Lamictal uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
▲ LAMICTAL, 2mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta
▲ LAMICTAL, 5mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta
▲ LAMICTAL, 5mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, blister, 3x10
tableta
INN: lamotrigin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
LAMICTAL 2mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju sadrži 2mg
lamotrigina.
LAMICTAL 5mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju sadrži 5 mg
lamotrigina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta za žvakanje/oralnu disperziju
Lijek LAMICTAL, tablete za žvakanje/oralnu disperziju od 2mg su bijele
do skoro bijele boje, okrugle tablete prečnika 4.8 mm i mirisa na crnu
ribizlu. Jedna strana ima zakošenu ivicu i utisnutu oznaku ″LTG″ iznad
broja ″2″. Na drugoj strani se nalazi oznaka od dvije elipse koje se
preklapaju pod pravim uglom. Mogu biti blago prošarane.
Lijek LAMICTAL, tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5mg su
duguljaste, bikonveksne tablete (veća dimenzija 8.0 mm, manja dimenzija
4.0mm) bijele do skoro bijele boje, mirisa crne ribizle, koje imaju s
jedne strane utisnutu oznaku ″GS CL2″ a sa druge ″5″. Tablete mogu biti
blago prošarane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilepsija
Odrasle osobe i adolescenti uzrasta 13 godina i stariji
- Adjuvantna ili monoterapija parcijalnih napada i generalizovanih
napada, uključujući tonično-klonične napade.
- Napadi povezani sa Lennox-Gastaut sindromom. Lijek LAMICTAL se
primjenjuje kao adjuvantna terapija, ali može biti primijenjen kao
inicijalni antiepileptički lijek (AEL) u početnoj terapiji
Lennox-Gastaut sindroma.
Djeca i adolescenti uzrasta od 2. do 12. godine
- Adjuvantna terapija parcijalnih napada i generalizovanih napada,
uključujući klonično-tonične napade i napade udružene sa Lennox-Gastaut
sindromom.
- Monoterapija tipičnih absans napada.
Bipolarni poremećaj
Odrasle osobe uzrasta 18 godina i starije
- Prevencija pojave depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem tipa I kod kojih prevashodno dominira pojava depresivnih
epizoda (vidjeti dio 5.1).
Lijek LAMICTAL nije indikovan za primjenu u terapiji akutnih maničnih
ili depresivnih epizoda.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek LAMICTAL, tablete za žvakanje/oralnu disperziju mogu se sažvakati,
rastvoriti u maloj količini vode (dovoljnoj da prekrije barem cijelu
tabletu za žvakanje/oralnu disperziju) ili progutati cijele sa malo
vode. Ne pokušavajte da primijenite dio tablete za žvakanje/oralnu
disperziju.
Ukoliko izračunata doza lamotrigina (na primjer, za terapiju djece
oboljele od epilepsije ili pacijenata sa oštećenjem jetre) ne odgovara
cijelim tabletama, doza koju je potrebno primijeniti jednaka je manjem
broju cijelih tableta.
Ponovno otpočinjanje terapije
Potrebno je da ljekari koji propisuju lijek procijene potrebu za
povećanjem doze do doze održavanja prilikom ponovnog počinjanja terapije
lijekom LAMICTAL kod pacijenata koji su prekinuli sa primjenom lijeka
LAMICTAL iz bilo kog razloga, s obzirom na to da je rizik od pojave
ozbiljnog osipa udružen sa primjenom visokih inicijalnih doza i
prekoračenjem preporučenog postepenog povećavanja terapijskih doza
lamotrigina (vidjeti dio 4.4). Što je protekao duži vremenski interval
od primjene prethodne doze, potrebno je u većoj mjeri obratiti pažnju na
povećanje doze do doze održavanja. Ukoliko vremenski interval od prekida
primjene lamotrigina prevazilazi pet poluvremena eliminacije (vidjeti
dio 5.2), dozu lijeka LAMICTAL bi generalno trebalo povećavati do doze
održavanja u skladu sa odgovarajućom shemom doziranja.
Kod pacijenata kod kojih je prethodno prekinuta terapija lamotriginom
zbog pojave osipa, ne preporučuje se ponovno otpočinjanje terapije
lijekom LAMICTAL, osim u slučaju kada potencijalna korist prevazilazi
moguće rizike primjene.
Epilepsija
Preporučeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle osobe i
adolescente uzrasta 13 godina i starije (vidjeti tabelu 1) i za djecu i
adolescente uzrasta od 2. do 12. godine (vidjeti tabelu 2) navedeno je u
daljem tekstu. Zbog rizika od pojave osipa, ne savjetuje se prekoračenje
inicijalne doze, kao ni doziranje prilikom naknadnog povećanja doze
(vidjeti dio 4.4).
Ukoliko se iz terapijske sheme koja obuhvata primjenu lamotrigina povuku
antiepileptici (AEL) primijenjeni istovremeno, ili se navedenoj shemi
dodaju drugi AEL/terapija, potrebno je obratiti pažnju na uticaj koji
navedeni ljekovi mogu imati na farmakokinetiku lamotrigina (vidjeti dio
4.5).
Tabela 1: Odrasle osobe i adolescenti uzrasta 13 godina i stariji –
preporučena terapijska shema za epilepsiju
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Terapijska shema | 1.+2. nedjelja | 3.+4. nedjelja | Uobičajena doza |
| | | | održavanja |
+=======================+====================+====================+=======================+
| Monoterapija: | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100–200 mg/dnevno |
| | | | |
| | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili |
| | | | podijeljeno u dvije |
| | | | doze) |
| | | | |
| | | | Da bi se postigla |
| | | | doza održanja, doza |
| | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno |
| | | | 50-100 mg svake |
| | | | nedjelje do svake |
| | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora. |
| | | | |
| | | | Kod pojedinih |
| | | | pacijenata bila je |
| | | | potrebna primjena |
| | | | 500 mg/dnevno kako |
| | | | bi se postigao |
| | | | željeni terapijski |
| | | | odgovor. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija SA valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti |
| dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 12,5 mg/dnevno | 25 mg/dnevno | 100–200 mg/dnevno |
| doziranja | | | |
| primjenjuje se sa | (primijenjuje se | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili |
| valproatom bez | 25 mg svaki | | podijeljeno u dvije |
| obzira na | drugi dan) | | doze) |
| konkomitantnu | | | |
| primjenu drugih | | | Da bi se postigla |
| ljekova | | | doza održanja, doza |
| | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 25-50 |
| | | | mg svake nedjelje |
| | | | do svake druge |
| | | | nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i SA induktorima glukuronidacije lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 200–400 mg/dnevno |
| doziranja | | | |
| primjenjuje se bez | (jednom dnevno) | (podijeljeno u | (podijeljeno u dvije |
| valproata, ali uz: | | dvije doze) | doze) |
| | | | |
| fenitoin | | | Da bi se postigla |
| | | | doza održanja, doza |
| karbamazepin | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 100 |
| fenobarbiton | | | mg svake nedjelje |
| | | | do svake druge |
| primidon | | | nedjelje do |
| | | | postizanja |
| rifampicin | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| lopinavir/ritonavir | | | odgovora. |
| | | | |
| | | | Kod pojedinih |
| | | | pacijenata bila je |
| | | | potrebna primjena |
| | | | 700 mg/dnevno kako |
| | | | bi se postigao |
| | | | željeni terapijski |
| | | | odgovor. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100–200 mg/dnevno |
| doziranja | | | |
| primjenjuje se u | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili |
| terapiji sa drugim | | | podijeljeno u dvije |
| ljekovima koji | | | doze) |
| značajno ne | | | |
| inhibiraju ili | | | Da bi se postigla |
| indukuju | | | doza održanja, doza |
| glukuronidaciju | | | se može povećavati |
| lamotrigina. | | | za maksimalno |
| | | | 50-100 mg svake |
| | | | nedjelje do svake |
| | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa |
| lamotriginom za sada još uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), mora se primijeniti |
| terapijska shema doziranja preporučena za istovremenu primjenu lamotrigina i |
| valproata. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2: Djeca i adolescenti uzrasta od 2. do 12. godine – preporučena
terapijska shema za epilepsiju (ukupna dnevna doza u mg/kg tjelesne
mase/dnevno)**
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Terapijska shema | 1.+2. nedjelja | 3.+4. nedjelja | Uobičajena doza |
| | | | održavanja |
+=======================+====================+====================+=======================+
| Monoterapija | 0,3 mg/kg/dnevno | 0,6 mg/kg/dnevno | 1–15 mg/kg/dnevno |
| tipičnih absans | | | |
| napada: | (jednom dnevno | (jednom dnevno | (jednom dnevno ili |
| | ili podijeljeno | ili podijeljeno | podijeljeno u dvije |
| | u dvije doze) | u dvije doze) | doze) |
| | | | |
| | | | Da bi se postigla |
| | | | doza održanja, doza |
| | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 0,6 |
| | | | mg/kg/dnevno |
| | | | |
| | | | Svake nedjelje do |
| | | | svake druge |
| | | | nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | održavanja od 200 |
| | | | mg/dnevno. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija SA valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti |
| dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 0,15 | 0,3 mg/kg/dnevno | 1-5 mg/kg/dnevno |
| doziranja | mg/kg/dnevno* | | (jednom dnevno ili |
| primjenjuje se sa | | (jednom dnevno) | podijeljeno u dvije |
| valproatom bez | (jednom dnevno) | | doze) |
| obzira na | | | |
| konkomitantnu | | | Da bi se postigla |
| primjenu drugih | | | doza održanja, doza |
| ljekova | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 0,3 |
| | | | mg/kg/dnevno svake |
| | | | nedjelje do svake |
| | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | održavanja od 200 |
| | | | mg/dnevno. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i SA induktorima glukuronidacije lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 0,6 mg/kg/dnevno | 1,2 mg/kg/dnevno | 5-15 mg/kg/dnevno |
| doziranja | | | (jednom dnevno ili |
| primjenjuje se bez | (podijeljeno u | (podijeljeno u | podijeljeno u dvije |
| valproata, ali uz: | dvije doze) | dvije doze) | doze) |
| | | | |
| fenitoin | | | Da bi se postigla |
| | | | doza održanja, doza |
| karbamazepin | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 1,2 |
| fenobarbiton | | | mg/kg/dnevno svake |
| | | | nedjelje do svake |
| primidon | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| rifampicin | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| lopinavir/ritonavir | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | održavanja od 400 |
| | | | mg/dnevno. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 0,3 mg/kg/dnevno | 0,6 mg/kg/dnevno | 1-10 mg/kg/dnevno |
| doziranja | | | (jednom dnevno ili |
| primjenjuje se u | (jednom dnevno | (jednom dnevno | podijeljeno u dvije |
| terapiji sa drugim | ili podijeljeno | ili podijeljeno | doze) |
| ljekovima koji | u dvije doze) | u dvije doze) | |
| značajno ne | | | Da bi se postigla |
| inhibiraju ili | | | doza održanja, doza |
| indukuju | | | se može povećavati |
| glukuronidaciju | | | za maksimalno 0,6 |
| lamotrigina. | | | mg/kg/dnevno svake |
| | | | nedjelje do svake |
| | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | održavanja od 200 |
| | | | mg/dnevno. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa |
| lamotriginom za sada još uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), mora se primijeniti |
| terapijska shema doziranja preporučenu za istovremenu primjenu lamotrigina i |
| valproata. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| * (Kad su tablete od 2 mg najniža doza na tržištu) NAPOMENA: Ukoliko je izračunata |
| dnevna doza kod pacijenata koji uzimaju valproat 1 mg ili veća, ali manja od 2 mg, tada |
| se lijek LAMICTAL od 2 mg, tablete za žvakanje/oralnu disperziju može uzimati svaki |
| drugi dan tokom prve dvije nedjelje. U slučajevima kada je izračunata dnevna doza kod |
| pacijenata koji uzimaju valproat manja od 1 mg, lijek LAMICTAL se ne smije koristiti. |
| NEMOJTE da pokušavate da primijenite dio tablete za žvakanje/oralnu disperziju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| *( Kad su tablete od 5 mg najniža doza na tržištu) NAPOMENA: Ukoliko je izračunata |
| dnevna doza kod pacijenata koji uzimaju valproat od 2,5 mg do 5 mg, tada se lijek |
| Lamictal od 5 mg, tablete za žvakanje/oralnu disperziju mogu uzimati svaki drugi dan |
| tokom prve dvije nedjelje. Ukoliko je izračunata dnevna doza kod pacijenata koji |
| uzimaju valproat manja od 2,5 mg, tada se lamotrigin tablete za žvakanje/oralnu |
| disperziju ne smiju koristiti. NEMOJTE da pokušavate da primijenite dio tablete za |
| žvakanje/oralnu disperziju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
** Ako se izračunata doza lamotrigina ne može postići primjenom cijele
tablete, dozu treba zaokružiti na najbližu cijelu tabletu.
Kako bi se obezbijedilo održavanje terapijske doze, potrebno je pratiti
tjelesnu masu djeteta i u slučaju pojave promjene tjelesne mase
prilagoditi dozu lijeka koja se primjenjuje. Veća je vjerovatnoća da će
kod pacijenata uzrasta od 2 do 6 godina biti potrebna primjena doze
održavanja koja se nalazi na višem kraju preporučenog opsega vrijednosti
doza.
U slučaju da je kontrola epilepsije postignuta primjenom adjuvantne
terapije, može se prekinuti sa istovremenom primjenom AEL i nastaviti
monoterapijom lijekom LAMICTAL.
Djeca mlađa od 2. godine
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti primjene
lamotrigina u adjuvantnoj terapiji parcijalnih napada kod djece uzrasta
od mjesec dana do 2. godine (vidjeti dio 4.4). Nema podataka o primjeni
lijeka kod djece mlađe od mjesec dana. Stoga se ne preporučuje primjena
lijeka LAMICTAL kod djece mlađe od 2. godine. Ukoliko se na osnovu
kliničkih potreba pacijenta donese odluka o potrebi terapijske primjene
lijeka, vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2.
Bipolarni poremećaj
Preporučeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle osobe uzrasta 18
godina i starije navedene su u tabelama u daljem tekstu. Prelazna
terapijska shema podrazumijeva povećanje doze lamotrigina do stabilne
doze održavanja tokom šest nedjelja (tabela 3), nakon čega se može
prekinuti sa primjenom druge psihotropne terapije i/ili AEL ukoliko je
to klinički indikovano (tabela 4). U daljem tekstu su takođe navedena
podešavanja doze nakon uvođenja u terapiju drugih psihotropnih ljekova
i/ili AEL (tabela 5). Zbog rizika od pojave osipa, ne savjetuje se
prekoračenje inicijalne doze, kao ni kasnijih povećanja doza (vidjeti
dio 4.4).
Tabela 3: Odrasle osobe uzrasta 18 godina i starije – preporučeno
povećanje doze do održavanja ukupne dnevne doze stabilizacije u
liječenju bipolarnog poremećaja
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska shema | 1.+2. nedjelja | 3.+4. nedjelja | 5. nedjelja | Doza |
| | | | | stabilizacije (6. |
| | | | | nedjelja)* |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Monoterapija lamotriginom ILI adjuvantna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije |
| lamotrigina (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedena shema | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 200 mg/dnevno – |
| doziranja primjenjuje | | | | uobičajena ciljna |
| se u terapiji sa | (jednom dnevno) | (jednom dnevno | (jednom dnevno | doza za |
| drugim ljekovima koji | | ili podijeljeno u | ili podijeljeno u | postizanje |
| značajno ne | | dvije doze) | dvije doze) | optimalnog |
| inhibiraju ili | | | | terapijskog |
| indukuju | | | | odgovora |
| glukuronidaciju | | | | |
| lamotrigina. | | | | (jednom dnevno |
| | | | | ili podijeljeno u |
| | | | | dvije doze) |
| | | | | |
| | | | | Opseg doza |
| | | | | 100-400 mg/dnevno |
| | | | | primijenjivane u |
| | | | | kliničkim |
| | | | | ispitivanjima |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Adjuvantna terapija SA valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedena shema | 12,5 mg/dnevno | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno – |
| doziranja | | | | uobičajena ciljna |
| primjenjuje se sa | (25 mg svakog | (jednom dnevno) | (jednom dnevno | doza za |
| valproatom bez | drugog dana) | | ili podijeljeno u | postizanje |
| obzira na | | | dvije doze) | optimalnog |
| konkomitantnu | | | | terapijskog |
| primjenu drugih | | | | odgovora |
| ljekova | | | | |
| | | | | (jednom dnevno |
| | | | | ili podijeljeno u |
| | | | | dvije doze) |
| | | | | |
| | | | | Može se |
| | | | | primijeniti |
| | | | | maksimalno 200 |
| | | | | mg/dnevno u |
| | | | | zavisnosti od |
| | | | | kliničkog |
| | | | | odgovora |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i SA induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedena shema | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | 300 mg/dnevno |
| doziranja | | | | tokom 6. |
| primjenjuje se bez | (jednom dnevno) | (podijeljeno u | (podijeljeno u | nedjelje, ukoliko |
| valproata, ali uz: | | dvije doze) | dvije doze) | je neophodno |
| | | | | povećanje do |
| fenitoin | | | | uobičajene ciljne |
| | | | | doze od 400 |
| karbamazepin | | | | mg/dnevno tokom |
| | | | | 7. nedjelje za |
| fenobarbiton | | | | postizanje |
| | | | | optimalnog |
| primidon | | | | terapijskog |
| | | | | odgovora |
| rifampicin | | | | (podijeljeno u |
| | | | | dvije doze) |
| lopinavir/ritonavir | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada još |
| uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), za povećanje doze koristiti terapijsku shemu preporučenu za |
| istovremenu primjenu lamotrigina i valproata. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
*Ciljna doza stabilizacije će se mijenjati u zavisnosti od kliničkog
odgovora
Tabela 4: Odrasle osobe uzrasta 18 godina i starije – ukupna dnevna doza
održavanja nakon povlačenja konkomitantne terapije u liječenju
bipolarnog poremećaja
Nakon postizanja ciljne dnevne doze održavanja, može se prekinuti
primjena druge medicinske terapije u skladu sa niže navedenim
preporukama.
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska shema | Trenutna doza | 1. nedjelja | 2. nedjelja | 3. nedjelja i |
| | stabilizacije | | | |
| | lamotrigina | (početak | | nadalje* |
| | | povlačenja) | | |
| | (prije | | | |
| | povlačenja) | | | |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Povlačenje valproata (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5), u zavisnosti od |
| osnovne doze lamotrigina: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Nakon povlačenja | 100 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| valproata iz | | | |
| terapije, | | | (200 mg/dnevno) |
| udvostručiti dozu | | | |
| stabilizacije, ne | | | (podijeljeno u dvije doze) |
| prekoračujući | | | |
| povećanje za više od | | | |
| 100 mg/nedjeljno | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 200 mg/dnevno | 300 mg/dnevno | 400 mg/dnevno | Održavanje |
| | | | | navedene doze |
| | | | | |
| | | | | (400 mg/dnevno) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povlačenje induktora glukuronidacije lamotrigina iz primjene (vidjeti dio 4.5), u zavisnosti od |
| osnovne doze lamotrigina: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedenu shemu | 400 mg/dnevno | 400 mg/dnevno | 300 mg/dnevno | 200 mg/dnevno |
| doziranja | | | | |
| primjenjivati | | | | |
| prilikom povlačenja | | | | |
| iz terapije niže | | | | |
| navedenih ljekova: | | | | |
| | | | | |
| fenitoin | | | | |
| | | | | |
| karbamazepin | | | | |
| | | | | |
| fenobarbiton | | | | |
| | | | | |
| primidon | | | | |
| | | | | |
| rifampicin | | | | |
| | | | | |
| lopinavir/ritonavir | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 300 mg/dnevno | 300 mg/dnevno | 225 mg/dnevno | 150 mg/dnevno |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 200 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | 150 mg/dnevno | 100 mg/dnevno |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povlačenje iz terapije ljekova koji značajno NE inhibiraju ili indukuju glukuronidaciju lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Navedenu shemu | Održavanje ciljne doze postignute povećanjem doze (200 mg/dnevno; podijeljeno |
| doziranja | u dvije doze) |
| primjenjivati | |
| prilikom povlačenja | (opseg doza 100-400 mg/dnevno) |
| iz terapije ljekova | |
| koji značajno ne | |
| inhibiraju ili | |
| indukuju | |
| glukuronidaciju | |
| lamotrigina | |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada još |
| uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), preporučena terapijska shema lamotrigina podrazumijeva |
| inicijalno održavanje trenutno primijenjene doze i podešavanje terapije lamotriginom na osnovu |
| kliničkog odgovora. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
* Prema potrebi moguće povećanje doze do 400 mg/dnevno
Tabela 5: Odrasle osobe uzrasta 18 godina i starije – prilagođavanje
dnevne doze lamotrigina nakon uvođenja drugih ljekova u terapiju
bipolarnog poremećaja
Nema kliničkog iskustva u prilagođavanju dnevne doze lamotrigina nakon
uvođenja u terapiju drugih ljekova. Međutim, na osnovu kliničkih
ispitivanja interakcije sa drugim ljekovima, moguće je dati niže
navedene preporuke:
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska shema | Trenutna doza | 1. nedjelja | 2. nedjelja | 3. nedjelja i |
| | stabilizacije | | | |
| | lamotrigina | (početak uvođenja | | nadalje |
| | | drugih ljekova u | | |
| | (prije uvođenja | terapiju) | | |
| | drugih ljekova u | | | |
| | terapiju) | | | |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Uvođenje valproata (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5), u zavisnosti od osnovne |
| doze lamotrigina: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Navedena shema | 200 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| doziranja | | | |
| primjenjuje se | | | (100 mg/dnevno) |
| prilikom uvođenja | | | |
| valproata u | | | |
| terapiju bez obzira | | | |
| na primjenu drugih | | | |
| konkomitantnih | | | |
| ljekova | | | |
| +-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | 300 mg/dnevno | 150 mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| | | | |
| | | | (150 mg/dnevno) |
| +-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | 400 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| | | | |
| | | | (200 mg/dnevno) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Uvođenje induktora glukuronidacije lamotrigina kod pacijenata koji NE primjenjuju valproat (vidjeti |
| dio 4.5), u zavisnosti od osnovne doze lamotrigina: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedenu shemu | 200 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | 300 mg/dnevno | 400 mg/dnevno |
| doziranja | | | | |
| primjenjivati | | | | |
| prilikom uvođenja u | | | | |
| terapiju | | | | |
| niženavedenih | | | | |
| ljekova, bez | | | | |
| primjene valproata: | | | | |
| | | | | |
| fenitoin | | | | |
| | | | | |
| karbamazepin | | | | |
| | | | | |
| fenobarbiton | | | | |
| | | | | |
| primidon | | | | |
| | | | | |
| rifampicin | | | | |
| | | | | |
| lopinavir/ritonavir | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150 mg/dnevno | 150 mg/dnevno | 225 mg/dnevno | 300 mg/dnevno |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 150 mg/dnevno | 200 mg/dnevno |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Uvođenje u terapiju ljekova koji značajno NE inhibiraju ili indukuju glukuronidaciju lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Navedenu shemu | Održavanje ciljne doze postignute povećanjem doze (200 mg/dnevno; opseg doza |
| doziranja | 100-400 mg/dnevno) |
| primjenjivati | |
| prilikom uvođenja u | |
| terapiju drugih | |
| ljekova koji značajno | |
| ne inhibiraju ili | |
| indukuju | |
| glukuronidaciju | |
| lamotrigina | |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada još |
| uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), za povećanje doze koristiti terapijsku shemu preporučenu za |
| istovremenu primjenu lamotrigina i valproata. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Povlačenje iz terapije lijeka LAMICTAL kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem
U kliničkim ispitivanjima nije zabilježeno povećanje incidence, težine
ili oblika neželjenih dejstava koja su se javljala nakon iznenadnog
prekida primjene lamotrigina u odnosu na placebo. Stoga pacijenti mogu
prekinuti sa primjenom lijeka LAMICTAL bez postepenog smanjenja doze.
Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina
Ne preporučuje se primjena lijeka LAMICTAL kod djece mlađe od 18
godina, jer sprovedenim randomizovanim kliničkim ispitivanjem
prekidanja terapije nije dokazana značajna efikasnost, a zabilježena
je povećana prijava suicidalnosti (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Opšte preporuke za doziranje lijeka LAMICTAL u specijalnim
populacionim grupama pacijenata
Žene koje koriste hormonsku kontraceptivnu terapiju
Primjena terapijske kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30
μg/150 μg) približno dvostruko povećava klirens lamotrigina, dovodeći do
sniženja nivoa lamotrigina. Nakon titracije, može biti potrebna primjena
viših (do dvostukih) doza održavanja lamotrigina, kako bi se postigao
maksimalni terapijski odgovor. Tokom nedjelje inaktivne medikacije
(nedjelja "bez pilule"), uočeno je dvostruko povećanje nivoa
lamotrigina. Nije moguće isključiti pojavu dozno-zavisnih neželjenih
dejstava. Stoga bi trebalo savjetovati pacijentkinju da kao prvi izbor
kontraceptivnih preparata koristi one koji ne zahtijevaju jednonedjeljni
prekid (npr. kontinuirana primjena hormonske kontraceptivne terapije ili
nehormonskih metoda; vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Otpočinjanje primjene hormonske kontraceptivne terapije kod
pacijentkinja koje primjenjuju doze održavanja lamotrigina i NE
primjenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina
U najvećem broju slučajeva, biće potrebno da se doza održavanja
lamotrigina poveća do dvostruke (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Preporučuje
se da se od trenutka započinjanja primjene hormonske kontraceptivne
terapije doza lamotrigina povećava za 50 do 100 mg/dnevno svake
nedjelje, u skladu sa individualnim kliničkim odgovorom pacijentkinje.
Ne bi trebalo da povećanja doze prekorače navedene vrijednosti, izuzev u
slučaju da klinički odgovor podržava veća povećanja.
Može se razmotriti mjerenje koncentracija lamotrigina u serumu prije i
nakon započinjanja primjene hormonske kontraceptivne terapije, u cilju
potvrde održavanja osnovnih koncentracija lamotrigina u serumu. Ukoliko
je neophodno, potrebno je podesiti dozu. Kod žena koje primjenjuju
hormonsku kontraceptivnu terapiju koja uključuje jednu nedjelju
inaktivne medikacije (nedjelja "bez pilule"), tokom 3. nedjelje aktivne
terapije potrebno je pratiti nivo lamotrigina u serumu, tj. od 15. do
21. dana primjene kontraceptivnih tableta. Stoga se savjetuje oprez
prilikom primjene kontracepcije kao prve linije terapije, bez postojanja
nedjelje terapijske pauze (npr. kontinuirana primjena hormonske
kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda; vidjeti djelove 4.4 i
4.5).
Prekid primjene hormonske kontraceptivne terapije kod pacijentkinja koje
primjenjuju doze održavanja lamotrigina i NE primjenjuju induktore
glukuronidacije lamotrigina
U najvećem broju slučajeva, biće potrebno sniženje doze održavanja
lamotrigina do 50% (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Preporučuje se da se
dnevna doza lamotrigina postepeno smanjuje za 50 do 100 mg nedjeljno
(smanjenje po nedjelji ne treba da prekorači 25% ukupne dnevne doze)
tokom perioda od 3 nedjelje, izuzev u slučaju da klinički odgovor
zahtijeva drugačije. Može se razmotriti mjerenje koncentracija
lamotrigina u serumu prije i nakon započinjanja primjene hormonske
kontraceptivne terapije, u cilju potvrde održavanja osnovnih
koncentracija lamotrigina u serumu. Kod žena koje žele da prekinu sa
primjenom hormonske kontraceptivne terapije koja uključuje jednu
nedjelju inaktivne medikacije (nedjelja "bez pilule"), tokom 3. nedjelje
aktivne terapije potrebno je pratiti nivo lamotrigina u serumu, tj. od
15. do 21. dana primjene kontraceptivnih tableta. Tokom prve nedjelje
nakon prekida primjene kontraceptivnih tableta ne bi trebalo uzimati
uzorke za analize nivoa lamotrigina u serumu.
Započinjanje primjene lamotrigina kod pacijentkinja koje primjenjuju
hormonsku kontraceptivnu terapiju
Povećanje doze mora da odgovara uobičajenim preporukama za doziranje
opisanim u tabelama.
Započinjanje i prekid primjene hormonske kontraceptivne terapije kod
pacijentkinja koje primjenjuju doze održavanja lamotrigina i PRIMJENJUJU
induktore glukuronidacije lamotrigina
Moguće je da neće biti potrebno podešavanje preporučene doze održavanja
lamotrigina.
Primjena sa atazanavirom/ritonavirom
Nijesu neophodna podešavanja preporučenog povećanja doze lamotrigina,
prilikom dodavanja lamotrigina postojećoj terapiji
atazanavirom/ritonavirom.
Kod pacijenata koji već upotrebljavaju doze održavanja lamotrigina, a ne
upotrebljavaju induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje
doze lamotrigina u slučaju dodavanja atazanavira/ritonavira postojećoj
terapiji, ili smanjenje doze, u slučaju prekida primjene
atazanavira/ritonavira. Praćenje nivoa lamotrigina u plazmi treba
sprovesti prije i tokom dvije nedjelje nakon započinjanja ili prekida
primjene atazanavira/ritonavira, u cilju utvrđivanja potrebe za
podešavanjem doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5).
Primjena sa lopinavirom/ritonavirom
Nijesu neophodna podešavanja preporučenog povećanja doze lamotrigina,
prilikom dodavanja lamotrigina postojećoj terapiji
lopinavirom/ritonavirom.
Kod pacijenata koji već upotrebljavaju doze održavanja lamotrigina, a ne
upotrebljavaju induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje
doze lamotrigina u slučaju dodavanja lopinavira/ritonavira postojećoj
terapiji, ili smanjenje doze, u slučaju prekida primjene
lopinavira/ritonavira. Praćenje nivoa lamotrigina u plazmi treba
sprovesti prije i tokom dvije nedjelje nakon započinjanja ili prekida
primjene lopinavira/ritonavira, u cilju utvrđivanja potrebe za
podešavanjem doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5).
Starije osobe (starije od 65 godina)
Ne zahtijeva se podešavanje doze preporučene shemom doziranja.
Farmakokinetika lamotrigina u navedenoj starosnoj grupi se ne razlikuje
značajno u odnosu na populaciju mlađih odraslih osoba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Potrebno je obratiti pažnju prilikom primjene lijeka LAMICTAL kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom u terminalnoj fazi, potrebno je da inicijalne doze
lamotrigina budu određene konkomitantnom medikamentnom terapijom
pacijenta; moguće je da kod pacijenata sa značajnim renalnim
funkcionalnim oštećenjem bude efikasna primjena redukovanih doza
održavanja (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Potrebno je da inicijalna, doze povećanja i doze održavanja budu
redukovane za približno 50% kod pacijenata sa umjerenom (Child-Pugh
gradus B) i 75% kod pacijenata sa teškom (Child-Pugh gradus C)
insuficijencijom jetre. Potrebno je da doze povećanja i održavanja budu
podešene u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka LAMICTAL je kontraindikovana kod osoba sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
(navedenih u dijelu 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kožni osip
Zabilježene su neželjene reakcije na koži, koje su se obično javljale
unutar prvih osam nedjelja od početka liječenja lamotriginom. Većina
osipa je blagog i samoograničavajućeg karaktera. Međutim, takođe su
zabilježeni ozbiljni osipi koji zahtijevaju hospitalizaciju i prekid
primjene lamotrigina, što uključuje potencijano po život opasne osipe,
kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna
nekroliza (TEN) i reakcije na lijeka sa pojavom eozinofilije i
sistemskih simptoma (eng. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms-DRESS), takođe poznat kao sindrom preosjetljivosti
(Hypersensitivity syndrome - HSS) (vidjeti dio 4.8).
Učestalost ozbiljnih kožnih osipa iznosi prosječno 1 na 500 kod
pacijenata sa epilepsijom kod odraslih osoba uključenih u klinička
ispitivanja procjene trenutnih preporuka za doziranje lamotrigina.
Približno polovina navedenih slučajeva je bila prijavljena kao
Stevens-Johnson-ov sindrom (1 na 1000). U kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata sa bipolarnim poremećajem, incidenca ozbiljnog kožnog osipa
iznosi približno 1 na 1000.
Rizik od pojave ozbiljnih kožnih osipa kod djece je viši nego kod
odraslih osoba. Podaci dostupni iz brojnih kliničkih ispitivanja ukazuju
da incidenca pojave kožnog osipa udruženog sa hospitalizacijom djece
iznosi 1 na 300 do 1 na 100.
Kod djece se inicijalno ispoljavanje osipa može pogrešno protumačiti
infekcijom; ljekari treba da imaju u vidu mogućnost pojave reakcije na
terapiju lamotriginom kod djece kod koje je došlo do pojave simptoma
osipa i povišene temperature u toku prvih osam nedjelja liječenja.
Osim toga, opšti rizik od pojave osipa izgleda da je značajno povezan
sa:
- primjenom visokih inicijalnih doza lamotrigina i prekoračenjem
preporučenog postepenog povećavanja terapijske doze lamotrigina
(vidjeti dio 4.2),
- istovremenom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2).
Potreban je oprez i prilikom liječenja pacijenata sa anamnezom pojave
alergijskih reakcija ili osipa nakon primjene drugih antiepileptika, s
obzirom na to da se kod navedenih pacijenata sa tri puta većom
učestalošću javljao osip koji nije imao ozbiljne kliničke manifestacije,
nakon terapijske primjene lamotrigina.
Neophodno je uraditi brzu procjenu stanja i odmah prekinuti sa primjenom
lamotrigina kod svih pacijenata (odraslih osoba i djece) kod kojih je
došlo do pojave osipa, osim ukoliko pojava osipa nije očigledno povezana
sa primjenom lamotrigina. Ne preporučuje se ponovno otpočinjanje
terapije lijekom LAMICTAL kod pacijenata koji su prethodno prekinuli
terapiju usljed pojave osipa koji je bio povezan sa terapijskom
primjenom lamotrigina, izuzev ukoliko potencijalna korist očigledno
prevazilazi rizik po pacijenta. Ukoliko se kod pacijanta razvije SJS
(Stevens-Johnson-ov sindrom), TEN (toksična epidermalna nekroliza) ili
DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) tokom
primjene lamotrigina, kod tog pacijenta se više nikada ne smije ponovo
primijeniti terapija lamotriginom.
Osip je takođe bio prijavljen kao dio DRESS, takođe poznat kao sindrom
preosjetljivosti. Ovo stanje je udruženo sa promjenljivom slikom
sistemskih simptoma, uključujući povišenu temperaturu, limfadenopatiju,
edem lica, abnormalnosti analiza krvi, poremećaje funkcije jetre i
bubrega, kao i aseptični meningitis (vidjeti dio 4.8). Sindrom pokazuje
širok spektar kliničke težine i može, rijetko, dovesti do pojave
diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) i multiorganske
insuficijencije. Važno je naglasiti da rane manifestacije
hipersenzitivnosti (na primjer, povišena temperatura, limfadenopatija)
mogu biti prisutne čak i u slučaju da prisustvo osipa nije vidljivo.
Ukoliko su navedeni simptomi i znaci prisutni, potrebno je odmah
procijeniti stanje pacijenta i prekinuti primjenu lijeka LAMICTAL
ukoliko nije moguće utvrditi alternativnu etiologiju.
U većini slučajeva, pojava aseptičnog meningitisa je bila reverzibilna
nakon prestanka korišćenja lijeka, međutim, nakon ponovne primjene
lamotrigina u velikom broju slučajeva došlo je do ponovne pojave
aseptičnog meningitisa. Ponovna primjena lamotrigina dovela je do brzog
povratka simptoma, češće, teže prirode. Terapiju lamotriginom ne treba
ponovo primjenjivati pacijentima kojima je primjena terapije bila
prekinuta usljed pojave aseptičnog meningitisa udružene sa prethodno
primijenjenim lamotriginom.
Takođe, prijavljene su fotosenzitivne reakcije povezane sa upotrebom
lamotrigina (vidjeti dio 4.8). Reakcija se pojavila kod nekoliko
slučajeva prilikom primjene visokih doza (400mg ili više), nakon
povećanja doze ili tokom titracije doze. Ako postoji sumnja na pojavu
fotosenzitovnosti koja je povezana sa upotrebom lamotrigina, treba
razmotriti prekid primjene ovog lijeka kod pacijenata koji pokazuju
znake fotosenzitivne reakcije (kao što je pojava izraženih opekotina na
suncu). Ako se nastavak liječenja lamotriginom smatra klinički
opravdanim, pacijentu treba savjetovati da izbjegava izlaganje sunčevoj
svjetlosti i vještačkoj UV svjetlosti i da preduzme odgovarajuće mjere
zaštite (npr. korišćenje zaštitne odjeće i krema za sunčanje).
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Kod pacijenata liječenih lamotriginom prijavljen je HLH (vidjeti dio
4.8). HLH karakterišu znaci i simptomi kao što su povećana tjelesna
temperatura, osip, neurološki simptomi, hepatosplenomegalija,
limfadenopatija, citopenije, visoke serumske vrijednosti feritina,
hipertrigliceridemija i poremećaji funkcije jetre i koagulacije.
Simptomi se obično javljaju unutar 4 nedjelje od početka liječenja. HLH
može biti opasan po život.
Pacijente treba upozoriti na simptome povezane s HLH-om i treba ih
savjetovati da odmah potraže ljekarsku pomoć ako se tokom liječenja
lamotriginom pojavi bilo koji od tih simptoma.
Potrebno je odmah ocijeniti pacijente kod kojih se pojave navedeni znaci
i simptomi i razmotriti dijagnozu HLH-a. Primjenu lamotrigina treba
odmah prekinuti, osim u slučajevima u kojima se može utvrditi neka druga
etiologija.
Kliničko pogoršanje i rizik od suicida
Prijavljena je pojava suicidalnih ideja i ponašanja kod pacijenata
liječenih AEL u terapiji različitih indikacija. Meta-analiza
randomizovanih placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja AEL je takođe
pokazala blago povišen rizik za nastanak suicidalnih ideja i ponašanja.
Mehanizam navedenog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju
mogućnost povišenja rizika prilikom primjene lamotrigina.
Stoga je potrebno pratiti pojavu suicidalnih ideja i ponašanja kod
pacijenata i imati u vidu primjenu odgovarajuće terapije. Potrebno je
posavjetovati pacijente (i osobe koje ih njeguju) da potraže savjet
ljekara u slučaju pojave znakova suicidalnih ideja ili ponašanja.
Kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem može doći do pojave pogoršanja
simptoma depresije i/ili suicidalnosti, bez obzira da li primjenjuju
ljekove za terapiju bipolarnog poremećaja, uključujući lijek LAMICTAL,
ili ne. Stoga je potrebno pažljivo pratiti pacijente koji primjenjuju
lijek LAMICTAL u terapiji bipolarnog poremećaja u slučaju pojave
kliničkog pogoršanja (uključujući pojavu novih simptoma) i
suicidalnosti, posebno na početku terapije ili prilikom promjene doze.
Pojedini pacijenti, kao što su pacijenti sa anamnezom suicidalnog
ponašanja ili misli, mlade odrasle osobe i pacijenti kod kojih se
suicidalne ideje javljaju u značajnoj mjeri prije početka terapije, mogu
se nalaziti pod povišenim rizikom od suicidalnih misli ili pokušaja
suicida pa moraju biti pažljivo praćeni tokom primjene terapije.
Potrebno je razmotriti mogućnost promjene terapijskog režima,
uključujući mogućnost prekida terapije, kod pacijenata kod kojih je
došlo do kliničkog pogoršanja (uključujući razvoj novih simptoma) i/ili
nastanka suicidalnih ideja/ponašanja, posebno ukoliko su navedeni
simptomi ozbiljni, iznenadni ili nijesu bili prisutni u dotadašnjim
simptomima.
Hormonski kontraceptivi
Dejstva hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina
Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/ 150 µg)
povećava klirens lamotrigina približno dva puta, dovodeći do smanjenja
nivoa lamotrigina (vidjeti dio 4.5). Smanjenje nivoa lamotrigina je bilo
udruženo sa gubitkom kontrole napada. Prateći titraciju, u najvećem
broju slučajeva će biti potrebne više doze održavanja lamotrigina (za
oko dva puta) za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Nakon
prekida primjene hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina može biti
prepolovljen. Povećanje koncentracija lamotrigina može biti povezano sa
pojavom dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Imajući u vidu navedeno,
potrebno je pratiti stanje pacijenata.
Kod žena koje ne primjenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina, a
primjenjuju hormonske kontraceptive, čiji terapijski režim podrazumijeva
jednu nedjelju inaktivne medikacije ("bez pilula"), tokom nedjelje
inaktivne medikacije javiće se postepeno prolazno povećanje nivoa
lamotrigina (vidjeti dio 4.2). Navedene promjene nivoa lamotrigina mogu
biti udružene sa pojavom neželjenih dejstava. Stoga bi trebalo
savjetovati pacijentkinju da kao prvi izbor kontraceptivnih preparata
koristi one koji ne zahtijevaju jednonedjeljni prekid (npr. kontinuirana
primjena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda).
Nije ispitana interakcija između drugih oralnih kontraceptiva ili HRT
terapije i lamotrigina, iako mogu da slično djeluju na farmakokinetičke
parametre lamotrigina.
Dejstva lamotrigina na efikasnost hormonske kontracepcije
Studija interakcija na 16 zdravih ispitanika je pokazala da prilikom
primjene lamotrigina i hormonskih kontraceptiva (kombinacija
etinilestradiol/levonorgestrel) u kombinaciji, dolazi do blagog
povećanja klirensa levonorgestrela i promjene u nivou serumskih FSH i LH
(vidjeti dio 4.5). Uticaj navedenih promjena na ovulatornu aktivnost
jajnika nije poznata. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da
navedene promjene dovode do smanjenja efikasnosti kontracepcije kod
pojedinih pacijentkinja koje primjenjuju hormonske preparate sa
lamotriginom. Stoga je potrebno da se pacijentkinje upute da odmah
prijave promjene u menstrualnom ciklusu, na primjer iznenadno obilno
krvarenje.
Dihidrifolat reduktaza
Lamotrigin ima slabo inhibitorno dejstvo na reduktazu dihidrofolne
kiseline, tako da postoji mogućnost interferencije sa metabolizmom
folata prilikom dugotrajne primjene terapije (vidjeti dio 4.6). Međutim,
za vrijeme prolongirane primjene lijeka kod ljudi, lamotrigin nije
izazvao značajne promjene u koncentracijama hemoglobina, srednjem
korpuskularnom volumenu ili koncentracijama folata u serumu ili crvenim
krvnim ćelijama do 1 godine primjene, odnosno u koncentracijama folata u
crvenim krvnim ćelijama do 5 godina primjene lijeka.
Bubrežna insuficijencija
U okviru kliničkih ispitivanja primjene jednokratnih doza kod osoba sa
terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije, nije došlo do značajne
promjene koncentracije lamotrigina u plazmi. Međutim, očekuje se
akumulacija metabolita glukuronida; stoga se savjetuje oprez prilikom
liječenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Pacijenti koji koriste druge ljekove koji sadrže lamotrigin
Ne smije se primijeniti lijek LAMICTAL kod pacijenata koji već koriste
lijek koji sadži lamotrigin bez prethodne konsultacije sa ljekarom.
EKG tipa Brugada sindrom i drugi poremećaji srčanog ritma i
provodljivosti
Kod pacijenata liječenih lamotriginom prijavljeni su aritmogeni
poremećaji ST-T segmenta i tipičnog Brugada EKG nalaza.
Na osnovu nalaza in vitro, lamotrigin bi pri terapijski relevantnim
koncentracijama mogao usporiti ventrikularnu provodljivost (proširiti
QRS kompleks) i izazvati proaritmiju kod pacijenata sa srčanim
oboljenjima. Lamotrigin djeluje kao slab antiaritmik klase IB sa
pridruženim potencijalnim rizicima od ozbiljnih ili smrtonosnih srčanih
dogadaja. Istovremena upotreba drugih blokatora natrijumovih kanala može
dodatno povećati rizik (vidjeti dio 5.3). U detaljnom ispitivanju
uticaja na QT interval lamotrigin u terapijskim dozama do 400 mg/dan
nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio QRS kompleks) niti je
izazvao produženje QT intervala kod zdravih osoba. Primjenu lamotrigina
treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa klinički značajnom
strukturnom ili funkcionalnom bolešću srca, kao što je Brugada sindrom
ili druge srčane kanalopatije, srčana insuficijencija, ishemijska bolest
srca, srčani blok ili ventrikularne aritmije. Ako je primjena
lamotrigina kod ovih pacijenata klinički opravdana, potrebno je
razmotriti konsultacije sa kardiologom prije uvodenja liječenja
lamotriginom.
Pomoćne supstance
Lijek LAMICTAL, tablete za žvakanje/oralnu disperziju, sadrži manje od 1
mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
Razvoj djece
Nema podataka o dejstvu lamotrigina na rast, seksualno sazrijevanje i
razvoj kognitivnih, emocionalnih i bihevioralnih funkcija kod djece.
Mjere opreza kod pacijenata oboljelih od epilepsije
Kao i prilikom primjene drugih AEL, iznenadno povlačenje lijeka LAMICTAL
iz terapije može izazvati rebound napade. Potrebno je da se doza lijeka
LAMICTAL postepeno smanjuje tokom perioda od dvije nedjelje, osim
ukoliko je iznenadno povlačenje lijeka iz terapije neophodno iz
bezbjednosnih razloga (na primjer pojava osipa).
Postoje izvještaji u literaturi da teški napadi konvulzija, uključujući
status epilepticus, mogu dovesti do rabdomiolize, multiorganske
disfunkcije i diseminovane intravaskularne koagulacije, ponekad sa
fatalnim ishodom. Javljali su se slični slučajevi povezani sa primjenom
lamotrigina.
Umjesto poboljšanja, može se uočiti klinički značajno pogoršanje
učestalosti napada. Kod pacijenata kod kojih se javlja više od jednog
tipa napada, potrebno je procijeniti uočenu korist od postignute
kontrole jednog tipa napada u odnosu na uočeno pogoršanje napada drugog
tipa.
Moguće je da nakon primjene lamotrigina dođe do pogoršanja miokloničnih
napada.
Podaci nagovještavaju da su klinički odgovori na kombinovanu terapiju sa
induktorima enzima slabiji u odnosu na kombinovanu terapiju sa
antiepileptičkim agensima koji ne indukuju enzime. Razlog navedene
pojave nije jasan.
Moguće je da efikasnost neće biti postignuta kod svih pacijenata
prilikom primjene lamotrigina kod djece u terapiji tipičnih absans
napada.
Mjere opreza kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem
Djeca i adolescenti uzrasta do 18 godina
Terapija antidepresivima je povezana sa povišenim rizikom za pojavu
suicidalnih misli i ponašanja kod djece i adolescenata sa major
depresijom i drugim psihijatrijskim poremećajima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Klinička ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.
Uridin 5’-difosfo (UDP)‑glukuronil-transferaze (UGT) bile su
identifikovane kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Ljekovi
koji indukuju ili inhibiraju glukuronidaciju mogu, stoga, uticati na
prividni klirens lamotrigina. Jaki ili umjereni induktori enzima
citohroma P450 3A4 (CYP3A4), koji su poznati i po tome da indukuju UGT,
mogu takođe pojačati metabolizam lamotrigina. Nema dokaza da lamotrigin
uzrokuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju enzima citohroma
P450. Lamotrigin može indukovati sopstveni metabolizam, ali je navedeno
dejstvo umjereno i nije vjerovatno da ima klinički značajne posljedice.
Ljekovi za koje je dokazano da imaju klinički relevantan uticaj na
koncentraciju lamotrigina, navedeni su u tabeli 6. Posebne smjernice za
doziranje ovih ljekova prikazane su u dijelu 4.2. Osim toga, u tabeli su
navedeni oni ljekovi za koje se pokazalo da imaju mali ili nikakav
uticaj na koncentraciju lamotrigina. Generalno se ne očekuje da će
istovremena primjena ovih ljekova dovesti do bilo kakvog kliničkog
uticaja. Međutim, treba uzeti u obzir pacijente čija je epilepsija
posebno osjetljiva na fluktuacije koncentracije lamotrigina.
Tabela 6: Dejstva ljekova na koncentraciju lamotrigina
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Ljekovi koji | Ljekovi koji smanjuju | Ljekovi koji imaju |
| povećavaju | koncentraciju | mali ili nikakav |
| koncentraciju | lamotrigina | uticaj na |
| lamotrigina | | koncentraciju |
| | | lamotrigina |
+======================+=======================+======================+
| Valproat | Atazanavir/ritonavir* | Aripiprazol |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Karbamazepin | Bupropion |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Kombinacija | Felbamat |
| | etinilestradiola/ | |
| | | |
| | levonorgestrela* | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Lopinavir/ritonavir | Gabapentin |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Fenobarbiton | Lakosamid |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Fenitoin | Levetiracetam |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Primidon | Litijum |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Rifampicin | Olanzapin |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Okskarbazepin |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Paracetamol |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Perampanel |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Pregabalin |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Topiramat |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Zonisamid |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
* Za uputstvo o doziranju vidjeti dio 4.2, a za žene koje uzimaju
hormonske kontraceptive vidjeti dio 4.4 Hormonski kontraceptivi
Interakcije sa antiepileptičkim ljekovima
Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, smanjuje
metabolizam lamotrigina i povećava srednje poluvrijeme eliminacije
lamotrigina približno dvostruko. Potrebno je primijeniti adekvatnu
terapijsku shemu kod pacijenata kod kojih se primjenjuje konkomitantna
terapija sa valproatom (vidjeti dio 4.2).
Određeni AED-i (kao što su fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i
primidon) koji indukuju enzime citohroma P450, takođe indukuju UGT, pa
stoga pojačavaju metabolizam lamotrigina. Potrebno je primijeniti
adekvatnu terapijsku shemu kod pacijenata kod kojih se primjenjuje
konkomitantna terapija sa fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom i
primidonom (vidjeti dio 4.2).
Postoje izvještaji o manifestacijama od strane nervnog sistema koje su
uključivale vrtoglavicu, ataksiju, diplopiju, zamagljen vid i mučninu
kod pacijenata koji su primjenjivali karbamazepin nakon uvođenja
lamotrigina u terapiju. Navedene manifestacije se obično povlače nakon
smanjenja doze karbamazepina. Uočena su slična dejstva tokom kliničkog
ispitivanja primjene lamotrigina i okskarbazepina kod zdravih odraslih
dobrovoljaca, ali nije ispitano smanjenje doze.
Postoje izvještaji u literaturi o smanjenju nivoa lamotrigina prilikom
primjene lamotrigina u kombinaciji sa okskarbazepinom. Međutim, u
prospektivnom kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima u kom su
korišćene doze od 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina,
okskarbazepin nije uticao na metabolizam lamotrigina, a ni lamotrigin
nije uticao na metabolizam okskarbazepina. Stoga je kod pacijenata kod
kojih se primjenjuje konkomitantna terapija sa okskarbazepinom potrebno
primijeniti terapijsku shemu za primjenu lamotrigina bez valproata i bez
induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.2).
U okviru kliničkog ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, utvrđeno je da
istovremena primjena felbamata (1200 mg dva puta dnevno) sa lamotriginom
(100 mg dva puta dnevno tokom 10 dana) nema klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku lamotrigina.
Na osnovu retrospektivnih analiza nivoa u plazmi kod pacijenata kod
kojih je lamotrigin primijenjen istovremeno sa gabapentinom i nezavisno
od njega, primjena gabapentina nije dovela do promjene prividnog
klirensa lamotrigina.
Tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja, procijenjene su
potencijalne interakcije između levetiracetama i lamotrigina
određivanjem koncentracija oba agensa u serumu. Navedeni podaci ukazuju
da lamotrigin nema uticaja na farmakokinetiku levetiracetama, kao i da
levetiracetam nema uticaja na farmakokinetiku lamotrigina.
Istovremena primjena pregabalina (200 mg, 3 puta dnevno) nije uticala na
minimalne koncentracije lamotrigina u plazmi u stanju ravnoteže (steady
state). Nema farmakokinetičkih interakcija između lamotrigina i
pregabalina.
Topiramat ne dovodi do promjena koncentracija lamotrigina u plazmi.
Primjena lamotrigina dovela je do povećanja koncentracija topiramata za
15%.
U kliničkom ispitivanju pacijenata oboljelih od epilepsije, istovremena
primjena zonisamida (200 do 400 mg/dnevno) sa lamotriginom (150 do 500
mg/dnevno) tokom 35 dana, nije imala značajnog dejstva na
farmakokinetiku lamotrigina.
Koncentracije lamotrigina u plazmi nijesu bile pod uticajem istovremene
primjene lakozamida (200, 400 ili 600 mg/dan) u placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa parcijalnim epileptičkim
napadima.
U zbirnoj analizi podataka iz tri placebo kontrolisana klinička
ispitivanja koja su ispitivala kombinovani perampanel kod pacijenata sa
parcijalnim epileptičkim napadima i primarno generaliziovanim
toničko-kloničnim napadima, najviša procijenjena doza perampanela (12
mg/dan) povećala je klirens lamotrigina za manje od 10%.
Iako su prijavljene promjene u koncentracijama u plazmi drugih AEL,
kontrolisana klinička ispitivanja nijesu dokazala da lamotrigin utiče na
koncentracije u plazmi konkomitantno primijenjenih AEL. U in vitro
kliničkim ispitivanjima je dokazano da lamotrigin ne istiskuje druge AEL
sa mjesta vezivanja za proteine.
Interakcije sa drugim psihoaktivnim ljekovima
Nakon primjene 2 g anhidrovanog litijum glukonata, dva puta dnevno tokom
šest dana, kod 20 zdravih dobrovoljaca, farmakokinetika litijuma nije
izmijenjena prilikom istovremene primjene lamotrigina u dozi od 100
mg/dnevno.
Primjena višestrukih oralnih doza bupropiona kod 12 ispitanika nije
imala statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku lamotrigina nakon
pojedinačne doze, i dovela je do blagog povećanja PIK lamotrigin
glukuronida.
U studiji na zdravim odraslim dobrovoljcima, 15 mg olanzapina je
redukovalo PIK i C_(max) lamotrigina prosječno 24% i 20%, respektivno.
Primjena lamotrigina u dozi od 200 mg nije uticala na farmakokinetiku
olanzapina.
Primjena višestrukih oralnih doza lamotrigina od 400 mg/dnevno nije
imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku pojedinačne doze 2 mg
risperidona kod 14 zdravih odraslih dobrovoljaca. Nakon istovremene
primjene risperidona u dozi od 2 mg sa lamotriginom, 12 od 14
dobrovoljaca prijavilo je pojavu somnolencije u poređenju sa 1 od 20
kada je risperidon primijenjen kao monoterapija i nijednim kada je
lamotrigin bio primijenjen kao monoterapija.
U okviru kliničkog ispitivanja 18 odraslih pacijenata sa bipolarnim
poremećajem tipa I, kojima je primijenjen utvrđen terapijski režim
doziranja lamotriginom (100 – 400 mg/dnevno), doze aripiprazola su
povišene sa 10 mg/dnevno do ciljnih 30 mg/dnevno tokom perioda od 7 dana
i nastavljeno je sa primjenom lijeka jednom dnevno tokom narednih 7
dana. Uočeno je prosječno smanjenje od približno 10% C_(max) i PIK
lamotrigina.
Eksperimenti in vitro inhibicije ukazuju da je na stvaranje primarnog
metabolita lamotrigina, 2-N-glukuronida, minimalno uticala inkubacija sa
amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili
lorazepamom. Navedeni eksperimenti takođe ukazuju da je malo vjerovatno
da je metabolizam lamotrigina bio inhibiran klozapinom, fluoksetinom,
fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Dodatno, kliničko
ispitivanje metabolozma bufuralola primjenom preparata humanih mikrozoma
jetre, ukazuju da lamotrigin ne smanjuje klirens ljekova koji se
predominantno metabolišu preko citohroma CYP2D6.
Interakcije sa hormonskim kontraceptivima
Dejstvo hormonskih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina
U okviru kliničkog ispitivanja na 16 žena dobrovoljaca, 30 µg
etinilestradiola/150 µg levonorgestrela u kombinovanom oralnom
kontraceptivnom preparatu prouzrokovalo je približno dvostruko povećanje
oralnog klirensa lamotrigina, što je za posljedicu imalo prosječno
smanjenje PIK od 52% i C_(max) od 39%. Serumske koncentracije
lamotrigina su se postepeno povećavale u toku nedjelje inaktivne
medikacije (nedjelja "bez pilule"), pri čemu su koncentracije prije
primjene doze na kraju nedjelje inaktivne medikacije bile, u prosjeku,
približno dvostruko više od onih za vrijeme istovremene primjene
terapije (vidjeti dio 4.4). Neće biti neophodno podešavanje preporučenog
vodiča za povećanje doze lamotrigina isključivo na osnovu primjene
hormonskih kontraceptiva, ali će u najvećem broju slučajeva prilikom
započinjanja ili prilikom prekida primjene hormonskih kontraceptiva biti
potrebno da se doza održavanja lamotrigina smanji ili poveća (vidjeti
dio 4.2).
Dejstvo lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva
U kliničkom ispitivanju na 16 dobrovoljaca ženskog pola, primjena
lamotrigina pri dozi održavanja od 300 mg, nije imala dejstva na
farmakokinetiku etinilestradiola kao komponente kombinovanog oralnog
kontraceptivnog preparata. Zapaženo je umjereno povećanje oralnog
klirensa levonorgestrela, što je za posljedicu imalo prosječno smanjenje
PIK od 19% i 12% C_(max) levonorgestrela. Određivanje
folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u serumu, luteinizirajućeg hormona
(LH) i estradiola za vrijeme kliničkog ispitivanja, ukazivalo je na
izvjestan gubitak supresije ovarijalne hormonske aktivnosti kod
pojedinih žena, iako je određivanje serumskog progesterona ukazivalo na
to da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije ni kod jedne od 16
ispitanica. Uticaj umjerenog povećanja klirensa levonorgestrela, kao i
promjene serumskih FSH i LH, na ovarijalnu ovulatornu aktivnost nije
poznat (vidjeti dio 4.4). Osim doze od 300 mg/dnevno, nije ispitivano
dejstvo drugih doza lamotrigina i nijesu sprovedena klinička ispitivanja
primjene drugih hormonskih preparata kod žena.
Interakcije sa drugim ljekovima
U kliničkom ispitivanju na 10 dobrovoljaca muškog pola, rifampicin je
doveo do povećanja klirensa lamotrigina i smanjenja poluvremena
eliminacije lamotrigina usljed indukcije hepatičkih enzima odgovornih za
glukuronidaciju. Neophodno je da se kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje konkomitantna terapija rifampicinom primjenjuje odgovarajuća
terapijska shema (vidjeti dio 4.2).
U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, primjena
lopinavira/ritonavira dovela je do približnog prepolovljenja
koncentracije lamotrigina u plazmi, vjerovatno indukcijom
glukuronidacije. Neophodno je da se kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje konkomitantna terapija lopinavirom/ritonavirom primjenjuje
odgovarajuća terapijska shema (vidjeti dio 4.2).
U kliničkom ispitivanju na zdravim odraslim dobrovoljcima, terapija
atazanavirom/ritonavirom (300 mg/100 mg) primijenjena tokom perioda od 9
dana, je smanjila nivo PIK u plazmi i C_(max) lamotrigina (pojedinačna
doza od 100 mg) prosječno za 32% i 6%, respektivno. Kod pacijenata
kojima se primjenjuje istovremena terapija atazanavirom/ritonavirom,
neophodna je primjena odgovarajućeg terapijskog režima (vidjeti dio
4.2).
U kliničkom ispitivanju kod zdravih odraslih dobrovoljaca, paracetamol u
dozi od 1g (četiri puta dnevno) u prosjeku je smanjio vrijednosti PIK u
plazmi i C_(min) lamotrigina za 20%, odnosno 25%.
Podaci dobijeni procjenom u in vitro uslovima pokazuju da je lamotrigin,
ali ne i metabolit N (2)-glukuronid, inhibitor organskog transportera 2
(OCT 2), pri potencijalno klinički značajnim koncentracijama. Ovi podaci
ukazuju da je lamotrigin inhibitor OCT 2, sa IC50 vrijednostima od 53,8
µM. Istovremena primjena lamotrigina sa ljekovima koji se izlučuju putem
bubrega i supstrati su za OCT 2 (npr. metformin, gabapentin i
vareniklin), može za posljedicu imati povećanje nivoa navedenih ljekova
u plazmi.
Nije jasno definisan klinički značaj navedenog, međutim, savjetuje se
oprez kod pacijenata kojima se istovremeno primjenjuju navedeni ljekovi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Opšti rizik povezan sa primjenom antiepileptičkih ljekova
Ženama u reporoduktivnom periodu preporučuje se da potraže savjet
ljekara specijaliste. U slučaju da žena planira trudnoću, potrebno je
razmotriti primjenu antiepileptičke terapije. Kod žena koje se liječe od
epilepsije, potrebno je izbjegavati nagli prekid primjene
antiepileptika, budući da to može dovesti do pojave iznenadnih napada
koji mogu imati ozbiljne posljedice po ženu i plod.
Savjetuje se primjena monoterapije kad god je to moguće, jer primjena
višestruke AEL terapije može biti udružena sa povišenim rizikom za
nastanak kongenitalnih malformcija u odnosu na primjenu monoterapije,
zavisno od kombinacije antiepileptika koji se primjenjuju.
Rizik pri primjeni lamotrigina
Plodnost
Eksperimenti na životinjama nijesu pokazali da lamotrigin dovodi do
poremećaja fertiliteta (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Veliki broj podataka o trudnicama izloženim monoterapiji lamotriginom
tokom prvog trimestra trudnoće (više od 8700) ne ukazuje na značajno
povećanje rizika za nastanak velikih kongenitalnih malformacija,
uključujući rascjep usana. Ispitivanja na životinjama su pokazala
razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Preporučuje se primjena najniže terapijske doze lijeka u slučaju da je
primjena terapije lijekom LAMICTAL tokom trudnoće neophodna.
Lamotrigin ima slab inhibitorni uticaj na reduktazu dihidrofolne
kiseline, tako da teorijski može dovesti do povišenja rizika za nastanak
embriofetalnog oštećenja redukovanjem nivoa folne kiseline. Potrebno je
razmotriti primjenu folne kiseline u slučaju da se trudnoća planira, kao
i tokom rane trudnoće.
Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu uticati na nivoe
lamotrigina i/ili terapijski efekat. Postoje izvještaji o smanjenju
nivoa lamotrigina u plazmi tokom trudnoće sa potencijalnim rizikom za
gubitak kontrole nad napadima. Nakon porođaja može doći do rapidnog
povećanja nivoa lamotrigina uz rizik za nastanak dozno-zavisnih
neželjenih dejstava.
Stoga je potrebno pažljivo praćenje koncentracija lamotrigina u serumu
prije, tokom i nakon trudnoće, kao i neposredno nakon porođaja. Ukoliko
je neophodno, dozu je potrebno podesiti u cilju održavanja koncentracije
lamotrigina u serumu na nivou koji je postojao prije trudnoće, ili
podesiti u skladu sa kliničkim odgovorom. Dodatno, potrebno je pratiti
pojavu dozno-zavisnih neželjenih dejstava nakon porođaja.
Dojenje
Prijavljeno je da lamotrigin prelazi u majčino mlijeko u izrazito
varijabilnim koncentracijama, rezultujući ukupnim nivoima lamotrigina
kod odojčadi od približno 50% vrijednosti registrovanih kod majki.
Stoga, kod pojedinih odojčadi, serumske koncentracije lamotrigina mogu
dostići nivoe pri kojima se javljaju farmakološka dejstva.
Potrebno je procijeniti potencijalne koristi od dojenja u odnosu na
potencijalni rizik od pojave neželjenih dejstava kod novorođenčeta.
Ukoliko pacijentkinja odluči da doji dijete tokom primjene terapije
lamotriginom, potrebno je pratiti pojavu mogućih neželjenih dejstava kod
novorođenčeta, kao što su sedacija, osip i slab porast tjelesne mase.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
S obzirom na to da individualni odgovor na AEL terapiju varira, potrebno
je da se pacijenti koji primjenjuju lijek LAMICTAL u terapiji epilepsije
posavjetuju sa svojim ljekarom o specifičnim pitanjima vezanim za
upravljanje motornim vozilom i epilepsiju.
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja o dejstvima na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Dva klinička
ispitivanja sprovedena na dobrovoljcima su pokazala da se dejstvo
lamotrigina na finu vizuelnu motornu koordinaciju, pokrete očiju,
stabilnost tijela i subjektivna sedativna dejstva ne razlikuju od onih
kod placeba. U kliničkim ispitivanjima primjene lamotrigina prijavljena
su neželjena dejstva neurološkog karaktera, kao što su vrtoglavica i
diplopija. Stoga je potrebno da pacijenti individualno procijene uticaj
terapije lijekom LAMICTAL prije nego što otpočnu vožnju ili rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U daljem tekstu navedena su neželjena dejstva koja se javljaju u
terapiji epilepsije i u terapiji bipolarnog poremećaja, zasnovana na
podacima dostupnim iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i drugih
kliničkih iskustava.
Kategorije učestalosti potiču iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja
(monoterapija u terapiji epilepsije (označena sa ^(†)), bipolarni
poremećaj (označen sa ^(§)). U slučajevima u kojima se razlikuju
kategorije učestalosti neželjenih dejstava u terapiji epilepsije i
bipolarnog poremećaja prijavljenih u kliničkim ispitivanjima, prikazana
je strožija učestalost. Međutim, ukoliko nijesu dostupni podaci iz
kontrolisanih kliničkih ispitivanja, kategorije učestalosti dobijene su
na osnovu podataka iz kliničkog iskustva.
Neželjena dejstva su klasifikovana primjenom dalje navedene konvencije:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100);
rijetka (≥1/10 000, <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000); nepoznata
učestalosti (učestalost nije moguće odrediti na osnovu dostupnih
podataka).
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Sistemi organa | Neželjeno dejsto | Učestalost |
+:==================:+======================================+=============+
| Poremećaji krvi i | hematološki poremećaji¹ | veoma |
| limfnog sistema | uključujući neutropeniju, | rijetka |
| | leukopeniju, anemiju, | |
| | trombocitopeniju, pancitopeniju, | veoma |
| | aplastičnu anemiju, agranulocitozu | rijetka |
| | | |
| | hemofagocitna limfohistiocitoza | nepoznata |
| | (vidjeti dio 4.4) | |
| | | |
| | limfadenopatija¹ | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji | sindrom preosjetljivosti² | veoma |
| imunološkog | | rijetka |
| sistema | hipogamaglobulinemija | |
| | | nepoznata |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Psihijatrijski | agresija, iritabilnost | česta |
| poremećaji | | |
| | konfuzija, halucinacije, tikovi | veoma |
| | | rijetka |
| | noćne more | |
| | | nepoznata |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja ^(†§) | veoma česta |
| sistema | | |
| | somnolencija^(†§), vrtoglavica^(†§), | česta |
| | tremor^(†), insomnija^(†), | |
| | agitacija^(§) | povremena |
| | | |
| | ataksija^(†) | rijetka |
| | | |
| | nistagmus^(†), aseptični | veoma |
| | meningitis (vidjeti dio 4.4) | rijetka |
| | | |
| | nemir, poremećaji pokreta, | |
| | pogoršanje Parkinsonove bolesti³, | |
| | ekstrapiramidalna dejstva, | |
| | horeoatetoza^(†), povećanje | |
| | učestalosti napada | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji oka | diplopija^(†), zamagljen vid^(†) | povremena |
| | | |
| | konjunktivitis | rijetka |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Gastrointestinalni | mučnina^(†), povraćanje^(†), | česta |
| poremećaji | dijareja^(†), suva usta^(§) | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Hepatobilijarni | hepatička insuficijencija, hepatička | veoma |
| poremećaji | disfunkcija⁴, povećanje vrijednosti | rijetka |
| | rezultata funkcija jetre | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji kože i | kožni osip^(5†§) | veoma česta |
| potkožnog tkiva | | |
| | alopecija, fotosenzitivna reakcija | povremena |
| | | |
| | multiformni eritem, | rijetka |
| | Stevens-Johnson sindrom^(§) | |
| | | veoma |
| | toksična epidermalna nekroliza | rijetka |
| | | |
| | sindrom egzantema izazvanog | veoma |
| | primjenom lijeka sa pojavom | rijetka |
| | eozinofilije i pojavom sistemskih | |
| | simptoma (Drug Reaction with | |
| | Eosinophilia and Systemic Symptoms | |
| | (DRESS) | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji | Artralgija^(§) | česta |
| mišićno- koštanog | | |
| sistema i vezivnog | reakcije nalik lupusu | veoma |
| tkiva | | rijetka |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji bubrega | Tubulointersticijski nefritis, TINU | nepoznata |
| i urinarnog | sindrom (engl. Tubulointerstitial | |
| sistema | nephritis and uveitis syndrome) | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | malaksalost^(†), bol^(§), bol u | česta |
| reakcije na mjestu | leđima^(§) | |
| primjene | | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
Opis označenih neželjenih dejstava
¹ Hematološki poremećaji i limfadenopatija mogu ili ne moraju biti
povezani sa pojavom reakcija izazvanih lijekom koje su praćene
eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)/sindromom preosjetljivosti
(vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i
Imunološki poremećaji).
² Pojava kožnog osipa je prijavljena kao dio ovog sindroma, takođe
poznat kao DRESS. Ovo stanje je udruženo sa različitim oblicima
sistemskih simptoma uključujući povišenu temperaturu, limfadenopatiju,
facijalni edem, abnormalnosti analiza krvi i funkcije jetre i bubrega.
Sindrom pokazuje širok spektar kliničke ozbiljnosti i može, rijetko,
dovesti do diseminovane intravaskularne koagulacije i multiorganske
insuficijencije. Važno je upamtiti da rane manifestacije
preosjetljivosti (na primjer povišena temperatura, limfadenopatija) mogu
biti prisutne čak i u slučaju da prisustvo osipa na koži nije primjetno.
Ukoliko se ovi simptomi i znaci pojave, stanje pacijenta se mora hitno
procijeniti i odmah prekinuti primjena lamotrigina, osim ako se ne
ustanovi drugi uzrok ovih znakova i simptoma (vidjeti dio 4,4).
³ Navedena neželjena dejstva prijavljena su tokom drugih kliničkih
iskustava. Bilo je izvještaja da primjena lamotrigina može dovesti do
pogoršanja simptoma parkinsonizma kod pacijenata prethodno oboljelih od
Parkinsonove bolesti, kao i izolovanih izvještaja o pojavi
ekstrapiramidalnih dejstava i horeoatetoze kod pacijenata koji nijesu
oboljeli od navedene bolesti.
⁴ Hepatička disfunkcija se obično javlja udružena sa reakcijama
preosjetljivosti, ali je bilo prijave izolovanih slučajeva bez
ispoljavanja znakova preosjetljivosti.
⁵ U kliničkim ispitivanjima na odraslim osobama kožni osip se javljao
kod najviše 8-12% pacijenata koji su primjenjivali lamotrigin i kod 5-6%
pacijenata kojima je primijenjen placebo. Pojava kožnog osipa dovela je
do prekida primjene terapije lamotriginom kod 2% pacijenata. Kožni osip,
najčešće makulopapularne prirode, obično se javlja unutar perioda od
osam nedjelja nakon započinjanja terapije i povlači se pri prekidu
primjene lamotrigina (vidjeti dio 4.4).
Prijavljena je pojava ozbiljnih kožnih osipa koji potencijalno
ugrožavaju život pacijenta, uključujući Stevens-Johnson sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (sindrom Lyell) ), kao i reakcija
izazvanih lijekom koje su praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS). Iako je kod najvećeg broja pacijenata došlo do oporavka nakon
prekida terapije lamotriginom, kod pojedinih pacijenata javili su se
ožiljci ireverzibilne prirode i postoje rijetki izvještaji o udruženim
smrtnim ishodima (vidjeti dio 4.4).
Smatra se da je ukupni rizik od pojave kožnog osipa značajno povezan sa:
- primjenom visokih inicijalnih doza lamotrigina i prekoračenjem
preporučenog postepenog povećavanja terapijskih doza u terapiji
lamotriginom (vidjeti dio 4.2)
- istovremenom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2).
Postoje izvještaji o umanjenoj mineralnoj gustini kostiju, osteopeniji,
osteoporozi i frakturama kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji
lamotriginom. Nije identifikovan mehanizam kojim lamotrigin utiče na
metabolizam kostiju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
Zabilježeni su slučajevi akutne ingestije doza koje 10 - 20 puta
prevazilaze maksimalne terapijske doze, uključujući slučajeve sa
fatalnim ishodom. Predoziranje je za posljedicu imalo pojavu simptoma
koji uključuju nistagmus, ataksiju, poremećaj svijesti, grand mal
konvulzije i komu. Kod pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja,
takođe je zabilježeno proširenje QRS kompleksa (usporenje
intraventrikularnog sprovođenja) i produženja QT intervala. Proširenje
QRS kompleksa u trajanju dužem od 100 milisekundi može biti povezano sa
ozbiljnim oblikom toksičnosti.
Liječenje
U slučaju predoziranja, neophodno je hospitalizovati pacijenta i
primijeniti adekvatnu suportivnu terapiju. Ukoliko je indikovano,
potrebno je primijeniti terapiju u cilju smanjenja resorpcije (aktivni
ugalj). Potrebno je da dalje liječenje bude klinički indikovano,
uzimajući u obzir potencijalne efekte na srčanu provodljivost (vidjeti
dio 4.4). Ne postoji iskustvo u terapijskoj primjeni hemodijalize u
slučaju predoziranja. Kod šest dobrovoljaca sa renalnom
insuficijencijom, tokom četvoročasovne hemodijalize uklonjeno je 20%
lamotrigina iz organizma (vidjeti dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antiepileptici
ATC kod: N03AX09
Mehanizam dejstva
Rezultati farmakoloških kliničkih ispitivanja ukazuju da lamotrigin
blokira voltažno-zavisne natrijumske kanale na membrani neurona. On
inhibira održavanje repetitivnih pražnjenja neurona i inhibira
oslobađanje glutamata (neurotransmitera koji ima ključnu ulogu u
generisanju epileptičkih napada). Navedena dejstva vjerovatno doprinose
antikonvulzivnim svojstvima lamotrigina.
Nasuprot tome, nijesu utvrđeni mehanizmi kojima lamotrigin ostvaruje
svoje terapijsko dejstvo u bipolarnom poremećaju, iako je vjerovatno da
je interakcija sa voltažno-zavisnim natrijumskim kanalima značajna.
Farmakodinamska dejstva
U ispitivanjima koncipiranim za procjenu dejstva ljekova na centralni
nervni sistem, rezultati dobijeni primjenom lamotrigina u dozi od 240 mg
kod zdravih dobrovoljaca nijesu se razlikovali od placeba, dok je
primjena 1000 mg fenitoina i 10 mg diazepama dovela do značajnog
oštećenja fine vizuelne motorne koordinacije i pokreta očiju, pojačanja
nestabilnosti tijela i dovela do pojave subjektivnih sedativnih
dejstava.
U okviru drugog kliničkog ispitivanja, primjena jednokratne oralne doze
od 600 mg karbamazepina je dovela do značajnog oštećenja fine vizuelne
motorne koordinacije i pokreta očiju, uz pojačanje nestabilnosti tijela
i povišenje srčane frekvence, dok se rezultati primjene lamotrigina u
dozama od 150 mg i 300 mg nijesu razlikovali od primjene placeba.
Klinička ispitivanja dejstva lamotrigina na sprovodljivost srca
U okviru kliničkog ispitivanja na zdravim odraslim ispitanicima ispitano
je dejstvo primjene ponovljenih doza lamotrigina (do 400 mg/dnevno) na
srčanu sprovodljivost primenom EKG-a sa 12 odvoda. Nije bilo klinički
značajnog dejstva lamotrigina na QT interval u poređenju sa placebom.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene lijeka
Prevencija epizoda promjena raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem
U okviru dva klinička ispitivanja bila je ispitana efikasnost primjene
lamotrigina u prevenciji epizoda promjena raspoloženja kod pacijenata sa
bipolarnim poremećajem tipa I.
Kliničko ispitivanje SCAB2003 je bilo multicentrično, dvostruko-slijepo,
dvostruko-lažno, placebo i litijum-kontrolisano randomizovano
ispitivanje primjene fiksne doze u dugoročnoj prevenciji relapsa i
ponovnog javljanja depresije i/ili manije kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem tipa I kod kojih je nedavno došlo do pojave ili trenutno
imaju major depresivnu epizodu. Nakon stabilizacije stanja primjenom
monoterapije lamotriginom ili adjuvantne terapije, pacijenti su
randomizovani u jednu od pet terapijskih grupa: lamotrigin (50, 200, 400
mg/dnevno), litijum (nivoi u serumu u opsegu od 0,8 do 1,1 mMol/l) ili
placebo terapijsku grupu tokom perioda od najviše 76 nedjelja (18
mjeseci). Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je određivanje
"vremena do primjene intervencije u terapiji epizode promjene
raspoloženja" (TIME, Time to Intervention for a Mood Episode), u kome je
pod pojmom intervencija podrazumijevana primjena dodatne farmakoterapije
ili elektrokonvulzivne terapije (ECT). Kliničko ispitivanje SCAB2006 je
bilo koncipirano slično kliničkom ispitivanju SCAB2003, ali se od
kliničkog ispitivanja SCAB2003 razlikovalo u procjeni fleksibilnih doza
lamotrigina (100 do 400 mg/dnevno) i po tome što su u njega bili
uključeni pacijenti sa bipolarnim poremećajem tipa I kod kojih je
nedavno došlo do pojave ili trenutno imaju maničnu epizodu. Rezultati su
prikazani u tabeli 7.
Tabela 7: Pregled rezultata kliničkih ispitivanja efikasnosti primjene
lamotrigina u prevenciji epizoda promjena raspoloženja kod pacijenata sa
bipolarnim poremećajem tipa I
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procenat pacijenata kod kojih nije bilo simptoma oboljenja 76. nedjelje terapije |
+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | Studija SCAB2003 | Studija SCAB2006 |
| | | |
| | Bipolarni poremećaj tip I | Bipolarni poremećaj tip I |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kriterijum za | Major depresivna epizoda | Major manična epizoda |
| uključenje | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Lamotrigin | Litijum | Placebo | Lamotrigin | Litijum | Placebo |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez | 0,22 | 0,21 | 0,12 | 0,17 | 0,24 | 0,04 |
| intervencije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost | 0,004 | 0,006 | - | 0,023 | 0,006 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez simptoma | 0,51 | 0,46 | 0,41 | 0,82 | 0,71 | 0,04 |
| depresije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost | 0,047 | 0,209 | - | 0,015 | 0,167 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez simptoma | 0,70 | 0,86 | 0,67 | 0,53 | 0,64 | 0,37 |
| manije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost | 0,339 | 0,026 | - | 0,280 | 0,006 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
U okviru suportivnih ispitivanja vremena do pojave prve depresivne
epizode i vremena do pojave prve manične/hipomanične ili kombinovane
epizode, vrijeme do pojave prve depresivne epizode je bilo značajno duže
kod pacijenata liječenih lamotriginom u odnosu na pacijente kod kojih je
primijenjen placebo i nije bilo statistički značajne razlike u pogledu
vremena do pojave manične/hipomanične i kombinovane.
Nije dovoljno ispitana efikasnost primjene lamotrigina u kombinovanoj
terapiji sa stabilizatorima raspoloženja.
Pedijatrijska populacija
Djeca uzrasta od mjesec dana do 24 mjeseca
U okviru malog dvostruko-slijepog placebo-kontrolisanog kliničkog
ispitivanja povlačenja lijeka iz terapije ispitivana je efikasnost i
bezbjednost primjene adjunktivne terpaije parcijalnih napada kod
pacijenata uzrasta od mjesec dana do 24. mjeseca života. Kod 177
ispitanika započeto je sa primjenom terapije primjenom šeme titracije
doze sličnoj šemi namijenjenoj za primjenu kod djece uzrasta od 2 do 12
godina. Najniža dostupna jačina lamotrigina su tablete od 2mg, stoga je
u pojedinim slučajevima standardna šema doziranja bila prilagođena tokom
faze titracije doze (na primjer, primjenom tablete od 2mg svakog drugog
dana kada je izračunata doza bila manja od 2mg). Koncentracije
lamotrigina u serumu su bile mjerene na kraju 2. nedjelje terapije nakon
titracije i ukoliko su koncetracije prevazilazile vrijednost od 0,41
mikrograma/ml, očekivanu koncetraciju kod odraslih osoba u navedenom
terapijskom trenutku, doza je bila smanjena ili nije povećavana. Kod
pojedinih pacijenata na kraju druge nedjelje bilo je nepohodno smanjenje
doze i do 90%. 38 ispitanika kod kojih je došlo do pojave odgovora na
terapiju (> 40% smanjenja učestalosti napada) bili su randomizovani na
placebo terapijsku grupu ili u grupu u kojoj je nastavljeno sa primjenom
lamotrigina. Udio ispitanika sa terapijskim neuspjehom iznosio je 84%
(16/19 ispitanika) u placebo grupi i 58% (11/19 ispitanika) u grupi u
kojoj je primijenjen lamotrigin. Razlika nije bila statistički značajna:
26,3%; CI95%-2,6% < > 50,2%; p=0,07.
Ukupno 256 ispitanika uzrasta između mjesec dana i 24 mjeseca života
bilo je izloženo dejstvu lamotrigina u opsegu doza od 1 do 15
mg/kg/dnevno tokom perioda do 72 nedjelje. Bezbjednosni profil primjene
lamotrigina kod djece uzrasta od jednog mjeseca do 2 godine bio je
sličan bezbjednosnom profilu primjene lamotrigina kod starije djece osim
što je klinički značajno pogoršanje napada (≥ 50%) češće prijavljivano
kod djece mlađe od 2 godine (26%) u poređenju sa grupom starije djece
(14%).
Lennox-Gastaut sindrom
Nema podataka o primjeni monoterapije kod napada udruženih sa
Lennox-Gastaut-ovim sindromom.
Prevencija epizoda promjena raspoloženja kod djece (uzrasta od 10 do 12
godina) i adolescenata (uzrasta od 13 do 17 godina)
Efikasnost i bezbjednost primjene lamotrigina kao dodatka terapiji
održavanja radi odlaganja epizoda promjena raspoloženja kod djece i
adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) oba pola kod kojih je
dijagnostikovan bipolarni poremećaj tip I i kod kojih je stanje
bipolarne epizode ušlo u remisiju ili se popravilo prilikom primjene
lamotrigina istovremeno u kombinaciji sa antipsihoticima ili ostalim
stabilizatorima raspoloženja, ispitivani su u multicentričnoj, placebom
kontrolisanoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj kliničkoj studiji
obustave terapije sa paralelnim grupama. Rezultati primarnog ispitivanja
efikasnosti (vrijeme do pojave bipolarnog događaja – TOBE, Time to
occurrence of a bipolar event) nijesu statistički značajni (p=0,0717),
pa stoga efikasnost nije dokazana. Dodatno, rezultati ispitivanja
bezbjednosti su pokazali učestalo prijavljivanje samoubilačkog ponašanja
kod pacijenata na terapiji lamotriginom: 5% (4 pacijenta) u grupi
liječenoj lamotriginom u poređenju sa 0 u placebo grupi (vidjeti dio
4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lamotrigin se brzo i u potpunosti resorbuje iz crijeva, bez značajnog
metabolizma prvog prolaza. Nakon oralne primjene lamotrigina, maksimalne
koncentracije u plazmi nastaju za približno 2,5 časa. Nakon unosa hrane,
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije je blago odloženo, ali
bez uticaja na obim resorpcije. Postoje značajne interindividualne
razlike maksimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju, ali
koncentracije rijetko variraju intraindividualno.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 55% i malo je vjerovatno
da će oslobađanje od proteina plazme imati za posljedicu toksičnost.
Volumen distibucije iznosi približno 0,92 do 1,22 l/kg.
Biotransformacija
UDP-glukuronil-transferaze su identifikovane kao enzimi odgovorni za
metabolizam lamotrigina.
U zavisnosti od primijenjene doze, lamotrigin indukuje sopstveni
metabolizam do umjerenog stepena. Međutim, nema dokaza da lamotrigin
utiče na farmakokinetiku drugih AEL, i podaci ukazuju da je vjerovatnoća
za pojavu interakcija između lamotrigina i ljekova koji se metabolišu
pomoću enzima citohroma P450 mala.
Eliminacija
Prividni klirens plazme kod zdravih ispitanika iznosi približno 30 m
/min. Klirens lamotrigina je primarno metabolički sa posljedičnom
eliminacijom glukuronid-konjugovanih produkata putem urina. Manje od 10%
se ekskretuje u nepromijenjenom obliku u urin. Samo približno 2%
lamotrigina i njegovih metabolita se izlučuje putem fecesa. Klirens i
poluvrijeme eliminacije ne zavise od primijenjene doze. Procijenjeno je
da prividno poluvrijeme eliminacije u plazmi kod zdravih ispitanika
iznosi približno 33 časa (opseg od 14 do 103 časa). U kliničkom
ispitivanju osoba sa Gilbert sindromom, srednji prividni klirens je bio
smanjen za 32% u poređenju sa zdravom kontrolnom grupom, ali su se
vrijednosti nalazile u granicama opsega karakterističnim za opštu
populaciju.
Na poluvrijeme eliminacije lamotrigina značajno utiče istovremena
primjena drugih ljekova. Srednje poluvrijeme eliminacije se smanjuje do
približno 14 časova prilikom istovremene primjene sa induktorima
glukuronidacije, kao što su karbamazepin i fenitoin, i povećava se do
srednje vrijednosti od približno 70 časova prilikom istovremene primjene
isključivo sa valproatom (vidjeti dio 4.2).
Linearnost
Farmakokinetika lamotrigina pokazuje linearnost do doze od 450 mg,
najviše ispitane pojedinačne doze.
Posebne populacione grupe pacijenata
Djeca
Klirens prilagođen tjelesnoj masi je viši kod djece nego kod odraslih
osoba, sa višim vrijednostima kod djece mlađe od 5. godine. Poluvrijeme
eliminacije lamotrigina je generalno kraće kod djece nego kod odraslih
osoba, sa srednjom vrijednošću od približno 7 časova prilikom
istovremene primjene sa ljekovima koji indukuju enzime, kao što su
karbamazepin i fenitoin, uz povećanje do srednjih vrijednosti od 45 do
50 časova prilikom istovremene primjene isključivo sa valproatom
(vidjeti dio 4.2).
Odojčad uzrasta od 2. do 26. mjeseca
Kod 143 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2. do 26. mjeseca, tjelesne
mase od 3 do 16 kg, klirens je bio smanjen u poređenju sa starijom
djecom iste tjelesne mase kojoj su bile primijenjene slične oralne doze
po kilogramu tjelesne mase, kao i djeci starijoj od 2. godine.
Procijenjeno srednje poluvrijeme eliminacije iznosilo je 23 časa kod
odojčadi mlađe od 26 mjeseci kojima je bila primijenjena terapija
ljekovima koji indukuju enzime, 136 časova prilikom istovremene primjene
sa valproatom i 38 časova kod ispitanika kojima je primijenjena terapija
bez induktora/inhibitora enzima. U grupi pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 2. do 26. mjeseca zabilježena je visoka interindividualna
varijabilnost oralnog klirensa (47%). Predviđeni nivoi koncentarcija u
serumu kod djece uzrasta od 2. do 26. mjeseca nalazili su se generalno u
opsegu vrijednosti kao kod starije djece, iako je vjerovatno da će kod
djece tjelesne mase niže od 10 kg biti uočene više vrijednosti C_(max).
Starije osobe
Rezultati populacionih farmakokinetičkih ispitivanja i mladih i starijih
pacijenata oboljelih od epilepsije uključenih u ista ispitivanja,
pokazali su da se klirens lamotrigina nije mijenjao u klinički značajnom
obimu. Nakon primjene pojedinačnih doza, prividni klirens je smanjen za
12% od vrijednosti od 35 ml/min pri starosti pacijenta od 20 godina, do
31 ml/min pri starosti od 70 godina. Smanjenje nakon 48 nedjelja
terapije iznosilo je 10% od vrijednosti od 41 do 37 ml/min između grupa
mladih i starijih pacijenata.
Dodatno, farmakokinetika lamotrigina je ispitivana kod 12 zdravih
odraslih ispitanika nakon primjene pojedinačne doze od 150 mg. Srednji
klirens u grupi odraslih osoba (0,39 ml/min/kg) leži unutar opsega
vrijednosti prosječnog klirensa (0,31 do 0,65 ml/min/kg), dobijen na
osnovu devet kliničkih ispitivanja na mlađim odraslim osobama nakon
primjene pojedinačnih doza od 30 do 450 mg.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Pojedinačna doza od 100 mg lamotrigina bila je primijenjena kod dvanaest
dobrovoljaca sa hroničnom renalnom insuficijencijom i dodatnih šest
osoba koje su se podvrgavale hemodijalizi. Srednji klirensi iznosili su
0,42 ml/min/kg (hronična renalna insuficijencija), 0,33 ml/min/kg
(između primjene hemodijaliza) i 1,57 ml/min/kg (tokom hemodijalize) u
poređenju sa 0,58 ml/min/kg kod zdravih dobrovoljaca. Trajanje srednjih
prosječnih poluvremena eliminacije u plazmi iznosilo je 42,9 časova
(hronična renalna insuficijencija), 57,4 časa (između primjene
hemodijaliza) i 13,0 časova (tokom hemodijaliza), u poređenju sa 26,2
časova kod zdravih dobrovoljaca. U prosjeku, približno 20% (opseg od 5,6
do 35,1) od količine lamotrigina prisutnog u organizmu bio je eliminisan
tokom četvoročasovne hemodijalize. Neophodno je da za navedenu
populaciju pacijenata vrijednosti inicijalnih doza lamotrigina budu
zasnovane na konkomitantnoj terapiji pacijenta; kod pacijenata sa
značajnim oštećenjem renalne funkcije može biti efikasna primjena
smanjenih doza održavanja (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetičko kliničko ispitivanje primjene pojedinačne doze bilo je
sprovedeno na 24 ispitanika sa različitim stepenom hepatičke
insuficijencije i 12 zdravih dobrovoljaca kao kontrolne grupe. Srednji
prividni klirens lamotrigina iznosio je 0,32; 0,24 ili 0,10 ml/min/kg
kod pacijenata sa gradusom A, B ili C (Child-Pugh klasifikacija)
hepatičke insuficijencije, respektivno, u poređenju sa 0,34 ml/min/kg u
zdravoj kontrolnoj grupi. Inicijalna doza, doze povećanja i održavanja
je generalno potrebno da budu smanjene kod pacijenata sa umjerenom do
teškom hepatičkom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci iz pretkliničkih ispitivanja nijesu ukazali na postojanje
specifičnog rizika primjene po ljude na osnovu kliničkih ispitivanja
farmakologije bezbjednosti primjene lijeka, toksičnosti primjene
ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala.
U okviru kliničkih ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti na
glodarima i kunićima, nije uočeno postojanje teratogenih dejstava, ali
je uočeno smanjenje fetalne mase i poremećaj skeletne osifikacije, pri
izlaganju nivoima nižim ili sličnim očekivanom izlaganju pri kliničkoj
primjeni lijeka. Budući da izlaganje višim nivoima ne može biti ispitano
kod životinja usljed izražene maternalne toksičnosti, nije utvrđeno da
li se teratogeni potencijal lamotrigina javlja prilikom izloženosti
višim vrijednostima od onih koje se primjenjuju u kliničkoj praksi.
Kod pacova, uočena je pojava fetalnog kao i postnatalnog mortaliteta
prilikom primjene lamotrigina tokom kasnih faza gestacije i tokom ranog
postnatalnog perioda. Pojava navedenih dejstava uočena je pri izlaganju
kliničkim vrijednostima nižim od očekivanih.
Kod mladih jedinki pacova u prvoj generaciji potomaka u okviru Biel maze
testa, uočeno je dejstvo na proces učenja, neznatno odlaganje
balanoprepucijalne separacije i vaginalne otvorenosti, kao i smanjenje
postnatalne tjelesne mase pri izlaganju nižem od terapijske izloženosti
kod odraslih ljudi, računato na površinu tijela.
Eksperimenti na životinjama nijesu pokazali da primjena lamotrigina
dovodi do oštećenja fertiliteta. Primjena lamotrigina je dovela do
smanjenja fetalnog nivoa folne kiseline kod pacova. Pretpostavlja se da
je nedostatak folne kiseline povezan sa povišenim rizikom od nastanaka
kongenitalnih malformacija kod životinja kao i kod ljudi.
Primjena lamotrigina je uzrokovala dozno-zavisnu inhibiciju protoka hERG
kanala u humanim embrionalnim ćelijama bubrega. Vrijednost IC50 iznosila
je približno devetostruko višu vrijednost maksimalnih koncentracija bez
primjene terapije. Primjena lamotrigina kod životinja nije prouzrokovala
produženje QT intervala pri izlaganju do približno dvostrukim
vrijednostima maksimalnih koncentracija bez primjene terapije. U okviru
kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima nije utvrđeno klinički
značajno dejstvo lamotrigina na QT interval (vidjeti dio 5.1).
In vitro studije pokazuju da pri terapijski relevantnim koncentracijama
lamotrigin djeluje kao antiaritmik klase IB. Inhibira natrijumove kanale
u srčanom mišiću kod ljudi, sa brzom kinetikom početka i završetka i
jakom zavisnošću od napona, u skladu sa drugim antiaritmicima klase IB.
U temeljnom ispitivanju uticaja na QT interval lamotrigin u terapijskim
dozama nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio QRS kompleks)
kod zdravih osoba. Međutim, kod pacijenata sa klinički značajnom
strukturnom ili funkcionalnom bolešću srca, lamotrigin bi mogao usporiti
ventrikularnu provodljivost (proširiti QRS kompleks) i izazvati
proaritmiju (vidjeti dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
LAMICTAL, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, 2 i 5 mg
kalcijum karbonat;
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana;
aluminijum magnezijum silikat;
natrijum skrob glikolat (tip A);
povidon K30;
saharin natrijum;
aroma crne ribizle;
magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
HDPE bočica tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 2 mg
2 godine
HDPE bočica tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5 mg
3 godine
Blister pakovanje tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5 mg
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30° C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 2mg
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zaštitom za djecu.
Svako pakovanje sadrži 30 tableta.
Tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5mg
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zaštitom za djecu.
Svako pakovanje sadrži 30 tableta.
Blister pakovanje tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5 mg
PVC/PVdC-Aluminijumski blister; 3 blistera sa po 10 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
LAMICTAL, 2 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta:
2030/19/171 - 1043
LAMICTAL, 5 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30, tableta:
2030/19/173 - 1045
LAMICTAL, 5 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, blister, 3x10
tableta:
2030/19/172 - 1044
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
LAMICTAL, 2 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta:
17.07.2019. godine
LAMICTAL, 5 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta:
17.07.2019. godine
LAMICTAL, 5 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, blister, 3x10
tableta:
17.07.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
▲ LAMICTAL, 2mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta
▲ LAMICTAL, 5mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta
▲ LAMICTAL, 5mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, blister, 3x10
tableta
INN: lamotrigin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
LAMICTAL 2mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju sadrži 2mg
lamotrigina.
LAMICTAL 5mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju sadrži 5 mg
lamotrigina.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta za žvakanje/oralnu disperziju
Lijek LAMICTAL, tablete za žvakanje/oralnu disperziju od 2mg su bijele
do skoro bijele boje, okrugle tablete prečnika 4.8 mm i mirisa na crnu
ribizlu. Jedna strana ima zakošenu ivicu i utisnutu oznaku ″LTG″ iznad
broja ″2″. Na drugoj strani se nalazi oznaka od dvije elipse koje se
preklapaju pod pravim uglom. Mogu biti blago prošarane.
Lijek LAMICTAL, tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5mg su
duguljaste, bikonveksne tablete (veća dimenzija 8.0 mm, manja dimenzija
4.0mm) bijele do skoro bijele boje, mirisa crne ribizle, koje imaju s
jedne strane utisnutu oznaku ″GS CL2″ a sa druge ″5″. Tablete mogu biti
blago prošarane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilepsija
Odrasle osobe i adolescenti uzrasta 13 godina i stariji
- Adjuvantna ili monoterapija parcijalnih napada i generalizovanih
napada, uključujući tonično-klonične napade.
- Napadi povezani sa Lennox-Gastaut sindromom. Lijek LAMICTAL se
primjenjuje kao adjuvantna terapija, ali može biti primijenjen kao
inicijalni antiepileptički lijek (AEL) u početnoj terapiji
Lennox-Gastaut sindroma.
Djeca i adolescenti uzrasta od 2. do 12. godine
- Adjuvantna terapija parcijalnih napada i generalizovanih napada,
uključujući klonično-tonične napade i napade udružene sa Lennox-Gastaut
sindromom.
- Monoterapija tipičnih absans napada.
Bipolarni poremećaj
Odrasle osobe uzrasta 18 godina i starije
- Prevencija pojave depresivnih epizoda kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem tipa I kod kojih prevashodno dominira pojava depresivnih
epizoda (vidjeti dio 5.1).
Lijek LAMICTAL nije indikovan za primjenu u terapiji akutnih maničnih
ili depresivnih epizoda.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Lijek LAMICTAL, tablete za žvakanje/oralnu disperziju mogu se sažvakati,
rastvoriti u maloj količini vode (dovoljnoj da prekrije barem cijelu
tabletu za žvakanje/oralnu disperziju) ili progutati cijele sa malo
vode. Ne pokušavajte da primijenite dio tablete za žvakanje/oralnu
disperziju.
Ukoliko izračunata doza lamotrigina (na primjer, za terapiju djece
oboljele od epilepsije ili pacijenata sa oštećenjem jetre) ne odgovara
cijelim tabletama, doza koju je potrebno primijeniti jednaka je manjem
broju cijelih tableta.
Ponovno otpočinjanje terapije
Potrebno je da ljekari koji propisuju lijek procijene potrebu za
povećanjem doze do doze održavanja prilikom ponovnog počinjanja terapije
lijekom LAMICTAL kod pacijenata koji su prekinuli sa primjenom lijeka
LAMICTAL iz bilo kog razloga, s obzirom na to da je rizik od pojave
ozbiljnog osipa udružen sa primjenom visokih inicijalnih doza i
prekoračenjem preporučenog postepenog povećavanja terapijskih doza
lamotrigina (vidjeti dio 4.4). Što je protekao duži vremenski interval
od primjene prethodne doze, potrebno je u većoj mjeri obratiti pažnju na
povećanje doze do doze održavanja. Ukoliko vremenski interval od prekida
primjene lamotrigina prevazilazi pet poluvremena eliminacije (vidjeti
dio 5.2), dozu lijeka LAMICTAL bi generalno trebalo povećavati do doze
održavanja u skladu sa odgovarajućom shemom doziranja.
Kod pacijenata kod kojih je prethodno prekinuta terapija lamotriginom
zbog pojave osipa, ne preporučuje se ponovno otpočinjanje terapije
lijekom LAMICTAL, osim u slučaju kada potencijalna korist prevazilazi
moguće rizike primjene.
Epilepsija
Preporučeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle osobe i
adolescente uzrasta 13 godina i starije (vidjeti tabelu 1) i za djecu i
adolescente uzrasta od 2. do 12. godine (vidjeti tabelu 2) navedeno je u
daljem tekstu. Zbog rizika od pojave osipa, ne savjetuje se prekoračenje
inicijalne doze, kao ni doziranje prilikom naknadnog povećanja doze
(vidjeti dio 4.4).
Ukoliko se iz terapijske sheme koja obuhvata primjenu lamotrigina povuku
antiepileptici (AEL) primijenjeni istovremeno, ili se navedenoj shemi
dodaju drugi AEL/terapija, potrebno je obratiti pažnju na uticaj koji
navedeni ljekovi mogu imati na farmakokinetiku lamotrigina (vidjeti dio
4.5).
Tabela 1: Odrasle osobe i adolescenti uzrasta 13 godina i stariji –
preporučena terapijska shema za epilepsiju
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Terapijska shema | 1.+2. nedjelja | 3.+4. nedjelja | Uobičajena doza |
| | | | održavanja |
+=======================+====================+====================+=======================+
| Monoterapija: | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100–200 mg/dnevno |
| | | | |
| | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili |
| | | | podijeljeno u dvije |
| | | | doze) |
| | | | |
| | | | Da bi se postigla |
| | | | doza održanja, doza |
| | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno |
| | | | 50-100 mg svake |
| | | | nedjelje do svake |
| | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora. |
| | | | |
| | | | Kod pojedinih |
| | | | pacijenata bila je |
| | | | potrebna primjena |
| | | | 500 mg/dnevno kako |
| | | | bi se postigao |
| | | | željeni terapijski |
| | | | odgovor. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija SA valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti |
| dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 12,5 mg/dnevno | 25 mg/dnevno | 100–200 mg/dnevno |
| doziranja | | | |
| primjenjuje se sa | (primijenjuje se | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili |
| valproatom bez | 25 mg svaki | | podijeljeno u dvije |
| obzira na | drugi dan) | | doze) |
| konkomitantnu | | | |
| primjenu drugih | | | Da bi se postigla |
| ljekova | | | doza održanja, doza |
| | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 25-50 |
| | | | mg svake nedjelje |
| | | | do svake druge |
| | | | nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i SA induktorima glukuronidacije lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 200–400 mg/dnevno |
| doziranja | | | |
| primjenjuje se bez | (jednom dnevno) | (podijeljeno u | (podijeljeno u dvije |
| valproata, ali uz: | | dvije doze) | doze) |
| | | | |
| fenitoin | | | Da bi se postigla |
| | | | doza održanja, doza |
| karbamazepin | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 100 |
| fenobarbiton | | | mg svake nedjelje |
| | | | do svake druge |
| primidon | | | nedjelje do |
| | | | postizanja |
| rifampicin | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| lopinavir/ritonavir | | | odgovora. |
| | | | |
| | | | Kod pojedinih |
| | | | pacijenata bila je |
| | | | potrebna primjena |
| | | | 700 mg/dnevno kako |
| | | | bi se postigao |
| | | | željeni terapijski |
| | | | odgovor. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100–200 mg/dnevno |
| doziranja | | | |
| primjenjuje se u | (jednom dnevno) | (jednom dnevno) | (jednom dnevno ili |
| terapiji sa drugim | | | podijeljeno u dvije |
| ljekovima koji | | | doze) |
| značajno ne | | | |
| inhibiraju ili | | | Da bi se postigla |
| indukuju | | | doza održanja, doza |
| glukuronidaciju | | | se može povećavati |
| lamotrigina. | | | za maksimalno |
| | | | 50-100 mg svake |
| | | | nedjelje do svake |
| | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa |
| lamotriginom za sada još uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), mora se primijeniti |
| terapijska shema doziranja preporučena za istovremenu primjenu lamotrigina i |
| valproata. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Tabela 2: Djeca i adolescenti uzrasta od 2. do 12. godine – preporučena
terapijska shema za epilepsiju (ukupna dnevna doza u mg/kg tjelesne
mase/dnevno)**
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Terapijska shema | 1.+2. nedjelja | 3.+4. nedjelja | Uobičajena doza |
| | | | održavanja |
+=======================+====================+====================+=======================+
| Monoterapija | 0,3 mg/kg/dnevno | 0,6 mg/kg/dnevno | 1–15 mg/kg/dnevno |
| tipičnih absans | | | |
| napada: | (jednom dnevno | (jednom dnevno | (jednom dnevno ili |
| | ili podijeljeno | ili podijeljeno | podijeljeno u dvije |
| | u dvije doze) | u dvije doze) | doze) |
| | | | |
| | | | Da bi se postigla |
| | | | doza održanja, doza |
| | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 0,6 |
| | | | mg/kg/dnevno |
| | | | |
| | | | Svake nedjelje do |
| | | | svake druge |
| | | | nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | održavanja od 200 |
| | | | mg/dnevno. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija SA valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti |
| dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 0,15 | 0,3 mg/kg/dnevno | 1-5 mg/kg/dnevno |
| doziranja | mg/kg/dnevno* | | (jednom dnevno ili |
| primjenjuje se sa | | (jednom dnevno) | podijeljeno u dvije |
| valproatom bez | (jednom dnevno) | | doze) |
| obzira na | | | |
| konkomitantnu | | | Da bi se postigla |
| primjenu drugih | | | doza održanja, doza |
| ljekova | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 0,3 |
| | | | mg/kg/dnevno svake |
| | | | nedjelje do svake |
| | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | održavanja od 200 |
| | | | mg/dnevno. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i SA induktorima glukuronidacije lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 0,6 mg/kg/dnevno | 1,2 mg/kg/dnevno | 5-15 mg/kg/dnevno |
| doziranja | | | (jednom dnevno ili |
| primjenjuje se bez | (podijeljeno u | (podijeljeno u | podijeljeno u dvije |
| valproata, ali uz: | dvije doze) | dvije doze) | doze) |
| | | | |
| fenitoin | | | Da bi se postigla |
| | | | doza održanja, doza |
| karbamazepin | | | se može povećavati |
| | | | za maksimalno 1,2 |
| fenobarbiton | | | mg/kg/dnevno svake |
| | | | nedjelje do svake |
| primidon | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| rifampicin | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| lopinavir/ritonavir | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | održavanja od 400 |
| | | | mg/dnevno. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Navedena shema | 0,3 mg/kg/dnevno | 0,6 mg/kg/dnevno | 1-10 mg/kg/dnevno |
| doziranja | | | (jednom dnevno ili |
| primjenjuje se u | (jednom dnevno | (jednom dnevno | podijeljeno u dvije |
| terapiji sa drugim | ili podijeljeno | ili podijeljeno | doze) |
| ljekovima koji | u dvije doze) | u dvije doze) | |
| značajno ne | | | Da bi se postigla |
| inhibiraju ili | | | doza održanja, doza |
| indukuju | | | se može povećavati |
| glukuronidaciju | | | za maksimalno 0,6 |
| lamotrigina. | | | mg/kg/dnevno svake |
| | | | nedjelje do svake |
| | | | druge nedjelje do |
| | | | postizanja |
| | | | optimalnog |
| | | | terapijskog |
| | | | odgovora sa |
| | | | maksimalnom dozom |
| | | | održavanja od 200 |
| | | | mg/dnevno. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+-----------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa |
| lamotriginom za sada još uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), mora se primijeniti |
| terapijska shema doziranja preporučenu za istovremenu primjenu lamotrigina i |
| valproata. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| * (Kad su tablete od 2 mg najniža doza na tržištu) NAPOMENA: Ukoliko je izračunata |
| dnevna doza kod pacijenata koji uzimaju valproat 1 mg ili veća, ali manja od 2 mg, tada |
| se lijek LAMICTAL od 2 mg, tablete za žvakanje/oralnu disperziju može uzimati svaki |
| drugi dan tokom prve dvije nedjelje. U slučajevima kada je izračunata dnevna doza kod |
| pacijenata koji uzimaju valproat manja od 1 mg, lijek LAMICTAL se ne smije koristiti. |
| NEMOJTE da pokušavate da primijenite dio tablete za žvakanje/oralnu disperziju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
| *( Kad su tablete od 5 mg najniža doza na tržištu) NAPOMENA: Ukoliko je izračunata |
| dnevna doza kod pacijenata koji uzimaju valproat od 2,5 mg do 5 mg, tada se lijek |
| Lamictal od 5 mg, tablete za žvakanje/oralnu disperziju mogu uzimati svaki drugi dan |
| tokom prve dvije nedjelje. Ukoliko je izračunata dnevna doza kod pacijenata koji |
| uzimaju valproat manja od 2,5 mg, tada se lamotrigin tablete za žvakanje/oralnu |
| disperziju ne smiju koristiti. NEMOJTE da pokušavate da primijenite dio tablete za |
| žvakanje/oralnu disperziju. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
** Ako se izračunata doza lamotrigina ne može postići primjenom cijele
tablete, dozu treba zaokružiti na najbližu cijelu tabletu.
Kako bi se obezbijedilo održavanje terapijske doze, potrebno je pratiti
tjelesnu masu djeteta i u slučaju pojave promjene tjelesne mase
prilagoditi dozu lijeka koja se primjenjuje. Veća je vjerovatnoća da će
kod pacijenata uzrasta od 2 do 6 godina biti potrebna primjena doze
održavanja koja se nalazi na višem kraju preporučenog opsega vrijednosti
doza.
U slučaju da je kontrola epilepsije postignuta primjenom adjuvantne
terapije, može se prekinuti sa istovremenom primjenom AEL i nastaviti
monoterapijom lijekom LAMICTAL.
Djeca mlađa od 2. godine
Postoje ograničeni podaci o bezbjednosti i efikasnosti primjene
lamotrigina u adjuvantnoj terapiji parcijalnih napada kod djece uzrasta
od mjesec dana do 2. godine (vidjeti dio 4.4). Nema podataka o primjeni
lijeka kod djece mlađe od mjesec dana. Stoga se ne preporučuje primjena
lijeka LAMICTAL kod djece mlađe od 2. godine. Ukoliko se na osnovu
kliničkih potreba pacijenta donese odluka o potrebi terapijske primjene
lijeka, vidjeti djelove 4.4, 5.1 i 5.2.
Bipolarni poremećaj
Preporučeno povećanje doze i doze održavanja za odrasle osobe uzrasta 18
godina i starije navedene su u tabelama u daljem tekstu. Prelazna
terapijska shema podrazumijeva povećanje doze lamotrigina do stabilne
doze održavanja tokom šest nedjelja (tabela 3), nakon čega se može
prekinuti sa primjenom druge psihotropne terapije i/ili AEL ukoliko je
to klinički indikovano (tabela 4). U daljem tekstu su takođe navedena
podešavanja doze nakon uvođenja u terapiju drugih psihotropnih ljekova
i/ili AEL (tabela 5). Zbog rizika od pojave osipa, ne savjetuje se
prekoračenje inicijalne doze, kao ni kasnijih povećanja doza (vidjeti
dio 4.4).
Tabela 3: Odrasle osobe uzrasta 18 godina i starije – preporučeno
povećanje doze do održavanja ukupne dnevne doze stabilizacije u
liječenju bipolarnog poremećaja
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska shema | 1.+2. nedjelja | 3.+4. nedjelja | 5. nedjelja | Doza |
| | | | | stabilizacije (6. |
| | | | | nedjelja)* |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Monoterapija lamotriginom ILI adjuvantna terapija BEZ valproata i BEZ induktora glukuronidacije |
| lamotrigina (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedena shema | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 200 mg/dnevno – |
| doziranja primjenjuje | | | | uobičajena ciljna |
| se u terapiji sa | (jednom dnevno) | (jednom dnevno | (jednom dnevno | doza za |
| drugim ljekovima koji | | ili podijeljeno u | ili podijeljeno u | postizanje |
| značajno ne | | dvije doze) | dvije doze) | optimalnog |
| inhibiraju ili | | | | terapijskog |
| indukuju | | | | odgovora |
| glukuronidaciju | | | | |
| lamotrigina. | | | | (jednom dnevno |
| | | | | ili podijeljeno u |
| | | | | dvije doze) |
| | | | | |
| | | | | Opseg doza |
| | | | | 100-400 mg/dnevno |
| | | | | primijenjivane u |
| | | | | kliničkim |
| | | | | ispitivanjima |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Adjuvantna terapija SA valproatom (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedena shema | 12,5 mg/dnevno | 25 mg/dnevno | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno – |
| doziranja | | | | uobičajena ciljna |
| primjenjuje se sa | (25 mg svakog | (jednom dnevno) | (jednom dnevno | doza za |
| valproatom bez | drugog dana) | | ili podijeljeno u | postizanje |
| obzira na | | | dvije doze) | optimalnog |
| konkomitantnu | | | | terapijskog |
| primjenu drugih | | | | odgovora |
| ljekova | | | | |
| | | | | (jednom dnevno |
| | | | | ili podijeljeno u |
| | | | | dvije doze) |
| | | | | |
| | | | | Može se |
| | | | | primijeniti |
| | | | | maksimalno 200 |
| | | | | mg/dnevno u |
| | | | | zavisnosti od |
| | | | | kliničkog |
| | | | | odgovora |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Adjuvantna terapija BEZ valproata i SA induktorima glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedena shema | 50 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | 300 mg/dnevno |
| doziranja | | | | tokom 6. |
| primjenjuje se bez | (jednom dnevno) | (podijeljeno u | (podijeljeno u | nedjelje, ukoliko |
| valproata, ali uz: | | dvije doze) | dvije doze) | je neophodno |
| | | | | povećanje do |
| fenitoin | | | | uobičajene ciljne |
| | | | | doze od 400 |
| karbamazepin | | | | mg/dnevno tokom |
| | | | | 7. nedjelje za |
| fenobarbiton | | | | postizanje |
| | | | | optimalnog |
| primidon | | | | terapijskog |
| | | | | odgovora |
| rifampicin | | | | (podijeljeno u |
| | | | | dvije doze) |
| lopinavir/ritonavir | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada još |
| uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), za povećanje doze koristiti terapijsku shemu preporučenu za |
| istovremenu primjenu lamotrigina i valproata. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
*Ciljna doza stabilizacije će se mijenjati u zavisnosti od kliničkog
odgovora
Tabela 4: Odrasle osobe uzrasta 18 godina i starije – ukupna dnevna doza
održavanja nakon povlačenja konkomitantne terapije u liječenju
bipolarnog poremećaja
Nakon postizanja ciljne dnevne doze održavanja, može se prekinuti
primjena druge medicinske terapije u skladu sa niže navedenim
preporukama.
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska shema | Trenutna doza | 1. nedjelja | 2. nedjelja | 3. nedjelja i |
| | stabilizacije | | | |
| | lamotrigina | (početak | | nadalje* |
| | | povlačenja) | | |
| | (prije | | | |
| | povlačenja) | | | |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Povlačenje valproata (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5), u zavisnosti od |
| osnovne doze lamotrigina: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Nakon povlačenja | 100 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| valproata iz | | | |
| terapije, | | | (200 mg/dnevno) |
| udvostručiti dozu | | | |
| stabilizacije, ne | | | (podijeljeno u dvije doze) |
| prekoračujući | | | |
| povećanje za više od | | | |
| 100 mg/nedjeljno | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 200 mg/dnevno | 300 mg/dnevno | 400 mg/dnevno | Održavanje |
| | | | | navedene doze |
| | | | | |
| | | | | (400 mg/dnevno) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povlačenje induktora glukuronidacije lamotrigina iz primjene (vidjeti dio 4.5), u zavisnosti od |
| osnovne doze lamotrigina: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedenu shemu | 400 mg/dnevno | 400 mg/dnevno | 300 mg/dnevno | 200 mg/dnevno |
| doziranja | | | | |
| primjenjivati | | | | |
| prilikom povlačenja | | | | |
| iz terapije niže | | | | |
| navedenih ljekova: | | | | |
| | | | | |
| fenitoin | | | | |
| | | | | |
| karbamazepin | | | | |
| | | | | |
| fenobarbiton | | | | |
| | | | | |
| primidon | | | | |
| | | | | |
| rifampicin | | | | |
| | | | | |
| lopinavir/ritonavir | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 300 mg/dnevno | 300 mg/dnevno | 225 mg/dnevno | 150 mg/dnevno |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 200 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | 150 mg/dnevno | 100 mg/dnevno |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Povlačenje iz terapije ljekova koji značajno NE inhibiraju ili indukuju glukuronidaciju lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Navedenu shemu | Održavanje ciljne doze postignute povećanjem doze (200 mg/dnevno; podijeljeno |
| doziranja | u dvije doze) |
| primjenjivati | |
| prilikom povlačenja | (opseg doza 100-400 mg/dnevno) |
| iz terapije ljekova | |
| koji značajno ne | |
| inhibiraju ili | |
| indukuju | |
| glukuronidaciju | |
| lamotrigina | |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada još |
| uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), preporučena terapijska shema lamotrigina podrazumijeva |
| inicijalno održavanje trenutno primijenjene doze i podešavanje terapije lamotriginom na osnovu |
| kliničkog odgovora. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
* Prema potrebi moguće povećanje doze do 400 mg/dnevno
Tabela 5: Odrasle osobe uzrasta 18 godina i starije – prilagođavanje
dnevne doze lamotrigina nakon uvođenja drugih ljekova u terapiju
bipolarnog poremećaja
Nema kliničkog iskustva u prilagođavanju dnevne doze lamotrigina nakon
uvođenja u terapiju drugih ljekova. Međutim, na osnovu kliničkih
ispitivanja interakcije sa drugim ljekovima, moguće je dati niže
navedene preporuke:
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Terapijska shema | Trenutna doza | 1. nedjelja | 2. nedjelja | 3. nedjelja i |
| | stabilizacije | | | |
| | lamotrigina | (početak uvođenja | | nadalje |
| | | drugih ljekova u | | |
| | (prije uvođenja | terapiju) | | |
| | drugih ljekova u | | | |
| | terapiju) | | | |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Uvođenje valproata (inhibitor glukuronidacije lamotrigina – vidjeti dio 4.5), u zavisnosti od osnovne |
| doze lamotrigina: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Navedena shema | 200 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| doziranja | | | |
| primjenjuje se | | | (100 mg/dnevno) |
| prilikom uvođenja | | | |
| valproata u | | | |
| terapiju bez obzira | | | |
| na primjenu drugih | | | |
| konkomitantnih | | | |
| ljekova | | | |
| +-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | 300 mg/dnevno | 150 mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| | | | |
| | | | (150 mg/dnevno) |
| +-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | 400 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | Održavanje navedene doze |
| | | | |
| | | | (200 mg/dnevno) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Uvođenje induktora glukuronidacije lamotrigina kod pacijenata koji NE primjenjuju valproat (vidjeti |
| dio 4.5), u zavisnosti od osnovne doze lamotrigina: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Navedenu shemu | 200 mg/dnevno | 200 mg/dnevno | 300 mg/dnevno | 400 mg/dnevno |
| doziranja | | | | |
| primjenjivati | | | | |
| prilikom uvođenja u | | | | |
| terapiju | | | | |
| niženavedenih | | | | |
| ljekova, bez | | | | |
| primjene valproata: | | | | |
| | | | | |
| fenitoin | | | | |
| | | | | |
| karbamazepin | | | | |
| | | | | |
| fenobarbiton | | | | |
| | | | | |
| primidon | | | | |
| | | | | |
| rifampicin | | | | |
| | | | | |
| lopinavir/ritonavir | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150 mg/dnevno | 150 mg/dnevno | 225 mg/dnevno | 300 mg/dnevno |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100 mg/dnevno | 100 mg/dnevno | 150 mg/dnevno | 200 mg/dnevno |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Uvođenje u terapiju ljekova koji značajno NE inhibiraju ili indukuju glukuronidaciju lamotrigina |
| (vidjeti dio 4.5): |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Navedenu shemu | Održavanje ciljne doze postignute povećanjem doze (200 mg/dnevno; opseg doza |
| doziranja | 100-400 mg/dnevno) |
| primjenjivati | |
| prilikom uvođenja u | |
| terapiju drugih | |
| ljekova koji značajno | |
| ne inhibiraju ili | |
| indukuju | |
| glukuronidaciju | |
| lamotrigina | |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Kod pacijenata koji primjenjuju ljekove čija farmakokinetička interakcija sa lamotriginom za sada još |
| uvijek nije poznata (vidjeti dio 4.5), za povećanje doze koristiti terapijsku shemu preporučenu za |
| istovremenu primjenu lamotrigina i valproata. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Povlačenje iz terapije lijeka LAMICTAL kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem
U kliničkim ispitivanjima nije zabilježeno povećanje incidence, težine
ili oblika neželjenih dejstava koja su se javljala nakon iznenadnog
prekida primjene lamotrigina u odnosu na placebo. Stoga pacijenti mogu
prekinuti sa primjenom lijeka LAMICTAL bez postepenog smanjenja doze.
Djeca i adolescenti mlađi od 18 godina
Ne preporučuje se primjena lijeka LAMICTAL kod djece mlađe od 18
godina, jer sprovedenim randomizovanim kliničkim ispitivanjem
prekidanja terapije nije dokazana značajna efikasnost, a zabilježena
je povećana prijava suicidalnosti (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).
Opšte preporuke za doziranje lijeka LAMICTAL u specijalnim
populacionim grupama pacijenata
Žene koje koriste hormonsku kontraceptivnu terapiju
Primjena terapijske kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30
μg/150 μg) približno dvostruko povećava klirens lamotrigina, dovodeći do
sniženja nivoa lamotrigina. Nakon titracije, može biti potrebna primjena
viših (do dvostukih) doza održavanja lamotrigina, kako bi se postigao
maksimalni terapijski odgovor. Tokom nedjelje inaktivne medikacije
(nedjelja "bez pilule"), uočeno je dvostruko povećanje nivoa
lamotrigina. Nije moguće isključiti pojavu dozno-zavisnih neželjenih
dejstava. Stoga bi trebalo savjetovati pacijentkinju da kao prvi izbor
kontraceptivnih preparata koristi one koji ne zahtijevaju jednonedjeljni
prekid (npr. kontinuirana primjena hormonske kontraceptivne terapije ili
nehormonskih metoda; vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Otpočinjanje primjene hormonske kontraceptivne terapije kod
pacijentkinja koje primjenjuju doze održavanja lamotrigina i NE
primjenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina
U najvećem broju slučajeva, biće potrebno da se doza održavanja
lamotrigina poveća do dvostruke (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Preporučuje
se da se od trenutka započinjanja primjene hormonske kontraceptivne
terapije doza lamotrigina povećava za 50 do 100 mg/dnevno svake
nedjelje, u skladu sa individualnim kliničkim odgovorom pacijentkinje.
Ne bi trebalo da povećanja doze prekorače navedene vrijednosti, izuzev u
slučaju da klinički odgovor podržava veća povećanja.
Može se razmotriti mjerenje koncentracija lamotrigina u serumu prije i
nakon započinjanja primjene hormonske kontraceptivne terapije, u cilju
potvrde održavanja osnovnih koncentracija lamotrigina u serumu. Ukoliko
je neophodno, potrebno je podesiti dozu. Kod žena koje primjenjuju
hormonsku kontraceptivnu terapiju koja uključuje jednu nedjelju
inaktivne medikacije (nedjelja "bez pilule"), tokom 3. nedjelje aktivne
terapije potrebno je pratiti nivo lamotrigina u serumu, tj. od 15. do
21. dana primjene kontraceptivnih tableta. Stoga se savjetuje oprez
prilikom primjene kontracepcije kao prve linije terapije, bez postojanja
nedjelje terapijske pauze (npr. kontinuirana primjena hormonske
kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda; vidjeti djelove 4.4 i
4.5).
Prekid primjene hormonske kontraceptivne terapije kod pacijentkinja koje
primjenjuju doze održavanja lamotrigina i NE primjenjuju induktore
glukuronidacije lamotrigina
U najvećem broju slučajeva, biće potrebno sniženje doze održavanja
lamotrigina do 50% (vidjeti djelove 4.4 i 4.5). Preporučuje se da se
dnevna doza lamotrigina postepeno smanjuje za 50 do 100 mg nedjeljno
(smanjenje po nedjelji ne treba da prekorači 25% ukupne dnevne doze)
tokom perioda od 3 nedjelje, izuzev u slučaju da klinički odgovor
zahtijeva drugačije. Može se razmotriti mjerenje koncentracija
lamotrigina u serumu prije i nakon započinjanja primjene hormonske
kontraceptivne terapije, u cilju potvrde održavanja osnovnih
koncentracija lamotrigina u serumu. Kod žena koje žele da prekinu sa
primjenom hormonske kontraceptivne terapije koja uključuje jednu
nedjelju inaktivne medikacije (nedjelja "bez pilule"), tokom 3. nedjelje
aktivne terapije potrebno je pratiti nivo lamotrigina u serumu, tj. od
15. do 21. dana primjene kontraceptivnih tableta. Tokom prve nedjelje
nakon prekida primjene kontraceptivnih tableta ne bi trebalo uzimati
uzorke za analize nivoa lamotrigina u serumu.
Započinjanje primjene lamotrigina kod pacijentkinja koje primjenjuju
hormonsku kontraceptivnu terapiju
Povećanje doze mora da odgovara uobičajenim preporukama za doziranje
opisanim u tabelama.
Započinjanje i prekid primjene hormonske kontraceptivne terapije kod
pacijentkinja koje primjenjuju doze održavanja lamotrigina i PRIMJENJUJU
induktore glukuronidacije lamotrigina
Moguće je da neće biti potrebno podešavanje preporučene doze održavanja
lamotrigina.
Primjena sa atazanavirom/ritonavirom
Nijesu neophodna podešavanja preporučenog povećanja doze lamotrigina,
prilikom dodavanja lamotrigina postojećoj terapiji
atazanavirom/ritonavirom.
Kod pacijenata koji već upotrebljavaju doze održavanja lamotrigina, a ne
upotrebljavaju induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje
doze lamotrigina u slučaju dodavanja atazanavira/ritonavira postojećoj
terapiji, ili smanjenje doze, u slučaju prekida primjene
atazanavira/ritonavira. Praćenje nivoa lamotrigina u plazmi treba
sprovesti prije i tokom dvije nedjelje nakon započinjanja ili prekida
primjene atazanavira/ritonavira, u cilju utvrđivanja potrebe za
podešavanjem doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5).
Primjena sa lopinavirom/ritonavirom
Nijesu neophodna podešavanja preporučenog povećanja doze lamotrigina,
prilikom dodavanja lamotrigina postojećoj terapiji
lopinavirom/ritonavirom.
Kod pacijenata koji već upotrebljavaju doze održavanja lamotrigina, a ne
upotrebljavaju induktore glukuronidacije, može biti potrebno povećanje
doze lamotrigina u slučaju dodavanja lopinavira/ritonavira postojećoj
terapiji, ili smanjenje doze, u slučaju prekida primjene
lopinavira/ritonavira. Praćenje nivoa lamotrigina u plazmi treba
sprovesti prije i tokom dvije nedjelje nakon započinjanja ili prekida
primjene lopinavira/ritonavira, u cilju utvrđivanja potrebe za
podešavanjem doze lamotrigina (vidjeti dio 4.5).
Starije osobe (starije od 65 godina)
Ne zahtijeva se podešavanje doze preporučene shemom doziranja.
Farmakokinetika lamotrigina u navedenoj starosnoj grupi se ne razlikuje
značajno u odnosu na populaciju mlađih odraslih osoba (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Potrebno je obratiti pažnju prilikom primjene lijeka LAMICTAL kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom u terminalnoj fazi, potrebno je da inicijalne doze
lamotrigina budu određene konkomitantnom medikamentnom terapijom
pacijenta; moguće je da kod pacijenata sa značajnim renalnim
funkcionalnim oštećenjem bude efikasna primjena redukovanih doza
održavanja (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Potrebno je da inicijalna, doze povećanja i doze održavanja budu
redukovane za približno 50% kod pacijenata sa umjerenom (Child-Pugh
gradus B) i 75% kod pacijenata sa teškom (Child-Pugh gradus C)
insuficijencijom jetre. Potrebno je da doze povećanja i održavanja budu
podešene u skladu sa kliničkim odgovorom pacijenta (vidjeti dio 5.2).
Način primjene
Za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka LAMICTAL je kontraindikovana kod osoba sa poznatom
preosjetljivošću na aktivnu supstancu ili na neku od pomoćnih supstanci
(navedenih u dijelu 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kožni osip
Zabilježene su neželjene reakcije na koži, koje su se obično javljale
unutar prvih osam nedjelja od početka liječenja lamotriginom. Većina
osipa je blagog i samoograničavajućeg karaktera. Međutim, takođe su
zabilježeni ozbiljni osipi koji zahtijevaju hospitalizaciju i prekid
primjene lamotrigina, što uključuje potencijano po život opasne osipe,
kao što su Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna
nekroliza (TEN) i reakcije na lijeka sa pojavom eozinofilije i
sistemskih simptoma (eng. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic
Symptoms-DRESS), takođe poznat kao sindrom preosjetljivosti
(Hypersensitivity syndrome - HSS) (vidjeti dio 4.8).
Učestalost ozbiljnih kožnih osipa iznosi prosječno 1 na 500 kod
pacijenata sa epilepsijom kod odraslih osoba uključenih u klinička
ispitivanja procjene trenutnih preporuka za doziranje lamotrigina.
Približno polovina navedenih slučajeva je bila prijavljena kao
Stevens-Johnson-ov sindrom (1 na 1000). U kliničkim ispitivanjima kod
pacijenata sa bipolarnim poremećajem, incidenca ozbiljnog kožnog osipa
iznosi približno 1 na 1000.
Rizik od pojave ozbiljnih kožnih osipa kod djece je viši nego kod
odraslih osoba. Podaci dostupni iz brojnih kliničkih ispitivanja ukazuju
da incidenca pojave kožnog osipa udruženog sa hospitalizacijom djece
iznosi 1 na 300 do 1 na 100.
Kod djece se inicijalno ispoljavanje osipa može pogrešno protumačiti
infekcijom; ljekari treba da imaju u vidu mogućnost pojave reakcije na
terapiju lamotriginom kod djece kod koje je došlo do pojave simptoma
osipa i povišene temperature u toku prvih osam nedjelja liječenja.
Osim toga, opšti rizik od pojave osipa izgleda da je značajno povezan
sa:
- primjenom visokih inicijalnih doza lamotrigina i prekoračenjem
preporučenog postepenog povećavanja terapijske doze lamotrigina
(vidjeti dio 4.2),
- istovremenom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2).
Potreban je oprez i prilikom liječenja pacijenata sa anamnezom pojave
alergijskih reakcija ili osipa nakon primjene drugih antiepileptika, s
obzirom na to da se kod navedenih pacijenata sa tri puta većom
učestalošću javljao osip koji nije imao ozbiljne kliničke manifestacije,
nakon terapijske primjene lamotrigina.
Neophodno je uraditi brzu procjenu stanja i odmah prekinuti sa primjenom
lamotrigina kod svih pacijenata (odraslih osoba i djece) kod kojih je
došlo do pojave osipa, osim ukoliko pojava osipa nije očigledno povezana
sa primjenom lamotrigina. Ne preporučuje se ponovno otpočinjanje
terapije lijekom LAMICTAL kod pacijenata koji su prethodno prekinuli
terapiju usljed pojave osipa koji je bio povezan sa terapijskom
primjenom lamotrigina, izuzev ukoliko potencijalna korist očigledno
prevazilazi rizik po pacijenta. Ukoliko se kod pacijanta razvije SJS
(Stevens-Johnson-ov sindrom), TEN (toksična epidermalna nekroliza) ili
DRESS (Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms) tokom
primjene lamotrigina, kod tog pacijenta se više nikada ne smije ponovo
primijeniti terapija lamotriginom.
Osip je takođe bio prijavljen kao dio DRESS, takođe poznat kao sindrom
preosjetljivosti. Ovo stanje je udruženo sa promjenljivom slikom
sistemskih simptoma, uključujući povišenu temperaturu, limfadenopatiju,
edem lica, abnormalnosti analiza krvi, poremećaje funkcije jetre i
bubrega, kao i aseptični meningitis (vidjeti dio 4.8). Sindrom pokazuje
širok spektar kliničke težine i može, rijetko, dovesti do pojave
diseminovane intravaskularne koagulacije (DIK) i multiorganske
insuficijencije. Važno je naglasiti da rane manifestacije
hipersenzitivnosti (na primjer, povišena temperatura, limfadenopatija)
mogu biti prisutne čak i u slučaju da prisustvo osipa nije vidljivo.
Ukoliko su navedeni simptomi i znaci prisutni, potrebno je odmah
procijeniti stanje pacijenta i prekinuti primjenu lijeka LAMICTAL
ukoliko nije moguće utvrditi alternativnu etiologiju.
U većini slučajeva, pojava aseptičnog meningitisa je bila reverzibilna
nakon prestanka korišćenja lijeka, međutim, nakon ponovne primjene
lamotrigina u velikom broju slučajeva došlo je do ponovne pojave
aseptičnog meningitisa. Ponovna primjena lamotrigina dovela je do brzog
povratka simptoma, češće, teže prirode. Terapiju lamotriginom ne treba
ponovo primjenjivati pacijentima kojima je primjena terapije bila
prekinuta usljed pojave aseptičnog meningitisa udružene sa prethodno
primijenjenim lamotriginom.
Takođe, prijavljene su fotosenzitivne reakcije povezane sa upotrebom
lamotrigina (vidjeti dio 4.8). Reakcija se pojavila kod nekoliko
slučajeva prilikom primjene visokih doza (400mg ili više), nakon
povećanja doze ili tokom titracije doze. Ako postoji sumnja na pojavu
fotosenzitovnosti koja je povezana sa upotrebom lamotrigina, treba
razmotriti prekid primjene ovog lijeka kod pacijenata koji pokazuju
znake fotosenzitivne reakcije (kao što je pojava izraženih opekotina na
suncu). Ako se nastavak liječenja lamotriginom smatra klinički
opravdanim, pacijentu treba savjetovati da izbjegava izlaganje sunčevoj
svjetlosti i vještačkoj UV svjetlosti i da preduzme odgovarajuće mjere
zaštite (npr. korišćenje zaštitne odjeće i krema za sunčanje).
Hemofagocitna limfohistiocitoza (HLH)
Kod pacijenata liječenih lamotriginom prijavljen je HLH (vidjeti dio
4.8). HLH karakterišu znaci i simptomi kao što su povećana tjelesna
temperatura, osip, neurološki simptomi, hepatosplenomegalija,
limfadenopatija, citopenije, visoke serumske vrijednosti feritina,
hipertrigliceridemija i poremećaji funkcije jetre i koagulacije.
Simptomi se obično javljaju unutar 4 nedjelje od početka liječenja. HLH
može biti opasan po život.
Pacijente treba upozoriti na simptome povezane s HLH-om i treba ih
savjetovati da odmah potraže ljekarsku pomoć ako se tokom liječenja
lamotriginom pojavi bilo koji od tih simptoma.
Potrebno je odmah ocijeniti pacijente kod kojih se pojave navedeni znaci
i simptomi i razmotriti dijagnozu HLH-a. Primjenu lamotrigina treba
odmah prekinuti, osim u slučajevima u kojima se može utvrditi neka druga
etiologija.
Kliničko pogoršanje i rizik od suicida
Prijavljena je pojava suicidalnih ideja i ponašanja kod pacijenata
liječenih AEL u terapiji različitih indikacija. Meta-analiza
randomizovanih placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja AEL je takođe
pokazala blago povišen rizik za nastanak suicidalnih ideja i ponašanja.
Mehanizam navedenog rizika nije poznat i dostupni podaci ne isključuju
mogućnost povišenja rizika prilikom primjene lamotrigina.
Stoga je potrebno pratiti pojavu suicidalnih ideja i ponašanja kod
pacijenata i imati u vidu primjenu odgovarajuće terapije. Potrebno je
posavjetovati pacijente (i osobe koje ih njeguju) da potraže savjet
ljekara u slučaju pojave znakova suicidalnih ideja ili ponašanja.
Kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem može doći do pojave pogoršanja
simptoma depresije i/ili suicidalnosti, bez obzira da li primjenjuju
ljekove za terapiju bipolarnog poremećaja, uključujući lijek LAMICTAL,
ili ne. Stoga je potrebno pažljivo pratiti pacijente koji primjenjuju
lijek LAMICTAL u terapiji bipolarnog poremećaja u slučaju pojave
kliničkog pogoršanja (uključujući pojavu novih simptoma) i
suicidalnosti, posebno na početku terapije ili prilikom promjene doze.
Pojedini pacijenti, kao što su pacijenti sa anamnezom suicidalnog
ponašanja ili misli, mlade odrasle osobe i pacijenti kod kojih se
suicidalne ideje javljaju u značajnoj mjeri prije početka terapije, mogu
se nalaziti pod povišenim rizikom od suicidalnih misli ili pokušaja
suicida pa moraju biti pažljivo praćeni tokom primjene terapije.
Potrebno je razmotriti mogućnost promjene terapijskog režima,
uključujući mogućnost prekida terapije, kod pacijenata kod kojih je
došlo do kliničkog pogoršanja (uključujući razvoj novih simptoma) i/ili
nastanka suicidalnih ideja/ponašanja, posebno ukoliko su navedeni
simptomi ozbiljni, iznenadni ili nijesu bili prisutni u dotadašnjim
simptomima.
Hormonski kontraceptivi
Dejstva hormonskih kontraceptiva na efikasnost lamotrigina
Primjena kombinacije etinilestradiol/levonorgestrel (30 µg/ 150 µg)
povećava klirens lamotrigina približno dva puta, dovodeći do smanjenja
nivoa lamotrigina (vidjeti dio 4.5). Smanjenje nivoa lamotrigina je bilo
udruženo sa gubitkom kontrole napada. Prateći titraciju, u najvećem
broju slučajeva će biti potrebne više doze održavanja lamotrigina (za
oko dva puta) za postizanje maksimalnog terapijskog odgovora. Nakon
prekida primjene hormonskih kontraceptiva, klirens lamotrigina može biti
prepolovljen. Povećanje koncentracija lamotrigina može biti povezano sa
pojavom dozno-zavisnih neželjenih dejstava. Imajući u vidu navedeno,
potrebno je pratiti stanje pacijenata.
Kod žena koje ne primjenjuju induktore glukuronidacije lamotrigina, a
primjenjuju hormonske kontraceptive, čiji terapijski režim podrazumijeva
jednu nedjelju inaktivne medikacije ("bez pilula"), tokom nedjelje
inaktivne medikacije javiće se postepeno prolazno povećanje nivoa
lamotrigina (vidjeti dio 4.2). Navedene promjene nivoa lamotrigina mogu
biti udružene sa pojavom neželjenih dejstava. Stoga bi trebalo
savjetovati pacijentkinju da kao prvi izbor kontraceptivnih preparata
koristi one koji ne zahtijevaju jednonedjeljni prekid (npr. kontinuirana
primjena hormonske kontraceptivne terapije ili nehormonskih metoda).
Nije ispitana interakcija između drugih oralnih kontraceptiva ili HRT
terapije i lamotrigina, iako mogu da slično djeluju na farmakokinetičke
parametre lamotrigina.
Dejstva lamotrigina na efikasnost hormonske kontracepcije
Studija interakcija na 16 zdravih ispitanika je pokazala da prilikom
primjene lamotrigina i hormonskih kontraceptiva (kombinacija
etinilestradiol/levonorgestrel) u kombinaciji, dolazi do blagog
povećanja klirensa levonorgestrela i promjene u nivou serumskih FSH i LH
(vidjeti dio 4.5). Uticaj navedenih promjena na ovulatornu aktivnost
jajnika nije poznata. Međutim, ne može se isključiti mogućnost da
navedene promjene dovode do smanjenja efikasnosti kontracepcije kod
pojedinih pacijentkinja koje primjenjuju hormonske preparate sa
lamotriginom. Stoga je potrebno da se pacijentkinje upute da odmah
prijave promjene u menstrualnom ciklusu, na primjer iznenadno obilno
krvarenje.
Dihidrifolat reduktaza
Lamotrigin ima slabo inhibitorno dejstvo na reduktazu dihidrofolne
kiseline, tako da postoji mogućnost interferencije sa metabolizmom
folata prilikom dugotrajne primjene terapije (vidjeti dio 4.6). Međutim,
za vrijeme prolongirane primjene lijeka kod ljudi, lamotrigin nije
izazvao značajne promjene u koncentracijama hemoglobina, srednjem
korpuskularnom volumenu ili koncentracijama folata u serumu ili crvenim
krvnim ćelijama do 1 godine primjene, odnosno u koncentracijama folata u
crvenim krvnim ćelijama do 5 godina primjene lijeka.
Bubrežna insuficijencija
U okviru kliničkih ispitivanja primjene jednokratnih doza kod osoba sa
terminalnim stadijumom bubrežne insuficijencije, nije došlo do značajne
promjene koncentracije lamotrigina u plazmi. Međutim, očekuje se
akumulacija metabolita glukuronida; stoga se savjetuje oprez prilikom
liječenja pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom.
Pacijenti koji koriste druge ljekove koji sadrže lamotrigin
Ne smije se primijeniti lijek LAMICTAL kod pacijenata koji već koriste
lijek koji sadži lamotrigin bez prethodne konsultacije sa ljekarom.
EKG tipa Brugada sindrom i drugi poremećaji srčanog ritma i
provodljivosti
Kod pacijenata liječenih lamotriginom prijavljeni su aritmogeni
poremećaji ST-T segmenta i tipičnog Brugada EKG nalaza.
Na osnovu nalaza in vitro, lamotrigin bi pri terapijski relevantnim
koncentracijama mogao usporiti ventrikularnu provodljivost (proširiti
QRS kompleks) i izazvati proaritmiju kod pacijenata sa srčanim
oboljenjima. Lamotrigin djeluje kao slab antiaritmik klase IB sa
pridruženim potencijalnim rizicima od ozbiljnih ili smrtonosnih srčanih
dogadaja. Istovremena upotreba drugih blokatora natrijumovih kanala može
dodatno povećati rizik (vidjeti dio 5.3). U detaljnom ispitivanju
uticaja na QT interval lamotrigin u terapijskim dozama do 400 mg/dan
nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio QRS kompleks) niti je
izazvao produženje QT intervala kod zdravih osoba. Primjenu lamotrigina
treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa klinički značajnom
strukturnom ili funkcionalnom bolešću srca, kao što je Brugada sindrom
ili druge srčane kanalopatije, srčana insuficijencija, ishemijska bolest
srca, srčani blok ili ventrikularne aritmije. Ako je primjena
lamotrigina kod ovih pacijenata klinički opravdana, potrebno je
razmotriti konsultacije sa kardiologom prije uvodenja liječenja
lamotriginom.
Pomoćne supstance
Lijek LAMICTAL, tablete za žvakanje/oralnu disperziju, sadrži manje od 1
mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj. suštinski je bez natrijuma.
Razvoj djece
Nema podataka o dejstvu lamotrigina na rast, seksualno sazrijevanje i
razvoj kognitivnih, emocionalnih i bihevioralnih funkcija kod djece.
Mjere opreza kod pacijenata oboljelih od epilepsije
Kao i prilikom primjene drugih AEL, iznenadno povlačenje lijeka LAMICTAL
iz terapije može izazvati rebound napade. Potrebno je da se doza lijeka
LAMICTAL postepeno smanjuje tokom perioda od dvije nedjelje, osim
ukoliko je iznenadno povlačenje lijeka iz terapije neophodno iz
bezbjednosnih razloga (na primjer pojava osipa).
Postoje izvještaji u literaturi da teški napadi konvulzija, uključujući
status epilepticus, mogu dovesti do rabdomiolize, multiorganske
disfunkcije i diseminovane intravaskularne koagulacije, ponekad sa
fatalnim ishodom. Javljali su se slični slučajevi povezani sa primjenom
lamotrigina.
Umjesto poboljšanja, može se uočiti klinički značajno pogoršanje
učestalosti napada. Kod pacijenata kod kojih se javlja više od jednog
tipa napada, potrebno je procijeniti uočenu korist od postignute
kontrole jednog tipa napada u odnosu na uočeno pogoršanje napada drugog
tipa.
Moguće je da nakon primjene lamotrigina dođe do pogoršanja miokloničnih
napada.
Podaci nagovještavaju da su klinički odgovori na kombinovanu terapiju sa
induktorima enzima slabiji u odnosu na kombinovanu terapiju sa
antiepileptičkim agensima koji ne indukuju enzime. Razlog navedene
pojave nije jasan.
Moguće je da efikasnost neće biti postignuta kod svih pacijenata
prilikom primjene lamotrigina kod djece u terapiji tipičnih absans
napada.
Mjere opreza kod pacijenata sa bipolarnim poremećajem
Djeca i adolescenti uzrasta do 18 godina
Terapija antidepresivima je povezana sa povišenim rizikom za pojavu
suicidalnih misli i ponašanja kod djece i adolescenata sa major
depresijom i drugim psihijatrijskim poremećajima.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Klinička ispitivanja interakcija su sprovedena samo kod odraslih osoba.
Uridin 5’-difosfo (UDP)‑glukuronil-transferaze (UGT) bile su
identifikovane kao enzimi odgovorni za metabolizam lamotrigina. Ljekovi
koji indukuju ili inhibiraju glukuronidaciju mogu, stoga, uticati na
prividni klirens lamotrigina. Jaki ili umjereni induktori enzima
citohroma P450 3A4 (CYP3A4), koji su poznati i po tome da indukuju UGT,
mogu takođe pojačati metabolizam lamotrigina. Nema dokaza da lamotrigin
uzrokuje klinički značajnu indukciju ili inhibiciju enzima citohroma
P450. Lamotrigin može indukovati sopstveni metabolizam, ali je navedeno
dejstvo umjereno i nije vjerovatno da ima klinički značajne posljedice.
Ljekovi za koje je dokazano da imaju klinički relevantan uticaj na
koncentraciju lamotrigina, navedeni su u tabeli 6. Posebne smjernice za
doziranje ovih ljekova prikazane su u dijelu 4.2. Osim toga, u tabeli su
navedeni oni ljekovi za koje se pokazalo da imaju mali ili nikakav
uticaj na koncentraciju lamotrigina. Generalno se ne očekuje da će
istovremena primjena ovih ljekova dovesti do bilo kakvog kliničkog
uticaja. Međutim, treba uzeti u obzir pacijente čija je epilepsija
posebno osjetljiva na fluktuacije koncentracije lamotrigina.
Tabela 6: Dejstva ljekova na koncentraciju lamotrigina
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| Ljekovi koji | Ljekovi koji smanjuju | Ljekovi koji imaju |
| povećavaju | koncentraciju | mali ili nikakav |
| koncentraciju | lamotrigina | uticaj na |
| lamotrigina | | koncentraciju |
| | | lamotrigina |
+======================+=======================+======================+
| Valproat | Atazanavir/ritonavir* | Aripiprazol |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Karbamazepin | Bupropion |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Kombinacija | Felbamat |
| | etinilestradiola/ | |
| | | |
| | levonorgestrela* | |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Lopinavir/ritonavir | Gabapentin |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Fenobarbiton | Lakosamid |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Fenitoin | Levetiracetam |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Primidon | Litijum |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | Rifampicin | Olanzapin |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Okskarbazepin |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Paracetamol |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Perampanel |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Pregabalin |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Topiramat |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
| | | Zonisamid |
+----------------------+-----------------------+----------------------+
* Za uputstvo o doziranju vidjeti dio 4.2, a za žene koje uzimaju
hormonske kontraceptive vidjeti dio 4.4 Hormonski kontraceptivi
Interakcije sa antiepileptičkim ljekovima
Valproat, koji inhibira glukuronidaciju lamotrigina, smanjuje
metabolizam lamotrigina i povećava srednje poluvrijeme eliminacije
lamotrigina približno dvostruko. Potrebno je primijeniti adekvatnu
terapijsku shemu kod pacijenata kod kojih se primjenjuje konkomitantna
terapija sa valproatom (vidjeti dio 4.2).
Određeni AED-i (kao što su fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton i
primidon) koji indukuju enzime citohroma P450, takođe indukuju UGT, pa
stoga pojačavaju metabolizam lamotrigina. Potrebno je primijeniti
adekvatnu terapijsku shemu kod pacijenata kod kojih se primjenjuje
konkomitantna terapija sa fenitoinom, karbamazepinom, fenobarbitonom i
primidonom (vidjeti dio 4.2).
Postoje izvještaji o manifestacijama od strane nervnog sistema koje su
uključivale vrtoglavicu, ataksiju, diplopiju, zamagljen vid i mučninu
kod pacijenata koji su primjenjivali karbamazepin nakon uvođenja
lamotrigina u terapiju. Navedene manifestacije se obično povlače nakon
smanjenja doze karbamazepina. Uočena su slična dejstva tokom kliničkog
ispitivanja primjene lamotrigina i okskarbazepina kod zdravih odraslih
dobrovoljaca, ali nije ispitano smanjenje doze.
Postoje izvještaji u literaturi o smanjenju nivoa lamotrigina prilikom
primjene lamotrigina u kombinaciji sa okskarbazepinom. Međutim, u
prospektivnom kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima u kom su
korišćene doze od 200 mg lamotrigina i 1200 mg okskarbazepina,
okskarbazepin nije uticao na metabolizam lamotrigina, a ni lamotrigin
nije uticao na metabolizam okskarbazepina. Stoga je kod pacijenata kod
kojih se primjenjuje konkomitantna terapija sa okskarbazepinom potrebno
primijeniti terapijsku shemu za primjenu lamotrigina bez valproata i bez
induktora glukuronidacije lamotrigina (vidjeti dio 4.2).
U okviru kliničkog ispitivanja na zdravim dobrovoljcima, utvrđeno je da
istovremena primjena felbamata (1200 mg dva puta dnevno) sa lamotriginom
(100 mg dva puta dnevno tokom 10 dana) nema klinički značajno dejstvo na
farmakokinetiku lamotrigina.
Na osnovu retrospektivnih analiza nivoa u plazmi kod pacijenata kod
kojih je lamotrigin primijenjen istovremeno sa gabapentinom i nezavisno
od njega, primjena gabapentina nije dovela do promjene prividnog
klirensa lamotrigina.
Tokom placebo kontrolisanih kliničkih ispitivanja, procijenjene su
potencijalne interakcije između levetiracetama i lamotrigina
određivanjem koncentracija oba agensa u serumu. Navedeni podaci ukazuju
da lamotrigin nema uticaja na farmakokinetiku levetiracetama, kao i da
levetiracetam nema uticaja na farmakokinetiku lamotrigina.
Istovremena primjena pregabalina (200 mg, 3 puta dnevno) nije uticala na
minimalne koncentracije lamotrigina u plazmi u stanju ravnoteže (steady
state). Nema farmakokinetičkih interakcija između lamotrigina i
pregabalina.
Topiramat ne dovodi do promjena koncentracija lamotrigina u plazmi.
Primjena lamotrigina dovela je do povećanja koncentracija topiramata za
15%.
U kliničkom ispitivanju pacijenata oboljelih od epilepsije, istovremena
primjena zonisamida (200 do 400 mg/dnevno) sa lamotriginom (150 do 500
mg/dnevno) tokom 35 dana, nije imala značajnog dejstva na
farmakokinetiku lamotrigina.
Koncentracije lamotrigina u plazmi nijesu bile pod uticajem istovremene
primjene lakozamida (200, 400 ili 600 mg/dan) u placebo kontrolisanom
kliničkom ispitivanju kod pacijenata sa parcijalnim epileptičkim
napadima.
U zbirnoj analizi podataka iz tri placebo kontrolisana klinička
ispitivanja koja su ispitivala kombinovani perampanel kod pacijenata sa
parcijalnim epileptičkim napadima i primarno generaliziovanim
toničko-kloničnim napadima, najviša procijenjena doza perampanela (12
mg/dan) povećala je klirens lamotrigina za manje od 10%.
Iako su prijavljene promjene u koncentracijama u plazmi drugih AEL,
kontrolisana klinička ispitivanja nijesu dokazala da lamotrigin utiče na
koncentracije u plazmi konkomitantno primijenjenih AEL. U in vitro
kliničkim ispitivanjima je dokazano da lamotrigin ne istiskuje druge AEL
sa mjesta vezivanja za proteine.
Interakcije sa drugim psihoaktivnim ljekovima
Nakon primjene 2 g anhidrovanog litijum glukonata, dva puta dnevno tokom
šest dana, kod 20 zdravih dobrovoljaca, farmakokinetika litijuma nije
izmijenjena prilikom istovremene primjene lamotrigina u dozi od 100
mg/dnevno.
Primjena višestrukih oralnih doza bupropiona kod 12 ispitanika nije
imala statistički značajno dejstvo na farmakokinetiku lamotrigina nakon
pojedinačne doze, i dovela je do blagog povećanja PIK lamotrigin
glukuronida.
U studiji na zdravim odraslim dobrovoljcima, 15 mg olanzapina je
redukovalo PIK i C_(max) lamotrigina prosječno 24% i 20%, respektivno.
Primjena lamotrigina u dozi od 200 mg nije uticala na farmakokinetiku
olanzapina.
Primjena višestrukih oralnih doza lamotrigina od 400 mg/dnevno nije
imala klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku pojedinačne doze 2 mg
risperidona kod 14 zdravih odraslih dobrovoljaca. Nakon istovremene
primjene risperidona u dozi od 2 mg sa lamotriginom, 12 od 14
dobrovoljaca prijavilo je pojavu somnolencije u poređenju sa 1 od 20
kada je risperidon primijenjen kao monoterapija i nijednim kada je
lamotrigin bio primijenjen kao monoterapija.
U okviru kliničkog ispitivanja 18 odraslih pacijenata sa bipolarnim
poremećajem tipa I, kojima je primijenjen utvrđen terapijski režim
doziranja lamotriginom (100 – 400 mg/dnevno), doze aripiprazola su
povišene sa 10 mg/dnevno do ciljnih 30 mg/dnevno tokom perioda od 7 dana
i nastavljeno je sa primjenom lijeka jednom dnevno tokom narednih 7
dana. Uočeno je prosječno smanjenje od približno 10% C_(max) i PIK
lamotrigina.
Eksperimenti in vitro inhibicije ukazuju da je na stvaranje primarnog
metabolita lamotrigina, 2-N-glukuronida, minimalno uticala inkubacija sa
amitriptilinom, bupropionom, klonazepamom, haloperidolom ili
lorazepamom. Navedeni eksperimenti takođe ukazuju da je malo vjerovatno
da je metabolizam lamotrigina bio inhibiran klozapinom, fluoksetinom,
fenelzinom, risperidonom, sertralinom ili trazodonom. Dodatno, kliničko
ispitivanje metabolozma bufuralola primjenom preparata humanih mikrozoma
jetre, ukazuju da lamotrigin ne smanjuje klirens ljekova koji se
predominantno metabolišu preko citohroma CYP2D6.
Interakcije sa hormonskim kontraceptivima
Dejstvo hormonskih kontraceptiva na farmakokinetiku lamotrigina
U okviru kliničkog ispitivanja na 16 žena dobrovoljaca, 30 µg
etinilestradiola/150 µg levonorgestrela u kombinovanom oralnom
kontraceptivnom preparatu prouzrokovalo je približno dvostruko povećanje
oralnog klirensa lamotrigina, što je za posljedicu imalo prosječno
smanjenje PIK od 52% i C_(max) od 39%. Serumske koncentracije
lamotrigina su se postepeno povećavale u toku nedjelje inaktivne
medikacije (nedjelja "bez pilule"), pri čemu su koncentracije prije
primjene doze na kraju nedjelje inaktivne medikacije bile, u prosjeku,
približno dvostruko više od onih za vrijeme istovremene primjene
terapije (vidjeti dio 4.4). Neće biti neophodno podešavanje preporučenog
vodiča za povećanje doze lamotrigina isključivo na osnovu primjene
hormonskih kontraceptiva, ali će u najvećem broju slučajeva prilikom
započinjanja ili prilikom prekida primjene hormonskih kontraceptiva biti
potrebno da se doza održavanja lamotrigina smanji ili poveća (vidjeti
dio 4.2).
Dejstvo lamotrigina na farmakokinetiku hormonskih kontraceptiva
U kliničkom ispitivanju na 16 dobrovoljaca ženskog pola, primjena
lamotrigina pri dozi održavanja od 300 mg, nije imala dejstva na
farmakokinetiku etinilestradiola kao komponente kombinovanog oralnog
kontraceptivnog preparata. Zapaženo je umjereno povećanje oralnog
klirensa levonorgestrela, što je za posljedicu imalo prosječno smanjenje
PIK od 19% i 12% C_(max) levonorgestrela. Određivanje
folikulostimulirajućeg hormona (FSH) u serumu, luteinizirajućeg hormona
(LH) i estradiola za vrijeme kliničkog ispitivanja, ukazivalo je na
izvjestan gubitak supresije ovarijalne hormonske aktivnosti kod
pojedinih žena, iako je određivanje serumskog progesterona ukazivalo na
to da nije bilo hormonskih dokaza ovulacije ni kod jedne od 16
ispitanica. Uticaj umjerenog povećanja klirensa levonorgestrela, kao i
promjene serumskih FSH i LH, na ovarijalnu ovulatornu aktivnost nije
poznat (vidjeti dio 4.4). Osim doze od 300 mg/dnevno, nije ispitivano
dejstvo drugih doza lamotrigina i nijesu sprovedena klinička ispitivanja
primjene drugih hormonskih preparata kod žena.
Interakcije sa drugim ljekovima
U kliničkom ispitivanju na 10 dobrovoljaca muškog pola, rifampicin je
doveo do povećanja klirensa lamotrigina i smanjenja poluvremena
eliminacije lamotrigina usljed indukcije hepatičkih enzima odgovornih za
glukuronidaciju. Neophodno je da se kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje konkomitantna terapija rifampicinom primjenjuje odgovarajuća
terapijska shema (vidjeti dio 4.2).
U kliničkom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima, primjena
lopinavira/ritonavira dovela je do približnog prepolovljenja
koncentracije lamotrigina u plazmi, vjerovatno indukcijom
glukuronidacije. Neophodno je da se kod pacijenata kod kojih se
primjenjuje konkomitantna terapija lopinavirom/ritonavirom primjenjuje
odgovarajuća terapijska shema (vidjeti dio 4.2).
U kliničkom ispitivanju na zdravim odraslim dobrovoljcima, terapija
atazanavirom/ritonavirom (300 mg/100 mg) primijenjena tokom perioda od 9
dana, je smanjila nivo PIK u plazmi i C_(max) lamotrigina (pojedinačna
doza od 100 mg) prosječno za 32% i 6%, respektivno. Kod pacijenata
kojima se primjenjuje istovremena terapija atazanavirom/ritonavirom,
neophodna je primjena odgovarajućeg terapijskog režima (vidjeti dio
4.2).
U kliničkom ispitivanju kod zdravih odraslih dobrovoljaca, paracetamol u
dozi od 1g (četiri puta dnevno) u prosjeku je smanjio vrijednosti PIK u
plazmi i C_(min) lamotrigina za 20%, odnosno 25%.
Podaci dobijeni procjenom u in vitro uslovima pokazuju da je lamotrigin,
ali ne i metabolit N (2)-glukuronid, inhibitor organskog transportera 2
(OCT 2), pri potencijalno klinički značajnim koncentracijama. Ovi podaci
ukazuju da je lamotrigin inhibitor OCT 2, sa IC50 vrijednostima od 53,8
µM. Istovremena primjena lamotrigina sa ljekovima koji se izlučuju putem
bubrega i supstrati su za OCT 2 (npr. metformin, gabapentin i
vareniklin), može za posljedicu imati povećanje nivoa navedenih ljekova
u plazmi.
Nije jasno definisan klinički značaj navedenog, međutim, savjetuje se
oprez kod pacijenata kojima se istovremeno primjenjuju navedeni ljekovi.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Opšti rizik povezan sa primjenom antiepileptičkih ljekova
Ženama u reporoduktivnom periodu preporučuje se da potraže savjet
ljekara specijaliste. U slučaju da žena planira trudnoću, potrebno je
razmotriti primjenu antiepileptičke terapije. Kod žena koje se liječe od
epilepsije, potrebno je izbjegavati nagli prekid primjene
antiepileptika, budući da to može dovesti do pojave iznenadnih napada
koji mogu imati ozbiljne posljedice po ženu i plod.
Savjetuje se primjena monoterapije kad god je to moguće, jer primjena
višestruke AEL terapije može biti udružena sa povišenim rizikom za
nastanak kongenitalnih malformcija u odnosu na primjenu monoterapije,
zavisno od kombinacije antiepileptika koji se primjenjuju.
Rizik pri primjeni lamotrigina
Plodnost
Eksperimenti na životinjama nijesu pokazali da lamotrigin dovodi do
poremećaja fertiliteta (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Veliki broj podataka o trudnicama izloženim monoterapiji lamotriginom
tokom prvog trimestra trudnoće (više od 8700) ne ukazuje na značajno
povećanje rizika za nastanak velikih kongenitalnih malformacija,
uključujući rascjep usana. Ispitivanja na životinjama su pokazala
razvojnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Preporučuje se primjena najniže terapijske doze lijeka u slučaju da je
primjena terapije lijekom LAMICTAL tokom trudnoće neophodna.
Lamotrigin ima slab inhibitorni uticaj na reduktazu dihidrofolne
kiseline, tako da teorijski može dovesti do povišenja rizika za nastanak
embriofetalnog oštećenja redukovanjem nivoa folne kiseline. Potrebno je
razmotriti primjenu folne kiseline u slučaju da se trudnoća planira, kao
i tokom rane trudnoće.
Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu uticati na nivoe
lamotrigina i/ili terapijski efekat. Postoje izvještaji o smanjenju
nivoa lamotrigina u plazmi tokom trudnoće sa potencijalnim rizikom za
gubitak kontrole nad napadima. Nakon porođaja može doći do rapidnog
povećanja nivoa lamotrigina uz rizik za nastanak dozno-zavisnih
neželjenih dejstava.
Stoga je potrebno pažljivo praćenje koncentracija lamotrigina u serumu
prije, tokom i nakon trudnoće, kao i neposredno nakon porođaja. Ukoliko
je neophodno, dozu je potrebno podesiti u cilju održavanja koncentracije
lamotrigina u serumu na nivou koji je postojao prije trudnoće, ili
podesiti u skladu sa kliničkim odgovorom. Dodatno, potrebno je pratiti
pojavu dozno-zavisnih neželjenih dejstava nakon porođaja.
Dojenje
Prijavljeno je da lamotrigin prelazi u majčino mlijeko u izrazito
varijabilnim koncentracijama, rezultujući ukupnim nivoima lamotrigina
kod odojčadi od približno 50% vrijednosti registrovanih kod majki.
Stoga, kod pojedinih odojčadi, serumske koncentracije lamotrigina mogu
dostići nivoe pri kojima se javljaju farmakološka dejstva.
Potrebno je procijeniti potencijalne koristi od dojenja u odnosu na
potencijalni rizik od pojave neželjenih dejstava kod novorođenčeta.
Ukoliko pacijentkinja odluči da doji dijete tokom primjene terapije
lamotriginom, potrebno je pratiti pojavu mogućih neželjenih dejstava kod
novorođenčeta, kao što su sedacija, osip i slab porast tjelesne mase.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
S obzirom na to da individualni odgovor na AEL terapiju varira, potrebno
je da se pacijenti koji primjenjuju lijek LAMICTAL u terapiji epilepsije
posavjetuju sa svojim ljekarom o specifičnim pitanjima vezanim za
upravljanje motornim vozilom i epilepsiju.
Nijesu sprovedena klinička ispitivanja o dejstvima na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Dva klinička
ispitivanja sprovedena na dobrovoljcima su pokazala da se dejstvo
lamotrigina na finu vizuelnu motornu koordinaciju, pokrete očiju,
stabilnost tijela i subjektivna sedativna dejstva ne razlikuju od onih
kod placeba. U kliničkim ispitivanjima primjene lamotrigina prijavljena
su neželjena dejstva neurološkog karaktera, kao što su vrtoglavica i
diplopija. Stoga je potrebno da pacijenti individualno procijene uticaj
terapije lijekom LAMICTAL prije nego što otpočnu vožnju ili rukovanje
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
U daljem tekstu navedena su neželjena dejstva koja se javljaju u
terapiji epilepsije i u terapiji bipolarnog poremećaja, zasnovana na
podacima dostupnim iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja i drugih
kliničkih iskustava.
Kategorije učestalosti potiču iz kontrolisanih kliničkih ispitivanja
(monoterapija u terapiji epilepsije (označena sa ^(†)), bipolarni
poremećaj (označen sa ^(§)). U slučajevima u kojima se razlikuju
kategorije učestalosti neželjenih dejstava u terapiji epilepsije i
bipolarnog poremećaja prijavljenih u kliničkim ispitivanjima, prikazana
je strožija učestalost. Međutim, ukoliko nijesu dostupni podaci iz
kontrolisanih kliničkih ispitivanja, kategorije učestalosti dobijene su
na osnovu podataka iz kliničkog iskustva.
Neželjena dejstva su klasifikovana primjenom dalje navedene konvencije:
veoma česta (≥1/10); česta (≥1/100, <1/10); povremena (≥1/1000, <1/100);
rijetka (≥1/10 000, <1/1000); veoma rijetka (<1/10 000); nepoznata
učestalosti (učestalost nije moguće odrediti na osnovu dostupnih
podataka).
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Sistemi organa | Neželjeno dejsto | Učestalost |
+:==================:+======================================+=============+
| Poremećaji krvi i | hematološki poremećaji¹ | veoma |
| limfnog sistema | uključujući neutropeniju, | rijetka |
| | leukopeniju, anemiju, | |
| | trombocitopeniju, pancitopeniju, | veoma |
| | aplastičnu anemiju, agranulocitozu | rijetka |
| | | |
| | hemofagocitna limfohistiocitoza | nepoznata |
| | (vidjeti dio 4.4) | |
| | | |
| | limfadenopatija¹ | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji | sindrom preosjetljivosti² | veoma |
| imunološkog | | rijetka |
| sistema | hipogamaglobulinemija | |
| | | nepoznata |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Psihijatrijski | agresija, iritabilnost | česta |
| poremećaji | | |
| | konfuzija, halucinacije, tikovi | veoma |
| | | rijetka |
| | noćne more | |
| | | nepoznata |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | glavobolja ^(†§) | veoma česta |
| sistema | | |
| | somnolencija^(†§), vrtoglavica^(†§), | česta |
| | tremor^(†), insomnija^(†), | |
| | agitacija^(§) | povremena |
| | | |
| | ataksija^(†) | rijetka |
| | | |
| | nistagmus^(†), aseptični | veoma |
| | meningitis (vidjeti dio 4.4) | rijetka |
| | | |
| | nemir, poremećaji pokreta, | |
| | pogoršanje Parkinsonove bolesti³, | |
| | ekstrapiramidalna dejstva, | |
| | horeoatetoza^(†), povećanje | |
| | učestalosti napada | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji oka | diplopija^(†), zamagljen vid^(†) | povremena |
| | | |
| | konjunktivitis | rijetka |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Gastrointestinalni | mučnina^(†), povraćanje^(†), | česta |
| poremećaji | dijareja^(†), suva usta^(§) | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Hepatobilijarni | hepatička insuficijencija, hepatička | veoma |
| poremećaji | disfunkcija⁴, povećanje vrijednosti | rijetka |
| | rezultata funkcija jetre | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji kože i | kožni osip^(5†§) | veoma česta |
| potkožnog tkiva | | |
| | alopecija, fotosenzitivna reakcija | povremena |
| | | |
| | multiformni eritem, | rijetka |
| | Stevens-Johnson sindrom^(§) | |
| | | veoma |
| | toksična epidermalna nekroliza | rijetka |
| | | |
| | sindrom egzantema izazvanog | veoma |
| | primjenom lijeka sa pojavom | rijetka |
| | eozinofilije i pojavom sistemskih | |
| | simptoma (Drug Reaction with | |
| | Eosinophilia and Systemic Symptoms | |
| | (DRESS) | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji | Artralgija^(§) | česta |
| mišićno- koštanog | | |
| sistema i vezivnog | reakcije nalik lupusu | veoma |
| tkiva | | rijetka |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Poremećaji bubrega | Tubulointersticijski nefritis, TINU | nepoznata |
| i urinarnog | sindrom (engl. Tubulointerstitial | |
| sistema | nephritis and uveitis syndrome) | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | malaksalost^(†), bol^(§), bol u | česta |
| reakcije na mjestu | leđima^(§) | |
| primjene | | |
+--------------------+--------------------------------------+-------------+
Opis označenih neželjenih dejstava
¹ Hematološki poremećaji i limfadenopatija mogu ili ne moraju biti
povezani sa pojavom reakcija izazvanih lijekom koje su praćene
eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug Reaction with
Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS)/sindromom preosjetljivosti
(vidjeti Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka i
Imunološki poremećaji).
² Pojava kožnog osipa je prijavljena kao dio ovog sindroma, takođe
poznat kao DRESS. Ovo stanje je udruženo sa različitim oblicima
sistemskih simptoma uključujući povišenu temperaturu, limfadenopatiju,
facijalni edem, abnormalnosti analiza krvi i funkcije jetre i bubrega.
Sindrom pokazuje širok spektar kliničke ozbiljnosti i može, rijetko,
dovesti do diseminovane intravaskularne koagulacije i multiorganske
insuficijencije. Važno je upamtiti da rane manifestacije
preosjetljivosti (na primjer povišena temperatura, limfadenopatija) mogu
biti prisutne čak i u slučaju da prisustvo osipa na koži nije primjetno.
Ukoliko se ovi simptomi i znaci pojave, stanje pacijenta se mora hitno
procijeniti i odmah prekinuti primjena lamotrigina, osim ako se ne
ustanovi drugi uzrok ovih znakova i simptoma (vidjeti dio 4,4).
³ Navedena neželjena dejstva prijavljena su tokom drugih kliničkih
iskustava. Bilo je izvještaja da primjena lamotrigina može dovesti do
pogoršanja simptoma parkinsonizma kod pacijenata prethodno oboljelih od
Parkinsonove bolesti, kao i izolovanih izvještaja o pojavi
ekstrapiramidalnih dejstava i horeoatetoze kod pacijenata koji nijesu
oboljeli od navedene bolesti.
⁴ Hepatička disfunkcija se obično javlja udružena sa reakcijama
preosjetljivosti, ali je bilo prijave izolovanih slučajeva bez
ispoljavanja znakova preosjetljivosti.
⁵ U kliničkim ispitivanjima na odraslim osobama kožni osip se javljao
kod najviše 8-12% pacijenata koji su primjenjivali lamotrigin i kod 5-6%
pacijenata kojima je primijenjen placebo. Pojava kožnog osipa dovela je
do prekida primjene terapije lamotriginom kod 2% pacijenata. Kožni osip,
najčešće makulopapularne prirode, obično se javlja unutar perioda od
osam nedjelja nakon započinjanja terapije i povlači se pri prekidu
primjene lamotrigina (vidjeti dio 4.4).
Prijavljena je pojava ozbiljnih kožnih osipa koji potencijalno
ugrožavaju život pacijenta, uključujući Stevens-Johnson sindrom i
toksičnu epidermalnu nekrolizu (sindrom Lyell) ), kao i reakcija
izazvanih lijekom koje su praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima
(DRESS). Iako je kod najvećeg broja pacijenata došlo do oporavka nakon
prekida terapije lamotriginom, kod pojedinih pacijenata javili su se
ožiljci ireverzibilne prirode i postoje rijetki izvještaji o udruženim
smrtnim ishodima (vidjeti dio 4.4).
Smatra se da je ukupni rizik od pojave kožnog osipa značajno povezan sa:
- primjenom visokih inicijalnih doza lamotrigina i prekoračenjem
preporučenog postepenog povećavanja terapijskih doza u terapiji
lamotriginom (vidjeti dio 4.2)
- istovremenom primjenom valproata (vidjeti dio 4.2).
Postoje izvještaji o umanjenoj mineralnoj gustini kostiju, osteopeniji,
osteoporozi i frakturama kod pacijenata koji su na dugotrajnoj terapiji
lamotriginom. Nije identifikovan mehanizam kojim lamotrigin utiče na
metabolizam kostiju.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi i znaci
Zabilježeni su slučajevi akutne ingestije doza koje 10 - 20 puta
prevazilaze maksimalne terapijske doze, uključujući slučajeve sa
fatalnim ishodom. Predoziranje je za posljedicu imalo pojavu simptoma
koji uključuju nistagmus, ataksiju, poremećaj svijesti, grand mal
konvulzije i komu. Kod pacijenata kod kojih je došlo do predoziranja,
takođe je zabilježeno proširenje QRS kompleksa (usporenje
intraventrikularnog sprovođenja) i produženja QT intervala. Proširenje
QRS kompleksa u trajanju dužem od 100 milisekundi može biti povezano sa
ozbiljnim oblikom toksičnosti.
Liječenje
U slučaju predoziranja, neophodno je hospitalizovati pacijenta i
primijeniti adekvatnu suportivnu terapiju. Ukoliko je indikovano,
potrebno je primijeniti terapiju u cilju smanjenja resorpcije (aktivni
ugalj). Potrebno je da dalje liječenje bude klinički indikovano,
uzimajući u obzir potencijalne efekte na srčanu provodljivost (vidjeti
dio 4.4). Ne postoji iskustvo u terapijskoj primjeni hemodijalize u
slučaju predoziranja. Kod šest dobrovoljaca sa renalnom
insuficijencijom, tokom četvoročasovne hemodijalize uklonjeno je 20%
lamotrigina iz organizma (vidjeti dio 5.2).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antiepileptici
ATC kod: N03AX09
Mehanizam dejstva
Rezultati farmakoloških kliničkih ispitivanja ukazuju da lamotrigin
blokira voltažno-zavisne natrijumske kanale na membrani neurona. On
inhibira održavanje repetitivnih pražnjenja neurona i inhibira
oslobađanje glutamata (neurotransmitera koji ima ključnu ulogu u
generisanju epileptičkih napada). Navedena dejstva vjerovatno doprinose
antikonvulzivnim svojstvima lamotrigina.
Nasuprot tome, nijesu utvrđeni mehanizmi kojima lamotrigin ostvaruje
svoje terapijsko dejstvo u bipolarnom poremećaju, iako je vjerovatno da
je interakcija sa voltažno-zavisnim natrijumskim kanalima značajna.
Farmakodinamska dejstva
U ispitivanjima koncipiranim za procjenu dejstva ljekova na centralni
nervni sistem, rezultati dobijeni primjenom lamotrigina u dozi od 240 mg
kod zdravih dobrovoljaca nijesu se razlikovali od placeba, dok je
primjena 1000 mg fenitoina i 10 mg diazepama dovela do značajnog
oštećenja fine vizuelne motorne koordinacije i pokreta očiju, pojačanja
nestabilnosti tijela i dovela do pojave subjektivnih sedativnih
dejstava.
U okviru drugog kliničkog ispitivanja, primjena jednokratne oralne doze
od 600 mg karbamazepina je dovela do značajnog oštećenja fine vizuelne
motorne koordinacije i pokreta očiju, uz pojačanje nestabilnosti tijela
i povišenje srčane frekvence, dok se rezultati primjene lamotrigina u
dozama od 150 mg i 300 mg nijesu razlikovali od primjene placeba.
Klinička ispitivanja dejstva lamotrigina na sprovodljivost srca
U okviru kliničkog ispitivanja na zdravim odraslim ispitanicima ispitano
je dejstvo primjene ponovljenih doza lamotrigina (do 400 mg/dnevno) na
srčanu sprovodljivost primenom EKG-a sa 12 odvoda. Nije bilo klinički
značajnog dejstva lamotrigina na QT interval u poređenju sa placebom.
Klinička efikasnost i bezbjednost primjene lijeka
Prevencija epizoda promjena raspoloženja kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem
U okviru dva klinička ispitivanja bila je ispitana efikasnost primjene
lamotrigina u prevenciji epizoda promjena raspoloženja kod pacijenata sa
bipolarnim poremećajem tipa I.
Kliničko ispitivanje SCAB2003 je bilo multicentrično, dvostruko-slijepo,
dvostruko-lažno, placebo i litijum-kontrolisano randomizovano
ispitivanje primjene fiksne doze u dugoročnoj prevenciji relapsa i
ponovnog javljanja depresije i/ili manije kod pacijenata sa bipolarnim
poremećajem tipa I kod kojih je nedavno došlo do pojave ili trenutno
imaju major depresivnu epizodu. Nakon stabilizacije stanja primjenom
monoterapije lamotriginom ili adjuvantne terapije, pacijenti su
randomizovani u jednu od pet terapijskih grupa: lamotrigin (50, 200, 400
mg/dnevno), litijum (nivoi u serumu u opsegu od 0,8 do 1,1 mMol/l) ili
placebo terapijsku grupu tokom perioda od najviše 76 nedjelja (18
mjeseci). Primarni parametar praćenja ispitivanja bio je određivanje
"vremena do primjene intervencije u terapiji epizode promjene
raspoloženja" (TIME, Time to Intervention for a Mood Episode), u kome je
pod pojmom intervencija podrazumijevana primjena dodatne farmakoterapije
ili elektrokonvulzivne terapije (ECT). Kliničko ispitivanje SCAB2006 je
bilo koncipirano slično kliničkom ispitivanju SCAB2003, ali se od
kliničkog ispitivanja SCAB2003 razlikovalo u procjeni fleksibilnih doza
lamotrigina (100 do 400 mg/dnevno) i po tome što su u njega bili
uključeni pacijenti sa bipolarnim poremećajem tipa I kod kojih je
nedavno došlo do pojave ili trenutno imaju maničnu epizodu. Rezultati su
prikazani u tabeli 7.
Tabela 7: Pregled rezultata kliničkih ispitivanja efikasnosti primjene
lamotrigina u prevenciji epizoda promjena raspoloženja kod pacijenata sa
bipolarnim poremećajem tipa I
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procenat pacijenata kod kojih nije bilo simptoma oboljenja 76. nedjelje terapije |
+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | Studija SCAB2003 | Studija SCAB2006 |
| | | |
| | Bipolarni poremećaj tip I | Bipolarni poremećaj tip I |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Kriterijum za | Major depresivna epizoda | Major manična epizoda |
| uključenje | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Lamotrigin | Litijum | Placebo | Lamotrigin | Litijum | Placebo |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez | 0,22 | 0,21 | 0,12 | 0,17 | 0,24 | 0,04 |
| intervencije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost | 0,004 | 0,006 | - | 0,023 | 0,006 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez simptoma | 0,51 | 0,46 | 0,41 | 0,82 | 0,71 | 0,04 |
| depresije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost | 0,047 | 0,209 | - | 0,015 | 0,167 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Bez simptoma | 0,70 | 0,86 | 0,67 | 0,53 | 0,64 | 0,37 |
| manije | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| p-vrijednost | 0,339 | 0,026 | - | 0,280 | 0,006 | - |
| Log rank testa | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
U okviru suportivnih ispitivanja vremena do pojave prve depresivne
epizode i vremena do pojave prve manične/hipomanične ili kombinovane
epizode, vrijeme do pojave prve depresivne epizode je bilo značajno duže
kod pacijenata liječenih lamotriginom u odnosu na pacijente kod kojih je
primijenjen placebo i nije bilo statistički značajne razlike u pogledu
vremena do pojave manične/hipomanične i kombinovane.
Nije dovoljno ispitana efikasnost primjene lamotrigina u kombinovanoj
terapiji sa stabilizatorima raspoloženja.
Pedijatrijska populacija
Djeca uzrasta od mjesec dana do 24 mjeseca
U okviru malog dvostruko-slijepog placebo-kontrolisanog kliničkog
ispitivanja povlačenja lijeka iz terapije ispitivana je efikasnost i
bezbjednost primjene adjunktivne terpaije parcijalnih napada kod
pacijenata uzrasta od mjesec dana do 24. mjeseca života. Kod 177
ispitanika započeto je sa primjenom terapije primjenom šeme titracije
doze sličnoj šemi namijenjenoj za primjenu kod djece uzrasta od 2 do 12
godina. Najniža dostupna jačina lamotrigina su tablete od 2mg, stoga je
u pojedinim slučajevima standardna šema doziranja bila prilagođena tokom
faze titracije doze (na primjer, primjenom tablete od 2mg svakog drugog
dana kada je izračunata doza bila manja od 2mg). Koncentracije
lamotrigina u serumu su bile mjerene na kraju 2. nedjelje terapije nakon
titracije i ukoliko su koncetracije prevazilazile vrijednost od 0,41
mikrograma/ml, očekivanu koncetraciju kod odraslih osoba u navedenom
terapijskom trenutku, doza je bila smanjena ili nije povećavana. Kod
pojedinih pacijenata na kraju druge nedjelje bilo je nepohodno smanjenje
doze i do 90%. 38 ispitanika kod kojih je došlo do pojave odgovora na
terapiju (> 40% smanjenja učestalosti napada) bili su randomizovani na
placebo terapijsku grupu ili u grupu u kojoj je nastavljeno sa primjenom
lamotrigina. Udio ispitanika sa terapijskim neuspjehom iznosio je 84%
(16/19 ispitanika) u placebo grupi i 58% (11/19 ispitanika) u grupi u
kojoj je primijenjen lamotrigin. Razlika nije bila statistički značajna:
26,3%; CI95%-2,6% < > 50,2%; p=0,07.
Ukupno 256 ispitanika uzrasta između mjesec dana i 24 mjeseca života
bilo je izloženo dejstvu lamotrigina u opsegu doza od 1 do 15
mg/kg/dnevno tokom perioda do 72 nedjelje. Bezbjednosni profil primjene
lamotrigina kod djece uzrasta od jednog mjeseca do 2 godine bio je
sličan bezbjednosnom profilu primjene lamotrigina kod starije djece osim
što je klinički značajno pogoršanje napada (≥ 50%) češće prijavljivano
kod djece mlađe od 2 godine (26%) u poređenju sa grupom starije djece
(14%).
Lennox-Gastaut sindrom
Nema podataka o primjeni monoterapije kod napada udruženih sa
Lennox-Gastaut-ovim sindromom.
Prevencija epizoda promjena raspoloženja kod djece (uzrasta od 10 do 12
godina) i adolescenata (uzrasta od 13 do 17 godina)
Efikasnost i bezbjednost primjene lamotrigina kao dodatka terapiji
održavanja radi odlaganja epizoda promjena raspoloženja kod djece i
adolescenata (uzrasta od 10 do 17 godina) oba pola kod kojih je
dijagnostikovan bipolarni poremećaj tip I i kod kojih je stanje
bipolarne epizode ušlo u remisiju ili se popravilo prilikom primjene
lamotrigina istovremeno u kombinaciji sa antipsihoticima ili ostalim
stabilizatorima raspoloženja, ispitivani su u multicentričnoj, placebom
kontrolisanoj, dvostruko slijepoj, randomizovanoj kliničkoj studiji
obustave terapije sa paralelnim grupama. Rezultati primarnog ispitivanja
efikasnosti (vrijeme do pojave bipolarnog događaja – TOBE, Time to
occurrence of a bipolar event) nijesu statistički značajni (p=0,0717),
pa stoga efikasnost nije dokazana. Dodatno, rezultati ispitivanja
bezbjednosti su pokazali učestalo prijavljivanje samoubilačkog ponašanja
kod pacijenata na terapiji lamotriginom: 5% (4 pacijenta) u grupi
liječenoj lamotriginom u poređenju sa 0 u placebo grupi (vidjeti dio
4.2).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Lamotrigin se brzo i u potpunosti resorbuje iz crijeva, bez značajnog
metabolizma prvog prolaza. Nakon oralne primjene lamotrigina, maksimalne
koncentracije u plazmi nastaju za približno 2,5 časa. Nakon unosa hrane,
vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije je blago odloženo, ali
bez uticaja na obim resorpcije. Postoje značajne interindividualne
razlike maksimalnih koncentracija u ravnotežnom stanju, ali
koncentracije rijetko variraju intraindividualno.
Distribucija
Vezivanje za proteine plazme iznosi približno 55% i malo je vjerovatno
da će oslobađanje od proteina plazme imati za posljedicu toksičnost.
Volumen distibucije iznosi približno 0,92 do 1,22 l/kg.
Biotransformacija
UDP-glukuronil-transferaze su identifikovane kao enzimi odgovorni za
metabolizam lamotrigina.
U zavisnosti od primijenjene doze, lamotrigin indukuje sopstveni
metabolizam do umjerenog stepena. Međutim, nema dokaza da lamotrigin
utiče na farmakokinetiku drugih AEL, i podaci ukazuju da je vjerovatnoća
za pojavu interakcija između lamotrigina i ljekova koji se metabolišu
pomoću enzima citohroma P450 mala.
Eliminacija
Prividni klirens plazme kod zdravih ispitanika iznosi približno 30 m
/min. Klirens lamotrigina je primarno metabolički sa posljedičnom
eliminacijom glukuronid-konjugovanih produkata putem urina. Manje od 10%
se ekskretuje u nepromijenjenom obliku u urin. Samo približno 2%
lamotrigina i njegovih metabolita se izlučuje putem fecesa. Klirens i
poluvrijeme eliminacije ne zavise od primijenjene doze. Procijenjeno je
da prividno poluvrijeme eliminacije u plazmi kod zdravih ispitanika
iznosi približno 33 časa (opseg od 14 do 103 časa). U kliničkom
ispitivanju osoba sa Gilbert sindromom, srednji prividni klirens je bio
smanjen za 32% u poređenju sa zdravom kontrolnom grupom, ali su se
vrijednosti nalazile u granicama opsega karakterističnim za opštu
populaciju.
Na poluvrijeme eliminacije lamotrigina značajno utiče istovremena
primjena drugih ljekova. Srednje poluvrijeme eliminacije se smanjuje do
približno 14 časova prilikom istovremene primjene sa induktorima
glukuronidacije, kao što su karbamazepin i fenitoin, i povećava se do
srednje vrijednosti od približno 70 časova prilikom istovremene primjene
isključivo sa valproatom (vidjeti dio 4.2).
Linearnost
Farmakokinetika lamotrigina pokazuje linearnost do doze od 450 mg,
najviše ispitane pojedinačne doze.
Posebne populacione grupe pacijenata
Djeca
Klirens prilagođen tjelesnoj masi je viši kod djece nego kod odraslih
osoba, sa višim vrijednostima kod djece mlađe od 5. godine. Poluvrijeme
eliminacije lamotrigina je generalno kraće kod djece nego kod odraslih
osoba, sa srednjom vrijednošću od približno 7 časova prilikom
istovremene primjene sa ljekovima koji indukuju enzime, kao što su
karbamazepin i fenitoin, uz povećanje do srednjih vrijednosti od 45 do
50 časova prilikom istovremene primjene isključivo sa valproatom
(vidjeti dio 4.2).
Odojčad uzrasta od 2. do 26. mjeseca
Kod 143 pedijatrijska pacijenta uzrasta od 2. do 26. mjeseca, tjelesne
mase od 3 do 16 kg, klirens je bio smanjen u poređenju sa starijom
djecom iste tjelesne mase kojoj su bile primijenjene slične oralne doze
po kilogramu tjelesne mase, kao i djeci starijoj od 2. godine.
Procijenjeno srednje poluvrijeme eliminacije iznosilo je 23 časa kod
odojčadi mlađe od 26 mjeseci kojima je bila primijenjena terapija
ljekovima koji indukuju enzime, 136 časova prilikom istovremene primjene
sa valproatom i 38 časova kod ispitanika kojima je primijenjena terapija
bez induktora/inhibitora enzima. U grupi pedijatrijskih pacijenata
uzrasta od 2. do 26. mjeseca zabilježena je visoka interindividualna
varijabilnost oralnog klirensa (47%). Predviđeni nivoi koncentarcija u
serumu kod djece uzrasta od 2. do 26. mjeseca nalazili su se generalno u
opsegu vrijednosti kao kod starije djece, iako je vjerovatno da će kod
djece tjelesne mase niže od 10 kg biti uočene više vrijednosti C_(max).
Starije osobe
Rezultati populacionih farmakokinetičkih ispitivanja i mladih i starijih
pacijenata oboljelih od epilepsije uključenih u ista ispitivanja,
pokazali su da se klirens lamotrigina nije mijenjao u klinički značajnom
obimu. Nakon primjene pojedinačnih doza, prividni klirens je smanjen za
12% od vrijednosti od 35 ml/min pri starosti pacijenta od 20 godina, do
31 ml/min pri starosti od 70 godina. Smanjenje nakon 48 nedjelja
terapije iznosilo je 10% od vrijednosti od 41 do 37 ml/min između grupa
mladih i starijih pacijenata.
Dodatno, farmakokinetika lamotrigina je ispitivana kod 12 zdravih
odraslih ispitanika nakon primjene pojedinačne doze od 150 mg. Srednji
klirens u grupi odraslih osoba (0,39 ml/min/kg) leži unutar opsega
vrijednosti prosječnog klirensa (0,31 do 0,65 ml/min/kg), dobijen na
osnovu devet kliničkih ispitivanja na mlađim odraslim osobama nakon
primjene pojedinačnih doza od 30 do 450 mg.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Pojedinačna doza od 100 mg lamotrigina bila je primijenjena kod dvanaest
dobrovoljaca sa hroničnom renalnom insuficijencijom i dodatnih šest
osoba koje su se podvrgavale hemodijalizi. Srednji klirensi iznosili su
0,42 ml/min/kg (hronična renalna insuficijencija), 0,33 ml/min/kg
(između primjene hemodijaliza) i 1,57 ml/min/kg (tokom hemodijalize) u
poređenju sa 0,58 ml/min/kg kod zdravih dobrovoljaca. Trajanje srednjih
prosječnih poluvremena eliminacije u plazmi iznosilo je 42,9 časova
(hronična renalna insuficijencija), 57,4 časa (između primjene
hemodijaliza) i 13,0 časova (tokom hemodijaliza), u poređenju sa 26,2
časova kod zdravih dobrovoljaca. U prosjeku, približno 20% (opseg od 5,6
do 35,1) od količine lamotrigina prisutnog u organizmu bio je eliminisan
tokom četvoročasovne hemodijalize. Neophodno je da za navedenu
populaciju pacijenata vrijednosti inicijalnih doza lamotrigina budu
zasnovane na konkomitantnoj terapiji pacijenta; kod pacijenata sa
značajnim oštećenjem renalne funkcije može biti efikasna primjena
smanjenih doza održavanja (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetičko kliničko ispitivanje primjene pojedinačne doze bilo je
sprovedeno na 24 ispitanika sa različitim stepenom hepatičke
insuficijencije i 12 zdravih dobrovoljaca kao kontrolne grupe. Srednji
prividni klirens lamotrigina iznosio je 0,32; 0,24 ili 0,10 ml/min/kg
kod pacijenata sa gradusom A, B ili C (Child-Pugh klasifikacija)
hepatičke insuficijencije, respektivno, u poređenju sa 0,34 ml/min/kg u
zdravoj kontrolnoj grupi. Inicijalna doza, doze povećanja i održavanja
je generalno potrebno da budu smanjene kod pacijenata sa umjerenom do
teškom hepatičkom insuficijencijom (vidjeti dio 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Podaci iz pretkliničkih ispitivanja nijesu ukazali na postojanje
specifičnog rizika primjene po ljude na osnovu kliničkih ispitivanja
farmakologije bezbjednosti primjene lijeka, toksičnosti primjene
ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala.
U okviru kliničkih ispitivanja reproduktivne i razvojne toksičnosti na
glodarima i kunićima, nije uočeno postojanje teratogenih dejstava, ali
je uočeno smanjenje fetalne mase i poremećaj skeletne osifikacije, pri
izlaganju nivoima nižim ili sličnim očekivanom izlaganju pri kliničkoj
primjeni lijeka. Budući da izlaganje višim nivoima ne može biti ispitano
kod životinja usljed izražene maternalne toksičnosti, nije utvrđeno da
li se teratogeni potencijal lamotrigina javlja prilikom izloženosti
višim vrijednostima od onih koje se primjenjuju u kliničkoj praksi.
Kod pacova, uočena je pojava fetalnog kao i postnatalnog mortaliteta
prilikom primjene lamotrigina tokom kasnih faza gestacije i tokom ranog
postnatalnog perioda. Pojava navedenih dejstava uočena je pri izlaganju
kliničkim vrijednostima nižim od očekivanih.
Kod mladih jedinki pacova u prvoj generaciji potomaka u okviru Biel maze
testa, uočeno je dejstvo na proces učenja, neznatno odlaganje
balanoprepucijalne separacije i vaginalne otvorenosti, kao i smanjenje
postnatalne tjelesne mase pri izlaganju nižem od terapijske izloženosti
kod odraslih ljudi, računato na površinu tijela.
Eksperimenti na životinjama nijesu pokazali da primjena lamotrigina
dovodi do oštećenja fertiliteta. Primjena lamotrigina je dovela do
smanjenja fetalnog nivoa folne kiseline kod pacova. Pretpostavlja se da
je nedostatak folne kiseline povezan sa povišenim rizikom od nastanaka
kongenitalnih malformacija kod životinja kao i kod ljudi.
Primjena lamotrigina je uzrokovala dozno-zavisnu inhibiciju protoka hERG
kanala u humanim embrionalnim ćelijama bubrega. Vrijednost IC50 iznosila
je približno devetostruko višu vrijednost maksimalnih koncentracija bez
primjene terapije. Primjena lamotrigina kod životinja nije prouzrokovala
produženje QT intervala pri izlaganju do približno dvostrukim
vrijednostima maksimalnih koncentracija bez primjene terapije. U okviru
kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima nije utvrđeno klinički
značajno dejstvo lamotrigina na QT interval (vidjeti dio 5.1).
In vitro studije pokazuju da pri terapijski relevantnim koncentracijama
lamotrigin djeluje kao antiaritmik klase IB. Inhibira natrijumove kanale
u srčanom mišiću kod ljudi, sa brzom kinetikom početka i završetka i
jakom zavisnošću od napona, u skladu sa drugim antiaritmicima klase IB.
U temeljnom ispitivanju uticaja na QT interval lamotrigin u terapijskim
dozama nije usporio ventrikularnu provodljivost (proširio QRS kompleks)
kod zdravih osoba. Međutim, kod pacijenata sa klinički značajnom
strukturnom ili funkcionalnom bolešću srca, lamotrigin bi mogao usporiti
ventrikularnu provodljivost (proširiti QRS kompleks) i izazvati
proaritmiju (vidjeti dio 4.4).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
LAMICTAL, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, 2 i 5 mg
kalcijum karbonat;
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana;
aluminijum magnezijum silikat;
natrijum skrob glikolat (tip A);
povidon K30;
saharin natrijum;
aroma crne ribizle;
magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
HDPE bočica tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 2 mg
2 godine
HDPE bočica tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5 mg
3 godine
Blister pakovanje tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5 mg
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30° C, u originalnom pakovanju.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 2mg
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zaštitom za djecu.
Svako pakovanje sadrži 30 tableta.
Tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5mg
Boca od polietilena visoke gustine (HDPE) sa zaštitom za djecu.
Svako pakovanje sadrži 30 tableta.
Blister pakovanje tableta za žvakanje/oralnu disperziju od 5 mg
PVC/PVdC-Aluminijumski blister; 3 blistera sa po 10 tableta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000
Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
LAMICTAL, 2 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta:
2030/19/171 - 1043
LAMICTAL, 5 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30, tableta:
2030/19/173 - 1045
LAMICTAL, 5 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, blister, 3x10
tableta:
2030/19/172 - 1044
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
LAMICTAL, 2 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta:
17.07.2019. godine
LAMICTAL, 5 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, bočica,
plastična, 1x30 tableta:
17.07.2019. godine
LAMICTAL, 5 mg, tableta za žvakanje/oralnu disperziju, blister, 3x10
tableta:
17.07.2019. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Januar, 2025. godine