Klindamicin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Klindamicin HF, 300 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: klindamicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna ampula (2 ml) rastvora za injekciju/infuziju sadrži 300 mg
klindamicina (u obliku klindamicin fosfata.
Jedan mililitar rastvora za injekciju/infuziju sadrži 150 mg
klindamicina (u obliku klindamicin fosfata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: benzil alkohol 9 mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar rastvor, bezbojne do blijedožute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Klindamicin HF, rastvor za injekcije indikovan je za liječenje
ozbiljnih infekcija uzrokovanih organizmima osjetljivim na ovaj lijek.
Klindamicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru u dovoljnoj količini da
bi postigao terapijske koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti.
4.2. Doziranje i način primjene
Patenteralna (IM ili IV primjena)
Doziranje kod odraslih
Uobičajena dnevna doza za liječenje intraabdominalnih infekcija,
pelvičnih infekcija kod žena i drugih komplikovanih ili teških infekcija
iznosi 1800 - 2700 mg, podijeljeno u dvije, tri ili četiri jednake doze.
U liječenju manje komplikovanih infekcija izazvanih osjetljivijim
uzročnicima preporučena dnevna doza iznosi l200 - 1800 mg, podijeljeno u
3 - 4 jednake doze. U infekcijama koje ugrožavaju život pacijenta
uspešno se primjenjuju doze do 4800 mg na dan.
Nije preporučeno u pojedinačnoj dozi intramuskularno dati više od 600
mg, kao ni više od 1200 mg u pojedinačnoj dozi u jednočasovnoj infuziji.
Alternativno, prva doza klindamicina se može dati kao brza infuzija, a
nakon toga kao kontinuirana intravenska infuzija.
Pedijatrijska populacija
Klindamicin treba dozirati na osnovu ukupne tjelesne mase bez obzira na
gojaznost. Ukupna dnevna doza ne treba da prelazi maksimalnu preporučenu
dnevnu dozu za odrasle.
Doziranje kod djece (starijih od 1 mjeseca)
Ozbiljne infekcije: 15 - 25 mg/kg/dan podijeljeno u tri ili četiri
jednake doze.
Vrlo teške infekcije: 25 - 40 mg/kg/dan podijeljeno u tri ili četiri
jednake doze. U teškim infekcijama preporuka je da se djeci, bez obzira
na tjelesnu masu, ne daje manje od 300 mg/dan.
Doziranje kod novorođenčadi (uzrasta do 1 mjeseca)
15-20 mg/kg/dan podijeljeno u 3 do 4 jednake doze, datih intramuskularno
ili intravenski. Kod prijevremeno rođenih beba je potrebno smanjiti
dozu.
* Bezbjednost i odgovarajuće doziranje kod odojčadi starosti manje od
mjesec dana nijesu do kraja utvrđeni (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod starijih
Farmakokinetičke studije su pokazale da ne postoje klinički značajne
razlike u kinetici klindamicina nakon peroralne i parenteralne primjene
kod starijih i mlađih osoba sa normalnom funkcijom jetre i normalnom
funkcijom bubrega (u skladu sa uzrastom). Zbog toga nije potrebno
prilagođavati dozu klindamicina kod starijih osoba sa normalnom
funkcijom jetre i bubrega (u skladu sa uzrastom) (vidjeti dio 5.2).
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre.
Način primjene
Parenteralna primjena (intramuskularna i intravenska primjena).
Prije intravenske primjene klindamicin rastvor za injekciju se mora
razblažiti i dati u intravenskoj infuziji u
trajanju od 10 - 60 min (vidjeti u nastavku Način primjene i pripreme
rastvora za infuziju).
Ukoliko se primjenjuje intramuskularno, nije potrebno prethodno
razblaživanje klindamicina.
Način primjene i pripreme rastvora za infuziju
Koncentracija klindamicina u rastvoru za infuziju ne bi trebalo da bude
viša od 18 mg/ml, a brzina primjene infuzije ne bi trebalo da prelazi 30
mg/min.
Klindamicin fosfat je kompatibilan sa rastvorom 5% glukoze i rastvorom
0,9% natrijum hlorida.
Uobičajena priprema rastvora za intravensku primjenu i trajanje infuzije
su:
-----------------------------------------------------------------------
Doza Rastvarač Vrijeme
----------------------- ----------------------- -----------------------
300 mg 50 ml 10 min
600 mg 50 ml 20 min
900 mg 50-100 ml 30 min
1200 mg 100 ml 40 min
-----------------------------------------------------------------------
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na klindamicin, linkomicin ili bilo koji pomoćni
sastojak lijeka (posebno benzilalkohol, vidjeti dio 6.1)
- primjena kod pacijenata sa dijarejom ili inflamatornom bolešću
crijeva.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Teške reakcije preosjetljivosti, uključujući teške kožne reakcije, kao
što su reakcije na ljekove praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima
(sindrom DRESS), Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna
nekroliza (TEN) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
su prijavljene kod pacijenata koji su na terapiji klindamicinom. Ako
postoji preosjetljivost ili teška kožna reakcija, terapija klindamicinom
mora se prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju (vidjeti djelove 4.3
i 4.8).
Mjere opreza
Dijareja povezana sa Clostridium difficile
Klindamicin treba koristiti samo za liječenje ozbiljnih infekcija.
Prilikom razmatranja terapije klindamicinom ljekar treba da razmotri tip
infekcije, ali i potencijalni rizik od nastanka dijareje koja se može
javiti, jer su zabilježeni slučajevi kolitisa u toku, kao i dvije do tri
nedjelje nakon prestanka primjene klindamicina.
Antibiotici dovode do poremećaja normalne crijevne flore i pretjeranog
rasta C.difficile. Kolitis nastao zbog Clostridium difficile je
prijavljen prilikom upotrebe skoro svih antibiotika (uključujući i
klindamicin).
Clostridium difficile proizvodi toksine A i B koji doprinose razvoju
dijareje povezane sa Clostridium difficile (CDAD) i primarni je uzrok
kolitisa povezanog sa upotrebom antibiotika.
Kolitis je bolest koja može imati klinički spektar od blage, vodene
dijareje to teške, dugotrajne dijareje, praćene leukocitozom, groznicom
ili teškim abdominalnim grčevima (koji mogu biti povezani sa prolaskom
krvi i mukusa). Ukoliko se ne primijeni odgovarajuća terapija, može doći
do razvoja peritonitisa, šoka i toksičnog megakolona, koji može biti
fatalan.
Teži oblici dijareje češće se javljaju kod starijih ili oslabljenih
pacijenata. Dijagnoza se obično postavlja na osnovu kliničke slike, ali
može biti potkrepljena i endoskopskom potvrdom pseudomembranoznog
kolitisa. Prisustvo oboljenja dalje je moguće potvrditi pregledom
kulture stolice na Clostridium difficile, kao i testiranjem uzoraka
stolice na toksine C. difficile.
Na dijareju (nastala zbog C.difficile) treba uvijek pomisliti kod
pacijenata koji su na terapiji antibioticima. Dijareja može progredirati
do kolitisa, uključujući pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.8), a
koji po težini kliničke slike može varirati od blagog do fatalnog.
Ukoliko se posumnja ili se potvrdi nastanak dijareje ili kolitisa
povezanog sa primjenom antibiotika, mora se hitno obustaviti dalja
primjena antibiotika, uključujući i klindamicin i primijeniti
odgovarajuće terapijske mjere. Ljekovi koji inhibiraju peristaltiku
crijeva su kontraindikovani u ovoj situaciji.
Poseban oprez je potreban prilikom primjene klindamicina kod pacijenata
koji u istoriji bolesti imaju neko gastrointestinalno oboljenje, a
posebno kolitis.
Neosjetljivi organizmi
Upotreba klindamicin fosfata može dovesti do prekomjernog rasta
neosjetljivih organizama, posebno kvasaca.
Produžena upotreba antibiotika, pa i klindamicina, može dovesti do
superinfekcije mikroorganizmima rezistentnim na te antibiotike.
Difuzija klindamicina u cerebrospinalnu tečnost
Klindamicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru u dovoljnoj količini da
bi postigao terapijske koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti, pa ga
ne bi trebalo primjenjivati u terapiji meningitisa.
Testovi funkcije jetre i bubrega tokom produžene terapije
U slučaju produžene terapije potrebno je periodično praćenje krvne
slike, kao i testova funkcije jetre i bubrega. Ovakav monitoring se
preporučuje i kod odojčadi starosti manje od godinu dana. Bezbjednost i
odgovarajuće doziranje kod odojčadi starosti manje od mjesec dana nijesu
do kraja utvrđeni.
Akutna bubrežna oboljenja, uključujuci akutnu bubrežnu insuficijenciju,
zabilježena su rijetko.
Kod pacijenata koji pate od već postojeće bubrežne disfunkcije ili
uzimaju istovremeno nefrotoksične ljekove, treba razmotriti praćenje
bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).
Ukrštena rezistencija
Postoji mogućnost za nastanak ukrštene rezistencije sa makrolidima i
linkozaminima za neke bakterijske sojeve, pa je potreban oprez (vidjeti
dio 5.1).
Upotreba kod pacijenata sa atopijskim sindromom
Klindamicin se mora primjenjivati s oprezom kod atopičnih osoba, npr. sa
astmom ili alergijom.
Upotreba kod pacijenata koji uzimaju oralne kontraceptive
Antibiotici mogu redukovati efikasnost oralnih kontraceptiva, pa se
moraju razmotriti dodatne mjere kontracepcije.
Injekcija u bolusu
Prilikom intravenske primjene, klindamicin fosfat se mora razblažiti i
dati u obliku infuzije, u toku 10 - 60 minuta, kao što je navedeno u
dijelu 4.2.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Klindamicin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzil alkohol.
Konzervans benzil alkohol može izazvati reakcije preosjetljivosti.
Prijavljena je povezanost intravenske primjene benzil alkohola sa
ozbiljnim neželjenim reakcijama kod pedijatrijskih pacijenata,
uključujući neonatuse (“gasping sindrom” - čiji su simptomi depresija
centralnog nervnog sistema, metabolička acidoza, otežano i naporno
disanje, hematološke abnormalnosti i kardiovaskularna insuficijencija).
Iako uobičajene terapijske doze ovog lijeka sadrže količine benzil
alkohola koje su značajno manje od onih koje mogu izazvati “gasping
sindrom”, nije poznato kolika je minimalna količina benzil alkohola koja
je toksična. Lijek bi trebalo koristiti kod djece samo ukoliko ne
postoje druge terapijske opcije. Ukoliko se lijek primjenjuje u velikim
dozama, potreban je poseban oprez, a terapija bi trebalo da traje što
kraće kod osoba sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega, kao i kod
trudnica ili dojilja, zbog povećanog rizika od akumulacije lijeka i
razvoja toksičnosti (metabolička acidoza). Veća je vjerovatnoća od
pojave toksičnih efektata kod prijevremeno rođenih beba i kod odojčadi
male tjelesne mase. Proizvodi koji sadrže benzil alkohol ne smiju se
primjenjjivati kod novorođenčadi, sem ukoliko to nije neophodno.
Benzil alkohol može proći placentu, pa klindamicin rastvor za
injekciju/infuziju treba koristiti u toku trudnoće samo ukoliko ljekar
procijeni da je to potrebno (vidjeti dio 4.6).
Natrijum
Klindamicin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži manje od 1 mmol
natrijuma (23 mg) u svakoj ampuli od 2 ml, što znači da u suštini nema
natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Klindamicin primijenjen parenteralnim putem može da izazove
neuromuskularnu blokadu i na taj način da pojača dejstvo ljekova koji
blokiraju neuromišićnu sinapsu, pa je stoga potreban oprez kod
pacijenata koji su na terapiji ovim ljekovima.
Postoji ukrštena rezistencija sa linkomicinom.
In vitro studije kompatibilnosti uz monitoring od 24 sata, na sobnoj
temperaturi, koristeći koncentracije ne veće od 6 mg/ml, nijesu pokazale
inaktivaciju ili fizičku inkompatibilnost prilikom primjene klindamicin
fosfata sa intravenskim rastvorima koji sadrže natrijum hlorid, glukozu
ili kalijum.
Sljedeći ljekovi su fizički inkompatibilni sa klindamicin fosfatom:
ampicilin natrijum, fenitoin natrijum, barbiturati, aminofilin, kalcijum
glukonat, magnezijum sulfat, ceftriakson natrijum, difenilhidantion,
idarubicin i ranitidin hidrohlorid. Rastvori soli klindamicina imaju
nizak pH i sa razlogom se može očekivati inkompatibilnost sa alkalnim
preparatima ili ljekovima koji su nestabilni na niskoj pH.
Antagonisti vitamina K
Zabilježene su promjene testova koagulacije (produženje protrombinskog
vremena i INR-a) i/ili pojačano krvarenje kod pacijenata koji su
istovremeno primali klindamicin i antagoniste vitamina K (varfarin,
acenokumarol, fluindion). Neophodan je stoga češći monitoring testova
koagulacije kod pacijenata koji su na terapiji nekim od antagonista
vitamina K.
Istovremena primjena sa inhibitorima jetrinih izoenzima CYP3A4 i CYP3A5.
Klindamicin se prevashodno metaboliše preko izoenzima CYP3A4, a u manjoj
mjeri preko CYP3A5 do glavnog metabolita klindamicin-sulfoksida i
sporednog metabolita N-desmetilklindamicina. Iz tog razloga, inhibitori
CYP3A4 i CYP3A5 mogu smanjiti klirens klindamicina i posljedično
povećati njegovu koncentraciju u krvi, dok induktori ovih izoenzima mogu
uticati na povećanje klirensa i eventualno smanjenje dejstva lijeka.
Ukoliko se istovremeno sa klindamicinom primjenjuju jaki induktori
izoenzima, kao što je rifampicin, potrebno je pratiti da li je
eventualno došlo do umanjenja terapijskog efekta klindamicina.
In vitro studije ukazuju da klindamicin ne inhibiše CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1 ili CYP2D6 izoenzim, a samo umjereno inhibiše CYP3A4. Iz
tog razloga, ne očekuju se klinički značajne interakcije između
klindamicina i ljekova koji se metabolišu putem ovih izoenzima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na pacovima i kunićima sa
oralno i potkožno primijenjenim klindamicinom, nijesu ukazale na
postojanje štetnog uticaja na plodnost ili na fetus, osim kod doza koje
su uzrokovale maternalnu toksičnost. Rezultati dobijeni iz studija na
životinjama ne mogu se uvijek ekstrapolirati na ljude.
Klindamicin prolazi kroz placentu kod žena. Nakon ponovljenog doziranja,
koncentracije u amnionskoj tečnosti su bile približno 30% od
koncentracija u krvi majke.
Klindamicin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzil alkohol kao
konzervans. Benzil alkohol može proći placentu (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim studijama sprovedenim kod trudnica, sistemska primjena
klindamicina tokom drugog i trećeg trimestra nije bila povezana sa
povećanom incidencom kongenitalnih malformacija. Nijesu sprovedene
adekvatne kliničke studije kod trudnica u prvom trimestru trudnoće.
Klindamicin se može koristiti u trudnoći samo ukoliko ljekar procijeni
da je to neophodno.
Dojenje
Klindamicin se izlučuje u majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.2), a
neželjena dejstva (npr. dijareja, krv u stolici i osip) su uočena kod
novorodenčadi/odojčadi čije su majke na terapiji i koje doje.
Klindamicin, rastvor za injekcije sadrži benzil alkohol kao konzervans
(vidjeti dio 4.4).
Mora se donijeti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine
terapija/uzdrži od terapije sa klindamicinom, uzimajući u obzir korist
dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Studije plodnosti sprovedene na pacovima koji su dobijali klindamicin u
oralnom obliku nijesu pokazale nikakav štetan uticaj klindamicina na
plodnost ili sposobnost parenja.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Nije utvrđeno da klindamicin ima uticaja na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa
i učestalosti javljanja. Neželjene reakcije koje su se javile u
post-marketinškom periodu prikazane su kosim slovima. Učestalost
javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <
1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥
1/10 000 i < 1/1000) i veoma rijetko (<1/10 000).
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma | Nepoznata |
| | | | | rijetka | učestalost |
| | (≥ 1/100, < 1/10) | (≥ 1/1000, < | (≥ | | |
| | | 1/100) | 1/10000, | (< | (ne može se |
| | | | < | 1/10000) | utvrditi iz |
| | | | 1/1000) | | raspoloživih |
| | | | | | podataka) |
+:===================+:==================+:==================+:=========+:=========+:===================+
| Infekcije i | Pseudomembranozni | | | | Clostridium |
| infestacije | kolitis *# | | | | difficile |
| | | | | | kolitis*, |
| | | | | | vaginalna |
| | | | | | infekcija* |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | | | Agranulocitoza* |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | | | | neutropenija* |
| | | | | | leukopenija* |
| | | | | | |
| | | | | | trombocitopenija*, |
| | | | | | eozinofilija |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | Anafilaktički |
| imunskog sistema | | | | | šok*, |
| | | | | | anafilaktoidna |
| | | | | | reakcija*, |
| | | | | | anafilaktička |
| | | | | | reakcija*, |
| | | | | | hipersenzitivnost* |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | disgeuzija | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Kardiološki | | Kardio-pulmonarni | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | arest†§ | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Vaskularni | tromboflebitis† | hipotenzija†§ | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | nauzeja, | | | bolovi u stomaku, |
| poremećaji | | | | | |
| | | dijareja | | | povraćanje |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | | Žutica* |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji kože i | makulopapulozna | erythema | | | Stevens Johnson-ov |
| potkožnog tkiva | ospa | multiforme, | | | sindrom (SJS)*, |
| | | | | | |
| | | pruritus, | | | toksična |
| | | urtikarija | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza (TEN)*, |
| | | | | | |
| | | | | | reakcija na lijek |
| | | | | | praćena |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima (DRESS |
| | | | | | sindrom)*, akutna |
| | | | | | generalizovana |
| | | | | | egzantematozna |
| | | | | | pustuloza (AGEP)*, |
| | | | | | angioedem*, |
| | | | | | eksfolijativni |
| | | | | | dermatitis*, |
| | | | | | bulozni |
| | | | | | dermatitis*, |
| | | | | | |
| | | | | | morbilifomna ospa* |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | | Akutna bubrežna |
| i urinarnog | | | | | oboljenja# |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | bol†, apsces na | | | lokalna |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene† | | | iritacija†* |
| primjene | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Ispitivanja | Abnormalni | | | | |
| | testovi funkcije | | | | |
| | jetre | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
* Neželjene reakcije registrovane post-markentiški
† Neželjene reakcije se odnose samo na parenteralne preparate
#pogledati dio 4.4
§Rijetko prijavljene reakcije nakon previše brze intravenske primjene
(vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema specifičnih mjera liječenja za slučaj predoziranosti klindamicinom.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme je 2,4 sata. Hemodijaliza i
peritoneumska dijaliza nijesu efikasne u otklanjanju klindamicin fofata
iz krvi. Ukoliko se javi alergijska reakcija, primjenjuju se uobičajene
hitne terapijske mjere, uključujući primjenu kortikosteroida, adrenalina
i antihistaminika.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
linkozamidi
ATC kod: J01FF01
Mehanizam djelovanja
Klindamicin je antibiotik iz grupe linkozamida sa primarno
bakteriostatskim dejstvom protiv Gram-pozitivnih aerobnih i velikog
broja anaerobnih bakterija. Linkozamidi kao što je klindamicin inhibiše
ranu fazu sinteze proteina vezujući se za 50S subjedinicu ribozoma
bakterije, slično dejstvu makrolida (kao npr. eritromicina). Dejstvo
klindamicina je prevashodno bakteriostatsko, mada u visokim
koncentracijama može biti i blago baktericidno za osjetljive sojeve.
Iako je klindamicin fosfat inaktivan u in vitro uslovima, brzom
hidrolizom u in vivo uslovima prelazi u aktivni klindamicin. U
uobičajenim dozama, klindamicin pokazuje bakteriostatsku aktivnost in
vitro.
Farmakodinamski efekti
Efikasnost zavisi od vremena tokom koga je koncentracija aktivne
supstance u krvi iznad vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije
(%T/MIC) za datog uzročnog agensa.
Rezistencija
Rezistencija na klindamicin se najčešće zasniva na sljedećim
mehanizmima: mutacije na mjestu vezivanja antibiotika za rRNK ili porast
vezivanja metil- grupa za 23S rRNK na 50S subjedinici ribozoma. Ovo može
uticati i na ukrštenu rezistenciju između klindamicina i streptogramina
(MLSB fenotip). Rezistencija je ponekad rezultat promjena na
ribozomalnim proteinima. Takođe, rezistencija na klindamicin može biti
indukovana makrolidima kod bakterijskih izolata koji su rezistentni na
makrolide.
Inducibilna rezistencija se može vidjeti na testovima (disk-difuzioni
test). Manje mogući načini nastanka rezistencije uključuju modifikaciju
antibiotika i aktivni efluks. Postoji potpuna ukrštena rezistencija
između klindamicina i linkomicina. Kao i u slučaju mnogih drugih
antibiotika, incidencija rezistencije varira u zavisnosti od uzročnika i
geografskog područja. Rezistencija na klindamicin je veća kod
meticilin-rezistentnih stafilokoka i penicilin-rezistentnih pneumokoka
nego kod sojeva koji su osjetljivi na ove antibiotike.
Većina Gram-negativnih aerobnih bakterija, uključujući
Enterobacteriaceae, su rezistentne na klindamicin. Klindamicin pokazuje
ukrštenu rezistenciju sa linkomicinom. U in vitro uslovima, neki sojevi
stafilokoka rezistentni na eritromicin su brzo razvili rezistenciju i na
klindamicin. Mehanizam rezistencije je isti kao kod eritromicina:
metilacija mjesta vezivanja za ribozom, hromozomska mutacija proteina
ribozoma i u nekoliko izolata stafilokoka, enzimska inaktivacija preko
plazmidske adeniltransferaze.
Antimikrobna aktivnost
U in vitro uslovima klindamicin je aktivan protiv sljedećih
mikroorganizama:
Aerobne bakterije
Gram-pozitivne bakterije
- Staphylococcus aureus (meticilin-osjetljivi sojevi)
- Koagulaza-negativni staphylococci (meticilin-osjetljivi sojevi)
- Streptococcus pneumoniae (penicilin-osjetljivi sojevi)
- Beta-hemolitički streptokok (grupa A, B, C i G)
- Viridans grupa streptokoka
- Corynebacterium spp.
Gram-negativne bakterije
Chlamydia trachomatis
Anaerobne bakterije
Gram-pozitivne bakterije
Actinomyces spp.
Clostridium spp. (osim Clostridium difficile)
Eggerthella (Eubacterium) spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp. (Finegoldia magna, Micromonas micros)
Propionibacterium acnes
Gram-negativne bakterije
Bacteroides spp.
Fusobacterium spp.
Gardnerella vaginalis
Prevotella spp.
Glivice
Pneumocystis jirovecii
Protozoe
Toxoplasma gondii
Plasmodium falciparum.
Granične vrijednosti
Rasprostranjenost stečene rezistencije kod nekih sojeva razlikuje se po
mjestu i vremenu. Zbog toga su, naročito zbog odgovarajućeg liječenja
teških infekcija, lokalni podaci o bakterijskoj rezistenciji neophodni.
U slučaju da je, na osnovu lokalnih podataka o rezistenciji, opravdanost
upotrebe klindamicina pod sumnjom, treba konsultovati stručnjaka da bi
se odredila odgovarajuća terapija. Naročito kod neuspješnog liječenja
teških infekcija, treba da se razmotri mikrobiološka dijagnoza uzročnika
i njihove osjetljivosti na klindamicin.
Rezistencija je obično definisana preko graničnih vrijednosti koje su
ustanovljene od strane EUCAST (Evropski Komitet za ispitivanje
antimikrobne osetljivosti - European Commitee on Antimicrobial
Susceptibility testing).
EUCAST Granične vrijednosti su prikazane u tabeli 1.
Tabela 1. EUCAST Kriterijumi za određivanje osjetljivosti na klindamicin
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Vrijednosti MIC (mg/l) | Dijametar zone (mm)^(a) |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Mikroorganizam | S ≤ | R > | S ≥ | R < |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Staphylococcus | 0,25 | 0,5 | 22 | 19 |
| spp. | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Streptococcus | 0,5 | 0,5 | 17 | 17 |
| (grupa A, B, C i | | | | |
| G) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Streptococcus | 0,5 | 0,5 | 19 | 19 |
| | | | | |
| pneumoniae | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Viridans grupa | 0.5 | 0.5 | 19 | 19 |
| | | | | |
| streptococci | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gram-pozitivne | 4 | 4 | NA | NA |
| anaerobne | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gram-negativne | 4 | 4 | NA | NA |
| anaerobne | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Corynebacterium | 0,5 | 0,5 | 20 | 20 |
| spp. | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) Koncentracija klindamicina u disku 2 μg |
| |
| NA – nije primjenljivo |
| |
| S – osjetljiv, R - rezistentan |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
EUCAST QC opseg za MIC vrijednosti i dijametar zone su prikazane u
tabeli 2.
Tabela 2. EUCAST kontrola kvaliteta opsega vrijednosti za klindamicin
(validacija rezultata testova osjetljivosti)
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| QC soj | Opseg vrijednosti | Opseg vrijednosti za |
| | MIC (mcg/ml) | disk-difuzioni metod |
| | | |
| | | (dijametar zone - |
| | | mm) |
+=======================+:====================:+:====================:+
| Staphylococcus aureus | 0,06 – 0,25 | 23 - 29 |
| | | |
| ATCC 29213 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Streptococcus | 0,03 – 0,125 | 22 - 28 |
| | | |
| Pneumoniae | | |
| | | |
| ATCC 49619 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
ATCC^(®) – Zaštićena oznaka za Američki tip kulture soja (engl. The
American Type Culture Collection)
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike aktivne supstance
Nakon parenteralne primjene, biološki neaktivan klindamicin fosfat
hidrolizuje u klindamicin. Prilikom intramuskularne primjene klindamicin
fosfata u dozi od 300 mg, prosječne maksimalne koncentracije u plazmi od
6 mikrograma/ml se postižu u roku od tri sata, a prilikom primjene 600
mg se postiže 9 mikrograma/ml. Kod djece, maksimalne koncentracije se
postižu u roku od sat vremena. Prilikom primjene istih doza intravenskim
putem, već pred kraj infuzije postižu se maksimalne koncentracije od 7 i
10 mikrograma/ml.
Klindamicin se široko distribuiše u tjelesna tkiva i tečnosti,
uključujući i kosti, ali ne prelazi u cerebrospinalnu tečnost u klinički
značajnim terapijskim koncentracijama.
Koncentracije lijeka u mlijeku dojilja su do 3,8 mg/ml, ubrzo nakon IV
primjene doze od 600 mg, da bi se smanjile na oko 1 mg/ml, za oko 2 h.
Maksimalne koncentracije lijeka (Cmax.) nakon oralne primjene nijesu
poznate, ali su registrovane koncentracije do 1,2 mg/ml u mlijeku
dojilja, nakon oralne primjene doze od 150 mg. Prolazi kroz placentu u
fetalnu koncentraciju i u mlijeko dojilja.
Visoke koncentracije se postižu i u žuči. Akumulira se u leukocitima i
makrofagama. Više od 90% klindamicina u cirkulaciji je vezano za
proteine plazme. In vitro studije na mikrozomima jetre i crijeva kod
čoveka pokazale su da se klindamicin prevashodno oksidiše preko enzima
CYP3A4, a vrlo malo preko CYP3A5, do klindamicin sulfoksida i minor
metabolita N-desmetilklindamicina. Poluvrijeme eliminacije je 2-3 sata,
iako može biti produženo kod prevremeno rođenih beba i pacijenata sa
teškim renalnim oštećenjem.
Kindamicin se metaboliše i stvaraju se aktivni N-demetil i sulfoksidni
metaboliti i neki neaktivni metaboliti. Oko 10 % lijeka se izlučuje
urinom kao aktivan lijek ili metabolit, a oko 4% preko fecesa; ostatak
se izlučuje u obliku neaktivnih metabolita. Izlučivanje je sporo i traje
nekoliko dana. Dijalizom se ne može efikasno ukloniti lijek iz krvi.
Gojazni pedijatrijski pacijenti uzrasta od 2 do 18 godina i gojazni
mladi uzrasta od 18 do 20 godina:
Analiza farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od 2 do 18 godina) i mladih (uzrasta od 18 do 20 godina),
pokazala je da klirens i volumen distribucije klindamicina, kada se
propiše u odnosu na ukupnu tjelesnu masu, uporediv je između pacijenata
koji su gojazni i onih koji to nijesu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogenost
Nijesu rađene dugotrajne studije sa klindamicinom kod životinja, da bi
se utvrdio njegov karcinogeni potencijal.
Mutagenost
Rađeni su testovi genotoksičnosti (mikronukleusni test pacova i Ames-ov
test reverznih mutacija na salmoneli). Oba testa su bila negativna.
Uticaj na fertilitet
Studije fertiliteta na pacovima kad je oralno primjenjivan klindamicin u
dozama do 300 mg/kg/dan (što predstavlja 1,1 puta veću od najveće
preporučene doze kod ljudi, bazirano na mg/m²) nijesu pokazale uticaj na
fertilitet i parenje.
U embrio-fetalnim studijama na pacovima (oralno primjenjivan
klindamicin) i studijama na pacovima i kunićima (potkožno primjenjivan
klindamicin), nije zapažena razvojna toksičnost, sem za doze za koje
utvrđeno da izazivaju maternalnu toksičnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Benzil alkohol
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvori soli klindamicina imaju nizak pH i sa razlogom se može
očekivati inkompatibilnost sa alkalnim preparatima ili ljekovima koji su
nestabilni na niskoj pH.
Sljedeći ljekovi su fizički inkompatibilni sa klindamicin fosfatom:
ampicilin natrijum, fenitoin natrijum, barbiturati, aminofilin, kalcijum
glukonat, magnezijum sulfat, ceftriakson natrijum, ciprofloksacin,
difenilhidantion, idarubicin hidrohlorid i ranitidin hidrohlorid.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: Dokazana je hemijska i fizička
stabilnost u primjeni do 1 sata na temperaturi do 25 °C nakon
razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom
glukoze. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti
nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi
čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smjeli da budu
duži od 1 h na temperaturi do 25 °C osim ako se razblaživanje ne vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja lijeka,
pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke
otpornosti tip I. Intermedijarno pakovanje lijeka je blister. U jednom
blisteru se nalazi 5 ampula. Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva
kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 5 ampula (ukupno 10
ampula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene
Prije intravenske primjene klindamicin se mora razblažiti i dati u
intravenskoj infuziji u trajanju od 10-60
minuta.
Koncentracija klindamicina u rastvoru za infuziju ne bi trebalo da bude
viša od 18 mg/ml, a brzina primjene infuzije ne bi trebalo da prelazi 30
mg/min.
Klindamicin fosfat je kompatibilan sa rastvorom 5% glukoze i rastvorom
0,9% natrijum hlorida.
Uobičajena priprema rastvora za intravensku primjenu i trajanje infuzije
su:
-----------------------------------------------------------------------
Doza Rastvarač Vrijeme
----------------------- ----------------------- -----------------------
300 mg 50 ml 10 min
600 mg 50 ml 20 min
900 mg 50-100 ml 30 min
1200 mg 100 ml 40 min
-----------------------------------------------------------------------
Ukoliko se primjenjuje intramuskularno, nije potrebno prethodno
razblaživanje klindamicina.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Vidjeti inkompatibilnosti u dijelu 6.2.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/153-2913
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.04.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Klindamicin HF, 300 mg/2 ml, rastvor za injekciju/infuziju
INN: klindamicin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna ampula (2 ml) rastvora za injekciju/infuziju sadrži 300 mg
klindamicina (u obliku klindamicin fosfata.
Jedan mililitar rastvora za injekciju/infuziju sadrži 150 mg
klindamicina (u obliku klindamicin fosfata).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: benzil alkohol 9 mg/ml.
Za spisak svih ekscipijenasa, vidjeti dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju/infuziju.
Bistar rastvor, bezbojne do blijedožute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Klindamicin HF, rastvor za injekcije indikovan je za liječenje
ozbiljnih infekcija uzrokovanih organizmima osjetljivim na ovaj lijek.
Klindamicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru u dovoljnoj količini da
bi postigao terapijske koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti.
4.2. Doziranje i način primjene
Patenteralna (IM ili IV primjena)
Doziranje kod odraslih
Uobičajena dnevna doza za liječenje intraabdominalnih infekcija,
pelvičnih infekcija kod žena i drugih komplikovanih ili teških infekcija
iznosi 1800 - 2700 mg, podijeljeno u dvije, tri ili četiri jednake doze.
U liječenju manje komplikovanih infekcija izazvanih osjetljivijim
uzročnicima preporučena dnevna doza iznosi l200 - 1800 mg, podijeljeno u
3 - 4 jednake doze. U infekcijama koje ugrožavaju život pacijenta
uspešno se primjenjuju doze do 4800 mg na dan.
Nije preporučeno u pojedinačnoj dozi intramuskularno dati više od 600
mg, kao ni više od 1200 mg u pojedinačnoj dozi u jednočasovnoj infuziji.
Alternativno, prva doza klindamicina se može dati kao brza infuzija, a
nakon toga kao kontinuirana intravenska infuzija.
Pedijatrijska populacija
Klindamicin treba dozirati na osnovu ukupne tjelesne mase bez obzira na
gojaznost. Ukupna dnevna doza ne treba da prelazi maksimalnu preporučenu
dnevnu dozu za odrasle.
Doziranje kod djece (starijih od 1 mjeseca)
Ozbiljne infekcije: 15 - 25 mg/kg/dan podijeljeno u tri ili četiri
jednake doze.
Vrlo teške infekcije: 25 - 40 mg/kg/dan podijeljeno u tri ili četiri
jednake doze. U teškim infekcijama preporuka je da se djeci, bez obzira
na tjelesnu masu, ne daje manje od 300 mg/dan.
Doziranje kod novorođenčadi (uzrasta do 1 mjeseca)
15-20 mg/kg/dan podijeljeno u 3 do 4 jednake doze, datih intramuskularno
ili intravenski. Kod prijevremeno rođenih beba je potrebno smanjiti
dozu.
* Bezbjednost i odgovarajuće doziranje kod odojčadi starosti manje od
mjesec dana nijesu do kraja utvrđeni (vidjeti dio 4.4).
Doziranje kod starijih
Farmakokinetičke studije su pokazale da ne postoje klinički značajne
razlike u kinetici klindamicina nakon peroralne i parenteralne primjene
kod starijih i mlađih osoba sa normalnom funkcijom jetre i normalnom
funkcijom bubrega (u skladu sa uzrastom). Zbog toga nije potrebno
prilagođavati dozu klindamicina kod starijih osoba sa normalnom
funkcijom jetre i bubrega (u skladu sa uzrastom) (vidjeti dio 5.2).
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega
Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa insuficijencijom
bubrega.
Doziranje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre
Nije neophodno podešavanje doze kod pacijenata sa insuficijencijom
jetre.
Način primjene
Parenteralna primjena (intramuskularna i intravenska primjena).
Prije intravenske primjene klindamicin rastvor za injekciju se mora
razblažiti i dati u intravenskoj infuziji u
trajanju od 10 - 60 min (vidjeti u nastavku Način primjene i pripreme
rastvora za infuziju).
Ukoliko se primjenjuje intramuskularno, nije potrebno prethodno
razblaživanje klindamicina.
Način primjene i pripreme rastvora za infuziju
Koncentracija klindamicina u rastvoru za infuziju ne bi trebalo da bude
viša od 18 mg/ml, a brzina primjene infuzije ne bi trebalo da prelazi 30
mg/min.
Klindamicin fosfat je kompatibilan sa rastvorom 5% glukoze i rastvorom
0,9% natrijum hlorida.
Uobičajena priprema rastvora za intravensku primjenu i trajanje infuzije
su:
-----------------------------------------------------------------------
Doza Rastvarač Vrijeme
----------------------- ----------------------- -----------------------
300 mg 50 ml 10 min
600 mg 50 ml 20 min
900 mg 50-100 ml 30 min
1200 mg 100 ml 40 min
-----------------------------------------------------------------------
4.3. Kontraindikacije
- preosjetljivost na klindamicin, linkomicin ili bilo koji pomoćni
sastojak lijeka (posebno benzilalkohol, vidjeti dio 6.1)
- primjena kod pacijenata sa dijarejom ili inflamatornom bolešću
crijeva.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Preosjetljivost
Teške reakcije preosjetljivosti, uključujući teške kožne reakcije, kao
što su reakcije na ljekove praćene eozinofilijom i sistemskim simptomima
(sindrom DRESS), Stevens-Johnson-ov sindrom (SJS), toksična epidermalna
nekroliza (TEN) i akutna generalizovana egzantematozna pustuloza (AGEP)
su prijavljene kod pacijenata koji su na terapiji klindamicinom. Ako
postoji preosjetljivost ili teška kožna reakcija, terapija klindamicinom
mora se prekinuti i započeti odgovarajuću terapiju (vidjeti djelove 4.3
i 4.8).
Mjere opreza
Dijareja povezana sa Clostridium difficile
Klindamicin treba koristiti samo za liječenje ozbiljnih infekcija.
Prilikom razmatranja terapije klindamicinom ljekar treba da razmotri tip
infekcije, ali i potencijalni rizik od nastanka dijareje koja se može
javiti, jer su zabilježeni slučajevi kolitisa u toku, kao i dvije do tri
nedjelje nakon prestanka primjene klindamicina.
Antibiotici dovode do poremećaja normalne crijevne flore i pretjeranog
rasta C.difficile. Kolitis nastao zbog Clostridium difficile je
prijavljen prilikom upotrebe skoro svih antibiotika (uključujući i
klindamicin).
Clostridium difficile proizvodi toksine A i B koji doprinose razvoju
dijareje povezane sa Clostridium difficile (CDAD) i primarni je uzrok
kolitisa povezanog sa upotrebom antibiotika.
Kolitis je bolest koja može imati klinički spektar od blage, vodene
dijareje to teške, dugotrajne dijareje, praćene leukocitozom, groznicom
ili teškim abdominalnim grčevima (koji mogu biti povezani sa prolaskom
krvi i mukusa). Ukoliko se ne primijeni odgovarajuća terapija, može doći
do razvoja peritonitisa, šoka i toksičnog megakolona, koji može biti
fatalan.
Teži oblici dijareje češće se javljaju kod starijih ili oslabljenih
pacijenata. Dijagnoza se obično postavlja na osnovu kliničke slike, ali
može biti potkrepljena i endoskopskom potvrdom pseudomembranoznog
kolitisa. Prisustvo oboljenja dalje je moguće potvrditi pregledom
kulture stolice na Clostridium difficile, kao i testiranjem uzoraka
stolice na toksine C. difficile.
Na dijareju (nastala zbog C.difficile) treba uvijek pomisliti kod
pacijenata koji su na terapiji antibioticima. Dijareja može progredirati
do kolitisa, uključujući pseudomembranozni kolitis (vidjeti dio 4.8), a
koji po težini kliničke slike može varirati od blagog do fatalnog.
Ukoliko se posumnja ili se potvrdi nastanak dijareje ili kolitisa
povezanog sa primjenom antibiotika, mora se hitno obustaviti dalja
primjena antibiotika, uključujući i klindamicin i primijeniti
odgovarajuće terapijske mjere. Ljekovi koji inhibiraju peristaltiku
crijeva su kontraindikovani u ovoj situaciji.
Poseban oprez je potreban prilikom primjene klindamicina kod pacijenata
koji u istoriji bolesti imaju neko gastrointestinalno oboljenje, a
posebno kolitis.
Neosjetljivi organizmi
Upotreba klindamicin fosfata može dovesti do prekomjernog rasta
neosjetljivih organizama, posebno kvasaca.
Produžena upotreba antibiotika, pa i klindamicina, može dovesti do
superinfekcije mikroorganizmima rezistentnim na te antibiotike.
Difuzija klindamicina u cerebrospinalnu tečnost
Klindamicin ne prolazi hematoencefalnu barijeru u dovoljnoj količini da
bi postigao terapijske koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti, pa ga
ne bi trebalo primjenjivati u terapiji meningitisa.
Testovi funkcije jetre i bubrega tokom produžene terapije
U slučaju produžene terapije potrebno je periodično praćenje krvne
slike, kao i testova funkcije jetre i bubrega. Ovakav monitoring se
preporučuje i kod odojčadi starosti manje od godinu dana. Bezbjednost i
odgovarajuće doziranje kod odojčadi starosti manje od mjesec dana nijesu
do kraja utvrđeni.
Akutna bubrežna oboljenja, uključujuci akutnu bubrežnu insuficijenciju,
zabilježena su rijetko.
Kod pacijenata koji pate od već postojeće bubrežne disfunkcije ili
uzimaju istovremeno nefrotoksične ljekove, treba razmotriti praćenje
bubrežne funkcije (vidjeti dio 4.8).
Ukrštena rezistencija
Postoji mogućnost za nastanak ukrštene rezistencije sa makrolidima i
linkozaminima za neke bakterijske sojeve, pa je potreban oprez (vidjeti
dio 5.1).
Upotreba kod pacijenata sa atopijskim sindromom
Klindamicin se mora primjenjivati s oprezom kod atopičnih osoba, npr. sa
astmom ili alergijom.
Upotreba kod pacijenata koji uzimaju oralne kontraceptive
Antibiotici mogu redukovati efikasnost oralnih kontraceptiva, pa se
moraju razmotriti dodatne mjere kontracepcije.
Injekcija u bolusu
Prilikom intravenske primjene, klindamicin fosfat se mora razblažiti i
dati u obliku infuzije, u toku 10 - 60 minuta, kao što je navedeno u
dijelu 4.2.
Posebna upozorenja o pomoćnim supstancama
Klindamicin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzil alkohol.
Konzervans benzil alkohol može izazvati reakcije preosjetljivosti.
Prijavljena je povezanost intravenske primjene benzil alkohola sa
ozbiljnim neželjenim reakcijama kod pedijatrijskih pacijenata,
uključujući neonatuse (“gasping sindrom” - čiji su simptomi depresija
centralnog nervnog sistema, metabolička acidoza, otežano i naporno
disanje, hematološke abnormalnosti i kardiovaskularna insuficijencija).
Iako uobičajene terapijske doze ovog lijeka sadrže količine benzil
alkohola koje su značajno manje od onih koje mogu izazvati “gasping
sindrom”, nije poznato kolika je minimalna količina benzil alkohola koja
je toksična. Lijek bi trebalo koristiti kod djece samo ukoliko ne
postoje druge terapijske opcije. Ukoliko se lijek primjenjuje u velikim
dozama, potreban je poseban oprez, a terapija bi trebalo da traje što
kraće kod osoba sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega, kao i kod
trudnica ili dojilja, zbog povećanog rizika od akumulacije lijeka i
razvoja toksičnosti (metabolička acidoza). Veća je vjerovatnoća od
pojave toksičnih efektata kod prijevremeno rođenih beba i kod odojčadi
male tjelesne mase. Proizvodi koji sadrže benzil alkohol ne smiju se
primjenjjivati kod novorođenčadi, sem ukoliko to nije neophodno.
Benzil alkohol može proći placentu, pa klindamicin rastvor za
injekciju/infuziju treba koristiti u toku trudnoće samo ukoliko ljekar
procijeni da je to potrebno (vidjeti dio 4.6).
Natrijum
Klindamicin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži manje od 1 mmol
natrijuma (23 mg) u svakoj ampuli od 2 ml, što znači da u suštini nema
natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Klindamicin primijenjen parenteralnim putem može da izazove
neuromuskularnu blokadu i na taj način da pojača dejstvo ljekova koji
blokiraju neuromišićnu sinapsu, pa je stoga potreban oprez kod
pacijenata koji su na terapiji ovim ljekovima.
Postoji ukrštena rezistencija sa linkomicinom.
In vitro studije kompatibilnosti uz monitoring od 24 sata, na sobnoj
temperaturi, koristeći koncentracije ne veće od 6 mg/ml, nijesu pokazale
inaktivaciju ili fizičku inkompatibilnost prilikom primjene klindamicin
fosfata sa intravenskim rastvorima koji sadrže natrijum hlorid, glukozu
ili kalijum.
Sljedeći ljekovi su fizički inkompatibilni sa klindamicin fosfatom:
ampicilin natrijum, fenitoin natrijum, barbiturati, aminofilin, kalcijum
glukonat, magnezijum sulfat, ceftriakson natrijum, difenilhidantion,
idarubicin i ranitidin hidrohlorid. Rastvori soli klindamicina imaju
nizak pH i sa razlogom se može očekivati inkompatibilnost sa alkalnim
preparatima ili ljekovima koji su nestabilni na niskoj pH.
Antagonisti vitamina K
Zabilježene su promjene testova koagulacije (produženje protrombinskog
vremena i INR-a) i/ili pojačano krvarenje kod pacijenata koji su
istovremeno primali klindamicin i antagoniste vitamina K (varfarin,
acenokumarol, fluindion). Neophodan je stoga češći monitoring testova
koagulacije kod pacijenata koji su na terapiji nekim od antagonista
vitamina K.
Istovremena primjena sa inhibitorima jetrinih izoenzima CYP3A4 i CYP3A5.
Klindamicin se prevashodno metaboliše preko izoenzima CYP3A4, a u manjoj
mjeri preko CYP3A5 do glavnog metabolita klindamicin-sulfoksida i
sporednog metabolita N-desmetilklindamicina. Iz tog razloga, inhibitori
CYP3A4 i CYP3A5 mogu smanjiti klirens klindamicina i posljedično
povećati njegovu koncentraciju u krvi, dok induktori ovih izoenzima mogu
uticati na povećanje klirensa i eventualno smanjenje dejstva lijeka.
Ukoliko se istovremeno sa klindamicinom primjenjuju jaki induktori
izoenzima, kao što je rifampicin, potrebno je pratiti da li je
eventualno došlo do umanjenja terapijskog efekta klindamicina.
In vitro studije ukazuju da klindamicin ne inhibiše CYP1A2, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2E1 ili CYP2D6 izoenzim, a samo umjereno inhibiše CYP3A4. Iz
tog razloga, ne očekuju se klinički značajne interakcije između
klindamicina i ljekova koji se metabolišu putem ovih izoenzima.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Studije reproduktivne toksičnosti sprovedene na pacovima i kunićima sa
oralno i potkožno primijenjenim klindamicinom, nijesu ukazale na
postojanje štetnog uticaja na plodnost ili na fetus, osim kod doza koje
su uzrokovale maternalnu toksičnost. Rezultati dobijeni iz studija na
životinjama ne mogu se uvijek ekstrapolirati na ljude.
Klindamicin prolazi kroz placentu kod žena. Nakon ponovljenog doziranja,
koncentracije u amnionskoj tečnosti su bile približno 30% od
koncentracija u krvi majke.
Klindamicin, rastvor za injekciju/infuziju sadrži benzil alkohol kao
konzervans. Benzil alkohol može proći placentu (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim studijama sprovedenim kod trudnica, sistemska primjena
klindamicina tokom drugog i trećeg trimestra nije bila povezana sa
povećanom incidencom kongenitalnih malformacija. Nijesu sprovedene
adekvatne kliničke studije kod trudnica u prvom trimestru trudnoće.
Klindamicin se može koristiti u trudnoći samo ukoliko ljekar procijeni
da je to neophodno.
Dojenje
Klindamicin se izlučuje u majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.2), a
neželjena dejstva (npr. dijareja, krv u stolici i osip) su uočena kod
novorodenčadi/odojčadi čije su majke na terapiji i koje doje.
Klindamicin, rastvor za injekcije sadrži benzil alkohol kao konzervans
(vidjeti dio 4.4).
Mora se donijeti odluka da li da se prekine dojenje ili da se prekine
terapija/uzdrži od terapije sa klindamicinom, uzimajući u obzir korist
dojenja za dijete i korist terapije za majku.
Plodnost
Studije plodnosti sprovedene na pacovima koji su dobijali klindamicin u
oralnom obliku nijesu pokazale nikakav štetan uticaj klindamicina na
plodnost ili sposobnost parenja.
4.7. Uticaj lijeka na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje
mašinama
Nije utvrđeno da klindamicin ima uticaja na sposobnost upravljanja
motornim vozilima i rukovanje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva navedena su u daljem tekstu po klasama sistema organa
i učestalosti javljanja. Neželjene reakcije koje su se javile u
post-marketinškom periodu prikazane su kosim slovima. Učestalost
javljanja je definisana kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 i <
1/10), povremeno (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetko (≥
1/10 000 i < 1/1000) i veoma rijetko (<1/10 000).
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| | Česta | Povremena | Rijetka | Veoma | Nepoznata |
| | | | | rijetka | učestalost |
| | (≥ 1/100, < 1/10) | (≥ 1/1000, < | (≥ | | |
| | | 1/100) | 1/10000, | (< | (ne može se |
| | | | < | 1/10000) | utvrditi iz |
| | | | 1/1000) | | raspoloživih |
| | | | | | podataka) |
+:===================+:==================+:==================+:=========+:=========+:===================+
| Infekcije i | Pseudomembranozni | | | | Clostridium |
| infestacije | kolitis *# | | | | difficile |
| | | | | | kolitis*, |
| | | | | | vaginalna |
| | | | | | infekcija* |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji krvi i | | | | | Agranulocitoza* |
| limfnog sistema | | | | | |
| | | | | | neutropenija* |
| | | | | | leukopenija* |
| | | | | | |
| | | | | | trombocitopenija*, |
| | | | | | eozinofilija |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji | | | | | Anafilaktički |
| imunskog sistema | | | | | šok*, |
| | | | | | anafilaktoidna |
| | | | | | reakcija*, |
| | | | | | anafilaktička |
| | | | | | reakcija*, |
| | | | | | hipersenzitivnost* |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji nervnog | | disgeuzija | | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Kardiološki | | Kardio-pulmonarni | | | |
| poremećaji | | | | | |
| | | arest†§ | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Vaskularni | tromboflebitis† | hipotenzija†§ | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Gastrointestinalni | | nauzeja, | | | bolovi u stomaku, |
| poremećaji | | | | | |
| | | dijareja | | | povraćanje |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Hepatobilijarni | | | | | Žutica* |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji kože i | makulopapulozna | erythema | | | Stevens Johnson-ov |
| potkožnog tkiva | ospa | multiforme, | | | sindrom (SJS)*, |
| | | | | | |
| | | pruritus, | | | toksična |
| | | urtikarija | | | epidermalna |
| | | | | | nekroliza (TEN)*, |
| | | | | | |
| | | | | | reakcija na lijek |
| | | | | | praćena |
| | | | | | eozinofilijom i |
| | | | | | sistemskim |
| | | | | | simptomima (DRESS |
| | | | | | sindrom)*, akutna |
| | | | | | generalizovana |
| | | | | | egzantematozna |
| | | | | | pustuloza (AGEP)*, |
| | | | | | angioedem*, |
| | | | | | eksfolijativni |
| | | | | | dermatitis*, |
| | | | | | bulozni |
| | | | | | dermatitis*, |
| | | | | | |
| | | | | | morbilifomna ospa* |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | | Akutna bubrežna |
| i urinarnog | | | | | oboljenja# |
| sistema | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Opšti poremećaji i | | bol†, apsces na | | | lokalna |
| reakcije na mjestu | | mjestu primjene† | | | iritacija†* |
| primjene | | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
| Ispitivanja | Abnormalni | | | | |
| | testovi funkcije | | | | |
| | jetre | | | | |
+--------------------+-------------------+-------------------+----------+----------+--------------------+
* Neželjene reakcije registrovane post-markentiški
† Neželjene reakcije se odnose samo na parenteralne preparate
#pogledati dio 4.4
§Rijetko prijavljene reakcije nakon previše brze intravenske primjene
(vidjeti dio 4.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Nema specifičnih mjera liječenja za slučaj predoziranosti klindamicinom.
Poluvrijeme eliminacije iz plazme je 2,4 sata. Hemodijaliza i
peritoneumska dijaliza nijesu efikasne u otklanjanju klindamicin fofata
iz krvi. Ukoliko se javi alergijska reakcija, primjenjuju se uobičajene
hitne terapijske mjere, uključujući primjenu kortikosteroida, adrenalina
i antihistaminika.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antibakterijski ljekovi za sistemsku primjenu,
linkozamidi
ATC kod: J01FF01
Mehanizam djelovanja
Klindamicin je antibiotik iz grupe linkozamida sa primarno
bakteriostatskim dejstvom protiv Gram-pozitivnih aerobnih i velikog
broja anaerobnih bakterija. Linkozamidi kao što je klindamicin inhibiše
ranu fazu sinteze proteina vezujući se za 50S subjedinicu ribozoma
bakterije, slično dejstvu makrolida (kao npr. eritromicina). Dejstvo
klindamicina je prevashodno bakteriostatsko, mada u visokim
koncentracijama može biti i blago baktericidno za osjetljive sojeve.
Iako je klindamicin fosfat inaktivan u in vitro uslovima, brzom
hidrolizom u in vivo uslovima prelazi u aktivni klindamicin. U
uobičajenim dozama, klindamicin pokazuje bakteriostatsku aktivnost in
vitro.
Farmakodinamski efekti
Efikasnost zavisi od vremena tokom koga je koncentracija aktivne
supstance u krvi iznad vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije
(%T/MIC) za datog uzročnog agensa.
Rezistencija
Rezistencija na klindamicin se najčešće zasniva na sljedećim
mehanizmima: mutacije na mjestu vezivanja antibiotika za rRNK ili porast
vezivanja metil- grupa za 23S rRNK na 50S subjedinici ribozoma. Ovo može
uticati i na ukrštenu rezistenciju između klindamicina i streptogramina
(MLSB fenotip). Rezistencija je ponekad rezultat promjena na
ribozomalnim proteinima. Takođe, rezistencija na klindamicin može biti
indukovana makrolidima kod bakterijskih izolata koji su rezistentni na
makrolide.
Inducibilna rezistencija se može vidjeti na testovima (disk-difuzioni
test). Manje mogući načini nastanka rezistencije uključuju modifikaciju
antibiotika i aktivni efluks. Postoji potpuna ukrštena rezistencija
između klindamicina i linkomicina. Kao i u slučaju mnogih drugih
antibiotika, incidencija rezistencije varira u zavisnosti od uzročnika i
geografskog područja. Rezistencija na klindamicin je veća kod
meticilin-rezistentnih stafilokoka i penicilin-rezistentnih pneumokoka
nego kod sojeva koji su osjetljivi na ove antibiotike.
Većina Gram-negativnih aerobnih bakterija, uključujući
Enterobacteriaceae, su rezistentne na klindamicin. Klindamicin pokazuje
ukrštenu rezistenciju sa linkomicinom. U in vitro uslovima, neki sojevi
stafilokoka rezistentni na eritromicin su brzo razvili rezistenciju i na
klindamicin. Mehanizam rezistencije je isti kao kod eritromicina:
metilacija mjesta vezivanja za ribozom, hromozomska mutacija proteina
ribozoma i u nekoliko izolata stafilokoka, enzimska inaktivacija preko
plazmidske adeniltransferaze.
Antimikrobna aktivnost
U in vitro uslovima klindamicin je aktivan protiv sljedećih
mikroorganizama:
Aerobne bakterije
Gram-pozitivne bakterije
- Staphylococcus aureus (meticilin-osjetljivi sojevi)
- Koagulaza-negativni staphylococci (meticilin-osjetljivi sojevi)
- Streptococcus pneumoniae (penicilin-osjetljivi sojevi)
- Beta-hemolitički streptokok (grupa A, B, C i G)
- Viridans grupa streptokoka
- Corynebacterium spp.
Gram-negativne bakterije
Chlamydia trachomatis
Anaerobne bakterije
Gram-pozitivne bakterije
Actinomyces spp.
Clostridium spp. (osim Clostridium difficile)
Eggerthella (Eubacterium) spp.
Peptococcus spp.
Peptostreptococcus spp. (Finegoldia magna, Micromonas micros)
Propionibacterium acnes
Gram-negativne bakterije
Bacteroides spp.
Fusobacterium spp.
Gardnerella vaginalis
Prevotella spp.
Glivice
Pneumocystis jirovecii
Protozoe
Toxoplasma gondii
Plasmodium falciparum.
Granične vrijednosti
Rasprostranjenost stečene rezistencije kod nekih sojeva razlikuje se po
mjestu i vremenu. Zbog toga su, naročito zbog odgovarajućeg liječenja
teških infekcija, lokalni podaci o bakterijskoj rezistenciji neophodni.
U slučaju da je, na osnovu lokalnih podataka o rezistenciji, opravdanost
upotrebe klindamicina pod sumnjom, treba konsultovati stručnjaka da bi
se odredila odgovarajuća terapija. Naročito kod neuspješnog liječenja
teških infekcija, treba da se razmotri mikrobiološka dijagnoza uzročnika
i njihove osjetljivosti na klindamicin.
Rezistencija je obično definisana preko graničnih vrijednosti koje su
ustanovljene od strane EUCAST (Evropski Komitet za ispitivanje
antimikrobne osetljivosti - European Commitee on Antimicrobial
Susceptibility testing).
EUCAST Granične vrijednosti su prikazane u tabeli 1.
Tabela 1. EUCAST Kriterijumi za određivanje osjetljivosti na klindamicin
+-------------------+---------------------------------------+---------------------------------------+
| | Vrijednosti MIC (mg/l) | Dijametar zone (mm)^(a) |
+:==================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| Mikroorganizam | S ≤ | R > | S ≥ | R < |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Staphylococcus | 0,25 | 0,5 | 22 | 19 |
| spp. | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Streptococcus | 0,5 | 0,5 | 17 | 17 |
| (grupa A, B, C i | | | | |
| G) | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Streptococcus | 0,5 | 0,5 | 19 | 19 |
| | | | | |
| pneumoniae | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Viridans grupa | 0.5 | 0.5 | 19 | 19 |
| | | | | |
| streptococci | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gram-pozitivne | 4 | 4 | NA | NA |
| anaerobne | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Gram-negativne | 4 | 4 | NA | NA |
| anaerobne | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Corynebacterium | 0,5 | 0,5 | 20 | 20 |
| spp. | | | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a) Koncentracija klindamicina u disku 2 μg |
| |
| NA – nije primjenljivo |
| |
| S – osjetljiv, R - rezistentan |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
EUCAST QC opseg za MIC vrijednosti i dijametar zone su prikazane u
tabeli 2.
Tabela 2. EUCAST kontrola kvaliteta opsega vrijednosti za klindamicin
(validacija rezultata testova osjetljivosti)
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| QC soj | Opseg vrijednosti | Opseg vrijednosti za |
| | MIC (mcg/ml) | disk-difuzioni metod |
| | | |
| | | (dijametar zone - |
| | | mm) |
+=======================+:====================:+:====================:+
| Staphylococcus aureus | 0,06 – 0,25 | 23 - 29 |
| | | |
| ATCC 29213 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
| Streptococcus | 0,03 – 0,125 | 22 - 28 |
| | | |
| Pneumoniae | | |
| | | |
| ATCC 49619 | | |
+-----------------------+----------------------+----------------------+
ATCC^(®) – Zaštićena oznaka za Američki tip kulture soja (engl. The
American Type Culture Collection)
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike aktivne supstance
Nakon parenteralne primjene, biološki neaktivan klindamicin fosfat
hidrolizuje u klindamicin. Prilikom intramuskularne primjene klindamicin
fosfata u dozi od 300 mg, prosječne maksimalne koncentracije u plazmi od
6 mikrograma/ml se postižu u roku od tri sata, a prilikom primjene 600
mg se postiže 9 mikrograma/ml. Kod djece, maksimalne koncentracije se
postižu u roku od sat vremena. Prilikom primjene istih doza intravenskim
putem, već pred kraj infuzije postižu se maksimalne koncentracije od 7 i
10 mikrograma/ml.
Klindamicin se široko distribuiše u tjelesna tkiva i tečnosti,
uključujući i kosti, ali ne prelazi u cerebrospinalnu tečnost u klinički
značajnim terapijskim koncentracijama.
Koncentracije lijeka u mlijeku dojilja su do 3,8 mg/ml, ubrzo nakon IV
primjene doze od 600 mg, da bi se smanjile na oko 1 mg/ml, za oko 2 h.
Maksimalne koncentracije lijeka (Cmax.) nakon oralne primjene nijesu
poznate, ali su registrovane koncentracije do 1,2 mg/ml u mlijeku
dojilja, nakon oralne primjene doze od 150 mg. Prolazi kroz placentu u
fetalnu koncentraciju i u mlijeko dojilja.
Visoke koncentracije se postižu i u žuči. Akumulira se u leukocitima i
makrofagama. Više od 90% klindamicina u cirkulaciji je vezano za
proteine plazme. In vitro studije na mikrozomima jetre i crijeva kod
čoveka pokazale su da se klindamicin prevashodno oksidiše preko enzima
CYP3A4, a vrlo malo preko CYP3A5, do klindamicin sulfoksida i minor
metabolita N-desmetilklindamicina. Poluvrijeme eliminacije je 2-3 sata,
iako može biti produženo kod prevremeno rođenih beba i pacijenata sa
teškim renalnim oštećenjem.
Kindamicin se metaboliše i stvaraju se aktivni N-demetil i sulfoksidni
metaboliti i neki neaktivni metaboliti. Oko 10 % lijeka se izlučuje
urinom kao aktivan lijek ili metabolit, a oko 4% preko fecesa; ostatak
se izlučuje u obliku neaktivnih metabolita. Izlučivanje je sporo i traje
nekoliko dana. Dijalizom se ne može efikasno ukloniti lijek iz krvi.
Gojazni pedijatrijski pacijenti uzrasta od 2 do 18 godina i gojazni
mladi uzrasta od 18 do 20 godina:
Analiza farmakokinetičkih podataka kod pedijatrijskih pacijenata
(uzrasta od 2 do 18 godina) i mladih (uzrasta od 18 do 20 godina),
pokazala je da klirens i volumen distribucije klindamicina, kada se
propiše u odnosu na ukupnu tjelesnu masu, uporediv je između pacijenata
koji su gojazni i onih koji to nijesu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Karcinogenost
Nijesu rađene dugotrajne studije sa klindamicinom kod životinja, da bi
se utvrdio njegov karcinogeni potencijal.
Mutagenost
Rađeni su testovi genotoksičnosti (mikronukleusni test pacova i Ames-ov
test reverznih mutacija na salmoneli). Oba testa su bila negativna.
Uticaj na fertilitet
Studije fertiliteta na pacovima kad je oralno primjenjivan klindamicin u
dozama do 300 mg/kg/dan (što predstavlja 1,1 puta veću od najveće
preporučene doze kod ljudi, bazirano na mg/m²) nijesu pokazale uticaj na
fertilitet i parenje.
U embrio-fetalnim studijama na pacovima (oralno primjenjivan
klindamicin) i studijama na pacovima i kunićima (potkožno primjenjivan
klindamicin), nije zapažena razvojna toksičnost, sem za doze za koje
utvrđeno da izazivaju maternalnu toksičnost.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Benzil alkohol
Dinatrijum edetat
Natrijum hidroksid
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Rastvori soli klindamicina imaju nizak pH i sa razlogom se može
očekivati inkompatibilnost sa alkalnim preparatima ili ljekovima koji su
nestabilni na niskoj pH.
Sljedeći ljekovi su fizički inkompatibilni sa klindamicin fosfatom:
ampicilin natrijum, fenitoin natrijum, barbiturati, aminofilin, kalcijum
glukonat, magnezijum sulfat, ceftriakson natrijum, ciprofloksacin,
difenilhidantion, idarubicin hidrohlorid i ranitidin hidrohlorid.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: upotrijebiti odmah.
Rok upotrebe nakon razblaživanja: Dokazana je hemijska i fizička
stabilnost u primjeni do 1 sata na temperaturi do 25 °C nakon
razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida ili 5% rastvorom
glukoze. S mikrobiološke tačke gledišta rastvor treba odmah primijeniti
nakon pripreme za upotrebu. Ako se odmah ne upotrijebi, vrijeme i uslovi
čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i ne bi smjeli da budu
duži od 1 h na temperaturi do 25 °C osim ako se razblaživanje ne vrši u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25ºC.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja nakon prvog otvaranja i razblaživanja lijeka,
pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je ampula od bezbojnog stakla hidrolitičke
otpornosti tip I. Intermedijarno pakovanje lijeka je blister. U jednom
blisteru se nalazi 5 ampula. Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva
kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 5 ampula (ukupno 10
ampula) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene
Prije intravenske primjene klindamicin se mora razblažiti i dati u
intravenskoj infuziji u trajanju od 10-60
minuta.
Koncentracija klindamicina u rastvoru za infuziju ne bi trebalo da bude
viša od 18 mg/ml, a brzina primjene infuzije ne bi trebalo da prelazi 30
mg/min.
Klindamicin fosfat je kompatibilan sa rastvorom 5% glukoze i rastvorom
0,9% natrijum hlorida.
Uobičajena priprema rastvora za intravensku primjenu i trajanje infuzije
su:
-----------------------------------------------------------------------
Doza Rastvarač Vrijeme
----------------------- ----------------------- -----------------------
300 mg 50 ml 10 min
600 mg 50 ml 20 min
900 mg 50-100 ml 30 min
1200 mg 100 ml 40 min
-----------------------------------------------------------------------
Ukoliko se primjenjuje intramuskularno, nije potrebno prethodno
razblaživanje klindamicina.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
Vidjeti inkompatibilnosti u dijelu 6.2.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm AD Vršac PJ Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/16/153-2913
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
08.04.2016. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2025. godine