Lamal uputstvo za upotrebu

-----------------------------------------------------------------------
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА

-----------------------------------------------------------------------

1. НАЗИВ ЛИЈЕКА

LAMAL 25 mg таблетa

LAMAL 50 mg таблетa

LAMAL 100 mg таблетa

ИНН: ламотригин

2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ

LAMAL 25 mg таблетa

Једна таблета садржи 25 mg ламотригина.

LAMAL 50 mg таблетa

Једна таблета садржи 50 mg ламотригина.

LAMAL 100 mg таблетa

Једна таблета садржи 100 mg ламотригина.

За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.

3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК

- Таблета

LAMAL 25 mg таблетa

Бијеле, округле, биконвексне таблете.

LAMAL 50 mg таблетa

LAMAL 100 mg таблетa

Бијеле, округле, биконвексне таблете са подионом линијом на једној
страни. Подиона линија служи само да олакша ломљење да би се лијек лакше
прогутао, а не за подјелу на једнаке дозе.

4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ

4.1. Терапијске индикације

Eпилепсија

Одрасли и адолесценти старости 13 година и више

- Допунска терапија или монотерапија за парцијалне и генерализоване
нападе, укључујући и тонично-клоничне нападе.

- Напади повезани са Lennox-Gastaut-овим синдромом. Ламотригин се даје
као допунска терапија, али може да буде и иницијални антиконвулзивни
лијек (АЕД) којим се започиње лијечење Lennox-Gastaut-овог синдрома.

Дјеца и адолесценти од 2 до 12 година

- Допунска терапија код парцијалних и генерализованих напада, укључујући
и тонично-клоничне нападе и нападе повезане са Lennox-Gastaut-овим
синдромом.

- Монотерапија код типичних апсанс-напада.

Биполарни поремећај

Одрасли од 18 и више година

- Превенција депресивних епизода код пацијената са биполарним
поремећајем тип I, који имају претежно депресивне епизоде (погледати
дио 5.1).

Ламотригин није индикован за акутну терапију маничних и депресивних
епизода.

4.2. Дозирање и начин примјене

Дозирање

Уколико израчуната доза ламотригина (нпр. за терапију код дјеце обољеле
од епилепсије или пацијената са оштећењем функције јетре) не одговара
цијелим таблетама, таблету не треба дијелити него треба примијенити мањи
број цијелих таблета.

Поновно започињање терапије

Љекар треба процијенити потребу за поступним повећањем дозе до дозе
одржавања када се ламотригин поново уводи у терапију пацијената који су
из било којег разлога прекинули употребу лијека, будући да је ризик од
појаве озбиљног осипа повезан са високим почетним дозама и прекорачењем
препорученог повишења дозе ламотригина (погледати дио 4.4). Што је већи
интервал од узимања посљедње дозе то је потребан већи опрез при повећању
дозе до дозе одржавања. Када интервал од прекида узимања ламотригина
премаши 5 пута вријеме полуелиминације ламотригина (погледати дио 5.2),
у принципу је потребно придржавати се препорученог режима дозирања за
повећање дозе до дозе одржавања.

Не препоручује се поново започињање лијечења LAMAL таблетама код
пацијената који су лијечење прекинули због осипа повезаног са претходним
лијечењем ламотригином, осим у случају када могућа корист примјене
ламотригина јасно надмашује ризик.

Eпилепсија:

Препоручено поступно повећање дозе и дозе одржавања за одрасле и
адолесценте старости 13 година и старији (Taбела 1) и за дјецу и
адолесценте од 2 до 12 година (Taбела 2) дато је у наставку текста.

Због ризика од појаве осипа, иницијалну дозу и накнадно повећање дозе не
треба прекорачити (погледати дио 4.4).

Када се прекине са истовременом примјеном других антиепилетика или кад
се терапији ламотригином додају други антиепилептици или други љекови,
треба узети у обзир ефекте ових љекова на фармакокинетику ламотригина
(погледати дио 4.5).

Табела 1: Одрасли и адолесценти од 13 година и изнад - препорука за
режим дозирања код епилепсије

+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Терапија | Недјеља 1 + 2 | Недјеља 3 + 4 | Уобичајна доза |
| | | | одржавања |
+=======================+====================+====================+========================+
| Moнотерапија: | 25 mg/дан | 50 mg/дан | 100 – 200 mg/дан |
| | | | |
| | (једном дневно) | (једном дневно) | (једном дневно или |
| | | | подијељено у двије |
| | | | дозе) |
| | | | |
| | | | Да би се постигла доза |
| | | | одржавања, доза се |
| | | | повећава максимално 50 |
| | | | – 100 mg сваке недјеље |
| | | | или сваке двије |
| | | | недјеље све до |
| | | | постизања оптималног |
| | | | одговора. |
| | | | |
| | | | Код неких пацијената |
| | | | за постизање |
| | | | оптималног одговора |
| | | | потребна је доза од |
| | | | 500 mg/дан. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Комбинована терапија СА валпроатом (инхибитор глукуронидације ламотригина – погледати |
| дио 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Овај дозни режим | 12.5 mg/дан | 25 mg/дан | 100 – 200 mg/дан |
| треба да се користи | | | |
| при употреби | (примијењено као | (једном дневно) | (једном дневно или у |
| валпроата без обзира | 25 mg сваки други | | двије подијељене дозе) |
| на друге љекове који | дан) | | |
| се примају | | | За постизање дозе |
| истовремено | | | одржавања, доза се |
| | | | може повећати за |
| | | | максимум 25 – 50 mg |
| | | | сваке недјеље или на |
| | | | сваке двије недјеље |
| | | | све док се не постигне |
| | | | оптимални одговор. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Комбинована терапија БЕЗ валпроата и СА индукторима глукуронидације (погледати дио 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Овај дозни режим | 50 mg/дан | 100 mg/дан | 200 – 400 mg/дан |
| треба да се користи | | | |
| без валпроата, али са | (једном дневно) | (у двије | (у двије подијељене |
| сљедећим љековима: | | подијељене дозе) | дозе) |
| | | | |
| - фенитоин | | | За постизање дозе |
| | | | одржавања, доза може |
| - карбамазепин | | | да се повећава |
| | | | максимум за 100 mg, |
| - фенобарбитон | | | сваке недјеље или на |
| | | | сваке двије недјеље, |
| - примидон | | | док се не постигне |
| | | | оптималан одговор. |
| - рифампицин | | | |
| | | | Код неких пацијената |
| - лопинавир/ритонавир | | | за постизање жељеног |
| | | | одговора потребна је |
| | | | доза од 700 mg/дан. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Комбинована терапија БЕЗ валпроата и БЕЗ индуктора глукуронидације ламотригина |
| (погледати дио 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Овај дозни режим | 25 mg/дан | 50 mg/дан | 100 – 200 mg/дан |
| треба да се користи | | | |
| при употреби љекова | (једном дневно) | (једном дневно) | (једном дневно или у |
| који значајно не | | | двије подијељене дозе) |
| инхибирају или | | | |
| индукују | | | За постизање дозе |
| глукуронидацију | | | одржавања, доза може |
| ламотригина | | | да се повећа максимум |
| | | | 50 – 100 mg, сваке |
| | | | недјеље или на сваке |
| | | | двије недјеље док се |
| | | | не постигне оптимални |
| | | | одговор. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Напомена: За пацијенте који узимају љекове за које тренутно није позната фармакокинетска |
| интереакција са ламотригином (погледати дио 4.5), препоручује се режим дозирања као при |
| истовременој примјени ламотригина са валпроатом. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+

Tабела 2: Дјеца и адолесценти од 2 до 12 година - препорука за режим
дозирања код епилепсије (укупна дневна доза у mg/kg тјелесне масе/дан)

+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Tерапија | Недјеља 1 + 2 | Недјеља 3 + 4 | Уобичајна доза |
| | | | одржавања |
+=======================+====================+====================+========================+
| Moнотерапија типичних | 0.3 mg/kg/дан | 0.6 mg/kg/дан | 1 – 15 mg/kg/дан |
| апсанс-напада: | | | |
| | (једном дневно или | (једном дневно или | (једном дневно или |
| | двије подијељене | двије подијељене | двије подијељене дозе) |
| | дозе) | дозе) | |
| | | | За постизање дозе |
| | | | одржавања, доза се |
| | | | може повећати максимум |
| | | | за 0.6 mg/kg/дан сваке |
| | | | недјеље или на сваке |
| | | | двије недјеље све до |
| | | | постизања оптималног |
| | | | одговора. Максимална |
| | | | доза одржавања је 200 |
| | | | mg/дан. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Комбинована терапија СА валпроатом (инхибитор глукуронидације ламотригина – погледати |
| дио 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Овај дозни режим | 0.15 mg/kg/дан | 0.3 mg/kg/дан | 1 − 5 mg/kg/дан |
| треба да се користи | | | |
| при употреби | (једном дневно) | (једном дневно) | (једном дневно или у |
| валпроата без обзира | | | двије подијељене дозе) |
| на друге љекове који | | | |
| се примају | | | За постизање дозе |
| истовремено | | | одржавања, доза може |
| | | | да се повећа максимум |
| | | | за 0.3 mg/kg, сваке |
| | | | недјеље или на сваке |
| | | | двије недјеље, док се |
| | | | не постигне оптималан |
| | | | одговор. Максимална |
| | | | доза одржавања је 200 |
| | | | mg/дан. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Комбинована терапија БЕЗ валпроата и СА индукторима глукуронидацијe |
| ламотригина-(погледати дио 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Овај дозни режим | 0.6 mg/kg/дан | 1.2 mg/kg/дан | 5 − 15 mg/kg/дан |
| треба да се користи | | | |
| без валпроата, али са | (у двије | (двије подијељене | (једном дневно или у |
| сљедећим љековима: | подијељене дозе) | дозе) | двије подијељене дозе) |
| | | | |
| - фенитоин | | | За постизање дозе |
| | | | одржавања, доза може |
| - карбамазепин | | | да се повећа максимум |
| | | | 1.2 mg/kg сваке |
| - фенобарбитон | | | недјеље или на сваке |
| | | | двије недјеље, док се |
| - примидон | | | постигне оптималан |
| | | | одговор. Максимална |
| - рифампицин | | | доза одржавања је 400 |
| | | | mg/дан. |
| - лопинавир/ритонавир | | | |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Комбинована терапија БЕЗ валпроата и БЕЗ индуктора глукуронидације - (погледати дио |
| 4.5): |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Овај дозни режим | 0.3 mg/kg/дан | 0.6 mg/kg/дан | 1 − 10 mg/kg/дан |
| треба да се користи | | | |
| при употреби љекова | (једном дневно или | (једном дневно или | (једном дневно или |
| који значајно не | у двије подијељене | у двије подијељене | подијељено у двије |
| инхибирају или | дозе) | дозе) | дозе) |
| индукују | | | |
| глукуронидацију | | | За постизање дозе |
| ламотригина. | | | одржавања, доза може |
| | | | да се повећа максимум |
| | | | за 0.6 mg/kg, сваке |
| | | | недјеље или на сваке |
| | | | двије недјеље док се |
| | | | постигне оптималан |
| | | | одговор. Максимална |
| | | | доза одржавања је 200 |
| | | | mg/дан. |
+-----------------------+--------------------+--------------------+------------------------+
| Напомена: За пацијенте који узимају љекове за које фармакокинетска интереакција са |
| ламотригином није позната (погледати дио 4.5), препоручује се терапијски режим дозирања |
| као при истовременој примјени ламотригина са валпроатом. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+

Да би се обезбиједило одржавање терапијске дозе, потребно је слиједити
тјелесну масу дјетета и подешавање дозе при промјени тјелесне масе. Већа
је вјероватноћа да ће код пацијената узраста од 2 до 6 година бити
потребна примјена доза одржавања које су на горњој граници препорученог
распона дозирања.

Ако се постигне контрола епилепсије са комбинованом терапијом, други
истовремено примјењиван антиепилептик се може укинути, а терапију
наставити само са ламотригином.

Дјеца испод 2 године

Ограничени су подаци за ефикасност и безбједност ламотригина у
комбинованој терапији при парцијалним нападима код дјеце узраста од 1
мјесец до 2 године (погледати дио 4.4). Нема података за дјецу испод 1
мјесеца. Зато се лијек LAMAL не препоручује код дјеце узраста испод 2
године. Уколико се, засновано на клиничким потребама, ипак одлучи да се
започне терапија, погледајте дјелове 4.4, 5.1 и 5.2.

Биполарни поремећаји

Препоручена повећања дозе, као и дозе одржавања, код одраслих од 18 и
више година, дата су у доље наведеној табели. Прелазни режим
подразумијева повећање дозе ламотригина током 6 недјеља до постизања
дозе одржавања, тј. стабилизације симптома болести (Табела 3), након
чега се прекида употреба других психотропних љекова и/или антиепилетика,
у случају да је клинички индиковано (Taбела 4). Прилагођавање доза
додатих других психотропних љекова и/или антиепилептика такође је
приказано доље (Tабела 5). Због ризика од појаве осипа, иницијална доза
и даље повећање дозе не смију да се прекораче (погледати дио 4.4).

Табела 3: Одрасли од 18 и више година – препоручени режим повећавања
дозе до укупне дневне дозе одржавања при терапији биполарног поремећаја

+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Терапија | Недјеље 1 + 2 | Недјеље 3 + 4 | Недјеља 5 | Циљна доза |
| | | | | одржавања |
| | | | | (недјеља 6)* |
+=======================+===================+===================+===================+===================+
| Moнотерапија са ламотригином ИЛИ додатна терапија БЕЗ валпроата и БЕЗ индуктора глукуронидације |
| ламотригина (погледати дио 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Овај дозни режим | 25 mg/дан | 50 mg/дан | 100 mg/дан | 200 mg/дан – |
| треба да се користи | | | | уобичајена циљна |
| при употреби љекова | (једном дневно) | (једном дневно | (једном дневно | доза за оптималан |
| који значајно не | | или подијељено у | или подијељено у | одговор (једном |
| инхибирају или | | двије дозе) | двије дозе) | дневно или |
| индукују | | | | подијељено у |
| глукуронидацију | | | | двије дозе) |
| ламотригина. | | | | |
| | | | | Дозе у опсегу од |
| | | | | |
| | | | | 100 - 400 mg/дан |
| | | | | коришћене у |
| | | | | клиничком |
| | | | | испитивању. |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Комбинована терапија СА валпроатом (инхибитор глукуронидације ламотригина – (погледати дио 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Овај дозни режим | 12.5 mg/дан | 25 mg/дан | 50 mg/дан | 100 mg/дан – |
| треба да се користи | (примијењено као | | | уобичајена циљна |
| при употреби | 25 mg сваки други | (једном дневно) | (једном дневно | доза за оптималан |
| валпроата без обзира | дан) | | или двије | одговор |
| на истовремену | | | подијељене дозе) | |
| примјену других | | | | (једном дневно |
| љекова. | | | | или двије |
| | | | | подијељене дозе) |
| | | | | |
| | | | | Максимална доза |
| | | | | |
| | | | | 200 mg/дан може |
| | | | | да се користи у |
| | | | | зависности од |
| | | | | клиничког |
| | | | | одговора |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Комбинована терапија БЕЗ валпроата и СА индукторима глукуронидације ламотригина (погледати дио 4.5): |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Овај дозни режим | 50 mg/дан | 100 mg/дан | 200 mg/дан | 300 mg/дан у 6. |
| треба да се користи | | | | недјељи. Ако је |
| без валпроата, али са | (једном дневно) | (подијељено у | (подијељено у | потребно, треба |
| сљедећим љековима: | | двије дозе) | дије дозе) | да се повећа до |
| | | | | уобичајене циљне |
| - фенитоин | | | | дозе од |
| | | | | |
| - карбамазепин | | | | 400 mg/дан у 7. |
| | | | | недјељи, ради |
| - фенобарбитон | | | | постизања |
| | | | | оптималног |
| - примидон | | | | одговора (у двије |
| | | | | подијељене дозе) |
| - рифампицин | | | | |
| | | | | |
| - лопинавир/ритонавир | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| За пацијенте који узимају љекове за које није до сада познато улазе ли у фармакокинетске интеракције |
| са ламотригином (погледати дио 4.5), треба примијенити режим дозирања као у случају када се |
| ламотригин узима истовремено са валпроатом. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

* Циљна доза одржавања мијењаће се зависно од клиничког одговора

Taбела 4: Одрасли од 18 година и старији – стабилизација укупне дневне
дозе одржавања након укидања примјене других љекова у терапији
биполарног поремећаја

Једном када се постигне стабилизација укупне дневне дозе одржавања,
други љекови могу бити укинути као што је приказано доље.

+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Терапија | Постигнута доза | Недјеља 1 | Недјеља 2 | Недјеља 3 и даље* |
| | одржавања | | | |
| | ламотригина | (почетак прекида | | |
| | (прије прекида) | друге терапије) | | |
+=======================+===================+===================+===================+===================+
| Прекид употребе валпроата (инхибитор глукуронидације ламотригина - погледати дио 4.5), зависно од |
| оригиналне дозе ламотригина: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Када се прекида | 100 mg/дан | 200 mg/дан | Одржавање ове дозе |
| употреба валпроата, | | | |
| доза одржавања треба | | | (200 mg/дан) |
| да се дуплира, али да | | | |
| се не прекорачи | | | (двије подијељене дозе) |
| недјељно повећање од | | | |
| 100 mg | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 200 mg/дан | 300 mg/дан | 400 mg/дан | Одржавање ове |
| | | | | дозе |
| | | | | |
| | | | | (400 mg/дан) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Прекид употребе индуктора глукуронидације ламотригина (погледати дио 4.5), у зависности од оригиналне |
| дозе ламотригина: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Овај режим дозирања | 400 mg/дан | 400 mg/дан | 300 mg/дан | 200 mg/дан |
| треба да се примијени | | | | |
| када се прекида | | | | |
| употреба сљедећих | | | | |
| љекова: | | | | |
| | | | | |
| - фенитоин | | | | |
| | | | | |
| - карбамазепин | | | | |
| | | | | |
| - фенобарбитон | | | | |
| | | | | |
| - примидон | | | | |
| | | | | |
| - рифампицин | | | | |
| | | | | |
| - лопинавир/ритонавир | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 300 mg/дан | 300 mg/дан | 225 mg/дан | 150 mg/дан |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 200 mg/дан | 200 mg/дан | 150 mg/дан | 100 mg/дан |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Прекид употребе љекова који значајно НЕ инхибирају или НЕ индукују глукуронидацију ламотригина |
| (погледати дио 4.5): |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Овај дозни режим | Одржати циљну дозу постигнуту постепеним повећањем дозе (200 mg/дан; двије |
| треба да се користи | подијељене дозе) |
| при прекиду употребе | |
| љекова који значајно | (опсег дозе 100 - 400 mg/дан) |
| не инхибирају или | |
| индукују | |
| глукуронидацију | |
| ламотригина | |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| За пацијенте који узимају љекове за које у овом моменту није позната фармакокинетска интеракција са |
| ламотригином (погледати дио 4.5), препоручен режим лијечења за ламотригин укључује тренутне дозе те |
| прилагођавање лијечења ламотригином према клиничком одговору. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

* Уколико је потребно, доза може да се повећа до 400 mg/дан

Табела 5: Одрасли од 18 година и старији - прилагођавање дневне дозе
ламотригина послије додавања других љекова у терапији биполарног
поремећаја

Не постоје клиничка искуства за прилагођавање дневне дозе ламотригина
послије додавања других љекова у терапији биполарног поремећаја.
Међутим, базирано на студији о интеракцији са другим љековима, могу се
начинити сљедеће препоруке:

+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tерапија | Постигнута доза | Недјеља 1 | Недјеља 2 | Недјеља 3 и даље |
| | одржавања | | | |
| | | (почетак додавања | | |
| | (прије додавања | других љекова) | | |
| | других љекова) | | | |
+=======================+===================+===================+===================+===================+
| Додавање валпроата (инхибитор глукуронидације ламотригина - погледати дио 4.5), у зависности од |
| оригиналне дозе ламотригина: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Овај дозни режим | 200 mg/дан | 100 mg/дан | Одржавање ове дозе (100 mg/дан) |
| треба да се користи | | | |
| при додавању | | | |
| валпроата без обзира | | | |
| на друге љекове који | | | |
| се примјењују | | | |
| истовремено | | | |
| +-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | 300 mg/дан | 150 mg/дан | Одржавање ове дозе (150 mg/дан) |
| +-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| | 400 mg/дан | 200 mg/дан | Одржавање ове дозе (200 mg/дан) |
+-----------------------+-------------------+-------------------+---------------------------------------+
| Додавање индуктора глукуронидације код пацијената који НЕ узимају валпроат (погледати дио 4.5), |
| зависно од оригиналне дозе ламотригина: |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Овај режим дозирања | 200 mg/дан | 200 mg/дан | 300 mg/дан | 400 mg/дан |
| треба да се примијени | | | | |
| код додавања сљедећих | | | | |
| љекова без валпроата: | | | | |
| | | | | |
| - фенитоин | | | | |
| | | | | |
| - карбамазепин | | | | |
| | | | | |
| - фенобарбитон | | | | |
| | | | | |
| - примидон | | | | |
| | | | | |
| - рифампицин | | | | |
| | | | | |
| - лопинавир/ритонавир | | | | |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 150 mg/дан | 150 mg/дан | 225 mg/дан | 300 mg/дан |
| +-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | 100 mg/дан | 100 mg/дан | 150 mg/дан | 200 mg/дан |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Додавање љекова који значајно НЕ инхибирају или индукују глукуронидацију ламотригина (погледати дио |
| 4.5): |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Овај дозни режим | Одржавати циљну дозу постигнуту постепеним повећањем дозе (200 mg/дан; опсег |
| треба да се користи | дозирања 100-400 mg/дан) |
| при додавању љекова | |
| који значајно не | |
| инхибирају или | |
| индукују | |
| глукуронидацију | |
| ламотригина | |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| Код пацијената који узимају љекове код којих у овом моменту није позната фармакокинетска интеракција |
| са ламотригином (погледати дио 4.5), препоручује се режим дозирања као при истовременој примјени |
| ламотригина са валпроатом. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Прекид терапије ламотригином код пацијената са биполарним поремећајем

У клиничким испитивањима, није забиљежен пораст у инциденци, јачини или
појави нежељених реакција усљед наглог прекида терапије ламотригином, у
односу на плацебо. Зато, пацијенти могу да прекину терапију ламотригином
без постепеног смањивања дозе.

Дјеца и адолесценти испод 18 година

Ламотригин се не препоручује дјеци испод 18 година због тога што је
рандомизована студија повлачења показала незнатну ефикасност и повећане
пријаве суицидалности (погледати дјелове 4.4 и 5.1).

Опште препоруке за дозирање ламотригина код посебних група пацијената

Жене које користе хормонске контрацептиве

Употреба комбинације етинилестрадиол/левоноргестрела (30 μg/150 μg)
повећава клиренс ламотригина приближно двоструко, доводећи до пада нивоа
ламотригина. Након титрације дозе, може бити потребна примјена високих
доза (двоструко веће) за постизање максималног терапијског одговора. У
недјељи кад се не користи хормонска таблета, забиљежено је двоструко
повећање нивоа ламотригина. Не могу се искључити дозно-зависне нежељене
реакције. Због тога, као први избор, треба размислити о контрацепцији у
којој нема недјеље без “пилуле” (нпр. континуирана хормонска терапија
или нехормонске методе; погледати дјелове 4.4 и 4.5).

Започињање хормонске контрацепције код пацијената који већ примају
ламотригин и НЕ узимају индукторе глукуронидације ламотригина

У највећем броју случајева потребно је да се доза одржавања ламотригина
двоструко повећа (погледати дјелове 4.4 и 4.5). Препоручује се, од
момента започињања хормонском контрацепцијом, да се доза ламотригина
повећа за 50 до 100 mg/дан сваке недјеље, у зависности од индивидуалног
клиничког одговора.

Повећање дозе не треба да превазиђе ову вриједност, осим ако клинички
одговор не захтијева већу дозу. Треба размотрити мјерење серумских
концентрација ламотригина прије и послије започињања хормонске
контрацепције, ради потврде одржавања основне концентрације ламотригина.
Ако је потребно, дозу треба прилагодити. Код жена које користе хормонску
контрацепцију и које имају једну недјељу без терапије („недјеља без
пилуле“), серумски нивои ламотригина треба да се одређују током 3.
недјеље од активне терапије, тј. од 15. до 21. дана циклуса хормонске
терапије. Због тога, као први избор, треба размотрити коришћење
контрацепције која нема недјељу без контрацептива („недјеља без пилуле“)
(нпр. континуирана хормонска контрацепција или нехормонске методе,
погледати дјелове 4.4 и 4.5).

Прекид употребе хормонске контрацепције код пацијената који већ узимају
дозу одржавања ламотригина и НЕ узимају индукторе глукуронидација
ламотригина

У највећем броју случајева потребно је да се доза одржавања смањи за 50%
(погледати дјелове 4.4 и 4.5). Препоручује се постепено смањивање дневне
дозе ламотригина за 50 - 100 mg сваке недјеље (по стопи која не прелази
25% од укупне дневне дозе за једну недјељу) у периоду од 3 недјеље, осим
ако клинички одговор не индикује друго. Треба размотрити одређивање
серумских концентрација прије и послије престанка хормонске
контрацепције, као потврда да се одржава основна концентрација
ламотригина. Код жена које желе да прекину употребу хормонских
контрацептива код којих постоји једна недјеља без хормонских таблета
("недјеља без пилуле"), серумски нивои ламотригина треба да се одређују
током 3. недјеље од активне терапије, тј. од 15. до 21. дана циклуса
узимања хормонске таблете. Узорци за процјену нивоа ламотригина не треба
узимати у првој недјељи након потпуног прекида употребе хормонске
терапије.

Започињање ламотригином код пацијената који већ узимају хормонску
контрацепцију

Повећање дозе треба да буде као нормално повећавање дозе објашњено у
табелама.

Започињање и прекидање употребе хормонске контрацепције код пацијената
који већ користе дозу одржавања и ПРИМАЈУ индукторе глукуронидације
ламотригина

Прилагођавање дозе одржавања ламотригина можда неће бити потребно.

Употреба са атазанавиром/ритонавиром

Није неопходно регулисати препоручени начин повећавања дозе ламотригина
када се ламотригин додаје постојећој терапији атазанавиром/ритонавиром.

Код пацијената који већ узимају дозу одржавања ламотригина, и не узимају
индукторе глукуронидације, доза ламотригина ће можда морати да се повећа
уколико се уводе атазанавир/ритонавир или смањи ако се терапија
атазанавиром/ритонавиром обуставља. Праћење нивоа ламотригина у плазми
треба да буде спроведено прије и током 2 недјеље послије почетка или
прекида терапије атазанавиром/ритонавиром, како би се видјело да ли је
потребно регулисање дозе ламотригина (погледати дио 4.5).

Употреба са лопинавиром/ритонавиром

Није неопходно регулисати препоручени начин повећавања дозе ламотригина
када се ламотригин додаје постојећој терапији лопинавиром/ритонавиром.

Код пацијената који већ узимају дозу одржавања ламотригина, и не узимају
индукторе глукуронидације, доза ламотригина ће можда морати да се повећа
уколико се уводе лопинавир/ритонавир или смањи ако се терапија
лопинавиром/ритонавиром обуставља. Праћење нивоа ламотригина у плазми
треба да буде спроведено прије и током 2 недјеље послије почетка или
прекида терапије лопинавиром/ритонавиром, како би се видјело да ли је
потребно регулисање дозе ламотригина (погледати дио 4.5).

Старији пацијенти (изнад 65 година)

Не захтијева се прилагођавање дозе препорученим режимом дозирања.
Фармакокинетика ламотригина код ове старосне групе се не разликује
значајно од друге популације (погледати дио 5.2).

Оштећење бубрега

Опрез је потребан при примјени лијека LAMAL код пацијената са оштећењем
бубрега. Код пацијената са терминалном фазом бубрежне инсуфицијенције,
иницијална доза ламотригина треба да се базира на пратећој терапији коју
прима пацијент; редукована доза одржавања може бити ефикасна код
пацијената са значајним функционалним оштећењем (погледати дјелове 4.4 и
5.2).

Оштећења јетре

Почетне, ескалационе дозе и дозе одржавања треба генерално да буду
смањене за око 50% код пацијената са умјереним (Child-Pugh степен B) и
за 75% код пацијената са озбиљним (Child-Pugh степен Ц) оштећењем јетре.
Ескалационе и дозе одржавања треба да се прилагоде на основу клиничког
одговора (погледати дио 5.2).

Начин примјене:

За примјену кроз уста. LAMAL таблете треба прогутати цијеле, не смију се
жвакати или дробити.

4.3. Контраиндикације

Лијек LAMAL је контраиндикован код пацијената са познатом
преосјетљивошћу на ламотригин или неку од помоћних супстанци лијека
наведених у дијелу 6.1.

4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека

Кожни осип

Постоје извјештаји о нежељеним кожним реакцијама које се јављају у првих
8 недјеља након започете терапије ламотригином. Већина осипа су благи и
самоограничени, међутим, иако ријетко, пријављени су осипи који могу
бити озбиљни и који могу захтијевати хоспитализацију и прекид примјене
ламотригина. Ово укључујује и потенцијално животно угрожавајуће осипе,
као што су: Stevens Johnson-ов синдром (SJS), токсична епидермална
некролиза (TEN), реакција на лијек са еозинофилијом и појавом системских
симптома (DRESS синдром); такође познат као синдром преосјетљивости
(HSS) (погледати дио 4.8).

Код одраслих особа које су укључене у студије, које користе тренутне
препоруке за дозирање ламотригином, инциденца појаве тешких кожних осипа
је приближно 1 на 500 пацијената са епилепсијом. Приближно половина ових
случајева пријављена је као Stevens–Johnson-ов синдром (1 на 1000). У
клиничким испитивањима код пацијената са биполарним поремећајем,
инциденца тешких кожних осипа приближно је 1 на 1000.

Ризик од тешких кожних осипа код дјеце је већи него код одраслих.
Расположиви подаци бројних студија указују да је инциденца појаве осипа
удружена са хоспитализацијом дјеце са епилепсијом и износи 1 на 300 до 1
на 100.

Код дјеце, почетна форма осипа може да се замијени инфекцијом, те љекари
морају размотрити могућност да настали осип и грозница код дјеце
представљају реакцију на лијек у првих 8 недјеља терапије.

Поред тога, ризик од појаве осипа у цјелости чврсто је повезан са:

- високим почетним дозама ламотригина и прекорачењем препоручене дозе у
терапији ламотригином (погледати дио 4.2);

- истовременом примјеном са валпроатом (погледати дио 4.2).

Опрез је такође потребан код лијечења пацијената са анамнестичким
податком о ранијој алергији или осипу при примјени других
антиепилетпика, с обзиром на то да је код ових пацијената учесталост
појаве лакших форми осипа након терапије ламотригином била приближно три
пута већа него код пацијената без овакве историје.

Показало се да је међу особама азијског поријекла (првенствено Хан
Кинезима и Тајланђима) алел HLA-B* 1502 повезан са ризиком од развоја
SJS-a/TEN-a код лијечења ламотригином. Ако се зна да су такви пацијенти
позитивни на HLA-B*1502, примјену ламотригина треба пажљиво размотрити.

Сви пацијенти (одрасли и дјеца) код којих се појавио осип морају бити
брзо испитани и ламотригин смјеста укинути, сем ако осип сигурно није
повезан са примјеном лијека. Препоручује се да се лијек LAMAL не
примјењује поново код пацијената код којих је због осипа прекинута
претходна терапија ламотригином, сем ако потенцијална корист од терапије
превазилази ризик. Ако се код пацијента развио Stevens-Johnson-ов
синдром (SJS), токсична епидермална некролиза (TEN) и реакција на лијек
са еозинофилијом и системским симптомима (DRESS) употребом ламотригина,
терапија ламотригином не смије се никада поново започињати.

Појава осипа је такође забиљежена и као дио DRESS-а, познатог и као
синдром преосјетљивости. Ово стање је повезано са различитим системским
симптомима као што су: грозница, лимфаденопатија, оток лица и промјене у
крви, јетри, поремећаји функције бубрега и асептични менингитис
(погледати дио 4.8). Овај синдром може да има различиту клиничку тежину
и може, ријетко, довести до дисеминоване интраваскуларне коагулације
(ДИК) и отказивања многих органа. Важно је напоменути да рана
манифестација преосјетљивости (нпр. грозница, лимфаденопатија) може да
се јави иако осип није присутан. Пацијенти треба да буду упозорени да,
уколико се јаве ови симптоми и знаци, одмах потраже медицинску помоћ.
Уколико су ови знаци и симптоми присутни, пацијент треба одмах да се
испита и терапија ламотригином мора бити прекинута ако друга етиологија
не може да се докаже.

Асептични менингитис је био реверзибилан при прекиду примјене лијека у
већини случајева, али се поново појавио у великом броју случајева при
поновном излагању ламотригином. Поновна употреба довела је до брзог
повратка симптома који су често тежи. Ламотригин не треба поново давати
код пацијената код којих је терапија прекинута због асептичног
менингитиса који је повезан са претходном примјеном ламотригина.

Такође, било је и пријављених случајева реакција фотосензитивности
повезаних са примјеном ламотригина (погледати дио 4.8). У неколико је
случајева дошло до појаве нежељених дејстава након примјене високих доза
(400 mg или више), при повећању дозе или брзој титрацији навише. Ако се
код пацијента који показује знакове фотосензитивности (као што су
прекомјерне опекотине од сунца) посумња на фотосензитивност повезану са
ламотригином, потребно је размотрити прекид лијечења. Ако се наставак
лијечења ламотригином сматра клинички оправданим, пацијенту је потребно
савјетовати да избјегава излагање сунцу и вјештачком УВ свјетлу и
предузме заштитне мјере (нпр. ношење заштитне одјеће и примјену
производа за заштиту коже од сунца).

Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза (HLH)

Пријављени су случајеви са хемофагоцитном лимфохистоцитозом код
пацијената које узимају ламотригин (погледати дио 4.8). Знаци и симптоми
хемофагоцитне лимфохистоцитозе су: грозница, осип, неуролошки симптоми,
хепатоспленомегалија, лимфаденопатија, цитопеније, висок серумски
феритин, хипертриглицеридемија и абнормалности функције јетре и
поремећен процес коагулације. Симптоми се уобичајено јављају у року од 4
недјеље од почетка терапије. Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза може да
буде животно-угрожавајуће стање.

Пацијенте треба информисати за симптоме повезане са HLH и треба их
савјетовати да потраже медицинску помоћ одмах уколико се појаве ови
симптоми док су на терапији ламотригином.

Пацијенте код којих се су јавили ови знаци и симптоми треба одмах
прегледати и узети у обзир дијагнозу HLH. Уколико се не може наћи други
разлог за појаву ових симптома, терапију ламотригином треба одмах
прекинути.

Клиничко погоршање и ризик од самоубиства

Суицидне идеје и понашање пријављени су код пацијената лијечених са
антиепилептицима у неколико индикација, укључујући епилепсију и
биполарни поремећај. Мета-анализа рандомизованих, плацебом контролисаних
испитивања антиепилептика (укључујући ламотригин) такође показује пораст
ризика од суицидалних идеја и понашања. Механизам наведеног ризика није
познат и доступни подаци не искључују могућност повећања ризика приликом
примјене ламотригина. Зато пацијенте за вријеме терапије ламотригином
треба посматрати да ли показују знаке суицидалних идеја и понашања.
Пацијенте (и људе који брину о њима) треба савјетовати да траже
медицинску помоћ при појави знака суицидалних идеја и понашања.

Код пацијената са биполарним поремећајем могуће је погоршање депресивних
симптома и/или појава суицидалности, без обзира узимају ли љекове за
биполарни поремећај, укључујући ламотригин или не. Због тога пацијенте
који узимају ламотригин за биполарно растројство треба пратити због било
каквих клиничких погоршања (укључујући развој нових симптома) и
суицидалности, посебно у почетку терапије или при промјени дозе.
Одређени пацијенти, као на примјер са претходном историјом суицидног
понашања или суицидних мисли, младе особе и пацијенти који су имали
изразите суицидне идеје, прије узимања терапије могу да имају највећи
ризик од суицидних мисли и понашања. Због тога је потребно њихово стално
праћење за вријеме терапије.

Треба узети у обзир промјене терапијског режима и могућност за прекид
терапије код пацијената који имају погоршање клиничке слике (укључујући
развој нових симптома) и/или појаву суицидних идеја и понашања, посебно
ако су симптоми озбиљни, ако нагло почињу или ако нијесу били присутни у
клиничкој слици код пацијента.

Хормонски контрацептиви

Дјеловање хормонских контрацептива на ефикасност ламотригина:

Употреба комбинације етинилестрадиол/левоноргестрела (30 µg/150µg)
повећава клиренс ламотригина скоро за два пута, резултујући снижењем
нивоа ламотригина (погледати дио 4.5). Ово може да резултира смањеном
контролом напада. Након титрације дозе, може да буде потребна већа доза
одржавања (два пута већа) за постизање максималног терапеутског
одговора. При прекидању узимања хормонских контрацептива, клиренс
ламотригина може бити два пута смањен. Повећање концентрације
ламотригина може бити праћено дозно-зависним нежељеним реакцијама. Због
тога пацијенте треба пажљиво пратити.

Код жена које у моменту не узимају индукторе глукуронидације
ламотригина, а узимају хормонске контрацептиве који у режиму имају једну
слободну недјељу, може настати постепено транзиторно повећање нивоа
ламотригина током недјеље када се не узима контрацептив (погледати дио
4.2). Варијације нивоа ламотригина могу довести до настанка нежељених
реакција. Због тога, као први избор, треба размишљати о коришћењу
контрацепције која нема слободне недјеље, без хормонских таблета (нпр.
континуирана хормонска терапија или нехормонске методе).

Нема података о интереакцији између ламотригина и других оралних
контрацептива или хормонске супституционе терапије, али исти могу слично
да утичу на фармакокинетске параметре ламотригина.

Дејство ламотригина на ефикасност хормонске контрацепције:

Интеракциона студија спровођена код 16 здравих добровољаца показала је
да при истовременој примјени ламотригина и хормонске контрацепције
(комбинација етинилестрадиола/левоноргестрела) јавља се умјерено
повећање клиренса левоноргестрела, као и промјена FSH и LH у серуму
(погледати дио 4.5.).

Утицај ових промјена на овулаторну активност јајника није позната.
Међутим, не може се искључити могућност да ове промјене резултирају
снижењем контрацептивне ефикасности код неких пацијената који узимају
ламотригин. Због тога пацијенте треба информисати да одмах пријаве сваке
промјене менструалног циклуса (нпр. изненадно обилно крварење).

Дихидрофолат редуктаза

Ламотригин је слаб инхибитор редуктазе дихидрофолне кисјелине, тако да
при дуготрајној терапији постоји могућност за утицај на метаболизам
фолата (погледати дио 4.6). Међутим, током продуженог дозирања код људи,
ламотригин није узроковао значајне промјене у концентрацији хемоглобина,
средњем корпускуларном волумену или концентрацијама фолата у серуму
до 1. године примјене, односно промјене концентрације фолата у
еритроцитима до 5 године примјене лијека.

Нарушавање реналне функције

Код једнократних студија код пацијената у терминалној фази бубрежне
инсуфицијенције, концентрације ламотригина у плазми нијесу биле значајно
промијењене. Ипак, због очекиване акумулације глукуронидних метаболита,
при терапији ламотригином треба посветити посебну пажњу пацијенатима са
бубрежним нарушавањем.

Пацијенти који узимају друге препарате који садрже ламотригин

Лијек LAMAL не треба давати пацијентима који су тренутно на терапији
неким другим препаратом који садржи ламотригин без претходне
консултације са љекаром.

ЕКГ тип Бругада и други поремећаји срчаног ритма и проводљивости

Пријављени су аритмогене ST-T абнормалности и типичан ЕКГ модел Бругада
код пацијената лијечених ламотригином. На основу налаза in vitro,
ламотригин би при терапијским релевантним концентрацијама могао успорити
вентрикуларну проводљивост (проширити QRS комплекс) и индуковати
проартимију код пацијената са срчаном болешћу. Ламотригин дјелује као
слаби антиаритмик класе IB са придруженим потенцијалним ризицима од
озбиљних или смртоносних срчаних догађаја. Истовремена примјена других
блокатора натријумових канала може додатно повећати ризик (погледати дио
5.3). У темељном испитивању утицаја на QT интервал ламотригин у
терапијским дозама до 400 mg/дан није успорио вентрикуларну проводљивост
(проширио QRS комплекс) нити довео до продужења интервала код здравих
особа. Ово треба узети у обзир када се ламотригин прописује пацијентима
са клинички значајном структурном или функционалном срчаном болешћу, као
што je Бругадин синдром или друге срчане каналопатије, отказивање срца,
исхемијска болест срца, срчани блок или вентрикуларне аритмије. Ако је
примјена ламотригина код тих пацијената клинички оправдана, потребно је
размотрити консултације са кардиологом прије увођења лијечења
ламотригином.

Развој код дјеце

Нема података о утицају ламотригина на раст и сексуално сазријевање, као
и на развој, когнитивне, емоционалне и бихејвиоралне функције код дјеце.

Опрез код пацијената са епилепсијом

Као и код других антиепилептика, нагли прекид терапије ламотригином може
да проузрокује поновно појављивање епилептичних напада. Уколико из
безбједносних разлога није потребно нагло прекидање терапије (нпр.
појава осипа), смањење дозе треба да буде постепено у периоду од 2
недјеље.

Постоје пријаве у литератури да озбиљни епилептички напади, укључујући и
статус епилептикус, могу да доведу до рабдомиолизе, мултиорганске
дисфункције и ДИК-а, понекад и са фаталном исходом. Слични случајеви
пријављени су и при употреби ламотригина.

Може бити забиљежено и значајно погоршање фреквенце напада умјесто
побољшања.

Код пацијента са више од једног типа епилептичких напада, бенефит од
контроле једног типа напада треба процијенити према могућности погоршања
другог типа напада.

Употреба ламотригина може довести до погоршања миоклоничких напада.

Одређени подаци сугеришу да употреба ламотригина у комбинацији са
ензимским индукторима може да резултира смањењем клиничког одговора, у
поређењу са комбинацијом ламотригина са антиепилептицима који не
индукују ензиме. Разлози нијесу утврђени.

Код дјеце који узимају ламотригин за контролу типичних апсанс-напада,
ефикасност може да не буде једнака код свих пацијената.

Опрез код пацијената са биполарним нарушавањем

Дјеца и адолесценти испод 18 година

Терапија антидепресивима је асоцирана са повишеним ризиком од
суицидалних мисли и понашања код дјеце и код адолесцената са озбиљним
депресивним растројством и другим психијатријским поремећајима.

Лијек LAMAL садржи натријум.

Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, тј.
суштински је без натријума.

4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интереакција

Испитивања интеракција су спроведена само код одраслих.

Ензими који су одговорни за метаболизам ламотригина су UDP (уридин
5'-дифосфо)-глукуронил трансфераза (UGT). Љекови који индукују или
инхибирају глукуронидацију, могу да утичу на клиренс ламотригина. Јаки
или умјерени индуктори ензима цитохром P450 3A4 (CYP3A4), за које се
исто тако зна да индукују UGT, такође могу повећати метаболизам
ламотригина.

Нема доказа да ламотригин изазива клинички значајну индукцију или
инхибицију цитохром P450 ензима за метаболизам љекова. Ламотригин може
индуковати сопствени метаболизам, али је ефекат умјерени вјероватно неће
имати значајне клиничке посљедице.

Љекови за које се показало да имају клинички значајан утицај на
метаболизам ламотригина наведени су у табели 6. Специфична упутства
дозирања при истовременој примјени ових љекова наведена су у дијелу 4.2.
Осим тога, ова табела наводи оне љекове за које се показало да имају
мало или нимало утицаја на концентрацију ламотригина. Генерално се не
очекује да ће истовремена примјена таквих љекова довести до било каквог
клиничког утицаја. Међутим, треба размотрити пацијенте чија је
епилепсија посебно осјетљива на флуктуације концентрације ламотригина.

Табела 6 - Ефекти других љекова на глукуронидацију ламотригина

+----------------------+--------------------------------+-----------------------+
| Љекови који значајно | Љекови који значајно индукују | Љекови који значајно |
| инхибирају | глукуронидацију ламотригина | не инхибирају или |
| глукуронидацију | | индукују |
| ламотригина | | глукуронидацију |
| | | ламотригина |
+======================+================================+=======================+
| Валпроат | Фенитоин; | Oкскарбазепин |
| | | |
| | Карбамазепин; | Фелбамат |
| | | |
| | Фенобарбитон; | Габапентин |
| | | |
| | Примидон; | Леветирацетам |
| | | |
| | Рифампицин; | Прегабалин |
| | | |
| | Лопинавир/ритонавир | Toпирамат |
| | | |
| | Eтинилестрадиол/левоноргестрел | Зонисамид |
| | комбинација* | |
| | | Литијум |
| | Атазанавир/ритонавир* | |
| | | Бупропион |
| | | |
| | | Oланзапин |
| | | |
| | | Арипипразол |
| | | |
| | | Лакозамид |
| | | |
| | | Перампанел |
| | | |
| | | Парацетамол |
+----------------------+--------------------------------+-----------------------+

*за режим дозирања (погледати дио 4.2), додатно за жене које узимају
хормонску контрацепцију такође погледати Хормонски контрацептиви у
дијелу 4.4.

Интеракције са антиепилептицима

Валпроат, који инхибира глукуронидацију ламотригина, смањује
метаболисање ламотригина и два пута више повећава његов полуживот
елиминације. Код пацијената који примају истовремено ламотригин и
валпроат треба пратити препоруке за правилно дозирање (погледати дио
4.2).

Неки антиепилептици (као што су фенитоин, карбамазепин, фенобарбитон и
примидон) који индукују цитохром P450 ензиме такође индукују
UDP-глукуронил трансферазе, те стога појачавају метаболизам ламотригина.
Код пацијената који су на истовременој терапији фенитоином,
карбамазепином, фенобарбитоном или примидоном, потребно је примијенити
одговарајући терапијски режим (погледати дио 4.2).

Примијећене су нежељене реакције на нивоу ЦНС-а, као што су:
вртоглавица, атаксија, диплопија, сметње с видом и мучнина, након
увођења у терапију ламотригина пацијентима који су били на терапији
карбамазепином. Ова дејства се повлаче при снижењу дозе карбамазепина.
Сличан ефекат је примијећен и у студијама код здравих добровољаца који
су примали ламотригин и окскарбазепин, али снижење дозе није испитано.

Постоје извјештаји о сниженим вриједностима ламотригина при истовременој
примјени са окскарбазепином. Међутим, у проспективној студији на здравим
добровољцима који су примили дозу од 200 mg ламотригина и 1200 mg
окскарбазепина, окскарбазепин није промијенио метаболизам ламотригина и
ламотригин није промијенио метаболизам окскарбазепина. Због тога код
пацијената који се истовремено лијече окскарбазепином треба пратити
препоруке за допунску терапију са ламотригином без валпроата и без
индуктора глкуронидације ламотригина (погледати дио 4.2).

У студији са здравим добровољцима, истовремена примјена ламотригина (100
mg два пута дневно, у току 10 дана) са фелбаматом (1200 mg два пута
дневно) није показала клиничке значајне ефекте на фармакокинетику
ламотригина.

На бази ретроспективне анализе вриједности у плазми код пацијената који
су узимали ламотригин са габапентином или без њега, габапентин није
утицао на клиренс ламотригина.

Потенцијалне интеракције између леветирацетама и ламотригина биле су
одређене евалуацијом серумске концентрације оба лијека у
плацебо-контролисаним клиничким студијама. Ови подаци указују да
ламотригин не утиче на фармакокинетику леветирацетама и да леветирацетам
не утиче на фармакокинетику ламотригина.

Плазма-концентрација ламотригина у стању равнотеже није била промијењена
при истовременој примјени прегабалина (200 mg, 3 пута дневно). Нема
фармакокинетске интеракције између ламотригина и прегабалина.

Примјена топирамата није резултирала промјенама у концентрацији
ламотригина у плазми. Примјена ламотригина резултирала је повећањем
концентрације топирамата за 15 %.

У студијама код пацијената са епилепсијом, истовремена примјена
зонисамида (200 mg до 400 mg на дан) са ламотригином (150 до 500 mg на
дан), у току 35 дана, није показала значајан ефекат на фармакокинетику
ламотригина.

Концентрације ламотригина у плазми нијесу биле промијењене при
истовременој примјени лакозамида (200, 400 или 600 mg/дан) у плацебом
контролисаном клиничком испитивању код пацијената са парцијалним
епилептичним нападима.

У удруженој анализи података од три плацебом контролисана клиничка
испитивања која су испитивала истовремену примјену перампанела код
пацијената са парцијалним и примарно генерализованим тонично-клоничним
нападима, највиша доза перампанела (12 mg/дан) повећала је клиренс
ламотригина за мање од 10%.

Иако су пријављене промјене у плазма концентрацији при примјени других
антиепилептика, контролисане студије нијесу показале да ламотригин
мијења плазма концентрације других антиепилептика током истовремене
примјене. In vitro студије показују да ламотригин не помјера друге
антиепилептике са мјеста везивања на плазма протеине.

Интеракција са психоактивним средствима

Истовремена примјена 2 g безводног литијум глуконата, који се примјењује
2 пута дневно у току 6 дана, са 100 mg дневно ламотригина, код 20
здравих добровољаца, није резултирала промјенама у фармакокинетици
литијума.

Вишекратно орално дозирање бупропионом није имало статистички значајан
утицај на фармакокинетику једнократне дозе ламотригина код 12 субјеката,
те је дошло до благог повећања ПИК-а ламотригин глукуронида.

У студији на здравим одраслим добровољцима, примјена 15 mg оланзапина je
довела до смањења ПИК-а и Cmax ламотригина у просјеку за око 24% и 20%.
Ламотригин у дози од 200 mg није утицао на фармакокинетику оланзапина.

Вишекратно орално дозирање ламотригина (400 mg/дан) није дало клинички
значајан утицај на фармакокинетику рисперидона, при једнократном
дозирању са 2 mg рисперидона код 14 здравих одраслих добровољаца. При
истовременој примјени 2 mg рисперидона са ламотригином, 12 добровољаца
(од укупно 14) пријавило је сомноленцију, у поређењу са једним
испитаником од 20 добровољаца код којих је рисперидон употребљаван као
монотерапија, а ниједна пријава при монотерапији ламотригина.

У студији од 18 одраслих пацијената са биполарним поремећајем тип I,
који су примали утврђену дозу ламотригина (100-400 mg/дан), дозе
арипипразола су повећане са 10 mg/дан до крајњих 30 mg/дан у току 7 дана
и терапија је настављена наредних 7 дана, једном дневно. Примијећено је
просјечно смањење Cmax и ПИК-а ламотригина од 10%.

In vitro испитивања показала су да је формирање примарног метаболита
ламотригина, 2-N-glukuronida, било минимално инхибирано истовременом
инкубацијом са амитриптилином, бупропионом, клоназепамом, халоперидолом
или лоразепамом. Ова испитивања такође сугеришу да метаболизам
ламотригина не би требало да буде инхибиран од: клoзапина, флуоксетина,
фенелзина, рисперидона, сертралина или тразодона. Студија метаболизма
буфуралола, са коришћењем микрозомалних препарата за јетру, сугерише да
ламотригин не би требало да снизи клиренс љекова који се метаболишу
претежно преко CYP2D6.

Интеракције које укључују хормонске контрацептиве

Дејство хормонских контрацептива на фармакокинетику ламотригина:

У студији са 16 женских добровољаца, дозирање са 30 µg етинилестрадиола
и 150 µg левоноргестрела, као комбинација у контрацептивној пилули,
изазвало је повећање клиренса ламотригина од скоро 2 пута, доводећи до
снижења ПИК-а и Cmax ламотригина за 52% и 39%. Концентрације ламотригина
у серуму повећале су се током слободне недјеље (када се не узима
контрацептив), а концентрације прије дозирања биле, на крају слободне
недјеље, у просјеку два пута веће него током истовремене терапије
(погледати дио 4.4). Није потребно прилагођавање дозе према смјерницама
препорученог повећања дозе за ламотригин на основу саме примјене
хормонских контрацептива, већ ће бити потребно повишење или снижење дозе
одржавања ламотригина у већини случајева када се почиње или прекида с
хормонским контрацептивима (погледати дио 4.2).

Дејство ламотригина на фармакокинетику хормонских контрацептива:

У студији од 16 женских добровољаца, ламотригин у дози од 300 mg у стању
равнотеже није имао утицај на фармакокинетику етинилестрадиола,
компоненте комбиноване контрацептивне пилуле. Умјерено повећање клиренса
примијећено је код левоноргестрела, друге компоненте пилуле, доводећи до
снижења ПИК-а и Cmax левоноргестрела за 19% и 12%. Мјерење серумског
нивоа FSH, LH и естрадиола за вријеме студије, показало је губитак
супресије хормонске активности на јајнике код неких жена, иако је
мјерење серумског прогестерона показало да није било хормонских доказа
за овулацију код ниједног од 16 испитаница.

Нијесу познати утицаји умјереног повећања клиренса левоноргестрела и
промјене у серумском нивоу FSH и LH на овулаторну активност јајника
(погледати дио 4.4). Ефекти друге дозе ламотригина (осим 300 mg/дан)
нијесу проучени, такође нијесу изведене студије са другим хормонским
препаратима.

Интеракције са другим љековима

У студији спроведеној на 10 мушких добровољаца, рифампицин је повећао
клиренс ламотригина и снизио полувријеме елиминације због индукције
јетрених ензима одговорних за глукуронидацију. Код пацијената на
истовременој терапији са рифампицином треба пратити препоруке за
дозирање (погледати дио 4.2).

У студији код здравих добровољаца, лопинавир/ритонавир је смањио два
пута концентрацију ламотригина у плазми, вјероватно преко индукције
глукуронидације. Код пацијената на истовременој терапији са
лопиновир/ритонавир требало би пратити адекватне препоруке за дозирање
(погледати дио 4.2).

У студији код здравих одраслих добровољаца, атазанавир/ритонавир (300
mg/100 mg), примјењивaни 9 дана, смањили су ПИК и Cmax ламотригина
(појединачна доза од 100 mg) у просјеку за 32% односно 6%. Код
пацијената који примају истовремено терапију са
атазанавиром/ритонавиром, треба примијенити одговарајући терапијски
режим (погледати дио 4.2).

У испитивању одраслих здравих добровољаца, парацетамол у дози од 1 g
(четри пута дневно) смањио је АUC и C_(min) ламотригина за 20% односно
25%.

Подаци на основу in vitro процјене показују да је ламотригин, али не и
метаболит N (2)-glukuronid, инхибитор органског преносника 2 (OCT 2) у
потенцијално клинички релевантним концентрацијама. Ови подаци показују
да је ламотригин инхибитор ОCT 2, са вриједностимa IC50 од 53.8 µM.
Истовремена примјена ламотригина и љекова који се излучују путем
бубрега, који су супстрати OCT 2 (нпр. метформин, габапентин и
варениклин), може резултирати повећаним нивоима ових љекова у плазми.

Клинички значај наведених података није јасно дефинисан, али треба
водити рачуна код пацијената који су на терапији овим љековима.

4.6 Плодност, трудноћа и дојење

Ризик повезан са примјеном антиепилептичких љекова

Стручни савјет треба дати жени која се налази у репродуктивном периоду.
Потреба за антиепилептичком терапијом треба да се преиспита код жена
које планирају трудноћу. Потребно је избјегавати нагли прекид
антиепилепичке терапије код жена код којих се примјењује терапија за
епилепсију, зато што може довести до изненадних напада који могу имати
озбиљне посљедице по жену и плод. Монотерапија се треба примјењивати кад
год је то могуће јер терапија са више различитих антиепилептика може
бити повезана са повећаним ризиком од конгениталних малформација у
односу на монотерапију, у зависности од придружених антиепилептика.

Ризик повезан са ламотригином

Плодност

Експерименти на животињама нијесу показали смањену плодност током
примјене ламотригина (погледати дио 5.3).

Трудноћа

Велики број података истраживања код трудница које су биле на
монотерпији ламотригином током првог триместра трудноће (више од 8700)
не указују на значајно повећан ризик за конгениталне малформације,
укључујући и расцјеп усана (непца). Студије на животињама показале су
токсичност за вријеме развоја плода (погледати дио 5.3).

Ако се терапија ламотригином сматра неопходном за вријеме трудноће,
препоручују се најниже могуће дозе.

Ламотригин има слаб инхибиторни ефекат на редуктазу дихидрофолне
киселине и због тога може преко снижења нивоа фолне киселине да повећа
ризик за ембрионална оштећења (погледати дио 4.4). Треба узети у обзир
примјену фолне киселине када се планира трудноћа и за вријеме ране
трудноће.

Физиолошке промјене за вријеме трудноће могу утицати на ниво ламотригина
и/или на његов терапијски ефекат. Евидентирани су нижи нивои ламотригина
за вријеме трудноће са потенцијалним ризиком од губитка могућности
контроле конвулзија. Због тога је потребно да се серумске концентрације
ламотригина прате прије, за време и послије трудноће, као и кратко након
порођаја. Уколико је неопходно, дозу треба прилагодити у циљу одржавања
серумске концентрације ламотригина на истом нивоу као прије трудноће,
или је треба прилагодити у зависности од клиничког одговора. Поред тога,
нежељене ефекте који су дозно зависни треба пратити након порођаја.

Дојење

Подаци показују да ламотригин прелази у мајчино млијеко у веома
промјенљивим концентрацијама, што резултира у укупном нивоу ламотригина
код беба који износи до просјечно 50% од концентрација код мајке.

Код неких одојчади, серумске концентрације ламотригина достигле су ниво
при којем се јављају фармаколошки ефекти.

Треба процијенити потенцијалну корист за дојење на основу потенцијалног
ризика од нежељених дејстава код одојчади. У случају да жена одлучи да
доји своје дијете за вријеме терапије ламотригином, одојче треба пратити
због могуће појаве нежељених дејстава као што су: седација, осип и мало
повећање тјелесне масе.

4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама

С обзиром да постоје индивидуалне разлике у одговору на све врсте
терапије антиепилептицима, пацијенти треба да се консултују са љекаром о
специфичним питањима у вези са вожњом и епилепсијом.

Нијесу спроведене студије о ефектима на способност управљања моторним
возилима и машинама. Двије студије на добровољцима потврдиле су да се
ефекти ламотригина на фину визуелну моторну координацију, очне покрете,
њихање тијела и субјективне седативне осјећаје нијесу разликовали од
плацеба.

У клиничким студијама са ламотригином забиљежена су нежељена дејства
неуролошког карактера као што су вртоглавица и диплопија. Због тога
пацијенти треба да процијене како терапија ламотригином утиче на њих
прије него што почну да управљају моторним возилима и машинама.

4.8. Нежељена дејства

Нежељена дејства за индикацијe епилепсије и биполарног поремећаја су
заснована на доступним подацима из контролисаних клиничких студија и
других клиничких искустава и наведени су у табели испод. Категорија
учесталости је изведена из контролисаних клиничких студија (монотерапија
епилепсије (ознака †) и биполарни поремећај (ознака §)). Када се
категорије учесталости разликују између података из клиничких студија
епилепсије и биполарног поремећаја приказана је најконзервативнија
учесталост. Међутим, када не постоје доступни подаци из контролисаних
клиничких испитивања, категорија учесталости добијена је из других
клиничких искустава.

Нежељена дејства су класификована на сљедећи начин: веома често (≥1/10);
често (≥1/100 и <1/10); повремено (≥1/1000 и <1/100); ријетко (≥1/10,000
и <1/1000); веома ријетко (<1/10,000), непознато (не може се процијенити
на основу доступних података).

+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Класа система | Нежељена дејства | Учесталост |
| органа | | |
+:===================+:==================================+:===============+
| Поремећаји крви и | Хематолошки поремећаји¹ | Веома ријетко |
| лимфног система | укључујући неутропенију, | |
| | леукопенију, анемију, | Веома ријетко |
| | тромбоцитопенију, панцитопенију, | |
| | апластичну анемију, | Непознато |
| | агранулоцитозу | |
| | | |
| | Хемофагоцитна лимфохистиоцитоза | |
| | (HLH) (погледати дио 4.4) | |
| | | |
| | Лимфаденопатија¹, псеудолимфом | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Поремећаји | Синдром преосјетљивости² | Веома ријетко |
| имунолошког | | |
| система | Хипогамаглобулинемија | Непознато |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Психијатријски | Агресија, раздражљивост | Често |
| поремећаји | | |
| | Конфузија, халуцинације, тикови | Веома ријетко |
| | (моторички и/или гласовни тикови) | |
| | | Непознато |
| | Ноћне море | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља^(†§) | Веома често |
| система | | |
| | Поспаност^(†§), вртоглавица^(†§), | Често |
| | тремор^(†), несаница^(†), | |
| | узнемиреност^(§) | Повремено |
| | | |
| | Атаксија^(†) | Ријетко |
| | | |
| | Нистагмус^(†), асептички | Веома ријетко |
| | менингитис (погледати дио 4.4) | |
| | | |
| | Нестабилност, поремећаји кретања, | |
| | погоршање Паркинсонове болести³, | |
| | екстрапирамидални ефекти, | |
| | хореоатетоза^(†), повећање | |
| | фреквенце напада | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Поремећаји ока | Диплопија^(†), замућен вид^(†) | Повременo |
| | | |
| | Kонјуктивитис | Ријеткo |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Гастроинтестинални | Мучнина^(†), повраћање^(†), | Често |
| поремећаји | дијареја^(†), сува уста^(§) | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Хепатобилијарни | Инсуфицијенција јетре, | Веома ријетко |
| поремећаји | дисфункција јетре⁴, тестови | |
| | повећане функције јетре | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Поремећаји коже и | Осип на кожи^(5†§) | Веома често |
| поткожног ткива | | |
| | Алопеција, реакција | Повремено |
| | фотосензитивности | |
| | | Ријетко |
| | Stevens–Johnson-ов синдром^(§) | |
| | | Веома ријетко |
| | Токсична епидермална некролиза | |
| | | Веома ријетко |
| | Реакција на лијек са | |
| | еозинофилијом и системским | |
| | симптомима² (DRESS) | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Поремећаји | Артралгија^(§) | Често |
| коштано-мишићног | | |
| система и везивног | Реакције сличне лупусу | Веома ријетко |
| ткива | | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Поремећаји бубрега | Тубулоинтерстицијални нефритис, | Непознато |
| и уринарног | синдром тубулоинтерстицијалног | |
| система | нефритиса и увеитиса | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+
| Општи поремећаји и | Умор^(†), бол^(§), бол у | Често |
| реакције на мјесту | леђима^(§) | |
| примјене лијека | | |
+--------------------+-----------------------------------+----------------+

Опис одабраних нежељених реакција

¹Хематолошке абнормалности и лимфаденопатија могу, али и не морају, бити
удружене са реакцијом на лијек са еозинофилијом и системским симптомимa
(DRESS)/синдромом преосјетљивости (погледати: Посебна упозорења и мјере
опреза при употреби лијека и Поремећаји имунолошког система).

²Осип је забиљежен и као дио овог синдрома, познатог и као DRESS. Ово
стање је повезано са различитим симптомима као што су: грозница,
лимфаденопатија, едем лица и абнормалности крви, функције јетре и
бубрега. Овај синдром показује различиту клиничку тежину и може,
ријетко, да доведе до дисеминоване интраваскуларне коагулације и
мултиорганског оштећења. Важно је напоменути да ране манифестације
преосјетљивости (нпр. грозница, лимфаденопатија) могу да се јаве иако
осип није присутан. Ако су ови симптоми присутни, пацијент мора да буде
хитно испитан и терапија лијеком LAMAL мора бити прекинута, уколико се
не докаже друга етиологија реакције преосјетљивости (погледати дио 4.4).

³Ова дејства су пријављена током другог клиничког искуства. Објављени су
подаци да ламотригин може погоршати симптоме код пацијената са већ
постојећом Паркинсоновом болешћу, а поједини извјештаји указују на
појаву екстрапирамидалних ефеката и хореоатетозе код пацијената који
нијесу имали основну болест.

⁴Хепатична дисфункција обично је удружена са хиперсензитивном реакцијом,
али су објављени и појединачни случајеви без очигледних знакова
преосјетљивости.

⁵У клиничким испитивањима код одраслих, кожни осип се појавио код 8-12%
пацијената који су узимали ламотригин и код 5-6% пацијената који су
узимали плацебо. Кожни осип је условио прекид терапије ламотригином код
2% пацијената. Осип, обично макулопапуларног изгледа, генерално се
појављује у првих осам недјеља од започињања терапије и повлачи се
прекидом узимања лијека LAMAL (погледати дио 4.4).

Пријављени су тешки, потенцијално опасни по живот, типови кожних осипа,
укључујући Stevens–Johnson-ов синдром и токсичну епидермалну некролизу
(Lyell’s синдром) и реакције на лијек са еозинофилијом и системским
симптомима (DRESS). Иако већина пацијената оздрави након прекида
употребе ламотригина, неки пацијенти имају иреверзибилне промјене које,
у ријетким случајевима, могу да се заврше смртним исходом (погледати дио
4.4).

Ризик од појаве осипа је чврсто повезан са:

- високим почетним дозама ламотригина и прекорачењем препорученог
повећања дозе код терапије ламотригином (погледати дио 4.2)

- истовремена примјена са валпроатом (погледати дио 4.2).

Постоје извјештаји о смањеној коштаној густини, остеопенији, остеопорози
и преломима код пацијената на дуготрајној терапији ламотригином.
Механизам којим ламотригин утиче на метаболизам костију није
идентификован.

Пријављивање сумњи на нежељена дејства

Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):

Институт за љекове и медицинска средства

Одјељење за фармаковигиланцу

Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81000 Подгорица

тел: +382 (0) 20 310 280

факс: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

путем ИС здравствене заштите

QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:



-----------------------------------------------------------------------
4.9. Предозирање

-----------------------------------------------------------------------

Симптоми и знаци

Забиљежени су случајеви предозирања дозама 10-20 пута већим од
максималних терапијских доза, укључујући смртне случајеве. Предозирање
се манифестовало сљедећим симптомима: нистагмус, атаксија, поремећај
свијести, grand mal конвулзије и кома. Код пацијената који су се
предозирали забиљежено је проширење QRS комплекса (кашњење
интравентрикуларног провођења) и продужење QT интервала. Проширење QRS
комплекса на више од 100 ms може бити повезано са озбиљнијом
токсичности.

Tерапија

У случају предозирања неопходна је хоспитализација и примјена општих
супортивних мјера. Терапију чији је циљ смањење ресорпције (активни
угаљ), треба спровести ако је индиковано. Даљи третман треба да буде
према клиничким индикацијама, узевши у обзир потенцијалне ефекте на
срчану проводљивост (погледати дио 4.4). Може се размотрити примјена
интравенских липида за лијечење кардиотоксичности која недовољно добро
одговара на натријум бикарбонат. Нема искуства са хемодијализом код
третмана предозирања. Код шест волонтера са инсуфицијенцијом бубрега,
20% ламотригина је уклоњено из тијела хемодијализом у трајању од 4 сата
(погледати дио 5.2).

5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ

5.1. Фармакодинамски подаци

Фармакотерапијска група: остали антиепилептици

АТC код: N03AX09

Механизам дејства

Резултати фармаколошких студија сугеришу да је ламотригин блокатор
волтажних натријумских канала. Он инхибира континуирано понављано
„окидање“ неурона и инхибира ослобађање глутамата (неуротрансмитер који
игра кључну улогу у генерацији епилептичних напада). Ови ефекти
вјероватно доприносе антиконвулзивном својству ламотригина.

Насупрот томе, нијесу утврђени механизми којима ламотригин терапијски
дјелује код биполарних поремећаја, иако се чини да је интеракција са
волтажно зависним натријумовим каналима важна.

Фармакодинамски ефекти

У испитивањима намијењеним процјени ефеката љекова на централни нервни
систем, резултати добијени примјеном доза од 240 mg ламотригина,
примјењеног код здравих добровољаца, нијесу се разликовали од резултата
добијених примјеном плацеба, док је примјена и 1000 mg фенитоина и 10 mg
диазепама довела до значајног оштећења фине визуелне моторне
координације и покрета очију, повећала њихање тијела и узроковала
субјективни седативни ефекат.

У другој студији, појединачна доза од 600 mg карбамазепина значајно je
нарушила фину визуелно моторну координацију и покрете очију, са
повећањем њихања тијела и брзине рада срца, док се резултати
ламотригином у дозама од 150 mg и 300 mg не разликују од плацеба.

Студија дејства ламотригина на срчану проводљивост

У студији на здравим добровољцима праћено је дејство поновљене дозе
ламотригина (до 400 mg/дан) на срчану проводљивост, помоћу ЕКГ-а са 12
одвода. Није било клинички значајног дејства ламотригина на QT интервал
у поређењу са плацебом.

Клиничка ефикасност и безбједност

Клиничка ефикасност у превенцији епизода промјене расположења код
пацијената са биполарним поремећајем

Ефикасност ламотригина у превенцији промјене епизода расположења код
одраслих (18 година и старијих) пацијената са биполарним поремећајем
типа I је оцијењено у двије студије.

Студија SCAB2003 била је мултицентрична, двоструко-слијепа, двоструко
маскирана, плацебо и литијум-контролисана, рандомизована евалуација
фиксне дозе у дуготрајној превенцији релапса и рецидива депресије и/или
маније код пацијената са биполарним поремећајем типа I, који су недавно
или у том тренутку имали велику депресивну епизоду. Једном стабилизовани
монотерапијом ламотригином или додатном терапијом, пацијенти су насумице
подијељени у једну од пет група: ламотригин (50, 200, 400 mg/дан),
литијум (серумска концентрација од 0.8 до 1.1 mmol/l) или плацебо групу
на максимално 76 недјеља (18 мјесеци). Примарни исход испитивања био је
"Вријеме до интервенције због промјене расположења (TIME, од Time to
Intervention for a Mood Episode)", гдје су интервенције биле додатна
фармакотерапија или електроконвулзивна терапија (EКT).

Студија SCAB2006 имала је сличан дизајн као студија SCAB2003, али се од
ње разликовала у процјени флексибилне дозе ламотригина (100 до 400
mg/дан), те је укључивала пацијенте са биполарним поремећајем типа I
који су недавно или у том тренутку имали маничну епизоду. Резултати су
приказани у Табели 7.

Табела 7: Сажетак резултата из испитивања која су истраживала учинак
ламотригина у превенцији епизода промјене расположења код пацијената са
биполарним поремећајем типа I

+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+:---------------:+
| Проценат пацијената код којих нема догађаја послије 76 недјеља |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
|   | Студија SCAB2003 | Студија SCAB2006 |
| | | |
| | Биполарни поремећај тип I | Биполарни поремећај тип I |
+-----------------+-----------------------------------------------------+-----------------------------------------------------+
| Критеријум | Велика депресивна епизода | Велика манична епизода |
| укључивања | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
|   | Ламотригин | Литијум | Плацебо | Ламотригин | Литијум | Плацебо |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Без | 0.22 | 0.21 | 0.12 | 0.17 | 0.24 | 0.04 |
| интервенције | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| р вриједност | 0.004 | 0.006 | - | 0.023 | 0.006 | - |
| Log rank теста | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
|   |   |   |   |   |   |   |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Без депресије | 0.51 | 0.46 | 0.41 | 0.82 | 0.71 | 0.40 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| р вриједност | 0.047 | 0.209 | - | 0.015 | 0.167 | - |
| Log rank теста | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
|   |   |   |   |   |   |   |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Без маније | 0.70 | 0.86 | 0.67 | 0.53 | 0.64 | 0.37 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| р вриједност | 0.339 | 0.026 | - | 0.280 | 0.006 | - |
| Log rank теста | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+

У супортивним анализама времена до појаве прве епизоде депресије и
времена до прве маничне/хипоманичне или мјешовите епизоде, пацијенти
третирани ламотригином су имали знатно више времена до прве епизоде
депресије од пацијената на плацебу, а разлика у лијечењу у односу на
вријеме до маничне/или хипоманичне или мјешовите епизоде није била
статистички значајна.

Ефикасност ламотригина у комбинацији са стабилизаторима расположења није
адекватно истраживана.

Клиничка ефикасност и безбједност код дјеце узраста од 1 до 24 мјесеца

Ефикасност и безбједност додатне терапије парцијалних напада код
пацијената узраста од 1 до 24 мјесеци, оцијењена је у малој двоструко
слијепој плацебо контролисаној студији повлачења. У лијечење је укључено
177 пацијената, са шемом титрације дозе сличној оној код дјеце узраста
од 2 до 12 година. Ламотригин 2 mg таблете су таблете најслабије јачине
које су на располагању, и зато је стандардни дозни режим, у неким
случајевима, адаптиран током фазе титрације (на примјер, давањем таблета
од 2 mg сваки други дан, када је израчуната доза мања од 2 mg).
Концентрације у серуму су мјерене крајем друге недјеље од титрације и
наредне дозе или су смањене или нијесу мијењане ако је концентрација
премашила 0.41 µg/ml, што је очекивана концентрација код одраслих у
истом тренутку. Код неких пацијената се захтијевало смањење доза до 90%
на крају друге недјеље. Тридесет осам пацијената које је одговорило на
терапију (> 40% смањење фреквенције напада) је рандомизовано да настави
са плацебом или са ламотригином. Проценат испитаника са неуспјелим
лијечењем био је 84% (16/19 испитаника) у плацебо групи и 58% (11/19
испитаника) у ламотригин групи. Разлика није била статистички значајна:
26.3%, CI 95% -2.6% <> 50.2%, р = 0.07.

Укупно 256 пацијената узраста од 1 до 24 мјесеци су били изложени дозама
ламотригина у опсегу од 1 до 15 mg/kg/дан до 72 недјеља. Безбједносни
профил ламотригина код дјеце узраста од 1 мјесеца до 2 године је био
сличан оном код старије дјеце, осим клинички значајног погоршање напада
(> = 50%) пријављеног чешће код дјеце испод 2 године старости (26%) у
поређењу са старијом дјецом (14%).

Клиничка ефикасност и безбједност код Lennox-Gastaut-овог синдрома

Не постоје подаци о монотерапији у случају напада повезаних са
Lennox-Gastaut-овом синдромом.

Дјеца (10-12 година) и адолесценти (13-17 година)

Мултицентрична, паралелних група, плацебо-контролисана, двоструко
слијепа, рандомизована студија обуставе пратила је ефикасност и
безбједност примјене ламотригина IR као додатног лијека у терапији
одржавања како би се одложиле епизоде промјене расположења код мушке и
женске дјеце и адолесцената (10-17 година) код којих је
дијагностификован биполарни поремећај тип I и код којих је стање
биполарне епизоде ушло у фазу ремисије или побољшања док су били на
терапији ламотригином у комбинацији са истовремено примијењеним
антипсихотицима или другим љековима за стабилизовање расположења.
Резултат примарне анализе ефикасности (вријеме настанка биполарног
догађаја – TOBE, од Time to Occurrence of a Bipolar Event) није достигao
статистички значај (p = 0.0717), због тога таква ефикасност није била
приказана. Додатно, безбједносни резултати су показали повећан број
пријава суицидног понашања код пацијената који су били на терапији
ламотригином: 5% (4 пацијента) у групи са ламотригином у поређењу са 0 у
групи са плацебом (погледати дио 4.2).

5.2. Фармакокинетички подаци

Ресорпција

Ламотригин се брзо и комплетно ресорбује из цријева, без значајног
метаболизма првог пролаза кроз јетру. Максимална концентрација у плазми
забиљежена је око 2.5 сата након оралне администрације лијека. Вријеме
до постизања максималне концентрације је мало одложено након јела али
степен ресорпције није промијењен. Постоје значајне интериндивидуалне
разлике у вриједностима максималних концентрација у stady state (стање
равнотеже), али код појединца концентрације ријетко варирају.

Дистрибуција

Везивање за плазма протеине је око 55%; мала је вјероватноћа да ће
ослобађање од протеина плазме резултирати токсичношћу.

Волумен дистрибуције је 0.92 до 1.22 L/kg.

Метаболизам

UDP-глукуронил трансферазе су идентификоване као ензими одговорни за
метаболизам ламотригина.

Ламотригин индукује свој сопствени метаболизам у малој мјери, у
зависности од дозе. Међутим, нема доказа да ламотригин утиче на
фармакокинетику других антиепилептика и подаци показују да је мало
вјероватно да ће доћи до интеракције између ламотригина и љекова који се
метаболишу преко цитохрома P450.

Елиминација

Код здравих одраслих особа клиренс износи око 30 ml/min. Клиренс
ламотригина односи се примарно на метаболисање лијека са посљедичном
елиминацијом коњугованог глукуронида урином. Мање од 10% се екскретује
непромијењено урином, а 2% фецесом. Клиренс и полувријеме елиминације су
независни од дозе. Привидно полувријеме елиминације из плазме код
здравих добровољаца је процијењено на око 33 сата (опсег 14 до 103
сата). У студији спроведеној на пацијентима са Гилберт-овим синдромом,
средњи (apparent) клиренс био је смањен за 32% у поређењу са
испитаницима у контролној групи, али су вриједности у оквиру опсега за
општу популацију.

Полувријеме елиминације ламотригина може да се промијени при
истовременој примјени са другим љековима. Просјечно полувријеме
елиминације се смањује за 14 сати када се примјењује са љековима који
индукују ензиме као што је карбамезепин и фенитоин и повећава се за око
70 сати код истовремене примјене са валпроатом (погледати дио 4.2).

Линеарност

Фармакокинетика ламотригина је линеарна до 450 mg, највеће испитиване
једнократне дозе.

Посебне популације пацијената

Дјеца:

Клиренс прилагођен тјелесној маси је виши код дјеце него код одраслих,
са највишим вриједностима код дјеце до пет година. Полувријеме
елиминације ламотригина је генерално краћи код дјеце него код одраслих,
а његова средња вриједност је око 7 сати, када се примјењује са љековима
који индукују ензиме као што је карбамазепин и фенитоин, а средње
вриједности расту на 45 до 50 сати када се примјењује заједно са
валпроатом (погледати дио 4.2).

Одојчад узраста од 2 до 26 мјесеци

Код 143 педијатријска пацијента старости од 2 до 26 мјесеци, тјелесне
масе од 3 до 16 kg, клиренс је био смањен у поређењу са старијом дјецом
исте тјелесне масе, која су примала сличне оралне дозе по kg тјелесне
масе као и дјеца старија од 2 године. Средње полувријеме елиминације је
процијењено на 23 сата код одојчади млађих од 26 мјесеци, када се
ламотригин примјењује уз индукторе ензима, на 136 сати при истовременој
примјени са валпроатом и 38 сати код пацијената лијечених без
индуктора/инхибитора ензима. Интериндивидуална варијабилност оралног
клиренса је била висока у групи педијатријских пацијената од 2 до 26
мјесеци (47%). Концентрације лијека у серуму код дјеце од 2 до 26
мјесеци биле су уопштено у истом опсегу као и код старије дјеце, мада
високе вриједности С_(max) су се чешће јавиле код неке дјеце тјелесне
масе испод 10 кg.

Старији

Резултати популационе фармакокинетичке анализе, укључујући и младе и
старије пацијенте са епилепсијом, укључени у исте студије, указали су да
се клиренс ламотригина није промијенио до клинички релевантних
вриједности. Након једне дозе видљив (apparent) клиренс је смањен за 12%
са 35 ml/min код особа узраста од 20 година до 31 ml/min код особа
старости 70 година. Смањење након 48 недјеља третмана је 10% од 41 до 37
ml/min између младих и старијих група пацијената. Поред тога,
фармакокинетика ламотригина је праћена код 12 здравих старијих
испитаника након 150 mg појединачне дозе. Средња вриједност клиренса код
старијих особа (0.39 ml/min/kg) се налази у распону од средње
вриједности клиренса (0.31 до 0.65 ml/min/kg) добијен у девет студија
код млађих одраслих пацијената, након појединачне дозе од 30 до 450 mg.

Оштећење бубрега

Појединачна доза ламотригина од 100 mg је примијењена код 12 добровољаца
са хроничном инсуфицијенцијом бубрега и код 6 појединаца на
хемодијализи. Клиренс је просјечно износио 0.42 ml/min/kg (хронична
инсуфицијенција бубрега), 0.33 ml/min/kg (између хемодијализа) и 1.57
ml/min/kg (у току хемодијализа), у поређењу са 0.58 ml/min/kg код
здравих добровољаца. Средње полувријеме елиминације је било 42.9 сати
(хронична инсуфицијенција бубрега), 57.4 сати (између хемодијализа) и 13
(у току хемодијализа), у поређењу са 26.2 сати код здравих добровољаца.
Просјечно око 20% (у опсегу 5.6 до 35.1) од присутне количине
ламотригина се елиминише током четворосатне хемодијализе. За ову
популацију пацијената, почетне дозе ламотригина треба да су засноване на
истовременој примјени других љекова; смањене дозе одржавања могу бити
ефикасне за пацијенте са значајним оштећењем функције бубрега (погледати
дјелове 4.2 и 4.4).

Оштећење јетре

Фармакокинетичка студија појединачне дозе је извођена код 24 пацијента
различитог степена инсуфицијенције јетре и код 12 здравих пацијената као
контролне групе. Средњи видљив клиренс ламотригина је био 0.31, 0.24
односно 0.10 ml/min/kg код пацијената са степеном А, В или С (Child-Pugh
класификације) инсуфицијенције јетре у поређењу са 0.34 ml/min/kg у
контролној групи здравих испитаника. Почетна, ескалациона и доза
одржавања би требало уопштено да се смањи код пацијената са умјереном
или тешком инсуфицијенцијом јетре (погледати дио 4.2).

5.3. Претклинички подаци о безбједности

Претклинички подаци добијени на основу студија фармаколошких испитивања
безбједности, токсичности поновљених доза, генотоксичности и
карциногеног потенцијала, не указују на посебне опасности при примјени
лијека код људи.

У оквиру клиничких студија репродуктивне и развојне токсичности код
глодара и зечева, при изложености ниским или сличним дозама као при
клиничкој употреби, нијесу забиљежена тератогена дејства лијека, али је
примијећено смањење феталне тјелесне масе и нарушавање скелетне
осификације. Веће дозе лијека нијесу могле бити примијењене код животиња
због токсичних ефеката на мајку, тако да тератогени потенцијал
ламотригина код примјене виших доза од оних у клиничкој пракси није
одређен.

Код пацова, код којих је ламотригин примијењен у каснијој фази гестације
и током раног постнаталног периода, забиљежена је повећана фетална и
постнатална смртност. Ови ефекти су забиљежени код очекиване клиничке
изложености.

Код младих јединки пацова примијећени су ефекти на учење у Biel maze
тесту, благо кашњење у баланопрепуцијалном раздвајању и вагиналној
проходности и смањењо добијање постнаталне тјелесне масе код F1 животиња
при излагањима мањим од терапијских излагања код одраслих људи, на
основу површине тијела.

Експерименти на животињама не показују нарушавање фертилности изазване
ламотригином. Ламотригин редукује ниво фолне киселине код пацова.
Дефицит фолне киселине, повезан је са повећаним ризиком од конгениталних
малформација код животиња, као и код људи.

Ламотригин проузрокује дозно зависну инхибицију терминалног протока у
hERG каналима (hERG channel tail current) у ћелијама бубрега људског
ембриона. Вриједност IC50 је око девет пута изнад максималне терапијске
слободне концентрације. Ламотригин није разлог продужења QT периода код
животиња при дозама просјечно два пута већим од максималне терапијске
слободне концентрације. У клиничкој студији, нема клинички значајног
утицаја ламотригина на QT интервал код здравих одраслих добровољаца
(погледати дио 5.1).

Испитивања in vitro показују да при терапијски релевантним
концентрацијама ламотригин дјелује као антиаритмик класе IB. Инхибира
натријумске канале у срчаном мишићу код људи уз брз почетак дјеловања и
помјерање кинетике и снажну зависност од волтаже, што је у складу са
другим антиаритмицима класе IB. Код темељног испитивања утицаја на QT
интервал ламотригин у терапијским дозама није успорио вентрикуларну
проводљивост (проширио QRS комплекс) код здравих особа. Међутим, код
пацијената са клинички значајном структурном или функционалном срчаном
болешћу ламотригин би могао успорити вентрикуларну проводљивост
(проширити QRS комплекс) и индуковати проаритмију (погледати дио 4.4).

6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ

6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенаса)

Калцијум карбонат;

Алуминијум магнезијум силикат;

Натријум скробгликолат;

Повидон;

Целулоза, микрокристална;

Сахарин натријум;

Силицијум диоксид, колоидни, безводни;

Магнезијум стеарат;

Арома црне рибизле.

6.2. Инкомпатибилности

Није примјењиво.

6.3. Рок употребе

Три (3) године.

6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека

Не постоје посебни захтјеви чувања лијека.

6.5. Врста и садржај паковања

LAMAL 25 mg таблете су паковане у блистере (Al/PVC) и сваки блистер
садржи 10 таблета. Картонска кутија садржи 30 таблета (3 блистера) и
Упутство за лијек.

LAMAL 50 mg таблете су паковане у блистере (Al/PVC) и сваки блистер
садржи 10 таблета. Картонска кутија садржи 30 таблета (3 блистера) и
Упутство за лијек.

LAMAL 100 mg таблете су паковане у блистере (Al/PVC) и сваки блистер
садржи 15 таблета. Картонска кутија садржи 30 таблета (2 блистера) и
Упутство за лијек.

6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)

Нема посебних захтјева.

Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.

7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ

АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица

Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,

81000 Подгорица, Црна Гора

8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

LAMAL 25 mg, таблета, 30 таблета: 2030/24/988 - 7476

LAMAL 50 mg, таблета, 30 таблета: 2030/24/989 - 7475

LAMAL 100 mg, таблета, 30 таблета: 2030/24/990 - 7474

9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ

Датум прве дозволе: 15.06.2012. године

Датум посљедње обнове дозволе: 12.03.2024. године

10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА

Септембар, 2024. године