Ksalol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
▲
Ksalol, 0,25 mg, tableta
Ksalol, 0,5 mg, tableta
Ksalol, 1 mg, tableta
INN: alprazolam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ksalol, 0,25 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 0,25 mg alprazolama.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Ksalol, 0,5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 0,5 mg alprazolama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat i boja
Sunset Yellow Lake (E110).
Ksalol, 1 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 1 mg alprazolama.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Ksalol, 0,25 mg, tableta:
Okrugle bikonveksne tablete bijele do žućkastobijele boje.
Ksalol, 0,5 mg, tablete:
Okrugle bikonveksne tablete svijetlonarandžaste boje.
Ksalol, 1 mg, tablete:
Okrugle bikonveksne tablete svijetloplave boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ksalol je indikovan za kratkotrajnu terapiju anksioznosti kod odraslih
osoba.
Primjena lijeka Ksalol je indikovana samo u slučajevima prisustva teških
oblika bolesti koje onesposobljavaju pacijenta i koje ga dovode do
izražene uznemirenosti.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dužina liječenja
Ksalol treba primjenjivati u najnižoj efektivnoj dozi, što je moguće
kraće, a najduže 2 do 4 nedjelje. Potrebu za nastavkom liječenja treba
često procjenjivati. Ne preporučuje se dugotrajna primjena lijeka. Sa
porastom doze i dužine primjene lijeka, raste i rizik od pojave
zavisnosti (vidjeti dio 4.4)
Terapija anksioznosti
Liječenje se sprovodi primjenom doze od 0,25 mg do 0,5 mg, tri puta
dnevno. Ukoliko je potrebno, doza se može povećati do maksimalnih 3 mg
dnevno.
Upotreba kod starijih pacijenata i pacijenata sa iscrpljujućim
oboljenjima
Kod starijih pacijenata ili pacijenata sa iscrpljujućim oboljenjima
uobičajena početna doza iznosi 0,25 mg, 2 do 3 puta dnevno. Ukoliko je
neophodno i ukoliko pacijent podnosi, ova doza se može povećati.
Ukoliko se pojave neželjena dejstva, preporučuje se smanjenje doze.
Preporuka je da se liječenje redovno procjenjuje i da se prekine sa
primjenom lijeka što je prije moguće. U slučaju da je potrebna duža
primjena lijeka, treba razmotriti mogućnost intermitentne primjene, kako
bi se smanjio rizik od pojave zavisnosti.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena alprazolama kod adolescenata i djece, s
obzirom da bezbjednost i efikasnost kod mlađih od 18 godina nije
utvrđena.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Optimalnu dozu lijeka Ksalol treba individualno odrediti u zavisnosti od
težine simptoma i odgovora svakog pojedinačnog pacijenta. Potrebno je
koristiti najnižu efektivnu dozu. Doziranje treba periodično
procjenjivati. Uobičajena doza navedena je u dijelu iznad. Kod manjeg
broja pacijenata kojima je potrebna veća doza, dozu lijeka treba
pažljivo povećati kako bi se izbjegle neželjene reakcije. U ovim
slučajevima savjetuje se da se prvo poveća večernja doza lijeka, pa tek
onda dnevna.
Pacijentima koji nikada nisu uzimali psihotropne ljekove uglavnom će
biti potrebne manje doze u poređenju sa pacijentima koji su prethodno
uzimali anksiolitike, sedative, antidepresive ili hipnotike, ili
pacijentima sa hroničnim alkoholizmom.
Dozu treba pažljivo smanjivati kako bi se izbjegao sindrom obustave
lijeka (vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata postoji smanjen klirens lijeka, kao povećana
senzitivnost na alprazolam, kao i druge benzodiazepine. Vidjeti dio 5.2
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na alprazolam, druge benzodiazepine ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Miastenija gravis
- Teška respiratorna insuficijencija
- Teška insuficijencija jetre
- Sindrom apneje pri spavanju
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dužina trajanja terapije
Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće (vidjeti dio 4.2)
ali ne treba da traje duže od 2 do 4 nedjelje. Dalje produženje terapije
izvan ovih okvira dozvoljeno je isključivo nakon ponovne procjene
kliničkog stanja.
Savjetuje se da pacijent na početku liječenja dobije informaciju o
ograničenom trajanju terapije i da mu se objasne pojedinosti o
postepenom isključivanju terapije. Postoje dokazi koji ukazuju da se
mogu pojaviti apstinencijalni simptomi u intervalu između dvije doze kod
primjene benzodiazepina sa kratkim dejstvom, posebno kod primjene
visokih doza.
Ukoliko se koriste benzodiazepini sa dugim dejstvom, važno je naglasiti
da se ne prelazi na benzodiazepine sa kratkim dejstvom jer može doći do
pojave apstinencijalnih simptoma.
Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ili jetre
Opreznost se preporučuje prilikom liječenja pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom insuficijencijom jetre.
Depresija/anksioznost
Benzodiazepine i benzodiazepinima slične ljekove ne treba propisivati
kao jedine ljekove u terapiji depresije, jer mogu da povećaju rizik od
suicida. Stoga, alprazolam se mora koristiti sa oprezom i količina
propisanog lijeka treba da je ograničena kod pacijenata sa znacima i
simptomima depresije ili suicidalnim tendencijama.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene alprazolama nije utvrđena kod djece i
adolescenata uzrasta do 18 godina, te se zbog toga primjena alprazolama
ne preporučuje kod ove populacije.
Starije osobe
Benzodiazepine i slične ljekove treba koristiti sa oprezom kod starijih
osoba, zbog rizika od sedacije i/ili mišićnoskeletne slabosti što može
da dovede do padova, često sa teškim posljedicama kod ove grupe
pacijenata.
Preporučuje se da se slijedi opšti princip o primjeni najniže efikasne
doze kod starijih i/ili iscrpljenih pacijenata, kako bi se spriječio
razvoj ataksije ili prekomjerna sedacija (vidjeti dio 4.2). Niža doza se
preporučuje i pacijentima sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
zbog rizika od respiratorne depresije.
Benzodiazepine treba primjenjivati sa izuzetnim oprezom kod pacijenata
sa ranijom zavisnošću od alkohola ili droga (vidjeti dio 4.5).
Rizik od istovremene primjene sa opioidima
Istovremena primjena lijeka Ksalol i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Usljed ovih rizika, istovremeno
propisivanje sedativnih ljekova poput benzodiazepina ili sličnih ljekova
kao što je alprazolam sa opioidima treba rezervisati za pacijente kod
kojih alterativne terapijske opcije nisu moguće.
Ukoliko je donijeta odluka o propisivanju alprazolama istovremeno sa
opioidima, treba primjenjivati najnižu efektivnu dozu i trajanje
terapije treba da bude što kraće (vidjeti i opšte preporuke doziranja u
dijelu 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i
simptoma respiratorne depresije i sedacije. Zbog toga se preporučuje
informisanje pacijenata i njihovog okruženja o značajnosti prepoznavanja
ovih simptoma (vidjeti dio 4.5).
Zavisnost
Upotreba benzodiazepina može da dovede do psihičke i fizičke zavisnosti
od ovih ljekova. Rizik od nastanka zavisnosti raste sa povećanjem doze i
dužine trajanja terapije. Rizik je veći kod pacijenata koji su skloni
zloupotrebi ljekova ili alkohola.
Zavisnost se može javiti pri terapijskim dozama i/ili kod pacijenata
koji nemaju individualne faktore rizika. Rizik od nastanka zavisnosti je
povećan pri istovremenoj upotrebi nekoliko vrsta benzodiazepina koji se
koriste, nezavisno od indikacije (za liječenje anksioznosti ili
poremećaja spavanja). Takođe su prijavljivani slučajevi zloupotrebe.
Alprazolam može biti predmet razonode. Prijavljene su smrti usljed
predoziranja prilikom zloupotrebe alprazolama u kombinaciji sa
depresorima centralnog nervnog sistema (CNS) uključujući opioide, druge
benzodiazepine i alkohol. Ove rizike treba razmotriti prilikom
propisivanja ili izdavanja alprazolama. Kako bi se ovi rizici smanjili,
treba koristiti što nižu dozu lijeka i informisati pacijente o pravilnom
skladištenju i odlaganju neupotrijebljenog lijeka (vidjeti djelove 4.2,
4.8. i 4.9).
Sindrom obustave: Kada se fizička zavisnost jednom razvije, naglo
obustavljanje terapije biće praćeno apstinencijalnim simptomima, koji
mogu da obuhvataju: glavobolju, bol u mišićima, ekstremnu anksioznost,
napetost, nemir, konfuziju, razdražljivost i insomniju. U teškim
slučajevima mogu da se jave sljedeći simptomi: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, utrnulost i bockanje u ekstremitetima,
preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički kontakt, halucinacije ili
epileptični napadi. Dozu lijeka treba postepeno smanjivati kako bi se
izbjegao sindrom obustave (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Povratna insomnija i anksioznost (rebound fenomen): Prilikom
obustavljanja terapije može da se razvije prolazni sindrom u kome se
simptomi zbog kojih je uvedena terapija benzodiazepinima vraćaju u
pojačanom obliku (rebound fenomen). Ova pojava može da bude praćena
drugim reakcijama uključujući promjene raspoloženja, anksioznost, nemir
ili poremećaj sna. Pošto je rizik od apstinencijalnih simptoma, odnosno
povratnih simptoma veći poslije naglog obustavljanja terapije,
preporučuje se da se doza smanjuje postepeno kako bi se izbjegli ovi
simptomi (vidjeti dio 4.2).
Amnezija
Benzodiazepini mogu da indukuju anterogradnu amneziju. Ona se najčešće
javlja nekoliko sati poslije uzimanja lijeka. Da bi se smanjio rizik
pacijenti treba da osiguraju period od 7 do 8 sati neprekinutog sna
(vidjeti dio 4.8).
Psihijatrijske i paradoksalne reakcije
Kod primjene benzodiazepina mogu da se jave reakcije kao što su nemir,
agitiranost, razdražljivost, agresivnost, sumanute misli, bijes, noćne
more, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i druge neželjene
bihejvioralne reakcije. Ukoliko se ove rekacije pojave, primjenu lijeka
treba obustaviti. Ove reakcije češće se javljaju kod djece i starijih
osoba.
Tolerancija
Poslije ponavljane primjene tokom nekoliko nedjelja može doći do
određenog gubitka hipnotičkog dejstva benzodiazepina.
Prijavljene su epizode hipomanije i manije vezane za primjenu
alprazolama kod pacijenata sa depresijom.
Benzodiazepini se ne preporučuju kao prva linija terapije psihotičnih
oboljenja.
Pomoćne supstance sa poznatim efektom
Lijek Ksalol sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Tablete lijeka Ksalol, jačine 0,5 mg, sadrže boju Sunset Yellow Lake
(E110). Mogu izavati alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Opioidi
Istovremena primjena sedativnih ljekova kao što su benzodiazepini ili
slični ljekovi kao što je Ksalol, i opioida povećava rizik od sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog depresornog dejstva
na CNS. Dozu i dužinu istovremene terapije potrebno je ograničiti
(vidjeti dio 4.4). Ne preporučuje se istovremena primjena sa alkoholom.
Alprazolam treba koristiti sa oprezom pri istovremenoj upotrebi sa
ljekovima koji mogu da izazovu depresiju CNS.
Depresivni efekat na CNS pojačava se istovremenom primjenom sa
antipsihoticima (neurolepticima), hipnotičkim ljekovima,
anksioliticima/sedativima, antidepresivima, narkotičkim analgeticima,
antiepilepticima, anesteticima i sedativnim H1-antihistaminicima. U
slučaju narkotičkih analgetika, može se javiti pojačana euforija koja
vodi ka porastu psihičke zavisnosti.
Farmakokinetičke interakcije mogu da se jave kada se alprazolam
primjenjuje zajedno sa ljekovima koji utiču na njegov metabolizam.
Inhibitori CYP3A4
Supstance koje inhibiraju određene enzime jetre (naročito citohrom P450
3A4) mogu da dovedu do povećanja koncentracije alprazolama i pojačaju
njegovo dejstvo. Rezultati kliničkih studija sa alprazolamom, in vitro
studija sa alprazolamom i kliničkih studija sa ljekovima čiji je
metabolizam sličan metabolizmu alprazolama, pružaju dokaze o različitim
stepenima interakcija i o mogućim interakcijama alprazolama i velikog
broja ljekova. Na osnovu stepena interakcije i vrste raspoloživih
podataka, došlo se do sljedećih preporuka:
- Ne preporučuje se istovremena primjena alprazolama i ketokonazola,
itrakonazola ili nekih drugih azolnih antimikotika;
- Istovremena primjena nefazodona ili fluvoksamina povećava PIK
alprazolama oko dva puta. Ako se alprazolam primjenjuje zajedno sa
nefazodonom, fluvoksaminom i cimetidinom, preporučuje se oprez i
razmatranje smanjenja doze alprazolama;
- Preporučuje se oprez prilikom istovremene primjene alprazolama i
fluoksetina, propoksifena, oralnih kontraceptiva, sertralina,
diltiazema ili makrolidnih antibiotika kao što su eritromicin,
klaritromicin i troleandomicin.
Induktori CYP3A4
S obzirom na to da je metabolizam alprazolama posredovan CYP3A4 enzimom,
induktori ovog enzima mogu da pojačaju metabolizam alprazolama.
Interakcije između inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir) i
alprazolama su složene i vremenski zavisne. Kratkotrajna primjena niskih
doza ritonavira dovodi do velikog poremećaja klirensa alprazolama,
produženja njegovog poluvremena eliminacije i pojačanih kliničkih
efekata, ali nakon duže izloženosti ritonaviru, indukcija CYP3A
kompenzuje ovu inhibiciju. Kod ove interakcije, potrebno je prilagoditi
dozu alprazolama ili obustaviti terapiju.
Digoksin
Povećane koncentracije digoksina prijavljene su kod primjene
alprazolama, naročito kod starijih osoba (preko 65 godina). Iz tog
razloga, kod pacijenata koji istovremeno primaju alprazolam i digoksin,
treba pratiti znake i simptome koji ukazuju na toksičnost digoksina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o teratogenosti i efektima na postnatalni razvoj i ponašanje
nakon terapije benzodiazepinima su nekonzistentni.
Veliki broj podataka iz kohortnih studija ukazuje da izloženost
benzodiazepinima u toku prvog trimestra nije povezana sa povećanjem
rizika od velikih malformacija. Međutim, kod nekoliko prvih
slučaj-kontrola epidemioloških studija pokazano je dvostruko povećanje
vjerovatnoće rascjepa usana i nepca.
Liječenje visokim dozama benzodiazepina tokom drugog i/ili trećeg
trimestra trudnoće bilo je povezano sa smanjenjem aktivnih pokreta
fetusa i promjenama u srčanom ritmu fetusa.
Ako je liječenje zbog ozbiljnih medicinskih razloga neophodno u
posljednjoj fazi trudnoće, čak i u malim dozama, kod novorođenčeta se
mogu javiti simptomi sindroma mlitavog djeteta, kao što su aksijalna
hipotonija i problemi prilikom sisanja koji mogu dovesti do smanjenja
tjelesne mase. Ovi simptomi su reverzibilni, ali mogu trajati od 1 do 3
nedjelje, u skladu sa poluvremenom eliminacije lijeka. Ako se lijek
primjenjuje u visokim dozama, kod novorođenčadi se mogu javiti efekti
respiratorne depresije ili apneja i hipotermija. Takođe, neonatalni
apstinencijalni simptomi, kao što su hiperekscitabilnost, agitacija i
tremor se mogu javiti nekoliko dana poslije rođenja, čak i kada sindrom
mlitavog djeteta nije opserviran. Pojava apstinecijalnih simptoma
poslije rođenja zavisi od poluvremena eliminacije lijeka.
Alprazolam se ne smije koristiti tokom trudnoće, izuzev kada kliničko
stanje žene zahtijeva liječenje alprazolamom. Ukoliko se alprazolam
primjenjuje tokom trudnoće ili pacijentkinja otkrije da je zatrudnjela
tokom terapije alprazolamom, pacijentkinju je potrebno informisati o
potencijalnoj opasnosti po fetus.
Ukoliko je neophodno liječenje alprazolamom tokom posljednjeg perioda
trudnoće, treba izbjegavati primjenu visokih doza, a novorođenčad treba
pratiti u cilju detekcije apstinencijalnih simptoma i/ili sindroma
mlitavog djeteta.
Dojenje
Alprazolam se izlučuje u mlijeko dojilje u malom stepenu. Ipak, ne
preporučuje se primjena alprazolama tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Sedacija, amnezija, smanjenje koncentracije i poremećaj mišićnih
funkcija mogu štetno da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Ukoliko pacijent ne spava dovoljno, veća je
vjerovatnoća da dođe do poremećaja opreznosti (vidjeti dio 4.5).
Ovi efekti se pojačavaju pod dejstvom alkohola (vidjeti dio 4.5).
Pacijente treba upozoriti da ne obavljaju aktivnosti kao što su
upravljanje vozilima ili rukovanje opasnim mašinama ili da ne učestvuju
u drugim aktivnostima koje zahtijevaju potpunu koncentraciju sve dok se
u potpunosti ne isključe nedostatak pažnje i refleksa koje prate
uzimanje lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva, ukoliko se jave, uglavnom se zapažaju na početku
terapije i obično nestaju tokom dalje primjene ili usljed smanjenja doze
lijeka.
Sljedeća neželjena dejstva uočena su i zabilježena tokom liječenja
alprazolamom, sa kategorijama učestalosti ispoljavanja: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko
(≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+========================+=============+=================================+
| Endokrini poremećaji | Nepoznato | hiperprolaktinemija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Često | smanjen apetit |
| i ishrane | | |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma često | depresija |
| poremećaji | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Često | stanje konfuzije, |
| | | dezorijentacija, smanjen |
| | | libido, anksioznost, insomnija, |
| | | nervoza, povećan libido* |
| +-------------+---------------------------------+
| | Povremeno | manija* (vidjeti dio 4.4), |
| | | halucinacije*, bijes*, |
| | | agitacija*, zavisnost od lijeka |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | hipomanija*, agresija*, |
| | | neprijateljsko ponašanje*, |
| | | abnormalno mišljenje*, |
| | | psihomotorna hiperaktivnost*, |
| | | zloupotreba lijeka |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | sedacija, somnolencija, |
| sistema | | ataksija, oštećenje pamćenja, |
| | | dizartrija, vrtoglavica, |
| | | glavobolja |
| +-------------+---------------------------------+
| | Često | poremećaj ravnoteže, abnormalna |
| | | koordinacija, poremećaj pažnje, |
| | | hipersomnija, letargija, tremor |
| +-------------+---------------------------------+
| | Povremeno | amnezija |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | disbalans autonomnog nervnog |
| | | sistema*, distonija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | zamagljeni vid |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | konstipacija, suva usta |
| poremećaji | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Često | mučnina |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | gastrointestinalni poremećaji* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznato | hepatitis*, abnormalna funkcija |
| poremećaji | | jetre*, žutica* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | dermatitis* |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | angioedem*, fotosenzitivna |
| | | reakcija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | mišićna slabost |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | inkontinencija* |
| urinarnog sistema | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | urinarna retencija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Često | seksualna disfunkcija* |
| reproduktivnog sistema | | |
| i dojki | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Povremeno | neregularna menstruacija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | zamor, iritabilnost |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Povremeno | apstinencijalni sindrom |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | periferni edem* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Ispitivanja | Često | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje tjelesne mase |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | povećan intraokularni pritisak* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
* neželjene reakcije koje su zabilježene nakon stavljanja lijeka u
promet
Apstinencijalni simptomi
Apstinencijalni simptomi se javljaju poslije brzog smanjivanja doze ili
naglog prekida terapije benzodiazepinima, uključujući i alprazolam. Mogu
se javiti u rasponu od blage disforije i nesanice do teškog sindroma
koji uključuje abdominalne i mišićne grčeve, povraćanje, znojenje,
tremor i konvulzije. Dodatno, nakon brzog smanjenja doze ili naglog
prekida terapije može doći i do pojave konvulzija u sklopu
apstinencijalnog sindroma.
Amnezija
Anterogradna amnezija se može javiti pri terapijskim dozama, a rizik se
povećava pri primjeni većih doza. Amnezija može da bude udružena sa
neprikladnim ponašanjem (vidjeti dio 4.4).
Depresija
Za vrijeme liječenja benzodiazepinima, prethodno nezapažena depresija
može da postane očita.
Psihijatrijske i paradoksalne reakcije
Poznato je da se tokom primjene benzodiazepina i ljekova sličnih
benzodiazepinima javljaju reakcije kao što su nemir, agitiranost,
razdražljivost, agresivnost, sumanute misli, bijes, noćne more,
halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i druge neželjene
bihejvioralne reakcije. Takve reakcije se kod ovog lijeka mogu javiti u
veoma teškom obliku. Češće se javljaju kod djece i starijih osoba.
U mnogim spontanim prijavama slučajeva neželjenih bihejvioralnih
reakcija, navodi se da su pacijenti istovremeno upotrebljavali i neke
druge CNS ljekove i/ili su imali već postojeće psihijatrijsko oboljenje.
Pacijenti sa graničnim poremećajem ličnosti, postojećom istorijom
nasilnog ili agresivnog ponašanja ili zloupotrebe alkohola i ljekova,
mogu da budu pod rizikom od ispoljavanja ovih reakcija. Prilikom
obustavljanja terapije alprazolamom kod pacijenata sa postraumatskim
stresnim poremećajem, zabilježeni su razdražljivost, neprijateljsko
ponašanje i prisilne misli.
Zloupotreba, zavisnost i obustava lijeka
Upotreba benzodiazepina (čak i u terapijskim dozama) može da dovede do
razvoja fizičke zavisnosti: prekid terapije može da dovede do javljanja
apstinencijalnih simptoma ili rebound fenomena (vidjeti dio 4.4). Može
se javiti psihička zavisnost. Zabilježena je i zloupotreba
benzodiazepina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kao i sa drugim benzodiazepinima, predoziranje ne bi trebalo da
predstavlja opasnost po život, osim ako se ne kombinuju sa drugim
depresorima CNS-a (uključujući alkohol). Prilikom liječenja predoziranja
bilo kojim lijekom treba imati na umu mogućnost da je istovremeno uzeto
više ljekova.
Poslije oralnog predoziranja benzodiazepinima treba izazvati povraćanje
(u roku od sat vremena) ukoliko je pacijent svjestan, ili gastričnu
lavažu ukoliko je bez svijesti, pri čemu se mora obezbijediti prohodnost
disajnih puteva. Ukoliko pražnjenje želuca ne dovede do poboljšanja,
potrebno je dati aktivni ugalj da bi se smanjila resorpcija lijeka.
Posebnu pažnju u intenzivnoj njezi treba posvetiti respiratornoj i
kardiovaskularnoj funkciji.
Predoziranje benzodiazepinima obično se manifestuje u vidu depresije
centralnog nervnog sistema različitog stepena, od pospanosti do kome. U
blagim slučajevima mogu se javiti simptomi kao što su pospanost,
mentalna konfuzija i letargija, a u težim slučajeva simptomi su
ataksija, hipotonija, hipotenzija, respiratorna depresija, rijeđe koma i
u vrlo rijetkim slučajevima, smrt.
Flumazenil se može koristiti kao antidot.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici; derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA12
Alprazolam, kao i drugi benzodiazepini, ima veliki afinitet za
benzodiazepinska vezujuća mjesta u mozgu. Olakšava inhibitorno dejstvo
neurotransmitera, gama-aminobuterne kiseline, koja posreduje u pre- i
post-sinaptičkoj inhibiciji centralnog nervnog sistema.
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije oralnog uzimanja alprazolam se brzo resorbuje, a maksimalne
koncentracije u plazmi se dostižu 1 do 2 sata poslije uzimanja lijeka.
Prosječno poluvrijeme eliminacije alprazolama je od 12 do 15 sati.
Ponovljene doze mogu dovesti do akumulacije lijeka, što treba imati u
vidu prilikom primjene kod starijih osoba i pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre i bubrega. Alprazolam i njegovi metaboliti se uglavnom
izlučuju urinom.
Oko 80% alprazolama in vitro vezano je za proteine u serumu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Mutagenost, karcinogenost
Konvencionalne studije genotoksičnosti i kancerogenosti nisu pokazale
specifičan rizik za ljude.
Okularni efekti
Kod pacova koji su alprazolam primali oralno tokom 2 godine, uočena je
tendencija dozno zavisnog povećanja u broju opaženih katarakti kod ženki
i kornealnih vaskularizacija kod mužjaka. Ove lezije nisu uočene do
11mjeseci nakon započinjanja terapije.
Plodnost
U reporduktivnim studijama toksičnosti, primjena alprazolama kod pacova
i zečeva, u veoma visokim dozama, bila je povezana sa zaostajanjem u
razvoju i povećanom incidencom fetalne smrti i skeletnih malformacija. U
studijama plodnosti, primjena visokih doza kod mužjaka neposredno prije
parenja dovela je do smanjenja procenta začetih mladunaca.
Efekti anestetika i sedativa
Pretklinička ispitivanja su pokazala da primjena anestetika i sedativa
koji blokiraju NMDA receptore i/ili potenciraju GABA aktivnost, može
povećati smrt nervnih ćelija mozga i dovesti do dugotrajnog deficita u
kogniciji i ponašanju kod mladunčadi ukoliko im je lijek primjenjivan u
periodu najintenzivnijeg razvoja mozga. Na osnovu poređenja među
životinjskim vrstama, vjeruje se da period najveće osjetljivosti mozga
na ove efekte odgovara izloženosti kod čoveka od trećeg trimestra
trudnoće do kraja prve godine života, mada se može produžiti do
približno 3 godine života. Iako nema mnogo informacija o ovom efektu
alprazolama, imajući u vidu da mehanizam dejstva uključuje potenciranje
GABA efekta, može doći do sličnog dejstva. Nije poznat značaj ovih
pretkliničkih nalaza za primjenu kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Ksalol, 0,25 mg, tableta:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
celuloza, mikrokristalna;
magnezijum stearat.
Ksalol, 0,5 mg, tableta:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
boja Sunset Yellow Lake (E110);
celuloza, mikrokristalna;
magnezijum stearat.
Ksalol, 1 mg, tableta:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
boja Indigotine Lake (E132);
celuloza, mikrokristalna;
magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blistera od ALU/PVC trake i tvrde PVC trake koji
sadrži 15 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja u kojoj se nalaze
dva blistera sa po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o.
Ul. Svetozara Markovića, br.46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJEVI DOZVOLA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Broj poslednje obnove dozvole:
Ksalol, tableta, 0,25 mg, 30 tableta: 2030/24/903 - 8126
Ksalol, tableta, 0,5 mg, 30 tableta: 2030/24/902 - 8127
Ksalol, tableta, 1 mg, 30 tableta: 2030/24/904 - 8128
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 22.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
▲
Ksalol, 0,25 mg, tableta
Ksalol, 0,5 mg, tableta
Ksalol, 1 mg, tableta
INN: alprazolam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Ksalol, 0,25 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 0,25 mg alprazolama.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Ksalol, 0,5 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 0,5 mg alprazolama.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat i boja
Sunset Yellow Lake (E110).
Ksalol, 1 mg, tableta:
Jedna tableta sadrži 1 mg alprazolama.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Ksalol, 0,25 mg, tableta:
Okrugle bikonveksne tablete bijele do žućkastobijele boje.
Ksalol, 0,5 mg, tablete:
Okrugle bikonveksne tablete svijetlonarandžaste boje.
Ksalol, 1 mg, tablete:
Okrugle bikonveksne tablete svijetloplave boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Ksalol je indikovan za kratkotrajnu terapiju anksioznosti kod odraslih
osoba.
Primjena lijeka Ksalol je indikovana samo u slučajevima prisustva teških
oblika bolesti koje onesposobljavaju pacijenta i koje ga dovode do
izražene uznemirenosti.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dužina liječenja
Ksalol treba primjenjivati u najnižoj efektivnoj dozi, što je moguće
kraće, a najduže 2 do 4 nedjelje. Potrebu za nastavkom liječenja treba
često procjenjivati. Ne preporučuje se dugotrajna primjena lijeka. Sa
porastom doze i dužine primjene lijeka, raste i rizik od pojave
zavisnosti (vidjeti dio 4.4)
Terapija anksioznosti
Liječenje se sprovodi primjenom doze od 0,25 mg do 0,5 mg, tri puta
dnevno. Ukoliko je potrebno, doza se može povećati do maksimalnih 3 mg
dnevno.
Upotreba kod starijih pacijenata i pacijenata sa iscrpljujućim
oboljenjima
Kod starijih pacijenata ili pacijenata sa iscrpljujućim oboljenjima
uobičajena početna doza iznosi 0,25 mg, 2 do 3 puta dnevno. Ukoliko je
neophodno i ukoliko pacijent podnosi, ova doza se može povećati.
Ukoliko se pojave neželjena dejstva, preporučuje se smanjenje doze.
Preporuka je da se liječenje redovno procjenjuje i da se prekine sa
primjenom lijeka što je prije moguće. U slučaju da je potrebna duža
primjena lijeka, treba razmotriti mogućnost intermitentne primjene, kako
bi se smanjio rizik od pojave zavisnosti.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena alprazolama kod adolescenata i djece, s
obzirom da bezbjednost i efikasnost kod mlađih od 18 godina nije
utvrđena.
Način primjene
Za oralnu primjenu.
Optimalnu dozu lijeka Ksalol treba individualno odrediti u zavisnosti od
težine simptoma i odgovora svakog pojedinačnog pacijenta. Potrebno je
koristiti najnižu efektivnu dozu. Doziranje treba periodično
procjenjivati. Uobičajena doza navedena je u dijelu iznad. Kod manjeg
broja pacijenata kojima je potrebna veća doza, dozu lijeka treba
pažljivo povećati kako bi se izbjegle neželjene reakcije. U ovim
slučajevima savjetuje se da se prvo poveća večernja doza lijeka, pa tek
onda dnevna.
Pacijentima koji nikada nisu uzimali psihotropne ljekove uglavnom će
biti potrebne manje doze u poređenju sa pacijentima koji su prethodno
uzimali anksiolitike, sedative, antidepresive ili hipnotike, ili
pacijentima sa hroničnim alkoholizmom.
Dozu treba pažljivo smanjivati kako bi se izbjegao sindrom obustave
lijeka (vidjeti dio 4.4).
Stariji pacijenti
Kod starijih pacijenata postoji smanjen klirens lijeka, kao povećana
senzitivnost na alprazolam, kao i druge benzodiazepine. Vidjeti dio 5.2
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na alprazolam, druge benzodiazepine ili na bilo koju
od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Miastenija gravis
- Teška respiratorna insuficijencija
- Teška insuficijencija jetre
- Sindrom apneje pri spavanju
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Dužina trajanja terapije
Trajanje terapije treba da bude što je moguće kraće (vidjeti dio 4.2)
ali ne treba da traje duže od 2 do 4 nedjelje. Dalje produženje terapije
izvan ovih okvira dozvoljeno je isključivo nakon ponovne procjene
kliničkog stanja.
Savjetuje se da pacijent na početku liječenja dobije informaciju o
ograničenom trajanju terapije i da mu se objasne pojedinosti o
postepenom isključivanju terapije. Postoje dokazi koji ukazuju da se
mogu pojaviti apstinencijalni simptomi u intervalu između dvije doze kod
primjene benzodiazepina sa kratkim dejstvom, posebno kod primjene
visokih doza.
Ukoliko se koriste benzodiazepini sa dugim dejstvom, važno je naglasiti
da se ne prelazi na benzodiazepine sa kratkim dejstvom jer može doći do
pojave apstinencijalnih simptoma.
Pacijenti sa poremećajem funkcije bubrega ili jetre
Opreznost se preporučuje prilikom liječenja pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega ili blagom do umjerenom insuficijencijom jetre.
Depresija/anksioznost
Benzodiazepine i benzodiazepinima slične ljekove ne treba propisivati
kao jedine ljekove u terapiji depresije, jer mogu da povećaju rizik od
suicida. Stoga, alprazolam se mora koristiti sa oprezom i količina
propisanog lijeka treba da je ograničena kod pacijenata sa znacima i
simptomima depresije ili suicidalnim tendencijama.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene alprazolama nije utvrđena kod djece i
adolescenata uzrasta do 18 godina, te se zbog toga primjena alprazolama
ne preporučuje kod ove populacije.
Starije osobe
Benzodiazepine i slične ljekove treba koristiti sa oprezom kod starijih
osoba, zbog rizika od sedacije i/ili mišićnoskeletne slabosti što može
da dovede do padova, često sa teškim posljedicama kod ove grupe
pacijenata.
Preporučuje se da se slijedi opšti princip o primjeni najniže efikasne
doze kod starijih i/ili iscrpljenih pacijenata, kako bi se spriječio
razvoj ataksije ili prekomjerna sedacija (vidjeti dio 4.2). Niža doza se
preporučuje i pacijentima sa hroničnom respiratornom insuficijencijom
zbog rizika od respiratorne depresije.
Benzodiazepine treba primjenjivati sa izuzetnim oprezom kod pacijenata
sa ranijom zavisnošću od alkohola ili droga (vidjeti dio 4.5).
Rizik od istovremene primjene sa opioidima
Istovremena primjena lijeka Ksalol i opioida može dovesti do sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti. Usljed ovih rizika, istovremeno
propisivanje sedativnih ljekova poput benzodiazepina ili sličnih ljekova
kao što je alprazolam sa opioidima treba rezervisati za pacijente kod
kojih alterativne terapijske opcije nisu moguće.
Ukoliko je donijeta odluka o propisivanju alprazolama istovremeno sa
opioidima, treba primjenjivati najnižu efektivnu dozu i trajanje
terapije treba da bude što kraće (vidjeti i opšte preporuke doziranja u
dijelu 4.2).
Pacijente treba pažljivo pratiti u cilju prepoznavanja znakova i
simptoma respiratorne depresije i sedacije. Zbog toga se preporučuje
informisanje pacijenata i njihovog okruženja o značajnosti prepoznavanja
ovih simptoma (vidjeti dio 4.5).
Zavisnost
Upotreba benzodiazepina može da dovede do psihičke i fizičke zavisnosti
od ovih ljekova. Rizik od nastanka zavisnosti raste sa povećanjem doze i
dužine trajanja terapije. Rizik je veći kod pacijenata koji su skloni
zloupotrebi ljekova ili alkohola.
Zavisnost se može javiti pri terapijskim dozama i/ili kod pacijenata
koji nemaju individualne faktore rizika. Rizik od nastanka zavisnosti je
povećan pri istovremenoj upotrebi nekoliko vrsta benzodiazepina koji se
koriste, nezavisno od indikacije (za liječenje anksioznosti ili
poremećaja spavanja). Takođe su prijavljivani slučajevi zloupotrebe.
Alprazolam može biti predmet razonode. Prijavljene su smrti usljed
predoziranja prilikom zloupotrebe alprazolama u kombinaciji sa
depresorima centralnog nervnog sistema (CNS) uključujući opioide, druge
benzodiazepine i alkohol. Ove rizike treba razmotriti prilikom
propisivanja ili izdavanja alprazolama. Kako bi se ovi rizici smanjili,
treba koristiti što nižu dozu lijeka i informisati pacijente o pravilnom
skladištenju i odlaganju neupotrijebljenog lijeka (vidjeti djelove 4.2,
4.8. i 4.9).
Sindrom obustave: Kada se fizička zavisnost jednom razvije, naglo
obustavljanje terapije biće praćeno apstinencijalnim simptomima, koji
mogu da obuhvataju: glavobolju, bol u mišićima, ekstremnu anksioznost,
napetost, nemir, konfuziju, razdražljivost i insomniju. U teškim
slučajevima mogu da se jave sljedeći simptomi: derealizacija,
depersonalizacija, hiperakuzija, utrnulost i bockanje u ekstremitetima,
preosjetljivost na svjetlost, buku i fizički kontakt, halucinacije ili
epileptični napadi. Dozu lijeka treba postepeno smanjivati kako bi se
izbjegao sindrom obustave (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Povratna insomnija i anksioznost (rebound fenomen): Prilikom
obustavljanja terapije može da se razvije prolazni sindrom u kome se
simptomi zbog kojih je uvedena terapija benzodiazepinima vraćaju u
pojačanom obliku (rebound fenomen). Ova pojava može da bude praćena
drugim reakcijama uključujući promjene raspoloženja, anksioznost, nemir
ili poremećaj sna. Pošto je rizik od apstinencijalnih simptoma, odnosno
povratnih simptoma veći poslije naglog obustavljanja terapije,
preporučuje se da se doza smanjuje postepeno kako bi se izbjegli ovi
simptomi (vidjeti dio 4.2).
Amnezija
Benzodiazepini mogu da indukuju anterogradnu amneziju. Ona se najčešće
javlja nekoliko sati poslije uzimanja lijeka. Da bi se smanjio rizik
pacijenti treba da osiguraju period od 7 do 8 sati neprekinutog sna
(vidjeti dio 4.8).
Psihijatrijske i paradoksalne reakcije
Kod primjene benzodiazepina mogu da se jave reakcije kao što su nemir,
agitiranost, razdražljivost, agresivnost, sumanute misli, bijes, noćne
more, halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i druge neželjene
bihejvioralne reakcije. Ukoliko se ove rekacije pojave, primjenu lijeka
treba obustaviti. Ove reakcije češće se javljaju kod djece i starijih
osoba.
Tolerancija
Poslije ponavljane primjene tokom nekoliko nedjelja može doći do
određenog gubitka hipnotičkog dejstva benzodiazepina.
Prijavljene su epizode hipomanije i manije vezane za primjenu
alprazolama kod pacijenata sa depresijom.
Benzodiazepini se ne preporučuju kao prva linija terapije psihotičnih
oboljenja.
Pomoćne supstance sa poznatim efektom
Lijek Ksalol sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom Lapp laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju koristiti ovaj lijek.
Tablete lijeka Ksalol, jačine 0,5 mg, sadrže boju Sunset Yellow Lake
(E110). Mogu izavati alergijske reakcije.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Opioidi
Istovremena primjena sedativnih ljekova kao što su benzodiazepini ili
slični ljekovi kao što je Ksalol, i opioida povećava rizik od sedacije,
respiratorne depresije, kome i smrti, zbog aditivnog depresornog dejstva
na CNS. Dozu i dužinu istovremene terapije potrebno je ograničiti
(vidjeti dio 4.4). Ne preporučuje se istovremena primjena sa alkoholom.
Alprazolam treba koristiti sa oprezom pri istovremenoj upotrebi sa
ljekovima koji mogu da izazovu depresiju CNS.
Depresivni efekat na CNS pojačava se istovremenom primjenom sa
antipsihoticima (neurolepticima), hipnotičkim ljekovima,
anksioliticima/sedativima, antidepresivima, narkotičkim analgeticima,
antiepilepticima, anesteticima i sedativnim H1-antihistaminicima. U
slučaju narkotičkih analgetika, može se javiti pojačana euforija koja
vodi ka porastu psihičke zavisnosti.
Farmakokinetičke interakcije mogu da se jave kada se alprazolam
primjenjuje zajedno sa ljekovima koji utiču na njegov metabolizam.
Inhibitori CYP3A4
Supstance koje inhibiraju određene enzime jetre (naročito citohrom P450
3A4) mogu da dovedu do povećanja koncentracije alprazolama i pojačaju
njegovo dejstvo. Rezultati kliničkih studija sa alprazolamom, in vitro
studija sa alprazolamom i kliničkih studija sa ljekovima čiji je
metabolizam sličan metabolizmu alprazolama, pružaju dokaze o različitim
stepenima interakcija i o mogućim interakcijama alprazolama i velikog
broja ljekova. Na osnovu stepena interakcije i vrste raspoloživih
podataka, došlo se do sljedećih preporuka:
- Ne preporučuje se istovremena primjena alprazolama i ketokonazola,
itrakonazola ili nekih drugih azolnih antimikotika;
- Istovremena primjena nefazodona ili fluvoksamina povećava PIK
alprazolama oko dva puta. Ako se alprazolam primjenjuje zajedno sa
nefazodonom, fluvoksaminom i cimetidinom, preporučuje se oprez i
razmatranje smanjenja doze alprazolama;
- Preporučuje se oprez prilikom istovremene primjene alprazolama i
fluoksetina, propoksifena, oralnih kontraceptiva, sertralina,
diltiazema ili makrolidnih antibiotika kao što su eritromicin,
klaritromicin i troleandomicin.
Induktori CYP3A4
S obzirom na to da je metabolizam alprazolama posredovan CYP3A4 enzimom,
induktori ovog enzima mogu da pojačaju metabolizam alprazolama.
Interakcije između inhibitora HIV proteaze (npr. ritonavir) i
alprazolama su složene i vremenski zavisne. Kratkotrajna primjena niskih
doza ritonavira dovodi do velikog poremećaja klirensa alprazolama,
produženja njegovog poluvremena eliminacije i pojačanih kliničkih
efekata, ali nakon duže izloženosti ritonaviru, indukcija CYP3A
kompenzuje ovu inhibiciju. Kod ove interakcije, potrebno je prilagoditi
dozu alprazolama ili obustaviti terapiju.
Digoksin
Povećane koncentracije digoksina prijavljene su kod primjene
alprazolama, naročito kod starijih osoba (preko 65 godina). Iz tog
razloga, kod pacijenata koji istovremeno primaju alprazolam i digoksin,
treba pratiti znake i simptome koji ukazuju na toksičnost digoksina.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Podaci o teratogenosti i efektima na postnatalni razvoj i ponašanje
nakon terapije benzodiazepinima su nekonzistentni.
Veliki broj podataka iz kohortnih studija ukazuje da izloženost
benzodiazepinima u toku prvog trimestra nije povezana sa povećanjem
rizika od velikih malformacija. Međutim, kod nekoliko prvih
slučaj-kontrola epidemioloških studija pokazano je dvostruko povećanje
vjerovatnoće rascjepa usana i nepca.
Liječenje visokim dozama benzodiazepina tokom drugog i/ili trećeg
trimestra trudnoće bilo je povezano sa smanjenjem aktivnih pokreta
fetusa i promjenama u srčanom ritmu fetusa.
Ako je liječenje zbog ozbiljnih medicinskih razloga neophodno u
posljednjoj fazi trudnoće, čak i u malim dozama, kod novorođenčeta se
mogu javiti simptomi sindroma mlitavog djeteta, kao što su aksijalna
hipotonija i problemi prilikom sisanja koji mogu dovesti do smanjenja
tjelesne mase. Ovi simptomi su reverzibilni, ali mogu trajati od 1 do 3
nedjelje, u skladu sa poluvremenom eliminacije lijeka. Ako se lijek
primjenjuje u visokim dozama, kod novorođenčadi se mogu javiti efekti
respiratorne depresije ili apneja i hipotermija. Takođe, neonatalni
apstinencijalni simptomi, kao što su hiperekscitabilnost, agitacija i
tremor se mogu javiti nekoliko dana poslije rođenja, čak i kada sindrom
mlitavog djeteta nije opserviran. Pojava apstinecijalnih simptoma
poslije rođenja zavisi od poluvremena eliminacije lijeka.
Alprazolam se ne smije koristiti tokom trudnoće, izuzev kada kliničko
stanje žene zahtijeva liječenje alprazolamom. Ukoliko se alprazolam
primjenjuje tokom trudnoće ili pacijentkinja otkrije da je zatrudnjela
tokom terapije alprazolamom, pacijentkinju je potrebno informisati o
potencijalnoj opasnosti po fetus.
Ukoliko je neophodno liječenje alprazolamom tokom posljednjeg perioda
trudnoće, treba izbjegavati primjenu visokih doza, a novorođenčad treba
pratiti u cilju detekcije apstinencijalnih simptoma i/ili sindroma
mlitavog djeteta.
Dojenje
Alprazolam se izlučuje u mlijeko dojilje u malom stepenu. Ipak, ne
preporučuje se primjena alprazolama tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Sedacija, amnezija, smanjenje koncentracije i poremećaj mišićnih
funkcija mogu štetno da utiču na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama. Ukoliko pacijent ne spava dovoljno, veća je
vjerovatnoća da dođe do poremećaja opreznosti (vidjeti dio 4.5).
Ovi efekti se pojačavaju pod dejstvom alkohola (vidjeti dio 4.5).
Pacijente treba upozoriti da ne obavljaju aktivnosti kao što su
upravljanje vozilima ili rukovanje opasnim mašinama ili da ne učestvuju
u drugim aktivnostima koje zahtijevaju potpunu koncentraciju sve dok se
u potpunosti ne isključe nedostatak pažnje i refleksa koje prate
uzimanje lijeka.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva, ukoliko se jave, uglavnom se zapažaju na početku
terapije i obično nestaju tokom dalje primjene ili usljed smanjenja doze
lijeka.
Sljedeća neželjena dejstva uočena su i zabilježena tokom liječenja
alprazolamom, sa kategorijama učestalosti ispoljavanja: veoma često
(≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100), rijetko
(≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+========================+=============+=================================+
| Endokrini poremećaji | Nepoznato | hiperprolaktinemija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Često | smanjen apetit |
| i ishrane | | |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Psihijatrijski | Veoma često | depresija |
| poremećaji | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Često | stanje konfuzije, |
| | | dezorijentacija, smanjen |
| | | libido, anksioznost, insomnija, |
| | | nervoza, povećan libido* |
| +-------------+---------------------------------+
| | Povremeno | manija* (vidjeti dio 4.4), |
| | | halucinacije*, bijes*, |
| | | agitacija*, zavisnost od lijeka |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | hipomanija*, agresija*, |
| | | neprijateljsko ponašanje*, |
| | | abnormalno mišljenje*, |
| | | psihomotorna hiperaktivnost*, |
| | | zloupotreba lijeka |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | sedacija, somnolencija, |
| sistema | | ataksija, oštećenje pamćenja, |
| | | dizartrija, vrtoglavica, |
| | | glavobolja |
| +-------------+---------------------------------+
| | Često | poremećaj ravnoteže, abnormalna |
| | | koordinacija, poremećaj pažnje, |
| | | hipersomnija, letargija, tremor |
| +-------------+---------------------------------+
| | Povremeno | amnezija |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | disbalans autonomnog nervnog |
| | | sistema*, distonija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji oka | Često | zamagljeni vid |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | konstipacija, suva usta |
| poremećaji | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Često | mučnina |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | gastrointestinalni poremećaji* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznato | hepatitis*, abnormalna funkcija |
| poremećaji | | jetre*, žutica* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | dermatitis* |
| potkožnog tkiva | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | angioedem*, fotosenzitivna |
| | | reakcija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | mišićna slabost |
| mišićno-koštanog | | |
| sistema i vezivnog | | |
| tkiva | | |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | inkontinencija* |
| urinarnog sistema | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | urinarna retencija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Poremećaji | Često | seksualna disfunkcija* |
| reproduktivnog sistema | | |
| i dojki | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Povremeno | neregularna menstruacija* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | zamor, iritabilnost |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-------------+---------------------------------+
| | Povremeno | apstinencijalni sindrom |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | periferni edem* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
| Ispitivanja | Često | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje tjelesne mase |
| +-------------+---------------------------------+
| | Nepoznato | povećan intraokularni pritisak* |
+------------------------+-------------+---------------------------------+
* neželjene reakcije koje su zabilježene nakon stavljanja lijeka u
promet
Apstinencijalni simptomi
Apstinencijalni simptomi se javljaju poslije brzog smanjivanja doze ili
naglog prekida terapije benzodiazepinima, uključujući i alprazolam. Mogu
se javiti u rasponu od blage disforije i nesanice do teškog sindroma
koji uključuje abdominalne i mišićne grčeve, povraćanje, znojenje,
tremor i konvulzije. Dodatno, nakon brzog smanjenja doze ili naglog
prekida terapije može doći i do pojave konvulzija u sklopu
apstinencijalnog sindroma.
Amnezija
Anterogradna amnezija se može javiti pri terapijskim dozama, a rizik se
povećava pri primjeni većih doza. Amnezija može da bude udružena sa
neprikladnim ponašanjem (vidjeti dio 4.4).
Depresija
Za vrijeme liječenja benzodiazepinima, prethodno nezapažena depresija
može da postane očita.
Psihijatrijske i paradoksalne reakcije
Poznato je da se tokom primjene benzodiazepina i ljekova sličnih
benzodiazepinima javljaju reakcije kao što su nemir, agitiranost,
razdražljivost, agresivnost, sumanute misli, bijes, noćne more,
halucinacije, psihoze, neprikladno ponašanje i druge neželjene
bihejvioralne reakcije. Takve reakcije se kod ovog lijeka mogu javiti u
veoma teškom obliku. Češće se javljaju kod djece i starijih osoba.
U mnogim spontanim prijavama slučajeva neželjenih bihejvioralnih
reakcija, navodi se da su pacijenti istovremeno upotrebljavali i neke
druge CNS ljekove i/ili su imali već postojeće psihijatrijsko oboljenje.
Pacijenti sa graničnim poremećajem ličnosti, postojećom istorijom
nasilnog ili agresivnog ponašanja ili zloupotrebe alkohola i ljekova,
mogu da budu pod rizikom od ispoljavanja ovih reakcija. Prilikom
obustavljanja terapije alprazolamom kod pacijenata sa postraumatskim
stresnim poremećajem, zabilježeni su razdražljivost, neprijateljsko
ponašanje i prisilne misli.
Zloupotreba, zavisnost i obustava lijeka
Upotreba benzodiazepina (čak i u terapijskim dozama) može da dovede do
razvoja fizičke zavisnosti: prekid terapije može da dovede do javljanja
apstinencijalnih simptoma ili rebound fenomena (vidjeti dio 4.4). Može
se javiti psihička zavisnost. Zabilježena je i zloupotreba
benzodiazepina.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Kao i sa drugim benzodiazepinima, predoziranje ne bi trebalo da
predstavlja opasnost po život, osim ako se ne kombinuju sa drugim
depresorima CNS-a (uključujući alkohol). Prilikom liječenja predoziranja
bilo kojim lijekom treba imati na umu mogućnost da je istovremeno uzeto
više ljekova.
Poslije oralnog predoziranja benzodiazepinima treba izazvati povraćanje
(u roku od sat vremena) ukoliko je pacijent svjestan, ili gastričnu
lavažu ukoliko je bez svijesti, pri čemu se mora obezbijediti prohodnost
disajnih puteva. Ukoliko pražnjenje želuca ne dovede do poboljšanja,
potrebno je dati aktivni ugalj da bi se smanjila resorpcija lijeka.
Posebnu pažnju u intenzivnoj njezi treba posvetiti respiratornoj i
kardiovaskularnoj funkciji.
Predoziranje benzodiazepinima obično se manifestuje u vidu depresije
centralnog nervnog sistema različitog stepena, od pospanosti do kome. U
blagim slučajevima mogu se javiti simptomi kao što su pospanost,
mentalna konfuzija i letargija, a u težim slučajeva simptomi su
ataksija, hipotonija, hipotenzija, respiratorna depresija, rijeđe koma i
u vrlo rijetkim slučajevima, smrt.
Flumazenil se može koristiti kao antidot.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Anksiolitici; derivati benzodiazepina
ATC kod: N05BA12
Alprazolam, kao i drugi benzodiazepini, ima veliki afinitet za
benzodiazepinska vezujuća mjesta u mozgu. Olakšava inhibitorno dejstvo
neurotransmitera, gama-aminobuterne kiseline, koja posreduje u pre- i
post-sinaptičkoj inhibiciji centralnog nervnog sistema.
5.2. Farmakokinetički podaci
Poslije oralnog uzimanja alprazolam se brzo resorbuje, a maksimalne
koncentracije u plazmi se dostižu 1 do 2 sata poslije uzimanja lijeka.
Prosječno poluvrijeme eliminacije alprazolama je od 12 do 15 sati.
Ponovljene doze mogu dovesti do akumulacije lijeka, što treba imati u
vidu prilikom primjene kod starijih osoba i pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre i bubrega. Alprazolam i njegovi metaboliti se uglavnom
izlučuju urinom.
Oko 80% alprazolama in vitro vezano je za proteine u serumu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Mutagenost, karcinogenost
Konvencionalne studije genotoksičnosti i kancerogenosti nisu pokazale
specifičan rizik za ljude.
Okularni efekti
Kod pacova koji su alprazolam primali oralno tokom 2 godine, uočena je
tendencija dozno zavisnog povećanja u broju opaženih katarakti kod ženki
i kornealnih vaskularizacija kod mužjaka. Ove lezije nisu uočene do
11mjeseci nakon započinjanja terapije.
Plodnost
U reporduktivnim studijama toksičnosti, primjena alprazolama kod pacova
i zečeva, u veoma visokim dozama, bila je povezana sa zaostajanjem u
razvoju i povećanom incidencom fetalne smrti i skeletnih malformacija. U
studijama plodnosti, primjena visokih doza kod mužjaka neposredno prije
parenja dovela je do smanjenja procenta začetih mladunaca.
Efekti anestetika i sedativa
Pretklinička ispitivanja su pokazala da primjena anestetika i sedativa
koji blokiraju NMDA receptore i/ili potenciraju GABA aktivnost, može
povećati smrt nervnih ćelija mozga i dovesti do dugotrajnog deficita u
kogniciji i ponašanju kod mladunčadi ukoliko im je lijek primjenjivan u
periodu najintenzivnijeg razvoja mozga. Na osnovu poređenja među
životinjskim vrstama, vjeruje se da period najveće osjetljivosti mozga
na ove efekte odgovara izloženosti kod čoveka od trećeg trimestra
trudnoće do kraja prve godine života, mada se može produžiti do
približno 3 godine života. Iako nema mnogo informacija o ovom efektu
alprazolama, imajući u vidu da mehanizam dejstva uključuje potenciranje
GABA efekta, može doći do sličnog dejstva. Nije poznat značaj ovih
pretkliničkih nalaza za primjenu kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Ksalol, 0,25 mg, tableta:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
celuloza, mikrokristalna;
magnezijum stearat.
Ksalol, 0,5 mg, tableta:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
boja Sunset Yellow Lake (E110);
celuloza, mikrokristalna;
magnezijum stearat.
Ksalol, 1 mg, tableta:
laktoza, monohidrat;
skrob, kukuruzni;
povidon;
boja Indigotine Lake (E132);
celuloza, mikrokristalna;
magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
Tri (3) godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u originalnom pakovanju, radi zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je blistera od ALU/PVC trake i tvrde PVC trake koji
sadrži 15 tableta.
Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja u kojoj se nalaze
dva blistera sa po 15 tableta (ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
GLK pharma d.o.o.
Ul. Svetozara Markovića, br.46, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJEVI DOZVOLA ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Broj poslednje obnove dozvole:
Ksalol, tableta, 0,25 mg, 30 tableta: 2030/24/903 - 8126
Ksalol, tableta, 0,5 mg, 30 tableta: 2030/24/902 - 8127
Ksalol, tableta, 1 mg, 30 tableta: 2030/24/904 - 8128
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 22.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine