Lanibos uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Lanibos, 0,25 mg, tableta
INN: digoksin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 0,25 mg digoksina.
Pomoćne supstance s poznatim djelovanjem:
Jedna tableta sadrži 117,50 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete bijele boje, okruglog oblika, ravne površine s utisnutom
podionom crtom s jedne strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Srčana slabost
Digoksin je indikovan za liječenje hronične srčane slabosti, gdje je
dominantni problem sistolička disfunkcija. Terapijska korist lijeka je
najveća kod pacijenata s ventrikularnom dilatacijom.
Digoksin je posebno indikovan kada je srčana slabost praćena atrijalnom
fibrilacijom.
Supraventrikularne aritmije
Digoksin je indikovan za liječenje određenih supraventrikularnih
aritmija, posebno hroničnog atrijalnog flatera i fibrilacije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Doziranje digoksina se određuje za svakog pacijenta ponaosob, u skladu
sa životnom dobi, tjelesnom težinom bez masnog tkiva i renalnom
funkcijom.
Predložene doze namijenjene su samo kao inicijalni vodič.
U slučajevima gdje su srčani glikozidi bili primjenjivani u prethodne
dvije sedmice, preporuke za početno doziranje pacijenta trebale bi se
ponovo razmotriti, pri čemu se savjetuje smanjena doza.
Razlika u biodostupnosti između injekcionih i oralnih formulacija
digoksina, mora se uzeti u obzir kada se prelazi s jedne dozne forme na
drugu. Na primjer, kada se pacijenti prebacuju s oralne na iv.
formulaciju lijeka, doziranje bi trebalo redukovati za približno 33%.
Odrasli i pedijatrijske populacije uzrasta iznad 10 godina
Brza oralna udarna doza:
Ako je medicinski opravdano, udarna digitalizacija se može postići na
više načina, na primjer, 750 mikrograma do 1500 mikrograma (0,75 mg do
1,5 mg) kao pojedinačna doza.
U slučaju gdje je stanje manje urgentno, ili gdje postoji povećan rizik
od toksičnosti, npr. kod starijih osoba, oralna udarna doza bi se
trebala dati u podijeljenim dozama, s razmacima od po 6 sati između
njih, a s približno pola ukupne doze koja se daje kao prva doza.
Procjenu kliničkog odgovora pacijenta treba uraditi prije primjene svake
naknadne doze (vidjeti dio 4.4.).
Spora oralna udarna doza:
Kod nekih pacijenata, npr. kod pacijenata s blagom srčanom slabošću,
digitalizacija se može postići mnogo sporije, s dozama od 250 mikrograma
do 750 mikrograma (0,25 mg do 0,75 mg) na dan, tokom jedne sedmice,
nakon čega slijedi odgovarajuća doza održavanja. Klinički odgovor bi
trebao biti vidljiv unutar perioda od jedne sedmice.
Izbor između spore i brze oralne udarne doze, zavisi od kliničkog
statusa pacijenta i urgentnosti njegovog stanja.
Doza održavanja:
Doza održavanja bi se trebala zasnivati na procentu dnevnog gubitka
vršnih tjelesnih zaliha putem eliminacije. Sljedeća formula ima široku
kliničku primjenu:
Doza održavanja = Vršne tjelesne zalihe × dnevni gubitak u procentima
100
pri čemu su:
Vršne tjelesne zalihe = Personalizovana udarna doza
Dnevni gubitak u procentima = 14 + klirens kreatinina (C_(cr))/5.
C_(cr) je klirens kreatinina korigovan na 70 kg tjelesne težine ili na
1,73 m² tjelesne površine. Ukoliko su samo koncentracije serumskog
kreatinina (S_(cr)) dostupne, C_(cr) (korigiran na 70 kg tjelesne
težine) kod muškaraca može da bude procijenjen na sljedeći način:
C_(cr) = (140 – dob)
S_(cr) (u mg/100 ml)
NAPOMENA: U slučaju da su vrijednosti serumskog kreatinina dobivene u
µmol/L, one mogu da se pretvore u mg/100 ml (mg %), na način kako
slijedi:
S_(cr) (mg/100 ml) = S_(cr) (µmol/l) x 113,12
10.000
= S_(cr) (µmol/l)
88,4
pri čemu je 113,12 molekularna težina kreatinina.
Za žene, ovaj rezultat bi trebalo pomnožiti s 0,85.
NAPOMENA: Ove formule se ne mogu koristiti za određivanje klirensa
kreatinina kod djece.
U praksi, ovo znači da će većina pacijenata biti na dozi održavanja od
125 to 250 mikrograma (0,125 mg do 0,25 mg) digoksina na dan. Međutim,
kod pacijenata koji pokazuju povećanu osjetljivost na neželjena dejstva
digoksina, može biti dovoljna doza od 62,5 mikrograma (0,0625 mg) na dan
ili niža.
Suprotno tome, nekim pacijentima može biti potrebna viša doza.
Novorođenčad, dojenčad i pedijatrijska populacija uzrasta do 10 godina
Ako su srčani glikozidi bili primjenjivani tokom dvije sedmice koje su
prethodile početku terapije s digoksinom, onda bi trebalo predvidjeti da
će optimalne udarne doze digoksina biti manje od onih koje su
preporučene u nastavku.
Kod novorođenčeta, posebno nedonoščeta, renalni klirens digoksina je
smanjen i odgovarajuće redukcije doza moraju biti izvršene, izvan okvira
opštih doznih instrukcija.
Nakon ranog novorođenačkog perioda, djeci su uglavnom potrebne doze
proporcionalno veće nego odraslima, na osnovu njihove tjelesne težine
ili tjelesne površine, kao što je naznačeno u tabeli ispod. Djeci
starijoj od 10 godina su potrebne doze kao kod odraslih, u proporciji s
njihovom tjelesnom težinom.
Oralna udarna doza:
Oralnu udarnu dozu treba primijeniti u skladu sa sljedećom tabelom:
-------------------------------- --------------------------------------
Nedonoščad teška manje od 1,5 kg 25 mikrograma/kg u toku 24 sata
Nedonoščad teška 1,5 do 2,5 kg 30 mikrograma/kg u toku 24 sata
Novorođenčad do 2 godine 45 mikrograma/kg u toku 24 sata
Djeca od 2 do 5 godina 35 mikrograma/kg u toku 24 sata
Djeca od 5 do 10 godina 25 mikrograma/kg u toku 24 sata
-------------------------------- --------------------------------------
Udarna doza bi se trebala primjenjivati u podijeljenim dozama. Otprilike
polovinu ukupne doze bi trebalo primijeniti kao prvu dozu, a ostatak bi
trebalo uzeti u podijeljenim frakcijama, s intervalima od po 4 do 8 sati
između njih, i uz procjenu kliničkog odgovora pacijenta prije primjene
svake naredne doze.
Doza održavanja:
Dozu održavanja bi trebalo primijeniti u skladu sa sljedećom tabelom:
Nedonoščad:
----------------------- ---- ------------------------------------------
Dnevna doza = 20% od 24-satne udarne doze
----------------------- ---- ------------------------------------------
Novorođenčad i djeca uzrasta do 10 godina:
----------------------- ---- -------------------------------------------
Dnevna doza = 25% od 24-satne udarne doze
----------------------- ---- -------------------------------------------
Uloga ovih tabela je da služe kao vodiči pri doziranju, dok bi kliničko
promatranje i praćenje serumskih nivoa digoksina (vidjeti dio 4.4.),
trebalo koristiti kao osnovu kod prilagođavanja doziranja u ovim grupama
pedijatrijskih pacijenata.
Starije osobe
Mogućnost oslabljene renalne funkcije i niže tjelesne mase (bez masnog
tkiva) trebalo bi uzeti u obzir kod starijih pacijenata. Ako je
potrebno, doziranje treba smanjiti i prilagoditi izmijenjenoj
farmakokinetici kako bi se spriječili povećani nivoi digoksina u serumu
i rizik od toksičnosti. Trebalo bi redovno provjeravati serumske nivoe
digoksina i izbjegavati hipokalijemiju.
Oštećenje bubrega
Preporuke o doziranju bi se trebale ponovo razmotriti, ukoliko se radi o
starijim pacijentima ili ako postoje drugi razlozi zbog kojih je renalni
klirens digoksina smanjen. Trebalo bi razmotriti smanjenje i početnih
doza i doza održavanja (vidjeti dio 4.4.).
Način primjene:
Samo za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Digoksin je kontraindikovan u slučaju:
- Intermitentnog potpunog srčanog bloka ili AV bloka II stepena, posebno
ako postoji anamneza Stokes-Adamsovih napada;
- Aritmija uzrokovanih intoksikacijom sa srčanim glikozidima;
- Supraventrikularnih aritmija povezanih s akcesornim
atrioventrikularnim putem, kao kod Wolff-Parkinson-White sindroma,
izuzev u slučaju kada su već evaluirane elektrofiziološke
karakteristike akcesornog puta, kao i bilo koji mogući štetni uticaj
digoksina na ove karakteristike. Ako se sumnja ili se zna da postoji
akcesorni put, a nema prethodnih supraventrikularnih aritmija u
anamnezi, digoksin je takođe kontraindikovan;
- Ventrikularne tahikardije ili ventrikularne fibrilacije;
- Hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije, osim kod istovremeno
prisutne atrijalne fibrilacije i srčane slabosti, mada je i u tom
slučaju potreban oprez ukoliko se digoksin treba primijeniti;
- Preosjetljivosti na digoksin, druge glikozide digitalisa ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci u sadržaju lijeka (navedene su u dijelu
6.1.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Monitoring
Pacijentima koji primaju digoksin treba periodično kontrolisati
elektrolite u serumu i renalnu funkciju (koncentraciju kreatinina u
serumu); učestalost procjena će zavisiti od kliničke situacije.
Koncentracije digoksina u serumu mogu biti izražene u konvencionalnim
jedinicama nanogram/ml (ng/ml) ili SI jedinicama nanomoll (nmol/l).
Pretvaranje ng/ml u nmol/l, ostvaruje se množenjem ng/ml s 1,28.
Koncentracija digoksina u serumu može se utvrditi pomoću
radioimunoeseja.
Krv bi trebalo uzeti 6 ili više sati nakon posljednje doze digoksina.
Ne postoje stroge smjernice o rasponu koncentracija u serumu koje su
najdjelotvornije. Post-hoc analize pacijenata sa srčanom slabošću u
Digitalis Investigation Group istraživanju, pokazuju da bi optimalni
najniži nivo digoksina u serumu mogao biti 0,5 ng/ml (0,64 nanomol/l) do
1,0 ng/ml (1,28 nanomol/l).
Toksičnost digoksina je češće povezana sa serumskim koncentracijama
digoksina većim od 2 ng/ml. Međutim, koncentraciju digoksina u serumu
treba tumačiti u kliničkom kontekstu. Toksičnost se može dogoditi i pri
nižim koncentracijama digoksina u serumu. U procjeni toga da li su
simptomi uzrokovani digoksinom, važni faktori su klinički status
pacijenta, zajedno sa serumskim nivoom kalijuma i tireoidnom funkcijom
(vidjeti dio 4.9.).
Određivanje koncentracije digoksina u serumu može biti veoma korisno pri
odluci o daljem liječenju digoksinom, ali drugi glikozidi i endogene
supstance slične digoksinu, uključujući i metabolite digoksina, mogu da
ometaju dostupne testove i uvijek treba biti oprezan kod vrijednosti
koje ne izgledaju srazmjerno kliničkom stanju pacijenta. Opservacije,
tokom privremenog prekida primjene digoksina, mogu da budu prikladnije.
Aritmije
Toksičnost digoksina može precipitirati pojavu aritmija, od kojih neke
mogu podsjećati na aritmije za koje bi lijek mogao biti savjetovan. Na
primjer, atrijalna tahikardija s varirajućim atrioventrikularnim blokom
zahtijeva posebnu pažnju, budući da s kliničkog aspekta ritam podsjeća
na atrijalnu fibrilaciju.
Mnoga korisna djelovanja digoksina na aritmije proizilaze iz stepena
blokade atrioventrikularnog sprovođenja. Međutim, kada već postoji
nepotpuni atrioventrikularni blok, trebalo bi očekivati efekte brze
progresije u blok. U potpunom srčanom bloku, idioventrikularni ritam
izmicanja (escape ritam) može biti suprimiran.
Sinoatrijalni poremećaj
U nekim slučajevima sinoatrijalnog poremećaja (npr. sick sinus sindrom),
digoksin može uzrokovati ili pogoršati sinusnu bradikardiju ili
uzrokovati sinoatrijalni blok.
Infarkt miokarda
Primjena digoksina, u periodu neposredno nakon infarkta miokarda, nije
kontraindikovana. Međutim, kod nekih pacijenata, primjena inotropnih
lijekova u ovakvim situacijama može da rezultira neželjenim povećanjima
potrebe za kiseonikom miokarda i ishemijom. Neke retrospektivne studije
praćenja pacijenata sugerišu da je digoksin povezan s povećanim rizikom
od smrti. Mora se imati na umu mogućnost pojave aritmija kod pacijenata
koji mogu biti hipokalijemični nakon infarkta miokarda i vjerovatno su
hemodinamički nestabilni. Takođe, ne smiju se zaboraviti ni posljedična
ograničenja za sprovođenje direktne kardioverzije strujom.
Srčana amiloidoza
Liječenje digoksinom uglavnom bi trebalo izbjegavati kod pacijenata sa
srčanom slabošću koje je povezano sa srčanom amiloidozom. Međutim,
ukoliko alternativne terapije nisu odgovarajuće, digoksin se može
primijeniti za kontrolu ventrikularne brzine kod pacijenata sa srčanom
amiloidozom i atrijalnom fibrilacijom.
Miokarditis
Digoksin rijetko može da podstakne vazokonstrikciju, pa ga treba
izbjegavati kod pacijenata s miokarditisom.
Beri-beri bolest srca
Adekvatan odgovor na digoksin može izostati kod pacijenata s beri-beri
bolesti srca, ukoliko se istovremeno ne liječi bazični deficit tiamina.
Konstriktivni perikarditis
Digoksin ne bi trebalo primjenjivati u konstriktivnom perikarditisu,
osim ako se koristi za kontrolu ventrikularne brzine u atrijalnoj
fibrilaciji ili za poboljšanje sistoličke disfunkcije.
Tolerancija na fizičko opterećenje
Digoksin poboljšava toleranciju na fizičko opterećenje kod pacijenata s
pogoršanom sistoličkom disfunkcijom lijeve komore srca i s normalnim
sinusnim ritmom. Ovo može, ali i ne mora biti povezano s poboljšanim
hemodinamičkim profilom. Međutim, korist digoksina kod pacijenata sa
supraventrikularnim aritmijama je najočiglednija tokom mirovanja, a
manje se ispoljava pri fizičkom naporu.
Prekid primjene
Kod pacijenata koji primjenjuju diuretike i ACE inhibitor, ili samo
diuretike, pokazalo se da prekid primjene digoksina rezultuje s
kliničkim pogoršanjem.
Elektrokardiogram
Primjena terapijskih doza digoksina može uzrokovati produženje PR
intervala i depresiju ST segmenta na elektrokardiogramu.
Digoksin može da uzrokuje lažno pozitivne ST-T promjene na
elektrokardiogramu, tokom testiranja pod fizičkim opterećenjem. Ovi
elektrofiziološki efekti odražavaju očekivano djelovanje lijeka i ne
upućuju na toksičnost.
Teška respiratorna bolest
Pacijenti s teškom respiratornom bolešću mogu imati povećanu
osjetljivost miokarda na glikozide digitalisa.
Hipokalijemija
Hipokalijemija senzitizira miokard na djelovanja srčanih glikozida.
Hipoksija, hipomagnezijemija i hiperkalcijemija
Hipoksija, hipomagnezijemija i značajna hiperkalcijemija povećavaju
osjetljivost miokarda na srčane glikozide.
Oboljenje štitne žlijezde
Zahtijeva se pažljivost prilikom primjene digoksina kod pacijenta s
oboljenjem štitne žlijezde. Kod subnormalne funkcije štitne žlijezde,
početnu dozu i dozu održavanja bi trebalo smanjiti. U slučaju
hipertireoze, prisutna je relativna rezistencija na digoksin i može biti
potrebno povećanje doze. Tokom liječenja tireotoksikoze, doziranje bi
trebalo smanjiti, čim se tireotoksikoza stavi pod kontrolu.
Malapsorpcija
Veće doze mogu biti potrebne kod pacijenata sa sindromom malapsorpcije i
nakon gastrointestinalnih rekonstruktivnih zahvata.
Hronična kongestivna srčana slabost
Iako mnogi pacijenti s hroničnom srčanom slabošću imaju korist od akutne
primjene digoksina, postoje i oni kod kojih ne dolazi do konstantnog,
značajnog ili trajnog hemodinamičkog poboljšanja. Stoga je važno, u
slučaju dugotrajne primjene digoksina, procijeniti reakciju svakog
pacijenta pojedinačno.
Direktna kardioverzija strujom
Rizik od izazivanja opasnih aritmija u toku sprovođenja direktne
kardioverzije strujom, znatno je povećan kod prisutne toksičnosti
digitalisa, a proporcionalan je primijenjenoj energiji kardioverzije.
Za elektivnu direktnu kardioverziju strujom kod pacijenta koji se liječi
digoksinom, prije sprovođenja kardioverzije, neophodno je izvršiti
24-satni prekid primjene digoksina. U hitnim slučajevima, poput srčanog
zastoja, pri pokušaju kardioverzije trebalo bi primijeniti najnižu
efektivnu energiju.
Direktna kardioverzija strujom nije odgovarajuća za liječenje aritmija,
za koje se smatra da su uzrokovane srčanim glikozidima.
Lijek Lanibos 0,25 mg tablete sadrže laktozu.
Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi
trebali da primjenjuju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije mogu nastati kao posljedica efekata na: renalnu ekskreciju,
vezivanje za tkivo, vezivanje za proteine plazme, tjelesnu distribuciju,
resorpcijski kapacitet crijeva, aktivnost P-glikoproteina i osjetljivost
na digoksin. Razmatranje o mogućnosti interakcije, kadgod se planira
istovremena terapija, najbolja je mjera opreza, a provjeravanje serumske
koncentracije digoksina se preporučuje ako postoji bilo kakva sumnja.
Digoksin je substrat P-glikoproteina. Prema tome, inhibitori
P-glikoproteina mogu povećati koncentracije digoksina u krvi,
povećavanjem njegove resorpcije i/ili redukovanjem njegovog renalnog
klirensa (vidjeti dio 5.2.). Indukcija P-glikoproteina može da rezultira
smanjenjima koncentracija digoksina u plazmi.
Kombinacije koje treba izbjegavati
Kombinacije koje mogu pojačati efekte digoksina kod istovremene
primjene:
Digoksin, u kombinaciji s blokatorima beta-adrenoreceptora, može
povećati vrijeme atrioventrikularnog sprovođenja.
Ljekovi koji izazivaju hipokalijemiju ili intracelularni deficit
kalijuma, mogu da uzrokuju povećanu osjetljivost na digoksin. Ovi
ljekovi uključuju i soli litijuma, kortikosteroide, karbenoksolon i neke
diuretike. Istovremena primjena s diureticima, kao što su diuretici
Henleove petlje ili hidrohlorotiazid, treba biti propraćana strogim
nadzorom elektrolita u serumu i funkcije bubrega.
Kalcijum, posebno pri brzoj intravenoznoj primjeni, može da izazove
ozbiljne aritmije kod digitalizovanih pacijenata.
Simpatomimetički ljekovi imaju direktna pozitivna hronotropna
djelovanja, koja mogu promovisati srčane aritmije, a takođe mogu da
dovedu i do hipokalijemije, koja može da vodi ka razvoju ili pogoršanju
srčanih aritmija. Istovremena primjena digoksina i simpatomimetika, može
da poveća rizik od srčanih aritmija.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Kombinacije koje mogu da pojačaju efekte digoksina kod istovremene
primjene:
amiodaron, kanagliflozin, deklatasvir, flibanserin, flekainid, prazosin,
propafenon, kinidin, spironolakton, makrolidni antibiotici (npr.
eritromicin i klaritromicin), tetraciklin (a moguće i drugi
antibiotici), gentamicin, izavukonazol, itrakonazol, ivakaftor, kinin,
trimetoprim, alprazolam, indometacin, propantelin, mirabegron,
nefazodon, atorvastatin, ciklosporin, epoprostenol (prolazno),
antagonisti receptora vazopresina (tolvaptan i konivaptan), karvedilol,
ritonavir/režimi koji sadrže ritonavir, teleprevir, dronedaron,
ranolazin, simeprevir, telmisartan, lapatinib, tikagrelor, vandetanib,
velpatasvir, venetoklaks i vemurafenib. Treba biti oprezan kada se bilo
koji od prethodno navedenih ljekova koristi u kombinaciji s digoksinom.
Koncentracije digoksina u serumu treba pratiti i koristiti za titraciju
digoksina.
Istovremena primjena digoksina i senozida može biti povezana s umjerenim
povećanjem rizika od toksičnosti digoksina kod pacijenata sa srčanom
slabošću.
Pacijenti koji primjenjuju digoksin, osjetljiviji su na efekte
hiperkalijemije pogoršane suksametonijem.
Istovremena primjena lapatiniba s oralnim digoksinom rezultirala je
povećanjem AUC digoksina. Potreban je oprez prilikom istovremenog
doziranja digoksina s lapatinibom.
Ljekovi koji modifikuju vaskularni tonus aferentnih i eferentnih
arteriola mogu da izmijene glomerularnu filtraciju. Inhibitori
angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) i blokatori angiotenzinskih
receptora (ARB) smanjuju angiotenzinom II-posredovanu vazokonstrikciju
eferentne arteriole, dok nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) i
inhibitori enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2) smanjuju
prostaglandinom-posredovanu vazodilataciju aferentne arteriole. ARB,
ACEI, NSAIL i inhibitori COX-2 nisu značajno promijenili farmakokinetiku
digoksina ili nisu promijenili PK parametre na konzistentan način.
Međutim, ovi ljekovi mogu da modifikuju renalnu funkciju kod nekih
pacijenata, što rezultira sekundarnim povećanjem digoksina.
Blokatori kalcijumovih kanala mogu ili povećati, ili ne mijenjati nivoe
digoksina u serumu. Verapamil, felodipin i tiapamil, povećavaju nivoe
digoksina u serumu. Nifedipin i diltiazem mogu ili povećavati, ili ne
uticati na nivoe digoksina u serumu. Isradipin ne mijenja nivoe
digoksina u serumu. Takođe je poznato da blokatori kalcijumovih kanala
imaju depresivna djelovanja na sinoatrijalnu i atrioventrikularnu
nodalnu provodljivost, posebno diltiazem i verapamil.
Inhibitori protonske pumpe (PPI) mogu povećati nivoe digoksina u serumu,
inhibicijom njegovog efluksa. Metabolizam digoksina u
gastrointestinalnom traktu je inhibiran omeprazolom, što rezultira
povećanim nivoima digoksina u plazmi. Slični efekti su zabilježeni s
pantoprazolom i rabeprazolom, ali u manjem obimu.
Kombinacije koje mogu smanjiti efekte digoksina kod istovremene
primjene:
antacidi, neki od laksativa koji prave masu stolice, kaolin-pektin,
akarboza, neomicin, penicilamin, rifampicin, neki citostatici,
metoklopramid, sulfasalazin, adrenalin, salbutamol, holestiramin,
fenitoin, kantarion (Hypericum perforatum), bupropion i dopunska
enteralna prehrana.
Bupropion i njegov glavni cirkulirajući metabolit, sa i bez digoksina,
stimulisali su OATP4C1-posredovani transport digoksina. Digoksin je
identifikovan kao supstrat za aOATP4C1 u bazolateralnoj strani
proksimalnih bubrežnih tubula. Vezivanje bupropiona i njegovih
metabolita za OATP4C1 bi možda moglo povećati transport digoksina, a
time i povećati renalnu sekreciju digoksina.
Druge interakcije
U stanju dinamičke ravnoteže (steady-state), milrinon ne mijenja nivoe
digoksina u serumu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena digoksina u trudnoći nije kontraindikovana, iako se kod
trudnica doziranje može manje predvidjeti, nego kod žena koje nisu
trudne. Kod nekih žena su potrebne povišene doze digoksina u toku
trudnoće. Kao i uz sve ljekove, primjenu digoksina u trudnoći bi trebalo
razmotriti samo kada očekivana klinička korist liječenja za majku
nadilazi bilo koji mogući rizik za plod koji se razvija.
Uprkos ekstenzivnom antenatalnom izlaganju preparatima digitalisa, nisu
uočena značajna neželjena dejstva na plod ili novorođenče, kada su
koncentracije digoksina u serumu majke održavane unutar normalnog
raspona. Iako postoje nagađanja da direktno djelovanje digoksina na
miometrij može da rezultira relativnim prematuritetom i malom porođajnom
težinom, ne može se isključiti ni doprinos na uloga bazičnog srčanog
oboljenja. Liječenje fetalne tahikardije i kongestivne srčane slabosti,
uspješno se ostvaruje primjenom digoksina kod majke.
Zabilježeni su neželjeni fetalni efekti, kada su majke bile izložene
toksičnosti digitalisa.
Dojenje
Iako se digoksin izlučuje u majčino mlijeko, količine su beznačajne, pa
dojenje nije kontraindikovano.
Plodnost
Nema dostupnih informacija o djelovanju digoksina na plodnost kod ljudi.
Nema dostupnih podataka o tome da li digoksin ima ili nema teratogena
djelovanja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
S obzirom na to da su kod pacijenata koji su primali digoksin
zabilježeni poremećaji centralnog nervnog sistema i vida, pacijenti
treba da budu oprezni prije nego što pristupe upravljanju motornim
vozilima, rukovanju mašinama ili učestvovanju u opasnim aktivnostima.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Uglavnom, neželjene reakcije digoksina zavise od doze i javljaju se pri
dozama većim od onih koje su potrebne za postizanje terapijskog efekta.
Prema tome, neželjene reakcije se rjeđe javljaju kada se digoksin
koristi unutar raspona preporučenih doza, ili unutar raspona terapijskih
serumskih koncentracija i kada je potrebno obratiti posebnu pažnju na
istovremeno primijenjene ljekove i stanja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena reakcije navedene su u tekstu koji slijedi, a svrstane su
prema organskim sistemima i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja
je definisana kao:
vrlo česta ≥ 1/10;
česta ≥ 1/100 i < 1/10;
povremena ≥ 1/1.000 i < 1/100;
rijetka ≥ 1/10.000 i < 1/1.000;
vrlo rijetka < 1/10.000, uključujući izolovane slučajeve.
Vrlo česti, česti i povremeni događaji, uglavnom se utvrđuju iz
kliničkih ispitivanja. Učestalost pri placebu je uzeta u obzir.
Neželjene reakcije ustanovljene tokom post-marketinškog praćenja lijeka,
uzete su u razmatranje kao rijetke ili vrlo rijetke (uključujući i
izolovane slučajeve).
+:----------------------+:---------------------+:----------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Vrlo rijetka | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Vrlo rijetka | Smanjen apetit |
| metabolizma i | | |
| prehrane | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Povremena | Depresija |
| poremećaji | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Vrlo rijetka | Psihotični poremećaj, |
| | | apatija, stanje |
| | | konfuzije |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Poremećaj nervnog |
| sistema | | sistema, omaglica |
| +----------------------+-----------------------+
| | Vrlo rijetka | Glavobolja |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Česta | Oštećenje vida |
| | | (zamagljen ili |
| | | ksantopsija) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Srčani poremećaji | Česta | Aritmija, poremećaj |
| | | provođenja, |
| | | bigeminija, |
| | | trigeminija, PR |
| | | prolongacija, sinusna |
| | | bradikardija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Vrlo rijetka | Supraventrikularna |
| | | tahiaritmija, |
| | | atrijalna tahikardija |
| | | (sa ili bez bloka), |
| | | supraventrikularna |
| | | tahikardija (nodalna |
| | | aritmija), |
| | | ventrikularna |
| | | aritmija, |
| | | ventrikularne |
| | | ekstrasistole, |
| | | depresija ST segmenta |
| | | na elektrokardiogramu |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Česta | Mučnina, povraćanje, |
| poremećaji | | proliv |
| +----------------------+-----------------------+
| | Vrlo rijetka | Intestinalna |
| | | ishemija, |
| | | gastrointestinalna |
| | | nekroza |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Osip* |
| potkožnog tkiva | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Vrlo rijetka | Ginekomastija* |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Vrlo rijetka | Umor, malaksalost, |
| stanja na mjestu | | opšta slabost |
| primjene | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
*Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Kožni osip, urtikarijalnog ili skarlatiniformnog karaktera, može biti
praćen s izraženom eozinofilijom.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Ginekomastija se može javiti pri dugoročnoj primjeni.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
Simptomi i znaci toksičnosti su uglavnom slični onima koji su opisani u
dijelu 4.8., ali mogu biti mnogo češći i mnogo teži.
Znaci i simptomi toksičnosti digoksina postaju sve češći pri nivoima
iznad 2,0 ng/ml (2,56 nanomol/l), iako postoje značajne
interindividualne varijacije. Međutim, pri odlučivanju da li su se
pacijentovi simptomi razvili usljed digoksina, klinički status, zajedno
sa serumskim nivoima elektrolita i tireoidnom funkcijom, predstavljaju
važne faktore (vidjeti dio 4.2.). Kod pacijenata koji se podvrgavaju
hemodijalizi, primjena digoksina je povezana s povećanim mortalitetom;
pacijenti s niskim koncentracijama kalijuma prije dijalize su najviše
izloženi riziku.
Odrasli
Kod odraslih osoba bez srčanog oboljenja, klinička opservacija sugeriše
da predoziranje s 10 do 15 mg digoksina predstavlja dozu koja
prouzrokuje smrt polovine pacijenata. U slučaju ingestije više od 25 mg
digoksina od strane odrasle osobe bez srčanog oboljenja, smrtni ishod
ili progresivna toksičnost bi se mogli spriječiti jedino s primjenom
digoksin-vezujućih Fab fragmenata antitijela.
Kardijalne manifestacije
Srčane manifestacije su najčešći i najozbiljniji znak i akutne i
hronične toksičnosti. Najizraženiji kardijalni efekti uglavnom se
javljaju 3 do 6 sati nakon predoziranja i mogu perzistirati tokom
sljedeća 24 sata ili duže. Toksičnost digoksinom može da rezultira
pojavom gotovo bilo kojeg tipa aritmije. Različiti poremećaji ritma kod
istog pacijenta su česti. Ovo uključuje i paroksizmalnu atrijalnu
tahikardiju s varijabilnim atrioventrikularnim (AV) blokom, ubrzani
spojni ritam, sporu atrijalnu fibrilaciju (s vrlo malom varijacijom u
ventrikularnoj brzini) i dvostruko usmjerenu ventrikularnu tahikardiju.
Preuranjene ventrikularne kontrakcije često su najranije i najčešće
aritmije. Bigemija i trigemija, takođe se često javljaju.
Sinusna bradikardija i druge bradiaritmije su vrlo česte.
Srčani blok I,II i III stepena i AV disocijacija, takođe su česti.
Rana toksičnost može se manifestovati samo s produženjem PR intervala.
Ventrikularna tahikardija takođe može biti manifestacija toksičnosti.
Srčani arest, usljed asistole ili ventrikularne fibrilacije zbog
toksičnosti digoksina, uglavnom je fatalan.
Akutno, masivno predoziranje digoksinom može rezultirati blagom do
izraženom hiperkalijemijom, usljed inhibicije natrijum-kalijum (Na⁺-K⁺)
pumpe. Hipokalijemija može doprinijeti toksičnosti (vidjeti dio 4.4.).
Nekardijalne manifestacije
Gastrointestinalni simptomi su vrlo česti i pri akutnoj i pri hroničnoj
toksičnosti. Ovi simptomi prethode srčanim manifestacijama kod približno
polovine pacijenata, u većini literaturnih izvještaja. Anoreksija,
mučnina i povraćanje zabilježeni su s incidencom do 80%. Ovi simptomi su
uglavnom prisutni u ranoj fazi predoziranja.
Neurološke i vizuelne manifestacije se javljaju i pri akutnoj i pri
hroničnoj toksičnosti. Omaglica, različiti CNS poremećaji, umor i
malaksalost, vrlo su česti. Najčešći poremećaj vida je odstupanje pri
viđenju boja (predominira žuto-zelena boja). Ovi neurološki i vizuelni
simptomi mogu perzistirati, čak i nakon što se povuku drugi znaci
toksičnosti.
U hroničnoj toksičnosti, nespecifični ekstrakardijalni simptomi, poput
malaksalosti i slabosti, mogu predominirati.
Pedijatrijska populacija
Kod djece uzrasta od 1 do 3 godine, bez srčanog oboljenja, klinička
opservacija pokazuje da predoziranje s 6 do 10 mg predstavlja dozu koja
prouzrokuje smrt polovine pacijenata.
Nakon ingestije više od 10 mg digoksina od strane djeteta uzrasta od 1
do 3 godine, bez srčanog oboljenja, ishod je bio ujednačeno fatalan,
kada nije primijenjen tretman s Fab fragmentima.
Većina manifestacija hronične toksičnosti kod djece, događa se tokom ili
kratko nakon predoziranja digoksinom.
Kardijalne manifestacije
Iste aritmije ili kombinacije aritmija koje se javljaju kod odraslih,
mogu se javiti i kod djece. Sinusna tahikardija, supraventrikularna
tahikardija i brza atrijalna fibrilacija rjeđe se viđaju kod
pedijatrijske populacije.
Kod pedijatrijskih pacijenata će se vjerovatnije javiti poremećaj
atrioventrikularnog provođenja ili sinusna bradikardija.
Ventrikularna ektopija je rjeđa, mada su pri masivnom predoziranju
zabilježeni slučajevi ventrikularne ektopije, ventrikularne tahikardije
i ventrikularne fibrilacije.
Kod novorođenčadi, sinusna bradikardija ili sinusni arest i/ili
produženi PR intervali su česti znaci toksičnosti. Sinusna bradikardija
je česta kod male dojenčadi i djece. Kod starije djece, AV blokovi su
najčešći poremećaji provođenja.
Za bilo koju aritmiju ili promjenu u srčanom provođenju, koji se razviju
kod djeteta koje primjenjuje digoksin, treba pretpostaviti da su
uzrokovani digoksinom, dok se daljnjom evaluacijom ne dokaže suprotno.
Nekardijalne manifestacije
Česte nekardijalne manifestacije, slične onima koje se javljaju kod
odraslih, su gastrointestinalne, CNS i vizuelne. Međutim, mučnina i
povraćanje nisu česti kod dojenčadi i male djece.
Pored neželjenih dejstava uočenih uz primjenu preporučenih doza, kod
predoziranja su zabilježeni i gubitak tjelesne težine u grupama djece
starijeg uzrasta i zastoj u napredovanju dojenčadi, abdominalni bol
uzrokovan s ishemijom mezenterične arterije, omamljenost i poremećaji
ponašanja, uključujući i psihotične manifestacije.
Tretman
Nakon nedavne ingestije, poput slučajnog ili namjernog samotrovanja,
količina lijeka dostupna za resorpciju može se umanjiti gastričnom
lavažom. Gastrična lavaža povećava tonus vagusa i može izazvati ili
pogoršati aritmije. Treba razmotriti prethodni tretman atropinom, ako se
vrši gastrična lavaža. Tretman digitalis Fab antitijelom obično čini
gastričnu lavažu nepotrebnom. U rijetkim slučajevima gdje je gastrična
lavaža indikovana, trebaju je obavljati isključivo osobe s odgovarajućom
obukom i stručnim znanjem.
Pacijenti s masivnom ingestijom digitalisa, trebali bi primiti velike
doze aktivnog uglja, kako bi se prevenirala resorpcija digoksina i
izvršilo njegovo vezanje u crijevima tokom entero-enterične
recirkulacije.
Ako je prisutna hipokalijemija, treba je korigovati dodacima kalijuma,
oralno ili intravenski, u zavisnosti od hitnosti. U slučajevima
ingestije velike količine digoksina, može doći do pojave
hiperkalijemije, usljed otpuštanja kalijuma iz skeletnih mišića. Prije
primjene kalijuma kod predoziranja digoksinom, mora se znati kakav je
nivo kalijuma u serumu.
Bradiaritmije mogu da reaguju na terapiju atropinom, ali može biti
potreban privremeni kardijalni pacemaker. Ventrikularne aritmije mogu
odgovarati na lidokain ili fenitoin.
Dijaliza nije posebno efikasna u eliminaciji digoksina iz organizma, kod
potencijalno po život opasne toksičnosti.
Digoksin-specifično antitijelo Fab je specifičan i vrlo efikasan tretman
za toksičnost digoksina. Rapidno poboljšanje kod komplikacija povezanih
s ozbiljnim trovanjem digoksinom, digitoksinom i srodnim glikozidima,
događalo se nakon iv. aplikacije digoksin specifičnih (ovčjih)
fragmenata antitijela (Fab). Za detalje, pogledajte literaturu koja se
dostavlja zajedno s fragmentima antitijela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi s djelovanjem na srce, srčani
glikozidi, glikozidi digitalisa
ATC kod: C01AA05
Mehanizam djelovanja
Digoksin pojačava kontraktilnost miokarda putem direktne aktivnosti. Ovo
djelovanje je proporcionalno dozi u nižem rasponu, a određeni efekt se
postiže i pri dosta niskom doziranju. To se odvija i u normalnom
miokardu, iako je tada bez fiziološke koristi. Osnovno djelovanje
digoksina je isključivo inhibicija adenozin trifosfataze, a time i
aktivnosti razmjene natrijuma-kalijuma (Na⁺-K⁺). Promijenjena
distribucija iona kroz membranu rezultuje povećanim ulaskom kalcijumovih
jona, a time i povećanom dostupnošću kalcijuma tokom perioda
ekscitaciono-kontrakcione sprege. Stoga se jačina digoksina može činiti
značajno povećanom kada je ekstracelularna koncentracija kalijuma niska,
dok hiperkalemija ima suprotan efekat.
Digoksin ima isto bazično djelovanje na inhibiciju Na⁺-K⁺ mehanizma
razmjene u ćelijama autonomnog nervnog sistema, stimulišući ih da vrše
indirektnu kardijalnu aktivnost. Povećanja eferentnih vagalnih impulsa
rezultiraju redukovanim simpatičkim tonusom i smanjenom brzinom
provođenja impulsa kroz atrije i atrioventrikularni čvor. Stoga je
smanjenje ventrikularne brzine, glavni korisni učinak digoksina.
Intravenska primjena udarne doze proizvodi znatan farmakološki efekt
unutar perioda od 5 do 30 minuta, a kod oralne primjene početak
djelovanja postiže se za 0,5 do 2 sata.
Farmakodinamički efekti
PROVED ispitivanje je osmišljeno kako bi se utvrdila efikasnost
digoksina kod 88 pacijenata s hroničnom, stabilnom, blagom do umjerenom
srčanom slabošću. Prekid primjene digoksina ili njen nastavak proveden
je u prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom multicentričnom ispitivanju pacijenata s hroničnom,
stabilnom, blagom do umjerenom srčanom slabošću, usljed sistoličke
disfunkcije lijeve komore. Pacijenti su imali normalan sinusni ritam i
primali su dugotrajnu terapiju diureticima i digoksinom. Pacijenti koji
su prekinuli terapiju digoksinom, pokazali su pogoršan maksimalni
kapacitet pri tjelesnom opterećenju (p=0,003), povećanu učestalost
neuspjeha liječenja (p=0,039) i smanjenje vremena do neuspjeha liječenja
(p=0,037). Pacijenti koji su nastavili da primaju digoksin, imali su
manju tjelesnu težinu (p=0,044) i srčanu brzinu (p=0,003), a višu
ejekcijsku frakciju lijeve komore (p=0,016). Ukupni procent učesnika
studije, koji su imali jedno ili više neželjenih događaja, bio je sličan
kod obje grupe: 59% u placebo grupi i 69% u grupi koja je primala
digoksin. Vrste neželjenih događaja nisu bile specificirane.
Studija RADIANCE ispitivala je efekte prekida primjene digoksina kod
stabilnih pacijenata klase NYHA II i III, koji su primali diuretike i
ACE inhibitore. 178 pacijenata je u početku bilo stabilizovano primjenom
kombinacije kaptoprila ili enalaprila, diuretika i digoksina, a zatim su
bili randomizirani za nastavak terapije digoksinom, ili za promjenu na
placebo. Relativni rizik od pogoršanja bolesti u placebo grupi bio je
5.9, pri poređenju s digoksin grupom. Prekid primjene digoksina bio je
propraćen pogoršanjem simptoma, smanjenom tolerancijom u odnosu na
tjelesno opterećenje i pogoršanjem kvaliteta života, što ukazuje na to
da su pacijenti s hroničnom srčanom slabošću bili pod značajnim rizikom
od prekida primjene lijeka, uprkos nastavku terapije diureticima i ACE
inhibitorima. Približno 56% pacijenata u placebo grupi i 49% u digoksin
grupi, imalo je nespecificirana neželjena dejstva.
U DIG ispitivanju, 6.800 pacijenata sa srčanom slabošću randomizirano je
da prime digoksin ili placebo. Nije utvrđena razlika u smrtnosti od svih
uzroka, između pacijenata koji su liječeni digoksinom i onih koji su
primali placebo. U grupi koja je primala digoksin, došlo je do smanjenja
rizika od smrti povezane s pogoršanjem srčane slabosti (odnos rizika
0,88; interval pouzdanosti 95%, 0,77 do 1,01; p=0,06). Međutim,
pacijenti koji su primali digoksin imali su značajno (p<0,001) manje
prijema u bolnicu, kada se lijek uzimao uz diuretike i ACE inhibitore.
Terapija digoksinom bila je najkorisnija kod pacijenata s ejekcijskim
frakcijama ≤25%, pacijenata s povećanim srcem (kardiotorakalni
odnos >0,55) i kod pacijenata s NYHA funkcionalnim klasama III ili IV. U
DIG ispitivanju, 11,9% pacijenata u digoksin grupi i 7,9% pacijenata u
placebo grupi bilo je suspektno na toksičnost digoksina, a najčešći
simptomi bile su nove epizode ventrikularne fibrilacije,
supraventrikularne aritmije, tahikardije ili uznapredovalog
atrioventrikularnog bloka.
Ispitivanje AFFIRM obuhvatilo je ukupno 4.060 pacijenata, uključenih u
randomizirano, multicentrično poređenje dvije strategije liječenja, kod
pacijenata s atrijalnom fibrilacijom i s visokim rizikom od moždanog
udara ili smrti. Primarna krajnja tačka bila je ukupna smrtnost. Bilo je
356 smrtnih slučajeva među pacijentima koji su primali terapiju za
kontrolu ritma (amiodaron, dizopiramid, flekainid, moricizin,
prokainamid, propafenon, kinidin, sotalol, i kombinacije ovih lijekova)
i 310 smrtnih slučajeva među onima koji su primali terapiju za kontrolu
brzine [β-blokatori, blokatori kalcijumovih kanala (verapamil i
diltiazem), digoksin, i kombinacije ovih ljekova) (smrtnost u periodu od
pet godina, 23,8%, odnosno, 21,3%; odnos rizika, 1,15 [interval
pouzdanosti 95%, 0,99 do 1,34]; p=0,08). Više pacijenata je
hospitalizirano u grupi s kontrolom ritma nego u grupi s kontrolom
brzine, a bilo je i više neželjenih dejstava u grupi s kontrolom ritma.
Indirektne promjene kontraktilnosti srca su takođe rezultat promjena u
venskom odgovoru nastalih zbog izmijenjene autonomne aktivnosti i
direktne venske stimulacije. Međudjelovanje između direktne i indirektne
aktivnosti upravlja ukupnim cirkulatornim odgovorom, koji nije identičan
za sve osobe. U prisustvu određenih supraventrikularnih aritmija,
neurogenski posredovano usporavanje AV provođenja je najvažnije.
Stepen neurohormonalne aktivacije, koji se događa kod pacijenata sa
srčanom slabošću povezan je s pogoršanjem kliničkog stanja i s povećanim
rizikom od smrti. Digoksin smanjuje aktivaciju i simpatičkog nervnog
sistema i renin-angiotenzin sistema, nezavisno od svojih inotropnih
djelovanja, i zato može povoljno da utiče na preživljavanje. Ostaje i
dalje nejasno da li se to postiže direktnim simpato-inhibitornim
efektima ili ponovnom senzitizacijom barorefleksnih mehanizama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
T_(max) nakon intravenske primjene je otprilike 1 do 5 sati, dok je
T_(max) nakon oralne primjene 2 do 6 sati. Nakon oralne primjene,
digoksin se resorbuje iz želuca i gornjeg dijela tankog crijeva. Kada se
digoksin primjenjuje nakon obroka, brzina resorpcije je usporena, ali
ukupna količina resorbovanog digoksina obično nepromijenjena. Međutim,
kada se uzima s hranom bogatom vlaknima, količina lijeka resorbovana iz
oralne doze može biti smanjena.
Bioraspoloživost oralno primijenjenog digoksina iznosi otprilike 63%,
pri primjeni tableta i 75%, pri primjeni oralnog rastvora.
Distribucija
Početna distribucija digoksina iz centralnog u periferni prostor obično
traje 6-8 sati. Nju prati postepeniji pad koncentracije digoksina u
serumu, što je u zavisnosti od eliminacije digoksina iz tijela. Volumen
distribucije je veliki (Vd_(ss) = 510 litara kod zdravih dobrovoljaca),
što ukazuje da se digoksin u značajnoj mjeri veže za tjelesna tkiva.
Najveće koncentracije digoksina uočene su u srcu, jetri i bubregu, s tim
da je koncentracija u srcu u prosjeku 30 puta veća nego u sistemskoj
cirkulaciji. Iako je koncentracija u skeletnom mišiću znatno manja, ta
se količina ne može zanemariti, s obzirom da na skeletne mišiće otpada
40% ukupne tjelesne mase. Od malog dijela digoksina koji cirkulira u
plazmi, otprilike je 25% vezano za proteine.
Biotransformacija
Većina digoksina izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku,
iako se mali udio doze metabolizuje u farmakološki aktivne i neaktivne
metabolite. Glavni metaboliti digoksina su dihidrodigoksin i
digoksigenin.
Eliminacija
Glavni put eliminacije je renalna ekskrecija nepromijenjenog lijeka.
Digoksin je supstrat P-glikoproteina. Kao efluksni protein na apikalnoj
membrani enterocita, P-glikoprotein može da ograniči resorpciju
digoksina. P-glikoprotein koji se nalazi u renalnim proksimalnim
tubulima, izgleda da je bitan faktor pri renalnoj eliminaciji digoksina
(vidjeti dio 4.5.).
Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, između 60 i 75%
doze nađeno je u urinu u nepromijenjenom obliku 6-dnevnog perioda
praćenja. Pokazalo se da je ukupni klirens digoksina u direktnoj
povezanosti s renalnom funkcijom, i shodno tome, procent dnevnog gubitka
funkcija kreatinin klirensa. Utvrđeno je, ukupni i renalni klirensi
digoksina iznose 193 ± 25 ml/min i 152 ± 24 mil/min, kod zdrave
kontrolne populacije.
Kod malog procenta osoba se u gastrointestinalnom traktu, pomoću
bakterija iz debelog crijeva, oralno primijenjeni digoksin pretvara u
kardioinaktivne redukujuće produkte (digoksin-redukujući produkti ili
DRP). Kod ovih osoba se više od 40% doze može izlučiti u obliku DRP-a u
urinu. Renalni klirensi dva glavna metabolita, dihidrodigoksina i
digoksigenina, iznosili su 79 ± 13 ml/min i 100 ± 26 ml/min, redom.
Međutim, u većini slučajeva glavni put eliminacije digoksina je renalna
ekskrecija nepromijenjenog lijeka.
Terminalni eliminacioni poluživot digoksina kod pacijenata s normalnom
renalnom funkcijom iznosi 30-40 sati.
S obzirom da je više lijeka vezano za tkiva nego što cirkulira u krvi,
digoksin se ne uklanja efikasno iz tijela u toku kardiopulmonalnog
bajpasa. Povrh toga, svega oko 3% doze digoksina biva uklonjeno iz
tijela tokom petosatne hemodijalize.
Posebne grupe pacijenata
Pedijatrijska populacija
U novorođenačkom periodu, renalni klirens digoksina je smanjen i moraju
se izvršiti odgovarajuća prilagođavanja doziranja. To je naročito
izraženo kod nedonoščadi, s obzirom da renalni klirens odražava
sazrijevanje renalne funkcije. Nađeno je da klirens digoksina iznosi
65,6 ± 30 ml/min/1,73 m² pri uzrastu od 3 mjeseca, u poređenju sa samo
32 ± 7 ml/min/1,73 m² pri uzrastu od 1 sedmice. Pri uzrastu od 12
mjeseci, zabilježen je klirens digoksina od 88 ± 43 ml/min/1,73 m².
Nakon ranog novorođenačkog perioda, kod djece se uglavnom zahtijevaju
proporcionalno veće doze nego kod odraslih, na osnovu tjelesne težine i
tjelesne površine.
Oštećenje bubrega
Terminalni eliminacioni poluživot digoksina produžen je kod pacijenata s
oštećenom renalnom funkcijom, a kod anuričnih pacijenata on može trajati
i 100 sati.
Oštećenje jetre
Oštećenje jetre ima mali efekt na klirens digoksina.
Starije osobe
Pad funkcije bubrega povezan sa životnom dobi, kod starijih pacijenata
može da rezultira nižim stopama klirensa digoksina nego kod mlađih
ispitanika, sa zabilježenim procentom klirensa digoksina od 53 ml/min
/1,73 m² kod starijih osoba.
Spol
Klirens digoksina je 12%-14% manji kod žena nego kod muškaraca, i to će
možda trebati uzeti u obzir pri proračunima doziranja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogeneza, mutageneza
Digoksin nije pokazao genotoksični potencijal u in vitro studijama
(Amesov test i mišji limfom). Nema dostupnih podataka o karcinogenom
potencijalu digoksina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Laktoza, monohidrat
- Talk
- Kukuruzni skrob
- Povidon
- Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Podaci o inkompatibilnostima nisu poznati.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister pakovanje od PVC/Al folije.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj su upakovana 2
blistera sa po 10 tableta (ukupno 20 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6193 - 3842
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 20.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Lanibos, 0,25 mg, tableta
INN: digoksin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 0,25 mg digoksina.
Pomoćne supstance s poznatim djelovanjem:
Jedna tableta sadrži 117,50 mg laktoze, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Tablete bijele boje, okruglog oblika, ravne površine s utisnutom
podionom crtom s jedne strane.
Tableta se može podijeliti na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Srčana slabost
Digoksin je indikovan za liječenje hronične srčane slabosti, gdje je
dominantni problem sistolička disfunkcija. Terapijska korist lijeka je
najveća kod pacijenata s ventrikularnom dilatacijom.
Digoksin je posebno indikovan kada je srčana slabost praćena atrijalnom
fibrilacijom.
Supraventrikularne aritmije
Digoksin je indikovan za liječenje određenih supraventrikularnih
aritmija, posebno hroničnog atrijalnog flatera i fibrilacije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Doziranje digoksina se određuje za svakog pacijenta ponaosob, u skladu
sa životnom dobi, tjelesnom težinom bez masnog tkiva i renalnom
funkcijom.
Predložene doze namijenjene su samo kao inicijalni vodič.
U slučajevima gdje su srčani glikozidi bili primjenjivani u prethodne
dvije sedmice, preporuke za početno doziranje pacijenta trebale bi se
ponovo razmotriti, pri čemu se savjetuje smanjena doza.
Razlika u biodostupnosti između injekcionih i oralnih formulacija
digoksina, mora se uzeti u obzir kada se prelazi s jedne dozne forme na
drugu. Na primjer, kada se pacijenti prebacuju s oralne na iv.
formulaciju lijeka, doziranje bi trebalo redukovati za približno 33%.
Odrasli i pedijatrijske populacije uzrasta iznad 10 godina
Brza oralna udarna doza:
Ako je medicinski opravdano, udarna digitalizacija se može postići na
više načina, na primjer, 750 mikrograma do 1500 mikrograma (0,75 mg do
1,5 mg) kao pojedinačna doza.
U slučaju gdje je stanje manje urgentno, ili gdje postoji povećan rizik
od toksičnosti, npr. kod starijih osoba, oralna udarna doza bi se
trebala dati u podijeljenim dozama, s razmacima od po 6 sati između
njih, a s približno pola ukupne doze koja se daje kao prva doza.
Procjenu kliničkog odgovora pacijenta treba uraditi prije primjene svake
naknadne doze (vidjeti dio 4.4.).
Spora oralna udarna doza:
Kod nekih pacijenata, npr. kod pacijenata s blagom srčanom slabošću,
digitalizacija se može postići mnogo sporije, s dozama od 250 mikrograma
do 750 mikrograma (0,25 mg do 0,75 mg) na dan, tokom jedne sedmice,
nakon čega slijedi odgovarajuća doza održavanja. Klinički odgovor bi
trebao biti vidljiv unutar perioda od jedne sedmice.
Izbor između spore i brze oralne udarne doze, zavisi od kliničkog
statusa pacijenta i urgentnosti njegovog stanja.
Doza održavanja:
Doza održavanja bi se trebala zasnivati na procentu dnevnog gubitka
vršnih tjelesnih zaliha putem eliminacije. Sljedeća formula ima široku
kliničku primjenu:
Doza održavanja = Vršne tjelesne zalihe × dnevni gubitak u procentima
100
pri čemu su:
Vršne tjelesne zalihe = Personalizovana udarna doza
Dnevni gubitak u procentima = 14 + klirens kreatinina (C_(cr))/5.
C_(cr) je klirens kreatinina korigovan na 70 kg tjelesne težine ili na
1,73 m² tjelesne površine. Ukoliko su samo koncentracije serumskog
kreatinina (S_(cr)) dostupne, C_(cr) (korigiran na 70 kg tjelesne
težine) kod muškaraca može da bude procijenjen na sljedeći način:
C_(cr) = (140 – dob)
S_(cr) (u mg/100 ml)
NAPOMENA: U slučaju da su vrijednosti serumskog kreatinina dobivene u
µmol/L, one mogu da se pretvore u mg/100 ml (mg %), na način kako
slijedi:
S_(cr) (mg/100 ml) = S_(cr) (µmol/l) x 113,12
10.000
= S_(cr) (µmol/l)
88,4
pri čemu je 113,12 molekularna težina kreatinina.
Za žene, ovaj rezultat bi trebalo pomnožiti s 0,85.
NAPOMENA: Ove formule se ne mogu koristiti za određivanje klirensa
kreatinina kod djece.
U praksi, ovo znači da će većina pacijenata biti na dozi održavanja od
125 to 250 mikrograma (0,125 mg do 0,25 mg) digoksina na dan. Međutim,
kod pacijenata koji pokazuju povećanu osjetljivost na neželjena dejstva
digoksina, može biti dovoljna doza od 62,5 mikrograma (0,0625 mg) na dan
ili niža.
Suprotno tome, nekim pacijentima može biti potrebna viša doza.
Novorođenčad, dojenčad i pedijatrijska populacija uzrasta do 10 godina
Ako su srčani glikozidi bili primjenjivani tokom dvije sedmice koje su
prethodile početku terapije s digoksinom, onda bi trebalo predvidjeti da
će optimalne udarne doze digoksina biti manje od onih koje su
preporučene u nastavku.
Kod novorođenčeta, posebno nedonoščeta, renalni klirens digoksina je
smanjen i odgovarajuće redukcije doza moraju biti izvršene, izvan okvira
opštih doznih instrukcija.
Nakon ranog novorođenačkog perioda, djeci su uglavnom potrebne doze
proporcionalno veće nego odraslima, na osnovu njihove tjelesne težine
ili tjelesne površine, kao što je naznačeno u tabeli ispod. Djeci
starijoj od 10 godina su potrebne doze kao kod odraslih, u proporciji s
njihovom tjelesnom težinom.
Oralna udarna doza:
Oralnu udarnu dozu treba primijeniti u skladu sa sljedećom tabelom:
-------------------------------- --------------------------------------
Nedonoščad teška manje od 1,5 kg 25 mikrograma/kg u toku 24 sata
Nedonoščad teška 1,5 do 2,5 kg 30 mikrograma/kg u toku 24 sata
Novorođenčad do 2 godine 45 mikrograma/kg u toku 24 sata
Djeca od 2 do 5 godina 35 mikrograma/kg u toku 24 sata
Djeca od 5 do 10 godina 25 mikrograma/kg u toku 24 sata
-------------------------------- --------------------------------------
Udarna doza bi se trebala primjenjivati u podijeljenim dozama. Otprilike
polovinu ukupne doze bi trebalo primijeniti kao prvu dozu, a ostatak bi
trebalo uzeti u podijeljenim frakcijama, s intervalima od po 4 do 8 sati
između njih, i uz procjenu kliničkog odgovora pacijenta prije primjene
svake naredne doze.
Doza održavanja:
Dozu održavanja bi trebalo primijeniti u skladu sa sljedećom tabelom:
Nedonoščad:
----------------------- ---- ------------------------------------------
Dnevna doza = 20% od 24-satne udarne doze
----------------------- ---- ------------------------------------------
Novorođenčad i djeca uzrasta do 10 godina:
----------------------- ---- -------------------------------------------
Dnevna doza = 25% od 24-satne udarne doze
----------------------- ---- -------------------------------------------
Uloga ovih tabela je da služe kao vodiči pri doziranju, dok bi kliničko
promatranje i praćenje serumskih nivoa digoksina (vidjeti dio 4.4.),
trebalo koristiti kao osnovu kod prilagođavanja doziranja u ovim grupama
pedijatrijskih pacijenata.
Starije osobe
Mogućnost oslabljene renalne funkcije i niže tjelesne mase (bez masnog
tkiva) trebalo bi uzeti u obzir kod starijih pacijenata. Ako je
potrebno, doziranje treba smanjiti i prilagoditi izmijenjenoj
farmakokinetici kako bi se spriječili povećani nivoi digoksina u serumu
i rizik od toksičnosti. Trebalo bi redovno provjeravati serumske nivoe
digoksina i izbjegavati hipokalijemiju.
Oštećenje bubrega
Preporuke o doziranju bi se trebale ponovo razmotriti, ukoliko se radi o
starijim pacijentima ili ako postoje drugi razlozi zbog kojih je renalni
klirens digoksina smanjen. Trebalo bi razmotriti smanjenje i početnih
doza i doza održavanja (vidjeti dio 4.4.).
Način primjene:
Samo za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Digoksin je kontraindikovan u slučaju:
- Intermitentnog potpunog srčanog bloka ili AV bloka II stepena, posebno
ako postoji anamneza Stokes-Adamsovih napada;
- Aritmija uzrokovanih intoksikacijom sa srčanim glikozidima;
- Supraventrikularnih aritmija povezanih s akcesornim
atrioventrikularnim putem, kao kod Wolff-Parkinson-White sindroma,
izuzev u slučaju kada su već evaluirane elektrofiziološke
karakteristike akcesornog puta, kao i bilo koji mogući štetni uticaj
digoksina na ove karakteristike. Ako se sumnja ili se zna da postoji
akcesorni put, a nema prethodnih supraventrikularnih aritmija u
anamnezi, digoksin je takođe kontraindikovan;
- Ventrikularne tahikardije ili ventrikularne fibrilacije;
- Hipertrofične opstruktivne kardiomiopatije, osim kod istovremeno
prisutne atrijalne fibrilacije i srčane slabosti, mada je i u tom
slučaju potreban oprez ukoliko se digoksin treba primijeniti;
- Preosjetljivosti na digoksin, druge glikozide digitalisa ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci u sadržaju lijeka (navedene su u dijelu
6.1.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Monitoring
Pacijentima koji primaju digoksin treba periodično kontrolisati
elektrolite u serumu i renalnu funkciju (koncentraciju kreatinina u
serumu); učestalost procjena će zavisiti od kliničke situacije.
Koncentracije digoksina u serumu mogu biti izražene u konvencionalnim
jedinicama nanogram/ml (ng/ml) ili SI jedinicama nanomoll (nmol/l).
Pretvaranje ng/ml u nmol/l, ostvaruje se množenjem ng/ml s 1,28.
Koncentracija digoksina u serumu može se utvrditi pomoću
radioimunoeseja.
Krv bi trebalo uzeti 6 ili više sati nakon posljednje doze digoksina.
Ne postoje stroge smjernice o rasponu koncentracija u serumu koje su
najdjelotvornije. Post-hoc analize pacijenata sa srčanom slabošću u
Digitalis Investigation Group istraživanju, pokazuju da bi optimalni
najniži nivo digoksina u serumu mogao biti 0,5 ng/ml (0,64 nanomol/l) do
1,0 ng/ml (1,28 nanomol/l).
Toksičnost digoksina je češće povezana sa serumskim koncentracijama
digoksina većim od 2 ng/ml. Međutim, koncentraciju digoksina u serumu
treba tumačiti u kliničkom kontekstu. Toksičnost se može dogoditi i pri
nižim koncentracijama digoksina u serumu. U procjeni toga da li su
simptomi uzrokovani digoksinom, važni faktori su klinički status
pacijenta, zajedno sa serumskim nivoom kalijuma i tireoidnom funkcijom
(vidjeti dio 4.9.).
Određivanje koncentracije digoksina u serumu može biti veoma korisno pri
odluci o daljem liječenju digoksinom, ali drugi glikozidi i endogene
supstance slične digoksinu, uključujući i metabolite digoksina, mogu da
ometaju dostupne testove i uvijek treba biti oprezan kod vrijednosti
koje ne izgledaju srazmjerno kliničkom stanju pacijenta. Opservacije,
tokom privremenog prekida primjene digoksina, mogu da budu prikladnije.
Aritmije
Toksičnost digoksina može precipitirati pojavu aritmija, od kojih neke
mogu podsjećati na aritmije za koje bi lijek mogao biti savjetovan. Na
primjer, atrijalna tahikardija s varirajućim atrioventrikularnim blokom
zahtijeva posebnu pažnju, budući da s kliničkog aspekta ritam podsjeća
na atrijalnu fibrilaciju.
Mnoga korisna djelovanja digoksina na aritmije proizilaze iz stepena
blokade atrioventrikularnog sprovođenja. Međutim, kada već postoji
nepotpuni atrioventrikularni blok, trebalo bi očekivati efekte brze
progresije u blok. U potpunom srčanom bloku, idioventrikularni ritam
izmicanja (escape ritam) može biti suprimiran.
Sinoatrijalni poremećaj
U nekim slučajevima sinoatrijalnog poremećaja (npr. sick sinus sindrom),
digoksin može uzrokovati ili pogoršati sinusnu bradikardiju ili
uzrokovati sinoatrijalni blok.
Infarkt miokarda
Primjena digoksina, u periodu neposredno nakon infarkta miokarda, nije
kontraindikovana. Međutim, kod nekih pacijenata, primjena inotropnih
lijekova u ovakvim situacijama može da rezultira neželjenim povećanjima
potrebe za kiseonikom miokarda i ishemijom. Neke retrospektivne studije
praćenja pacijenata sugerišu da je digoksin povezan s povećanim rizikom
od smrti. Mora se imati na umu mogućnost pojave aritmija kod pacijenata
koji mogu biti hipokalijemični nakon infarkta miokarda i vjerovatno su
hemodinamički nestabilni. Takođe, ne smiju se zaboraviti ni posljedična
ograničenja za sprovođenje direktne kardioverzije strujom.
Srčana amiloidoza
Liječenje digoksinom uglavnom bi trebalo izbjegavati kod pacijenata sa
srčanom slabošću koje je povezano sa srčanom amiloidozom. Međutim,
ukoliko alternativne terapije nisu odgovarajuće, digoksin se može
primijeniti za kontrolu ventrikularne brzine kod pacijenata sa srčanom
amiloidozom i atrijalnom fibrilacijom.
Miokarditis
Digoksin rijetko može da podstakne vazokonstrikciju, pa ga treba
izbjegavati kod pacijenata s miokarditisom.
Beri-beri bolest srca
Adekvatan odgovor na digoksin može izostati kod pacijenata s beri-beri
bolesti srca, ukoliko se istovremeno ne liječi bazični deficit tiamina.
Konstriktivni perikarditis
Digoksin ne bi trebalo primjenjivati u konstriktivnom perikarditisu,
osim ako se koristi za kontrolu ventrikularne brzine u atrijalnoj
fibrilaciji ili za poboljšanje sistoličke disfunkcije.
Tolerancija na fizičko opterećenje
Digoksin poboljšava toleranciju na fizičko opterećenje kod pacijenata s
pogoršanom sistoličkom disfunkcijom lijeve komore srca i s normalnim
sinusnim ritmom. Ovo može, ali i ne mora biti povezano s poboljšanim
hemodinamičkim profilom. Međutim, korist digoksina kod pacijenata sa
supraventrikularnim aritmijama je najočiglednija tokom mirovanja, a
manje se ispoljava pri fizičkom naporu.
Prekid primjene
Kod pacijenata koji primjenjuju diuretike i ACE inhibitor, ili samo
diuretike, pokazalo se da prekid primjene digoksina rezultuje s
kliničkim pogoršanjem.
Elektrokardiogram
Primjena terapijskih doza digoksina može uzrokovati produženje PR
intervala i depresiju ST segmenta na elektrokardiogramu.
Digoksin može da uzrokuje lažno pozitivne ST-T promjene na
elektrokardiogramu, tokom testiranja pod fizičkim opterećenjem. Ovi
elektrofiziološki efekti odražavaju očekivano djelovanje lijeka i ne
upućuju na toksičnost.
Teška respiratorna bolest
Pacijenti s teškom respiratornom bolešću mogu imati povećanu
osjetljivost miokarda na glikozide digitalisa.
Hipokalijemija
Hipokalijemija senzitizira miokard na djelovanja srčanih glikozida.
Hipoksija, hipomagnezijemija i hiperkalcijemija
Hipoksija, hipomagnezijemija i značajna hiperkalcijemija povećavaju
osjetljivost miokarda na srčane glikozide.
Oboljenje štitne žlijezde
Zahtijeva se pažljivost prilikom primjene digoksina kod pacijenta s
oboljenjem štitne žlijezde. Kod subnormalne funkcije štitne žlijezde,
početnu dozu i dozu održavanja bi trebalo smanjiti. U slučaju
hipertireoze, prisutna je relativna rezistencija na digoksin i može biti
potrebno povećanje doze. Tokom liječenja tireotoksikoze, doziranje bi
trebalo smanjiti, čim se tireotoksikoza stavi pod kontrolu.
Malapsorpcija
Veće doze mogu biti potrebne kod pacijenata sa sindromom malapsorpcije i
nakon gastrointestinalnih rekonstruktivnih zahvata.
Hronična kongestivna srčana slabost
Iako mnogi pacijenti s hroničnom srčanom slabošću imaju korist od akutne
primjene digoksina, postoje i oni kod kojih ne dolazi do konstantnog,
značajnog ili trajnog hemodinamičkog poboljšanja. Stoga je važno, u
slučaju dugotrajne primjene digoksina, procijeniti reakciju svakog
pacijenta pojedinačno.
Direktna kardioverzija strujom
Rizik od izazivanja opasnih aritmija u toku sprovođenja direktne
kardioverzije strujom, znatno je povećan kod prisutne toksičnosti
digitalisa, a proporcionalan je primijenjenoj energiji kardioverzije.
Za elektivnu direktnu kardioverziju strujom kod pacijenta koji se liječi
digoksinom, prije sprovođenja kardioverzije, neophodno je izvršiti
24-satni prekid primjene digoksina. U hitnim slučajevima, poput srčanog
zastoja, pri pokušaju kardioverzije trebalo bi primijeniti najnižu
efektivnu energiju.
Direktna kardioverzija strujom nije odgovarajuća za liječenje aritmija,
za koje se smatra da su uzrokovane srčanim glikozidima.
Lijek Lanibos 0,25 mg tablete sadrže laktozu.
Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
nedostatkom Lapp laktaze ili glukoza-galaktoza malapsorpcijom, ne bi
trebali da primjenjuju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Interakcije mogu nastati kao posljedica efekata na: renalnu ekskreciju,
vezivanje za tkivo, vezivanje za proteine plazme, tjelesnu distribuciju,
resorpcijski kapacitet crijeva, aktivnost P-glikoproteina i osjetljivost
na digoksin. Razmatranje o mogućnosti interakcije, kadgod se planira
istovremena terapija, najbolja je mjera opreza, a provjeravanje serumske
koncentracije digoksina se preporučuje ako postoji bilo kakva sumnja.
Digoksin je substrat P-glikoproteina. Prema tome, inhibitori
P-glikoproteina mogu povećati koncentracije digoksina u krvi,
povećavanjem njegove resorpcije i/ili redukovanjem njegovog renalnog
klirensa (vidjeti dio 5.2.). Indukcija P-glikoproteina može da rezultira
smanjenjima koncentracija digoksina u plazmi.
Kombinacije koje treba izbjegavati
Kombinacije koje mogu pojačati efekte digoksina kod istovremene
primjene:
Digoksin, u kombinaciji s blokatorima beta-adrenoreceptora, može
povećati vrijeme atrioventrikularnog sprovođenja.
Ljekovi koji izazivaju hipokalijemiju ili intracelularni deficit
kalijuma, mogu da uzrokuju povećanu osjetljivost na digoksin. Ovi
ljekovi uključuju i soli litijuma, kortikosteroide, karbenoksolon i neke
diuretike. Istovremena primjena s diureticima, kao što su diuretici
Henleove petlje ili hidrohlorotiazid, treba biti propraćana strogim
nadzorom elektrolita u serumu i funkcije bubrega.
Kalcijum, posebno pri brzoj intravenoznoj primjeni, može da izazove
ozbiljne aritmije kod digitalizovanih pacijenata.
Simpatomimetički ljekovi imaju direktna pozitivna hronotropna
djelovanja, koja mogu promovisati srčane aritmije, a takođe mogu da
dovedu i do hipokalijemije, koja može da vodi ka razvoju ili pogoršanju
srčanih aritmija. Istovremena primjena digoksina i simpatomimetika, može
da poveća rizik od srčanih aritmija.
Kombinacije koje zahtijevaju oprez
Kombinacije koje mogu da pojačaju efekte digoksina kod istovremene
primjene:
amiodaron, kanagliflozin, deklatasvir, flibanserin, flekainid, prazosin,
propafenon, kinidin, spironolakton, makrolidni antibiotici (npr.
eritromicin i klaritromicin), tetraciklin (a moguće i drugi
antibiotici), gentamicin, izavukonazol, itrakonazol, ivakaftor, kinin,
trimetoprim, alprazolam, indometacin, propantelin, mirabegron,
nefazodon, atorvastatin, ciklosporin, epoprostenol (prolazno),
antagonisti receptora vazopresina (tolvaptan i konivaptan), karvedilol,
ritonavir/režimi koji sadrže ritonavir, teleprevir, dronedaron,
ranolazin, simeprevir, telmisartan, lapatinib, tikagrelor, vandetanib,
velpatasvir, venetoklaks i vemurafenib. Treba biti oprezan kada se bilo
koji od prethodno navedenih ljekova koristi u kombinaciji s digoksinom.
Koncentracije digoksina u serumu treba pratiti i koristiti za titraciju
digoksina.
Istovremena primjena digoksina i senozida može biti povezana s umjerenim
povećanjem rizika od toksičnosti digoksina kod pacijenata sa srčanom
slabošću.
Pacijenti koji primjenjuju digoksin, osjetljiviji su na efekte
hiperkalijemije pogoršane suksametonijem.
Istovremena primjena lapatiniba s oralnim digoksinom rezultirala je
povećanjem AUC digoksina. Potreban je oprez prilikom istovremenog
doziranja digoksina s lapatinibom.
Ljekovi koji modifikuju vaskularni tonus aferentnih i eferentnih
arteriola mogu da izmijene glomerularnu filtraciju. Inhibitori
angiotenzin konvertirajućeg enzima (ACEI) i blokatori angiotenzinskih
receptora (ARB) smanjuju angiotenzinom II-posredovanu vazokonstrikciju
eferentne arteriole, dok nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) i
inhibitori enzima ciklooksigenaze-2 (COX-2) smanjuju
prostaglandinom-posredovanu vazodilataciju aferentne arteriole. ARB,
ACEI, NSAIL i inhibitori COX-2 nisu značajno promijenili farmakokinetiku
digoksina ili nisu promijenili PK parametre na konzistentan način.
Međutim, ovi ljekovi mogu da modifikuju renalnu funkciju kod nekih
pacijenata, što rezultira sekundarnim povećanjem digoksina.
Blokatori kalcijumovih kanala mogu ili povećati, ili ne mijenjati nivoe
digoksina u serumu. Verapamil, felodipin i tiapamil, povećavaju nivoe
digoksina u serumu. Nifedipin i diltiazem mogu ili povećavati, ili ne
uticati na nivoe digoksina u serumu. Isradipin ne mijenja nivoe
digoksina u serumu. Takođe je poznato da blokatori kalcijumovih kanala
imaju depresivna djelovanja na sinoatrijalnu i atrioventrikularnu
nodalnu provodljivost, posebno diltiazem i verapamil.
Inhibitori protonske pumpe (PPI) mogu povećati nivoe digoksina u serumu,
inhibicijom njegovog efluksa. Metabolizam digoksina u
gastrointestinalnom traktu je inhibiran omeprazolom, što rezultira
povećanim nivoima digoksina u plazmi. Slični efekti su zabilježeni s
pantoprazolom i rabeprazolom, ali u manjem obimu.
Kombinacije koje mogu smanjiti efekte digoksina kod istovremene
primjene:
antacidi, neki od laksativa koji prave masu stolice, kaolin-pektin,
akarboza, neomicin, penicilamin, rifampicin, neki citostatici,
metoklopramid, sulfasalazin, adrenalin, salbutamol, holestiramin,
fenitoin, kantarion (Hypericum perforatum), bupropion i dopunska
enteralna prehrana.
Bupropion i njegov glavni cirkulirajući metabolit, sa i bez digoksina,
stimulisali su OATP4C1-posredovani transport digoksina. Digoksin je
identifikovan kao supstrat za aOATP4C1 u bazolateralnoj strani
proksimalnih bubrežnih tubula. Vezivanje bupropiona i njegovih
metabolita za OATP4C1 bi možda moglo povećati transport digoksina, a
time i povećati renalnu sekreciju digoksina.
Druge interakcije
U stanju dinamičke ravnoteže (steady-state), milrinon ne mijenja nivoe
digoksina u serumu.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena digoksina u trudnoći nije kontraindikovana, iako se kod
trudnica doziranje može manje predvidjeti, nego kod žena koje nisu
trudne. Kod nekih žena su potrebne povišene doze digoksina u toku
trudnoće. Kao i uz sve ljekove, primjenu digoksina u trudnoći bi trebalo
razmotriti samo kada očekivana klinička korist liječenja za majku
nadilazi bilo koji mogući rizik za plod koji se razvija.
Uprkos ekstenzivnom antenatalnom izlaganju preparatima digitalisa, nisu
uočena značajna neželjena dejstva na plod ili novorođenče, kada su
koncentracije digoksina u serumu majke održavane unutar normalnog
raspona. Iako postoje nagađanja da direktno djelovanje digoksina na
miometrij može da rezultira relativnim prematuritetom i malom porođajnom
težinom, ne može se isključiti ni doprinos na uloga bazičnog srčanog
oboljenja. Liječenje fetalne tahikardije i kongestivne srčane slabosti,
uspješno se ostvaruje primjenom digoksina kod majke.
Zabilježeni su neželjeni fetalni efekti, kada su majke bile izložene
toksičnosti digitalisa.
Dojenje
Iako se digoksin izlučuje u majčino mlijeko, količine su beznačajne, pa
dojenje nije kontraindikovano.
Plodnost
Nema dostupnih informacija o djelovanju digoksina na plodnost kod ljudi.
Nema dostupnih podataka o tome da li digoksin ima ili nema teratogena
djelovanja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
S obzirom na to da su kod pacijenata koji su primali digoksin
zabilježeni poremećaji centralnog nervnog sistema i vida, pacijenti
treba da budu oprezni prije nego što pristupe upravljanju motornim
vozilima, rukovanju mašinama ili učestvovanju u opasnim aktivnostima.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak sigurnosnog profila
Uglavnom, neželjene reakcije digoksina zavise od doze i javljaju se pri
dozama većim od onih koje su potrebne za postizanje terapijskog efekta.
Prema tome, neželjene reakcije se rjeđe javljaju kada se digoksin
koristi unutar raspona preporučenih doza, ili unutar raspona terapijskih
serumskih koncentracija i kada je potrebno obratiti posebnu pažnju na
istovremeno primijenjene ljekove i stanja.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjena reakcije navedene su u tekstu koji slijedi, a svrstane su
prema organskim sistemima i učestalosti javljanja. Učestalost javljanja
je definisana kao:
vrlo česta ≥ 1/10;
česta ≥ 1/100 i < 1/10;
povremena ≥ 1/1.000 i < 1/100;
rijetka ≥ 1/10.000 i < 1/1.000;
vrlo rijetka < 1/10.000, uključujući izolovane slučajeve.
Vrlo česti, česti i povremeni događaji, uglavnom se utvrđuju iz
kliničkih ispitivanja. Učestalost pri placebu je uzeta u obzir.
Neželjene reakcije ustanovljene tokom post-marketinškog praćenja lijeka,
uzete su u razmatranje kao rijetke ili vrlo rijetke (uključujući i
izolovane slučajeve).
+:----------------------+:---------------------+:----------------------+
| Organski sistem | Učestalost | Neželjena dejstva |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji krvi i | Vrlo rijetka | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Vrlo rijetka | Smanjen apetit |
| metabolizma i | | |
| prehrane | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Psihijatrijski | Povremena | Depresija |
| poremećaji | | |
| +----------------------+-----------------------+
| | Vrlo rijetka | Psihotični poremećaj, |
| | | apatija, stanje |
| | | konfuzije |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta | Poremećaj nervnog |
| sistema | | sistema, omaglica |
| +----------------------+-----------------------+
| | Vrlo rijetka | Glavobolja |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji oka | Česta | Oštećenje vida |
| | | (zamagljen ili |
| | | ksantopsija) |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Srčani poremećaji | Česta | Aritmija, poremećaj |
| | | provođenja, |
| | | bigeminija, |
| | | trigeminija, PR |
| | | prolongacija, sinusna |
| | | bradikardija |
| +----------------------+-----------------------+
| | Vrlo rijetka | Supraventrikularna |
| | | tahiaritmija, |
| | | atrijalna tahikardija |
| | | (sa ili bez bloka), |
| | | supraventrikularna |
| | | tahikardija (nodalna |
| | | aritmija), |
| | | ventrikularna |
| | | aritmija, |
| | | ventrikularne |
| | | ekstrasistole, |
| | | depresija ST segmenta |
| | | na elektrokardiogramu |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Česta | Mučnina, povraćanje, |
| poremećaji | | proliv |
| +----------------------+-----------------------+
| | Vrlo rijetka | Intestinalna |
| | | ishemija, |
| | | gastrointestinalna |
| | | nekroza |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | Česta | Osip* |
| potkožnog tkiva | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Poremećaji | Vrlo rijetka | Ginekomastija* |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
| Opšti poremećaji i | Vrlo rijetka | Umor, malaksalost, |
| stanja na mjestu | | opšta slabost |
| primjene | | |
+-----------------------+----------------------+-----------------------+
*Vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“
Opis odabranih neželjenih reakcija
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Kožni osip, urtikarijalnog ili skarlatiniformnog karaktera, može biti
praćen s izraženom eozinofilijom.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Ginekomastija se može javiti pri dugoročnoj primjeni.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
Simptomi i znaci toksičnosti su uglavnom slični onima koji su opisani u
dijelu 4.8., ali mogu biti mnogo češći i mnogo teži.
Znaci i simptomi toksičnosti digoksina postaju sve češći pri nivoima
iznad 2,0 ng/ml (2,56 nanomol/l), iako postoje značajne
interindividualne varijacije. Međutim, pri odlučivanju da li su se
pacijentovi simptomi razvili usljed digoksina, klinički status, zajedno
sa serumskim nivoima elektrolita i tireoidnom funkcijom, predstavljaju
važne faktore (vidjeti dio 4.2.). Kod pacijenata koji se podvrgavaju
hemodijalizi, primjena digoksina je povezana s povećanim mortalitetom;
pacijenti s niskim koncentracijama kalijuma prije dijalize su najviše
izloženi riziku.
Odrasli
Kod odraslih osoba bez srčanog oboljenja, klinička opservacija sugeriše
da predoziranje s 10 do 15 mg digoksina predstavlja dozu koja
prouzrokuje smrt polovine pacijenata. U slučaju ingestije više od 25 mg
digoksina od strane odrasle osobe bez srčanog oboljenja, smrtni ishod
ili progresivna toksičnost bi se mogli spriječiti jedino s primjenom
digoksin-vezujućih Fab fragmenata antitijela.
Kardijalne manifestacije
Srčane manifestacije su najčešći i najozbiljniji znak i akutne i
hronične toksičnosti. Najizraženiji kardijalni efekti uglavnom se
javljaju 3 do 6 sati nakon predoziranja i mogu perzistirati tokom
sljedeća 24 sata ili duže. Toksičnost digoksinom može da rezultira
pojavom gotovo bilo kojeg tipa aritmije. Različiti poremećaji ritma kod
istog pacijenta su česti. Ovo uključuje i paroksizmalnu atrijalnu
tahikardiju s varijabilnim atrioventrikularnim (AV) blokom, ubrzani
spojni ritam, sporu atrijalnu fibrilaciju (s vrlo malom varijacijom u
ventrikularnoj brzini) i dvostruko usmjerenu ventrikularnu tahikardiju.
Preuranjene ventrikularne kontrakcije često su najranije i najčešće
aritmije. Bigemija i trigemija, takođe se često javljaju.
Sinusna bradikardija i druge bradiaritmije su vrlo česte.
Srčani blok I,II i III stepena i AV disocijacija, takođe su česti.
Rana toksičnost može se manifestovati samo s produženjem PR intervala.
Ventrikularna tahikardija takođe može biti manifestacija toksičnosti.
Srčani arest, usljed asistole ili ventrikularne fibrilacije zbog
toksičnosti digoksina, uglavnom je fatalan.
Akutno, masivno predoziranje digoksinom može rezultirati blagom do
izraženom hiperkalijemijom, usljed inhibicije natrijum-kalijum (Na⁺-K⁺)
pumpe. Hipokalijemija može doprinijeti toksičnosti (vidjeti dio 4.4.).
Nekardijalne manifestacije
Gastrointestinalni simptomi su vrlo česti i pri akutnoj i pri hroničnoj
toksičnosti. Ovi simptomi prethode srčanim manifestacijama kod približno
polovine pacijenata, u većini literaturnih izvještaja. Anoreksija,
mučnina i povraćanje zabilježeni su s incidencom do 80%. Ovi simptomi su
uglavnom prisutni u ranoj fazi predoziranja.
Neurološke i vizuelne manifestacije se javljaju i pri akutnoj i pri
hroničnoj toksičnosti. Omaglica, različiti CNS poremećaji, umor i
malaksalost, vrlo su česti. Najčešći poremećaj vida je odstupanje pri
viđenju boja (predominira žuto-zelena boja). Ovi neurološki i vizuelni
simptomi mogu perzistirati, čak i nakon što se povuku drugi znaci
toksičnosti.
U hroničnoj toksičnosti, nespecifični ekstrakardijalni simptomi, poput
malaksalosti i slabosti, mogu predominirati.
Pedijatrijska populacija
Kod djece uzrasta od 1 do 3 godine, bez srčanog oboljenja, klinička
opservacija pokazuje da predoziranje s 6 do 10 mg predstavlja dozu koja
prouzrokuje smrt polovine pacijenata.
Nakon ingestije više od 10 mg digoksina od strane djeteta uzrasta od 1
do 3 godine, bez srčanog oboljenja, ishod je bio ujednačeno fatalan,
kada nije primijenjen tretman s Fab fragmentima.
Većina manifestacija hronične toksičnosti kod djece, događa se tokom ili
kratko nakon predoziranja digoksinom.
Kardijalne manifestacije
Iste aritmije ili kombinacije aritmija koje se javljaju kod odraslih,
mogu se javiti i kod djece. Sinusna tahikardija, supraventrikularna
tahikardija i brza atrijalna fibrilacija rjeđe se viđaju kod
pedijatrijske populacije.
Kod pedijatrijskih pacijenata će se vjerovatnije javiti poremećaj
atrioventrikularnog provođenja ili sinusna bradikardija.
Ventrikularna ektopija je rjeđa, mada su pri masivnom predoziranju
zabilježeni slučajevi ventrikularne ektopije, ventrikularne tahikardije
i ventrikularne fibrilacije.
Kod novorođenčadi, sinusna bradikardija ili sinusni arest i/ili
produženi PR intervali su česti znaci toksičnosti. Sinusna bradikardija
je česta kod male dojenčadi i djece. Kod starije djece, AV blokovi su
najčešći poremećaji provođenja.
Za bilo koju aritmiju ili promjenu u srčanom provođenju, koji se razviju
kod djeteta koje primjenjuje digoksin, treba pretpostaviti da su
uzrokovani digoksinom, dok se daljnjom evaluacijom ne dokaže suprotno.
Nekardijalne manifestacije
Česte nekardijalne manifestacije, slične onima koje se javljaju kod
odraslih, su gastrointestinalne, CNS i vizuelne. Međutim, mučnina i
povraćanje nisu česti kod dojenčadi i male djece.
Pored neželjenih dejstava uočenih uz primjenu preporučenih doza, kod
predoziranja su zabilježeni i gubitak tjelesne težine u grupama djece
starijeg uzrasta i zastoj u napredovanju dojenčadi, abdominalni bol
uzrokovan s ishemijom mezenterične arterije, omamljenost i poremećaji
ponašanja, uključujući i psihotične manifestacije.
Tretman
Nakon nedavne ingestije, poput slučajnog ili namjernog samotrovanja,
količina lijeka dostupna za resorpciju može se umanjiti gastričnom
lavažom. Gastrična lavaža povećava tonus vagusa i može izazvati ili
pogoršati aritmije. Treba razmotriti prethodni tretman atropinom, ako se
vrši gastrična lavaža. Tretman digitalis Fab antitijelom obično čini
gastričnu lavažu nepotrebnom. U rijetkim slučajevima gdje je gastrična
lavaža indikovana, trebaju je obavljati isključivo osobe s odgovarajućom
obukom i stručnim znanjem.
Pacijenti s masivnom ingestijom digitalisa, trebali bi primiti velike
doze aktivnog uglja, kako bi se prevenirala resorpcija digoksina i
izvršilo njegovo vezanje u crijevima tokom entero-enterične
recirkulacije.
Ako je prisutna hipokalijemija, treba je korigovati dodacima kalijuma,
oralno ili intravenski, u zavisnosti od hitnosti. U slučajevima
ingestije velike količine digoksina, može doći do pojave
hiperkalijemije, usljed otpuštanja kalijuma iz skeletnih mišića. Prije
primjene kalijuma kod predoziranja digoksinom, mora se znati kakav je
nivo kalijuma u serumu.
Bradiaritmije mogu da reaguju na terapiju atropinom, ali može biti
potreban privremeni kardijalni pacemaker. Ventrikularne aritmije mogu
odgovarati na lidokain ili fenitoin.
Dijaliza nije posebno efikasna u eliminaciji digoksina iz organizma, kod
potencijalno po život opasne toksičnosti.
Digoksin-specifično antitijelo Fab je specifičan i vrlo efikasan tretman
za toksičnost digoksina. Rapidno poboljšanje kod komplikacija povezanih
s ozbiljnim trovanjem digoksinom, digitoksinom i srodnim glikozidima,
događalo se nakon iv. aplikacije digoksin specifičnih (ovčjih)
fragmenata antitijela (Fab). Za detalje, pogledajte literaturu koja se
dostavlja zajedno s fragmentima antitijela.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi s djelovanjem na srce, srčani
glikozidi, glikozidi digitalisa
ATC kod: C01AA05
Mehanizam djelovanja
Digoksin pojačava kontraktilnost miokarda putem direktne aktivnosti. Ovo
djelovanje je proporcionalno dozi u nižem rasponu, a određeni efekt se
postiže i pri dosta niskom doziranju. To se odvija i u normalnom
miokardu, iako je tada bez fiziološke koristi. Osnovno djelovanje
digoksina je isključivo inhibicija adenozin trifosfataze, a time i
aktivnosti razmjene natrijuma-kalijuma (Na⁺-K⁺). Promijenjena
distribucija iona kroz membranu rezultuje povećanim ulaskom kalcijumovih
jona, a time i povećanom dostupnošću kalcijuma tokom perioda
ekscitaciono-kontrakcione sprege. Stoga se jačina digoksina može činiti
značajno povećanom kada je ekstracelularna koncentracija kalijuma niska,
dok hiperkalemija ima suprotan efekat.
Digoksin ima isto bazično djelovanje na inhibiciju Na⁺-K⁺ mehanizma
razmjene u ćelijama autonomnog nervnog sistema, stimulišući ih da vrše
indirektnu kardijalnu aktivnost. Povećanja eferentnih vagalnih impulsa
rezultiraju redukovanim simpatičkim tonusom i smanjenom brzinom
provođenja impulsa kroz atrije i atrioventrikularni čvor. Stoga je
smanjenje ventrikularne brzine, glavni korisni učinak digoksina.
Intravenska primjena udarne doze proizvodi znatan farmakološki efekt
unutar perioda od 5 do 30 minuta, a kod oralne primjene početak
djelovanja postiže se za 0,5 do 2 sata.
Farmakodinamički efekti
PROVED ispitivanje je osmišljeno kako bi se utvrdila efikasnost
digoksina kod 88 pacijenata s hroničnom, stabilnom, blagom do umjerenom
srčanom slabošću. Prekid primjene digoksina ili njen nastavak proveden
je u prospektivnom, randomiziranom, dvostruko slijepom, placebom
kontrolisanom multicentričnom ispitivanju pacijenata s hroničnom,
stabilnom, blagom do umjerenom srčanom slabošću, usljed sistoličke
disfunkcije lijeve komore. Pacijenti su imali normalan sinusni ritam i
primali su dugotrajnu terapiju diureticima i digoksinom. Pacijenti koji
su prekinuli terapiju digoksinom, pokazali su pogoršan maksimalni
kapacitet pri tjelesnom opterećenju (p=0,003), povećanu učestalost
neuspjeha liječenja (p=0,039) i smanjenje vremena do neuspjeha liječenja
(p=0,037). Pacijenti koji su nastavili da primaju digoksin, imali su
manju tjelesnu težinu (p=0,044) i srčanu brzinu (p=0,003), a višu
ejekcijsku frakciju lijeve komore (p=0,016). Ukupni procent učesnika
studije, koji su imali jedno ili više neželjenih događaja, bio je sličan
kod obje grupe: 59% u placebo grupi i 69% u grupi koja je primala
digoksin. Vrste neželjenih događaja nisu bile specificirane.
Studija RADIANCE ispitivala je efekte prekida primjene digoksina kod
stabilnih pacijenata klase NYHA II i III, koji su primali diuretike i
ACE inhibitore. 178 pacijenata je u početku bilo stabilizovano primjenom
kombinacije kaptoprila ili enalaprila, diuretika i digoksina, a zatim su
bili randomizirani za nastavak terapije digoksinom, ili za promjenu na
placebo. Relativni rizik od pogoršanja bolesti u placebo grupi bio je
5.9, pri poređenju s digoksin grupom. Prekid primjene digoksina bio je
propraćen pogoršanjem simptoma, smanjenom tolerancijom u odnosu na
tjelesno opterećenje i pogoršanjem kvaliteta života, što ukazuje na to
da su pacijenti s hroničnom srčanom slabošću bili pod značajnim rizikom
od prekida primjene lijeka, uprkos nastavku terapije diureticima i ACE
inhibitorima. Približno 56% pacijenata u placebo grupi i 49% u digoksin
grupi, imalo je nespecificirana neželjena dejstva.
U DIG ispitivanju, 6.800 pacijenata sa srčanom slabošću randomizirano je
da prime digoksin ili placebo. Nije utvrđena razlika u smrtnosti od svih
uzroka, između pacijenata koji su liječeni digoksinom i onih koji su
primali placebo. U grupi koja je primala digoksin, došlo je do smanjenja
rizika od smrti povezane s pogoršanjem srčane slabosti (odnos rizika
0,88; interval pouzdanosti 95%, 0,77 do 1,01; p=0,06). Međutim,
pacijenti koji su primali digoksin imali su značajno (p<0,001) manje
prijema u bolnicu, kada se lijek uzimao uz diuretike i ACE inhibitore.
Terapija digoksinom bila je najkorisnija kod pacijenata s ejekcijskim
frakcijama ≤25%, pacijenata s povećanim srcem (kardiotorakalni
odnos >0,55) i kod pacijenata s NYHA funkcionalnim klasama III ili IV. U
DIG ispitivanju, 11,9% pacijenata u digoksin grupi i 7,9% pacijenata u
placebo grupi bilo je suspektno na toksičnost digoksina, a najčešći
simptomi bile su nove epizode ventrikularne fibrilacije,
supraventrikularne aritmije, tahikardije ili uznapredovalog
atrioventrikularnog bloka.
Ispitivanje AFFIRM obuhvatilo je ukupno 4.060 pacijenata, uključenih u
randomizirano, multicentrično poređenje dvije strategije liječenja, kod
pacijenata s atrijalnom fibrilacijom i s visokim rizikom od moždanog
udara ili smrti. Primarna krajnja tačka bila je ukupna smrtnost. Bilo je
356 smrtnih slučajeva među pacijentima koji su primali terapiju za
kontrolu ritma (amiodaron, dizopiramid, flekainid, moricizin,
prokainamid, propafenon, kinidin, sotalol, i kombinacije ovih lijekova)
i 310 smrtnih slučajeva među onima koji su primali terapiju za kontrolu
brzine [β-blokatori, blokatori kalcijumovih kanala (verapamil i
diltiazem), digoksin, i kombinacije ovih ljekova) (smrtnost u periodu od
pet godina, 23,8%, odnosno, 21,3%; odnos rizika, 1,15 [interval
pouzdanosti 95%, 0,99 do 1,34]; p=0,08). Više pacijenata je
hospitalizirano u grupi s kontrolom ritma nego u grupi s kontrolom
brzine, a bilo je i više neželjenih dejstava u grupi s kontrolom ritma.
Indirektne promjene kontraktilnosti srca su takođe rezultat promjena u
venskom odgovoru nastalih zbog izmijenjene autonomne aktivnosti i
direktne venske stimulacije. Međudjelovanje između direktne i indirektne
aktivnosti upravlja ukupnim cirkulatornim odgovorom, koji nije identičan
za sve osobe. U prisustvu određenih supraventrikularnih aritmija,
neurogenski posredovano usporavanje AV provođenja je najvažnije.
Stepen neurohormonalne aktivacije, koji se događa kod pacijenata sa
srčanom slabošću povezan je s pogoršanjem kliničkog stanja i s povećanim
rizikom od smrti. Digoksin smanjuje aktivaciju i simpatičkog nervnog
sistema i renin-angiotenzin sistema, nezavisno od svojih inotropnih
djelovanja, i zato može povoljno da utiče na preživljavanje. Ostaje i
dalje nejasno da li se to postiže direktnim simpato-inhibitornim
efektima ili ponovnom senzitizacijom barorefleksnih mehanizama.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
T_(max) nakon intravenske primjene je otprilike 1 do 5 sati, dok je
T_(max) nakon oralne primjene 2 do 6 sati. Nakon oralne primjene,
digoksin se resorbuje iz želuca i gornjeg dijela tankog crijeva. Kada se
digoksin primjenjuje nakon obroka, brzina resorpcije je usporena, ali
ukupna količina resorbovanog digoksina obično nepromijenjena. Međutim,
kada se uzima s hranom bogatom vlaknima, količina lijeka resorbovana iz
oralne doze može biti smanjena.
Bioraspoloživost oralno primijenjenog digoksina iznosi otprilike 63%,
pri primjeni tableta i 75%, pri primjeni oralnog rastvora.
Distribucija
Početna distribucija digoksina iz centralnog u periferni prostor obično
traje 6-8 sati. Nju prati postepeniji pad koncentracije digoksina u
serumu, što je u zavisnosti od eliminacije digoksina iz tijela. Volumen
distribucije je veliki (Vd_(ss) = 510 litara kod zdravih dobrovoljaca),
što ukazuje da se digoksin u značajnoj mjeri veže za tjelesna tkiva.
Najveće koncentracije digoksina uočene su u srcu, jetri i bubregu, s tim
da je koncentracija u srcu u prosjeku 30 puta veća nego u sistemskoj
cirkulaciji. Iako je koncentracija u skeletnom mišiću znatno manja, ta
se količina ne može zanemariti, s obzirom da na skeletne mišiće otpada
40% ukupne tjelesne mase. Od malog dijela digoksina koji cirkulira u
plazmi, otprilike je 25% vezano za proteine.
Biotransformacija
Većina digoksina izlučuje se putem bubrega u nepromijenjenom obliku,
iako se mali udio doze metabolizuje u farmakološki aktivne i neaktivne
metabolite. Glavni metaboliti digoksina su dihidrodigoksin i
digoksigenin.
Eliminacija
Glavni put eliminacije je renalna ekskrecija nepromijenjenog lijeka.
Digoksin je supstrat P-glikoproteina. Kao efluksni protein na apikalnoj
membrani enterocita, P-glikoprotein može da ograniči resorpciju
digoksina. P-glikoprotein koji se nalazi u renalnim proksimalnim
tubulima, izgleda da je bitan faktor pri renalnoj eliminaciji digoksina
(vidjeti dio 4.5.).
Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, između 60 i 75%
doze nađeno je u urinu u nepromijenjenom obliku 6-dnevnog perioda
praćenja. Pokazalo se da je ukupni klirens digoksina u direktnoj
povezanosti s renalnom funkcijom, i shodno tome, procent dnevnog gubitka
funkcija kreatinin klirensa. Utvrđeno je, ukupni i renalni klirensi
digoksina iznose 193 ± 25 ml/min i 152 ± 24 mil/min, kod zdrave
kontrolne populacije.
Kod malog procenta osoba se u gastrointestinalnom traktu, pomoću
bakterija iz debelog crijeva, oralno primijenjeni digoksin pretvara u
kardioinaktivne redukujuće produkte (digoksin-redukujući produkti ili
DRP). Kod ovih osoba se više od 40% doze može izlučiti u obliku DRP-a u
urinu. Renalni klirensi dva glavna metabolita, dihidrodigoksina i
digoksigenina, iznosili su 79 ± 13 ml/min i 100 ± 26 ml/min, redom.
Međutim, u većini slučajeva glavni put eliminacije digoksina je renalna
ekskrecija nepromijenjenog lijeka.
Terminalni eliminacioni poluživot digoksina kod pacijenata s normalnom
renalnom funkcijom iznosi 30-40 sati.
S obzirom da je više lijeka vezano za tkiva nego što cirkulira u krvi,
digoksin se ne uklanja efikasno iz tijela u toku kardiopulmonalnog
bajpasa. Povrh toga, svega oko 3% doze digoksina biva uklonjeno iz
tijela tokom petosatne hemodijalize.
Posebne grupe pacijenata
Pedijatrijska populacija
U novorođenačkom periodu, renalni klirens digoksina je smanjen i moraju
se izvršiti odgovarajuća prilagođavanja doziranja. To je naročito
izraženo kod nedonoščadi, s obzirom da renalni klirens odražava
sazrijevanje renalne funkcije. Nađeno je da klirens digoksina iznosi
65,6 ± 30 ml/min/1,73 m² pri uzrastu od 3 mjeseca, u poređenju sa samo
32 ± 7 ml/min/1,73 m² pri uzrastu od 1 sedmice. Pri uzrastu od 12
mjeseci, zabilježen je klirens digoksina od 88 ± 43 ml/min/1,73 m².
Nakon ranog novorođenačkog perioda, kod djece se uglavnom zahtijevaju
proporcionalno veće doze nego kod odraslih, na osnovu tjelesne težine i
tjelesne površine.
Oštećenje bubrega
Terminalni eliminacioni poluživot digoksina produžen je kod pacijenata s
oštećenom renalnom funkcijom, a kod anuričnih pacijenata on može trajati
i 100 sati.
Oštećenje jetre
Oštećenje jetre ima mali efekt na klirens digoksina.
Starije osobe
Pad funkcije bubrega povezan sa životnom dobi, kod starijih pacijenata
može da rezultira nižim stopama klirensa digoksina nego kod mlađih
ispitanika, sa zabilježenim procentom klirensa digoksina od 53 ml/min
/1,73 m² kod starijih osoba.
Spol
Klirens digoksina je 12%-14% manji kod žena nego kod muškaraca, i to će
možda trebati uzeti u obzir pri proračunima doziranja.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogeneza, mutageneza
Digoksin nije pokazao genotoksični potencijal u in vitro studijama
(Amesov test i mišji limfom). Nema dostupnih podataka o karcinogenom
potencijalu digoksina.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
- Laktoza, monohidrat
- Talk
- Kukuruzni skrob
- Povidon
- Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Podaci o inkompatibilnostima nisu poznati.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Blister pakovanje od PVC/Al folije.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj su upakovana 2
blistera sa po 10 tableta (ukupno 20 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Bosnalijek d.d. Predstavništvo Crna Gora
Bulevar Svetog Petra Cetinjskog 63, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6193 - 3842
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 04.10.2013. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 20.11.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine