Koselugo uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Koselugo, 10 mg, kapsula, tvrda
Koselugo, 25 mg, kapsula, tvrda
INN: selumetinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde
Svaka kapsula, tvrda sadrži 10 mg selumetiniba (u obliku hidrogen
sulfata).
Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde
Svaka kapsula, tvrda sadrži 25 mg selumetiniba (u obliku hidrogen
sulfata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde
Bijela do gotovo bijela, neprozirna, tvrda kapsula veličine 4 (približno
14 mm x 5 mm) koja ima središnju traku i oznaku „SEL 10” ispisanu crnim
mastilom.
Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde
Plava, neprozirna, tvrda kapsula veličine 4 (približno 14 mm x 5 mm)
koja ima središnju traku i oznaku „SEL 25” ispisanu crnim mastilom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Koselugo je kao monoterapija indikovan za liječenje simptomatskih,
inoperabilnih pleksiformnih neurofibroma (PN) kod pedijatrijskih
pacijenata sa neurofibromatozom tipa 1 (NF1) uzrasta 3 godine i
starijih.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Koselugo mora da započne ljekar sa iskustvom u
postavljanju dijagnoze i liječenju pacijenata sa tumorima povezanim sa
NF1.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Koselugo iznosi 25 mg/m² tjelesne površine
(engl. body surface area, BSA), a uzima se peroralno dva puta dnevno
(otprilike svakih 12 sati).
Doziranje je individualizovano na osnovu BSA (mg/m²) i zaokruženo na
najbližu dozu koju je moguće dostići od 5 mg ili 10 mg (do maksimalne
jedne doze od 50 mg). Različite jačine kapsula lijeka Koselugo mogu se
kombinovati kako bi se dobila željena doza (tabela 1).
Tabela 1. Preporučena doza na osnovu tjelesne površine
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna površina (BSA) ^(a) Preporučena doza
----------------------------------- -----------------------------------
0,55 – 0,69 m² 20 mg ujutru i 10 mg uveče
0,70 – 0,89 m² 20 mg dva puta dnevno
0,90 – 1,09 m² 25 mg dva puta dnevno
1,10 – 1,29 m² 30 mg dva puta dnevno
1,30 – 1,49 m² 35 mg dva puta dnevno
1,50 – 1,69 m² 40 mg dva puta dnevno
1,70 – 1,89 m² 45 mg dva puta dnevno
≥ 1,90 m² 50 mg dva puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------
^(a) Preporučena doza za pacijente sa BSA manjom od 0,55 m² nije
utvrđena.
Liječenje lijekom Koselugo treba nastaviti sve dok se primjećuje
klinička korist, ili do progresije PN ili razvoja neprihvatljive
toksičnosti. Podaci za pacijente starije od 18 godina su ograničeni,
stoga nastavak liječenja u odraslom dobu treba zasnivati na prednostima
i rizicima za pojedinačnog pacijenta na osnovu procjene ljekara. Ipak,
uvođenje liječenja lijekom Koselugo kod odraslih nije prikladno.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu lijeka Koselugo, treba je uzeti samo ako je
do sljedeće predviđene doze preostalo više od 6 sati.
Povraćanje
Ako pacijent povrati nakon primjene lijeka Koselugo, ne smije uzeti
dodatnu dozu. Sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.
Podešavanja doze
Zavisno od bezbjednosti i podnošljivosti lijeka kod pacijenata
pojedinačno, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili
smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje selumetinibom (vidjeti
djelove 4.4. i 4.8). U tabeli 2 navedene su preporuke za smanjenje doze
prema kojima će možda biti neophodno podijeliti dnevnu dozu u dvije doze
različitih jačina ili da se lijek primijeni u obliku jedne dnevne doze.
Tabela 2. Preporučena smanjenja doze u slučaju neželjenih dejstava
+------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Tjelesna | Inicijalna doza | Prvo smanjenje | Drugo smanjenje |
| površina | lijeka Koselugo^(a) | doze (mg/doza) | doze |
| (BSA) | | | (mg/doza)^(b) |
| | (mg/dva puta dnevno) | | |
| | +---------+---------+---------+---------+
| | | Ujutru | Uveče | Ujutru | Uveče |
+============+======================+=========+=========+=========+=========+
| 0,55 – | 20 mg ujutru i 10 mg | 10 | 10 | 10 mg jednom |
| 0,69 m² | uveče | | | dnevno |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 0,70 – | 20 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,89 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 0,90 – | 25 | 25 | 10 | 10 | 10 |
| 1,09 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 1,10 – | 30 | 25 | 20 | 20 | 10 |
| 1,29 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 1,30 – | 35 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,49 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 1,50 – | 40 | 30 | 30 | 25 | 20 |
| 1,69 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 1,70 – | 45 | 35 | 30 | 25 | 20 |
| 1,89 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| ≥ 1,90 m² | 50 | 35 | 35 | 25 | 25 |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
^(a) Na osnovu BSA kako je prikazano u tabeli 1.
^(b) Trajno prekinuti liječenje pacijenata koji ne mogu da podnose lijek
Koselugo nakon dva smanjenja doze.
Modifikacije doza u cilju rješavanja neželjenih dejstava povezanih sa
ovim lijekom predstavljene su u tabeli 3.
Tabela 3. Modifikacije doze u slučaju neželjenih dejstava
+------------------+---------------------------------------------------+
| Gradus CTCAE* | Preporučena modifikacija doze |
+==================+===================================================+
| 1. ili 2. gradus | Nastaviti liječenje i pratiti prema kliničkoj |
| | indikaciji |
| (podnošljivo – | |
| može se zbrinuti | |
| suportivnim | |
| liječenjem) | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| 2. gradus | Privremeno prekinuti liječenje dok se toksičnost |
| | ne ublaži do 0. ili 1. gradusa, a zatim nastaviti |
| (nepodnošljivo – | liječenje dozom smanjenom za jedan nivo (vidjeti |
| ne može se | tabelu 2) |
| zbrinuti | |
| suportivnim | |
| liječenjem) | |
| | |
| ili 3. gradus | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| 4. gradus | Privremeno prekinuti liječenje dok se toksičnost |
| | ne ublaži do 0. ili 1. gradusa, a zatim nastaviti |
| | liječenje dozom smanjenom za jedan nivo (vidjeti |
| | tabelu 2). Razmotriti trajan prekid primjene. |
+------------------+---------------------------------------------------+
* Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
Preporuke za modifikaciju doze u slučaju smanjene ejekcione frakcije
lijeve komore (LVEF)
U slučaju asimptomatskog smanjenja LVEF za ≥ 10 procentualnih poena u
odnosu na početnu vrijednost i pada ispod donje granice normale (LLN)
koju propisuje ustanova, liječenje selumetinibom treba privremeno
prekinuti do povlačenja neželjenog dejstva. Nakon povlačenja neželjenog
dejstva, liječenje selumetinibom treba nastaviti u dozi smanjenoj za
jedan nivo (vidjeti tabelu 2).
Kod pacijenata kod kojih se razvije simptomatsko smanjenje LVEF ili
smanjenje LVEF 3. ili 4. gradusa, liječenje selumetinibom treba trajno
prekinuti, a pacijenta odmah uputiti kardiologu (vidjeti dio 4.4).
Preporuke za modifikaciju doze u slučaju okularnih toksičnosti
Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju odvajanje pigmentnog epitela
retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) ili centralna
serozna retinopatija (CSR) uz smanjenu oštrinu vida, primjenu
selumetiniba treba privremeno prekinuti sve do povlačenja neželjenog
dejstva; pri nastavku liječenja dozu selumetiniba treba smanjiti za
jedan nivo (vidjeti tabelu 2). Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju
RPED ili CSR bez smanjene oštrine vida treba sprovoditi oftalmološku
ocjenu svake 3 nedjelje do povlačenja neželjenog dejstva. Kod pacijenata
kojima se dijagnostikuje okluzija retinalne vene (engl. retinal vein
occlusion, RVO) liječenje selumetinibom treba trajno prekinuti (vidjeti
dio 4.4).
Podešavanje doze za istovremenu primjenu sa inhibitorima CYP3A4 ili
CYP2C19
Ne preporučuje se istovremena primjena jakih ili umjerenih inhibitora
CYP3A4 ili CYP2C19 i treba razmotriti alternativne agense. Ukoliko se
mora istovremeno primijeniti jaki ili umjereni inhibitor CYP3A4 ili
CYP2C19, preporučeno smanjenje doze lijeka Koselugo je sljedeće:
- Ako pacijent trenutno uzima 25 mg/m² dva puta dnevno, treba smanjiti
dozu na 20 mg/m² dva puta dnevno.
- Ako pacijent trenutno uzima 20 mg/m² dva puta dnevno, treba smanjiti
dozu na 15 mg/m² dva puta dnevno (vidjeti tabelu 4 i dio 4.5).
Tabela 4. Preporučena doza za postizanje nivoa doze 20 mg/m² ili 15
mg/m² dva puta dnevno
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Tjelesna | 20 mg/m² dva puta dnevno | 15 mg/m² dva puta dnevno |
| površina | (mg/doza) | (mg/doza) |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ujutru | Uveče | Ujutru | Uveče |
+===============+==============+==============+==============+==============+
| 0,55 – 0,69 | 10 | 10 | 10 mg jednom dnevno |
| m² | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 0,70 – 0,89 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 0,90 – 1,09 | 20 | 20 | 20 | 10 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,10 – 1,29 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,30 – 1,49 | 30 | 25 | 25 | 20 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,50 – 1,69 | 35 | 30 | 25 | 25 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,70 – 1,89 | 35 | 35 | 30 | 25 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≥ 1,90 m² | 40 | 40 | 30 | 30 |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu kliničkih ispitivanja, ne preporučuje se podešavanje doze za
pacijente sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega,
ili one sa bolešću bubrega u krajnjem stadijumu (engl. end stage renal
disease, ESRD) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu kliničkih ispitivanja, ne preporučuje se podešavanje doze za
pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre početnu dozu treba smanjiti na 20
mg/m² tjelesne površine dva puta dnevno (vidjeti tabelu 4). Primjena
lijeka Koselugo kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3. i 5.2).
Etničko porijeklo
Kod odraslih ispitanika azijskog porijekla zabilježena je povećana
sistemska izloženost, iako postoji značajna podudarnost sa ispitanicima
iz zapadnih zemalja nakon korekcije za tjelesnu masu. Ne preporučuju se
posebna podešavanja početne doze kod pedijatrijskih pacijenata azijskog
porijekla, ali te pacijente treba pažljivo nadzirati zbog mogućih
neželjenih dejstava (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Koselugo kod djece mlađe od 3 godine
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Koselugo namijenjen je za oralnu primjenu. Može se uzimati sa
hranom ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Kapsule treba progutati cijele sa vodom. Kapsule se ne smiju žvakati,
rastvarati niti otvarati jer to može uticati na oslobađanje lijeka i na
resorpciju selumetiniba.
Koselugo se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji ne mogu ili ne
žele da progutaju cijelu kapsulu. Prije početka liječenja treba
procijeniti pacijentovu sposobnost gutanja kapsule.
Očekuje se da će za gutanje kapsula selumetiniba biti dovoljne
standardne tehnike gutanja ljekova. Kod pacijenata koji imaju poteškoća
sa gutanjem kapsule može se razmotriti upućivanje odgovarajućem
zdravstvenom radniku, poput logopeda, kako bi se pronašle prikladne
metode koje se mogu prilagoditi određenom pacijentu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1. Teško oštećenje funkcije jetre (pogledati
djelove 4.2. i 5.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF)
U pivotalnom kliničkom ispitivanju asimptomatsko smanjenje ejekcione
frakcije je prijavljeno kod 26% pedijatrijskih pacijenata. Medijana
vremena do prve pojave tog neželjenog dejstva iznosila je 232 dana. Mali
broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF povezanog sa selumetinibom
prijavljen je kod pedijatrijskih pacijenata koji su učestvovali u
programu proširenog pristupa lijeku (vidjeti dio 4.8).
U ispitivanjima nijesu učestvovali pedijatrijski pacijenti sa narušenom
funkcijom lijeve komore u anamnezi, kao ni oni kojima je početni LVEF
bio ispod donje granice normale koju propisuje ustanova. LVEF treba
ocijeniti ehokardiogramom prije početka liječenja da bi se utvrdile
početne vrijednosti. Prije uvođenja liječenja selumetinibom pacijenti
moraju da imaju ejekcionu frakciju iznad donje granice normale koju
propisuje ustanova.
Tokom liječenja LVEF treba ocjenjivati u intervalima od približno 3
mjeseca ili češće ako je to klinički indikovano. Smanjenje LVEF može se
zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili
trajnim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.2).
Okularna toksičnost
Pacijentima treba savjetovati da prijave sve nove poremećaje vida. Kod
pedijatrijskih pacijenata koji su primali selumetinib prijavljen je
zamagljen vid. Zabilježeni su izolovani slučajevi RPED, CSR i RVO kod
odraslih pacijenata sa različitim vrstama tumora koji su primali
selumetinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim
ljekovima, kao i kod jednog pedijatrijskog pacijenta sa pilocitnim
astrocitomom koji je primao selumetinib u monoterapiji (vidjeti dio
4.8).
U skladu sa kliničkom praksom preporučuje se sprovođenje oftalmološke
procjene prije početka liječenja i kad god pacijent prijavi nove
poremećaje vida. Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju RPED ili CSR
bez smanjene oštrine vida treba sprovoditi oftalmološku procjenu svake 3
nedjelje do povlačenja neželjenog dejstva. U slučaju dijagnoze RPED ili
CSR praćenih smanjenom oštrinom vida liječenje selumetinibom treba
privremeno prekinuti, a pri nastavku liječenja smanjiti dozu (vidjeti
dio 4.2). Ako se pacijentu dijagnostikuje RVO, liječenje selumetinibom
treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara
Kod primjene selumetiniba mogu se javiti odstupanja u laboratorijskim
vrijednostima jetrenih parametara, a posebno povišene vrijednosti AST i
ALT (vidjeti dio 4.8). Laboratorijske vrijednosti jetrenih parametara
treba kontrolisati prije uvođenja selumetiniba i najmanje jednom
mjesečno tokom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim u skladu sa kliničkom
indikacijom. Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih
parametara treba zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka,
smanjenjem doze ili trajnim prekidom liječenja (vidjeti tabelu 2 u
dijelu 4.2).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
U pivotalnom kliničkom ispitivanju vrlo često su bilježeni kožni osip
(uključujući makulo-papularni osip i akneiformni osip), paronihija i
promjene na kosi (vidjeti dio 4.8). Suva koža, promjene boje kose,
paronihija i makulo-papularni osip češće su bilježeni kod manje djece (u
uzrastu od 3 do 11 godina), dok je akneiformni osip bio češći kod
postpubertetske djece (u uzrastu od 12 do 16 godina).
Suplementacija vitaminom E
Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju suplemente vitamina E. Koselugo,
10 mg kapsule sadrže 32 mg vitamina E u obliku pomoćne supstance
D-alfa-tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinata (TPGS).
Koselugo, 25 mg kapsule sadrže 36 mg vitamina E u obliku TPGS. Visoke
doze vitamina E mogu da povećaju rizik od krvarenja kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne ljekove (npr.
varfarin ili acetilsalicilatna kiselina). Potrebno je češće sprovoditi
procjenu antikoagulacije, uključujući međunarodni normalizovani odnos
ili protrombinsko vrijeme, da bi se utvrdilo kada je potrebno podesiti
dozu antikoagulansa ili antitrombocitnih ljekova (vidjeti dio 4.5).
Rizik od davljenja
Selumetinib dolazi u obliku kapsule koja se mora progutati cijela. Neki
pacijenti, a posebno djeca mlađa od 6 godina, mogu biti izloženi riziku
od gušenja kapsulom zbog razvojnih, anatomskih ili psiholoških razloga.
Stoga se selumetinib ne smije primjenjivati kod pacijenata koji ne mogu
ili ne žele da progutaju cijelu kapsulu (vidjeti dio 4.2).
Žene sa reproduktivnim potencijalom
Lijek Koselugo se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje
ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije izvršene su samo na zdravim odraslima (uzrasta ≥ 18
godina).
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju selumetiniba u
plazmi
Istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (200 mg itrakonazola dva
puta dnevno tokom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je
C_(max) selumetiniba za 19% (90% CI: 4, 35), a njegov AUC za 49% (90%
CI: 40, 59).
Istovremena primjena snažnih inhibitora CYP2C19/umerenih inhibitora
CYP3A4 (200 mg flukonazola jednom dnevno tokom 4 dana) kod zdravih
odraslih ispitanika povećala je C_(max) selumetiniba za 26% (90% CI: 10,
43), a njegov AUC za 53% (90% CI: 44, 63).
Predviđa se da će istovremena primjena eritromicina (umjerenog
inhibitora CYP3A4) ili fluoksetina (snažnog inhibitora CYP2C19/CYP2D6)
povećati AUC selumetiniba za ~30-40%, a njegov C_(max) za
~20%.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji su snažni
inhibitori CYP3A4 (npr. klaritromicin, sok od grejpfruta, ketokonazol za
peroralnu primjenu) ili CYP2C19 (npr. tiklopidin). Potrebno je
izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji su umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. eritromicin i flukonazol) i CYP2C19 (npr. omeprazol).
Ako se njihova istovremena primjena ne može izbjeći, pacijente treba
pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava i smanjiti dozu
selumetiniba (vidjeti dio 4.2 i tabelu 4).
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju selumetiniba u
plazmi
Istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4 (600 mg rifampicina dnevno
tokom 8 dana) smanjila je C_(max) selumetiniba za -26% (90% CI: -17,
-34), a AUC za -51% (90% CI: -47, -54).
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4
(npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina, kantariona) ili umjerenih
induktora CYP3A4 i lijeka Koselugo.
Aktivne supstance kojima selumetinib može da promijeni koncentracije u
plazmi
In vitro, selumetinib je inhibitor OAT3. Ne može se isključiti mogućnost
klinički značajnog dejstva na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih
supstrata OAT3 (npr. metotreksata i furosemida) (vidjeti dio 5.2).
Pošto je TPGS inhibitor P-gp in vitro, ne može se isključiti mogućnost
klinički značajnih interakcija sa supstratima P-gp (npr. digoksinom ili
feksofenadinom).
Dejstvo selumetiniba na izloženost oralnim kontraceptivima nije
procjenjivano. Stoga ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba
preporučiti da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti
dio 4.6).
Dejstvo ljekova za smanjenje želudačne kiseline na selumetinib
Rastvorljivost kapsula selumetiniba ne zavisi od pH vrijednosti.
Koselugo se može bez ograničenja primjenjivati istovremeno sa ljekovima
koji mijenjaju želudačni pH (tj. antagonistima H2-receptora i
inhibitorima protonske pumpe), uz izuzetak omeprazola, koji je inhibitor
CYP2C19.
Vitamin E
Kapsule lijeka Koselugo sadrže vitamin E u obliku pomoćne supstance
TPGS. Stoga pacijenti treba da izbjegavaju uzimanje suplemenata vitamina
E, a kod onih koji istovremeno uzimaju antikoagulanse ili
antitrombocitne ljekove treba češće vršiti procjene antikoagulacije
(vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o dejstvu lijeka Koselugo na plodnost kod ljudi.
Selumetinib nije uticao na plodnost ni uspješnost parenja mužjaka i
ženki miševa, iako je kod ženki miševa zabilježeno smanjeno
preživljavanje embriona (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni selumetiniba kod trudnica. Studije na
životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost, uključujući
embriofetalnu smrt, strukturna oštećenja i smanjenu tjelesnu masu ploda
(vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Koselugo se ne preporučuje tokom
trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
kontracepciju (vidjeti dio 4.4).
Ako pacijentkinja ili partnerka pacijenta koji uzima Koselugo zatrudne,
treba ih upozoriti na mogući rizik za plod.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju
trudnoću dok primaju lijek Koselugo. Preporučuje se da se kod svih žena
u reproduktivnom periodu uradi test na trudnoću prije uvođenja terapije.
I pacijentima i pacijentkinjama (sa reproduktivnim potencijalom) treba
savjetovati da koriste djelotvornu metodu kontracepcije tokom liječenja
i najmanje 1 nedjelju nakon završetka liječenja lijekom Koselugo. Ne
može se isključiti mogućnost da selumetinib smanji djelotvornost oralnih
kontraceptiva, pa ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba
preporučiti da uz njih koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti
dio 4.5).
Dojenje
Nije poznato da li se selumetinib ili njegovi metaboliti izlučuju u
ljudsko mlijeko. Selumetinib i njegov aktivni metabolit izlučuju se u
mlijeko ženki miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Ne može se
isključiti rizik za odojče, stoga dojenje treba privremeno prekinuti
tokom terapije lijekom Koselugo.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Koselugo može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja selumetinibom zabilježeni
su umor, astenija i poremećaji vida, a pacijenti kod kojih se jave ovi
simptomi treba da budu oprezni tokom upravljanja motornim vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil selumetiniba u monoterapiji kod pedijatrijskih
pacijenata sa NF1 i inoperabilnim PN utvrđen je na osnovu ocjene
objedinjene populacije za ocjenu bezbjednosti, koja je uključivala 74
pedijatrijska pacijenta (koji su primali dozu od 20 do 30 mg/m² dva puta
dnevno). Tu pedijatrijsku populaciju je činilo 50 pacijenata iz grupe 1
u fazi II ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 25
mg/m² dva puta dnevno (podaci iz pivotalnog ispitivanja), i 24 pacijenta
iz faze I ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 20
do 30 mg/m² dva puta dnevno (podaci iz ispitivanja radi utvrđivanja
doze). Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u bezbjednosnom
profilu lijeka između faze I ispitivanja SPRINT i grupe 1 u fazi II
ispitivanja SPRINT. Bezbjednosni profil selumetiniba potkrepljuje i skup
podataka o bezbjednosti iz 7 ispitivanja koja je sponzorisala kompanija
AstraZeneca, a koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa različitim
vrstama tumora (N = 347) koji su primali dozu od 75 do 100 mg dva puta
dnevno.
U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa NF1 i PN, medijana ukupnog
trajanja liječenja selumetinibom iznosila je 55 mjeseci (raspon: < 1 do
97 mjeseci), 61% pacijenata bilo je izloženo terapiji selumetinibom > 48
mjeseci, a 16% tokom > 72 mjeseca. Pacijenti uzrasta od ≥ 2 do 11 godina
(N = 45) imali su višu incidencu sljedećih neželjenih dejstava na lijek
u odnosu na one u uzrastu od 12 do 18 godina (N = 29): hipoalbuminemija,
suva koža, pireksija, promjena boje kose, makulo-papilarni osip i
paronihija.
Kod pedijatrijskih pacijenata (N = 74; uključujući 50 pacijenata iz
pivotalnog skupa podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II ispitivanja
SPRINT i 24 pacijenta iz potpornog skupa podataka prikupljenih tokom
faze I ispitivanja SPRINT) najčešća neželjena dejstva bilo kog gradusa
(incidenca ≥ 45%) bila su povraćanje (86%), dijareja (81%), povišen nivo
kreatin fosfokinaze u krvi (77%), mučnina (77%), suva koža (65%),
pireksija (61%), akneiformni dermatitis (61%), astenijski događaji
(59%), paronhija (57%), stomatitis (55%), snižen nivo hemoglobina (54%),
neakneiformni osipi (53%), hipoalbuminemija (51%) i povišen nivo
aspartat aminotransferaze (51%). Neželjeni događaji su doveli do
privremenog prekida i smanjenja doze kod 82% odnosno 39% pacijenata.
Najčešće zabilježena neželjena dejstva koja su dovela do podešavanja
doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) selumetiniba bila su
povraćanje (32%), paronihija (23%), mučnina (19%), dijareja (15%) i
pireksija (11%). Trajni prekid liječenja zbog neželjenih događaja
zabilježen je kod 12% pacijenata. Prijavljena su sljedeća ozbiljna
neželjena dejstva: dijareja (3%), anemija (3%), pireksija (3%), povišene
vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi (3%), povišene vrijednosti
kreatinina u krvi (1%), periferni edem (1%) i povraćanje (1%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli 5 navedena su neželjena dejstva utvrđena u pedijatrijskoj
populaciji sa NF1 i inoperabilnim PN, kao i kod odraslih pacijenata
(vidjeti napomenu ispod tabele 5). Učestalost je utvrđena na osnovu
skupa podataka o pedijatrijskim pacijentima (N = 74), koji uključuje 50
pacijenata iz pivotalnog skupa podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze
II ispitivanja SPRINT i 24 pacijenta iz pratećeg skupa podataka
prikupljenih tokom faze I ispitivanja SPRINT. Neželjena dejstva ljekova
navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake
klase sistema organa, preferirani termini su uređeni po opadanju
učestalosti, a onda po opadanju ozbiljnosti. Učestalost pojave
neželjenih dejstava definisana je kao: veoma često ( ≥ 1/10); često (≥
1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka), uključujući izolovane prijave.
Tabela 5. Neželjena dejstva ljekova zabilježena kod pedijatrijskih
pacijenata (pivotalni skup podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II
ispitivanja SPRINT [N = 50] i prateći skup podataka prikupljenih tokom
faze I ispitivanja SPRINT [N = 24]) i u drugim utvrđenim kliničkim
ispitivanjima kod odraslih pacijenata (N = 347)††
+--------------------+---------------+-----------------+------------------+
| MedDRA klasa | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost 3. |
| sistema organa | | učestalost (svi | ili višeg |
| | | CTCAE gradusi) | gradusa CTCAE |
| | | | |
| | | Pedijatrijski | Pedijatrijski |
| | | pacijenti sa | pacijenti sa |
| | | NF1^(‡) (N = | NF1^(‡) (N = 74) |
| | | 74) | |
+====================+===============+=================+==================+
| Poremećaji oka | Zamućen vid^ | Veoma često | - |
| | | (15%) | |
| +---------------+-----------------+------------------+
| | Odvajanje | Povremeno | - |
| | pigmentnog | (0,6%) | |
| | epitela | | |
| | retine | | |
| | (RPED)/ | | |
| | centralna | | |
| | serozna | | |
| | retinopatija | | |
| | (CSR)* †† | | |
| +---------------+-----------------+------------------+
| | Okluzija | Povremeno | - |
| | retinalne | (0,3%) | |
| | | | |
| | vene (RVO)* | | |
| | †† | | |
+--------------------+---------------+-----------------+------------------+
| Respiratorni, | Dispneja* | Često (8%) | - |
| torakalni i | | | |
| | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje^ | Veoma često | Često (9%) |
| poremećaji | | (86%) | |
| +---------------+-----------------+------------------+
| | Dijareja^ | Veoma često | Veoma često |
| | | (81%) | (15%) |
| +---------------+-----------------+------------------+
| | Mučnina^ | Veoma često | Često (3%) |
| | | (77%) | |
+--------------------+---------------+-----------------+------------------+
+---------------+------------------+------------------+------------------+
| MedDRA klasa | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost 3. |
| sistema | | učestalost (svi | ili višeg |
| organa | | CTCAE gradusi) | gradusa CTCAE |
| | | | |
| | | Pedijatrijski | Pedijatrijski |
| | | pacijenti sa | pacijenti sa |
| | | NF1^(‡) (N = 74) | NF1^(‡) (N = 74) |
+===============+==================+==================+==================+
| | Stomatitis^ | Veoma često | Često (1%) |
| | | (55%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Suva usta | Često (5%) | - |
+---------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Suva koža | Veoma često | Često (1%) |
| kože i | | (65%) | |
| potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Akneiformni | Veoma često | Često (4%) |
| | dermatitis^ | (61%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Paronihija^ | Veoma često | Veoma često |
| | | (57%) | (14%) |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Osipi | Veoma često | Često (3%) |
| | | (53%) | |
| | (neakneiformni)^ | | |
| | * | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Promjene na | Veoma često | - |
| | kosi^ * | (39%) | |
+---------------+------------------+------------------+------------------+
| Opšti | Pireksija | Veoma često | Često (8%) |
| poremećaji | | (61%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Astenijski | Veoma često | - |
| | događaji* | (59%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Periferni edem* | Veoma često | - |
| | | (31%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Facijalni edem* | Često (8%) | - |
+---------------+------------------+------------------+------------------+
| Ispitivanja | Povišena CPK | Veoma često | Često (9%) |
| | | (77%) | |
| | u krvi^ | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Snižen nivo | Veoma često | Često (3%) |
| | hemoglobina* | (54%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Hipoalbuminemija | Veoma često | - |
| | | (51%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Povišen nivo AST | Veoma često | Često (1%) |
| | | (51%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Povišen nivo ALT | Veoma često | Često (3%) |
| | | (39%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Povišen nivo | Veoma često | Često (1%) |
| | kreatinina u | (32%) | |
| | krvi | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Smanjena | Veoma često | Često (1%) |
| | ejekciona | (28%) | |
| | | | |
| | frakcija^ | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Povišen krvni | Veoma često | - |
| | pritisak* | (18%) | |
+---------------+------------------+------------------+------------------+
Prema verziji 4.03 CTCAE Nacionalnog instituta za karcinom
CPK = kreatin fosfokinaza; AST = aspartat aminotransferaza; ALT =
alanin aminotransferaza
^(^) Pogledajte „Opis odabranih neželjenih dejstava“.
^(†) Sve reakcije su bile 3. gradusa CTCAE, osim jednog događaja
povišenog nivoa CPK u krvi 4. gradusa CTCAE i jednog događaja
povišenog nivoa kreatinina u krvi 4. gradusa CTCAE. Nije bilo smrti.
^(††) Neželjena dejstva utvrđena u drugim kliničkim ispitivanjima kod
odraslih pacijenata (N = 347) sa različitim vrstama tumora koji su
primali selumetinib (75 mg dva puta dnevno). Ova neželjena dejstva
nijesu zabilježena u pedijatrijskoj populaciji sa NF1 i neoperabilnim
PN.
^(‡) Procenat pedijatrijskih pacijenata (N = 74) zaokružen na najbližu
decimalu.
^(‡) Neželjena dejstva na osnovu grupisanja pojedinačnih preferiranih
termina (PT):
Astenijski događaji: astenija, umor
CSR/RPED: odvajanje retinalnog pigmentnog epitela makule,
korioretinopatija
Dispneja: dispneja pri naporu, dispneja, dispneja u mirovanju
Facijalni edem: edem lica, periorbitalni edem
Snižene vrijednosti hemoglobina: anemija, snižene vrijednosti
hemoglobina
Promjene na kosi: alopecija, promjena boje kose
Povišen krvni pritisak: povišen krvni pritisak, hipertenzija
Periferni edem: periferni edem, edem, lokalizovani edem, periferni
otok
Osipi (neakneiformni): pruritusni osip, makulo-papularni osip,
papularni osip, osip, eritematozni osip, makularni osip
RVO: retinalni vaskularni poremećaj, okluzija retinalne vene, tromboza
retinalne vene
Opis odabranih neželjenih dejstava
Smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF)
U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT kod 13 (26%) pacijenata
prijavljeno je smanjenje LVEF (preferirani termin: smanjenje ejekcione
frakcije), koje je u svim slučajevima bilo 2. gradusa težine,
asimptomatsko i nije dovelo do trajnog prekida primene lijeka; jedan
(2%) slučaj doveo je do privremenog prekida, a onda i smanjenja doze. Od
13 pacijenata, 11 pacijenata se oporavilo, a za 2 pacijenta ishod nije
prijavljen. Medijana vremena do prve pojave smanjenja LVEF bila je 232
dana (medijana trajanja 252 dana). U većini slučajeva smanjenja LVEF
neželjena dejstva su prijavljena kao smanjenje u odnosu na početnu
vrijednost (za ≥ 10%), ali je LVEF ostala unutar normalnog raspona.
Pacijenti kojima je na početku ispitivanja LVEF bila ispod donje granice
normale koju propisuje ustanova nijesu bili uključeni u pivotalno
ispitivanje. Osim toga, mali broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF
povezanog sa selumetinibom prijavljen je kod pedijatrijskih pacijenata
koji su učestvovali u programu proširenog pristupa lijeku. Za kliničko
liječenje smanjenja LVEF vidjeti djelove 4.2. i 4.4.
Okularna toksičnost
Kod 7 (14%) pacijenata u grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT
prijavljen je zamagljen vid 1. i 2. gradusa. Kod dva pacijenta je bio
neophodan privremeni prekid doze. Sva neželjena dejstva bila su zbrinuta
bez smanjenja doze. Za kliničko liječenje novih poremećaja vida vidjeti
djelove 4.2. i 4.4.
Osim toga, prijavljen je i jedan slučaj RPED kod pedijatrijskog
pacijenta koji je primao monoterapiju selumetinibom (25 mg/m² dva puta
dnevno) za liječenje pilocitnog astrocitoma koji je zahvatao optički
put, a koji je zabilježen u pedijatrijskom ispitivanju eksternog
sponzora (vidjeti djelove 4.2. i 4.4).
Paronihija
Kod 28 (56%) pacijenata u grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT
prijavljena je paronihija. Medijana vremena do prve pojave paronihije
najvišeg gradusa iznosila je 423 dana, a medijana trajanja neželjenih
dejstava 51 dan. U većini slučajeva se radilo o neželjenom dejstvu 1.
ili 2. gradusa težine koje je liječeno suportivnom ili simptomatskom
terapijom i/ili modifikacijom doze. Kod 4 (8%) pacijenta zabilježeni su
događaji ≥ 3. gradusa. Kod deset pacijenata (3 pacijenta kod kojih je
najviši gradus bio 3. gradus i 7 pacijenata kod kojih je najviši gradus
bio 2. gradus) došlo je do privremenog prekida primjene selumetiniba
zbog paronihije, a kod 5 od njih je nakon privremenog prekida primjene
uslijedilo smanjenje doze (kod 2 pacijenta bilo je potrebno dva puta
smanjiti dozu). Kod jednog pacijenta (2%) ovaj događaj doveo je do
prekida liječenja.
Povišen nivo kreatin fosfokinaze (CPK) u krvi
Neželjena dejstva povišenog nivoa CPK u krvi javila su se kod 39 (78%)
pacijenata u grupi 1 faze II ispitivanja STRATUM. Medijana vremena do
prve pojave porasta vrijednosti CPK najvišeg gradusa težine iznosila je
112 dana, a medijana trajanja neželjenih dejstava 153 dana. U većini
slučajeva neželjena dejstva bila su 1. ili 2. gradusa i prošla su bez
promjene u dozi selumetiniba. Neželjena dejstva gradusa ≥ 3 javila su se
kod 3 (6%) pacijenta. Jedno neželjeno dejstvo 4. gradusa dovelo je do
privremenog prekida primjene lijeka, nakon čega je uslijedilo smanjenje
doze.
Gastrointestinalne toksičnosti
U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT najčešće prijavljena neželjena
dejstva u gastrointestinalnom sistemu bila su povraćanje (43 pacijenta,
86%; medijana trajanja 3 dana), dijareja (37 pacijenata, 74%; medijana
trajanja 6 dana), mučnina (36 pacijenata, 72%; medijana trajanja 15
dana) i stomatitis (26 pacijenata, 52%; medijana trajanja 27 dana).
Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. gradusa i nije zahtijevala
privremeni prekid ni smanjenje doze.
Neželjena dejstva 3. gradusa prijavljena su za dijareju (8 pacijenata,
16%), mučninu (2 pacijenta, 4%) i povraćanje (4 pacijenta, 8%). Kod
jednog pacijenta dijareja je dovela do smanjenja doze, a zatim i trajnog
prekida primjene. Mučnina, povraćanje i stomatitis nijesu zahtijevali
smanjenje doze ni trajan prekid primjene.
Toksičnosti kože
U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT zabilježen je akneiformni
dermatitis kod 28 (56%) pacijenata (medijana vremena do prve pojave
iznosila je 43 dana, a medijana trajanja 202 dana za događaj maksimalnog
CTCAE gradusa). Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. gradusa, a
zabilježena je kod pacijenata nakon puberteta (> 12 godina) i nije
zahtijevala privremeni prekid ni smanjenje doze. Neželjena dejstva 3.
gradusa zabilježena su kod 3 (6%) pacijenta.
Kod 27 (54%) pacijenata iz pivotalnog ispitivanja zabilježene su druge
vrste osipa (neakneiformnog), i to prvenstveno 1. ili 2. gradusa.
Promjene na kosi
U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT, kod 16 (32%) pacijenata
zabilježene su promjene na kosi (prijavljene kao posvjetljivanje kose
[preferirani termin: promjene boje kose] kod 12 pacijenata (24%) i
proređivanje kose [preferirani termin: alopecija] kod 12 pacijenata
(24%)); kod 8 pacijenata (16%) prijavljeni su i alopecija i promjene
boje kose tokom liječenja. Svi su slučajevi bili 1. gradusa i nijesu
zahtijevali privremeni prekid ni smanjenje doze.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifična terapija za predoziranje. Ukoliko dođe do
predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znaka i
simptoma neželjenih dejstava i suportivno liječiti uz odgovarajuće
praćenje, po potrebi. Dijaliza nije djelotvorna u liječenju
predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor proteinske kinaze
ATC kod: L01EE04
Mehanizam dejstva
Selumetinib je selektivan inhibitor kinaza 1 i 2 mitogenom aktivirane
proteinske kinaze (MEK 1/2). Selumetinib blokira aktivnost MEK i putanju
RAF-MEK-ERK. Zato inhibicija MEK može onemogućiti proliferaciju i
preživljavanje tumorskih ćelija kod kojih je aktivirana putanja
RAF-MEK-ERK.
Klinička efikasnost
Efikasnost lijeka Koselugo ocjenjivana je u otvorenoj, multicentričnoj
studiji sa jednom grupom (SPRINT), u kojoj je grupa 1 u fazi II
uključivala 50 pedijatrijskih pacijenata sa NF1 i inoperabilnim PN koji
je doveo do značajnog morbiditeta. Neoperabilni PN definisan je kao PN
koji nije mogao biti potpuno hirurški odstranjen bez rizika od značajnog
morbiditeta zbog zahvaćenosti ili neposredne blizine vitalnih struktura,
invazivnosti ili velike vaskularnosti PN. Pacijenti nijesu mogli da
učestvuju u ispitivanju ako su imali sljedeće okularne toksičnosti:
trenutni CSR ili CSR u anamnezi, trenutni RVO ili RVO u anamnezi,
potvrđen intraokularni pritisak > 21 mmHg (ili iznad gornje granice
normale prilagođene za uzrast) ili nekontrolisani glaukom. Pacijenti su
primali dozu od 25 mg/m² tjelesne površine dva puta dnevno toko 28 dana
(1 ciklus liječenja) prema rasporedu kontinuirane primjene. Liječenje se
prekidalo ako pacijent više nije ostvarivao kliničku korist ili ako je
došlo do neprihvatljive toksičnosti ili progresije PN, ili prema odluci
ispitivača.
Stopa odgovora ciljnog PN, tj. PN koji je uzrokovao značajne kliničke
simptome ili komplikacije (tegobe koje uzrokuje PN), ocjenjivana je
volumetrijskom analizom centralno očitanih nalaza snimanja magnetnom
rezonancom na osnovu Kriterijuma za ocjenu odgovora kod neurofibromatoze
i švanomatoze (engl. Response Evaluation in Neurofibromatosis and
Schwannomatosis, REiNS). Tumorski odgovor procjenjivan je na početku
ispitivanja i tokom liječenja, i to nakon svaka 4 ciklusa tokom prve 2
godine, a zatim nakon svakih 6 ciklusa.
Kod pacijenata su sprovođene ciljne volumetrijske ocjene nalaza MR
snimanja ciljnog PN i procjene kliničkog ishoda, koje su obuhvatale
funkcionalne procjene i ishode koje prijavljuju pacijenti.
U trenutku uključivanja u studiju, medijana uzrasta pacijenata bila je
10,2 godine (raspon: 3,5 – 17,4 godine), 60% je bilo muškog pola, a 84%
bijelci.
Medijana ciljnog volumena PN na početku bila je 487,5 ml (raspon: 5,6 –
3820 ml). Morbiditeti povezani sa PN koji su bili prisutni kod ≥ 20%
pacijenata obuhvatili su izobličenje, motornu disfunkciju, bol,
disfunkciju disajnih puteva, oštećenje vida i disfunkciju
bešike/crijeva.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa objektivnog
odgovora (engl. objective response rate, ORR), definisana kao procenat
pacijenata sa potpunim odgovorom (definisanim kao nestanak ciljnog PN)
ili potvrđenim djelimičnim odgovorom (definisanim kao smanjenje
zapremine PN za ≥ 20%, potvrđeno na sljedećoj procjeni tumora u roku od
3 do 6 mjeseci), na osnovu centralizovanog pregleda Nacionalnog
instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute, NCI).
Procjenjivano je i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR).
Rezultati efikasnosti navedeni su na osnovu presjeka podataka u martu
2021, osim ako nije drugačije navedeno.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti iz grupe 1 faze II ispitivanja SPRINT
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | SPRINT (N = 50) |
+=====================================+=====================================+
| Stopa objektivnog odgovora ^(a,) ^(b) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora, % (95% | 34 (68%) (53,3 – 80,5) |
| CI) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpuni odgovor | 0 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potvrđeni djelimičan odgovor n | 34(68%) |
| (%)^(b) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR ≥ 12 mjeseci, n (%) | 31 (91,2%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR ≥ 24 mjeseca, n (%) | 26 (76,5%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR ≥ 36 mjeseci, n (%) | 21 (61,8%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
CI (engl. confidence interval) – interval pouzdanosti, DoR – trajanje
odgovora.
^(a) Odgovor se morao potvrditi najmanje 3 mjeseca nakon što su
ispunjeni kriterijumi za prvi djelimičan odgovor.
^(b) Potpun odgovor: nestanak ciljne lezije; djelimičan odgovor:
smanjenje volumena ciljnog PN za
≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost.
Prema nezavisnom centralizovanom pregledu tumorskog odgovora na osnovu
REiNS kriterijuma (presjek podataka iz juna 2018. godine), ORR je
iznosio 44% (95% CI: 30,0; 58,7).
Medijana vremena do početka odgovora bila je 7,2 mjeseca (raspon: od 3,3
mjeseca do 3,2 godine). Medijana (min–max) vremena do maksimalnog
skupljanja PN u odnosu na početnu vrijednost bila je 15,1 mjesec
(raspon: od 3,3 mjeseca do 5,2 godine). Medijana DoR od početka odgovora
nije postignuta; u vrijeme presjeka podataka medijana praćenja bila je
41,3 mjeseca. Medijana vremena od početka liječenja do progresije
bolesti tokom liječenja nije postignuta.
U vrijeme presjeka podataka ili posljednjeg snimanja tokom terapije za
pacijente koji su trajno prekinuli da primaju terapiju, 25 (50%)
pacijenata je ostalo u potvrđenom djelimičnom odgovoru, 1 (2%) je imao
nepotvrđeni djelimičan odgovor, 12 (24%) je imalo stabilnu bolest, a 10
(20%) je imalo progresivnu bolest.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Koselugo za jednu ili više
podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje PN povezanog sa NF1
(vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren po šemi takozvanog „uslovnog odobrenja“. To znači
da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Evropska agencija za ljekove
pregledaće nove informacije o ovom lijeku najmanje jednom godišnje, pa
će tekst sažetka karakteristika lijeka biti ažuriran po potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod primjene preporučene doze od 25 mg/m² dva puta dnevno kod
pedijatrijskih pacijenata (u uzrastu od 3 do ≤ 18 godina), geometrijska
srednja vrijednost (koeficijent varijacije [CV%]) maksimalne
koncentracije (C_(max)) lijeka u plazmi iznosila je 731 (62%) ng/ml, dok
je geometrijska srednja vrijednost (CV%) površine ispod krive
koncentracije lijeka u plazmi (AUC₀₋₁₂) nakon primjene prve doze
iznosila 2009 (35%) ng·h/ml. Nakon primjene dva puta dnevno u stanju
dinamičke ravnoteže zabilježena je minimalna akumulacija od ~1,1 puta.
Kod pedijatrijskih pacijenata pri nivou doze od 25 mg/m², prividni
klirens selumetiniba nakon peroralne primjene iznosi 8,8 l/h, srednja
vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
78 l, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije ~6,2 sata.
Resorpcija
Kod zdravih odraslih pacijenata srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti selumetiniba nakon peroralne primjene iznosila je 62%.
Nakon peroralne primjene selumetinib se brzo resorbuje i doseže vršne
koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (t_(max)) 1 – 1,5
sati nakon primjene doze.
Dejstvo hrane
U posebnim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih odraslih
ispitanika i odraslih pacijenata sa uznapredovalim solidnim
malignitetima koji su primali dozu od 75 mg, primjena selumetiniba uz
obrok sa visokim udjelom masti dovela je do srednje vrijednosti
smanjenja C_(max) za 50% odnosno 62% u poređenju sa primjenom natašte.
Srednja vrijednost AUC selumetiniba smanjila se za 16% odnosno 19%, dok
se vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (t_(max)) produžilo za
približno 1,5 – 3 sata (vidjeti dio 4.2).
Kod zdravih odraslih ispitanika koji su primali dozu od 50 mg, primjena
selumetiniba uz obrok sa niskim udjelom masti dovela je do 60% niže
C_(max) u poređenju sa primjenom natašte. Srednja vrijednost AUC
selumetiniba smanjila se za 38%, dok se vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (t_(max)) produžilo za približno 0,9 sati (vidjeti dio
4.2).
Kod adolescenata sa NF1 i neoperabilnim PN liječenih višestrukim dozama
od 25 mg/m² dva puta dnevno, primjena selumetiniba uz obrok sa niskim
udjelom masti dovela je do 24% niže C_(max) u poređenju sa primjenom
natašte. AUC selumetiniba smanjila se za 8%, a t_(max) se produžilo za
približno 0,57 sati (vidjeti dio 4.2).
Populaciona farmakokinetička analiza, uključujući djecu i adolescente sa
NF1 i neoperabilnim PN, odrasle pacijente sa uznapredovalim solidnim
malignitetima i zdrave odrasle osobe uzete iz 15 studija, pokazala je da
je istovremena primjena uz obrok sa niskim ili visokim sadržajem masti
dovela do srednjeg smanjenja izloženosti (AUC) selumetiniba u poređenju
sa primjenom natašte za 23,1% odnosno 20,7%, što se nije smatralo
klinički značajnim.
Distribucija
Kod pedijatrijskih pacijenata se srednja vrijednost prividnog volumena
distribucije selumetiniba u stanju dinamičke ravnoteže pri primjeni doza
od 20 do 30 mg/m² kretala u rasponu od 78 do 171 l, što ukazuje na
umjerenu distribuciju u tkiva.
In vitro vezivanje za proteine u plazmi je 98,4% kod ljudi. Selumetinib
se prvenstveno vezuje za albumin u serumu (96,1%), a u manjoj mjeri za
alfa-1-kiseli glikoprotein (< 35%).
Biotransformacija
Selumetinib in vitro podliježe metaboličkim reakcijama faze 1,
uključujući oksidaciju bočnog lanca, N-demetilaciju i gubitak bočnog
lanca, pri čemu nastaju amidni i kiselinski metaboliti. Za oksidacioni
metabolizam selumetiniba prvenstveno je odgovoran izooblik CYP3A4, dok
CYP2C19, CYP2C9,
CYP2E1 i CYP3A5 u njemu učestvuju u manjoj mjeri. Ispitivanja in vitro
pokazuju da selumetinib takođe podliježe direktnim metaboličkim
reakcijama faze 2 kojima nastaju glukuronidni konjugati, a koje
prvenstveno uključuju enzime UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacija je
značajan put eliminacije metabolita selumetiniba faze 1 u kojem
učestvuje nekoliko izooblika enzima UGT.
Nakon peroralne primjene ¹⁴C-selumetiniba na zdravim ispitanicima muškog
pola, većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi ljudi činili su
selumetinib u nepromijenjenom obliku (~40% radioaktivnosti) i drugi
metaboliti, uključujući glukuronid imidazoindazolnog metabolita (M2;
22%), glukuronid selumetiniba (M4; 7%), N-dezmetil selumetinib (M8; 3%)
i N-dezmetil karboksilnu kiselinu (M11; 4%). N-dezmetil selumetinib čini
manje od 10% koncentracije selumetiniba u plazmi ljudi, ali približno je
3 – 5 puta potentniji od početnog jedinjenja, pa čini približno 21 – 35%
ukupne farmakološke aktivnosti.
Interakcije
In vitro selumetinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP2E1. In vitro selumetinib nije
induktor CYP1A2 i CYP2B6. Selumetinib je induktor CYP3A4 in vitro, ali
ne očekuje se da će to biti klinički značajno.
In vitro, selumetinib inhibiše UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A, ali se ne
očekuje da će ti efekti biti klinički značajni.
Interakcija sa proteinima transporterima
Prema podacima iz ispitivanja in vitro, selumetinib je supstrat
transportera BCRP i P-gp, ali nije vjerovatno da će ući u klinički
značajne interakcije sa drugim ljekovima. Ispitivanja in vitro pokazuju
da selumetinib primijenjen u preporučenoj dozi za pedijatrijske
pacijente ne inhibiše protein koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke
na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP),
P-glikoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 i MATE2K. Ne
može se isključiti klinički značajan efekat na farmakokinetiku
istovremeno primijenjenih supstrata OAT3.
Eliminacija
Nakon primjene jedne peroralne doze od 75 mg radioaktivno označenog
selumetiniba zdravim odraslim ispitanicima, 59% doze pronađeno je u
fecesu (19% u nepromijenjenom obliku), dok je 33% primjenjene doze (< 1%
u obliku početnog jedinjenja) pronađeno u mokraći u uzorku uzetom nakon
9 dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost selumetinibu nakon peroralne primjene doze od 50 mg
ispitivana je kod odraslih ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom
(n = 11) i ispitanika u završnom stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (n =
12). U ESRD grupi utvrđen je 16% manji C_(max) i 28% manji AUC, dok je
frakcija nevezanog selumetiniba bila 35% veća kod ispitanika sa ESRD.
Zato su u toj grupi pacijenata odnosi C_(max) i AUC nevezanog lijeka
iznosili 0,97 odnosno 1,13 u poređenju sa grupom sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti utvrđeno
je malo povećanje odnosa AUC N-dezmetilnog metabolita i početnog
jedinjenja, za približno 20%, u poređenju sa pacijentima sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Izloženost lijeku kod ispitanika u završnom
stadijumu bubrežne bolesti bila je slična onoj kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom, dok kod onih sa blagim, umjerenim i
teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije ispitivana. Ne očekuje se da će
oštećenje bubrežne funkcije u značajnoj mjeri uticati na izloženost
selumetinibu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Odrasli ispitanici sa normalnom funkcijom jetre (n = 8) i oni sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, n = 8) primili su dozu
od 50 mg selumetiniba, ispitanici sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadijum B, n = 8) dozu od 50 ili 25 mg, a ispitanici sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C, n = 8) dozu od
20 mg. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre normalizovana
AUC ukupne doze selumetiniba iznosila je 86%, a AUC nevezanog
selumetiniba 69% u odnosu na vrijednosti AUC kod ispitanika sa normalnom
funkcijom jetre. Izloženost selumetinibu (AUC) bila je veća kod
pacijenata sa umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh
stadijum C) oštećenjem funkcije jetre; ukupan AUC i AUC nevezanog lijeka
iznosili su 159% odnosno 141% (Child-Pugh stadijum B) i 157% odnosno
317% (Child-Pugh stadijum C) u odnosu na ispitanike sa normalnom
funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Zabilježen je trend smanjenog
vezivanja za proteine kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, iako se ono održalo iznad 99% (vidjeti dio 4.3).
Etničko porijeklo
Nakon primjene jedne doze, izloženost selumetinibu naizgled je veća kod
zdravih odraslih ispitanika japanskog porijekla, drugih Azijaca i
Indijaca nego kod odraslih ispitanika iz zapadnih zemalja. Međutim,
postoji značajna podudarnost sa ispitanicima iz zapadnih zemalja nakon
korekcije za tjelesnu masu ili tjelesnu površinu (vidjeti dio 4.2).
Odrasli pacijenti (stariji od 18 godina)
Farmakokinetički parametri kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih
pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignitetima slični su onima
zabilježenim kod pedijatrijskih pacijenata (u uzrastu od 3 do ≤ 18
godina) sa NF1.
Kod odraslih pacijenata, C_(max) i AUC povećale su se proporcionalno
dozi u rasponu doza od 25 mg do 100 mg.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Genotoksičnost
U mikronukleus testu na miševima selumetinib je aneugenim mehanizmom
ostvario genotoksične efekte. Srednja vrijednost izloženosti slobodnom
selumetinibu (C_(max)) pri nivou izloženosti pri kojem nijesu
zabilježeni efekti (engl. no observed effect level, NOEL) bila je
približno 27 puta veća od nivoa kliničke izloženosti slobodnom lijeku
koja se postiže primjenom maksimalne preporučene doze kod ljudi od 25
mg/m².
Kancerogenost
Selumetinib nije bio kancerogen kod pacova ni transgeničnih miševa.
Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na miševima, pacovima i
majmunima glavna dejstva zabilježena nakon izlaganja selumetinibu bila
su dejstva na kožu, gastrointestinalni sistem i kosti. Kod pacova su
zabilježene kraste praćene mikroskopskim erozijama i ulceracijama pri
nivou izloženosti slobodnom lijeku sličnom kliničkom nivou izloženosti
(AUC slobodnog lijeka) koji se postiže maksimalnom preporučenom dozom
kod ljudi. Kod miševa su zabilježeni upalni i ulcerozni nalazi u
gastrointestinalnom sistemu praćeni sekundarnim promjenama u jetri i
limforetikularnom sistemu pri nivoima izloženosti slobodnom lijeku
približno 28 puta većim od kliničkog nivoa izloženosti slobodnom lijeku
koji se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi. Kod mužjaka
pacova koji su primali selumetinib tokom perioda do 3 mjeseca
zabilježena je displazija epifizne ploče (fize) pri nivoima izloženosti
slobodnom lijeku 11 puta većim od kliničkog nivoa izloženosti slobodnom
lijeku pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi.
Gastrointestinalni nalazi pokazali su dokaze o reverzibilnosti nakon
perioda oporavka. Reverzibilnost toksičnih dejstava na kožu i displazije
fize nije procijenjena. U 26-nedjeljnom ispitivanju na mužjacima miševa
kojima je davana doza od 40 mg/kg dnevno (izloženost 28 puta veća od AUC
slobodnog lijeka koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod
ljudi) zabilježen je povećan protok krvi kroz žile kavernoznog tijela u
bulbokavernoznom mišiću, koji je uzrokovao značajnu opstrukciju
mokraćnih puteva i upalu i krvarenje lumena uretre, što je dovelo do
prijevremene smrti mužjaka miševa.
Reproduktivna toksikologija
Sprovedena su ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti na
miševima. Kod mužjaka miševa nijesu zabilježena dejstva na plodnost pri
dozama do 40 mg/kg dnevno (kojima se postiže izloženost 22 puta veća od
AUC slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). Kod
ženki nije zabilježen uticaj na uspješnost parenja i plodnost pri dozama
do 75 mg/kg dnevno, ali je došlo do reverzibilnog smanjenja broja živih
plodova pri tom nivou doze; nivo izloženosti pri kojem nijesu
zabilježeni štetni efekti (engl. no observed adverse effect level,
NOAEL) u smislu reproduktivne sposobnosti iznosila je 5 mg/kg dnevno
(izloženost približno 3,5 puta veća od AUC slobodnog lijeka pri
maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). U ispitivanjima embriofetalnog
razvoja pri dozi od > 5 mg/kg na dan i u ispitivanjima prenatalnog i
postnatalnog razvoja pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan (kojom se postiže
koncentracija koja odgovara 40% vrijednosti C_(max) slobodnog lijeka pri
maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi) prijavljeno je povećanje
incidence eksternih malformacija povezano sa liječenjem (otvoreno oko,
rascep nepca), bez toksičnih efekata na majku. Druga dejstva povezana sa
liječenjem koja su zabilježena u tim ispitivanjima pri nivoima doze koji
nijesu bili toksični za majku uključivali su smrt embriona i smanjenu
tjelesnu masu ploda pri dozi od ≥ 25 mg/kg dnevno (kojom se postiže
izloženost 22 puta veća od AUC slobodnog lijeka pri maksimalnoj
preporučenoj dozi kod ljudi), smanjen postnatalni rast mladunčadi i
manji broj mladunaca koji su pri prestanku sisanja ispunjavali
kriterijume za suženje zenica pri dozi od 15 mg/kg dnevno (kojom se
postiže koncentracija 3,6 puta veća od C_(max) slobodnog lijeka pri
maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi).
Selumetinib i njegov aktivni metabolit izlučivali su se u mlijeko ženki
miševa u laktaciji u koncentracijama približno jednakim onima u plazmi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Tokofersolan (Vitamin E polietilen glikol sukcinat / D α-tokoferil
polietilen glikol sukcinat).
Omotač kapsule
Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde
Hipromeloza (E464),
karaginan (E407),
kalijum hlorid (E508),
titan dioksid (E171),
karnauba vosak (E903).
Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde
Hipromeloza (E464),
karaginan (E407),
kalijum hlorid (E508),
titan dioksid (E171),
boja Indigo carmine aluminium lake (E132),
gvožđe oksid, žuti (E172),
karnauba vosak (E903),
skrob, kukuruzni.
Mastilo za štampu
Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde
Šelak glazura, standardna (E904),
gvožđe oksid, crni (E172),
propilen glikol (E1520),
amonijum hidroksid (E527).
Koselugo 25 mg kapsule, tvrde
Gvožđe oksid, crveni (E172),
gvožđe oksid, žuti (E172),
boja Indigo carmine aluminium lake (E132),
karnauba vosak (E903),
šelak, standardni (E904),
gliceril monooleat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage i svjetlosti. Bočicu
čuvati dobro zatvorenu.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Koselugo, 10 mg, kapsula, tvrda
Unutrašnje pakovanje je plastična bočica napravljena od polietilena
velike gustine (HDPE) sa bijelim polipropilenskim zatvaračem koji je
dobro zaštićen kako ga djeca ne bi mogla otvoriti koja sadrži 60
kapsula, tvrdih i silika gel kao sredstvo za sušenje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica (ukupno 60 kapsula, tvdih) i Uputstvo za lijek.
Koselugo, 25 mg, kapsula, tvrda
Unutrašnje pakovanje je plastična bočica napravljena od polietilena
velike gustine (HDPE) sa plavim polipropilenskim zatvaračem koji je
dobro zaštićen kako ga djeca ne bi mogla otvoriti koja sadrži 60
kapsula, tvrdih i silika gel kao sredstvo za sušenje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica (ukupno 60 kapsula, tvdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Pacijente treba napomenuti da ne uklanjaju sredstvo za sušenje iz
bočice.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o. Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Koselugo, kapsula, tvrda, 10 mg, bočica, 60 kapsula, tvrdih:
2030/25/1604 - 6128
Koselugo, kapsula, tvrda, 25 mg, bočica, 60 kapsula, tvrdih:
2030/25/1605 - 6129
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Koselugo, 10 mg, kapsula, tvrda
Koselugo, 25 mg, kapsula, tvrda
INN: selumetinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde
Svaka kapsula, tvrda sadrži 10 mg selumetiniba (u obliku hidrogen
sulfata).
Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde
Svaka kapsula, tvrda sadrži 25 mg selumetiniba (u obliku hidrogen
sulfata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde
Bijela do gotovo bijela, neprozirna, tvrda kapsula veličine 4 (približno
14 mm x 5 mm) koja ima središnju traku i oznaku „SEL 10” ispisanu crnim
mastilom.
Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde
Plava, neprozirna, tvrda kapsula veličine 4 (približno 14 mm x 5 mm)
koja ima središnju traku i oznaku „SEL 25” ispisanu crnim mastilom.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Koselugo je kao monoterapija indikovan za liječenje simptomatskih,
inoperabilnih pleksiformnih neurofibroma (PN) kod pedijatrijskih
pacijenata sa neurofibromatozom tipa 1 (NF1) uzrasta 3 godine i
starijih.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Koselugo mora da započne ljekar sa iskustvom u
postavljanju dijagnoze i liječenju pacijenata sa tumorima povezanim sa
NF1.
Doziranje
Preporučena doza lijeka Koselugo iznosi 25 mg/m² tjelesne površine
(engl. body surface area, BSA), a uzima se peroralno dva puta dnevno
(otprilike svakih 12 sati).
Doziranje je individualizovano na osnovu BSA (mg/m²) i zaokruženo na
najbližu dozu koju je moguće dostići od 5 mg ili 10 mg (do maksimalne
jedne doze od 50 mg). Različite jačine kapsula lijeka Koselugo mogu se
kombinovati kako bi se dobila željena doza (tabela 1).
Tabela 1. Preporučena doza na osnovu tjelesne površine
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna površina (BSA) ^(a) Preporučena doza
----------------------------------- -----------------------------------
0,55 – 0,69 m² 20 mg ujutru i 10 mg uveče
0,70 – 0,89 m² 20 mg dva puta dnevno
0,90 – 1,09 m² 25 mg dva puta dnevno
1,10 – 1,29 m² 30 mg dva puta dnevno
1,30 – 1,49 m² 35 mg dva puta dnevno
1,50 – 1,69 m² 40 mg dva puta dnevno
1,70 – 1,89 m² 45 mg dva puta dnevno
≥ 1,90 m² 50 mg dva puta dnevno
-----------------------------------------------------------------------
^(a) Preporučena doza za pacijente sa BSA manjom od 0,55 m² nije
utvrđena.
Liječenje lijekom Koselugo treba nastaviti sve dok se primjećuje
klinička korist, ili do progresije PN ili razvoja neprihvatljive
toksičnosti. Podaci za pacijente starije od 18 godina su ograničeni,
stoga nastavak liječenja u odraslom dobu treba zasnivati na prednostima
i rizicima za pojedinačnog pacijenta na osnovu procjene ljekara. Ipak,
uvođenje liječenja lijekom Koselugo kod odraslih nije prikladno.
Propuštena doza
Ako pacijent propusti dozu lijeka Koselugo, treba je uzeti samo ako je
do sljedeće predviđene doze preostalo više od 6 sati.
Povraćanje
Ako pacijent povrati nakon primjene lijeka Koselugo, ne smije uzeti
dodatnu dozu. Sljedeću dozu treba uzeti prema uobičajenom rasporedu.
Podešavanja doze
Zavisno od bezbjednosti i podnošljivosti lijeka kod pacijenata
pojedinačno, možda će biti potrebno privremeno prekinuti primjenu i/ili
smanjiti dozu ili trajno prekinuti liječenje selumetinibom (vidjeti
djelove 4.4. i 4.8). U tabeli 2 navedene su preporuke za smanjenje doze
prema kojima će možda biti neophodno podijeliti dnevnu dozu u dvije doze
različitih jačina ili da se lijek primijeni u obliku jedne dnevne doze.
Tabela 2. Preporučena smanjenja doze u slučaju neželjenih dejstava
+------------+----------------------+-------------------+-------------------+
| Tjelesna | Inicijalna doza | Prvo smanjenje | Drugo smanjenje |
| površina | lijeka Koselugo^(a) | doze (mg/doza) | doze |
| (BSA) | | | (mg/doza)^(b) |
| | (mg/dva puta dnevno) | | |
| | +---------+---------+---------+---------+
| | | Ujutru | Uveče | Ujutru | Uveče |
+============+======================+=========+=========+=========+=========+
| 0,55 – | 20 mg ujutru i 10 mg | 10 | 10 | 10 mg jednom |
| 0,69 m² | uveče | | | dnevno |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 0,70 – | 20 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| 0,89 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 0,90 – | 25 | 25 | 10 | 10 | 10 |
| 1,09 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 1,10 – | 30 | 25 | 20 | 20 | 10 |
| 1,29 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 1,30 – | 35 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| 1,49 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 1,50 – | 40 | 30 | 30 | 25 | 20 |
| 1,69 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| 1,70 – | 45 | 35 | 30 | 25 | 20 |
| 1,89 m² | | | | | |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
| ≥ 1,90 m² | 50 | 35 | 35 | 25 | 25 |
+------------+----------------------+---------+---------+---------+---------+
^(a) Na osnovu BSA kako je prikazano u tabeli 1.
^(b) Trajno prekinuti liječenje pacijenata koji ne mogu da podnose lijek
Koselugo nakon dva smanjenja doze.
Modifikacije doza u cilju rješavanja neželjenih dejstava povezanih sa
ovim lijekom predstavljene su u tabeli 3.
Tabela 3. Modifikacije doze u slučaju neželjenih dejstava
+------------------+---------------------------------------------------+
| Gradus CTCAE* | Preporučena modifikacija doze |
+==================+===================================================+
| 1. ili 2. gradus | Nastaviti liječenje i pratiti prema kliničkoj |
| | indikaciji |
| (podnošljivo – | |
| može se zbrinuti | |
| suportivnim | |
| liječenjem) | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| 2. gradus | Privremeno prekinuti liječenje dok se toksičnost |
| | ne ublaži do 0. ili 1. gradusa, a zatim nastaviti |
| (nepodnošljivo – | liječenje dozom smanjenom za jedan nivo (vidjeti |
| ne može se | tabelu 2) |
| zbrinuti | |
| suportivnim | |
| liječenjem) | |
| | |
| ili 3. gradus | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| 4. gradus | Privremeno prekinuti liječenje dok se toksičnost |
| | ne ublaži do 0. ili 1. gradusa, a zatim nastaviti |
| | liječenje dozom smanjenom za jedan nivo (vidjeti |
| | tabelu 2). Razmotriti trajan prekid primjene. |
+------------------+---------------------------------------------------+
* Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje (engl.
Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE)
Preporuke za modifikaciju doze u slučaju smanjene ejekcione frakcije
lijeve komore (LVEF)
U slučaju asimptomatskog smanjenja LVEF za ≥ 10 procentualnih poena u
odnosu na početnu vrijednost i pada ispod donje granice normale (LLN)
koju propisuje ustanova, liječenje selumetinibom treba privremeno
prekinuti do povlačenja neželjenog dejstva. Nakon povlačenja neželjenog
dejstva, liječenje selumetinibom treba nastaviti u dozi smanjenoj za
jedan nivo (vidjeti tabelu 2).
Kod pacijenata kod kojih se razvije simptomatsko smanjenje LVEF ili
smanjenje LVEF 3. ili 4. gradusa, liječenje selumetinibom treba trajno
prekinuti, a pacijenta odmah uputiti kardiologu (vidjeti dio 4.4).
Preporuke za modifikaciju doze u slučaju okularnih toksičnosti
Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju odvajanje pigmentnog epitela
retine (engl. retinal pigment epithelial detachment, RPED) ili centralna
serozna retinopatija (CSR) uz smanjenu oštrinu vida, primjenu
selumetiniba treba privremeno prekinuti sve do povlačenja neželjenog
dejstva; pri nastavku liječenja dozu selumetiniba treba smanjiti za
jedan nivo (vidjeti tabelu 2). Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju
RPED ili CSR bez smanjene oštrine vida treba sprovoditi oftalmološku
ocjenu svake 3 nedjelje do povlačenja neželjenog dejstva. Kod pacijenata
kojima se dijagnostikuje okluzija retinalne vene (engl. retinal vein
occlusion, RVO) liječenje selumetinibom treba trajno prekinuti (vidjeti
dio 4.4).
Podešavanje doze za istovremenu primjenu sa inhibitorima CYP3A4 ili
CYP2C19
Ne preporučuje se istovremena primjena jakih ili umjerenih inhibitora
CYP3A4 ili CYP2C19 i treba razmotriti alternativne agense. Ukoliko se
mora istovremeno primijeniti jaki ili umjereni inhibitor CYP3A4 ili
CYP2C19, preporučeno smanjenje doze lijeka Koselugo je sljedeće:
- Ako pacijent trenutno uzima 25 mg/m² dva puta dnevno, treba smanjiti
dozu na 20 mg/m² dva puta dnevno.
- Ako pacijent trenutno uzima 20 mg/m² dva puta dnevno, treba smanjiti
dozu na 15 mg/m² dva puta dnevno (vidjeti tabelu 4 i dio 4.5).
Tabela 4. Preporučena doza za postizanje nivoa doze 20 mg/m² ili 15
mg/m² dva puta dnevno
+---------------+-----------------------------+-----------------------------+
| Tjelesna | 20 mg/m² dva puta dnevno | 15 mg/m² dva puta dnevno |
| površina | (mg/doza) | (mg/doza) |
| +--------------+--------------+--------------+--------------+
| | Ujutru | Uveče | Ujutru | Uveče |
+===============+==============+==============+==============+==============+
| 0,55 – 0,69 | 10 | 10 | 10 mg jednom dnevno |
| m² | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 0,70 – 0,89 | 20 | 10 | 10 | 10 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 0,90 – 1,09 | 20 | 20 | 20 | 10 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,10 – 1,29 | 25 | 25 | 25 | 10 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,30 – 1,49 | 30 | 25 | 25 | 20 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,50 – 1,69 | 35 | 30 | 25 | 25 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| 1,70 – 1,89 | 35 | 35 | 30 | 25 |
| m² | | | | |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
| ≥ 1,90 m² | 40 | 40 | 30 | 30 |
+---------------+--------------+--------------+--------------+--------------+
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu kliničkih ispitivanja, ne preporučuje se podešavanje doze za
pacijente sa blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega,
ili one sa bolešću bubrega u krajnjem stadijumu (engl. end stage renal
disease, ESRD) (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu kliničkih ispitivanja, ne preporučuje se podešavanje doze za
pacijente sa blagim oštećenjem funkcije jetre. Kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre početnu dozu treba smanjiti na 20
mg/m² tjelesne površine dva puta dnevno (vidjeti tabelu 4). Primjena
lijeka Koselugo kontraindikovana je kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.3. i 5.2).
Etničko porijeklo
Kod odraslih ispitanika azijskog porijekla zabilježena je povećana
sistemska izloženost, iako postoji značajna podudarnost sa ispitanicima
iz zapadnih zemalja nakon korekcije za tjelesnu masu. Ne preporučuju se
posebna podešavanja početne doze kod pedijatrijskih pacijenata azijskog
porijekla, ali te pacijente treba pažljivo nadzirati zbog mogućih
neželjenih dejstava (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Koselugo kod djece mlađe od 3 godine
nijesu utvrđene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Lijek Koselugo namijenjen je za oralnu primjenu. Može se uzimati sa
hranom ili bez hrane (vidjeti dio 5.2).
Kapsule treba progutati cijele sa vodom. Kapsule se ne smiju žvakati,
rastvarati niti otvarati jer to može uticati na oslobađanje lijeka i na
resorpciju selumetiniba.
Koselugo se ne smije primjenjivati kod pacijenata koji ne mogu ili ne
žele da progutaju cijelu kapsulu. Prije početka liječenja treba
procijeniti pacijentovu sposobnost gutanja kapsule.
Očekuje se da će za gutanje kapsula selumetiniba biti dovoljne
standardne tehnike gutanja ljekova. Kod pacijenata koji imaju poteškoća
sa gutanjem kapsule može se razmotriti upućivanje odgovarajućem
zdravstvenom radniku, poput logopeda, kako bi se pronašle prikladne
metode koje se mogu prilagoditi određenom pacijentu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1. Teško oštećenje funkcije jetre (pogledati
djelove 4.2. i 5.2).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF)
U pivotalnom kliničkom ispitivanju asimptomatsko smanjenje ejekcione
frakcije je prijavljeno kod 26% pedijatrijskih pacijenata. Medijana
vremena do prve pojave tog neželjenog dejstva iznosila je 232 dana. Mali
broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF povezanog sa selumetinibom
prijavljen je kod pedijatrijskih pacijenata koji su učestvovali u
programu proširenog pristupa lijeku (vidjeti dio 4.8).
U ispitivanjima nijesu učestvovali pedijatrijski pacijenti sa narušenom
funkcijom lijeve komore u anamnezi, kao ni oni kojima je početni LVEF
bio ispod donje granice normale koju propisuje ustanova. LVEF treba
ocijeniti ehokardiogramom prije početka liječenja da bi se utvrdile
početne vrijednosti. Prije uvođenja liječenja selumetinibom pacijenti
moraju da imaju ejekcionu frakciju iznad donje granice normale koju
propisuje ustanova.
Tokom liječenja LVEF treba ocjenjivati u intervalima od približno 3
mjeseca ili češće ako je to klinički indikovano. Smanjenje LVEF može se
zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka, smanjenjem doze ili
trajnim prekidom liječenja (vidjeti dio 4.2).
Okularna toksičnost
Pacijentima treba savjetovati da prijave sve nove poremećaje vida. Kod
pedijatrijskih pacijenata koji su primali selumetinib prijavljen je
zamagljen vid. Zabilježeni su izolovani slučajevi RPED, CSR i RVO kod
odraslih pacijenata sa različitim vrstama tumora koji su primali
selumetinib u monoterapiji ili u kombinaciji sa drugim antineoplastičnim
ljekovima, kao i kod jednog pedijatrijskog pacijenta sa pilocitnim
astrocitomom koji je primao selumetinib u monoterapiji (vidjeti dio
4.8).
U skladu sa kliničkom praksom preporučuje se sprovođenje oftalmološke
procjene prije početka liječenja i kad god pacijent prijavi nove
poremećaje vida. Kod pacijenata kojima se dijagnostikuju RPED ili CSR
bez smanjene oštrine vida treba sprovoditi oftalmološku procjenu svake 3
nedjelje do povlačenja neželjenog dejstva. U slučaju dijagnoze RPED ili
CSR praćenih smanjenom oštrinom vida liječenje selumetinibom treba
privremeno prekinuti, a pri nastavku liječenja smanjiti dozu (vidjeti
dio 4.2). Ako se pacijentu dijagnostikuje RVO, liječenje selumetinibom
treba trajno prekinuti (vidjeti dio 4.2).
Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih parametara
Kod primjene selumetiniba mogu se javiti odstupanja u laboratorijskim
vrijednostima jetrenih parametara, a posebno povišene vrijednosti AST i
ALT (vidjeti dio 4.8). Laboratorijske vrijednosti jetrenih parametara
treba kontrolisati prije uvođenja selumetiniba i najmanje jednom
mjesečno tokom prvih 6 mjeseci liječenja, a zatim u skladu sa kliničkom
indikacijom. Odstupanja u laboratorijskim vrijednostima jetrenih
parametara treba zbrinuti privremenim prekidom primjene lijeka,
smanjenjem doze ili trajnim prekidom liječenja (vidjeti tabelu 2 u
dijelu 4.2).
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
U pivotalnom kliničkom ispitivanju vrlo često su bilježeni kožni osip
(uključujući makulo-papularni osip i akneiformni osip), paronihija i
promjene na kosi (vidjeti dio 4.8). Suva koža, promjene boje kose,
paronihija i makulo-papularni osip češće su bilježeni kod manje djece (u
uzrastu od 3 do 11 godina), dok je akneiformni osip bio češći kod
postpubertetske djece (u uzrastu od 12 do 16 godina).
Suplementacija vitaminom E
Pacijente treba upozoriti da ne uzimaju suplemente vitamina E. Koselugo,
10 mg kapsule sadrže 32 mg vitamina E u obliku pomoćne supstance
D-alfa-tokoferil polietilenglikol 1000 sukcinata (TPGS).
Koselugo, 25 mg kapsule sadrže 36 mg vitamina E u obliku TPGS. Visoke
doze vitamina E mogu da povećaju rizik od krvarenja kod pacijenata koji
istovremeno uzimaju antikoagulanse ili antitrombocitne ljekove (npr.
varfarin ili acetilsalicilatna kiselina). Potrebno je češće sprovoditi
procjenu antikoagulacije, uključujući međunarodni normalizovani odnos
ili protrombinsko vrijeme, da bi se utvrdilo kada je potrebno podesiti
dozu antikoagulansa ili antitrombocitnih ljekova (vidjeti dio 4.5).
Rizik od davljenja
Selumetinib dolazi u obliku kapsule koja se mora progutati cijela. Neki
pacijenti, a posebno djeca mlađa od 6 godina, mogu biti izloženi riziku
od gušenja kapsulom zbog razvojnih, anatomskih ili psiholoških razloga.
Stoga se selumetinib ne smije primjenjivati kod pacijenata koji ne mogu
ili ne žele da progutaju cijelu kapsulu (vidjeti dio 4.2).
Žene sa reproduktivnim potencijalom
Lijek Koselugo se ne preporučuje kod žena u reproduktivnom periodu koje
ne koriste kontracepciju (vidjeti dio 4.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcije izvršene su samo na zdravim odraslima (uzrasta ≥ 18
godina).
Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju selumetiniba u
plazmi
Istovremena primjena snažnih inhibitora CYP3A4 (200 mg itrakonazola dva
puta dnevno tokom 4 dana) kod zdravih odraslih ispitanika povećala je
C_(max) selumetiniba za 19% (90% CI: 4, 35), a njegov AUC za 49% (90%
CI: 40, 59).
Istovremena primjena snažnih inhibitora CYP2C19/umerenih inhibitora
CYP3A4 (200 mg flukonazola jednom dnevno tokom 4 dana) kod zdravih
odraslih ispitanika povećala je C_(max) selumetiniba za 26% (90% CI: 10,
43), a njegov AUC za 53% (90% CI: 44, 63).
Predviđa se da će istovremena primjena eritromicina (umjerenog
inhibitora CYP3A4) ili fluoksetina (snažnog inhibitora CYP2C19/CYP2D6)
povećati AUC selumetiniba za ~30-40%, a njegov C_(max) za
~20%.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji su snažni
inhibitori CYP3A4 (npr. klaritromicin, sok od grejpfruta, ketokonazol za
peroralnu primjenu) ili CYP2C19 (npr. tiklopidin). Potrebno je
izbjegavati istovremenu primjenu ljekova koji su umjereni inhibitori
CYP3A4 (npr. eritromicin i flukonazol) i CYP2C19 (npr. omeprazol).
Ako se njihova istovremena primjena ne može izbjeći, pacijente treba
pažljivo pratiti zbog mogućih neželjenih dejstava i smanjiti dozu
selumetiniba (vidjeti dio 4.2 i tabelu 4).
Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju selumetiniba u
plazmi
Istovremena primjena snažnih induktora CYP3A4 (600 mg rifampicina dnevno
tokom 8 dana) smanjila je C_(max) selumetiniba za -26% (90% CI: -17,
-34), a AUC za -51% (90% CI: -47, -54).
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih induktora CYP3A4
(npr. fenitoina, rifampicina, karbamazepina, kantariona) ili umjerenih
induktora CYP3A4 i lijeka Koselugo.
Aktivne supstance kojima selumetinib može da promijeni koncentracije u
plazmi
In vitro, selumetinib je inhibitor OAT3. Ne može se isključiti mogućnost
klinički značajnog dejstva na farmakokinetiku istovremeno primijenjenih
supstrata OAT3 (npr. metotreksata i furosemida) (vidjeti dio 5.2).
Pošto je TPGS inhibitor P-gp in vitro, ne može se isključiti mogućnost
klinički značajnih interakcija sa supstratima P-gp (npr. digoksinom ili
feksofenadinom).
Dejstvo selumetiniba na izloženost oralnim kontraceptivima nije
procjenjivano. Stoga ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba
preporučiti da dodatno koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti
dio 4.6).
Dejstvo ljekova za smanjenje želudačne kiseline na selumetinib
Rastvorljivost kapsula selumetiniba ne zavisi od pH vrijednosti.
Koselugo se može bez ograničenja primjenjivati istovremeno sa ljekovima
koji mijenjaju želudačni pH (tj. antagonistima H2-receptora i
inhibitorima protonske pumpe), uz izuzetak omeprazola, koji je inhibitor
CYP2C19.
Vitamin E
Kapsule lijeka Koselugo sadrže vitamin E u obliku pomoćne supstance
TPGS. Stoga pacijenti treba da izbjegavaju uzimanje suplemenata vitamina
E, a kod onih koji istovremeno uzimaju antikoagulanse ili
antitrombocitne ljekove treba češće vršiti procjene antikoagulacije
(vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema podataka o dejstvu lijeka Koselugo na plodnost kod ljudi.
Selumetinib nije uticao na plodnost ni uspješnost parenja mužjaka i
ženki miševa, iako je kod ženki miševa zabilježeno smanjeno
preživljavanje embriona (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni selumetiniba kod trudnica. Studije na
životinjama ukazale su na reproduktivnu toksičnost, uključujući
embriofetalnu smrt, strukturna oštećenja i smanjenu tjelesnu masu ploda
(vidjeti dio 5.3). Primjena lijeka Koselugo se ne preporučuje tokom
trudnoće niti kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste
kontracepciju (vidjeti dio 4.4).
Ako pacijentkinja ili partnerka pacijenta koji uzima Koselugo zatrudne,
treba ih upozoriti na mogući rizik za plod.
Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena
Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da izbjegavaju
trudnoću dok primaju lijek Koselugo. Preporučuje se da se kod svih žena
u reproduktivnom periodu uradi test na trudnoću prije uvođenja terapije.
I pacijentima i pacijentkinjama (sa reproduktivnim potencijalom) treba
savjetovati da koriste djelotvornu metodu kontracepcije tokom liječenja
i najmanje 1 nedjelju nakon završetka liječenja lijekom Koselugo. Ne
može se isključiti mogućnost da selumetinib smanji djelotvornost oralnih
kontraceptiva, pa ženama koje uzimaju hormonske kontraceptive treba
preporučiti da uz njih koriste i mehaničku metodu kontracepcije (vidjeti
dio 4.5).
Dojenje
Nije poznato da li se selumetinib ili njegovi metaboliti izlučuju u
ljudsko mlijeko. Selumetinib i njegov aktivni metabolit izlučuju se u
mlijeko ženki miševa u laktaciji (vidjeti dio 5.3). Ne može se
isključiti rizik za odojče, stoga dojenje treba privremeno prekinuti
tokom terapije lijekom Koselugo.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Koselugo može imati mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama. Tokom liječenja selumetinibom zabilježeni
su umor, astenija i poremećaji vida, a pacijenti kod kojih se jave ovi
simptomi treba da budu oprezni tokom upravljanja motornim vozilima ili
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Bezbjednosni profil selumetiniba u monoterapiji kod pedijatrijskih
pacijenata sa NF1 i inoperabilnim PN utvrđen je na osnovu ocjene
objedinjene populacije za ocjenu bezbjednosti, koja je uključivala 74
pedijatrijska pacijenta (koji su primali dozu od 20 do 30 mg/m² dva puta
dnevno). Tu pedijatrijsku populaciju je činilo 50 pacijenata iz grupe 1
u fazi II ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 25
mg/m² dva puta dnevno (podaci iz pivotalnog ispitivanja), i 24 pacijenta
iz faze I ispitivanja SPRINT, koji su primali selumetinib u dozi od 20
do 30 mg/m² dva puta dnevno (podaci iz ispitivanja radi utvrđivanja
doze). Nijesu zabilježene klinički značajne razlike u bezbjednosnom
profilu lijeka između faze I ispitivanja SPRINT i grupe 1 u fazi II
ispitivanja SPRINT. Bezbjednosni profil selumetiniba potkrepljuje i skup
podataka o bezbjednosti iz 7 ispitivanja koja je sponzorisala kompanija
AstraZeneca, a koja su sprovedena kod odraslih pacijenata sa različitim
vrstama tumora (N = 347) koji su primali dozu od 75 do 100 mg dva puta
dnevno.
U pedijatrijskoj populaciji pacijenata sa NF1 i PN, medijana ukupnog
trajanja liječenja selumetinibom iznosila je 55 mjeseci (raspon: < 1 do
97 mjeseci), 61% pacijenata bilo je izloženo terapiji selumetinibom > 48
mjeseci, a 16% tokom > 72 mjeseca. Pacijenti uzrasta od ≥ 2 do 11 godina
(N = 45) imali su višu incidencu sljedećih neželjenih dejstava na lijek
u odnosu na one u uzrastu od 12 do 18 godina (N = 29): hipoalbuminemija,
suva koža, pireksija, promjena boje kose, makulo-papilarni osip i
paronihija.
Kod pedijatrijskih pacijenata (N = 74; uključujući 50 pacijenata iz
pivotalnog skupa podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II ispitivanja
SPRINT i 24 pacijenta iz potpornog skupa podataka prikupljenih tokom
faze I ispitivanja SPRINT) najčešća neželjena dejstva bilo kog gradusa
(incidenca ≥ 45%) bila su povraćanje (86%), dijareja (81%), povišen nivo
kreatin fosfokinaze u krvi (77%), mučnina (77%), suva koža (65%),
pireksija (61%), akneiformni dermatitis (61%), astenijski događaji
(59%), paronhija (57%), stomatitis (55%), snižen nivo hemoglobina (54%),
neakneiformni osipi (53%), hipoalbuminemija (51%) i povišen nivo
aspartat aminotransferaze (51%). Neželjeni događaji su doveli do
privremenog prekida i smanjenja doze kod 82% odnosno 39% pacijenata.
Najčešće zabilježena neželjena dejstva koja su dovela do podešavanja
doze (privremeni prekid ili smanjenje doze) selumetiniba bila su
povraćanje (32%), paronihija (23%), mučnina (19%), dijareja (15%) i
pireksija (11%). Trajni prekid liječenja zbog neželjenih događaja
zabilježen je kod 12% pacijenata. Prijavljena su sljedeća ozbiljna
neželjena dejstva: dijareja (3%), anemija (3%), pireksija (3%), povišene
vrijednosti kreatin fosfokinaze u krvi (3%), povišene vrijednosti
kreatinina u krvi (1%), periferni edem (1%) i povraćanje (1%).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
U tabeli 5 navedena su neželjena dejstva utvrđena u pedijatrijskoj
populaciji sa NF1 i inoperabilnim PN, kao i kod odraslih pacijenata
(vidjeti napomenu ispod tabele 5). Učestalost je utvrđena na osnovu
skupa podataka o pedijatrijskim pacijentima (N = 74), koji uključuje 50
pacijenata iz pivotalnog skupa podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze
II ispitivanja SPRINT i 24 pacijenta iz pratećeg skupa podataka
prikupljenih tokom faze I ispitivanja SPRINT. Neželjena dejstva ljekova
navedena su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake
klase sistema organa, preferirani termini su uređeni po opadanju
učestalosti, a onda po opadanju ozbiljnosti. Učestalost pojave
neželjenih dejstava definisana je kao: veoma često ( ≥ 1/10); često (≥
1/100 i < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100); rijetko (≥ 1/10000 i <
1/1000); veoma rijetko (< 1/10000); i nepoznato (ne može se procijeniti
na osnovu dostupnih podataka), uključujući izolovane prijave.
Tabela 5. Neželjena dejstva ljekova zabilježena kod pedijatrijskih
pacijenata (pivotalni skup podataka prikupljenih u grupi 1 iz faze II
ispitivanja SPRINT [N = 50] i prateći skup podataka prikupljenih tokom
faze I ispitivanja SPRINT [N = 24]) i u drugim utvrđenim kliničkim
ispitivanjima kod odraslih pacijenata (N = 347)††
+--------------------+---------------+-----------------+------------------+
| MedDRA klasa | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost 3. |
| sistema organa | | učestalost (svi | ili višeg |
| | | CTCAE gradusi) | gradusa CTCAE |
| | | | |
| | | Pedijatrijski | Pedijatrijski |
| | | pacijenti sa | pacijenti sa |
| | | NF1^(‡) (N = | NF1^(‡) (N = 74) |
| | | 74) | |
+====================+===============+=================+==================+
| Poremećaji oka | Zamućen vid^ | Veoma često | - |
| | | (15%) | |
| +---------------+-----------------+------------------+
| | Odvajanje | Povremeno | - |
| | pigmentnog | (0,6%) | |
| | epitela | | |
| | retine | | |
| | (RPED)/ | | |
| | centralna | | |
| | serozna | | |
| | retinopatija | | |
| | (CSR)* †† | | |
| +---------------+-----------------+------------------+
| | Okluzija | Povremeno | - |
| | retinalne | (0,3%) | |
| | | | |
| | vene (RVO)* | | |
| | †† | | |
+--------------------+---------------+-----------------+------------------+
| Respiratorni, | Dispneja* | Često (8%) | - |
| torakalni i | | | |
| | | | |
| medijastinalni | | | |
| poremećaji | | | |
+--------------------+---------------+-----------------+------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje^ | Veoma često | Često (9%) |
| poremećaji | | (86%) | |
| +---------------+-----------------+------------------+
| | Dijareja^ | Veoma često | Veoma često |
| | | (81%) | (15%) |
| +---------------+-----------------+------------------+
| | Mučnina^ | Veoma često | Često (3%) |
| | | (77%) | |
+--------------------+---------------+-----------------+------------------+
+---------------+------------------+------------------+------------------+
| MedDRA klasa | MedDRA termin | Ukupna | Učestalost 3. |
| sistema | | učestalost (svi | ili višeg |
| organa | | CTCAE gradusi) | gradusa CTCAE |
| | | | |
| | | Pedijatrijski | Pedijatrijski |
| | | pacijenti sa | pacijenti sa |
| | | NF1^(‡) (N = 74) | NF1^(‡) (N = 74) |
+===============+==================+==================+==================+
| | Stomatitis^ | Veoma često | Često (1%) |
| | | (55%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Suva usta | Često (5%) | - |
+---------------+------------------+------------------+------------------+
| Poremećaji | Suva koža | Veoma često | Često (1%) |
| kože i | | (65%) | |
| potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Akneiformni | Veoma često | Često (4%) |
| | dermatitis^ | (61%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Paronihija^ | Veoma često | Veoma često |
| | | (57%) | (14%) |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Osipi | Veoma često | Često (3%) |
| | | (53%) | |
| | (neakneiformni)^ | | |
| | * | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Promjene na | Veoma često | - |
| | kosi^ * | (39%) | |
+---------------+------------------+------------------+------------------+
| Opšti | Pireksija | Veoma često | Često (8%) |
| poremećaji | | (61%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Astenijski | Veoma često | - |
| | događaji* | (59%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Periferni edem* | Veoma često | - |
| | | (31%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Facijalni edem* | Često (8%) | - |
+---------------+------------------+------------------+------------------+
| Ispitivanja | Povišena CPK | Veoma često | Često (9%) |
| | | (77%) | |
| | u krvi^ | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Snižen nivo | Veoma često | Često (3%) |
| | hemoglobina* | (54%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Hipoalbuminemija | Veoma često | - |
| | | (51%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Povišen nivo AST | Veoma često | Često (1%) |
| | | (51%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Povišen nivo ALT | Veoma često | Često (3%) |
| | | (39%) | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Povišen nivo | Veoma često | Često (1%) |
| | kreatinina u | (32%) | |
| | krvi | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Smanjena | Veoma često | Često (1%) |
| | ejekciona | (28%) | |
| | | | |
| | frakcija^ | | |
| +------------------+------------------+------------------+
| | Povišen krvni | Veoma često | - |
| | pritisak* | (18%) | |
+---------------+------------------+------------------+------------------+
Prema verziji 4.03 CTCAE Nacionalnog instituta za karcinom
CPK = kreatin fosfokinaza; AST = aspartat aminotransferaza; ALT =
alanin aminotransferaza
^(^) Pogledajte „Opis odabranih neželjenih dejstava“.
^(†) Sve reakcije su bile 3. gradusa CTCAE, osim jednog događaja
povišenog nivoa CPK u krvi 4. gradusa CTCAE i jednog događaja
povišenog nivoa kreatinina u krvi 4. gradusa CTCAE. Nije bilo smrti.
^(††) Neželjena dejstva utvrđena u drugim kliničkim ispitivanjima kod
odraslih pacijenata (N = 347) sa različitim vrstama tumora koji su
primali selumetinib (75 mg dva puta dnevno). Ova neželjena dejstva
nijesu zabilježena u pedijatrijskoj populaciji sa NF1 i neoperabilnim
PN.
^(‡) Procenat pedijatrijskih pacijenata (N = 74) zaokružen na najbližu
decimalu.
^(‡) Neželjena dejstva na osnovu grupisanja pojedinačnih preferiranih
termina (PT):
Astenijski događaji: astenija, umor
CSR/RPED: odvajanje retinalnog pigmentnog epitela makule,
korioretinopatija
Dispneja: dispneja pri naporu, dispneja, dispneja u mirovanju
Facijalni edem: edem lica, periorbitalni edem
Snižene vrijednosti hemoglobina: anemija, snižene vrijednosti
hemoglobina
Promjene na kosi: alopecija, promjena boje kose
Povišen krvni pritisak: povišen krvni pritisak, hipertenzija
Periferni edem: periferni edem, edem, lokalizovani edem, periferni
otok
Osipi (neakneiformni): pruritusni osip, makulo-papularni osip,
papularni osip, osip, eritematozni osip, makularni osip
RVO: retinalni vaskularni poremećaj, okluzija retinalne vene, tromboza
retinalne vene
Opis odabranih neželjenih dejstava
Smanjena ejekciona frakcija lijeve komore (LVEF)
U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT kod 13 (26%) pacijenata
prijavljeno je smanjenje LVEF (preferirani termin: smanjenje ejekcione
frakcije), koje je u svim slučajevima bilo 2. gradusa težine,
asimptomatsko i nije dovelo do trajnog prekida primene lijeka; jedan
(2%) slučaj doveo je do privremenog prekida, a onda i smanjenja doze. Od
13 pacijenata, 11 pacijenata se oporavilo, a za 2 pacijenta ishod nije
prijavljen. Medijana vremena do prve pojave smanjenja LVEF bila je 232
dana (medijana trajanja 252 dana). U većini slučajeva smanjenja LVEF
neželjena dejstva su prijavljena kao smanjenje u odnosu na početnu
vrijednost (za ≥ 10%), ali je LVEF ostala unutar normalnog raspona.
Pacijenti kojima je na početku ispitivanja LVEF bila ispod donje granice
normale koju propisuje ustanova nijesu bili uključeni u pivotalno
ispitivanje. Osim toga, mali broj ozbiljnih slučajeva smanjenja LVEF
povezanog sa selumetinibom prijavljen je kod pedijatrijskih pacijenata
koji su učestvovali u programu proširenog pristupa lijeku. Za kliničko
liječenje smanjenja LVEF vidjeti djelove 4.2. i 4.4.
Okularna toksičnost
Kod 7 (14%) pacijenata u grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT
prijavljen je zamagljen vid 1. i 2. gradusa. Kod dva pacijenta je bio
neophodan privremeni prekid doze. Sva neželjena dejstva bila su zbrinuta
bez smanjenja doze. Za kliničko liječenje novih poremećaja vida vidjeti
djelove 4.2. i 4.4.
Osim toga, prijavljen je i jedan slučaj RPED kod pedijatrijskog
pacijenta koji je primao monoterapiju selumetinibom (25 mg/m² dva puta
dnevno) za liječenje pilocitnog astrocitoma koji je zahvatao optički
put, a koji je zabilježen u pedijatrijskom ispitivanju eksternog
sponzora (vidjeti djelove 4.2. i 4.4).
Paronihija
Kod 28 (56%) pacijenata u grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT
prijavljena je paronihija. Medijana vremena do prve pojave paronihije
najvišeg gradusa iznosila je 423 dana, a medijana trajanja neželjenih
dejstava 51 dan. U većini slučajeva se radilo o neželjenom dejstvu 1.
ili 2. gradusa težine koje je liječeno suportivnom ili simptomatskom
terapijom i/ili modifikacijom doze. Kod 4 (8%) pacijenta zabilježeni su
događaji ≥ 3. gradusa. Kod deset pacijenata (3 pacijenta kod kojih je
najviši gradus bio 3. gradus i 7 pacijenata kod kojih je najviši gradus
bio 2. gradus) došlo je do privremenog prekida primjene selumetiniba
zbog paronihije, a kod 5 od njih je nakon privremenog prekida primjene
uslijedilo smanjenje doze (kod 2 pacijenta bilo je potrebno dva puta
smanjiti dozu). Kod jednog pacijenta (2%) ovaj događaj doveo je do
prekida liječenja.
Povišen nivo kreatin fosfokinaze (CPK) u krvi
Neželjena dejstva povišenog nivoa CPK u krvi javila su se kod 39 (78%)
pacijenata u grupi 1 faze II ispitivanja STRATUM. Medijana vremena do
prve pojave porasta vrijednosti CPK najvišeg gradusa težine iznosila je
112 dana, a medijana trajanja neželjenih dejstava 153 dana. U većini
slučajeva neželjena dejstva bila su 1. ili 2. gradusa i prošla su bez
promjene u dozi selumetiniba. Neželjena dejstva gradusa ≥ 3 javila su se
kod 3 (6%) pacijenta. Jedno neželjeno dejstvo 4. gradusa dovelo je do
privremenog prekida primjene lijeka, nakon čega je uslijedilo smanjenje
doze.
Gastrointestinalne toksičnosti
U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT najčešće prijavljena neželjena
dejstva u gastrointestinalnom sistemu bila su povraćanje (43 pacijenta,
86%; medijana trajanja 3 dana), dijareja (37 pacijenata, 74%; medijana
trajanja 6 dana), mučnina (36 pacijenata, 72%; medijana trajanja 15
dana) i stomatitis (26 pacijenata, 52%; medijana trajanja 27 dana).
Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. gradusa i nije zahtijevala
privremeni prekid ni smanjenje doze.
Neželjena dejstva 3. gradusa prijavljena su za dijareju (8 pacijenata,
16%), mučninu (2 pacijenta, 4%) i povraćanje (4 pacijenta, 8%). Kod
jednog pacijenta dijareja je dovela do smanjenja doze, a zatim i trajnog
prekida primjene. Mučnina, povraćanje i stomatitis nijesu zahtijevali
smanjenje doze ni trajan prekid primjene.
Toksičnosti kože
U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT zabilježen je akneiformni
dermatitis kod 28 (56%) pacijenata (medijana vremena do prve pojave
iznosila je 43 dana, a medijana trajanja 202 dana za događaj maksimalnog
CTCAE gradusa). Većina tih slučajeva bila je 1. ili 2. gradusa, a
zabilježena je kod pacijenata nakon puberteta (> 12 godina) i nije
zahtijevala privremeni prekid ni smanjenje doze. Neželjena dejstva 3.
gradusa zabilježena su kod 3 (6%) pacijenta.
Kod 27 (54%) pacijenata iz pivotalnog ispitivanja zabilježene su druge
vrste osipa (neakneiformnog), i to prvenstveno 1. ili 2. gradusa.
Promjene na kosi
U grupi 1 iz faze II ispitivanja SPRINT, kod 16 (32%) pacijenata
zabilježene su promjene na kosi (prijavljene kao posvjetljivanje kose
[preferirani termin: promjene boje kose] kod 12 pacijenata (24%) i
proređivanje kose [preferirani termin: alopecija] kod 12 pacijenata
(24%)); kod 8 pacijenata (16%) prijavljeni su i alopecija i promjene
boje kose tokom liječenja. Svi su slučajevi bili 1. gradusa i nijesu
zahtijevali privremeni prekid ni smanjenje doze.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Ne postoji specifična terapija za predoziranje. Ukoliko dođe do
predoziranja, pacijente treba pažljivo pratiti zbog mogućih znaka i
simptoma neželjenih dejstava i suportivno liječiti uz odgovarajuće
praćenje, po potrebi. Dijaliza nije djelotvorna u liječenju
predoziranja.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor proteinske kinaze
ATC kod: L01EE04
Mehanizam dejstva
Selumetinib je selektivan inhibitor kinaza 1 i 2 mitogenom aktivirane
proteinske kinaze (MEK 1/2). Selumetinib blokira aktivnost MEK i putanju
RAF-MEK-ERK. Zato inhibicija MEK može onemogućiti proliferaciju i
preživljavanje tumorskih ćelija kod kojih je aktivirana putanja
RAF-MEK-ERK.
Klinička efikasnost
Efikasnost lijeka Koselugo ocjenjivana je u otvorenoj, multicentričnoj
studiji sa jednom grupom (SPRINT), u kojoj je grupa 1 u fazi II
uključivala 50 pedijatrijskih pacijenata sa NF1 i inoperabilnim PN koji
je doveo do značajnog morbiditeta. Neoperabilni PN definisan je kao PN
koji nije mogao biti potpuno hirurški odstranjen bez rizika od značajnog
morbiditeta zbog zahvaćenosti ili neposredne blizine vitalnih struktura,
invazivnosti ili velike vaskularnosti PN. Pacijenti nijesu mogli da
učestvuju u ispitivanju ako su imali sljedeće okularne toksičnosti:
trenutni CSR ili CSR u anamnezi, trenutni RVO ili RVO u anamnezi,
potvrđen intraokularni pritisak > 21 mmHg (ili iznad gornje granice
normale prilagođene za uzrast) ili nekontrolisani glaukom. Pacijenti su
primali dozu od 25 mg/m² tjelesne površine dva puta dnevno toko 28 dana
(1 ciklus liječenja) prema rasporedu kontinuirane primjene. Liječenje se
prekidalo ako pacijent više nije ostvarivao kliničku korist ili ako je
došlo do neprihvatljive toksičnosti ili progresije PN, ili prema odluci
ispitivača.
Stopa odgovora ciljnog PN, tj. PN koji je uzrokovao značajne kliničke
simptome ili komplikacije (tegobe koje uzrokuje PN), ocjenjivana je
volumetrijskom analizom centralno očitanih nalaza snimanja magnetnom
rezonancom na osnovu Kriterijuma za ocjenu odgovora kod neurofibromatoze
i švanomatoze (engl. Response Evaluation in Neurofibromatosis and
Schwannomatosis, REiNS). Tumorski odgovor procjenjivan je na početku
ispitivanja i tokom liječenja, i to nakon svaka 4 ciklusa tokom prve 2
godine, a zatim nakon svakih 6 ciklusa.
Kod pacijenata su sprovođene ciljne volumetrijske ocjene nalaza MR
snimanja ciljnog PN i procjene kliničkog ishoda, koje su obuhvatale
funkcionalne procjene i ishode koje prijavljuju pacijenti.
U trenutku uključivanja u studiju, medijana uzrasta pacijenata bila je
10,2 godine (raspon: 3,5 – 17,4 godine), 60% je bilo muškog pola, a 84%
bijelci.
Medijana ciljnog volumena PN na početku bila je 487,5 ml (raspon: 5,6 –
3820 ml). Morbiditeti povezani sa PN koji su bili prisutni kod ≥ 20%
pacijenata obuhvatili su izobličenje, motornu disfunkciju, bol,
disfunkciju disajnih puteva, oštećenje vida i disfunkciju
bešike/crijeva.
Primarni parametar praćenja efikasnosti bila je stopa objektivnog
odgovora (engl. objective response rate, ORR), definisana kao procenat
pacijenata sa potpunim odgovorom (definisanim kao nestanak ciljnog PN)
ili potvrđenim djelimičnim odgovorom (definisanim kao smanjenje
zapremine PN za ≥ 20%, potvrđeno na sljedećoj procjeni tumora u roku od
3 do 6 mjeseci), na osnovu centralizovanog pregleda Nacionalnog
instituta za karcinom (engl. National Cancer Institute, NCI).
Procjenjivano je i trajanje odgovora (engl. duration of response, DoR).
Rezultati efikasnosti navedeni su na osnovu presjeka podataka u martu
2021, osim ako nije drugačije navedeno.
Tabela 6. Rezultati efikasnosti iz grupe 1 faze II ispitivanja SPRINT
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Parametar efikasnosti | SPRINT (N = 50) |
+=====================================+=====================================+
| Stopa objektivnog odgovora ^(a,) ^(b) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Stopa objektivnog odgovora, % (95% | 34 (68%) (53,3 – 80,5) |
| CI) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potpuni odgovor | 0 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Potvrđeni djelimičan odgovor n | 34(68%) |
| (%)^(b) | |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Trajanje odgovora |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR ≥ 12 mjeseci, n (%) | 31 (91,2%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR ≥ 24 mjeseca, n (%) | 26 (76,5%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| DoR ≥ 36 mjeseci, n (%) | 21 (61,8%) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
CI (engl. confidence interval) – interval pouzdanosti, DoR – trajanje
odgovora.
^(a) Odgovor se morao potvrditi najmanje 3 mjeseca nakon što su
ispunjeni kriterijumi za prvi djelimičan odgovor.
^(b) Potpun odgovor: nestanak ciljne lezije; djelimičan odgovor:
smanjenje volumena ciljnog PN za
≥ 20% u odnosu na početnu vrijednost.
Prema nezavisnom centralizovanom pregledu tumorskog odgovora na osnovu
REiNS kriterijuma (presjek podataka iz juna 2018. godine), ORR je
iznosio 44% (95% CI: 30,0; 58,7).
Medijana vremena do početka odgovora bila je 7,2 mjeseca (raspon: od 3,3
mjeseca do 3,2 godine). Medijana (min–max) vremena do maksimalnog
skupljanja PN u odnosu na početnu vrijednost bila je 15,1 mjesec
(raspon: od 3,3 mjeseca do 5,2 godine). Medijana DoR od početka odgovora
nije postignuta; u vrijeme presjeka podataka medijana praćenja bila je
41,3 mjeseca. Medijana vremena od početka liječenja do progresije
bolesti tokom liječenja nije postignuta.
U vrijeme presjeka podataka ili posljednjeg snimanja tokom terapije za
pacijente koji su trajno prekinuli da primaju terapiju, 25 (50%)
pacijenata je ostalo u potvrđenom djelimičnom odgovoru, 1 (2%) je imao
nepotvrđeni djelimičan odgovor, 12 (24%) je imalo stabilnu bolest, a 10
(20%) je imalo progresivnu bolest.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove oslobodila je proizvođača obaveze da
dostavi rezultate ispitivanja sa lijekom Koselugo za jednu ili više
podgrupa pedijatrijske populacije za liječenje PN povezanog sa NF1
(vidjeti dio 4.2. za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
Ovaj lijek je odobren po šemi takozvanog „uslovnog odobrenja“. To znači
da se očekuju dodatni podaci o ovom lijeku. Evropska agencija za ljekove
pregledaće nove informacije o ovom lijeku najmanje jednom godišnje, pa
će tekst sažetka karakteristika lijeka biti ažuriran po potrebi.
5.2. Farmakokinetički podaci
Kod primjene preporučene doze od 25 mg/m² dva puta dnevno kod
pedijatrijskih pacijenata (u uzrastu od 3 do ≤ 18 godina), geometrijska
srednja vrijednost (koeficijent varijacije [CV%]) maksimalne
koncentracije (C_(max)) lijeka u plazmi iznosila je 731 (62%) ng/ml, dok
je geometrijska srednja vrijednost (CV%) površine ispod krive
koncentracije lijeka u plazmi (AUC₀₋₁₂) nakon primjene prve doze
iznosila 2009 (35%) ng·h/ml. Nakon primjene dva puta dnevno u stanju
dinamičke ravnoteže zabilježena je minimalna akumulacija od ~1,1 puta.
Kod pedijatrijskih pacijenata pri nivou doze od 25 mg/m², prividni
klirens selumetiniba nakon peroralne primjene iznosi 8,8 l/h, srednja
vrijednost prividnog volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
78 l, a srednja vrijednost poluvremena eliminacije ~6,2 sata.
Resorpcija
Kod zdravih odraslih pacijenata srednja vrijednost apsolutne
bioraspoloživosti selumetiniba nakon peroralne primjene iznosila je 62%.
Nakon peroralne primjene selumetinib se brzo resorbuje i doseže vršne
koncentracije u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže (t_(max)) 1 – 1,5
sati nakon primjene doze.
Dejstvo hrane
U posebnim kliničkim ispitivanjima sprovedenim kod zdravih odraslih
ispitanika i odraslih pacijenata sa uznapredovalim solidnim
malignitetima koji su primali dozu od 75 mg, primjena selumetiniba uz
obrok sa visokim udjelom masti dovela je do srednje vrijednosti
smanjenja C_(max) za 50% odnosno 62% u poređenju sa primjenom natašte.
Srednja vrijednost AUC selumetiniba smanjila se za 16% odnosno 19%, dok
se vrijeme do postizanja maksimalne koncentracije (t_(max)) produžilo za
približno 1,5 – 3 sata (vidjeti dio 4.2).
Kod zdravih odraslih ispitanika koji su primali dozu od 50 mg, primjena
selumetiniba uz obrok sa niskim udjelom masti dovela je do 60% niže
C_(max) u poređenju sa primjenom natašte. Srednja vrijednost AUC
selumetiniba smanjila se za 38%, dok se vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije (t_(max)) produžilo za približno 0,9 sati (vidjeti dio
4.2).
Kod adolescenata sa NF1 i neoperabilnim PN liječenih višestrukim dozama
od 25 mg/m² dva puta dnevno, primjena selumetiniba uz obrok sa niskim
udjelom masti dovela je do 24% niže C_(max) u poređenju sa primjenom
natašte. AUC selumetiniba smanjila se za 8%, a t_(max) se produžilo za
približno 0,57 sati (vidjeti dio 4.2).
Populaciona farmakokinetička analiza, uključujući djecu i adolescente sa
NF1 i neoperabilnim PN, odrasle pacijente sa uznapredovalim solidnim
malignitetima i zdrave odrasle osobe uzete iz 15 studija, pokazala je da
je istovremena primjena uz obrok sa niskim ili visokim sadržajem masti
dovela do srednjeg smanjenja izloženosti (AUC) selumetiniba u poređenju
sa primjenom natašte za 23,1% odnosno 20,7%, što se nije smatralo
klinički značajnim.
Distribucija
Kod pedijatrijskih pacijenata se srednja vrijednost prividnog volumena
distribucije selumetiniba u stanju dinamičke ravnoteže pri primjeni doza
od 20 do 30 mg/m² kretala u rasponu od 78 do 171 l, što ukazuje na
umjerenu distribuciju u tkiva.
In vitro vezivanje za proteine u plazmi je 98,4% kod ljudi. Selumetinib
se prvenstveno vezuje za albumin u serumu (96,1%), a u manjoj mjeri za
alfa-1-kiseli glikoprotein (< 35%).
Biotransformacija
Selumetinib in vitro podliježe metaboličkim reakcijama faze 1,
uključujući oksidaciju bočnog lanca, N-demetilaciju i gubitak bočnog
lanca, pri čemu nastaju amidni i kiselinski metaboliti. Za oksidacioni
metabolizam selumetiniba prvenstveno je odgovoran izooblik CYP3A4, dok
CYP2C19, CYP2C9,
CYP2E1 i CYP3A5 u njemu učestvuju u manjoj mjeri. Ispitivanja in vitro
pokazuju da selumetinib takođe podliježe direktnim metaboličkim
reakcijama faze 2 kojima nastaju glukuronidni konjugati, a koje
prvenstveno uključuju enzime UGT1A1 i UGT1A3. Glukuronidacija je
značajan put eliminacije metabolita selumetiniba faze 1 u kojem
učestvuje nekoliko izooblika enzima UGT.
Nakon peroralne primjene ¹⁴C-selumetiniba na zdravim ispitanicima muškog
pola, većinu cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi ljudi činili su
selumetinib u nepromijenjenom obliku (~40% radioaktivnosti) i drugi
metaboliti, uključujući glukuronid imidazoindazolnog metabolita (M2;
22%), glukuronid selumetiniba (M4; 7%), N-dezmetil selumetinib (M8; 3%)
i N-dezmetil karboksilnu kiselinu (M11; 4%). N-dezmetil selumetinib čini
manje od 10% koncentracije selumetiniba u plazmi ljudi, ali približno je
3 – 5 puta potentniji od početnog jedinjenja, pa čini približno 21 – 35%
ukupne farmakološke aktivnosti.
Interakcije
In vitro selumetinib nije inhibitor CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,
CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 i CYP2E1. In vitro selumetinib nije
induktor CYP1A2 i CYP2B6. Selumetinib je induktor CYP3A4 in vitro, ali
ne očekuje se da će to biti klinički značajno.
In vitro, selumetinib inhibiše UGT1A3, UGT1A4, UGT1A6 i UGT1A, ali se ne
očekuje da će ti efekti biti klinički značajni.
Interakcija sa proteinima transporterima
Prema podacima iz ispitivanja in vitro, selumetinib je supstrat
transportera BCRP i P-gp, ali nije vjerovatno da će ući u klinički
značajne interakcije sa drugim ljekovima. Ispitivanja in vitro pokazuju
da selumetinib primijenjen u preporučenoj dozi za pedijatrijske
pacijente ne inhibiše protein koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke
na liječenje (engl. breast cancer resistance protein, BCRP),
P-glikoprotein (P-gp), OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, MATE1 i MATE2K. Ne
može se isključiti klinički značajan efekat na farmakokinetiku
istovremeno primijenjenih supstrata OAT3.
Eliminacija
Nakon primjene jedne peroralne doze od 75 mg radioaktivno označenog
selumetiniba zdravim odraslim ispitanicima, 59% doze pronađeno je u
fecesu (19% u nepromijenjenom obliku), dok je 33% primjenjene doze (< 1%
u obliku početnog jedinjenja) pronađeno u mokraći u uzorku uzetom nakon
9 dana.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Izloženost selumetinibu nakon peroralne primjene doze od 50 mg
ispitivana je kod odraslih ispitanika sa normalnom bubrežnom funkcijom
(n = 11) i ispitanika u završnom stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) (n =
12). U ESRD grupi utvrđen je 16% manji C_(max) i 28% manji AUC, dok je
frakcija nevezanog selumetiniba bila 35% veća kod ispitanika sa ESRD.
Zato su u toj grupi pacijenata odnosi C_(max) i AUC nevezanog lijeka
iznosili 0,97 odnosno 1,13 u poređenju sa grupom sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Kod pacijenata u završnom stadijumu bubrežne bolesti utvrđeno
je malo povećanje odnosa AUC N-dezmetilnog metabolita i početnog
jedinjenja, za približno 20%, u poređenju sa pacijentima sa normalnom
bubrežnom funkcijom. Izloženost lijeku kod ispitanika u završnom
stadijumu bubrežne bolesti bila je slična onoj kod pacijenata sa
normalnom bubrežnom funkcijom, dok kod onih sa blagim, umjerenim i
teškim oštećenjem bubrežne funkcije nije ispitivana. Ne očekuje se da će
oštećenje bubrežne funkcije u značajnoj mjeri uticati na izloženost
selumetinibu (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije jetre
Odrasli ispitanici sa normalnom funkcijom jetre (n = 8) i oni sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum A, n = 8) primili su dozu
od 50 mg selumetiniba, ispitanici sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh stadijum B, n = 8) dozu od 50 ili 25 mg, a ispitanici sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh stadijum C, n = 8) dozu od
20 mg. Kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre normalizovana
AUC ukupne doze selumetiniba iznosila je 86%, a AUC nevezanog
selumetiniba 69% u odnosu na vrijednosti AUC kod ispitanika sa normalnom
funkcijom jetre. Izloženost selumetinibu (AUC) bila je veća kod
pacijenata sa umjerenim (Child-Pugh stadijum B) i teškim (Child-Pugh
stadijum C) oštećenjem funkcije jetre; ukupan AUC i AUC nevezanog lijeka
iznosili su 159% odnosno 141% (Child-Pugh stadijum B) i 157% odnosno
317% (Child-Pugh stadijum C) u odnosu na ispitanike sa normalnom
funkcijom jetre (vidjeti dio 4.2). Zabilježen je trend smanjenog
vezivanja za proteine kod ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije
jetre, iako se ono održalo iznad 99% (vidjeti dio 4.3).
Etničko porijeklo
Nakon primjene jedne doze, izloženost selumetinibu naizgled je veća kod
zdravih odraslih ispitanika japanskog porijekla, drugih Azijaca i
Indijaca nego kod odraslih ispitanika iz zapadnih zemalja. Međutim,
postoji značajna podudarnost sa ispitanicima iz zapadnih zemalja nakon
korekcije za tjelesnu masu ili tjelesnu površinu (vidjeti dio 4.2).
Odrasli pacijenti (stariji od 18 godina)
Farmakokinetički parametri kod zdravih odraslih ispitanika i odraslih
pacijenata sa uznapredovalim solidnim malignitetima slični su onima
zabilježenim kod pedijatrijskih pacijenata (u uzrastu od 3 do ≤ 18
godina) sa NF1.
Kod odraslih pacijenata, C_(max) i AUC povećale su se proporcionalno
dozi u rasponu doza od 25 mg do 100 mg.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Genotoksičnost
U mikronukleus testu na miševima selumetinib je aneugenim mehanizmom
ostvario genotoksične efekte. Srednja vrijednost izloženosti slobodnom
selumetinibu (C_(max)) pri nivou izloženosti pri kojem nijesu
zabilježeni efekti (engl. no observed effect level, NOEL) bila je
približno 27 puta veća od nivoa kliničke izloženosti slobodnom lijeku
koja se postiže primjenom maksimalne preporučene doze kod ljudi od 25
mg/m².
Kancerogenost
Selumetinib nije bio kancerogen kod pacova ni transgeničnih miševa.
Toksičnost nakon primjene ponovljenih doza
U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza na miševima, pacovima i
majmunima glavna dejstva zabilježena nakon izlaganja selumetinibu bila
su dejstva na kožu, gastrointestinalni sistem i kosti. Kod pacova su
zabilježene kraste praćene mikroskopskim erozijama i ulceracijama pri
nivou izloženosti slobodnom lijeku sličnom kliničkom nivou izloženosti
(AUC slobodnog lijeka) koji se postiže maksimalnom preporučenom dozom
kod ljudi. Kod miševa su zabilježeni upalni i ulcerozni nalazi u
gastrointestinalnom sistemu praćeni sekundarnim promjenama u jetri i
limforetikularnom sistemu pri nivoima izloženosti slobodnom lijeku
približno 28 puta većim od kliničkog nivoa izloženosti slobodnom lijeku
koji se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod ljudi. Kod mužjaka
pacova koji su primali selumetinib tokom perioda do 3 mjeseca
zabilježena je displazija epifizne ploče (fize) pri nivoima izloženosti
slobodnom lijeku 11 puta većim od kliničkog nivoa izloženosti slobodnom
lijeku pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi.
Gastrointestinalni nalazi pokazali su dokaze o reverzibilnosti nakon
perioda oporavka. Reverzibilnost toksičnih dejstava na kožu i displazije
fize nije procijenjena. U 26-nedjeljnom ispitivanju na mužjacima miševa
kojima je davana doza od 40 mg/kg dnevno (izloženost 28 puta veća od AUC
slobodnog lijeka koja se postiže maksimalnom preporučenom dozom kod
ljudi) zabilježen je povećan protok krvi kroz žile kavernoznog tijela u
bulbokavernoznom mišiću, koji je uzrokovao značajnu opstrukciju
mokraćnih puteva i upalu i krvarenje lumena uretre, što je dovelo do
prijevremene smrti mužjaka miševa.
Reproduktivna toksikologija
Sprovedena su ispitivanja razvojne i reproduktivne toksičnosti na
miševima. Kod mužjaka miševa nijesu zabilježena dejstva na plodnost pri
dozama do 40 mg/kg dnevno (kojima se postiže izloženost 22 puta veća od
AUC slobodnog lijeka pri maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). Kod
ženki nije zabilježen uticaj na uspješnost parenja i plodnost pri dozama
do 75 mg/kg dnevno, ali je došlo do reverzibilnog smanjenja broja živih
plodova pri tom nivou doze; nivo izloženosti pri kojem nijesu
zabilježeni štetni efekti (engl. no observed adverse effect level,
NOAEL) u smislu reproduktivne sposobnosti iznosila je 5 mg/kg dnevno
(izloženost približno 3,5 puta veća od AUC slobodnog lijeka pri
maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi). U ispitivanjima embriofetalnog
razvoja pri dozi od > 5 mg/kg na dan i u ispitivanjima prenatalnog i
postnatalnog razvoja pri dozi od ≥ 1 mg/kg na dan (kojom se postiže
koncentracija koja odgovara 40% vrijednosti C_(max) slobodnog lijeka pri
maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi) prijavljeno je povećanje
incidence eksternih malformacija povezano sa liječenjem (otvoreno oko,
rascep nepca), bez toksičnih efekata na majku. Druga dejstva povezana sa
liječenjem koja su zabilježena u tim ispitivanjima pri nivoima doze koji
nijesu bili toksični za majku uključivali su smrt embriona i smanjenu
tjelesnu masu ploda pri dozi od ≥ 25 mg/kg dnevno (kojom se postiže
izloženost 22 puta veća od AUC slobodnog lijeka pri maksimalnoj
preporučenoj dozi kod ljudi), smanjen postnatalni rast mladunčadi i
manji broj mladunaca koji su pri prestanku sisanja ispunjavali
kriterijume za suženje zenica pri dozi od 15 mg/kg dnevno (kojom se
postiže koncentracija 3,6 puta veća od C_(max) slobodnog lijeka pri
maksimalnoj preporučenoj dozi kod ljudi).
Selumetinib i njegov aktivni metabolit izlučivali su se u mlijeko ženki
miševa u laktaciji u koncentracijama približno jednakim onima u plazmi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule
Tokofersolan (Vitamin E polietilen glikol sukcinat / D α-tokoferil
polietilen glikol sukcinat).
Omotač kapsule
Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde
Hipromeloza (E464),
karaginan (E407),
kalijum hlorid (E508),
titan dioksid (E171),
karnauba vosak (E903).
Koselugo, 25 mg, kapsule, tvrde
Hipromeloza (E464),
karaginan (E407),
kalijum hlorid (E508),
titan dioksid (E171),
boja Indigo carmine aluminium lake (E132),
gvožđe oksid, žuti (E172),
karnauba vosak (E903),
skrob, kukuruzni.
Mastilo za štampu
Koselugo, 10 mg, kapsule, tvrde
Šelak glazura, standardna (E904),
gvožđe oksid, crni (E172),
propilen glikol (E1520),
amonijum hidroksid (E527).
Koselugo 25 mg kapsule, tvrde
Gvožđe oksid, crveni (E172),
gvožđe oksid, žuti (E172),
boja Indigo carmine aluminium lake (E132),
karnauba vosak (E903),
šelak, standardni (E904),
gliceril monooleat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati u originalnoj bočici radi zaštite od vlage i svjetlosti. Bočicu
čuvati dobro zatvorenu.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Koselugo, 10 mg, kapsula, tvrda
Unutrašnje pakovanje je plastična bočica napravljena od polietilena
velike gustine (HDPE) sa bijelim polipropilenskim zatvaračem koji je
dobro zaštićen kako ga djeca ne bi mogla otvoriti koja sadrži 60
kapsula, tvrdih i silika gel kao sredstvo za sušenje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica (ukupno 60 kapsula, tvdih) i Uputstvo za lijek.
Koselugo, 25 mg, kapsula, tvrda
Unutrašnje pakovanje je plastična bočica napravljena od polietilena
velike gustine (HDPE) sa plavim polipropilenskim zatvaračem koji je
dobro zaštićen kako ga djeca ne bi mogla otvoriti koja sadrži 60
kapsula, tvrdih i silika gel kao sredstvo za sušenje.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica (ukupno 60 kapsula, tvdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Pacijente treba napomenuti da ne uklanjaju sredstvo za sušenje iz
bočice.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o. Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Koselugo, kapsula, tvrda, 10 mg, bočica, 60 kapsula, tvrdih:
2030/25/1604 - 6128
Koselugo, kapsula, tvrda, 25 mg, bočica, 60 kapsula, tvrdih:
2030/25/1605 - 6129
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine