Laxoprid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Laxoprid, 1 mg, film tableta
Laxoprid, 2 mg, film tableta
INN: prukaloprid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Laxoprid, 1 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 1 mg prukaloprida (u obliku prukaloprid
sukcinata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 151,39 mg laktoze monohidrat.
Laxoprid, 2 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 2 mg prukaloprida (u obliku prukaloprid
sukcinata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 167.04 mg laktoze monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Laxoprid, 1 mg, film tableta
Bijela do gotovo bijela, okrugla, bikonveksna film tableta sa utisnutom
oznakom P1 na jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani.
Laxoprid, 2 mg, film tableta
Ružičasta, okrugla, bikonveksna film tableta sa utisnutom oznakom P2 na
jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Laxoprid je indikovan za simptomatsko liječenje hronične
konstipacije kod odraslih pacijenata kod kojih laksativima nije
postignuto odgovarajuće dejstvo.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli: 2 mg prukaloprida jednom dnevno sa ili bez hrane, u bilo koje
doba dana.
Zbog specifičnog načina djelovanja prukaloprida (stimulacija
propulzivnog motiliteta), ne očekuje se da će prekoračenje dnevne doze
od 2 mg povećati efikasnost.
Ukoliko primjena prukaloprida jednom dnevno nije efikasna nakon 4
nedjelje liječenja, pacijenta treba ponovo pregledati i razmotriti
korist od nastavka liječenja.
Efikasnost prukaloprida je utvrđena u dvostruko slijepim, placebom
kontrolisanim studijama u trajanju do 3 mjeseca. Efikasnost duže od tri
mjeseca nije dokazana u placebom kontrolisanim studijama (pogledati dio
5.1). U slučaju produženog liječenja, korist treba ponovo procjenjivati
u redovnim vremenskim razmacima.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti (> 65 godina): terapiju započeti dozom od 1 mg jednom
dnevno (pogledati dio 5.2); ukoliko je potrebno doza može biti povećana
na 2 mg jednom dnevno.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: doza za pacijente sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min/1.73 m²) je 1 mg jednom
dnevno (pogledati djelove 4.3 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze
kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: pacijenti sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) početna doza je 1 mg
jednom dnevno i može biti povećana do 2 mg ukoliko je potrebno
poboljšati efikasnost i ukoliko se doza od 1 mg dobro toleriše
(pogledati djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija: lijek Laxoprid ne treba primjenjivati kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina (pogledati dio 5.1).
Način primjene:
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Oštećenje funkcije bubrega koje zahtijeva dijalizu.
- Intestinalna perforacija ili opstrukcija usljed strukturnog ili
funkcionalnog poremećaja zida crijeva, opstruktivnog ileusa, teških
inflamatornih stanja intestinalnog trakta, kao što su Kronova bolest,
ulcerozni kolitis i toksični megakolon/megarektum.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Izlučivanje putem bubrega je glavni put eliminacije prukaloprida
(pogledati dio 5.2). Kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
preporučena doza je 1 mg (pogledati dio 4.2).
Treba biti oprezan kada se prukaloprid propisuje pacijentima sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) zbog ograničenih podataka
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledati dio 4.2).
Postoje ograničene informacije o bezbjednosti i efikasnosti upotrebe
prukaloprida kod pacijenata sa teškim i klinički nestabilnim pratećim
bolestima (npr. kardiovaskularne ili plućne bolesti, neurološki ili
psihijatrijski poremećaji, kancer ili AIDS i drugi endokrini
poremećaji). Potreban je oprez kada se prukaloprid propisuje pacijentima
sa ovim stanjima, posebno kada se primjenjuje kod pacijenata sa
aritmijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi.
U slučaju teške dijareje, efikasnost oralnih kontraceptiva može biti
smanjena i preporučuje se upotreba dodatne metode kontracepcije kako bi
se spriječio mogući nedostatak efikasnosti oralne kontracepcije
(pogledati informacije o propisivanju oralnih kontraceptiva).
Lijek Laxoprid sadrži laktozu
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne bi smijeli da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Prukaloprid ima nizak farmakokinetički potencijal interakcije. U velikoj
mjeri se izlučuje nepromijenjen u urinu (približno 60% doze) i in vitro
metabolizam je veoma spor.
Prukaloprid nije inhibirao specifične aktivnosti CYP450 u in vitro
studijama na mikrozomima ljudske jetre u terapijski relevantnim
koncentracijama.
Iako prukaloprid može biti slab supstrat za P-glikoprotein (P-gp), on
nije inhibitor P-gp u klinički relevantnim koncentracijama.
Uticaj prukaloprida na farmakokinetiku drugih ljekova
Prilikom istovremene primjene prukaloprida zabilježeno je povećanje
koncentracije eritromicina u plazmi za 30%. Mehanizam ove interakcije
nije jasan.
Prukaloprid nije imao klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku
varfarina, digoksina, alkohola, paroksetina ili oralnih kontraceptiva.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku prukaloprida
Ketokonazol (200 mg dva puta dnevno), snažan inhibitor CYP3A4 i P-gp,
povećao je sistemsku izloženost prukalopridu za približno 40%. Ovaj
efekat je premali da bi bio klinički relevantan.
Interakcije slične jačine mogu se očekivati sa drugim snažnim
inhibitorima P-gp kao što su verapamil, ciklosporin A i hinidin.
Terapijske doze probenecida, cimetidina, eritromicina i paroksetina
nijesu uticale na farmakokinetiku prukaloprida.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju
tokom liječenja prukalopridom.
Trudnoća
Postoji ograničena količina podataka o upotrebi prukaloprida kod
trudnica. Slučajevi spontanog pobačaja su primijećeni tokom kliničkih
studija, iako, u prisustvu drugih faktora rizika, veza sa prukalopridom
nije poznata. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne uticaje u pogledu reproduktivne toksičnosti
(uključujući trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj) (pogledati dio 5.3). Lijek Laxoprid se ne
preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste kontracepciju.
Dojenje
Studija sprovedena kod ljudi je pokazala da se prukaloprid izlučuje u
majčino mlijeko. U terapijskim dozama lijeka Laxoprid, ne očekuje se
uticaj na novorođenče/odojče. U nedostatku podataka kod žena koje su
aktivno dojile dok su uzimale lijek Laxoprid, treba donijeti odluku da
li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lijekom Laxoprid
uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi terapije za ženu.
Plodnost
Studije na životinjama pokazuju da nema uticaja na plodnost mužjaka i
ženki.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Laxoprid može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama, pošto su u kliničkim studijama
primijećeni vrtoglavica i zamor, posebno tokom prvog dana liječenja
(pogledati dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U integrisanoj analizi 17 dvostruko slijepih placebom kontrolisanih
studija, prukaloprid je primijenjen oralno kod približno 3300 pacijenata
sa hroničnim konstipacijom. Od toga, preko 1500 pacijenata je primalo
prukaloprid u preporučenoj dozi od 2 mg dnevno, dok je približno 1360
pacijenata liječeno sa 4 mg prukaloprida dnevno. Najčešće prijavljivana
neželjena dejstva povezana sa terapijom prukaloprida u dozi od 2 mg su
glavobolja (17.8%) i gastrointestinalni simptomi (bol u stomaku (13.7%),
mučnina (13.7%) i dijareja (12.0%)). Neželjena dejstva se javljaju
pretežno na početku terapije i obično nestaju u roku od nekoliko dana uz
nastavak terapije. Povremeno su prijavljivana i druga neželjena dejstva.
Većina neželjenih događaja je bila blagog do umjerenog intenziteta.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena u kontrolisanim kliničkim
studijama pri preporučenoj dozi od 2 mg sa učestalošću koja odgovara:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su
prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su izračunate na
osnovu integrisane analize 17 dvostruko slijepih placebom kontrolisanih
kliničkih studija.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjena dejstva povezana sa prukalopridom |
+:========================+:========================+:========================+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Često | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Vrtoglavica |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Tremor, migrena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Palpitacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina, dijareja, |
| poremećaji | | abdominalni bol |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Povraćanje, dispepsija, |
| | | nadutost, neuobičajeni |
| | | gastrointestinalni |
| | | zvuci |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Rektalno krvarenje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Polakiurija |
| urinarnog | | |
| | | |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Zamor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Pireksija, malaksalost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Nakon prvog dana liječenja, najčešća neželjena dejstva prijavljena su sa
sličnom učestalošću kao i uz placebo (razlika učestalosti između
prukaloprida i placeba nije bila veća od 1%), sa izuzetkom mučnine i
dijareje koji su se i dalje javljali češće tokom terapije prukalopridom,
ali manje izražena (razlike u incidenci između prukaloprida i placeba od
1.3% i 3.4%, redom).
Palpitacije su prijavljene kod 0.7% pacijenata koji su primali placebo,
0.9% pacijenata koji su primali 1 mg prukaloprida, 0.9% pacijenata koji
su primali 2 mg prukaloprida i 1.9% pacijenata koji su primali 4 mg
prukaloprida. Većina pacijenata je nastavila da koristi prukaloprid. Kao
i kod svakog novog simptoma, pacijenti treba da razgovaraju sa svojim
ljekarom u slučaju nove pojave palpitacija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U studiji kod zdravih dobrovoljaca, liječenje prukalopridom se dobro
podnosilo, kada se davao po šemi sa povećanjem doze do 20 mg jednom
dnevno (10 puta više od preporučene terapijske doze). Predoziranje može
dovesti do simptoma koji su rezultat pojačanih poznatih farmakodinamskih
uticaja prukaloprida i uključuju glavobolju, mučninu i dijareju.
Specifična terapija nije dostupna za predoziranje prukalopridom. Ako
dođe do predoziranja, liječenje je simptomatsko i po potrebi uz dodatne
suportivne mjere. Korekcija poremećaja elektrolita može biti potrebna u
slučaju povećanog gubitka tečnosti zbog dijareje ili povraćanja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za konstipaciju; ostali ljekovi za
konstipaciju
ATC kod: A06AX05
Mehanizam dejstva
Prukaloprid je dihidro-benzofuran-karboksamid sa gastrointestinalnim
prokinetičkim aktivnostima.
Prukaloprid je selektivni agonist visokog afiniteta prema serotoninskim
receptorima (5-HT₄), što vjerovatno objašnjava njegov prokinetički
uticaj. In vitro je otkriven afinitet za druge receptore, ali samo pri
koncentracijama koje su bile najmanje 150 puta veće od njegovog
afiniteta za 5-HT₄ receptor. Kod pacova je prukaloprid, u dozama većim
od 5 mg/kg (najmanje 30-70 puta veće od kliničke izloženosti), in vivo
indukovao hiperprolaktinemiju uzrokovanu antagonističkim djelovanjem na
D2 receptor.
Kod pasa prukaloprid mijenja obrasce pokretljivosti debelog crijeva
putem stimulacije receptora serotonina 5-HT₄: stimuliše motilitet
proksimalnog dijela debelog crijeva, pojačava gastroduodenalni motilitet
i ubrzava odloženo pražnjenje želuca. Štaviše, prukaloprid izaziva
migrirajuće kontrakcije velike amplitude. One su ekvivalentne pokretima
mase debelog crijeva kod ljudi i obezbjeđuje glavnu propulzivnu silu
defekacije. Uticaji primijećeni u gastrointestinalnom traktu pasa, su
osjetljivi na blokadu sa selektivnim antagonistima 5-HT₄ receptora, što
pokazuje da uočeni uticaji nastaju selektivnim djelovanjem na 5-HT4
receptore.
Ovi farmakodinamski uticaji prukaloprida potvrđeni su kod ljudi sa
hroničnom konstipacijom korišćenjem manometrije u otvorenoj,
randomizovanoj, ukrštenoj, slijepoj studiji u kojoj je ispitivan uticaj
prukaloprida u dozi od 2 mg i osmotskog laksativa na motilitet debelog
crijeva koji je određen brojem kontrakcije kolona velike amplitude koje
se šire (engl. high-amplitude propagating contracions, HAPC, ili engl.
giant migrating contractions). U poređenju sa terapijom konstipacije
koja djeluje osmotski, prokinetička stimulacija prukalopridom je
povećala pokretljivost debelog crijeva mjereno brojem HAPC tokom prvih
12 sati nakon uzimanja ispitivanog lijeka. Klinički značaj ili korist
ovog mehanizma djelovanja u poređenju sa drugim laksativima nije
ispitan.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Odrasli pacijenti
Efikasnost prukaloprida je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane,
dvostruko slijepe, 12-nedjeljne placebom kontrolisane studije kod
pacijenata sa hroničnom konstipacijom (n=1279 na prukalopridu, 1124
žene, 155 muškaraca). Doze prukaloprida proučavane u svakoj od ove tri
studije uključivale su 2 mg i 4 mg jednom dnevno. Primarni parametar
praćenja efikasnosti bilo je udeo (%) ispitanika koji su dostigli
normalizaciju pražnjenja crijeva definisanu kao prosječno tri ili više
spontanih, kompletnih pražnjenja crijeva (SCBM) nedjeljno tokom perioda
liječenja od 12 nedjelja.
Procenat ženskih pacijenata kod kojih laksativi nijesu uspeli da
obezbijede adekvatno olakšanje, liječenih preporučenom dozom od 2 mg
prukaloprida (n=458) koja je dostigla u prosjeku ≥ 3 SCBM nedjeljno je
31.0% (4. nedjelja) i 24.7% (12. nedjelja), naspram 8.6% (4. nedjelja) i
9.2% (12. nedjelja) na placebu. Klinički značajno poboljšanje od ≥ 1
SCBM nedjeljno, najvažnijeg sekundarnog parametra praćenja efikasnosti,
postignuto je kod 51.0% (4. nedjelja) i 44.2% (12. nedjelja) liječenih
dozom od 2 mg prukaloprida u odnosu na 21.7% (4. nedjelja) i 22.6% (12.
nedjelja) pacijenata koji su primali placebo.
Dejstvo prukaloprida na spontano pražnjenje crijeva (SBM) se takođe
pokazao statistički superiornijim u odnosu na placebo za dio pacijenata
koji su imali povećanje od ≥1 SBM/nedjeljno tokom perioda liječenja od
12 nedjelja. U 12. nedjelji, 68.3% pacijenata liječenih sa dozom od 2 mg
prukaloprida imalo je prosječno povećanje od ≥1 SBM nedjeljno u odnosu
na 37.0% pacijenata koji su primali placebo (p < 0.001 u odnosu na
placebo).
U sve tri studije, liječenje prukalopridom je takođe dovelo do značajnih
poboljšanja validiranih i specifičnih za bolest skupa simptoma
(PAC-SYM), uključujući abdominalnu (nadutost, nelagodnost, bol i
grčeve), stolicu (nepotpuno pražnjenje crijeva, lažni alarm, naprezanje,
suviše jako, premalo) i rektalni simptomi (bolno pražnjenje crijeva,
peckanje, krvarenje/cijepanje), utvrđeni u 4. i 12. nedjelji. U 4.
nedjelji, procenat pacijenata sa poboljšanjem od ≥ 1 u odnosu na početnu
vrijednost u PAC-SYM subskali simptoma abdomena, stolice i rektuma bio
je 41.3%, 41.6% i 31.3% redom kod pacijenata liječenih prukalopridom u
dozi od 2 mg u poređenju sa 26.9%, 24.4% i 22.9% kod pacijenata koji su
dobijali placebo. Slični rezultati su primijećeni u 12. nedjelji: 43.4%,
42.9% i 31.7% redom kod pacijenata liječenih sa 2 mg prukaloprida u
odnosu na 26.9%, 27.2% i 23.4% kod pacijenata koji su dobijali placebo
(p < 0.001 u odnosu na placebo).
Značajna korist u brojnim mjerama kvaliteta života, kao što je stepen
zadovoljstva liječenjem i navikama crijeva, fizička i psiho-socijalna
nelagodnost i brige i zabrinutosti, takođe je primijećena u vremenskom
periodu od 4 i 12 nedjelja. U 4. nedjelji, udeo pacijenata sa
poboljšanjem od ≥ 1 u odnosu na početnu vrijednost na podskali za
procjenu konstipacije-kvalitetom života (PAC-QOL) bio je 47.7% kod
pacijenata liječenih prukalopridom u dozi od 2 mg u poređenju sa 20.2%
kod pacijenata koji su dobijali placebo. Slični rezultati su primijećeni
u 12. nedjelji: 46.9% kod pacijenata sa 2 mg prukaloprida u odnosu na
19.0% kod pacijenata koji su dobijali placebo (p < 0.001 u odnosu na
placebo).
Pored toga, efikasnost, bezbjednost i podnošljivost prukaloprida kod
muških pacijenata sa hroničnom konstipacijom procijenjeni su u
12-nedjeljnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji (N=370). Primarni parametar praćenja
ishoda studije je ispunjen: statistički značajno veći procenat
ispitanika u grupi koja je dobijala prukaloprid (37.9%) je imala u
prosjeku ≥ 3 SCBMs nedjeljno u poređenju sa ispitanicima u grupi koja je
dobijala placebo (17.7%) (p < 0.0001) tokom 12-nedjeljnog dvostruko
slijepog perioda liječenja. Bezbjednosni profil prukaloprida bio je u
skladu sa onim kao kod ženskih pacijenata.
Dugotrajna studija
Efikasnost i bezbjednost prukaloprida kod pacijenata (uzrasta ≥18 godina
ili starijih) sa hroničnom konstipacijom procijenjeni su u
multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedjelje (N=361). Udeo pacijenata
sa prosječnom nedjeljnom učestalošću od tri ili više spontanih
kompletnih pražnjenja crijeva (SCBM) nedjeljno (tj. pacijenti koji su
odgovorili na terapiju) tokom 24-nedjeljne dvostruko slijepe faze
liječenja nije se statistički razlikovao (p=0.367) u grupi ispitanika
liječenih prukalopridom (25.1%) i grupe koja je dobijala placebo
(20.7%). Razlika između ispitivanih grupa za liječenje u prosječnoj
nedjeljnoj učestalosti od ≥ 3 SCBM nedjeljno nije bila statistički
značajna tokom nedjelja 1-12, što nije u skladu sa 5 drugih
multicentričnih, randomizovanih, dvostruko slijepih, 12-nedjeljnih
placebom kontrolisanih studija koje pokazuju efikasnost u toj vremenskoj
tački kod odraslih pacijenata. Stoga se smatra da studija nije konačna u
pogledu efikasnosti. Međutim, ukupni podaci uključujući druge dvostruko
slijepe placebom kontrolisane 12-nedjeljne studije podržavaju efikasnost
prukaloprida. Bezbjednosni profil prukaloprida u ovoj studiji od 24
nedjelje bio je u skladu sa onim u prethodnim studijama od 12 nedjelja.
Pokazalo se da prukaloprid ne dovodi do povratnog (engl. rebound)
fenomena i ne izaziva zavisnost.
Ispitivanje TQT
Sprovedena je detaljna QT studija da bi se procijenili uticaji
prukaloprida na QT interval u terapijskim (2 mg) i supraterapijskim
dozama (10 mg) i upoređeni sa uticajem placeba i pozitivne kontrole. Ova
studija nije pokazala značajne razlike između prukaloprida i placeba ni
u jednoj dozi, na osnovu mjerenja srednjeg QT intervala i analize
izlaznih vrijednosti. Ovo je potvrdilo rezultate dvije placebom
kontrolisane QT studije. U dvostruko slijepim kliničkim studijama,
incidenca neželjenih događaja vezanih za QT i ventrikularnih aritmija
bila je niska i uporediva sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost prukaloprida kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od 6 mjeseci do 18 godina) sa funkcionalnom konstipacijom
procijenjena je u 8-nedjeljnom dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju (N=213), nakon čega je uslijedila 16-nedjeljna
otvorena studija kontrolisane sa uporednim lijekom (polietilenglikol
4000) u trajanju do 24 nedjelje (N=197). Primijenjena početna doza bila
je 0.04 mg/kg/dan titrirana između 0.02 i 0.06 mg/kg/dan (do maksimalno
2 mg dnevno) za djecu tjelesne mase ≤ 50 kg davana kao oralni rastvor
prukaloprida ili odgovarajućeg placeba. Djeca tjelesne mase > 50 kg
primala su 2 mg/dan tablete prukaloprida ili odgovarajući placebo.
Odgovor na liječenje je definisan kao prosječno ≥ 3 spontanih pražnjenja
crijeva (SBM) nedjeljno i prosječan broj epizoda fekalne inkontinencije
od ≤ 1 u dvije nedjelje. Rezultati studije nijesu pokazali nikakvu
razliku u efikasnosti između prukaloprida i placeba sa stopama odgovora
od 17% odnosno 17.8% (P=0.9002). Prukaloprid se generalno dobro
podnosio. Incidenca pacijenata sa najmanje jednim neželjenim događajem
izazvanim liječenjem bila je slična između grupe koja je primala
prukaloprid (69.8%) i grupe koja je primala placebo (60.7%). Sveukupno,
bezbjednosni profil prukaloprida kod djece je bio isti kao i kod
odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Prukaloprid se brzo resorbuje; nakon jednokratne oralne upotrebe doze od
2 mg kod zdravih ispitanika, C_(max) je postignut u roku od 2-3 sata.
Apsolutna bioraspoloživost je nakon oralne primjene > 90%. Istovremeno
uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost prukaloprida primijenjenog
oralno.
Distribucija
Prukaloprid se opsežno distribuira i ima volumen distribucije u stanju
ravnoteže (Vd_(ss)) od 567 litara. Oko 30% prukaloprida se veže za
proteine plazme.
Biotransformacija
Metabolizam nije glavni put eliminacije prukaloprida. In vitro je
metabolizam u ljudskoj jetri vrlo spor i pronalaze se samo male količine
metabolita. U ispitivanju oralne doze kod ljudi pomoću prukaloprida
označenog radioizotopom, otkrivene su male količine sedam metabolita u
mokraći i stolici. Količinski najvažniji metabolit u ekskretima,
R107504, odgovoran je za 3.2% i 3.1% doze u mokraći odnosno u stolici.
Drugi metaboliti utvrđeni i kvantifikovani u mokraći i stolici bili su
R084536 (koji nastaje N-dealkilacijom) odgovoran za 3% doze i produkti
hidroksilacije (3% doze) i N-oksidacije (2% doze). Neizmijenjena aktivna
supstanca činila je oko 92-94% ukupne radioaktivnosti u plazmi.
Metaboliti R107504, R084536 i R104065 (koji nastaju O-demetilacijom)
ustanovljeni su kao manje prisutni u plazmi.
Eliminacija
Veliki procenat aktivne supstance izluči se u neizmijenjenom obliku (oko
60%-65% primijenjene doze u mokraći i približno 5% u stolici).
Izlučivanje neizmijenjenog prukaloprida putem bubrega uključuje i
pasivnu filtraciju i aktivnu sekreciju. Klirens plazme od prukaloprida
prosječno iznosi 317 ml/min. Poluvrijeme eliminacije mu je oko jedan
dan. Stanje ravnoteže postiže se u okviru tri do četiri dana. Kod
liječenja jednom dnevno dozom od 2 mg, koncentracije prukaloprida u
plazmi u stanju ravnoteže fluktuiraju između najmanje koncentracije od
2.5 ng/ml i vrijednosti pika od 7 ng/ml. Odnos akumulacije nakon
primjene jednom dnevno kretao se od 1.9 do 2.3. Farmakokinetika
prukaloprida proporcionalna je dozi unutar i izvan terapijskog raspona
(ispitano za doze do 20 mg). Tokom produženog liječenja, prukaloprid
primijenjen jednom dnevno pokazuje kinetiku nezavisnu od vremena.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetika
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da je prividni ukupni
klirens prukaloprida bio u korelaciji sa klirensom kreatinina, ali da
starost, tjelesna masa, pol ili rasa nijesu imali uticaja.
Stariji pacijenti
Nakon primjene doze od 1 mg jednom dnevno, maksimalne koncentracije u
plazmi i PIK prukaloprida kod starijih osoba bili su 26% do 28% veći
nego kod mlađih odraslih osoba. Ovaj uticaj se može pripisati slabijoj
funkciji bubrega kod starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega
U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega,
koncentracije prukaloprida u plazmi nakon jednokratne doze od 2 mg bile
su u prosjeku 25% veće kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega (Cl_(CR) 50-79 ml/min) i 51% veće kod umjerenog oštećenja
funkcije bubrega (Cl_(CR) 25-49 ml/min). Kod ispitanika sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(CR) ≤ 24 ml/min), koncentracije u
plazmi bile su 2.3 puta veće od onih kod zdravih ispitanika (pogledati
djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nebubrežna eliminacija doprinosi približno 35% ukupnoj eliminaciji. U
malom farmakokinetičkom ispitivanju, C_(max) i PIK prukaloprida bili su
u prosjeku 10-20% veći kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima (pogledati djelove
4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne
toksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Prošireni niz
ispitivanja bezbjednosne farmakologije sa posebnim naglaskom na
kardiovaskularne parametre nije pokazao važne promjene hemodinamskih i
elektrokardiografskih parametara (QTc). Izuzetak je umjereno povećanje
srčane frekvence i krvnog pritiska uočeno kod anesteziranih svinja nakon
intravenske primjene i povišenje krvnog pritiska kod budnih pasa nakon
intravenske bolus injekcije, koje nije bilo uočeno kod anesteziranih
pasa ili nakon peroralne primjene kod pasa kod kojih su postignute
slične količine u plazmi. Ispitivanje neonatalne/juvenilne toksičnosti
sa subkutanom primjenom na pacovima u periodu od 7 do 55 dana starosti
rezultiralo je dozom bez zapaženog štetnog uticaja (engl. No Observed
Adverse Effect Levels, NOAEL) od 10 mg/kg/dan. Odnos izloženosti
PIK_(0-24h) pri NOAEL-u u poređenju sa djecom (primijenjena je doza od
približno 0.04 mg/kg dnevno) kretao se u rasponu od 21 do 71, pružajući
odgovarajuće granice sigurnosti za kliničku dozu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laxoprid, 1 mg, film tableta
Jezgro film tablete
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film omotač tablete
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Laktoza monohidrat
Makrogol 4000
Triacetin
Laxoprid, 2 mg, film tableta
Jezgro film tablete
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film omotač tablete
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Laktoza monohidrat
Makrogol 4000
Triacetin
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu/Alu blister (OPA/Al/PVC-aluminijumski
blister) koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Rhei Life d.o.o. Beograd – Dio Stranog Društva Podgorica,
Vladike Visariona Borilovića 10, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Laxoprid, film tableta, 1mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/24/5715 – 6828
Laxoprid, film tableta, 2mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/24/5717 – 6829
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Laxoprid, 1 mg, film tableta
Laxoprid, 2 mg, film tableta
INN: prukaloprid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Laxoprid, 1 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 1 mg prukaloprida (u obliku prukaloprid
sukcinata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 151,39 mg laktoze monohidrat.
Laxoprid, 2 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 2 mg prukaloprida (u obliku prukaloprid
sukcinata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 167.04 mg laktoze monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Laxoprid, 1 mg, film tableta
Bijela do gotovo bijela, okrugla, bikonveksna film tableta sa utisnutom
oznakom P1 na jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani.
Laxoprid, 2 mg, film tableta
Ružičasta, okrugla, bikonveksna film tableta sa utisnutom oznakom P2 na
jednoj strani tablete i bez oznake na drugoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Laxoprid je indikovan za simptomatsko liječenje hronične
konstipacije kod odraslih pacijenata kod kojih laksativima nije
postignuto odgovarajuće dejstvo.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli: 2 mg prukaloprida jednom dnevno sa ili bez hrane, u bilo koje
doba dana.
Zbog specifičnog načina djelovanja prukaloprida (stimulacija
propulzivnog motiliteta), ne očekuje se da će prekoračenje dnevne doze
od 2 mg povećati efikasnost.
Ukoliko primjena prukaloprida jednom dnevno nije efikasna nakon 4
nedjelje liječenja, pacijenta treba ponovo pregledati i razmotriti
korist od nastavka liječenja.
Efikasnost prukaloprida je utvrđena u dvostruko slijepim, placebom
kontrolisanim studijama u trajanju do 3 mjeseca. Efikasnost duže od tri
mjeseca nije dokazana u placebom kontrolisanim studijama (pogledati dio
5.1). U slučaju produženog liječenja, korist treba ponovo procjenjivati
u redovnim vremenskim razmacima.
Posebne populacije pacijenata
Stariji pacijenti (> 65 godina): terapiju započeti dozom od 1 mg jednom
dnevno (pogledati dio 5.2); ukoliko je potrebno doza može biti povećana
na 2 mg jednom dnevno.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega: doza za pacijente sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije bubrega (GFR < 30 ml/min/1.73 m²) je 1 mg jednom
dnevno (pogledati djelove 4.3 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze
kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije bubrega.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre: pacijenti sa ozbiljnim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) početna doza je 1 mg
jednom dnevno i može biti povećana do 2 mg ukoliko je potrebno
poboljšati efikasnost i ukoliko se doza od 1 mg dobro toleriše
(pogledati djelove 4.4 i 5.2). Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
Pedijatrijska populacija: lijek Laxoprid ne treba primjenjivati kod
djece i adolescenata mlađih od 18 godina (pogledati dio 5.1).
Način primjene:
Oralna upotreba.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Oštećenje funkcije bubrega koje zahtijeva dijalizu.
- Intestinalna perforacija ili opstrukcija usljed strukturnog ili
funkcionalnog poremećaja zida crijeva, opstruktivnog ileusa, teških
inflamatornih stanja intestinalnog trakta, kao što su Kronova bolest,
ulcerozni kolitis i toksični megakolon/megarektum.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Izlučivanje putem bubrega je glavni put eliminacije prukaloprida
(pogledati dio 5.2). Kod osoba sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
preporučena doza je 1 mg (pogledati dio 4.2).
Treba biti oprezan kada se prukaloprid propisuje pacijentima sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) zbog ograničenih podataka
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (pogledati dio 4.2).
Postoje ograničene informacije o bezbjednosti i efikasnosti upotrebe
prukaloprida kod pacijenata sa teškim i klinički nestabilnim pratećim
bolestima (npr. kardiovaskularne ili plućne bolesti, neurološki ili
psihijatrijski poremećaji, kancer ili AIDS i drugi endokrini
poremećaji). Potreban je oprez kada se prukaloprid propisuje pacijentima
sa ovim stanjima, posebno kada se primjenjuje kod pacijenata sa
aritmijom ili ishemijskom kardiovaskularnom bolešću u anamnezi.
U slučaju teške dijareje, efikasnost oralnih kontraceptiva može biti
smanjena i preporučuje se upotreba dodatne metode kontracepcije kako bi
se spriječio mogući nedostatak efikasnosti oralne kontracepcije
(pogledati informacije o propisivanju oralnih kontraceptiva).
Lijek Laxoprid sadrži laktozu
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem
intolerancije galaktoze, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne bi smijeli da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Prukaloprid ima nizak farmakokinetički potencijal interakcije. U velikoj
mjeri se izlučuje nepromijenjen u urinu (približno 60% doze) i in vitro
metabolizam je veoma spor.
Prukaloprid nije inhibirao specifične aktivnosti CYP450 u in vitro
studijama na mikrozomima ljudske jetre u terapijski relevantnim
koncentracijama.
Iako prukaloprid može biti slab supstrat za P-glikoprotein (P-gp), on
nije inhibitor P-gp u klinički relevantnim koncentracijama.
Uticaj prukaloprida na farmakokinetiku drugih ljekova
Prilikom istovremene primjene prukaloprida zabilježeno je povećanje
koncentracije eritromicina u plazmi za 30%. Mehanizam ove interakcije
nije jasan.
Prukaloprid nije imao klinički relevantan uticaj na farmakokinetiku
varfarina, digoksina, alkohola, paroksetina ili oralnih kontraceptiva.
Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku prukaloprida
Ketokonazol (200 mg dva puta dnevno), snažan inhibitor CYP3A4 i P-gp,
povećao je sistemsku izloženost prukalopridu za približno 40%. Ovaj
efekat je premali da bi bio klinički relevantan.
Interakcije slične jačine mogu se očekivati sa drugim snažnim
inhibitorima P-gp kao što su verapamil, ciklosporin A i hinidin.
Terapijske doze probenecida, cimetidina, eritromicina i paroksetina
nijesu uticale na farmakokinetiku prukaloprida.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efikasnu kontracepciju
tokom liječenja prukalopridom.
Trudnoća
Postoji ograničena količina podataka o upotrebi prukaloprida kod
trudnica. Slučajevi spontanog pobačaja su primijećeni tokom kliničkih
studija, iako, u prisustvu drugih faktora rizika, veza sa prukalopridom
nije poznata. Studije na životinjama ne ukazuju na direktne ili
indirektne štetne uticaje u pogledu reproduktivne toksičnosti
(uključujući trudnoću, embrionalni/fetalni razvoj, porođaj ili
postnatalni razvoj) (pogledati dio 5.3). Lijek Laxoprid se ne
preporučuje tokom trudnoće i kod žena u reproduktivnom periodu koje ne
koriste kontracepciju.
Dojenje
Studija sprovedena kod ljudi je pokazala da se prukaloprid izlučuje u
majčino mlijeko. U terapijskim dozama lijeka Laxoprid, ne očekuje se
uticaj na novorođenče/odojče. U nedostatku podataka kod žena koje su
aktivno dojile dok su uzimale lijek Laxoprid, treba donijeti odluku da
li da se prekine dojenje ili da se prekine terapija lijekom Laxoprid
uzimajući u obzir koristi dojenja za dijete i koristi terapije za ženu.
Plodnost
Studije na životinjama pokazuju da nema uticaja na plodnost mužjaka i
ženki.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Laxoprid može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanje mašinama, pošto su u kliničkim studijama
primijećeni vrtoglavica i zamor, posebno tokom prvog dana liječenja
(pogledati dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U integrisanoj analizi 17 dvostruko slijepih placebom kontrolisanih
studija, prukaloprid je primijenjen oralno kod približno 3300 pacijenata
sa hroničnim konstipacijom. Od toga, preko 1500 pacijenata je primalo
prukaloprid u preporučenoj dozi od 2 mg dnevno, dok je približno 1360
pacijenata liječeno sa 4 mg prukaloprida dnevno. Najčešće prijavljivana
neželjena dejstva povezana sa terapijom prukaloprida u dozi od 2 mg su
glavobolja (17.8%) i gastrointestinalni simptomi (bol u stomaku (13.7%),
mučnina (13.7%) i dijareja (12.0%)). Neželjena dejstva se javljaju
pretežno na početku terapije i obično nestaju u roku od nekoliko dana uz
nastavak terapije. Povremeno su prijavljivana i druga neželjena dejstva.
Većina neželjenih događaja je bila blagog do umjerenog intenziteta.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeća neželjena dejstva su prijavljena u kontrolisanim kliničkim
studijama pri preporučenoj dozi od 2 mg sa učestalošću koja odgovara:
veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10), povremeno (≥ 1/1000 do
< 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000) i veoma rijetko (< 1/10000) i
nepoznata učestalost (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su
prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. Učestalosti su izračunate na
osnovu integrisane analize 17 dvostruko slijepih placebom kontrolisanih
kliničkih studija.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjena dejstva povezana sa prukalopridom |
+:========================+:========================+:========================+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Često | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Glavobolja |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Vrtoglavica |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Tremor, migrena |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Palpitacije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Mučnina, dijareja, |
| poremećaji | | abdominalni bol |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Povraćanje, dispepsija, |
| | | nadutost, neuobičajeni |
| | | gastrointestinalni |
| | | zvuci |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Rektalno krvarenje |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | Polakiurija |
| urinarnog | | |
| | | |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Zamor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Pireksija, malaksalost |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Nakon prvog dana liječenja, najčešća neželjena dejstva prijavljena su sa
sličnom učestalošću kao i uz placebo (razlika učestalosti između
prukaloprida i placeba nije bila veća od 1%), sa izuzetkom mučnine i
dijareje koji su se i dalje javljali češće tokom terapije prukalopridom,
ali manje izražena (razlike u incidenci između prukaloprida i placeba od
1.3% i 3.4%, redom).
Palpitacije su prijavljene kod 0.7% pacijenata koji su primali placebo,
0.9% pacijenata koji su primali 1 mg prukaloprida, 0.9% pacijenata koji
su primali 2 mg prukaloprida i 1.9% pacijenata koji su primali 4 mg
prukaloprida. Većina pacijenata je nastavila da koristi prukaloprid. Kao
i kod svakog novog simptoma, pacijenti treba da razgovaraju sa svojim
ljekarom u slučaju nove pojave palpitacija.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U studiji kod zdravih dobrovoljaca, liječenje prukalopridom se dobro
podnosilo, kada se davao po šemi sa povećanjem doze do 20 mg jednom
dnevno (10 puta više od preporučene terapijske doze). Predoziranje može
dovesti do simptoma koji su rezultat pojačanih poznatih farmakodinamskih
uticaja prukaloprida i uključuju glavobolju, mučninu i dijareju.
Specifična terapija nije dostupna za predoziranje prukalopridom. Ako
dođe do predoziranja, liječenje je simptomatsko i po potrebi uz dodatne
suportivne mjere. Korekcija poremećaja elektrolita može biti potrebna u
slučaju povećanog gubitka tečnosti zbog dijareje ili povraćanja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi za konstipaciju; ostali ljekovi za
konstipaciju
ATC kod: A06AX05
Mehanizam dejstva
Prukaloprid je dihidro-benzofuran-karboksamid sa gastrointestinalnim
prokinetičkim aktivnostima.
Prukaloprid je selektivni agonist visokog afiniteta prema serotoninskim
receptorima (5-HT₄), što vjerovatno objašnjava njegov prokinetički
uticaj. In vitro je otkriven afinitet za druge receptore, ali samo pri
koncentracijama koje su bile najmanje 150 puta veće od njegovog
afiniteta za 5-HT₄ receptor. Kod pacova je prukaloprid, u dozama većim
od 5 mg/kg (najmanje 30-70 puta veće od kliničke izloženosti), in vivo
indukovao hiperprolaktinemiju uzrokovanu antagonističkim djelovanjem na
D2 receptor.
Kod pasa prukaloprid mijenja obrasce pokretljivosti debelog crijeva
putem stimulacije receptora serotonina 5-HT₄: stimuliše motilitet
proksimalnog dijela debelog crijeva, pojačava gastroduodenalni motilitet
i ubrzava odloženo pražnjenje želuca. Štaviše, prukaloprid izaziva
migrirajuće kontrakcije velike amplitude. One su ekvivalentne pokretima
mase debelog crijeva kod ljudi i obezbjeđuje glavnu propulzivnu silu
defekacije. Uticaji primijećeni u gastrointestinalnom traktu pasa, su
osjetljivi na blokadu sa selektivnim antagonistima 5-HT₄ receptora, što
pokazuje da uočeni uticaji nastaju selektivnim djelovanjem na 5-HT4
receptore.
Ovi farmakodinamski uticaji prukaloprida potvrđeni su kod ljudi sa
hroničnom konstipacijom korišćenjem manometrije u otvorenoj,
randomizovanoj, ukrštenoj, slijepoj studiji u kojoj je ispitivan uticaj
prukaloprida u dozi od 2 mg i osmotskog laksativa na motilitet debelog
crijeva koji je određen brojem kontrakcije kolona velike amplitude koje
se šire (engl. high-amplitude propagating contracions, HAPC, ili engl.
giant migrating contractions). U poređenju sa terapijom konstipacije
koja djeluje osmotski, prokinetička stimulacija prukalopridom je
povećala pokretljivost debelog crijeva mjereno brojem HAPC tokom prvih
12 sati nakon uzimanja ispitivanog lijeka. Klinički značaj ili korist
ovog mehanizma djelovanja u poređenju sa drugim laksativima nije
ispitan.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Odrasli pacijenti
Efikasnost prukaloprida je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane,
dvostruko slijepe, 12-nedjeljne placebom kontrolisane studije kod
pacijenata sa hroničnom konstipacijom (n=1279 na prukalopridu, 1124
žene, 155 muškaraca). Doze prukaloprida proučavane u svakoj od ove tri
studije uključivale su 2 mg i 4 mg jednom dnevno. Primarni parametar
praćenja efikasnosti bilo je udeo (%) ispitanika koji su dostigli
normalizaciju pražnjenja crijeva definisanu kao prosječno tri ili više
spontanih, kompletnih pražnjenja crijeva (SCBM) nedjeljno tokom perioda
liječenja od 12 nedjelja.
Procenat ženskih pacijenata kod kojih laksativi nijesu uspeli da
obezbijede adekvatno olakšanje, liječenih preporučenom dozom od 2 mg
prukaloprida (n=458) koja je dostigla u prosjeku ≥ 3 SCBM nedjeljno je
31.0% (4. nedjelja) i 24.7% (12. nedjelja), naspram 8.6% (4. nedjelja) i
9.2% (12. nedjelja) na placebu. Klinički značajno poboljšanje od ≥ 1
SCBM nedjeljno, najvažnijeg sekundarnog parametra praćenja efikasnosti,
postignuto je kod 51.0% (4. nedjelja) i 44.2% (12. nedjelja) liječenih
dozom od 2 mg prukaloprida u odnosu na 21.7% (4. nedjelja) i 22.6% (12.
nedjelja) pacijenata koji su primali placebo.
Dejstvo prukaloprida na spontano pražnjenje crijeva (SBM) se takođe
pokazao statistički superiornijim u odnosu na placebo za dio pacijenata
koji su imali povećanje od ≥1 SBM/nedjeljno tokom perioda liječenja od
12 nedjelja. U 12. nedjelji, 68.3% pacijenata liječenih sa dozom od 2 mg
prukaloprida imalo je prosječno povećanje od ≥1 SBM nedjeljno u odnosu
na 37.0% pacijenata koji su primali placebo (p < 0.001 u odnosu na
placebo).
U sve tri studije, liječenje prukalopridom je takođe dovelo do značajnih
poboljšanja validiranih i specifičnih za bolest skupa simptoma
(PAC-SYM), uključujući abdominalnu (nadutost, nelagodnost, bol i
grčeve), stolicu (nepotpuno pražnjenje crijeva, lažni alarm, naprezanje,
suviše jako, premalo) i rektalni simptomi (bolno pražnjenje crijeva,
peckanje, krvarenje/cijepanje), utvrđeni u 4. i 12. nedjelji. U 4.
nedjelji, procenat pacijenata sa poboljšanjem od ≥ 1 u odnosu na početnu
vrijednost u PAC-SYM subskali simptoma abdomena, stolice i rektuma bio
je 41.3%, 41.6% i 31.3% redom kod pacijenata liječenih prukalopridom u
dozi od 2 mg u poređenju sa 26.9%, 24.4% i 22.9% kod pacijenata koji su
dobijali placebo. Slični rezultati su primijećeni u 12. nedjelji: 43.4%,
42.9% i 31.7% redom kod pacijenata liječenih sa 2 mg prukaloprida u
odnosu na 26.9%, 27.2% i 23.4% kod pacijenata koji su dobijali placebo
(p < 0.001 u odnosu na placebo).
Značajna korist u brojnim mjerama kvaliteta života, kao što je stepen
zadovoljstva liječenjem i navikama crijeva, fizička i psiho-socijalna
nelagodnost i brige i zabrinutosti, takođe je primijećena u vremenskom
periodu od 4 i 12 nedjelja. U 4. nedjelji, udeo pacijenata sa
poboljšanjem od ≥ 1 u odnosu na početnu vrijednost na podskali za
procjenu konstipacije-kvalitetom života (PAC-QOL) bio je 47.7% kod
pacijenata liječenih prukalopridom u dozi od 2 mg u poređenju sa 20.2%
kod pacijenata koji su dobijali placebo. Slični rezultati su primijećeni
u 12. nedjelji: 46.9% kod pacijenata sa 2 mg prukaloprida u odnosu na
19.0% kod pacijenata koji su dobijali placebo (p < 0.001 u odnosu na
placebo).
Pored toga, efikasnost, bezbjednost i podnošljivost prukaloprida kod
muških pacijenata sa hroničnom konstipacijom procijenjeni su u
12-nedjeljnoj, multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebom kontrolisanoj studiji (N=370). Primarni parametar praćenja
ishoda studije je ispunjen: statistički značajno veći procenat
ispitanika u grupi koja je dobijala prukaloprid (37.9%) je imala u
prosjeku ≥ 3 SCBMs nedjeljno u poređenju sa ispitanicima u grupi koja je
dobijala placebo (17.7%) (p < 0.0001) tokom 12-nedjeljnog dvostruko
slijepog perioda liječenja. Bezbjednosni profil prukaloprida bio je u
skladu sa onim kao kod ženskih pacijenata.
Dugotrajna studija
Efikasnost i bezbjednost prukaloprida kod pacijenata (uzrasta ≥18 godina
ili starijih) sa hroničnom konstipacijom procijenjeni su u
multicentričnoj, randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom
kontrolisanoj studiji u trajanju od 24 nedjelje (N=361). Udeo pacijenata
sa prosječnom nedjeljnom učestalošću od tri ili više spontanih
kompletnih pražnjenja crijeva (SCBM) nedjeljno (tj. pacijenti koji su
odgovorili na terapiju) tokom 24-nedjeljne dvostruko slijepe faze
liječenja nije se statistički razlikovao (p=0.367) u grupi ispitanika
liječenih prukalopridom (25.1%) i grupe koja je dobijala placebo
(20.7%). Razlika između ispitivanih grupa za liječenje u prosječnoj
nedjeljnoj učestalosti od ≥ 3 SCBM nedjeljno nije bila statistički
značajna tokom nedjelja 1-12, što nije u skladu sa 5 drugih
multicentričnih, randomizovanih, dvostruko slijepih, 12-nedjeljnih
placebom kontrolisanih studija koje pokazuju efikasnost u toj vremenskoj
tački kod odraslih pacijenata. Stoga se smatra da studija nije konačna u
pogledu efikasnosti. Međutim, ukupni podaci uključujući druge dvostruko
slijepe placebom kontrolisane 12-nedjeljne studije podržavaju efikasnost
prukaloprida. Bezbjednosni profil prukaloprida u ovoj studiji od 24
nedjelje bio je u skladu sa onim u prethodnim studijama od 12 nedjelja.
Pokazalo se da prukaloprid ne dovodi do povratnog (engl. rebound)
fenomena i ne izaziva zavisnost.
Ispitivanje TQT
Sprovedena je detaljna QT studija da bi se procijenili uticaji
prukaloprida na QT interval u terapijskim (2 mg) i supraterapijskim
dozama (10 mg) i upoređeni sa uticajem placeba i pozitivne kontrole. Ova
studija nije pokazala značajne razlike između prukaloprida i placeba ni
u jednoj dozi, na osnovu mjerenja srednjeg QT intervala i analize
izlaznih vrijednosti. Ovo je potvrdilo rezultate dvije placebom
kontrolisane QT studije. U dvostruko slijepim kliničkim studijama,
incidenca neželjenih događaja vezanih za QT i ventrikularnih aritmija
bila je niska i uporediva sa placebom.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost prukaloprida kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od 6 mjeseci do 18 godina) sa funkcionalnom konstipacijom
procijenjena je u 8-nedjeljnom dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom ispitivanju (N=213), nakon čega je uslijedila 16-nedjeljna
otvorena studija kontrolisane sa uporednim lijekom (polietilenglikol
4000) u trajanju do 24 nedjelje (N=197). Primijenjena početna doza bila
je 0.04 mg/kg/dan titrirana između 0.02 i 0.06 mg/kg/dan (do maksimalno
2 mg dnevno) za djecu tjelesne mase ≤ 50 kg davana kao oralni rastvor
prukaloprida ili odgovarajućeg placeba. Djeca tjelesne mase > 50 kg
primala su 2 mg/dan tablete prukaloprida ili odgovarajući placebo.
Odgovor na liječenje je definisan kao prosječno ≥ 3 spontanih pražnjenja
crijeva (SBM) nedjeljno i prosječan broj epizoda fekalne inkontinencije
od ≤ 1 u dvije nedjelje. Rezultati studije nijesu pokazali nikakvu
razliku u efikasnosti između prukaloprida i placeba sa stopama odgovora
od 17% odnosno 17.8% (P=0.9002). Prukaloprid se generalno dobro
podnosio. Incidenca pacijenata sa najmanje jednim neželjenim događajem
izazvanim liječenjem bila je slična između grupe koja je primala
prukaloprid (69.8%) i grupe koja je primala placebo (60.7%). Sveukupno,
bezbjednosni profil prukaloprida kod djece je bio isti kao i kod
odraslih.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Prukaloprid se brzo resorbuje; nakon jednokratne oralne upotrebe doze od
2 mg kod zdravih ispitanika, C_(max) je postignut u roku od 2-3 sata.
Apsolutna bioraspoloživost je nakon oralne primjene > 90%. Istovremeno
uzimanje hrane ne utiče na bioraspoloživost prukaloprida primijenjenog
oralno.
Distribucija
Prukaloprid se opsežno distribuira i ima volumen distribucije u stanju
ravnoteže (Vd_(ss)) od 567 litara. Oko 30% prukaloprida se veže za
proteine plazme.
Biotransformacija
Metabolizam nije glavni put eliminacije prukaloprida. In vitro je
metabolizam u ljudskoj jetri vrlo spor i pronalaze se samo male količine
metabolita. U ispitivanju oralne doze kod ljudi pomoću prukaloprida
označenog radioizotopom, otkrivene su male količine sedam metabolita u
mokraći i stolici. Količinski najvažniji metabolit u ekskretima,
R107504, odgovoran je za 3.2% i 3.1% doze u mokraći odnosno u stolici.
Drugi metaboliti utvrđeni i kvantifikovani u mokraći i stolici bili su
R084536 (koji nastaje N-dealkilacijom) odgovoran za 3% doze i produkti
hidroksilacije (3% doze) i N-oksidacije (2% doze). Neizmijenjena aktivna
supstanca činila je oko 92-94% ukupne radioaktivnosti u plazmi.
Metaboliti R107504, R084536 i R104065 (koji nastaju O-demetilacijom)
ustanovljeni su kao manje prisutni u plazmi.
Eliminacija
Veliki procenat aktivne supstance izluči se u neizmijenjenom obliku (oko
60%-65% primijenjene doze u mokraći i približno 5% u stolici).
Izlučivanje neizmijenjenog prukaloprida putem bubrega uključuje i
pasivnu filtraciju i aktivnu sekreciju. Klirens plazme od prukaloprida
prosječno iznosi 317 ml/min. Poluvrijeme eliminacije mu je oko jedan
dan. Stanje ravnoteže postiže se u okviru tri do četiri dana. Kod
liječenja jednom dnevno dozom od 2 mg, koncentracije prukaloprida u
plazmi u stanju ravnoteže fluktuiraju između najmanje koncentracije od
2.5 ng/ml i vrijednosti pika od 7 ng/ml. Odnos akumulacije nakon
primjene jednom dnevno kretao se od 1.9 do 2.3. Farmakokinetika
prukaloprida proporcionalna je dozi unutar i izvan terapijskog raspona
(ispitano za doze do 20 mg). Tokom produženog liječenja, prukaloprid
primijenjen jednom dnevno pokazuje kinetiku nezavisnu od vremena.
Posebne populacije
Populaciona farmakokinetika
Populaciona farmakokinetička analiza je pokazala da je prividni ukupni
klirens prukaloprida bio u korelaciji sa klirensom kreatinina, ali da
starost, tjelesna masa, pol ili rasa nijesu imali uticaja.
Stariji pacijenti
Nakon primjene doze od 1 mg jednom dnevno, maksimalne koncentracije u
plazmi i PIK prukaloprida kod starijih osoba bili su 26% do 28% veći
nego kod mlađih odraslih osoba. Ovaj uticaj se može pripisati slabijoj
funkciji bubrega kod starijih osoba.
Oštećenje funkcije bubrega
U poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega,
koncentracije prukaloprida u plazmi nakon jednokratne doze od 2 mg bile
su u prosjeku 25% veće kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije
bubrega (Cl_(CR) 50-79 ml/min) i 51% veće kod umjerenog oštećenja
funkcije bubrega (Cl_(CR) 25-49 ml/min). Kod ispitanika sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega (Cl_(CR) ≤ 24 ml/min), koncentracije u
plazmi bile su 2.3 puta veće od onih kod zdravih ispitanika (pogledati
djelove 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Nebubrežna eliminacija doprinosi približno 35% ukupnoj eliminaciji. U
malom farmakokinetičkom ispitivanju, C_(max) i PIK prukaloprida bili su
u prosjeku 10-20% veći kod pacijenata sa umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre u poređenju sa zdravim ispitanicima (pogledati djelove
4.2 i 4.4).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci dobijeni na osnovu konvencionalnih studija
bezbjednosne farmakologije, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, karcinogenog potencijala i reproduktivne i razvojne
toksičnosti, ne ukazuju na poseban rizik za ljude. Prošireni niz
ispitivanja bezbjednosne farmakologije sa posebnim naglaskom na
kardiovaskularne parametre nije pokazao važne promjene hemodinamskih i
elektrokardiografskih parametara (QTc). Izuzetak je umjereno povećanje
srčane frekvence i krvnog pritiska uočeno kod anesteziranih svinja nakon
intravenske primjene i povišenje krvnog pritiska kod budnih pasa nakon
intravenske bolus injekcije, koje nije bilo uočeno kod anesteziranih
pasa ili nakon peroralne primjene kod pasa kod kojih su postignute
slične količine u plazmi. Ispitivanje neonatalne/juvenilne toksičnosti
sa subkutanom primjenom na pacovima u periodu od 7 do 55 dana starosti
rezultiralo je dozom bez zapaženog štetnog uticaja (engl. No Observed
Adverse Effect Levels, NOAEL) od 10 mg/kg/dan. Odnos izloženosti
PIK_(0-24h) pri NOAEL-u u poređenju sa djecom (primijenjena je doza od
približno 0.04 mg/kg dnevno) kretao se u rasponu od 21 do 71, pružajući
odgovarajuće granice sigurnosti za kliničku dozu.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laxoprid, 1 mg, film tableta
Jezgro film tablete
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film omotač tablete
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Laktoza monohidrat
Makrogol 4000
Triacetin
Laxoprid, 2 mg, film tableta
Jezgro film tablete
Laktoza monohidrat
Celuloza, mikrokristalna
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Film omotač tablete
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Laktoza monohidrat
Makrogol 4000
Triacetin
Gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
FD&C Blue #2/Indigo carmine aluminium lake (E132)
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Ovaj lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je Alu/Alu blister (OPA/Al/PVC-aluminijumski
blister) koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta (ukupno 28 film tableta) i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Rhei Life d.o.o. Beograd – Dio Stranog Društva Podgorica,
Vladike Visariona Borilovića 10, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Laxoprid, film tableta, 1mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/24/5715 – 6828
Laxoprid, film tableta, 2mg, blister, 28 (2x14) film tableta:
2030/24/5717 – 6829
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
30.10.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine