film tableta, 500 mg: 2030/13/185 - 5084
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
LEBEL®, film tableta, 500 mg: 29.05.2013. godine.
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj, 2013.