Lantus uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lantus SoloStar, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
INN: insulin glargin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 100 jedinica insulin glargina (što
odgovara 3,64 mg aktivne supstance).
Svaki uložak sadrži 3 ml, odnosno 300 jedinica.
Insulin glargin je proizveden tehnologijom rekombinantne DNK,
upotrijebom Escherichia coli .
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za terapiju dijabetes melitusa kod odraslih, adolescenata i djece
uzrasta iznad 2 godine.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Lantus sadrži insulin glargin, analog insulina sa produženim
trajanjem dejstva. Daje se jednom dnevno u bilo koje vrijeme, ali u isto
vrijeme svakog dana.
Režim (doza i vrijeme) primjene lijeka Lantus prilagođavaju se kod
svakog pacijenta pojedinačno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2, Lantus se takođe može dati i u kombinaciji sa oralnim
antidijabeticima. Jačina lijeka izražena je u jedinicama. Ove jedinice
se isključivo odnose na Lantus i nijesu iste kao i.j. ili jedinice koje
označavaju jačinu drugih insulinskih analoga. (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Starija populacija (≥ 65 godina starosti)
Kod starijih osoba, progresivno pogoršanje renalne funkcije može dovesti
do stalnog smanjenja potrebe za insulinom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebe za insulinom mogu
biti smanjene usljed smanjenog metabolizma insulina.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, potrebe za insulinom mogu
biti smanjene usljed smanjenog kapaciteta glukoneogeneze i smanjenog
metabolizma insulina.
Pedijatrijska populacija
- Adolescenti i djeca uzrasta od 2 godine i starija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lantus utvrđena je kod adolescenata i
djece uzrasta 2 godine i starije (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja
(doza i vrijeme) treba da se individualno prilagode.
- Djeca mlađa od 2 godine
Bezbjednost primjene i efikasnost lijeka Lantus nisu ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Prelaz sa drugih insulina na lijek Lantus
Kada se mijenja režim liječenja i prelazi sa srednje- ili
dugo-djelujućeg insulina na primjenu lijeka Lantus, može biti neophodna
promjena doze bazalnog insulina, uz istovremeno prilagođavanje prateće
antidijabetičke terapije (ovo se odnosi na dozu i vrijeme dodatnih
regularnih insulina ili brzo djelujućih analoga insulina, ili pak dozu
oralnih antidijabetika).
Prelaz sa primjene NPH insulina dva puta dnevno na lijek Lantus
Da bi se smanjio rizik od noćne i rane jutarnje hipoglikemije, pacijenti
koji mijenjaju režim primjene svog osnovnog (bazalnog) insulina sa dva
puta dnevno NPH insulina na režim primjene lijeka Lantus jednom dnevno,
treba da smanje svoju dozu bazalnog insulina za 20-30% u toku prvih
nedjelja liječenja.
Prelaz sa insulina glargina jačine 300 jedinica/ml na lijek Lantus
Lijek Lantus i lijek Toujeo (insulin glargin 300 jedinica/ml) nijesu
bioekvivalentni i nijesu direktno međusobno zamjenjivi. Kako bi se
smanjio rizik od hipoglikemije, pacijenti koji mijenjaju svoj režim
uzimanja bazalnog insulina sa uzimanja insulina glargina 300 jedinica/ml
jednom dnevno na režim uzimanja lijeka Lantus jednom dnevno, treba da
smanje svoju dozu za približno 20%.
U toku prvih nedjelja to smanjenje mora, makar djelimično, da bude
kompenzovano povećanjem doza insulina za vrijeme obroka, dok se poslije
toga terapijski režim podešava pojedinačno za svakog pacijenta.
Slično drugim analozima insulina, pacijenti na visokim dozama insulina
zbog prisustva antitijela na humani insulin mogu povoljnije da reaguju
na lijek Lantus.
Preporučuje se pažljivo praćenje metabolizma za vrijeme prelaska, kao i
u prvim nedjeljama nakon toga.
Sa poboljšanjem metaboličke kontrole i povećanjem osjetljivosti na
insulin, može biti neophodno dalje prilagođavanje režima doziranja.
Takvo prilagođavanje može takođe da bude neophodno npr. i u slučajevima
u kojima dođe do promjene tjelesne težine pacijenta ili pak do promjene
njegovih životnih navika, promjene vremena primjene doze insulina ili
drugih proisteklih okolnosti koje dovode do povećane sklonosti ka
javljanju hipo- ili hiperglikemije (vidjeti dio 4.4).
Slično drugim analozima insulina, pacijenti na visokim dozama insulina
zbog prisustva antitijela na humani insulin mogu povoljnije da reaguju
na lijek Lantus.
Način primjene
Lijek Lantus se primjenjuje subkutano.
Lijek Lantus se ne smije dati intravenski. Produženo dejstvo lijeka
Lantus zavisi od njegove injekcije u subkutano tkivo. Intravenska
primjena uobičajene subkutane doze može da dovede do teške
hipoglikemije.
Nema klinički značajnih razlika u nivou insulina u serumu i glukoze u
krvi poslije subkutane primjene lijeka u predjelu abdomena, deltoidnog
mišića ili butine. Injekciona mjesta se moraju rotirati (mijenjati) u
okviru injekcione površine sa svakom sljedećom injekcijom kako bi se
smanjio rizik od pojave lipodistrofije i kutane amiloidoze (vidjeti
dijelove 4.4 i 4.8).
Lijek Lantus se ne smije miješati sa bilo kojim drugim insulinom ili pak
razblaživati. Miješanje ili razblaživanje može da dovede do promjene
njegovog profila vrijeme/dejstvo, a miješanje može da uzrokuje
precipitaciju (taloženje) lijeka.
Lijek Lantus SoloStar, 100 j. /mL, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu namijenjen je isključivo za subkutanu primjenu. Ako je
neophodna primjena pomoću šprica, trebalo bi koristiti bočicu (vidjeti
dio 4.4).
Prije upotrebe SoloStar pena potrebno je pažljivo proučiti Uputstvo za
upotrebu priloženo uz lijek (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu (insulin glargin) ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci lijeka (navedenih u dijelu 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj
serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Lantus nije lijek izbora u terapiji dijabetesne ketoacidoze. Umjesto
njega, u takvim slučajevima preporučuje se intravensko davanje
regularnog insulina.
U slučajevima nedovoljne kontrole glukoze ili sklonosti ka epizodama
hiper- ili hipoglikemije, pridržavanje pacijenta propisanom režimu
upotrebe, pravilan izbor injekcionih mjesta i pravilna tehnika
injiciranja, kao i svi drugi faktori, moraju biti razmotreni prije nego
što se uzme u obzir prilagođavanje doze lijeka.
Prebacivanje pacijenata na drugu vrstu insulina ili insulin drugog
proizvođača treba da bude urađeno pod strogim medicinskim nadzorom.
Promjena jačine, proizvođača, tipa (regular, NPH, lente, dugo-djelujući
itd.), porijekla (životinjski, humani, humani insulinski analog) i/ili
načina proizvodnje može zahtijevati promjenu doze.
Pacijenti moraju biti upućeni da vrše kontinuiranu rotaciju mjesta
injiciranja kako bi smanjili rizik od razvoja lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene apsorpcije insulina i
pogoršanja kontrole glikemije nakon davanja injekcija insulina na
mjestima sa ovim reakcijama. Zabilježeno je da iznenadna promjena mjesta
ubrizgavanja u neoštećeno područje dovodi do hipoglikemije.
Nakon promjene mjesta ubrizgavanja i prilagođavanja doze
antidijabetičkih ljekova preporučuje se monitoring vrijednosti glukoze u
krvi.
Hipoglikemija
Vrijeme pojave hipoglikemije zavisi od profila dejstva insulina i stoga
može da se promjeni kada dođe do promjene terapijskog režima. Zbog
obezbjeđenja kontinuiranog oslobađanja insulina pri primjeni lijeka
Lantus, može se očekivati da će manje dolaziti do noćnih, a više do
jutarnjih hipoglikemija.
Neophodan je naročit oprez i učestalije određivanje nivoa glukoze kod
pacijenata kod kojih epizode hipoglikemije mogu da budu od posebnog
kliničkog značaja, kao što su npr. pacijenti sa značajnom stenozom
koronarnih arterija ili krvnih sudova koji snabijdevaju mozak (rizik od
srčanih ili cerebralnih komplikacija hipoglikemije), kao i kod
pacijenata sa proliferativnom retinopatijom, a naročito ako ista nije
liječena fotokoagulacijom (rizik od prolazne amauroze uzrokovane
hipoglikemijom).
Pacijenti treba da imaju u vidu okolnosti pod kojima su upozoravajući
simptomi hipoglikemije manje izraženi. Upozoravajući simptomi
hipoglikemije mogu da se promjene, da budu manje izraženi ili da budu
odsutni kod nekih rizičnih grupa. To se dešava kod sljedećih pacijenata:
- kod kojih je kontrola glikemije značajno poboljšana,
- kod kojih se hipoglikemija razvija postepeno,
- koji su starije životne dobi,
- poslije prelaska sa animalnih insulina na humani insulin,
- kod kojih je prisutna autonomna neuropatija,
- sa dugotrajnim dijabetesom u anamnezi,
- koji pate od psihijatrijskih oboljenja,
- koji primaju istovremenu terapiju nekim drugim ljekovima (vidjeti dio
4.5).
Takva stanja mogu da dovedu do teške hipoglikemije (sa mogućim gubitkom
svijesti) prije nego što pacijenti i postanu svjesni hipoglikemije.
Produženo djelovanje subkutano primjenjenog insulin glargina može da
uspori oporavak od hipoglikemije.
Ukoliko su nađene normalne ili smanjene vrijednosti glikoziliranog
hemoglobina, moraju se uzeti u obzir moguće ponavljane (rekurentne) i
neprepoznatljive (naročito noćne) epizode hipoglikemije.
Za smanjenje rizika od pojave hipoglikemije najbitniji su pridržavanje
pacijenta doznom i dijetnom režimu, pravilan način primjene insulina i
prepoznavanje simptoma hipoglikemije. Faktori koji povećavaju sklonost
prema hipoglikemiji zahtjevaju posebno pažljivo praćenje, a može biti
neophodno i prilagođavanje doze. U te faktore spadaju:
- promjena mjesta injiciranja,
- povećana osjetljivost na insulin (npr. uklanjanjem stresogenih
faktora),
- neuobičajena, povećana ili produžena fizička aktivnost,
- interkurentna oboljenja (npr. povraćanje, dijareja),
- neadekvatan unos hrane,
- propušteni obroci,
- konzumiranje alkohola,
- neki nekompenzovani endokrini poremećaji (npr. hipotireoidizam i
insuficijencija prednjeg režnja hipofize ili kore nadbubrega),
- istovremena terapija nekim drugim medicinskim proizvodima (vidjeti dio
4.5).
Istovremena (prateća) oboljenja
Istovremena (prateća) oboljenja zahtjevaju intenzivan metabolički
monitoring. U mnogim slučajevima indikovano je određivanje ketonskih
tijela u urinu, a često je neophodno i prilagođavanje doze insulina.
Potrebe za insulinom su često povećane. Pacijenti sa dijabetesom tipa 1
moraju da nastave sa unosom barem malih količina ugljenih hidrata i to
redovno, čak i u sličajevima kada nijesu u stanju da jedu ili mogu da
unesu samo malo hrane, ili kada povraćaju i slično, i nikad ne smiju da
izostave upotrebu insulina.
Antitijela na insulin
Primjena insulina može izazvati stvaranje antiinsulinskih antitijela. U
rijetkim slučajevima, zbog prisustva ovih antitijela, može biti
neophodno prilagođavanje doze kako bi se korigovala tendencija ka hipo-
i hiperglikemiji (vidjeti dio 4.8).
Rukovanje penom
Lijek Lantus SoloStar, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu, namenjen je isključivo za subkutanu
primenu. Ako je potrebna primjena putem šprica, treba koristiti bočicu
(vidjeti dio 4.2).Prije upotrebe SoloStar pena, mora se pažljivo
proučiti Uputstvo za upotrebu priloženo uz lijek. Pen SoloStar se mora
koristiti u skladu sa preporukama iz Uputstva za upotrebu (vidjeti dio
6.6).
Upotreba pogrešnog lijeka
Upotreba pogrešnog lijeka zabilježena je kada su drugi insulini, posebno
kratkodjelujući insulini, greškom primijenjeni umjesto insulin glargina.
Oznake na insulinu se moraju provjeriti prije svake injekcije da bi se
izbjegla slučajna zamjena insulin glargina i ostalih insulina.
Istovremena upotreba lijeka Lantus i pioglitazona
Prijavljeni su slučajevi pojave srčane insuficijencije pri istovremenoj
upotrebi pioglitazona i insulina, a pogotovo kod pacijenata sa već
postojećim faktorima rizika za razvoj srčane insuficijencije. Ovo treba
imati u vidu ukoliko se razmatra terapija koja podrazumijeva kombinaciju
lijeka Lantus i pioglitazona. Ako se kombinacija koristi, kod pacijenata
treba pratiti pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije poput
porasta tjelesne mase i edema. Upotrebu pioglitazona treba prekinuti ako
dođe do bilo kakvog pogoršanja kardioloških simptoma.
Pomoćna supstanca
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Brojne supstance utiču na metabolizam glukoze i mogu prouzrokovati
potrebu za prilagođavanjem režima doziranja insulin glargina.
U supstance koje mogu da pojačaju efekat sniženja glukoze u krvi i da
povećaju sklonost ka hipoglikemiji spadaju oralni antidijabetici,
inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori),
dizopiramid, fibrati, fluoksetin, inhibitori monoamino oksidaze
(inhibitori MAO), pentoksifilin, propoksifen, salicilati i sulfonamidski
antibiotici.
U supstance koje mogu da smanje efekat sniženja nivoa glukoze u krvi
spadaju kortikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretici, glukagon,
izoniazid, estrogeni i progestageni, derivati fenotiazina, somatropin,
simpatikomimetici (npr. adrenalin, salbutamol, terbutalin), tiroidni
hormoni, atipični antipsihotici (npr. klozapin i olanzapin) i inhibitori
proteaze.
Beta-blokatori, klonidin, soli litijuma ili alkohol mogu ili da pojačaju
ili da oslabe efekat insulina na snižavanje nivoa glukoze. Pentamidin
može da izazove hipoglikemiju, koja ponekad može da bude praćena
hiperglikemijom.
Pored toga, pod uticajem simpatikolitičkih ljekova, kao što su
beta-blokatori, klonidin, gvanetidin ili rezerpin, znaci adrenergičke
kontraregulacije mogu da budu smanjeni ili da izostanu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje podaci o izloženosti insulin glarginu iz dobro kontrolisanih
studija primjene ovog insulina u trudnoći. Na osnovu velike količine
podataka (više od 1000 ishoda trudnoća) o izloženosti trudnica insulin
glarginu nema osnova za očekivanje specifičnih neželjenih dejstava na
trudnoću, ni za očekivanje specifičnog malformativnog dejstva niti
feto/neonatalne toksičnosti.
Rezultati ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu
toksičnost.
Ukoliko je klinički opravdano, može se razmotriti upotreba lijeka Lantus
za vrijeme trudnoće.
Za pacijentkinje sa prethodnim ili gestacijskim dijabetesom bitno je da
se tokom trudnoće održava dobra metabolička kontrola kako bi se
spriječila pojava neželjenih ishoda povezanih sa hiperglikemijom.
Potrebe za insulinom mogu da budu smanjene u prvom trimestru i, uopšte,
povećane u toku drugog i trećeg trimestra. Neposredno poslije porođaja,
potrebe za insulinom brzo se smanjuju (povećan rizik od hipoglikemije).
Važna je pažljiva kontrola nivoa glukoze.
Dojenje
Nije poznato da li se insulin glargin izlučuje u humano mlijeko. Ne
očekuju se nikakvi metabolički efekti oralno unijetog insulin glargina
kod novorođenčadi/beba koje doje s obzirom da se insulin glargin kao
peptid razlaže na aminokiseline u humanom gastrointestinalnom traktu.
Kod žena koje doje može biti neophodno prilagođavanje doze insulina i
dijete.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnog štetnog
dejstva na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost pacijenta da se koncentriše i pravovremeno reaguje može biti
poremećena usljed hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primjer,
usljed poremećaja vida. To može da predstavlja rizik u situacijama kada
su te sposobnosti posebno važne (npr. kod upravljanja vozilom ili
rukovanja mašinama).
Pacijentima treba savjetovati da preduzmu sve mjere u izbjegavanju
stanja hipoglikemije za vrijeme upravljanja motornim vozilom. To je
posebno važno za one kod kojih su umanjeni ili odsutni upozoravajući
simptomi hipoglikemije ili kod onih koji pate od čestih epizoda
hipoglikemije. Zato je u tim slučajevima potrebno razmotriti da li je
uopšte opravdano upravljati vozilima ili rukovati mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Hipoglikemija (veoma česta), po pravilu najčešće neželjeno dejstvo
terapije insulinom, može da se javi ako je doza insulina previsoka u
odnosu na potrebe za insulinom (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeće neželjene reakcije vezane za terapiju insulinom, registrovane
tokom kliničkih ispitivanja, predstavljene su po klasama organskih
sistema i po opadajućoj učestalosti (veoma često: >1/10; često: >1/100,
<1/10; povremeno: >1/1000, <1/100; rijetko: >1/10 000, <1/1000; veoma
rijetko: <1/10000; nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem redosljedu ozbiljnosti.
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetko | |
| Klase sistema | | | | | | |
| organa | | | | | | |
+:==================+:==============+:=================+:=============+:=============+:===========+:===========+
| Poremećaji | | | | Alergijske | | |
| imunskog sistema | | | | reakcije | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | Disgeuzija | |
| nervnog sistema | | | | | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji oka | | | | Oštećenje | | |
| | | | | vida | | |
| | | | | | | |
| | | | | Retinopatija | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji kože i | | Lipohipertrofija | Lipoatrofija | | | Kutana |
| potkožnog tkiva | | | | | | amiloidoza |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | Mialgija | |
| mišićno-skeletnog | | | | | | |
| sistema i | | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Opšti poremećaji | | Reakcije na | | Edem | | |
| i reakcije na | | mjestu primjene | | | | |
| mjestu primjene | | injekcije | | | | |
| lijeka | | | | | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Poremećaji metabolizma i ishrane
Teški napadi hipoglikemije, naročito ako se ponavljaju, mogu da dovedu
do neuroloških oštećenja. Produžene ili teške epizode hipoglikemije mogu
da ugroze život.
Kod mnogih pacijenata, znaci adrenergičke kontraregulacije prethode
znacima i simptomima neuroglikopenije. Po pravilu, što je veći i brži
pad nivoa glukoze u krvi, to je izraženiji fenomen kontraregulacije i
njegovi simptomi (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji imunskog sistema
Trenutne alergijske reakcije na insulin se rijetko javljaju. Ovakve
reakcije na insulin (uključujući i insulin glargin) ili neku od pomoćnih
supstanci mogu, na primjer, biti praćene generalizovanim kožnim
reakcijama, angioedemom, bronhospazmom, hipotenzijom i šokom, a mogu da
budu opasne po život.
Poremećaji oka
Izrazite promjene u kontroli glikemije mogu da izazovu privremeni
poremećaj vida, kao posljedicu privremene promjene otečenosti
(turgiditeta) i refrakcionog indeksa sočiva.
Dugotrajno poboljšanje kontrole glikemije smanjuje rizik od progresije
dijabetesne retinopatije. Međutim, intenziviranje insulinske terapije sa
naglim poboljšanjem kontrole glikemije može da prati privremeno
pogoršanje dijabetesne retinopatije. Kod bolesnika sa proliferativnom
retinopatijom, a naročito ako ista nije liječena fotokoagulacijom,
epizode teške hipoglikemije mogu da dovedu do prolazne amauroze.
Poremećaji kože i potkožnih tkiva
Kao i kod svake terapije insulinom, lipodistrofija i kutana amiloidoza
mogu da se pojave na mjestu injektovanja i na taj način da uspore
lokalnu resorpciju insulina. Stalna promjena mjesta injektovanja u
okviru date injekcione površine može da smanji ili spriječi navedene
reakcije (vidjeti dio 4.4).
Opšti poremećaji i reakcijena mjestu primjene
Ove rekacije obuhvataju crvenilo, bol, svrab, osip, otok ili
inflamaciju. Većina manjih reakcija na insulin na mjestu ubrizgavanja
obično nestaje u roku od nekoliko dana do nekoliko nedjelja.
Insulin može, mada rijetko, da izazove retenciju natrijuma i edem,
pogotovo u slučajevima kad je intenziviranje insulinske terapije dovelo
do popravljanja prethodno nedovoljne metaboličke kontrole.
Pedijatrijska populacija
Profil sigurnosti kod djece i adolescenata ( ≤ 18 godina), po pravilu se
ne razlikuje od profila sigurnosti kod odraslih pacijenata.
Kod djece i adolescenata ( ≤ 18 godina), prema podacima postmarketinškog
praćenja, relativno češće su prijavljivane reakcije na mjestu
injektovanja (npr. bol na mjestu injektovanja, druge reakcije na mjestu
injektovanja) i kožne reakcije (osip kože, urtikarija) nego kod odraslih
pacijenata.
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o sigurnosti primjene lijeka kod
djece mlađe od 2 godine.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Predoziranje insulinom može da dovede do teške, i ponekad dugotrajne
hipoglikemije, koja može biti i opasna po život.
Terapija
Blage epizode hipoglikemije mogu se obično liječiti oralnim uzimanjem
ugljenih hidrata. Istovremeno, može biti neophodno i prilagođavanje doze
lijeka, rasporeda i vrste obroka ili fizičke aktivnosti.
Teže epizode sa komom, grčevima ili neurološkim poremećajima mogu se
liječiti intramuskularnom/subkutanom primjenom glukagona ili
intravenskom primjenom koncentrovanog rastvora glukoze. Produžena
upotreba ugljenih hidrata i praćenje pacijenta mogu biti neophodni, jer
se poslije očiglednog kliničkog oporavka, epizode hipoglikemije mogu
ponovo pojaviti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u liječenju
dijabetesa (antidijabetici). Insulini i analozi, parenteralni, dugog
dejstva.
ATC kod: A10AE04
Mehanizam dejstva
Insulin glargin je analog humanog insulina razvijen tako da ima slabu
rastvorljivost pri neutralnom pH. Potpuno je rastvorljiv pri kiselom pH
Lantus rastvora za injekciju (pH=4). Poslije injektovanja u subkutano
tkivo, kiseli rastvor se neutrališe, što dovodi do stvaranja
mikroprecipitata iz kojih se male količine insulin glargina kontinuirano
oslobađaju, obezbjeđujući ravnomjeran predvidljiv profil
koncentracija/vrijeme, bez pikova i sa dugotrajnim djelovanjem.
Insulin glargin se metaboliše do dva aktivna metabolita, M1 i M2
(vidjeti dio 5.2).
Vezivanje za insulinski receptor: In vitro studije pokazale su da je
afinitet insulin glargina i njegovih metabolita M1 i M2 za humane
insulinske receptore sličan afinitetu humanog insulina.
Vezivanje za IGF-1 receptore: Afinitet insulin glargina za humane IGF-1
receptore približno je 5 do 8 puta veći od afiniteta humanog insulina
(ali približno 70 do 80 puta manji nego afinitet IGF-1), dok se M1 i M2
za IGF-1 receptore vezuju afinitetom koji je neznatno manji u odnosu na
afinitet vezivanja humanog insulina.
Ukupna terapijska koncentracija insulina (insulin glargina i njegovih
metabolita) kod pacijenata koji boluju od dijabetesa tipa 1 bila je
značajno niža od koncentracije potrebne za zauzimanje polovine od
maksimalno dostupnih vezivnih mesta IGF-1 receptora i za posljedičnu
aktivaciju mitogeno-proliferativnog puta preko IGF-1 receptora.
Fiziološka koncentracija endogenog IGF-1 može aktivirati
mitogeno-proliferativni put, međutim, terapijske koncentracije u
insulinskoj terapiji, uključujući i terapiju lijekom Lantus, značajno su
niže od farmakoloških koncentracija koje su potrebne za aktivaciju IGF-1
puta. Primarna aktivnost insulina, uključujući i insulin glargin, je
regulacija metabolizma glukoze. Insulin i njegovi analozi smanjuju nivo
glukoze u krvi stimulacijom preuzimanja glukoze na periferiji, posebno
od strane skeletnih mišića i masnog tkiva, kao i inhibicijom produkcije
glukoze od strane jetre. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima,
inhibira proteolizu i pojačava sintezu proteina.
U kliničko-farmakološkim studijama, intravenska primjena insulin
glargina i humanog insulina dovodila je do ekvipotentnih efekata kada su
oni primjenjivani u istim dozama. Kao i kod svih ostalih insulina, na
vremenski tok dejstva insulin glargina mogu da utiču fizička aktivnost i
različiti drugi faktori.
U euglikemijskim "clamp" studijama, kod zdravih dobrovoljaca ili
pacijenata sa dijabetesom tipa 1, brzina nastupa dejstva subkutano
primjenjenog insulin glargina bila je sporija od humanog NPH insulina,
njegov profil dejstva bio je ravnomjeran i bez pika, a vrijeme njegovog
dejstva produženo.
Sljedeći grafikon prikazuje rezultate ispitivanja na pacijentima:
[]
*određeno kao količina glukoze infundirane tako da se održava stalni
nivo u plazmi (vrijednosti za jednosatne intervale)
Produženo dejstvo insulin glargina je u direktnoj vezi sa smanjenom
brzinom resorpcije i podržava koncept primjene lijeka jednom dnevno.
Vremenski tok dejstva insulina i insulinskih analoga, kao što je npr.
insulin glargin, može značajno da varira kod različitih osoba, ili pak
kod jedne iste osobe.
U kliničkoj studiji, simptomi hipoglikemije ili kontraregulatorni
odgovor hormona bili su slični poslije intravenske primjene insulin
glargina i humanog insulina, i to kako kod zdravih dobrovoljaca, tako i
kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1.
U kliničkim studijama su zabilježena antitijela koja reaguju sa humanim
insulinom i insulin glarginom sa istom učestalošću u obije grupe
pacijenata i u grupi sa NPH-insulinom i u grupi sa insulin glarginom.
Efekti lijeka Lantus (primjenjenog jednom dnevno) na dijabetesnu
retinopatiju procjenjivani su u otvorenoj petogodišnjoj
NPH-kontrolisanoj studiji. U studiji je učestvovalo 1024 pacijenta sa
dijabetesom tipa 2, a progresija retinopatije za 3 ili više koraka po
ETDRS skali (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) praćena
je na osnovu fotografijije fundusa. Nije bilo značajnih razlika u
progresiji dijabetesne retinopatije pri primjeni lijeka Lantus u odnosu
na NPH insulin.
Studija ORIGIN (engl. Outcome Reduction with Initial Glargine
INtervention) je multicentrična, randomizovana, sa dizajnom faktora 2x2
sprovedena kod 12537 učesnika sa visokim kardiovaskularnim (KV) rizikom
i poremećenim nivoom glukoze našte (eng. Impaired Fasting Glucose – IFG)
ili poremećenom tolerancijom na glukozu (eng. Impaired Glucose Tolerance
– IGT) (12% učesnika) ili sa dijabetes melitusom tipa 2 liječenim sa ≤1
oralnim antidijabetikom (88% učesnika). Učesnici su randomizovani (1:1)
za primanje insulin glargina (n=6264), titriran do vrijednosti FPG ≤ 95
mg/dL (5,3 mM), odnosno standardnu njegu (n=6273).
Prvi ko-primarni ishod efikasnosti bilo je vrijeme do prve pojave smrti
zbog kardiovaskularnog uzroka (KV), infarkta miokarda (IM) bez smrtnog
ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (MI), a sekundarni
ko-primarni ishod efikasnosti bilo je vrijeme do prve pojave bilo kog od
ko-primarnih događaja ili do procedura revaskularizacije (koronarne,
karotidne ili periferne) ili do hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije.
Sekundarni ishodi su uključivali mortalitet bilo kog uzroka i kompozitni
mikrovaskularni ishod.
Kod pacijenata sa insulin glarginom se nije promijenio relativan rizik
za KV bolest i KV smrtnost u poređenju sa pacijentima sa standardnom
njegom. Nije bilo razlike između grupe sa insulin glarginom i grupe sa
standardnom njegom po pitanju ko-primarnih ishoda; za bilo koju
komponentu krajnje tačke koja sadrži ove ishode; za sve uzroke
smrtnosti; ili za kompozitni mikrovaskularni ishod.
Srednja doza insulin glargina do kraja studije bila je 0,42 j./kg. Na
početku studije učesnici su imali srednju HbA1c vrijednost 6,4%, dok su
se srednje vrijednosti HbA1c tokom trajanja studije kretale od 5,9 % do
6,4% u grupi koja je primala insulin glargin, odnosno od 6,2% do 6,6% u
grupi koja je bila na standardnoj njezi. Stope učestalosti teške
hipoglikemije (izraženo u broju pacijenata sa teškom hipoglikemijom na
100 godina izloženosti učesnika lječenju) bile su 1,05 za insulin
glargin i 0,30 za grupu koja je primala standardnu njegu, a stope
potvrđenih hipoglikemija koje nijesu ozbiljne bile su 7,71 za insulin
glargin i 2,44 za grupu koja je primala standardnu njegu. Tokom trajanja
ove šestogodišnje studije, kod 42% učesnika na terapiji insulin
glarginom nije zabilježena ni jedna hipoglikemija.
Na posljednjoj posjeti tokom trajanja terapije, zabilježeno je srednje
povećanje tjelesne mase od 1,4 kg u grupi na insulin glarginu i srednje
smanjenje tjelesne mase od 0,8 kg u grupi na standardnoj njezi, u odnosu
na vrijednosti zabilježene na početku studije.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji , pedijatrijski
pacijenti (raspon godina od 6 do 15) sa dijabetesom tipa 1 (n=349) su
bili 28 nedelja na bazal-bolus insulinskom režimu gdje je regularni
humani insulin upotrebljavan prije svakog obroka. Insulin glargin je
primjenjivan jednom dnevno pred spavanje i NPH humani insulin jednom ili
dva puta dnevno. U obje terapijske grupe je primjećeno slično dejstvo na
glikozilirani hemoglobin i na incidencu simptomatske hipoglikemije, dok
je vrijednost glukoze našte bila više smanjena u grupi koja je primala
insulin glargin nego u grupi na NPH insulinu, u odnosu na početne
vrijednosti. Takođe je bilo manje ozbiljnih hipoglikemija u grupi koja
je primala insulin glargin. Od pacijenata iz studije koji su bili na
terapiji insulin glarginom, 143 je nastavilo sa istom terapijom u
nekontrolisanoj ekstenziji studije sa srednjom dužinom praćenja od 2
godine. Nije bilo novih bezbjednosnih signala za vrijeme trajanja ove
produžene terapije insulin glarginom.
Takođe je sprovedena ukrštena studija (engl. crossover) kod 26
adolescenata sa dijabetesom tipa 1 starosti između 12 i 16 godina, koja
je poredila insulin glargin plus insulin lispro sa NPH plus humanim
insulinom (svaka terapija je primjenjivana 16 nedelja slučajnim
redosljedom). Kao i u gore opisanoj pedijatrijskoj studiji, vrijednost
glukoze našte bila je više smanjena u grupi koja je primala insulin
glargin nego u grupi na NPH insulinu, u odnosu na početne vrijednosti.
Promjene u vrijednostima HbA1c, u odnosu na početne, bile su slične među
terapijskim grupama; s druge strane, vrijednosti glikemije zabilježene
tokom noći bile su značajno veće u insulin glargin/lispro grupi nego u
grupi na terapiji sa NPH/regularnim insulinom, sa najnižom srednjom
vrijednošću od 5,4mM vs 4,1mM. Analogno tome, incidenca noćne
hipoglikemije bila je 32% u insulin glargin/lispro grupi u odnosu na 52%
u grupi na NPH/regularnom insulinu.
Studija paralelnih grupa u trajanju od 24 nedjelje sprovedena je kod 125
djece uzrasta 2 do 6 godina sa dijabetes melitusom tipa 1, poredeći
insulin glargin primjenjivan jednom dnevno ujutru sa NPH insulinom kao
bazalnim insulinom primjenjivanim jednom ili dva puta dnevno. Obje grupe
su dobijale bolus insulin prije obroka.
Primarni cilj, demonstriranje neinferiornosti insulin glargina u odnosu
na NPH insulin kod svih hipoglikemija, nije ostvaren, a postojao je i
trend povećanja učestalosti hipoglikemijskih događaja sa insulin
glarginom (insulin glargin: NPH stopa koeficijenta (95% CI) = 1,18
(0.97-1,44)).
Varijabilnosti glikoziliranog hemoglobina i glukoze bile su uporedive u
obje terapijske grupe. U ovoj studiji nijesu detektovani novi
bezbjednosni signali.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih osoba i pacijenata sa dijabetesom, koncentracije insulina u
serumu ukazivale su na sporiju i dugotrajniju apsorpciju, kao i
izostanak pika poslije subkutane injekcije insulin glargina u poređenju
sa humanim NPH inuslinom. Koncentracije insulin glargina su na taj način
bile konzistentne sa vremenskim profilom i farmakodinamskom aktivnošću.
Naprijed navedeni grafikon pokazuje profil aktivnosti insulin glargina i
NPH insulina tokom vremena.
Insulin glargin, injektovan jednom dnevno, dostiže nivo ravnotežnog
stanja u roku od 2-4 dana poslije prve doze.
Kada su primjenjeni intravenski, poluvremena eliminacije insulin
glargina i humanog insulina bila su komparabilna.
Nakon subkutane injekcije lijeka Lantus kod zdravih osoba i pacijenata
koji boluju od dijabetesa, insulin glargin se brzo metaboliše na
karboksilnom kraju beta lanca dajući dva aktivna metabolita M1
(21A-Gly-insulin) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Glavni metabolit u
plazmi je M1. Izloženost metabolitu M1 raste sa porastom primjenjene
doze lijeka Lantus. Farmakokinetički i farmakodinamski nalazi ukazuju da
je dejstvo subkutane injekcije lijeka Lantus primarno zasnovano na
dejstvu metabolita M1. Kod većine ispitanika, prisustvo insulin glargina
i metabolita M2 nije detektovano, a i u slučaju detekcije, zabilježene
koncentracije bile su nezavisne od primjenjene doze lijeka Lantus.
U kliničkim studijama, analiza po podgrupama bazirana na podjeli po
starosnoj dobi i polu nije ukazivala na bilo kakvu razliku u
bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata liječenih insulin glarginom u
poređenju sa populacijom cjelokupne ispitivane grupe.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika kod djece uzrasta od 2 do nepunih 6 godina sa dijabetes
melitusom tipa 1 procjenjivana je u jednoj kliničkoj studiji (vidjeti
dio 5.1). „Žljebni“ nivoi insulin glargina u plazmi i njegovih glavnih
M1 i M2 metabolita mjereni su kod djece na terapiji insulin glarginom,
otkrivajući obrasce koncentracije u plazmi slične onima kod odraslih i
ne pružajući nikakav dokaz o akumulaciji insulin glargina ili njegovih
metabolita tokom hronične primjene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Rezultati pretkliničkih ispitivanja bazirani na konvencionalnim
ispitivanjima farmakološke podnošljivosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti
pokazuju da ne postoje posebne opasnosti za ljude pri primjeni lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Cink hlorid
metakrezol
glicerol
hlorovodonična kiselina
natrijum hidroksid
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa bilo kojim drugim proizvodom.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe pena nakon prvog korišćenja:
4 nedelje, na temperaturi ispod 30^(°)C, zaštićen od direktnih izvora
toplote i svjetlosti. Pen u upotrebi ne smije se čuvati u frižideru.
Nakon svake upotrebe, poklopac pena vratiti na pen u cilju zaštite od
svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvoreni penovi:
Čuvati u frižideru (na 2^(°)C-8^(°)Cº).
Ne zamrzavati. Paziti da pakovanje lijeka ne dodiruje direktno pregradu
za zamrzavanje, kao ni druge zamrznute predmete.
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetla.
Uslovi čuvanja pena u upotrebi:
Upozorenja u vezi sa čuvanjem su navedena u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojni, stakleni (tip I) uložak sa
potisnim klipom od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa
insertovanim gumenim čepom od izopren gume (spoljašnja strana) i
brombutil gume (u kontaktu sa proizvodom) sa 3 ml rastvora za injekciju.
Uložak je ugrađen u injekcioni pen za jednokratnu upotrebu. Igle nijesu
sastavni dio pakovanja.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 5 napunjenih injekcionih penova i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Provjerite lijek Lantus prije upotrebe. Smije se upotrebljavati samo ako
je rastvor bistar, bezbojan, ako ne sadrži vidljive čestice i ako ima
konzinstenciju sličnu vodi. Pošto je Lantus rastvor, ne zahtijeva
resuspenziju prije upotrebe.
Lijek Lantus se ne smije mješati sa drugim insulinima niti razblaživati.
Miješanje i razblaživanje može dovesti do promjene njegovog profila
vrijeme/dejstvo, a miješanje može izazvati precipitaciju.
Oznake na insulinu se moraju provjeriti prije svake injekcije da bi se
izbjegla slučajna zamjena dva lijeka kod korišćenja insulin glargina i
ostalih insulina (vidjeti dio 4.4.).
Lijek Lantus SoloStar, 100 j./ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu je prikladan isključivo za subkutanu upotrebu.
Prije prve upotrebe, pen se mora držati na sobnoj temperaturi tokom 1-2
sata.
Prazni penovi se nikada ne smiju ponovo upotrebljavati i moraju se
odbacivati u skladu sa propisima.
U cilju izbjegavanja kontaminacije svake vrste, pen smije da koristi
samo jedan pacijent.
Prije korišćenja SoloStar pena mora se pažljivo pročitati Uputstvo za
upotrebu, koje je sastavni dio Uputstva za lijek.
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA
Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1338 – 8470
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.10.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lantus SoloStar, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu
INN: insulin glargin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml rastvora za injekciju sadrži 100 jedinica insulin glargina (što
odgovara 3,64 mg aktivne supstance).
Svaki uložak sadrži 3 ml, odnosno 300 jedinica.
Insulin glargin je proizveden tehnologijom rekombinantne DNK,
upotrijebom Escherichia coli .
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom penu.
Bistar, bezbojan rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za terapiju dijabetes melitusa kod odraslih, adolescenata i djece
uzrasta iznad 2 godine.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek Lantus sadrži insulin glargin, analog insulina sa produženim
trajanjem dejstva. Daje se jednom dnevno u bilo koje vrijeme, ali u isto
vrijeme svakog dana.
Režim (doza i vrijeme) primjene lijeka Lantus prilagođavaju se kod
svakog pacijenta pojedinačno. Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa
2, Lantus se takođe može dati i u kombinaciji sa oralnim
antidijabeticima. Jačina lijeka izražena je u jedinicama. Ove jedinice
se isključivo odnose na Lantus i nijesu iste kao i.j. ili jedinice koje
označavaju jačinu drugih insulinskih analoga. (vidjeti dio 5.1).
Posebne populacije
Starija populacija (≥ 65 godina starosti)
Kod starijih osoba, progresivno pogoršanje renalne funkcije može dovesti
do stalnog smanjenja potrebe za insulinom.
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, potrebe za insulinom mogu
biti smanjene usljed smanjenog metabolizma insulina.
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, potrebe za insulinom mogu
biti smanjene usljed smanjenog kapaciteta glukoneogeneze i smanjenog
metabolizma insulina.
Pedijatrijska populacija
- Adolescenti i djeca uzrasta od 2 godine i starija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Lantus utvrđena je kod adolescenata i
djece uzrasta 2 godine i starije (vidjeti dio 5.1). Režim doziranja
(doza i vrijeme) treba da se individualno prilagode.
- Djeca mlađa od 2 godine
Bezbjednost primjene i efikasnost lijeka Lantus nisu ustanovljene. Nema
dostupnih podataka.
Prelaz sa drugih insulina na lijek Lantus
Kada se mijenja režim liječenja i prelazi sa srednje- ili
dugo-djelujućeg insulina na primjenu lijeka Lantus, može biti neophodna
promjena doze bazalnog insulina, uz istovremeno prilagođavanje prateće
antidijabetičke terapije (ovo se odnosi na dozu i vrijeme dodatnih
regularnih insulina ili brzo djelujućih analoga insulina, ili pak dozu
oralnih antidijabetika).
Prelaz sa primjene NPH insulina dva puta dnevno na lijek Lantus
Da bi se smanjio rizik od noćne i rane jutarnje hipoglikemije, pacijenti
koji mijenjaju režim primjene svog osnovnog (bazalnog) insulina sa dva
puta dnevno NPH insulina na režim primjene lijeka Lantus jednom dnevno,
treba da smanje svoju dozu bazalnog insulina za 20-30% u toku prvih
nedjelja liječenja.
Prelaz sa insulina glargina jačine 300 jedinica/ml na lijek Lantus
Lijek Lantus i lijek Toujeo (insulin glargin 300 jedinica/ml) nijesu
bioekvivalentni i nijesu direktno međusobno zamjenjivi. Kako bi se
smanjio rizik od hipoglikemije, pacijenti koji mijenjaju svoj režim
uzimanja bazalnog insulina sa uzimanja insulina glargina 300 jedinica/ml
jednom dnevno na režim uzimanja lijeka Lantus jednom dnevno, treba da
smanje svoju dozu za približno 20%.
U toku prvih nedjelja to smanjenje mora, makar djelimično, da bude
kompenzovano povećanjem doza insulina za vrijeme obroka, dok se poslije
toga terapijski režim podešava pojedinačno za svakog pacijenta.
Slično drugim analozima insulina, pacijenti na visokim dozama insulina
zbog prisustva antitijela na humani insulin mogu povoljnije da reaguju
na lijek Lantus.
Preporučuje se pažljivo praćenje metabolizma za vrijeme prelaska, kao i
u prvim nedjeljama nakon toga.
Sa poboljšanjem metaboličke kontrole i povećanjem osjetljivosti na
insulin, može biti neophodno dalje prilagođavanje režima doziranja.
Takvo prilagođavanje može takođe da bude neophodno npr. i u slučajevima
u kojima dođe do promjene tjelesne težine pacijenta ili pak do promjene
njegovih životnih navika, promjene vremena primjene doze insulina ili
drugih proisteklih okolnosti koje dovode do povećane sklonosti ka
javljanju hipo- ili hiperglikemije (vidjeti dio 4.4).
Slično drugim analozima insulina, pacijenti na visokim dozama insulina
zbog prisustva antitijela na humani insulin mogu povoljnije da reaguju
na lijek Lantus.
Način primjene
Lijek Lantus se primjenjuje subkutano.
Lijek Lantus se ne smije dati intravenski. Produženo dejstvo lijeka
Lantus zavisi od njegove injekcije u subkutano tkivo. Intravenska
primjena uobičajene subkutane doze može da dovede do teške
hipoglikemije.
Nema klinički značajnih razlika u nivou insulina u serumu i glukoze u
krvi poslije subkutane primjene lijeka u predjelu abdomena, deltoidnog
mišića ili butine. Injekciona mjesta se moraju rotirati (mijenjati) u
okviru injekcione površine sa svakom sljedećom injekcijom kako bi se
smanjio rizik od pojave lipodistrofije i kutane amiloidoze (vidjeti
dijelove 4.4 i 4.8).
Lijek Lantus se ne smije miješati sa bilo kojim drugim insulinom ili pak
razblaživati. Miješanje ili razblaživanje može da dovede do promjene
njegovog profila vrijeme/dejstvo, a miješanje može da uzrokuje
precipitaciju (taloženje) lijeka.
Lijek Lantus SoloStar, 100 j. /mL, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu namijenjen je isključivo za subkutanu primjenu. Ako je
neophodna primjena pomoću šprica, trebalo bi koristiti bočicu (vidjeti
dio 4.4).
Prije upotrebe SoloStar pena potrebno je pažljivo proučiti Uputstvo za
upotrebu priloženo uz lijek (vidjeti dio 6.6).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu (insulin glargin) ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci lijeka (navedenih u dijelu 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Praćenje
U cilju poboljšanja praćenja bioloških medicinskih proizvoda, ime i broj
serije primijenjenog lijeka treba jasno zabilježiti.
Lantus nije lijek izbora u terapiji dijabetesne ketoacidoze. Umjesto
njega, u takvim slučajevima preporučuje se intravensko davanje
regularnog insulina.
U slučajevima nedovoljne kontrole glukoze ili sklonosti ka epizodama
hiper- ili hipoglikemije, pridržavanje pacijenta propisanom režimu
upotrebe, pravilan izbor injekcionih mjesta i pravilna tehnika
injiciranja, kao i svi drugi faktori, moraju biti razmotreni prije nego
što se uzme u obzir prilagođavanje doze lijeka.
Prebacivanje pacijenata na drugu vrstu insulina ili insulin drugog
proizvođača treba da bude urađeno pod strogim medicinskim nadzorom.
Promjena jačine, proizvođača, tipa (regular, NPH, lente, dugo-djelujući
itd.), porijekla (životinjski, humani, humani insulinski analog) i/ili
načina proizvodnje može zahtijevati promjenu doze.
Pacijenti moraju biti upućeni da vrše kontinuiranu rotaciju mjesta
injiciranja kako bi smanjili rizik od razvoja lipodistrofije i kutane
amiloidoze. Postoji potencijalni rizik od odložene apsorpcije insulina i
pogoršanja kontrole glikemije nakon davanja injekcija insulina na
mjestima sa ovim reakcijama. Zabilježeno je da iznenadna promjena mjesta
ubrizgavanja u neoštećeno područje dovodi do hipoglikemije.
Nakon promjene mjesta ubrizgavanja i prilagođavanja doze
antidijabetičkih ljekova preporučuje se monitoring vrijednosti glukoze u
krvi.
Hipoglikemija
Vrijeme pojave hipoglikemije zavisi od profila dejstva insulina i stoga
može da se promjeni kada dođe do promjene terapijskog režima. Zbog
obezbjeđenja kontinuiranog oslobađanja insulina pri primjeni lijeka
Lantus, može se očekivati da će manje dolaziti do noćnih, a više do
jutarnjih hipoglikemija.
Neophodan je naročit oprez i učestalije određivanje nivoa glukoze kod
pacijenata kod kojih epizode hipoglikemije mogu da budu od posebnog
kliničkog značaja, kao što su npr. pacijenti sa značajnom stenozom
koronarnih arterija ili krvnih sudova koji snabijdevaju mozak (rizik od
srčanih ili cerebralnih komplikacija hipoglikemije), kao i kod
pacijenata sa proliferativnom retinopatijom, a naročito ako ista nije
liječena fotokoagulacijom (rizik od prolazne amauroze uzrokovane
hipoglikemijom).
Pacijenti treba da imaju u vidu okolnosti pod kojima su upozoravajući
simptomi hipoglikemije manje izraženi. Upozoravajući simptomi
hipoglikemije mogu da se promjene, da budu manje izraženi ili da budu
odsutni kod nekih rizičnih grupa. To se dešava kod sljedećih pacijenata:
- kod kojih je kontrola glikemije značajno poboljšana,
- kod kojih se hipoglikemija razvija postepeno,
- koji su starije životne dobi,
- poslije prelaska sa animalnih insulina na humani insulin,
- kod kojih je prisutna autonomna neuropatija,
- sa dugotrajnim dijabetesom u anamnezi,
- koji pate od psihijatrijskih oboljenja,
- koji primaju istovremenu terapiju nekim drugim ljekovima (vidjeti dio
4.5).
Takva stanja mogu da dovedu do teške hipoglikemije (sa mogućim gubitkom
svijesti) prije nego što pacijenti i postanu svjesni hipoglikemije.
Produženo djelovanje subkutano primjenjenog insulin glargina može da
uspori oporavak od hipoglikemije.
Ukoliko su nađene normalne ili smanjene vrijednosti glikoziliranog
hemoglobina, moraju se uzeti u obzir moguće ponavljane (rekurentne) i
neprepoznatljive (naročito noćne) epizode hipoglikemije.
Za smanjenje rizika od pojave hipoglikemije najbitniji su pridržavanje
pacijenta doznom i dijetnom režimu, pravilan način primjene insulina i
prepoznavanje simptoma hipoglikemije. Faktori koji povećavaju sklonost
prema hipoglikemiji zahtjevaju posebno pažljivo praćenje, a može biti
neophodno i prilagođavanje doze. U te faktore spadaju:
- promjena mjesta injiciranja,
- povećana osjetljivost na insulin (npr. uklanjanjem stresogenih
faktora),
- neuobičajena, povećana ili produžena fizička aktivnost,
- interkurentna oboljenja (npr. povraćanje, dijareja),
- neadekvatan unos hrane,
- propušteni obroci,
- konzumiranje alkohola,
- neki nekompenzovani endokrini poremećaji (npr. hipotireoidizam i
insuficijencija prednjeg režnja hipofize ili kore nadbubrega),
- istovremena terapija nekim drugim medicinskim proizvodima (vidjeti dio
4.5).
Istovremena (prateća) oboljenja
Istovremena (prateća) oboljenja zahtjevaju intenzivan metabolički
monitoring. U mnogim slučajevima indikovano je određivanje ketonskih
tijela u urinu, a često je neophodno i prilagođavanje doze insulina.
Potrebe za insulinom su često povećane. Pacijenti sa dijabetesom tipa 1
moraju da nastave sa unosom barem malih količina ugljenih hidrata i to
redovno, čak i u sličajevima kada nijesu u stanju da jedu ili mogu da
unesu samo malo hrane, ili kada povraćaju i slično, i nikad ne smiju da
izostave upotrebu insulina.
Antitijela na insulin
Primjena insulina može izazvati stvaranje antiinsulinskih antitijela. U
rijetkim slučajevima, zbog prisustva ovih antitijela, može biti
neophodno prilagođavanje doze kako bi se korigovala tendencija ka hipo-
i hiperglikemiji (vidjeti dio 4.8).
Rukovanje penom
Lijek Lantus SoloStar, 100 jedinica/ml, rastvor za injekciju u
napunjenom injekcionom penu, namenjen je isključivo za subkutanu
primenu. Ako je potrebna primjena putem šprica, treba koristiti bočicu
(vidjeti dio 4.2).Prije upotrebe SoloStar pena, mora se pažljivo
proučiti Uputstvo za upotrebu priloženo uz lijek. Pen SoloStar se mora
koristiti u skladu sa preporukama iz Uputstva za upotrebu (vidjeti dio
6.6).
Upotreba pogrešnog lijeka
Upotreba pogrešnog lijeka zabilježena je kada su drugi insulini, posebno
kratkodjelujući insulini, greškom primijenjeni umjesto insulin glargina.
Oznake na insulinu se moraju provjeriti prije svake injekcije da bi se
izbjegla slučajna zamjena insulin glargina i ostalih insulina.
Istovremena upotreba lijeka Lantus i pioglitazona
Prijavljeni su slučajevi pojave srčane insuficijencije pri istovremenoj
upotrebi pioglitazona i insulina, a pogotovo kod pacijenata sa već
postojećim faktorima rizika za razvoj srčane insuficijencije. Ovo treba
imati u vidu ukoliko se razmatra terapija koja podrazumijeva kombinaciju
lijeka Lantus i pioglitazona. Ako se kombinacija koristi, kod pacijenata
treba pratiti pojavu znakova i simptoma srčane insuficijencije poput
porasta tjelesne mase i edema. Upotrebu pioglitazona treba prekinuti ako
dođe do bilo kakvog pogoršanja kardioloških simptoma.
Pomoćna supstanca
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je „bez natrijuma”.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Brojne supstance utiču na metabolizam glukoze i mogu prouzrokovati
potrebu za prilagođavanjem režima doziranja insulin glargina.
U supstance koje mogu da pojačaju efekat sniženja glukoze u krvi i da
povećaju sklonost ka hipoglikemiji spadaju oralni antidijabetici,
inhibitori angiotenzin-konvertujućeg enzima (ACE inhibitori),
dizopiramid, fibrati, fluoksetin, inhibitori monoamino oksidaze
(inhibitori MAO), pentoksifilin, propoksifen, salicilati i sulfonamidski
antibiotici.
U supstance koje mogu da smanje efekat sniženja nivoa glukoze u krvi
spadaju kortikosteroidi, danazol, diazoksid, diuretici, glukagon,
izoniazid, estrogeni i progestageni, derivati fenotiazina, somatropin,
simpatikomimetici (npr. adrenalin, salbutamol, terbutalin), tiroidni
hormoni, atipični antipsihotici (npr. klozapin i olanzapin) i inhibitori
proteaze.
Beta-blokatori, klonidin, soli litijuma ili alkohol mogu ili da pojačaju
ili da oslabe efekat insulina na snižavanje nivoa glukoze. Pentamidin
može da izazove hipoglikemiju, koja ponekad može da bude praćena
hiperglikemijom.
Pored toga, pod uticajem simpatikolitičkih ljekova, kao što su
beta-blokatori, klonidin, gvanetidin ili rezerpin, znaci adrenergičke
kontraregulacije mogu da budu smanjeni ili da izostanu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje podaci o izloženosti insulin glarginu iz dobro kontrolisanih
studija primjene ovog insulina u trudnoći. Na osnovu velike količine
podataka (više od 1000 ishoda trudnoća) o izloženosti trudnica insulin
glarginu nema osnova za očekivanje specifičnih neželjenih dejstava na
trudnoću, ni za očekivanje specifičnog malformativnog dejstva niti
feto/neonatalne toksičnosti.
Rezultati ispitivanja na životinjama ne ukazuju na reproduktivnu
toksičnost.
Ukoliko je klinički opravdano, može se razmotriti upotreba lijeka Lantus
za vrijeme trudnoće.
Za pacijentkinje sa prethodnim ili gestacijskim dijabetesom bitno je da
se tokom trudnoće održava dobra metabolička kontrola kako bi se
spriječila pojava neželjenih ishoda povezanih sa hiperglikemijom.
Potrebe za insulinom mogu da budu smanjene u prvom trimestru i, uopšte,
povećane u toku drugog i trećeg trimestra. Neposredno poslije porođaja,
potrebe za insulinom brzo se smanjuju (povećan rizik od hipoglikemije).
Važna je pažljiva kontrola nivoa glukoze.
Dojenje
Nije poznato da li se insulin glargin izlučuje u humano mlijeko. Ne
očekuju se nikakvi metabolički efekti oralno unijetog insulin glargina
kod novorođenčadi/beba koje doje s obzirom da se insulin glargin kao
peptid razlaže na aminokiseline u humanom gastrointestinalnom traktu.
Kod žena koje doje može biti neophodno prilagođavanje doze insulina i
dijete.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje direktnog štetnog
dejstva na plodnost.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Sposobnost pacijenta da se koncentriše i pravovremeno reaguje može biti
poremećena usljed hipoglikemije ili hiperglikemije ili, na primjer,
usljed poremećaja vida. To može da predstavlja rizik u situacijama kada
su te sposobnosti posebno važne (npr. kod upravljanja vozilom ili
rukovanja mašinama).
Pacijentima treba savjetovati da preduzmu sve mjere u izbjegavanju
stanja hipoglikemije za vrijeme upravljanja motornim vozilom. To je
posebno važno za one kod kojih su umanjeni ili odsutni upozoravajući
simptomi hipoglikemije ili kod onih koji pate od čestih epizoda
hipoglikemije. Zato je u tim slučajevima potrebno razmotriti da li je
uopšte opravdano upravljati vozilima ili rukovati mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Hipoglikemija (veoma česta), po pravilu najčešće neželjeno dejstvo
terapije insulinom, može da se javi ako je doza insulina previsoka u
odnosu na potrebe za insulinom (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Sljedeće neželjene reakcije vezane za terapiju insulinom, registrovane
tokom kliničkih ispitivanja, predstavljene su po klasama organskih
sistema i po opadajućoj učestalosti (veoma često: >1/10; često: >1/100,
<1/10; povremeno: >1/1000, <1/100; rijetko: >1/10 000, <1/1000; veoma
rijetko: <1/10000; nepoznato: ne može se procijeniti na osnovu dostupnih
podataka).
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem redosljedu ozbiljnosti.
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| MedDRA | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma | Nepoznato |
| | | | | | rijetko | |
| Klase sistema | | | | | | |
| organa | | | | | | |
+:==================+:==============+:=================+:=============+:=============+:===========+:===========+
| Poremećaji | | | | Alergijske | | |
| imunskog sistema | | | | reakcije | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | | | | | |
| metabolizma i | | | | | | |
| ishrane | | | | | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | Disgeuzija | |
| nervnog sistema | | | | | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji oka | | | | Oštećenje | | |
| | | | | vida | | |
| | | | | | | |
| | | | | Retinopatija | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji kože i | | Lipohipertrofija | Lipoatrofija | | | Kutana |
| potkožnog tkiva | | | | | | amiloidoza |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Poremećaji | | | | | Mialgija | |
| mišićno-skeletnog | | | | | | |
| sistema i | | | | | | |
| vezivnog tkiva | | | | | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
| Opšti poremećaji | | Reakcije na | | Edem | | |
| i reakcije na | | mjestu primjene | | | | |
| mjestu primjene | | injekcije | | | | |
| lijeka | | | | | | |
+-------------------+---------------+------------------+--------------+--------------+------------+------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Poremećaji metabolizma i ishrane
Teški napadi hipoglikemije, naročito ako se ponavljaju, mogu da dovedu
do neuroloških oštećenja. Produžene ili teške epizode hipoglikemije mogu
da ugroze život.
Kod mnogih pacijenata, znaci adrenergičke kontraregulacije prethode
znacima i simptomima neuroglikopenije. Po pravilu, što je veći i brži
pad nivoa glukoze u krvi, to je izraženiji fenomen kontraregulacije i
njegovi simptomi (vidjeti dio 4.4).
Poremećaji imunskog sistema
Trenutne alergijske reakcije na insulin se rijetko javljaju. Ovakve
reakcije na insulin (uključujući i insulin glargin) ili neku od pomoćnih
supstanci mogu, na primjer, biti praćene generalizovanim kožnim
reakcijama, angioedemom, bronhospazmom, hipotenzijom i šokom, a mogu da
budu opasne po život.
Poremećaji oka
Izrazite promjene u kontroli glikemije mogu da izazovu privremeni
poremećaj vida, kao posljedicu privremene promjene otečenosti
(turgiditeta) i refrakcionog indeksa sočiva.
Dugotrajno poboljšanje kontrole glikemije smanjuje rizik od progresije
dijabetesne retinopatije. Međutim, intenziviranje insulinske terapije sa
naglim poboljšanjem kontrole glikemije može da prati privremeno
pogoršanje dijabetesne retinopatije. Kod bolesnika sa proliferativnom
retinopatijom, a naročito ako ista nije liječena fotokoagulacijom,
epizode teške hipoglikemije mogu da dovedu do prolazne amauroze.
Poremećaji kože i potkožnih tkiva
Kao i kod svake terapije insulinom, lipodistrofija i kutana amiloidoza
mogu da se pojave na mjestu injektovanja i na taj način da uspore
lokalnu resorpciju insulina. Stalna promjena mjesta injektovanja u
okviru date injekcione površine može da smanji ili spriječi navedene
reakcije (vidjeti dio 4.4).
Opšti poremećaji i reakcijena mjestu primjene
Ove rekacije obuhvataju crvenilo, bol, svrab, osip, otok ili
inflamaciju. Većina manjih reakcija na insulin na mjestu ubrizgavanja
obično nestaje u roku od nekoliko dana do nekoliko nedjelja.
Insulin može, mada rijetko, da izazove retenciju natrijuma i edem,
pogotovo u slučajevima kad je intenziviranje insulinske terapije dovelo
do popravljanja prethodno nedovoljne metaboličke kontrole.
Pedijatrijska populacija
Profil sigurnosti kod djece i adolescenata ( ≤ 18 godina), po pravilu se
ne razlikuje od profila sigurnosti kod odraslih pacijenata.
Kod djece i adolescenata ( ≤ 18 godina), prema podacima postmarketinškog
praćenja, relativno češće su prijavljivane reakcije na mjestu
injektovanja (npr. bol na mjestu injektovanja, druge reakcije na mjestu
injektovanja) i kožne reakcije (osip kože, urtikarija) nego kod odraslih
pacijenata.
Nema podataka iz kliničkih ispitivanja o sigurnosti primjene lijeka kod
djece mlađe od 2 godine.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
Predoziranje insulinom može da dovede do teške, i ponekad dugotrajne
hipoglikemije, koja može biti i opasna po život.
Terapija
Blage epizode hipoglikemije mogu se obično liječiti oralnim uzimanjem
ugljenih hidrata. Istovremeno, može biti neophodno i prilagođavanje doze
lijeka, rasporeda i vrste obroka ili fizičke aktivnosti.
Teže epizode sa komom, grčevima ili neurološkim poremećajima mogu se
liječiti intramuskularnom/subkutanom primjenom glukagona ili
intravenskom primjenom koncentrovanog rastvora glukoze. Produžena
upotreba ugljenih hidrata i praćenje pacijenta mogu biti neophodni, jer
se poslije očiglednog kliničkog oporavka, epizode hipoglikemije mogu
ponovo pojaviti.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u liječenju
dijabetesa (antidijabetici). Insulini i analozi, parenteralni, dugog
dejstva.
ATC kod: A10AE04
Mehanizam dejstva
Insulin glargin je analog humanog insulina razvijen tako da ima slabu
rastvorljivost pri neutralnom pH. Potpuno je rastvorljiv pri kiselom pH
Lantus rastvora za injekciju (pH=4). Poslije injektovanja u subkutano
tkivo, kiseli rastvor se neutrališe, što dovodi do stvaranja
mikroprecipitata iz kojih se male količine insulin glargina kontinuirano
oslobađaju, obezbjeđujući ravnomjeran predvidljiv profil
koncentracija/vrijeme, bez pikova i sa dugotrajnim djelovanjem.
Insulin glargin se metaboliše do dva aktivna metabolita, M1 i M2
(vidjeti dio 5.2).
Vezivanje za insulinski receptor: In vitro studije pokazale su da je
afinitet insulin glargina i njegovih metabolita M1 i M2 za humane
insulinske receptore sličan afinitetu humanog insulina.
Vezivanje za IGF-1 receptore: Afinitet insulin glargina za humane IGF-1
receptore približno je 5 do 8 puta veći od afiniteta humanog insulina
(ali približno 70 do 80 puta manji nego afinitet IGF-1), dok se M1 i M2
za IGF-1 receptore vezuju afinitetom koji je neznatno manji u odnosu na
afinitet vezivanja humanog insulina.
Ukupna terapijska koncentracija insulina (insulin glargina i njegovih
metabolita) kod pacijenata koji boluju od dijabetesa tipa 1 bila je
značajno niža od koncentracije potrebne za zauzimanje polovine od
maksimalno dostupnih vezivnih mesta IGF-1 receptora i za posljedičnu
aktivaciju mitogeno-proliferativnog puta preko IGF-1 receptora.
Fiziološka koncentracija endogenog IGF-1 može aktivirati
mitogeno-proliferativni put, međutim, terapijske koncentracije u
insulinskoj terapiji, uključujući i terapiju lijekom Lantus, značajno su
niže od farmakoloških koncentracija koje su potrebne za aktivaciju IGF-1
puta. Primarna aktivnost insulina, uključujući i insulin glargin, je
regulacija metabolizma glukoze. Insulin i njegovi analozi smanjuju nivo
glukoze u krvi stimulacijom preuzimanja glukoze na periferiji, posebno
od strane skeletnih mišića i masnog tkiva, kao i inhibicijom produkcije
glukoze od strane jetre. Insulin inhibira lipolizu u adipocitima,
inhibira proteolizu i pojačava sintezu proteina.
U kliničko-farmakološkim studijama, intravenska primjena insulin
glargina i humanog insulina dovodila je do ekvipotentnih efekata kada su
oni primjenjivani u istim dozama. Kao i kod svih ostalih insulina, na
vremenski tok dejstva insulin glargina mogu da utiču fizička aktivnost i
različiti drugi faktori.
U euglikemijskim "clamp" studijama, kod zdravih dobrovoljaca ili
pacijenata sa dijabetesom tipa 1, brzina nastupa dejstva subkutano
primjenjenog insulin glargina bila je sporija od humanog NPH insulina,
njegov profil dejstva bio je ravnomjeran i bez pika, a vrijeme njegovog
dejstva produženo.
Sljedeći grafikon prikazuje rezultate ispitivanja na pacijentima:
[]
*određeno kao količina glukoze infundirane tako da se održava stalni
nivo u plazmi (vrijednosti za jednosatne intervale)
Produženo dejstvo insulin glargina je u direktnoj vezi sa smanjenom
brzinom resorpcije i podržava koncept primjene lijeka jednom dnevno.
Vremenski tok dejstva insulina i insulinskih analoga, kao što je npr.
insulin glargin, može značajno da varira kod različitih osoba, ili pak
kod jedne iste osobe.
U kliničkoj studiji, simptomi hipoglikemije ili kontraregulatorni
odgovor hormona bili su slični poslije intravenske primjene insulin
glargina i humanog insulina, i to kako kod zdravih dobrovoljaca, tako i
kod pacijenata sa dijabetesom tipa 1.
U kliničkim studijama su zabilježena antitijela koja reaguju sa humanim
insulinom i insulin glarginom sa istom učestalošću u obije grupe
pacijenata i u grupi sa NPH-insulinom i u grupi sa insulin glarginom.
Efekti lijeka Lantus (primjenjenog jednom dnevno) na dijabetesnu
retinopatiju procjenjivani su u otvorenoj petogodišnjoj
NPH-kontrolisanoj studiji. U studiji je učestvovalo 1024 pacijenta sa
dijabetesom tipa 2, a progresija retinopatije za 3 ili više koraka po
ETDRS skali (engl. Early Treatment Diabetic Retinopathy Study) praćena
je na osnovu fotografijije fundusa. Nije bilo značajnih razlika u
progresiji dijabetesne retinopatije pri primjeni lijeka Lantus u odnosu
na NPH insulin.
Studija ORIGIN (engl. Outcome Reduction with Initial Glargine
INtervention) je multicentrična, randomizovana, sa dizajnom faktora 2x2
sprovedena kod 12537 učesnika sa visokim kardiovaskularnim (KV) rizikom
i poremećenim nivoom glukoze našte (eng. Impaired Fasting Glucose – IFG)
ili poremećenom tolerancijom na glukozu (eng. Impaired Glucose Tolerance
– IGT) (12% učesnika) ili sa dijabetes melitusom tipa 2 liječenim sa ≤1
oralnim antidijabetikom (88% učesnika). Učesnici su randomizovani (1:1)
za primanje insulin glargina (n=6264), titriran do vrijednosti FPG ≤ 95
mg/dL (5,3 mM), odnosno standardnu njegu (n=6273).
Prvi ko-primarni ishod efikasnosti bilo je vrijeme do prve pojave smrti
zbog kardiovaskularnog uzroka (KV), infarkta miokarda (IM) bez smrtnog
ishoda ili moždanog udara bez smrtnog ishoda (MI), a sekundarni
ko-primarni ishod efikasnosti bilo je vrijeme do prve pojave bilo kog od
ko-primarnih događaja ili do procedura revaskularizacije (koronarne,
karotidne ili periferne) ili do hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije.
Sekundarni ishodi su uključivali mortalitet bilo kog uzroka i kompozitni
mikrovaskularni ishod.
Kod pacijenata sa insulin glarginom se nije promijenio relativan rizik
za KV bolest i KV smrtnost u poređenju sa pacijentima sa standardnom
njegom. Nije bilo razlike između grupe sa insulin glarginom i grupe sa
standardnom njegom po pitanju ko-primarnih ishoda; za bilo koju
komponentu krajnje tačke koja sadrži ove ishode; za sve uzroke
smrtnosti; ili za kompozitni mikrovaskularni ishod.
Srednja doza insulin glargina do kraja studije bila je 0,42 j./kg. Na
početku studije učesnici su imali srednju HbA1c vrijednost 6,4%, dok su
se srednje vrijednosti HbA1c tokom trajanja studije kretale od 5,9 % do
6,4% u grupi koja je primala insulin glargin, odnosno od 6,2% do 6,6% u
grupi koja je bila na standardnoj njezi. Stope učestalosti teške
hipoglikemije (izraženo u broju pacijenata sa teškom hipoglikemijom na
100 godina izloženosti učesnika lječenju) bile su 1,05 za insulin
glargin i 0,30 za grupu koja je primala standardnu njegu, a stope
potvrđenih hipoglikemija koje nijesu ozbiljne bile su 7,71 za insulin
glargin i 2,44 za grupu koja je primala standardnu njegu. Tokom trajanja
ove šestogodišnje studije, kod 42% učesnika na terapiji insulin
glarginom nije zabilježena ni jedna hipoglikemija.
Na posljednjoj posjeti tokom trajanja terapije, zabilježeno je srednje
povećanje tjelesne mase od 1,4 kg u grupi na insulin glarginu i srednje
smanjenje tjelesne mase od 0,8 kg u grupi na standardnoj njezi, u odnosu
na vrijednosti zabilježene na početku studije.
Pedijatrijska populacija
U randomizovanoj, kontrolisanoj kliničkoj studiji , pedijatrijski
pacijenti (raspon godina od 6 do 15) sa dijabetesom tipa 1 (n=349) su
bili 28 nedelja na bazal-bolus insulinskom režimu gdje je regularni
humani insulin upotrebljavan prije svakog obroka. Insulin glargin je
primjenjivan jednom dnevno pred spavanje i NPH humani insulin jednom ili
dva puta dnevno. U obje terapijske grupe je primjećeno slično dejstvo na
glikozilirani hemoglobin i na incidencu simptomatske hipoglikemije, dok
je vrijednost glukoze našte bila više smanjena u grupi koja je primala
insulin glargin nego u grupi na NPH insulinu, u odnosu na početne
vrijednosti. Takođe je bilo manje ozbiljnih hipoglikemija u grupi koja
je primala insulin glargin. Od pacijenata iz studije koji su bili na
terapiji insulin glarginom, 143 je nastavilo sa istom terapijom u
nekontrolisanoj ekstenziji studije sa srednjom dužinom praćenja od 2
godine. Nije bilo novih bezbjednosnih signala za vrijeme trajanja ove
produžene terapije insulin glarginom.
Takođe je sprovedena ukrštena studija (engl. crossover) kod 26
adolescenata sa dijabetesom tipa 1 starosti između 12 i 16 godina, koja
je poredila insulin glargin plus insulin lispro sa NPH plus humanim
insulinom (svaka terapija je primjenjivana 16 nedelja slučajnim
redosljedom). Kao i u gore opisanoj pedijatrijskoj studiji, vrijednost
glukoze našte bila je više smanjena u grupi koja je primala insulin
glargin nego u grupi na NPH insulinu, u odnosu na početne vrijednosti.
Promjene u vrijednostima HbA1c, u odnosu na početne, bile su slične među
terapijskim grupama; s druge strane, vrijednosti glikemije zabilježene
tokom noći bile su značajno veće u insulin glargin/lispro grupi nego u
grupi na terapiji sa NPH/regularnim insulinom, sa najnižom srednjom
vrijednošću od 5,4mM vs 4,1mM. Analogno tome, incidenca noćne
hipoglikemije bila je 32% u insulin glargin/lispro grupi u odnosu na 52%
u grupi na NPH/regularnom insulinu.
Studija paralelnih grupa u trajanju od 24 nedjelje sprovedena je kod 125
djece uzrasta 2 do 6 godina sa dijabetes melitusom tipa 1, poredeći
insulin glargin primjenjivan jednom dnevno ujutru sa NPH insulinom kao
bazalnim insulinom primjenjivanim jednom ili dva puta dnevno. Obje grupe
su dobijale bolus insulin prije obroka.
Primarni cilj, demonstriranje neinferiornosti insulin glargina u odnosu
na NPH insulin kod svih hipoglikemija, nije ostvaren, a postojao je i
trend povećanja učestalosti hipoglikemijskih događaja sa insulin
glarginom (insulin glargin: NPH stopa koeficijenta (95% CI) = 1,18
(0.97-1,44)).
Varijabilnosti glikoziliranog hemoglobina i glukoze bile su uporedive u
obje terapijske grupe. U ovoj studiji nijesu detektovani novi
bezbjednosni signali.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod zdravih osoba i pacijenata sa dijabetesom, koncentracije insulina u
serumu ukazivale su na sporiju i dugotrajniju apsorpciju, kao i
izostanak pika poslije subkutane injekcije insulin glargina u poređenju
sa humanim NPH inuslinom. Koncentracije insulin glargina su na taj način
bile konzistentne sa vremenskim profilom i farmakodinamskom aktivnošću.
Naprijed navedeni grafikon pokazuje profil aktivnosti insulin glargina i
NPH insulina tokom vremena.
Insulin glargin, injektovan jednom dnevno, dostiže nivo ravnotežnog
stanja u roku od 2-4 dana poslije prve doze.
Kada su primjenjeni intravenski, poluvremena eliminacije insulin
glargina i humanog insulina bila su komparabilna.
Nakon subkutane injekcije lijeka Lantus kod zdravih osoba i pacijenata
koji boluju od dijabetesa, insulin glargin se brzo metaboliše na
karboksilnom kraju beta lanca dajući dva aktivna metabolita M1
(21A-Gly-insulin) i M2 (21A-Gly-des-30B-Thr-insulin). Glavni metabolit u
plazmi je M1. Izloženost metabolitu M1 raste sa porastom primjenjene
doze lijeka Lantus. Farmakokinetički i farmakodinamski nalazi ukazuju da
je dejstvo subkutane injekcije lijeka Lantus primarno zasnovano na
dejstvu metabolita M1. Kod većine ispitanika, prisustvo insulin glargina
i metabolita M2 nije detektovano, a i u slučaju detekcije, zabilježene
koncentracije bile su nezavisne od primjenjene doze lijeka Lantus.
U kliničkim studijama, analiza po podgrupama bazirana na podjeli po
starosnoj dobi i polu nije ukazivala na bilo kakvu razliku u
bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata liječenih insulin glarginom u
poređenju sa populacijom cjelokupne ispitivane grupe.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika kod djece uzrasta od 2 do nepunih 6 godina sa dijabetes
melitusom tipa 1 procjenjivana je u jednoj kliničkoj studiji (vidjeti
dio 5.1). „Žljebni“ nivoi insulin glargina u plazmi i njegovih glavnih
M1 i M2 metabolita mjereni su kod djece na terapiji insulin glarginom,
otkrivajući obrasce koncentracije u plazmi slične onima kod odraslih i
ne pružajući nikakav dokaz o akumulaciji insulin glargina ili njegovih
metabolita tokom hronične primjene.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Rezultati pretkliničkih ispitivanja bazirani na konvencionalnim
ispitivanjima farmakološke podnošljivosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti, kancerogenog potencijala i reproduktivne toksičnosti
pokazuju da ne postoje posebne opasnosti za ljude pri primjeni lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Cink hlorid
metakrezol
glicerol
hlorovodonična kiselina
natrijum hidroksid
voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa bilo kojim drugim proizvodom.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe pena nakon prvog korišćenja:
4 nedelje, na temperaturi ispod 30^(°)C, zaštićen od direktnih izvora
toplote i svjetlosti. Pen u upotrebi ne smije se čuvati u frižideru.
Nakon svake upotrebe, poklopac pena vratiti na pen u cilju zaštite od
svjetlosti.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Neotvoreni penovi:
Čuvati u frižideru (na 2^(°)C-8^(°)Cº).
Ne zamrzavati. Paziti da pakovanje lijeka ne dodiruje direktno pregradu
za zamrzavanje, kao ni druge zamrznute predmete.
Čuvati u originalnom pakovanju, zaštićeno od svjetla.
Uslovi čuvanja pena u upotrebi:
Upozorenja u vezi sa čuvanjem su navedena u dijelu 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je bezbojni, stakleni (tip I) uložak sa
potisnim klipom od brombutil gume i aluminijumskom kapicom sa
insertovanim gumenim čepom od izopren gume (spoljašnja strana) i
brombutil gume (u kontaktu sa proizvodom) sa 3 ml rastvora za injekciju.
Uložak je ugrađen u injekcioni pen za jednokratnu upotrebu. Igle nijesu
sastavni dio pakovanja.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 5 napunjenih injekcionih penova i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Provjerite lijek Lantus prije upotrebe. Smije se upotrebljavati samo ako
je rastvor bistar, bezbojan, ako ne sadrži vidljive čestice i ako ima
konzinstenciju sličnu vodi. Pošto je Lantus rastvor, ne zahtijeva
resuspenziju prije upotrebe.
Lijek Lantus se ne smije mješati sa drugim insulinima niti razblaživati.
Miješanje i razblaživanje može dovesti do promjene njegovog profila
vrijeme/dejstvo, a miješanje može izazvati precipitaciju.
Oznake na insulinu se moraju provjeriti prije svake injekcije da bi se
izbjegla slučajna zamjena dva lijeka kod korišćenja insulin glargina i
ostalih insulina (vidjeti dio 4.4.).
Lijek Lantus SoloStar, 100 j./ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom penu je prikladan isključivo za subkutanu upotrebu.
Prije prve upotrebe, pen se mora držati na sobnoj temperaturi tokom 1-2
sata.
Prazni penovi se nikada ne smiju ponovo upotrebljavati i moraju se
odbacivati u skladu sa propisima.
U cilju izbjegavanja kontaminacije svake vrste, pen smije da koristi
samo jedan pacijent.
Prije korišćenja SoloStar pena mora se pažljivo pročitati Uputstvo za
upotrebu, koje je sastavni dio Uputstva za lijek.
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
AMICUS PHARMA D.O.O. PODGORICA
Bulevar Džordža Vašingtona 51, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1338 – 8470
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.10.2011. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 08.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine