Kivexa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
KIVEXA, 300 mg + 600 mg, film tableta
INN: lamivudin, abakavir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta lijeka KIVEXA sadrži 600 mg abakavira (u obliku
abakavir sulfata) i 300 mg lamivudina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: boja: Sunset yellow (E110) -
1.7 mg/tableta.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Narandžaste, film tablete, oblika kapsule, koje sa jedne strane imaju
oznaku GS FC2.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek KIVEXA je indikovan u antiretrovirusnoj kombinovanoj terapiji za
liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece tjelesne mase od najmanje
25 kg, od infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV)
(vidjeti djelove 4.4. i 5.1).
Prije započinjanja terapije abakavirom, potrebno je sprovesti skrining
svih HIV-inficiranih pacijenata i provjeriti da li su nosioci HLA-B*5701
alela, bez obzira na etničku pripadnost (vidjeti dio 4.4). Abakavir se
ne smije primjenjivati kod pacijenata koji su nosioci HLA-B*5701 alela.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija bi trebalo da bude propisana od strane ljekara koji ima
iskustva u liječenju HIV infekcije.
Doziranje
Odrasli, adolescenti i djeca tjelesne mase od najmanje 25 kg:
Preporučena doza lijeka KIVEXA je jedna tableta jednom dnevno.
Djeca tjelesne mase ispod 25 kg:
Lijek KIVEXA ne bi trebalo da se propisuje djeci tjelesne mase ispod 25
kg, pošto tableta sadrži fiksnu kombinaciju dva lijeka, te se doza ne
može smanjivati.
Lijek KIVEXA je tableta sa fiksnom kombinacijom i ne bi trebalo da se
propisuje pacijentima kod kojih je potrebno podešavanje doze. U
slučajevima gdje je indikovan prekid primjene ili podešavanje doze jedne
od aktivnih supstanci, na raspolaganju su posebni preparati abakavira
ili lamivudina. U navedenim okolnostima ljekar bi trebalo da se koristi
uputstvom sa informacijama za pojedinačne proizvode.
Posebne populacije
Starije osobe:
Trenutno nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka
kod pacijenata starijih od 65. godine života. Savjetuje se poseban oprez
u navedenoj starosnoj grupi zbog promjena udruženih sa starenjem, kao
što su smanjenje bubrežne funkcije i promjene hematoloških parametara.
Oštećenje bubrega:
Upotreba lijeka KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavanje
doze. Međutim, izloženost lamivudinu je značajno povećana kod pacijenata
sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetre:
Abakavir se primarno metaboliše putem jetre. Nema raspoloživih kliničkih
podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre, stoga se ne preporučuje upotreba lijeka KIVEXA, osim
ukoliko se ne procijeni da je neophodna. Kod pacijenata sa blagim
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5-6) potrebno je pažljivo praćenje,
uključujući praćenje koncentracije abakavira u plazmi, ukoliko je moguće
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka KIVEXA kod djece tjelesne mase
manje od 25 kg nije još potvrđena.
Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nema
preporuke za doziranje.
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek KIVEXA se može uzimati sa hranom ili nezavisno od nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance lamivudin, abakavir ili na bilo
koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4
i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U ovaj dio su uključena posebna upozorenja i mjere opreza od značaja za
primjenu abakavira i lamivudina. Nema dodatnih mjera predostrožnosti i
upozorenja relevantnih za lijek KIVEXA.
Reakcije preosjetljivosti (vidjeti takođe dio 4.8)
Abakavir je povezan sa rizikom od razvoja preosjetljivosti (vidjeti dio
4.8) koje se karakterišu visokom temperaturom i/ili osipom na koži i
drugim simptomima koji ukazuju na uključenje više organa. Pri primjeni
abakavira, primijećene su različite reakcije preosjetljivosti, pri čemu
su neke od njih bile opasne po život pacijenta, a u rijetkim slučajevima
imale su i smrtni ishod, kada nijesu bile adekvatno tretirane.
Kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 alelom, rizik od ispoljavanja
reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok. Međutim, reakcije
preosjetljivosti na abakavir javljale su se i kod pacijenata koji nijesu
nosioci ovog alela, ali znatno rjeđe.
Zbog toga je neophodno pridržavati se sljedećeg:
·Status HLA-B*5701 mora se uvijek utvrditi prije započinjanja terapije.
·Liječenje lijekom KIVEXA nikada se ne smije započeti kod pacijenata sa
pozitivnim HLA-B*5701 statusom, kao ni kod pacijenata sa negativnim
HLA-B*5701 statusom kod kojih se sumnja da su se reakcije
preosjetljivosti na abakavir javile prilikom prethodne terapije
ljekovima koji sadrže abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
·Terapija lijekom KIVEXA prekida se bez odlaganja, čak i u odsustvu
HLA-B*5701 alela, ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti. Odlaganje
obustavljanja primjene lijeka KIVEXA nakon ispoljavanja reakcija
preosjetljivosti, može uzrokovati trenutnu i po život opasnu reakciju.
·Nakon prekida terapije lijekom KIVEXA zbog sumnje na pojavu reakcija
preosjetljivosti, lijek KIVEXA ili bilo koji drugi lijek koji sadrži
abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne smije se nikada više
uvoditi u terapiju.
·Ponovno uvođenje u terapiju ljekova koji sadrže abakavir i za koje se
sumnja da su doveli do reakcija preosjetljivosti, može dovesti do brzog
povratka simptoma u toku svega nekoliko sati. Ponovna reakcija
preosjetljivosti obično je još teža (mnogo ozbiljnijeg karakatera) od
inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i
smrtni ishod.
·Da bi se izbjegla ponovna upotreba abakavira, pacijente kod kojih su se
javile reakcije preosjetljivosti treba savjetovati da vrate
neiskorišćene tablete lijeka KIVEXA.
·Klinički opis reakcija preosjetljivosti na abakavir
Reakcije preosjetljivosti na abakavir potpuno su okarakterisane u
kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom praćenju. Mada se ove
reakcije mogu pojaviti u bilo kom trenutku u toku terapije abakavirom,
simptomi su se obično javljali tokom prvih šest nedjelja od početka
terapije (srednje vrijeme do početka ispoljavanja reakcija iznosilo je
11 dana).
Gotovo sve reakcije preosjetljivosti uključuju visoku temperaturu i/ili
osip (raš). Ostali zapaženi znaci i simptomi preosjetljivosti na
abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8. (Opis odabranih neželjenih
reakcija), uključujući respiratorne i gastrointerstinalne simptome.
Važno je napomenuti da ovi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze
respiratornog oboljenja (pneumonija, bronhitis, faringitis) ili
gastroenteritisa, umjesto dijagnoze preosjetljivosti.
Simptomi povezani sa preosjetljivošću na abakavir pogoršavaju se
prilikom nastavka primjene terapije i mogu ugroziti život pacijenta.
Navedeni simptomi obično se povlače nakon prekida primjene abakavira.
U rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji su obustavili primjenu
abakavira iz razloga koji nijesu povezani sa preosjetljivošću na lijek,
nakon ponovnog uvođenja abakavira u terapiju, još tokom prvih časova,
ispoljile su se reakcije koje ugrožavaju život (vidjeti Opis odabranih
neželjenih reakcija u dijelu 4.8). Ponovna primjena abakavira kod ovih
pacijenata, mora biti sprovedena u uslovima gdje je medicinska pomoć
lako dostupna.
Tjelesna masa i metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne mase,
kao i do povećanja nivoa lipida i glukoze u krvi. Navedene promjene
dijelom mogu biti povezane sa kontrolom same bolesti i stilom života. U
određenim slučajevima može se dokazati uticaj primjene lijeka na nivo
lipida. Međutim, ne postoje dokazi za uticaj primjene lijeka na porast
tjelesne mase. Praćenje nivoa lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u
skladu sa zvaničnim smjernicama za terapiju HIV- infekcije. Poremećaje
metabolizma lipida trebalo bi liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima.
Pankreatitis
Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, ali je uzročna povezanost sa
primjenom lamivudina i abakavira neizvjesna.
Rizik od virološkog neuspjeha terapije
- Trostruka nukleozidna terapija: Postoje izvještaji o visokoj
učestalosti virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u ranom stadijumu
kada su lamivudin i abakavir kombinovani sa tenofovir dizoproksil
fumaratom u režimu jednokratnog dnevnog doziranja.
- Rizik od virološkog neuspjeha prilikom primjene lijeka KIVEXA može
biti viši nego prilikom primjene drugih terapijskih opcija (vidjeti dio
5.1).
Oboljenje jetre
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka KIVEXA nijesu utvrđeni kod
pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima jetre. Primjena lijeka KIVEXA
se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem
jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući
hronični aktivni hepatitis, postoji povišena učestalost pojave
poremećaja funkcije jetre u toku primjene kombinovane antiretrovirusne
terapije, pa bi stanje navedenih pacijenata trebalo pratiti u skladu sa
zahtjevima standardne prakse. Ukoliko postoji dokaz pogoršanja oboljenja
jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti mogućnost
trenutnog ili trajnog prekida primjene terapije.
Pacijenti istovremeno zaraženi virusom hepatitisa B ili C
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C liječenih kombinovanom
antiretrovirusnom terapijom postoji povišen rizik od pojave teških i
potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U slučaju
istovremene primjene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi
razmotriti relevantne informacije o navedenim ljekovima.
Ukoliko se lamivudin istovremeno primjenjuje u terapiji HIV i hepatitis
B (HBV) infekcije, dodatne informacije o primjeni lamivudina u terapiji
hepatitis B infekcije se mogu naći unutar Sažetka karakteristika lijeka
za ljekove koji sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV
infekcije.
Kod pacijenata istovremeno inficiranih HBV-om, kod kojih je primjena
lijeka KIVEXA prekinuta, preporučuje se periodično praćenje
funkcionalnih testova jetre i markera HBV replikacije, pošto povlačenje
lamivudina iz terapije može za posljedicu imati akutnu egzacerbaciju
hepatitisa (vidjeti: Sažetak karakteristika lijeka za ljekove koji
sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV infekcije).
Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero
Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na
funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i
zidovudinom. Bilo je izvještaja o disfunkciji mitohondrija kod
HIV-negativne djece izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim
analozima: navedeno se prije svega odnosi na terapije koje sadrže
zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja se navode su hematološki
poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji
(hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene manifestacije su često
bile prolaznog karaktera. Rijetko su prijavljivani neurološki poremećaji
kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Za sada
nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog
karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dijete
izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje
teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze.
Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu
primjene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja
vertikalne transmisije HIV infekcije.
Sindrom imune reaktivacije
Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći
do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja, ili
pogoršanja simptoma. Uobičajno su navedene reakcije zapažane u intervalu
od prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon otpočinjanja primjene KART.
Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusima,
generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama, kao i
pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP).
Svaki simptom zapaljenja bi trebalo razmotriti i kada je potrebno
započeti primjenu terapije. Takođe je zabilježena pojava autoimunih
poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru
imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je
još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon
započinjanja primjene terapije.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu
kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen
indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su bili prijavljeni
posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugoročnom
izloženošću KART. Potrebno je posavjetovati pacijente da potraže savjet
ljekara u slučaju pojave bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili
otežanog kretanja.
Oportunističke infekcije
Pacijentima bi trebalo objasniti da lijek KIVEXA ili bilo koja druga
antiretrovirusna terapija ne liječi od HIV infekcije i da se i dalje
mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV
infekcije. Prema tome, pacijenti bi trebalo da ostanu pod strogim
kliničkim nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju navedenih oboljenja
udruženih sa HIV infekcijom.
Kardiovaskularni događaji
Iako dostupni podaci iz kliničkih i opservacionih studija sa abakavirom
pokazuju nedosljedne rezultate, nekoliko studija ukazuje na povećan
rizik od kardiovaskularnih događaja (naročito infarkta miokarda) kod
pacijenata koji su liječeni abakavirom. Iz tog razloga je prilikom
propisivanja lijeka KIVEXA potrebno je preduzeti mjere kako bi se
minimizirali svi faktori rizika na koje se može uticati (npr. pušenje,
hipertenzija i hiperlipidemija).
Osim toga, kod liječenja pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom
potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja u odnosu na režim koji
sadrži abakavir.
Primjena kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji
primenjuju lijek Kivexa izloženost lamivudinu (AUC) može biti od 1,6 do
3,3 puta veća nego kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina ≥50
ml/min. Nema bezbjednosnih podataka iz randomizovanih, kontrolisanih
studija u kojima se primjena lijeka Kivexa poredi sa primjenom
pojedinačnih komponenti kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina
između 30 i 49 ml/min, koji su primali prilagođenu dozu lamivudina. U
inicijalnim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji
sa zidovudinom, veća izloženost lamivudinu je povezivana sa većim
stopama hematološke toksičnosti (neutropenija i anemija), iako se prekid
učestvovanja u ispitivanju zbog neutropenije ili anemije desio u <1%
ispitanika. Mogu se javiti i drugi neželjeni događaji povezani sa
upotrebom lamivudina (kao što su gastro-intestinalni poremećaji i
poremećaji funkcije jetre).
Pacijente sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji
primenjuju lijek Kivexa treba pratiti zbog pojave neželjenih događaja
povezanih sa primjenom lamivudina, posebno zbog mogućnosti pojave
hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili se pogorša postojeća
neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je
navedeno u informacijama o lijeku za lamivudin, a što se ne može postići
lijekom Kivexa. Terapiju lijekom Kivexa treba prekinuti, a pojedinačne
komponente primijeniti za uspostavljanje režima liječenja.
Interakcija sa drugim ljekovima
Lijek KIVEXA ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže
lamivudin ili koji sadrže emtricitabin.
Ne preporučuje se istovremena primjena lamivudina i kladribina (vidjeti
dio 4.5).
Pomoćne supstance
Lijek KIVEXA sadrži azo-boju „sunset yellow” koja može uzrokovati pojavu
alergijskih reakcija.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek KIVEXA sadrži lamivudin i abakavir i stoga su sve interakcije
identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lijek
KIVEXA. Klinička ispitivanja su pokazala da između lamivudina i
abakavira nema interakcija od kliničkog značaja.
Abakavir se metaboliše pomoću enzima UDP-glukuronil transferaze (UGT) i
alkohol dehidrogenaze; izloženost abakaviru može izmijeniti istovremena
primjena induktora ili inhibitora UGT enzima ili jedinjenja koja se
eliminišu pomoću alkohol dehidrogenaze. Lamivudin se izlučuje renalnim
putem. Aktivna renalna sekrecija lamivudina urinom je posredovana
transporterima organskih katjona (OTC); istovremena primjena lamivudina
sa OTC inhibitorima može povećati izloženost lamivudinu.
Lamivudin i abakavir se ne metabolišu u značajnoj mjeri putem enzima
citohroma P₄₅₀ (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) i ne indukuju
navedeni enzimski sistem. Lamivudin ne inhibira enzime citohroma P450.
Abakavir pokazuje blagi potencijal da inhibira metabolizam gdje je
medijator CYP3A4. Takođe je pokazano da u uslovima in vitro abakavir ne
inhibira enzime CYP2C9 ili CYP2D6. In vitro studije su pokazale da
abakavir ima potencijal da inhibira enzime citohroma P450 1A1 (CYP1A1).
Prema tome, postoji mali potencijal za interakcije sa inhibitorima
antiretrovirusnih proteaza, nenukleozidima i drugim ljekovima koji se
metabolišu putem najznačajnijih P₄₅₀ enzima.
Lijek KIVEXA ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže
lamivudin (vidjeti dio 4.4).
Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona
je reprezentativna za ispitane grupe.
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Ljekovi po terapijskoj | Interakcija | Preporuke povodom istovremene |
| grupi | | primjene |
| | Geometrijska prosječna | |
| | vrijednost | |
| | | |
| | (%) | |
| | | |
| | (mogući mehanizam) | |
+:============================+:================================+:==============================+
| ANTIRETROVIRUSNI LJEKOVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Didanozin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nijesu neophodna podešavanja |
| | | doze. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Didanozin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Zidovudin/abakavir | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Zidovudin/lamivudin | Lamivudin: PIK ↔ | |
| | | |
| Zidovudin 300 mg u | Zidovudin: PIK ↔ | |
| pojedinačnoj dozi | | |
| | | |
| Lamivudin 150 mg u | | |
| pojedinačnoj dozi | | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Emtricitabin/lamivudin | | Lijek KIVEXA ne bi trebalo |
| | | primjenjivati istovremeno sa |
| | | drugim analozima citidina, |
| | | poput emtricitabina, zbog |
| | | sličnosti. |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ANTIINFEKTIVNI LJEKOVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Trimetoprim/sulfametoksazol | Interakcija nije ispitana | Nije neophodno podešavanje |
| (kotrimoksazol)/abakavir | | doze lijka KIVEXA. |
| | | |
| | | U slučaju istovremene |
| | | primjene sa kotrimoksazolom, |
| | | potrebno je pratiti kliničko |
| | | stanje pacijenta. Nije |
| | | ispitana primjena visokih |
| | | doza |
| | | trimetoprima/sulfametoksazola |
| | | u terapiji pneumonije |
| | | izazvane Pneumocystis |
| | | jirovecii (PCP) i |
| | | toksoplazmoze i stoga je |
| | | treba izbjegavati. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Trimetoprim/sulfametoksazol | Lamivudin: PIK ↑40% | |
| (kotrimoksazol)/lamivudin | | |
| | Trimetoprim: PIK ↔ | |
| (160 mg/800 mg jednom | | |
| dnevno tokom 5 dana/300 mg | Sulfametoksazol: PIK ↔ | |
| u pojedinačnoj dozi) | | |
| | (inhibicija transportera | |
| | organskih katjona) | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Rifampicin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nema dovoljno podataka na |
| | | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | Potencijal za blago smanjenje | preporučiti podešavanje doze. |
| | koncentracija abakavira u | |
| | plazmi putem indukcije UGT. | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Rifampicin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Fenobarbital/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nema dovoljno podataka na |
| | | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | Potencijal za blago smanjenje | preporučiti podešavanje doze. |
| | koncentracija abakavira u | |
| | plazmi putem indukcije UGT. | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Fenobarbital/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Fenitoin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nema dovoljno podataka na |
| | | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | Potencijal za blago smanjenje | preporučiti podešavanje doze. |
| | koncentracija abakavira u | |
| | plazmi putem indukcije UGT. | Potrebno je pratiti |
| | | koncentracije fenitoina. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Fenitoin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ANTIHISTAMINICI (ANTAGONISTI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA) |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Ranitidin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nijesu neophodna podešavanja |
| | | doze. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Ranitidin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
| | | |
| | Malo je vjerovatna interakcija | |
| | od kliničkog značaja. Ranitidin | |
| | se eliminiše samo djelimično | |
| | renalnim sistemom transporta | |
| | organskih katjona. | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Cimetidin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nijesu neophodna podešavanja |
| | | doze. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Cimetidin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
| | | |
| | Malo je vjerovatna interakcija | |
| | od kliničkog značaja. Cimetidin | |
| | se eliminiše samo djelimično | |
| | renalnim sistemom transporta | |
| | organskih katjona. | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| CITOTOKSIČNI LJEKOVI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------+-----------------------+----------------------+ |
| | Kladribin/lamivudin | Interakcija nije | Stoga se ne | |
| | | ispitana. | preporučuje | |
| | | | istovremena primjena | |
| | | U uslovima in vitro | lamivudina i | |
| | | lamivudin inhibira | kladribina (vidjeti | |
| | | intracelularnu | dio 4.4). | |
| | | fosforilaciju | | |
| | | kladribina, što | | |
| | | dovodi do | | |
| | | potencijalnog rizika | | |
| | | za gubitak | | |
| | | efikasnosti | | |
| | | kladribina u slučaju | | |
| | | primjene kombinovane | | |
| | | terapije u kliničkim | | |
| | | uslovima. Pojedini | | |
| | | klinički nalazi | | |
| | | takođe podržavaju | | |
| | | moguću interakciju | | |
| | | između lamivudina i | | |
| | | kladribina | | |
| +=======================+=======================+======================+ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| OPIODI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Metadon/abakavir | Abakavir: PIK ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | | doze lijeka KIVEXA. |
| (40 do 90 mg jednom dnevno | C_(max) ↓35% | |
| tokom perioda od 14 dana/ | | Kod većine pacijenata malo je |
| 600 mg pojedinačne doze, | Metadon: CL/F ↑22% | vjerovatno da će biti potrebe |
| potom 600 mg dva puta | | za podešavanjem doze |
| dnevno tokom perioda od 14 | | metadona; povremeno može biti |
| dana) | | potrebna ponovna titracije |
| | | doze metadona. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Metadon/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| RETINOIDI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Jedinjenja retinoida (npr. | Interakcija nije ispitana | Nema dovoljno podataka na |
| izotretinoin)/abakavir | | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | Moguća interakcija uzrokovana | preporučiti podešavanje doze. |
| | uobičajenim metaboličkim putem | |
| | eliminacije pomoću alkoholne | |
| | dehidrogenaze. | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Jedinjenja retinoida (npr. | Interakcija nije ispitana | |
| izotretinoin)/lamivudin | | |
| | | |
| Nijesu sprovedena | | |
| ispitivanja interakcije | | |
| ljekova | | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| OSTALI LJEKOVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Etanol/abakavir | Abakavir: PIK ↑41% | Nijesu neophodna podešavanja |
| | | doze. |
| (0,7 g/kg u pojedinačnoj | Etanol: PIK ↔ | |
| dozi/600 mg u pojedinačnoj | | |
| dozi) | (inhibicija alkoholne | |
| | dehidrogenaze) | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Etanol/lamivudin | Interakcija nije ispitana. | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Rastvor sorbitola (3,2 g, | Pojedinačna doza lamivudina od | Kada je moguće, izbjegavati |
| 10,2 g, 13,4 g)/lamivudin | 300 mg u obliku oralnog | hroničnu istovremenu primjenu |
| | rastvora | lijeka Kivexa sa ljekovima |
| | | koji sadrže sorbitol ili |
| | Lamivudin: | druge osmotski aktivne |
| | | polialkohole ili |
| | PIK ↓14%; 32%; 36% | monosaharidne alkohole (npr. |
| | | ksilitol, manitol, laktitol, |
| | Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. | maltitol). U slučajevima kada |
| | | se navedena hronična |
| | | istovremena primjena ne može |
| | | izbjeći, potrebno je uzeti u |
| | | obzir češće praćenje nivoa |
| | | HIV-1 virusa. |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Riociguat/abakavir | Riociguat ↑ | Može biti potrebna korekcija |
| | | doze riociguata. Pogledajte |
| | In vitro, abakavir inhibira | preporuke za doziranje u |
| | CYP1A1. Istovremena primjena | informacijama o propisivanju |
| | pojedinačne doze riociguata | riocoguata. |
| | (0.5mg) kod HIV pozitivnih | |
| | pacijenata koji primaju | |
| | kombinaciju | |
| | abakavir/dolutegravir/lamivudin | |
| | (600mg/50mg/300mg jednom | |
| | dnevno) dovela je do približno | |
| | trostruko većeg PIK-a | |
| | riociguata (0-∞) u poređenju sa | |
| | PIK-om riociguata (0-∞) | |
| | prijavljenim kod zdravih | |
| | ispitanika. | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
Skraćenice: ↑= povećanje; ↓= sniženje; ↔= nema značajne promjene; PIK=
površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vrijeme; C_(max)=
maksimum uočene koncentracije; CL/F= prividan oralni klirens
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Generalno, prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog
sredstva u terapiji HIV infekcije kod žena u drugom stanju i
posljedičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije na
novorođenče, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene na ispitivanjima
na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene lijeka kod žena u drugom
stanju.
Ispitivanja abakavira na životinjama pokazala su toksičnost na embrion u
razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Ispitivanja lamivudina
na životinjama pokazala su povećanu učestalost rane smrtnosti embriona
kod kunića, ali ne i kod pacova (vidjeti dio 5.3). Aktivni sastojci
lijeka KIVEXA mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazano je da
je abakavir kancerogen na animalnim modelima (vidjeti dio 5.3). Klinički
značaj navedenih otkrića nije poznat. Pokazano je da abakavir i
lamivudin prolaze kroz placentu kod ljudi.
Kod žena u drugom stanju koje su liječene abakavirom, više od 800 ishoda
trudnoće pri izloženosti lijeku tokom prvog trimestra i više od 1000
ishoda pri izloženosti lijeku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju
na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Kod žena u drugom stanju
koje su liječene lamivudinom, više od 1000 ishoda trudnoće pri
izloženosti lijeku tokom prvog trimestra i više od 1000 ishoda pri
izloženosti lijeku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju na
malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Nema podataka o primjeni
lijeka KIVEXA u trudnoći, ali je na osnovu ovih podataka malo vjerovatno
postojanje rizika od malformativne toksičnosti kod ljudi.
Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su liječene
ljekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lijek KIVEXA i koje naknadno
ostanu u drugom stanju, potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ponovne
pojave hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina.
Mitohondrijalna disfunkcija
Pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u in vitro i in vivo
uslovim uzrokuju različiti stepen mitohondtrijalnog oštećenja. Bilo je
izvještaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV-negativne odojčadi
izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga
(vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Abakavir i njegovi metaboliti se ekskretuju u mlijeko ženki pacova.
Abakavir se takođe ekskretuje u humano mlijeko.
Na osnovu više od 200 parova majki i djece liječenih od HIV infekcije,
koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke liječene od HIV
infekcije su vrlo niske (< 4% koncentracije u serumu majke) i
progresivno se smanjuju do nemjerljivih vrijednosti nakon što odojčad
navrše 24 nedjelje. Nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene
abakavira i lamivudina kod djece mlađe od 3 mjeseca.
Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju djecu kako bi
se izbjegla transmisija HIV-a.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama pokazala su da ni lamivudin ni abakavir
nemaju nikakva dejstva na fertilnost (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na upravljanje motornim vozilom i
rukovanja mašinama. Trebalo bi imati u vidu kliničko stanje pacijenta i
profil neželjenih dejstava lijeka KIVEXA kada se razmatra sposobnost
pacijenta da vozi ili rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Neželjena dejstva prijavljena pri primjeni lijeka KIVEXA su bila u
skladu sa poznatim bezbjednosnim profilima lamivudina i abakavira, kada
su primjenjivani kao odvojeni ljekovi. Za mnoge od navedenih neželjenih
reakcija nije jasno da li su u vezi sa aktivnom supstancom, širokom
paletom drugih ljekova koji se koriste u terapiji HIV infekcije ili su
posljedica osnovnog patološkog procesa.
Mnoge od neželjenih reakcija koje su navedene u donjoj tabeli (mučnina,
povraćanje, proliv, groznica, letargija, osip) javljaju se često kod
bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga kod bolesnika sa bilo kojim
od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualno prisustvo
preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Veoma rijetko prijavljeni su
slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnson-ovog sindroma ili
toksične epidermalne nekrolize, kod kojih se preosjetljivost na abakavir
nije mogla isključiti. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti
primjena ljekova koji sadrže abakavir.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa
primjenom lamivudina ili abakavira, navedene su po tjelesnim sistemima,
klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao
veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 to <
1/100), rijetka (>1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000).
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Sistem organa | Abakavir | Lamivudin |
+:======================+:======================+:=====================+
| Poremećaji na nivou | | Povremena: |
| krvi i limfnog | | neutropenija i |
| sistema | | anemija (obje |
| | | ponekada ozbiljnog |
| | | karaktera), |
| | | trombocitopenija |
| | | |
| | | Veoma rijetka: čista |
| | | aplazija eritrocita |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Imunološki poremećaji | Česta: | |
| | preosjetljivost | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Česta:anoreksija | Veoma rijetka: |
| metabolizma i ishrane | | laktatna acidoza |
| | Veoma rijetka: | |
| | laktatna acidoza | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta: glavobolja | Česta: glavobolja, |
| sistema | | nesanica |
| | | |
| | | Veoma rijetka: |
| | | navode se slučajevi |
| | | periferne |
| | | neuropatije (ili |
| | | parestezije) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | | Česta: kašalj, |
| torakalni i | | nazalni simptomi |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Česta: mučnina, | Česta: mučnina, |
| poremećaji | povraćanje, dijareja | povraćanje, |
| | | abdominalni bol ili |
| | Rijetka: prijavljen | grčevi, dijareja |
| | je pankreatitis, | |
| | | Rijetka: povećanje |
| | ali je uzročna veza | vrijednosti serumske |
| | sa primjenom | amilaze. Zabilježeni |
| | abakavira neizvjesna | su slučajevi |
| | | pankreatitisa |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | Povremena: prolazni |
| poremećaji | | porast vrijednosti |
| | | enzima jetre (AST, |
| | | ALT) |
| | | |
| | | Rijetka: hepatitis |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji na nivou | Česta: osip (bez | Česta: osip, |
| kože i potkožnog | sistemskih simptoma) | alopecija |
| tkiva | | |
| | Veoma rijetka: | Rijetka: angioedem |
| | erythema multiforme, | |
| | | |
| | Stevens-Johnson-ov | |
| | sindrom i toksična | |
| | | |
| | epidermalna nekroliza | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Česta: artralgija, |
| mičićno-skeletnog, | | mišićni poremećaji |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | Rijetka: |
| | | rabdomioliza |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta: visoka | Česta: zamor, |
| reakcije na mjestu | temperatura, | malaksalost, visoka |
| primjene | letargija, zamor | temperatura |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Opis odabranih nuspojava
Reakcije preosjetljivosti na abakavir
Znaci i simptomi reakcija preosjetljivosti na abakavir navedeni su u
daljem tekstu, a utvrđeni su bilo u kliničkim ispitivanjima ili tokom
postmarketinškog praćenja. Znaci i simptomi koji su prijavljeni kod
najmanje 10% pacijenata sa reakcijom preosjetljivosti na abakavir,
navedeni su podebljanim slovima.
Gotovo svi pacijenti kod kojih se razviju reakcije preosjetljivosti,
imaće visoku temperaturu i/ili osip na koži (obično makulopapularni ili
urtikarijalni) kao dio ovog sindroma. Međutim, bilo je i reakcija
preosjetljivosti koje su se javljale bez pojave raša ili visoke
temperature. Ostali ključni simptomi uključuju gastrointestinalne,
respiratorne ili opšte simptome kao što su letargija ili malaksalost.
Koža Osip (najčešće makulopapularni ili urtikarijalni)
Gastrointestinalni trakt Mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol,
ulceracije u ustima
Respiratorni trakt Dispneja, kašalj, zapaljenje ždrijela, respiratorni
distres sindrom kod
odraslih, respiratorna insuficijencija
Ostali simptomi Groznica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija,
hipotenzija,
konjuktivitis, anafilaksija
Neurološki i Glavobolja, parestezije
psihijatrijski simptomi
Hematološki simptomi Limfopenija
Jetra/pankreas Porast vrijednosti hepatičkih enzima, hepatitis,
hepatična insuficijencija
Mišićno-skeletni sistem Mijalgija, rijetko mioliza, artralgija,
povišenje kreatin fosfokinaze
Bubrezi i urinarni trakt Porast kreatinina, bubrežna insuficijencija
Simptomi povezani sa reakcijama preosjetljivosti na abakavir,
pogoršavaju se tokom kontinuirane primjene i mogu ugroziti život
pacijenta i, rijetko, mogu biti fatalni.
Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir,
dovodi do brzog povratka simptoma u toku nekoliko sati. Navedena ponovna
reakcija preosjetljivosti obično je mnogo ozbiljnijeg karaktera od
inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i
smrtni ishod. Slične reakcije javljale su se rijetko, nakon ponovnog
otpočinjanja primjene abakavira kod pacijenata koji su prije prekida
njegove primjene imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti
(naveden u prethodnom tekstu), a u veoma rijetkim slučajevima
zabilježene su i kod pacijenata koji su ponovo otpočeli terapiju bez
prethodnih simptoma reakcija preosjetljivosti (npr. pacijenti koji su
prethodno okarakterisani kao tolerantni na primjenu abakavira).
Metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne mase i
nivoa lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije
Kod HIV-inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme
otpočinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije, može doći
do pojave zapaljenjske reakcije na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke infekcije. Takođe je zabilježena pojava autoimunih
poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru
imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je
još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon
započinjanja primjene terapije (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa
potvrđenim opštim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili
dugoročnom izloženošću KART. Učestalost pojave navedenih slučajeva je
nepoznata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Baza sa podacima o bezbjednosti koja podržava doziranje jednom dnevno
kod pedijatrijskih pacijenata dolazi iz kliničkog ispitivanja ARROW
(COL105677) u kojem je 669 pedijatrijskih ispitanika inficiranih HIV-1
virusom (uzrasta od 12 mjeseci do ≤17 godina) primalo abakavir i
lamivudin bilo jednom ili dva puta na dan (vidjeti dio 5.1). Unutar te
populacije, 104 pedijatrijska ispitanika inficirana HIV-1 virusom,
tjelesne mase od najmanje 25 kg, primalo je abakavir i lamivudin kao
lijek KIVEXA jednom dnevno. Nijesu identifikovani dodatni podaci o
bezbjednosti kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali dozu jednom
dnevno ili dva puta dnevno u poređnju sa odraslim osobama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nakon akutnog predoziranja lamivudinom ili abakavirom, nijesu
identifikovani specifični simptomi ili znaci, izuzev onih navedenih kao
neželjena dejstva.
Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi
prepoznavanja pokazatelja toksičnost (vidjeti dio 4.8) i ukoliko je
potrebno, primijeniti standardne suportivne mjere. S obzirom na to da se
lamivudin može ukloniti dijalizom, u liječenju predoziranja bi se mogla
primijeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije
ispitivan. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom
dijalizom ili hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija,
kombinacije
ATC kod: J05AR02
Mehanizam dejstva: Lamivudin i abakavir su nukleozidni inhibitori
reverzne transkriptaze (NRTI) i snažni su selektivni inhibitori
replikacije HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). I lamivudin i abakavir se
sekvencijalno metabolišu dejstvom intracelularnih kinaza do svojih
aktivnih metabolita 5' - trifosfata (TP). Lamivudin-TP i karbovir-TP
(aktivni trifosfatni oblik abakavira) su supstrati za i kompetitivni
inhibitori reverzne transkriptaze HIV (RT). Međutim, njihova glavna
antivirusna aktivnost se ogleda u inkorporiranju monofosfatnog oblika u
lanac DNK virusa, što za posljedicu ima prekidanje lanca. Lamivudin i
abakavir trifosfati ispoljavaju značajno manji afinitet za DNK
polimeraze ćelija domaćina.
Nije zapažen antagonistički efekat u in-vitro uslovima između lamivudina
i ostalih antiretrovirusnih ljekova (ispitivane supstance: didanozin,
nevirapin i zidovudin). Antivirusna aktivnost abakavira u ćelijskoj
kulturi nije bila antagonizovana prilikom kombinovanja sa nukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) – didanozinom,
emtricitabinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom; nenukleozidnim
inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) - nevirapinom; ili sa
inhibitorom proteaze (PI) – amprenavirom.
Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro
Pokazano je da i lamivudin i abakavir inhibiraju replikaciju
laboratorijskih uzoraka i kliničkih izolata HIV-a u brojnim ćelijskim
tipovima, uključujući transformisane T ćelijske linije, linije porijekla
monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih limfocita periferne
krvi (PBL) i monocita/makrofaga. Koncentracija lijeka neophodna za
ispoljavanje dejstva na virusnu replikaciju do 50% (EC₅₀) ili 50%
inhibitorne koncentracije (IC₅₀) varira u zavisnosti od virusa i tipa
ćelije domaćina.
Prosječna vrijednost EC₅₀ za abakavir u laboratoriskim uzorcima HIV-1
IIIB i HIV-1 HXB2 nalazila se u opsegu od 1,4 do 5,8 µM. Srednje ili
prosječne vrijednosti EC₅₀ za lamivudin u lamoratorijskim uzorcima
HIV-1, nalazile su se u opsegu od 0,007 do 2,3 µM. Prosječna vrijednost
EC₅₀ u laboratorijskim uzrocima HIV-2 (LAV2 i EHO) nalazila se u opsegu
od 1,57 do 7,5 µM za abakavir i od 0,16 do 0,51µ M za lamivudin.
Vrijednosti EC₅₀ abakavira za HIV-1 grupu M subtipove (A-G) nalazile su
se u opsegu od 0,002 do 1,179 µM, za grupu O od 0,022 do 1,21 µM i za
HIV-2 izolate, od 0,024 do 0,49 µM. Za lamivudin, EC₅₀ vrijednosti za
HIV-1 subtipive (A-G) su se nalazile u opsegu od 0,001 do 0,170 µM, za
grupu O od 0,030 do 0,160 µM i za HIV-2 izolate od 0,002 do 0,120 µM u
mononuklearnim ćelijama periferne krvi.
Osnovni uzorci HIV-1 dobijeni od ispitanika kojima prethodno nije
primijenjena terapija, bez aminokiselinskih supstitucija udruženih sa
rezistencijom, bili su procijenjeni primjenom kako multicentričnog testa
Virco Antivirogram™ (n=92 iz COL40263) ili monocikličnog testa Monogram
Biosciences PhenoSense™ (n=138 iz ESS30009). Navedeno je rezultovalo u
vrijednostima prosječne EC₅₀ od 0,912 µM (opsega: 0,493 do 5,017 µM) i
1,26 µM (opsega 0,72 do 1,91 µM) respektivno za abakavir, vrijednostima
prosječne EC₅₀ od 0,429 µM (opsega: 0,200 do 2,007 µM) i 2,38 µM (1,37
do 3,68 µM) respektivno za lamivudin.
Analize fenotipske osjetljivosti kliničkih izolata dobijenih od
pacijenata kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija
sa HIV-1 grupom M non-B serotipova u okviru tri kliničke studije
pokazale su da su svi virusi bili potpuno osjetljivi i na abakavir i
lamivudin; jedna klinička studija je ispitivala 104 izolata koja su
uključivali subtipove A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) i cirkulišuće
rekombinantne forme (CRF) AD (n=9), CD (n=1) i kompleksnu intersubtipnu
rekombinovanu_cpx (n=1), druga studija je ispitivala 18 izolata
uključujući subtip G (n=14) i CRF_AG (n=4) iz Nigerije i treća studija
od šest izolata (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1, nedeterminisano) iz Abidjana
(Obala Slonovače).
HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i subtip C ili CRF_AC,
n=13) od 37 neliječenih pacijenata u Africi i Aziji su bili osjetljivi
na abakavir (IC₅₀ višestruke izmjene <2,5) i lamivudin (IC₅₀višestruke
izmjene <3,0), izuzev za dva CRF02_AG izolata sa višestrukim izmjenama
od 2,9 i 3,4 za abakavir. Grupa O izolata dobijenih od pacijenata kojima
prethodno nije primijenjena antivirusna terapija, kod kojih je ispitana
aktivnost lamivudina je bila visoko senzitivna.
Kombinacija lamivudina i abakavira je pokazala antivirusnu aktivnost u
ćelijskoj kulturi prema izolatina non-B subtipa i HIV-2 izolatima sa
ekvivalentnom antivirusnom aktivnošću, kao za izolate subtipa B.
Rezistencija
In vivo rezistencija:
Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir su bili selektovani u uslovima in
vitro u uzorku HIV-1 (HXB2) wild tipa i njihova pojava je bila udružena
sa specifičnim promjenama genotipa u RT regionu kodona (kodoni M184V,
K65R, L74V i Y115). Selekcija mutacije M184V se javila prva i
rezultovala je u dvostrukom povećanju u IC50.
Kontinuirano povećanje koncentracija lijeka imalo je za posljedicu
selekciju dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostruke RT
mutacije 74V/115Y/184V. Dvije mutacije su omogućile 7-struke do 8-struke
promjene u osjetljivosti na abakavir i bila su potrebne kombinacije tri
mutacije, kako bi obezbijedile veću promjenu osjetljivosti od 8-struke.
Za mutaciju 184V je takođe selektovana sekvenca sa kliničkim izolatom
rezistentnim na zidovudin RTMC.
Rezistencija HIV-1 na lamivudin obuhvata nastanak promjene
amino-kiseline M184I ili češće M184V, u blizini aktivnog mjesta virusne
RT. Sekvenca HIV-1 (HXB2) u prisustvu povišenih koncentracija 3TC ima za
posljedicu pojavu visokog nivoa (>100 do >500-strukog) virusa
rezistentnih na lamivudin i rapidnog selektovanja RT M184I ili V
mutacija. IC₅₀ za wild tip HXB2 je 0,24 do 0,6 µM, dok je IC₅₀ za M184V
koji sadrži HXB2 iznosi >100 do 500 µM.
Antivirusna terapija prema genotipskoj/fenotipskoj rezistenciji
In vivo rezistencija (pacijenti kojima nije prethodno primijenjena
terapija)
M184I ili M184V mutanti se javljaju kod HIV-1 inficiranih pacijenata
liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin.
Izolati većine pacijenata sa virološkim neuspjehom terapije, pri
primjeni terapijskog režima koji je obuhvatao abakavir, u okviru
pivotalnih kliničkih ispitivanja, nijesu pokazali izmjene udružene sa
primjenom NRTI, u odnosu na osnovne (45%) ili samo M184V ili M184I
selekciju (45%). Ukupna učestalost selekcije za M184V ili M184I je bila
visoka (54%) i manje česta bila je selekcija L74V (5%), K65R (1%) i
Y115F (1%) (vidjeti tabelu). Pokazalo se da uključenje zidovudina u
terapijski režim smanjuje učestalost L74V i K65R selekcije u prisustvu
abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| Terapija | abakavir + | abakavir+ | abakavir+ | ukupno |
| | | | | |
| | Combivir¹ | lamivudin+ | lamivudin+ | |
| | | | | |
| | | NNRTI | PI (ili | |
| | | | PI/ritonavir) | |
+:============+:============+:============+:==============+:============+
| Broj | 282 | 1094 | 909 | 2285 |
| ispitanika | | | | |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| Broj | 43 | 90 | 158 | 306 |
| virološkog | | | | |
| neuspjeha | | | | |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| Broj | 40 (100%) | 51 (100%)² | 141 (100%) | 232 (100%) |
| terapijskih | | | | |
| genotipova | | | | |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| K65R | 0 | 1 (2%) | 2 (1%) | 3 (1%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| L74V | 0 | 9 (18%) | 3 (2%) | 12 (5%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| Y115F | 0 | 2 (4%) | 0 | 2 (1%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| M184V/I | 34 (85%) | 22 (43%) | 70 (50%) | 126 (54%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| TAMs³ | 3 (8%) | 2 (4%) | 4 (3%) | 9 (4%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
1. Lijek Combivir predstavlja fiksnu dozu kombinacije lamivudina i
zidovudina
2. Uključuje tri nevirološka neuspjeha i četiti nepotvrđena virološka
neuspjeha
3. Broj ispitanika sa ≥1 timidinu analognih mutacija (TAMs)
TAM mogu biti selektovane kada su analozi timidina primijenjeni
istovremeno sa abakavirom. U okviru meta analize šest kliničkih
ispitivanja, TAM nijesu bile selektovane pri terapijskim režimima koji
sadrže abakavir, bez zidovudina (0/127), ali su selektovane primjenom
terapijskih režima koji sadrže abakavir i timidinski analog zidovudin
(22/86, 26%).
In vivo rezistencija (prethodno liječeni pacijenti)
Mutanti M184V ili M184I se javljaju kod pacijenata inficiranih HIV-1,
liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin i uzrokuju
rezistenciju visokog stepena na lamivudin. Podaci dobijeni u uslovima in
vitro ukazuju da nastavak primjene lamivudina u okviru antiretrovirusnog
terapijskog režima, uprkos razvoju M184V može dovesti do rezidualne
antiretrovirusne aktivnosti (vjerovatno usljed oštećenja virusne
aktivnosti). Nije utvrđen klinički značaj navedenih otkrića. Svakako,
dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje
pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, započinjanje primjene
NRTI treba uvijek preferirati u odnosu na održavanje terapije
lamivudinom. Stoga, održavanje terapije lamivudinom, uprkos nastanku
M184V mutacije, treba razmatrati isključivo u slučajevima kada nijesu
dostupni drugi aktivni NRTI.
Klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir je pokazano u
kliničkim izolatima pacijenata sa nekontrolisanom virusnom replikacijom,
koji su prethodno liječeni ostalim nukleozidnim inhibitorima i koji su
na njih rezistentni. U okviru meta analize pet kliničkih ispitivanja,
gdje je ABC dodat u cilju intenziviranja terapije, od 166 ispitanika,
123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo
M41L, 30 (18%) je imalo K70R i 25 (15%) je imalo D67N. K65R nije bila
prisutna i L74V i Y115F su bile povremene (≤3%). Modelovanjem
logaritamskom regresijom prediktivne vrijednosti za genotip
(prilagođenim osnovnim vrijednostima HIV-1RNK [vRNK] u plazmi, broju
CD4+ ćelija, broju i trajanju terapija primijenjenih prije
antiretrovirusne), pokazano je prisustvo 3 ili više NRTI mutacija,
udruženih sa rezistencijom, koje su bile u vezi sa smanjenim odgovorm na
terapiju u 4. nedjelji (p=0,015) ili 4 ili više mutacija u središnjoj
24. nedjelji (p≤0,012). Dodatno, 69 insercionih kompleksa ili Q151M
mutacija, obično pronađenih u kombinaciji sa A62V, V75I, F77L i F116Y,
uzrokuju visok nivo rezistencije na abakavir.
+------------------+--------------------------------------------------------------+
| Osnovna mutacija | Nedjelja 4 |
| reverzne | |
| transkriptaze | (n=166) |
| +-------------------+--------------------+---------------------+
| | n | Prosječna promjena | Procenat sa |
| | | vRNK (log₁₀c/ml) | |
| | | | <400 kopija/ml vRNK |
+:=================+:==================+:===================+:====================+
| Nijedna | 15 | -0,86 | 40% |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Isključivo M184V | 75 | -0,74 | 64% |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Bilo koja NRTI | 82 | -0,72 | 65% |
| mutacija | | | |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Bilo koje dvije | 22 | -0,82 | 32% |
| mutacije | | | |
| udružene sa NRTI | | | |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Bilo koje tri | 19 | -0,30 | 5% |
| mutacije | | | |
| udružene sa NRTI | | | |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Četiri ili više | 28 | -0,07 | 11% |
| mutacija | | | |
| udružene sa NRTI | | | |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
Fenotipska rezistencija i ukrštena rezistencija
Fenotipska rezistencija na abakavir zahtijeva M184V sa najmanje jednom
abakavir-selektovanom mutacijom, ili M184V sa multiplim TAM. Fenotipska
ukrštena rezistencija na druge NRTI sa isključivo M184V ili M184I
mutacijom je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir
zadržavaju antiretrovirusne aktivnosti protiv navedenih HIV-1 mutacija.
Prisustvo M184V sa K65R poboljšava ukrštenu rezistenciju između
abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina i M184V sa L74V
poboljšava ukrštenu rezistenciju između abakavira, didanozina i
lamivudina. Prisustvo M184V sa Y115F poboljšava ukrštenu rezistenciju
između abakavira i lamivudina. Lako dostupne algoritamske interpretacije
genotipske rezistencije na lijek i komercijalno dostupni testovi
osjetljivosti su odredili kliničke prekide primjene usljed smanjene
aktivnosti lamivudina i abakavira, kao odvojenih terapijskih entiteta,
čime je predviđena osjetljivost, parcijalna osjetljivost ili
rezistencija, zasnovana ili na direktnoj procjeni osjetljivosti ili
izračunavanjem HIV-1 fenotipske rezistencije na osnovu virusnog
genotipa. Odgovarajuća upotreba lamivudina i abakavira može biti
rukovođena primjenom navedenih, trenutno preporučenih algoritama
rezistencije.
Malo je vjerovatna ukrštena rezistencija između lamivudina i abakavira i
antiretrovirusnih ljekova iz ostalih klasa, npr. PI ili NNRTI.
Kliničko iskustvo
Kliničko iskustvo sa primjenom kombinovane terapije lamivudinom i
abakavirom, u terapijskom režimu jednom dnevno, se uglavnom zasniva na
četiri kliničke studije kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni,
CNA30021, EPZ104057 (HEAT klinička studija), ACTG5202 i CAN 109586
(ASSERT klinička studija) i dvije kliničke studije kod pacijenata koji
su prethodno liječeni, CAL30001 i ESS3008.
Prethodno neliječeni pacijenti
Kombinacija lamivudina i abakavira pri režimu doziranja lijeka jednom
dnevno podržana je multicentričnom, dvostruko slijepom, kontrolisanom
studijom na 770 odraslih prethodno neliječenih odraslih osoba
inficiranih HIV-om, u trajanju od 48 nedjelja (CNA30021). Radilo se o
prvenstveno asimptomatskim, inficiranim pacijentima (CDC stadijum A).
Metodom slučajnog izbora pacijenti su podijeljeni tako da dobijaju bilo
abakavir (ABC) 600 mg jednom dnevno ili 300 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji sa lamivudinom 300 mg jednom dnevno i efavirenzom u dozi od
600 mg jednom dnevno. Rezultati su zbirno prikazani u navedenoj tabeli:
Ishod efikasnosti u 48. nedjelji u okviru CNA30021 u odnosu na osnovne
vrijednosti HIV-1 RNK i kategorije CD4 (ITTe populacija pacijenta koji
prethodno nijesu liječeni TLOVR ART)
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| | ABC QD + 3TC + EFV | ABC BID + 3TC + EFV |
| | | |
| | (n=384) | (n=386) |
+:===========================+:=====================+:=====================+
| ITT-E populacija | Proporcija sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml |
| | |
| TLOVR analiza | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Svi ispitanici | 253/384 (66%) | 261/386 (68%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti RNK | 141/217 (65%) | 145/217 (67%) |
| kategorije | | |
| | | |
| <100 000 kopija/ml | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti RNK | 112/167 (67%) | 116/169 (69%) |
| kategorije | | |
| | | |
| ≥100 000 kopija/ml | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 3/6 (50%) | 4/6 (67%) |
| kategorije <50 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 21/40 (53%) | 23/37 (62%) |
| kategorije 50-100 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 57/85 (67%) | 43/67 (64%) |
| kategorije 101-200 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 101/143 (71%) | 114/170 (67%) |
| kategorije 201-350 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 71/109 (65%) | 76/105 (72%) |
| kategorije >350 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| >1 log smanjenje HIV RNK | 372/384 (97%) | 373/386 (97%) |
| ili <50 kp/ml | | |
| | | |
| Svi pacijenti | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
Sličan klinički uspjeh (tačka procjene razlike u liječenju: -1,7; 95%
CI - 8,4;4,9) zapažen je kod oba terapijska režima. Na osnovu ovih
rezultata se može zaključiti sa 95% sigurnosti da prava razlika nije
veća od 8,4% u korist režima primjene dva puta dnevno. Navedena
potencijalna razlika je dovoljno mala da bi se izvukao opšti zaključak u
smislu da abakavir primijenjen jednom dnevno nije inferioran u odnosu na
abakavir dva puta dnevno.
Registrovana je mala, slična ukupna incidenca virološkog neuspjeha
terapije (broj virusa > 50 kopija/ml) u obije terapijske grupe sa
terpijskim režimom jednom ili dva puta dnevno (10% i 8%, respektivno). U
malom uzorku za genotipsku analizu postojala je tendencija ka većoj
stopi mutacija povezanih sa NRTI kod režima doziranja abakavira jednom
dnevno u odnosu na režim doziranja dva puta dnevno. Usljed ograničenosti
dobijenih podataka iz navedene kliničke studije, nije moguće donijeti
čvrsti zaključak.
Postoje kontradiktorni podaci pojedinih komparativnih studija primjene
lijeka KIVEXA, npr. HEAT, ACTG5202 i ASSERT:
EPZ104057 (HEAT studija) je bila randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo podudarna, multicentrična studija u trajanju od 96 nedjelja, sa
primarnim ciljem procjene relativne efikasnosti primjene
lamivudina/abakavira (3TC/ ABC, 300 mg/600 mg) i
tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), primijenjenih jednom
dnevno, u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom (LPV/r, 800 mg/200 mg)
kod HIV inficiranih, prethodno neliječenih odraslih osoba. Analiza
primarne efikasnosti je realizovana 48. nedjelje sa nastavkom kliničke
studije do 96. nedjelje i nije pokazala postojanje terapijske
inferiornosti. Zbirni rezultati su navedeni u tekstu niže:
Virološki odgovor zasnovan na nivou HIV-1 RNK u plazmi < 50 kopija/ml
Populacija izložena ITT M=F uključen prelaz
+-----------------------+---------------------------+-------------------------+
| Virološki odgovor | ABC/3TC + LPV/r | TDF/FTC + LPV/r |
| | | |
| | (N=343) | (N=345) |
| +-------------+-------------+------------+------------+
| | Nedjelja 48 | Nedjelja 96 | Nedjelja | Nedjelja |
| | | | 48 | 96 |
+:======================+:============+:============+:===========+:===========+
| Ukupni odgovor | 231/343 | 205/343 | 232/345 | 200/345 |
| (stratifikovan prema | | | | |
| osnovnoj vrijednosti | (68%) | (60%) | (67%) | (58%) |
| HIV-1 RNK) | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+------------+------------+
| Odgovor prema | 134/188 | 118/188 | 141/205 | 119/205 |
| osnovnoj vrijednosti | | | | |
| HIV-1 RNK | (71%) | (63%) | (69%) | (58%) |
| | | | | |
| <100 000 k/ml | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+------------+------------+
| Odgovor prema | 97/155 | 87/155 | 91/140 | 81/140 |
| osnovnoj vrijednosti | | | | |
| HIV-1 RNK | (63%) | (56%) | (65%) | (58%) |
| | | | | |
| ≥100 000 k/ml | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+------------+------------+
Sličan virološki odgovor je uočen za oba terapijska režima (tačka
procjene terapijske razlike u nedjelji 48. 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40).
Studija ACTG 5202 je bila multicentrična, komparativna, randomizovana
studija dvostruko slijepe primjene lamivudina/abakavira ili
emtricitabina/tenofovira u kombinaciji sa otvorenom primjenom efavirenza
ili atazanavira/ritonavira u terpiji prethodno neliječenih HIV
inficiranih pacijenata. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu
skriningom utvrđenih vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi <100 000 i ≥ 100 000
kopija/ml.
Interim analiza ACTG 5202 pokazala je da je primjena
lamivudina/abakavira udružena sa statistički značajno višim rizikom od
virološkog neuspjeha terapije, u poređenju sa primjenom
emtricitabina/tenofovira (definisano na broj virusa >1000 kopija/ml u
ili nakon 16. nedjelje i prije 24. nedjelje ili nivo HIV RNK >200
kopija/ml u ili nakon 24. nedjelje) kod ispitanika sa skriningom
utvrđenim brojem virusa ≥100 000 kopija/ml (procijenjeni odnos rizika;
2,33; 95% CI: 1,46, 3,72; p=0,0003). The Data Safety Monitoring Board
(DSMB) preporučio je da je potrebno razmotriti mogućnost promjene u
terapijskom pristupu kod svih ispitanika grupe sa visokim brojem virusa,
zbog uočenih razlika u efikasnosti. Ispitanici iz grupe sa niskim brojem
virusa ostali su uključeni u slijepu studiju.
Analize podataka dobijenih od ispitanika iz grupe sa niskim brojem
virusa, nijesu pokazale demonstrativnu razliku između nukleozidnih
osnova terapije u proporciji pacijenata bez virološkog neuspjeha
terapije u 96. nedjelji. Rezultati su prikazani u daljem tekstu:
- 88,3% sa ABC/3TC naspram 90,3% sa TDF/FTC, prilikom istovremene
primjene sa atazanovirom/ritonavirom kao trećim lijekom, terapijska
razlika -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),
- 87,4% sa ABC/3TC naspram 89,2% sa TDF/FTC, prilikom istovremene
primjene sa efavirenzom kao trećim lijekom, terapijska razlika -1,8%
(95% CI -7,5%, 3,9%),
CNA 109586 (ASSERT studija), multicentrična, otvorena, randomizovana
studija primjene kombinacije lamivudina/abakavira (ABC/3TC, 600 mg/300
mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), svake
primijenjene jednom dnevno sa efavirenzom (EFV, 600 mg) kod prethodno
neliječenih ART, HLA-B*5701 negativnih, HIV-1 inficiranih odraslih
osoba. Virološki rezultati su zbirno prikazani u niženavedenoj tabeli:
Virološki odgovor u 48. nedjelji kod ITT izložene populacije <50
kopija/ml TLOVR
+------------------------+---------------------+----------------------+
| | ABC/3TC + EFV | TDF/FTC + EFV |
| | | |
| | (N=192) | (N=193) |
+:=======================+:====================+:=====================+
| Ukupni odgovor | 114/192 | 137/193 |
| | | |
| | (59%) | (71%) |
+------------------------+---------------------+----------------------+
| Odgovor prema osnovnoj | 61/95 | 62/83 |
| vrijednosti HIV-1 RNK | | |
| <100 000 k/ml | (64%) | (75%) |
+------------------------+---------------------+----------------------+
| Odgovor prema osnovnoj | 53/97 | 75/110 |
| vrijednosti HIV-1 RNK | | |
| ≥100 000 k/ml | (55%) | (68%) |
+------------------------+---------------------+----------------------+
U 48. nedjelji, uočen je niži procenat virološkog odgovora za terapiju
ABC/3TC u poređenju sa TDF/FTC (tačka procjene terapijske razlike:
11,6%, 95% CI: 2,2; 21,1).
Prethodno liječeni pacijenti
Podaci dobijeni iz dvije kliničke studije, CAL30001 i ESS30008 pokazali
su da primjena lijeka KIVEXA jednom dnevno ima sličnu terapijsku
efikasnost kao primjena lamivudina 300 mg jedom dnevno plus abakavira
300 mg dva puta dnevno ili 150 mg dva puta dnevo kod prethodno liječenih
pacijenata.
U studiji CAL30001, 182 prethodno liječena pacijenta sa virološkim
neuspjehom terapije bila su podijeljena i primili su ili lijek KIVEXA
jednom dnevno, ili lamivudin 300 mg jedom dnevno plus abakavir 300 mg
dva puta dnevno, oba lijeka u kombinaciji sa tenofovirom i PI ili nekim
NNRTI tokom 48 nedjelja. Rezultati pokazuju da grupa koja je primala
lijek KIVEXA nije bila inferiorna u odnosu na grupu sa primjenom
lamivudina plus abakavira dva puta dnevno, na osnovu sličnih smanjenja u
HIV-1 RNK, mjereno putem prosječne površine ispod krive minus osnovne
vrijednosti (APIKMB, -1,65 log₁₀ kopija/ml u odnosu na -1,83 log₁₀
kopije/ml; 95% IC -0,13; 0,38). Procenti sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (50%
prema 47%) i <400 kopija/ml (54% prema 57%) bili su takođe slični u
svakoj grupi u 48. nedjelji (ITT populacija). Međutim, kako su u
ispitivanje bili uključeni samo pacijenti prethodno liječeni u umjerenom
stepenu, neujednačeni po grupama u pogledu inicijalne viremije, navedene
rezultate bi trebalo obazrivo tumačiti.
U studiji ESS30008, 260 pacijenata sa virološkom supresijom pri primjeni
terapije prve linije, koja je sadržala lamivudina 150 mg plus abakavira
300 mg, oba primjenjivana dva puta dnevno, i PI ili NNRTI, bilo je
randomizovano da nastavi navedeni terapijski režim, ili da pređe na
primjenu lijeka KIVEXA plus PI ili NNRTI tokom 48 nedjelja. Rezultati u
48. nedjelji pokazuju da je grupa kojoj je primijenjen lijek KIVEXA bila
povezana sa sličnim virološkim ishodom (nije bila inferiorna), u
poređenju sa grupom kojoj je primijenjen lamivudin plus abakavir, na
osnovu procenta osoba sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (90% i 85%,
respektivno, 95% IC -2,7; 13,5).
Rezultat genotipske senzitivnosti (genotypic sensitivity score (GSS))
nije utvrđen od strane MAH za primjenu kombinovane terapije
lamivudinom/abakavirom. Tabelarno je prikazana proporcija prethodno
liječenih pacijenata u studiji CAL30001 sa HIV-RNK <50 kopija/ml u 48.
nedjelji sa rezultatom genotipske senzitivnosti, pri optimalnoj
terapijskoj primjeni (OBT). Takođe je procijenjen uticaj velikih
mutacija, definisanih IAS-USA na abakavir ili lamivudin i mutacija
udruženih sa multi-NRTI rezistencijom, na broj osnovnih mutacija u
odgovoru. GSS je dobijen na osnovu Monogram izvještaja sa vrijednostima
od ‘1-4’ pripisanim osjetljivom virusu, na osnovu broja ljekova u
terapijskom režimu i sa vrijednošću ‘0’ pripisanom virusu sa smanjenom
osjetljivošću. Rezultati genotipske senzitivnosti nijesu dobijeni za sve
pacijente na početku studije. Sličan udio pacijenata u terapijskim
granama studije CAL30001, koji su jednom dnevno i dva puta dnevno
primali abakavir, imali su GSS <2 ili ≥2 i uspješnu supresiju do <50
kopija/ml do 48. nedjelje.
Udio pacijenata u studiji CAL30001 sa <50 kopija/ml u 48. nedjelji
dobijen rezultatom genotipske senzitivnosti pri OBT i broj osnovnih
mutacija
+-----------+-----------------------------------------------------------+----------+
| | ABC/3TC FDC QD | ABC |
| | | BID + |
| | (n=94) | 3TC QD |
| | | |
| | Broj osnovnih mutacija¹ | (n=88) |
+:==========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=========+
| GSS u OBT | Svi | 0-1 | 2-5 | 6+ | Svi |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| ≤2 | 10/24 (42%) | 3/24 (13%) | 7/24 (29%) | 0 | 12/26 |
| | | | | | (46%) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| >2 | 29/56 (52%) | 21/56 (38%) | 8/56 (14%) | 0 | 27/56 |
| | | | | | (48%) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| Nepoznato | 8/14 (57%) | 6/14 (43%) | 2/14 (14%) | 0 | 2/6 |
| | | | | | (33%) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| Svi | 47/94 (50%) | 30/94 (32%) | 17/94 (18%) | 0 | 41/88 |
| | | | | | (47%) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
¹ Velike mutacije, definisane IAS-USA na abakavir ili lamivudin i
mutacije udružene sa multi-NRTI rezistencijom
Za studije CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 sa prethodno neliječenim
pacijentima, genotipski podaci su dobijeni za isključivo podgrupu
pacijenata na skriningu ili sa osnovnim vrijednostima, kao i kod onih
pacijenata koji zadovoljavaju kriterijum virološkog neuspjeha terapije.
Dostupni podaci za parcijalnu podgrupu pacijenata studije CNA30021 su
prikazani tabelarno u daljem tekstu, ali je neophodno da se
interpretiraju uz oprez. Rezultati osjetljivosti na lijek su podijeljeni
prema svakom virusnom genotipu kod pacijenata, korišćenjem ANRS 2009
HIV-1 algoritma genotipske rezistencije na lijek. Svakom lijeku za koji
postoji osjetljivost u terapijskom režimu dodijeljena je vrijednost 1, a
ljekovima za koje ANRS algoritam predviđa postojanje rezistentnosti,
pripisana je vrijednost’0’.
Udio pacijenata u studiji CNA30021 sa <50 kopija/ml u 48. nedjelji
dobijen rezultatom genotipske senzitivnosti pri OBT i broj osnovnih
mutacija
+----------+-----------------------------------------------------------+----------+
| | ABC QD + 3TC QD + EFV QD | ABC |
| | | BID + |
| | (N=384) | 3TC QD + |
| | | |
| | Broj osnovnih mutacija¹ | EFV QD |
| | | |
| | | (N=386) |
+:=========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=========+
| GSS u | Svi | 0-1 | 2-5 | 6+ | Svi |
| OBT | | | | | |
+----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| ≤2 | 2/6 (33%) | 2/6 (33%) | 0 | 0 | 3/6 |
| | | | | | (50%) |
+----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| >2 | 58/119 (49%) | 57/119 (48%) | 1/119 (<1%) | 0 | 57/114 |
| | | | | | (50%) |
+----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| Svi | 60/125 (48%) | 59/125 (47%) | 1/125 (<1%) | 0 | 60/120 |
| | | | | | (50%) |
+----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
¹ Velike mutacije, definisane IAS-USA na abakavir ili lamivudin i
mutacije
Pedijatrijska populacija
Poređenje režima primjene abakavira i lamivudina jednom dnevno u odnosu
na primjenu dva puta dnevno sprovedeno je u sklopu randomizovanog,
multicentričnog, kontrolisanog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata
inficiranih HIV-om. U kliničko ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je
uključeno 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do
17 godina, kojima su se ljekovi dozirali u skladu sa preporukama za
doziranje prema tjelesnoj masi, objavljenim u smjernicama za liječenje
Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV
infekcije kod odojčadi i djece, 2006.). Nakon 36 nedjelja liječenja
režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dva puta
dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je
randomizovano ili za nastavak liječenja uz doziranje dva puta dnevno ili
za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jednom dnevno tokom
najmanje 96 nedjelja. Unutar te populacije 104 pacijenta, tjelesne mase
od najmanje 25 kg, primilo je 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina
jednom dnevno kao lijek KIVEXA, sa medijanom trajanja izloženosti lijeku
od 596 dana.
Od 669 ispitanika randomizovanih u tom ispitivanju (uzrasta od 12
mjeseci do ≤ 17 godina), grupa koja je primala abakavir/lamivudin jednom
dnevno bila je neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala ove
ljekove dva puta dnevno, prema unaprijed određenoj granici
neinferiornosti od -12% kao primarni parametar praćenja od <80 kopija/ml
u 48. nedjelji, kao i u 96. nedjelji (sekundarni parmetar praćenja), i
za sve ostale ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml,
<400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno
unutar pomenute granice neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se
ispitivala heterogenost doziranja jednom dnevno, naspram doziranja dva
puta na dan, nijesu pokazale značajan uticaj pola, uzrasta ni broja
virusnih kopija pri randomizaciji. Zaključci su donesni na osnovu
neinferiornosti nezavisno od metoda analize.
Među 104 pacijenta koja su primila lijek KIVEXA, uključujući one
tjelesne mase između 40 i 25 kg, supresija virusne replikacije je bila
slična.
5.2. Farmakokinetički podaci
Pokazano je da je fiksna kombinacija lamivudina i abakavira (FDC)
bioekvivalentna sa abakavirom i lamivudinom primijenjenim odvojeno.
Navedeno je pokazano jednom studijom bioekvivalentnosti, 3-struko
ukrštenog dizajna, jedne doze FDC (na prazan stomak), u odnosu na
primjenu 2 x 150 mg lamivudin tableta plus 2 x 300 mg abakavir tableta
(na prazan stomak), u odnosu na FDC primijenjenu uz obrok sa visokim
sadržajem masti, kod zdravih dobrovoljaca (n=30). Na prazan stomak nije
bilo značajne razlike u obimu resorpcije, što je za svaku komponentu
određivano pomoću površine ispod krive (PIK) i maksimalne koncentracije
(C_(max)). Takođe nijesu zapažena klinički značajna dejstva hrane između
primjene FDC na prazan stomak ili pri sitosti. Navedeni rezultati
ukazuju da se FDC može primijeniti sa hranom ili nezavisno od nje.
Farmakokinetička svojstva lamivudina i abakavira su opisana u daljem
tekstu.
Resorpcija
Lamivudin i abakavir se nakon oralne primjene brzo i dobro resorbuju iz
gastrointestinalnog trakta. Apsolutna bioraspoloživost oralno
primijenjenog abakavira i lamivudina kod odraslih osoba iznosi oko 83% i
80-85%, respektivno. Srednje vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije u serumu (t_(max)) je oko 1,5 čas i 1,0 čas za abakavir i
lamivudin, respektivno. Nakon primjene jedne doze abakavira od 600 mg,
srednje (CV) C_(max) iznosi 4,26 µg/ml (28%) i srednja (CV) PIK_(∞)
iznosi 11,95µg.h/ml (21%). Nakon oralne primjene lamivudina 300 mg
jednom dnevno u toku sedam dana, srednja vrijednost (CV) C_(max) u
ravnotežnom stanju iznosi 2,04 µg/ml (26%), a srednja (CV) PIK₂₄ iznosi
8,87µg.h/ml (21%).
Distribucija
Ispitivanja intravenske primjene abakavira i lamivudina su pokazala da
je volumen distribucije 0,8 i 1,3 l/kg, respektivno. Ispitivanja
vezivanja za proteine plazme in vitro ukazuju da se abakavir, u
terapijskim koncentracijama, vezuje malo do umjereno (oko 49%) za
proteine humane plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u
rasponu terapijskih doza i ispoljava ograničeno vezivanje za proteine
plazme in vitro (< 36%). Navedeno ukazuje na malu vjerovatnoću za pojavu
interakcija sa drugim ljekovima mehanizmom kompeticije za vezivanje za
proteine plazme.
Podaci pokazuju da abakavir i lamivudin prodiru u centralni nervni
sistem (CNS) i dospijevaju u cerebrospinalnu tečnost (CST). Ispitivanja
abakavira pokazuju da je količnik PIK u CST i PIK u plazmi između 30 i
44%. Izmjerene vrijednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od
IC₅₀ za abakavir od 0,08 µg/ml ili 0,26 µM kada je abakavir primjenjivan
u dozi od 600 mg dva puta dnevno. Srednji količnik koncentracija
lamivudina u CST i serumu 2-4 sata nakon oralne primjene bio je
približno 12%. Prave razmjere penetracije lamivudina u CNS i njen uticaj
sa bilo kakvom kliničkom efikasnošću nijesu poznati.
Biotransformacija
Abakavir se primarno metaboliše u jetri, a približno 2% primijenjene
doze se izlučuje putem bubrega kao nepromijenjeno jedinjenje. Primarne
metaboličke putanje kod čovjeka su preko alkoholne dehidrogenaze i
glukuronidacije, uz stvaranje 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida
na koje otpada oko 66% od primijenjene doze. Navedeni metaboliti se
izlučuju mokraćom.
Metabolizam lamivudina je manje značajan put njegove eliminacije.
Lamivudin se pretežno eliminiše bubrežnom ekskrecijom nepromijenjen.
Vjerovatnoća za javljanje metaboličke interakcije ljekova sa lamivudinom
je mala zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%).
Eliminacija
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije abakavira je oko 1,5 časova.
Nakon primjene ponovljenih oralnih doza od 300 mg abakavira dva puta
dnevno, nema signifikantne akumulacije abakavira. Eliminacija abakavira
se odvija metabolizmom u jetri, sa posljedičnom, prvenstveno urinarnom
ekskrecijom metabolita. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine
otprilike 83% primijenjene doze abakavira koja se izlučuje urinom.
Ostatak se eliminiše putem fecesa.
Poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 do 19 sati. Srednji
sistemski klirens lamivudina je približno 0,32l/h/kg, prevashodno
renalnim klirensom (>70%), mehanizmom transporta organskih katjona.
Ispitivanja na pacijentima sa oštećenjem bubrega pokazuju da renalna
disfunkcija utiče na eliminaciju lamivudina. Upotreba lijeka KIVEXA se
ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina ≤30 ml/min jer
nije moguće izvršiti neophodno podešavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Intracelularna farmakokinetika
U studiji na 20 HIV-inficiranih pacijenata kojima je primijenjen
abakavir u dozi od 300 mg dva puta dnevno, pri čemu je samo jedna doza
od 300 mg uzeta prije 24-časovnog perioda uzorkovanja, geometrijsko
srednje intracelularno poluvrijeme eliminacije karbovira-TP u stanju
ravnoteže iznosilo je 20,6 časova, u poređenju sa geometrijskim srednjim
poluvremenom eliminacije abakavira u plazmi u ovoj studiji od 2,6 časa.
U unakrsnoj studiji na 27 HIV-inficiranih pacijenata intacelularna
izloženost karboviru-TP-u je bila veća pri terapijskom režimu primjene
600 mg abakavira, jednom dnevno (PIK_(24,SS) + 32% C_(max24,SS) + 99% i
C_(trough) + 18%) u poređenju sa terapijskim režimom primjene 300 mg dva
puta dnevno. Za pacijente kojima je primijenjen lamivudin 300 mg jednom
dnevno, intracelularno poluvrijeme eliminacije lamivudina-TP-a i
poluvrijeme eliminacije lamivudina u plazmi bili su slični (16-19 sati i
18-19 sati). U okviru unakrsne studije na 60 zdravih dobrovoljaca,
intracelularni farmakokinetički parametri lamivudina-TP-a su bili slični
(PIK_(24,SS) i C_(max24,SS)) ili niži (C_(trough) – 24%) za terapijski
režim primjene lamivudina, 300 mg jednom dnevno u poređenju sa
terapijskim režimom primjene lamivudina 150 mg dva puta dnevno.
Generalno, navedeni podaci podržavaju primjenu 300 mg lamivudina i 600
mg abakavira jednom dnevno u liječenju HIV-inficiranih pacijenata.
Dodatno, efikasnost i bezbjednost primjene navedene kombinacije jednom
dnevno pokazana je u okviru pivotalne kliničke studije (CNA30021 -
vidjeti "Klinička iskustva").
Posebne populacije
Oštećenje jetre
Farmakokinetički podaci su dobijeni zasebno za abakavir i lamivudin.
Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Farmakokinetika abakavira
ispitivana je kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor
5-6) kojima je primijenjena pojedinačna doza od 600 mg: srednja
vrijednost (opseg) PIK-a je bila 24,1 (10,4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati
su pokazali srednje (90%CI) povećanje od 1,89 puta [1,32; 2,70] PIK-a
abakavira i 1,58 [1,22; 2,04] puta u poluvremenu eliminacije. Nije
moguće dati konačne preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa
blagim oštećenjem jetre, zbog značajne varijabilnosti ekspozicije
abakaviru.
Podaci dobijeni kod pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom
jetre pokazuju da hepatička disfunkcija nema značajnog uticaja na
farmakokinetiku lamivudina.
Lijek KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre, na osnovu podataka dobijenih za abakavir.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetički podaci su prikupljeni posebno za lamivudin i abakavir.
Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2%
abakavira u nepromijenjenom obliku izlučuje urinom. Farmakokinetika
abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne
insuficijencije je slična kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi
(PIK) povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zbog
smanjenog klirensa. Upotreba lijeka KIVEXA se ne preporučuje kod
pacijenata čiji je klirens kreatinina <30ml/min jer nije moguće izvršiti
neophodno podešavanje doze.
Starije osobe
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe starije od 65. godine
života.
Djeca
Abakavir se brzo i dobro apsorbuje kod djece iz farmaceutskih oblika za
oralnu primjenu. Pedijatrijske farmakokinetičke studije pokazale su da
doziranje jednom dnevno daje AUC₂₄ ekvivalentan doziranju dva puta
dnevno pri istoj ukupnoj dnevnoj dozi i za oralne rastvore i za tablete.
Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (oko 58 do 66%) bila je niža i
varijabilnija kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina.
Međutim, pedijatrijske farmakokinetičke studije gdje su korišćene
tablete kao farmaceutski oblik, pokazale su da doziranje jednom dnevno
daje AUC24 ekvivalentan doziranju dva puta dnevno za istu ukupnu dnevnu
dozu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sa izuzetkom negativnog mikronukleusnog testa kod pacova in vivo, nema
raspoloživih podataka o dejstvima kombinacije lamivudina i abakavira kod
životinja.
Mutagenost i karcinogenost
U testovima na bakterijama, ni abakavir ni lamivudin nijesu bili
mutageni, ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, inhibiraju ćelijsku DNK
replikaciju u testovima na sisarima in vitro, kao što je test mišjeg
limfoma. Rezultati mikronukleusnog testa kod pacova in vivo sa
lamivudinom i abakavirom u kombinaciji bili su negativni.
Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo u
dozama koje su davale 40-50 puta veće plazmatske koncentracije od
kliničkih koncentracija u plazmi. Abakavir posjeduje slab potencijal da,
u visokim koncentracijama, prouzrokuje oštećenje hromozoma i in vitro i
in vivo.
Karcinogeni potencijal kombinacije lamivudina i abakavira nije
ispitivan. U dugotrajnim ispitivanjima oralne karcinogenosti kod miševa
i pacova, lamivudin nije ispoljio karcinogeni potencijal. Studije
karcinogenosti sa oralno primijenjenim abakavirom kod miševa i pacova
pokazale su povećanje incidence malignih i nemalignih tumora. Maligni
tumori su se javljali u prepucijalnoj žlijezdi mužjaka i klitorisnoj
žlijezdi ženki obje vrste, a kod pacova u tireoidnoj žlijezdi mužjaka i
jetri, mokraćnoj bešici, limfnim žlijezdama i potkožnom tkivu ženki.
Većina navedenih tumora se javljala pri primjeni najveće doze abakavira
od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. Izuzetak
je predstavljao tumor prepucijalne žlijezde koji se javio pri dozi od
110 mg/kg kod miševa. Sistemska ekspozicija na nivou "bez efekta" kod
miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od
sistemske ekspozicije ljudi tokom terapije. Dok klinički značaj
navedenih otkrića nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalne
kliničke koristi nadmašuju karcinogeni rizik za ljude.
Toksičnost pri ponavljanom doziranju
U toksikološkim ispitivanjima je pokazano da abakavir povećava težinu
jetre kod pacova i majmuna. Klinički značaj navedenog nije poznat.
Klinička ispitivanja nijesu pokazala hepatotoksičnost abakavira.
Dodatno, kod ljudi nije zapažena autoindukcija metabolizma abakavira ili
indukcija metabolizma drugih ljekova koji se metabolišu u jetri.
Nakon primjene abakavira tokom perioda od dvije godine, zapažena je
blaga degeneracija miokarda pacova i miševa. Sistemske ekspozicije su
bile ekvivalentne 7 do 24 puta većoj od očekivane sistemske ekspozicije
kod čovjeka. Nije utvrđen klinički značaj navedenih otkrića.
Reproduktivna toksikologija
U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano
je da abakavir i lamivudin prolaze kroz placentu.
Lamivudin nije bio teratogen u eksperimentima na životinjama, ali su
postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti
embriona kod kunića, pri relativno niskoj sistemskoj ekspoziciji, koja
se mogla porediti sa ekspozicijom koja se postiže kod ljudi. Slično
dejstvo nije zapaženo kod pacova, čak i pri veoma visokoj sistemskoj
ekspoziciji.
Abakavir je ispoljio toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova,
ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi su obuhvatali smanjenu tjelesnu
masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje varijacija/malformacija
skeleta, ranu intrauterinu smrt i mrtvorođenost. Nije moguće donijeti
zaključke o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene
embrio-fetalne toksičnosti.
Ispitivanje fertiliteta kod pacova je pokazalo da abakavir i lamivudin
nemaju dejstva na fertilitet mužjaka ili ženki.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Magnezijum stearat
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Film obloga tablete: Opadry Orange YS-1-13065-A
Sastav obloge:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Polisorbat 80
Boja: Sunset yellow aluminium lake (E110)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PVDC/aluminijum/papir blister sa
zaštitom za djecu, bijele boje koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30
film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6527 – 662
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 05.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
KIVEXA, 300 mg + 600 mg, film tableta
INN: lamivudin, abakavir
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta lijeka KIVEXA sadrži 600 mg abakavira (u obliku
abakavir sulfata) i 300 mg lamivudina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: boja: Sunset yellow (E110) -
1.7 mg/tableta.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Narandžaste, film tablete, oblika kapsule, koje sa jedne strane imaju
oznaku GS FC2.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek KIVEXA je indikovan u antiretrovirusnoj kombinovanoj terapiji za
liječenje odraslih osoba, adolescenata i djece tjelesne mase od najmanje
25 kg, od infekcije izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV)
(vidjeti djelove 4.4. i 5.1).
Prije započinjanja terapije abakavirom, potrebno je sprovesti skrining
svih HIV-inficiranih pacijenata i provjeriti da li su nosioci HLA-B*5701
alela, bez obzira na etničku pripadnost (vidjeti dio 4.4). Abakavir se
ne smije primjenjivati kod pacijenata koji su nosioci HLA-B*5701 alela.
4.2. Doziranje i način primjene
Terapija bi trebalo da bude propisana od strane ljekara koji ima
iskustva u liječenju HIV infekcije.
Doziranje
Odrasli, adolescenti i djeca tjelesne mase od najmanje 25 kg:
Preporučena doza lijeka KIVEXA je jedna tableta jednom dnevno.
Djeca tjelesne mase ispod 25 kg:
Lijek KIVEXA ne bi trebalo da se propisuje djeci tjelesne mase ispod 25
kg, pošto tableta sadrži fiksnu kombinaciju dva lijeka, te se doza ne
može smanjivati.
Lijek KIVEXA je tableta sa fiksnom kombinacijom i ne bi trebalo da se
propisuje pacijentima kod kojih je potrebno podešavanje doze. U
slučajevima gdje je indikovan prekid primjene ili podešavanje doze jedne
od aktivnih supstanci, na raspolaganju su posebni preparati abakavira
ili lamivudina. U navedenim okolnostima ljekar bi trebalo da se koristi
uputstvom sa informacijama za pojedinačne proizvode.
Posebne populacije
Starije osobe:
Trenutno nema raspoloživih farmakokinetičkih podataka o primjeni lijeka
kod pacijenata starijih od 65. godine života. Savjetuje se poseban oprez
u navedenoj starosnoj grupi zbog promjena udruženih sa starenjem, kao
što su smanjenje bubrežne funkcije i promjene hematoloških parametara.
Oštećenje bubrega:
Upotreba lijeka KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens
kreatinina < 30 ml/min (vidjeti dio 5.2). Kod pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije nije potrebno prilagođavanje
doze. Međutim, izloženost lamivudinu je značajno povećana kod pacijenata
sa klirensom kreatinina < 50 ml/min (vidjeti dio 4.4).
Oštećenje jetre:
Abakavir se primarno metaboliše putem jetre. Nema raspoloživih kliničkih
podataka o primjeni lijeka kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre, stoga se ne preporučuje upotreba lijeka KIVEXA, osim
ukoliko se ne procijeni da je neophodna. Kod pacijenata sa blagim
oštećenjem jetre (Child-Pugh skor 5-6) potrebno je pažljivo praćenje,
uključujući praćenje koncentracije abakavira u plazmi, ukoliko je moguće
(vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Pedijatrijska populacija:
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka KIVEXA kod djece tjelesne mase
manje od 25 kg nije još potvrđena.
Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2, ali nema
preporuke za doziranje.
Način primjene
Oralna primjena.
Lijek KIVEXA se može uzimati sa hranom ili nezavisno od nje.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivne supstance lamivudin, abakavir ili na bilo
koju pomoćnu supstancu lijeka navedenu u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4
i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
U ovaj dio su uključena posebna upozorenja i mjere opreza od značaja za
primjenu abakavira i lamivudina. Nema dodatnih mjera predostrožnosti i
upozorenja relevantnih za lijek KIVEXA.
Reakcije preosjetljivosti (vidjeti takođe dio 4.8)
Abakavir je povezan sa rizikom od razvoja preosjetljivosti (vidjeti dio
4.8) koje se karakterišu visokom temperaturom i/ili osipom na koži i
drugim simptomima koji ukazuju na uključenje više organa. Pri primjeni
abakavira, primijećene su različite reakcije preosjetljivosti, pri čemu
su neke od njih bile opasne po život pacijenta, a u rijetkim slučajevima
imale su i smrtni ishod, kada nijesu bile adekvatno tretirane.
Kod pacijenata sa pozitivnim HLA-B*5701 alelom, rizik od ispoljavanja
reakcija preosjetljivosti na abakavir je visok. Međutim, reakcije
preosjetljivosti na abakavir javljale su se i kod pacijenata koji nijesu
nosioci ovog alela, ali znatno rjeđe.
Zbog toga je neophodno pridržavati se sljedećeg:
·Status HLA-B*5701 mora se uvijek utvrditi prije započinjanja terapije.
·Liječenje lijekom KIVEXA nikada se ne smije započeti kod pacijenata sa
pozitivnim HLA-B*5701 statusom, kao ni kod pacijenata sa negativnim
HLA-B*5701 statusom kod kojih se sumnja da su se reakcije
preosjetljivosti na abakavir javile prilikom prethodne terapije
ljekovima koji sadrže abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq).
·Terapija lijekom KIVEXA prekida se bez odlaganja, čak i u odsustvu
HLA-B*5701 alela, ako se sumnja na reakciju preosjetljivosti. Odlaganje
obustavljanja primjene lijeka KIVEXA nakon ispoljavanja reakcija
preosjetljivosti, može uzrokovati trenutnu i po život opasnu reakciju.
·Nakon prekida terapije lijekom KIVEXA zbog sumnje na pojavu reakcija
preosjetljivosti, lijek KIVEXA ili bilo koji drugi lijek koji sadrži
abakavir (npr. Ziagen, Trizivir, Triumeq) ne smije se nikada više
uvoditi u terapiju.
·Ponovno uvođenje u terapiju ljekova koji sadrže abakavir i za koje se
sumnja da su doveli do reakcija preosjetljivosti, može dovesti do brzog
povratka simptoma u toku svega nekoliko sati. Ponovna reakcija
preosjetljivosti obično je još teža (mnogo ozbiljnijeg karakatera) od
inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i
smrtni ishod.
·Da bi se izbjegla ponovna upotreba abakavira, pacijente kod kojih su se
javile reakcije preosjetljivosti treba savjetovati da vrate
neiskorišćene tablete lijeka KIVEXA.
·Klinički opis reakcija preosjetljivosti na abakavir
Reakcije preosjetljivosti na abakavir potpuno su okarakterisane u
kliničkim ispitivanjima i u postmarketinškom praćenju. Mada se ove
reakcije mogu pojaviti u bilo kom trenutku u toku terapije abakavirom,
simptomi su se obično javljali tokom prvih šest nedjelja od početka
terapije (srednje vrijeme do početka ispoljavanja reakcija iznosilo je
11 dana).
Gotovo sve reakcije preosjetljivosti uključuju visoku temperaturu i/ili
osip (raš). Ostali zapaženi znaci i simptomi preosjetljivosti na
abakavir detaljno su opisani u dijelu 4.8. (Opis odabranih neželjenih
reakcija), uključujući respiratorne i gastrointerstinalne simptome.
Važno je napomenuti da ovi simptomi mogu dovesti do pogrešne dijagnoze
respiratornog oboljenja (pneumonija, bronhitis, faringitis) ili
gastroenteritisa, umjesto dijagnoze preosjetljivosti.
Simptomi povezani sa preosjetljivošću na abakavir pogoršavaju se
prilikom nastavka primjene terapije i mogu ugroziti život pacijenta.
Navedeni simptomi obično se povlače nakon prekida primjene abakavira.
U rijetkim slučajevima, kod pacijenata koji su obustavili primjenu
abakavira iz razloga koji nijesu povezani sa preosjetljivošću na lijek,
nakon ponovnog uvođenja abakavira u terapiju, još tokom prvih časova,
ispoljile su se reakcije koje ugrožavaju život (vidjeti Opis odabranih
neželjenih reakcija u dijelu 4.8). Ponovna primjena abakavira kod ovih
pacijenata, mora biti sprovedena u uslovima gdje je medicinska pomoć
lako dostupna.
Tjelesna masa i metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do povećanja tjelesne mase,
kao i do povećanja nivoa lipida i glukoze u krvi. Navedene promjene
dijelom mogu biti povezane sa kontrolom same bolesti i stilom života. U
određenim slučajevima može se dokazati uticaj primjene lijeka na nivo
lipida. Međutim, ne postoje dokazi za uticaj primjene lijeka na porast
tjelesne mase. Praćenje nivoa lipida i glukoze u krvi treba sprovoditi u
skladu sa zvaničnim smjernicama za terapiju HIV- infekcije. Poremećaje
metabolizma lipida trebalo bi liječiti u skladu sa kliničkim zahtjevima.
Pankreatitis
Prijavljeni su slučajevi pankreatitisa, ali je uzročna povezanost sa
primjenom lamivudina i abakavira neizvjesna.
Rizik od virološkog neuspjeha terapije
- Trostruka nukleozidna terapija: Postoje izvještaji o visokoj
učestalosti virološkog neuspjeha i pojavi rezistencije u ranom stadijumu
kada su lamivudin i abakavir kombinovani sa tenofovir dizoproksil
fumaratom u režimu jednokratnog dnevnog doziranja.
- Rizik od virološkog neuspjeha prilikom primjene lijeka KIVEXA može
biti viši nego prilikom primjene drugih terapijskih opcija (vidjeti dio
5.1).
Oboljenje jetre
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka KIVEXA nijesu utvrđeni kod
pacijenata sa teškim osnovnim oboljenjima jetre. Primjena lijeka KIVEXA
se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem
jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Kod pacijenata sa prethodno postojećom disfunkcijom jetre, uključujući
hronični aktivni hepatitis, postoji povišena učestalost pojave
poremećaja funkcije jetre u toku primjene kombinovane antiretrovirusne
terapije, pa bi stanje navedenih pacijenata trebalo pratiti u skladu sa
zahtjevima standardne prakse. Ukoliko postoji dokaz pogoršanja oboljenja
jetre kod navedenih pacijenata, potrebno je razmotriti mogućnost
trenutnog ili trajnog prekida primjene terapije.
Pacijenti istovremeno zaraženi virusom hepatitisa B ili C
Kod pacijenata sa hroničnim hepatitisom B ili C liječenih kombinovanom
antiretrovirusnom terapijom postoji povišen rizik od pojave teških i
potencijalno fatalnih hepatičkih neželjenih reakcija. U slučaju
istovremene primjene antivirusne terapije hepatitisa B ili C, trebalo bi
razmotriti relevantne informacije o navedenim ljekovima.
Ukoliko se lamivudin istovremeno primjenjuje u terapiji HIV i hepatitis
B (HBV) infekcije, dodatne informacije o primjeni lamivudina u terapiji
hepatitis B infekcije se mogu naći unutar Sažetka karakteristika lijeka
za ljekove koji sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV
infekcije.
Kod pacijenata istovremeno inficiranih HBV-om, kod kojih je primjena
lijeka KIVEXA prekinuta, preporučuje se periodično praćenje
funkcionalnih testova jetre i markera HBV replikacije, pošto povlačenje
lamivudina iz terapije može za posljedicu imati akutnu egzacerbaciju
hepatitisa (vidjeti: Sažetak karakteristika lijeka za ljekove koji
sadrže lamivudin i koji su indikovani u terapiji HBV infekcije).
Disfunkcija mitohondrija nakon izloženosti in utero
Nukleozidni i nukleotidni analozi mogu u različitom stepenu uticati na
funkciju mitohondrija, što je najizraženije sa stavudinom, didanozinom i
zidovudinom. Bilo je izvještaja o disfunkciji mitohondrija kod
HIV-negativne djece izložene in utero i/ili post-natalno nukleozidnim
analozima: navedeno se prije svega odnosi na terapije koje sadrže
zidovudin. Glavna neželjena dejstva koja se navode su hematološki
poremećaji (anemija, neutropenija) i metabolički poremećaji
(hiperlaktatemija, hiperlipazemija). Navedene manifestacije su često
bile prolaznog karaktera. Rijetko su prijavljivani neurološki poremećaji
kasnog nastanka (hipertonija, konvulzije, abnormalno ponašanje). Za sada
nije poznato da li su takvi neurološki poremećaji prolaznog ili trajnog
karaktera. Navedene nalaze je potrebno razmotriti za svako dijete
izloženo in utero nukleozidnim i nukleotidnim analozima, koje pokazuje
teške kliničke nalaze nepoznate etiologije, posebno neurološke nalaze.
Navedeni nalazi ne utiču na aktuelne nacionalne preporuke u pogledu
primjene antiretrovirusne terapije kod trudnica, u cilju sprečavanja
vertikalne transmisije HIV infekcije.
Sindrom imune reaktivacije
Kod pacijenata inficiranih HIV-om sa teškom imunodeficijencijom u
vrijeme uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (KART), može doći
do nastanka inflamatorne reakcije na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke patogene i uzrokovanja ozbiljnih kliničkih stanja, ili
pogoršanja simptoma. Uobičajno su navedene reakcije zapažane u intervalu
od prvih nekoliko nedjelja ili mjeseci nakon otpočinjanja primjene KART.
Značajni primjeri su retinitis izazvan citomegalovirusima,
generalizovane i/ili fokalne infekcije izazvane mikobakterijama, kao i
pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii (često označena kao PCP).
Svaki simptom zapaljenja bi trebalo razmotriti i kada je potrebno
započeti primjenu terapije. Takođe je zabilježena pojava autoimunih
poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru
imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je
još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon
započinjanja primjene terapije.
Osteonekroza
Iako se smatra da je etiologija multifaktorijalna (uključujući primjenu
kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku imunosupresiju, povišen
indeks tjelesne mase), slučajevi osteonekroze su bili prijavljeni
posebno kod pacijenata sa uznapredovalim HIV oboljenjem i/ili dugoročnom
izloženošću KART. Potrebno je posavjetovati pacijente da potraže savjet
ljekara u slučaju pojave bolova u zglobovima, ukočenosti zglobova ili
otežanog kretanja.
Oportunističke infekcije
Pacijentima bi trebalo objasniti da lijek KIVEXA ili bilo koja druga
antiretrovirusna terapija ne liječi od HIV infekcije i da se i dalje
mogu javljati oportunističke infekcije i druge komplikacije HIV
infekcije. Prema tome, pacijenti bi trebalo da ostanu pod strogim
kliničkim nadzorom ljekara sa iskustvom u liječenju navedenih oboljenja
udruženih sa HIV infekcijom.
Kardiovaskularni događaji
Iako dostupni podaci iz kliničkih i opservacionih studija sa abakavirom
pokazuju nedosljedne rezultate, nekoliko studija ukazuje na povećan
rizik od kardiovaskularnih događaja (naročito infarkta miokarda) kod
pacijenata koji su liječeni abakavirom. Iz tog razloga je prilikom
propisivanja lijeka KIVEXA potrebno je preduzeti mjere kako bi se
minimizirali svi faktori rizika na koje se može uticati (npr. pušenje,
hipertenzija i hiperlipidemija).
Osim toga, kod liječenja pacijenata sa visokim kardiovaskularnim rizikom
potrebno je razmotriti druge mogućnosti liječenja u odnosu na režim koji
sadrži abakavir.
Primjena kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji
primenjuju lijek Kivexa izloženost lamivudinu (AUC) može biti od 1,6 do
3,3 puta veća nego kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina ≥50
ml/min. Nema bezbjednosnih podataka iz randomizovanih, kontrolisanih
studija u kojima se primjena lijeka Kivexa poredi sa primjenom
pojedinačnih komponenti kod pacijenata kod kojih je klirens kreatinina
između 30 i 49 ml/min, koji su primali prilagođenu dozu lamivudina. U
inicijalnim ispitivanjima lamivudina u svrhu registracije u kombinaciji
sa zidovudinom, veća izloženost lamivudinu je povezivana sa većim
stopama hematološke toksičnosti (neutropenija i anemija), iako se prekid
učestvovanja u ispitivanju zbog neutropenije ili anemije desio u <1%
ispitanika. Mogu se javiti i drugi neželjeni događaji povezani sa
upotrebom lamivudina (kao što su gastro-intestinalni poremećaji i
poremećaji funkcije jetre).
Pacijente sa stalnim klirensom kreatinina između 30 i 49 ml/min koji
primenjuju lijek Kivexa treba pratiti zbog pojave neželjenih događaja
povezanih sa primjenom lamivudina, posebno zbog mogućnosti pojave
hematološke toksičnosti. Ako se razvije nova ili se pogorša postojeća
neutropenija ili anemija, dozu lamivudina treba prilagoditi kako je
navedeno u informacijama o lijeku za lamivudin, a što se ne može postići
lijekom Kivexa. Terapiju lijekom Kivexa treba prekinuti, a pojedinačne
komponente primijeniti za uspostavljanje režima liječenja.
Interakcija sa drugim ljekovima
Lijek KIVEXA ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže
lamivudin ili koji sadrže emtricitabin.
Ne preporučuje se istovremena primjena lamivudina i kladribina (vidjeti
dio 4.5).
Pomoćne supstance
Lijek KIVEXA sadrži azo-boju „sunset yellow” koja može uzrokovati pojavu
alergijskih reakcija.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek KIVEXA sadrži lamivudin i abakavir i stoga su sve interakcije
identifikovane za navedene supstance pojedinačno, relevantne i za lijek
KIVEXA. Klinička ispitivanja su pokazala da između lamivudina i
abakavira nema interakcija od kliničkog značaja.
Abakavir se metaboliše pomoću enzima UDP-glukuronil transferaze (UGT) i
alkohol dehidrogenaze; izloženost abakaviru može izmijeniti istovremena
primjena induktora ili inhibitora UGT enzima ili jedinjenja koja se
eliminišu pomoću alkohol dehidrogenaze. Lamivudin se izlučuje renalnim
putem. Aktivna renalna sekrecija lamivudina urinom je posredovana
transporterima organskih katjona (OTC); istovremena primjena lamivudina
sa OTC inhibitorima može povećati izloženost lamivudinu.
Lamivudin i abakavir se ne metabolišu u značajnoj mjeri putem enzima
citohroma P₄₅₀ (kao što su CYP 3A4, CYP 2C9 ili CYP 2D6) i ne indukuju
navedeni enzimski sistem. Lamivudin ne inhibira enzime citohroma P450.
Abakavir pokazuje blagi potencijal da inhibira metabolizam gdje je
medijator CYP3A4. Takođe je pokazano da u uslovima in vitro abakavir ne
inhibira enzime CYP2C9 ili CYP2D6. In vitro studije su pokazale da
abakavir ima potencijal da inhibira enzime citohroma P450 1A1 (CYP1A1).
Prema tome, postoji mali potencijal za interakcije sa inhibitorima
antiretrovirusnih proteaza, nenukleozidima i drugim ljekovima koji se
metabolišu putem najznačajnijih P₄₅₀ enzima.
Lijek KIVEXA ne bi trebalo primjenjivati sa drugim ljekovima koji sadrže
lamivudin (vidjeti dio 4.4).
Listu navedenu u daljem tekstu ne treba smatrati potpunom, međutim ona
je reprezentativna za ispitane grupe.
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Ljekovi po terapijskoj | Interakcija | Preporuke povodom istovremene |
| grupi | | primjene |
| | Geometrijska prosječna | |
| | vrijednost | |
| | | |
| | (%) | |
| | | |
| | (mogući mehanizam) | |
+:============================+:================================+:==============================+
| ANTIRETROVIRUSNI LJEKOVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Didanozin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nijesu neophodna podešavanja |
| | | doze. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Didanozin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Zidovudin/abakavir | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Zidovudin/lamivudin | Lamivudin: PIK ↔ | |
| | | |
| Zidovudin 300 mg u | Zidovudin: PIK ↔ | |
| pojedinačnoj dozi | | |
| | | |
| Lamivudin 150 mg u | | |
| pojedinačnoj dozi | | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Emtricitabin/lamivudin | | Lijek KIVEXA ne bi trebalo |
| | | primjenjivati istovremeno sa |
| | | drugim analozima citidina, |
| | | poput emtricitabina, zbog |
| | | sličnosti. |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ANTIINFEKTIVNI LJEKOVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Trimetoprim/sulfametoksazol | Interakcija nije ispitana | Nije neophodno podešavanje |
| (kotrimoksazol)/abakavir | | doze lijka KIVEXA. |
| | | |
| | | U slučaju istovremene |
| | | primjene sa kotrimoksazolom, |
| | | potrebno je pratiti kliničko |
| | | stanje pacijenta. Nije |
| | | ispitana primjena visokih |
| | | doza |
| | | trimetoprima/sulfametoksazola |
| | | u terapiji pneumonije |
| | | izazvane Pneumocystis |
| | | jirovecii (PCP) i |
| | | toksoplazmoze i stoga je |
| | | treba izbjegavati. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Trimetoprim/sulfametoksazol | Lamivudin: PIK ↑40% | |
| (kotrimoksazol)/lamivudin | | |
| | Trimetoprim: PIK ↔ | |
| (160 mg/800 mg jednom | | |
| dnevno tokom 5 dana/300 mg | Sulfametoksazol: PIK ↔ | |
| u pojedinačnoj dozi) | | |
| | (inhibicija transportera | |
| | organskih katjona) | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ANTIMIKOBAKTERIJSKI LJEKOVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Rifampicin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nema dovoljno podataka na |
| | | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | Potencijal za blago smanjenje | preporučiti podešavanje doze. |
| | koncentracija abakavira u | |
| | plazmi putem indukcije UGT. | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Rifampicin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ANTIKONVULZIVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Fenobarbital/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nema dovoljno podataka na |
| | | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | Potencijal za blago smanjenje | preporučiti podešavanje doze. |
| | koncentracija abakavira u | |
| | plazmi putem indukcije UGT. | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Fenobarbital/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Fenitoin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nema dovoljno podataka na |
| | | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | Potencijal za blago smanjenje | preporučiti podešavanje doze. |
| | koncentracija abakavira u | |
| | plazmi putem indukcije UGT. | Potrebno je pratiti |
| | | koncentracije fenitoina. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Fenitoin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| ANTIHISTAMINICI (ANTAGONISTI HISTAMINSKIH H2 RECEPTORA) |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Ranitidin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nijesu neophodna podešavanja |
| | | doze. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Ranitidin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
| | | |
| | Malo je vjerovatna interakcija | |
| | od kliničkog značaja. Ranitidin | |
| | se eliminiše samo djelimično | |
| | renalnim sistemom transporta | |
| | organskih katjona. | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Cimetidin/abakavir | Interakcija nije ispitana | Nijesu neophodna podešavanja |
| | | doze. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Cimetidin/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
| | | |
| | Malo je vjerovatna interakcija | |
| | od kliničkog značaja. Cimetidin | |
| | se eliminiše samo djelimično | |
| | renalnim sistemom transporta | |
| | organskih katjona. | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| CITOTOKSIČNI LJEKOVI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| +-----------------------+-----------------------+----------------------+ |
| | Kladribin/lamivudin | Interakcija nije | Stoga se ne | |
| | | ispitana. | preporučuje | |
| | | | istovremena primjena | |
| | | U uslovima in vitro | lamivudina i | |
| | | lamivudin inhibira | kladribina (vidjeti | |
| | | intracelularnu | dio 4.4). | |
| | | fosforilaciju | | |
| | | kladribina, što | | |
| | | dovodi do | | |
| | | potencijalnog rizika | | |
| | | za gubitak | | |
| | | efikasnosti | | |
| | | kladribina u slučaju | | |
| | | primjene kombinovane | | |
| | | terapije u kliničkim | | |
| | | uslovima. Pojedini | | |
| | | klinički nalazi | | |
| | | takođe podržavaju | | |
| | | moguću interakciju | | |
| | | između lamivudina i | | |
| | | kladribina | | |
| +=======================+=======================+======================+ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
| OPIODI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Metadon/abakavir | Abakavir: PIK ↔ | Nije neophodno podešavanje |
| | | doze lijeka KIVEXA. |
| (40 do 90 mg jednom dnevno | C_(max) ↓35% | |
| tokom perioda od 14 dana/ | | Kod većine pacijenata malo je |
| 600 mg pojedinačne doze, | Metadon: CL/F ↑22% | vjerovatno da će biti potrebe |
| potom 600 mg dva puta | | za podešavanjem doze |
| dnevno tokom perioda od 14 | | metadona; povremeno može biti |
| dana) | | potrebna ponovna titracije |
| | | doze metadona. |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Metadon/lamivudin | Interakcija nije ispitana | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| RETINOIDI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Jedinjenja retinoida (npr. | Interakcija nije ispitana | Nema dovoljno podataka na |
| izotretinoin)/abakavir | | osnovu kojih bi bilo moguće |
| | Moguća interakcija uzrokovana | preporučiti podešavanje doze. |
| | uobičajenim metaboličkim putem | |
| | eliminacije pomoću alkoholne | |
| | dehidrogenaze. | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Jedinjenja retinoida (npr. | Interakcija nije ispitana | |
| izotretinoin)/lamivudin | | |
| | | |
| Nijesu sprovedena | | |
| ispitivanja interakcije | | |
| ljekova | | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| OSTALI LJEKOVI |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Etanol/abakavir | Abakavir: PIK ↑41% | Nijesu neophodna podešavanja |
| | | doze. |
| (0,7 g/kg u pojedinačnoj | Etanol: PIK ↔ | |
| dozi/600 mg u pojedinačnoj | | |
| dozi) | (inhibicija alkoholne | |
| | dehidrogenaze) | |
+-----------------------------+---------------------------------+ |
| Etanol/lamivudin | Interakcija nije ispitana. | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Rastvor sorbitola (3,2 g, | Pojedinačna doza lamivudina od | Kada je moguće, izbjegavati |
| 10,2 g, 13,4 g)/lamivudin | 300 mg u obliku oralnog | hroničnu istovremenu primjenu |
| | rastvora | lijeka Kivexa sa ljekovima |
| | | koji sadrže sorbitol ili |
| | Lamivudin: | druge osmotski aktivne |
| | | polialkohole ili |
| | PIK ↓14%; 32%; 36% | monosaharidne alkohole (npr. |
| | | ksilitol, manitol, laktitol, |
| | Cmax ↓ 28%; 52%, 55%. | maltitol). U slučajevima kada |
| | | se navedena hronična |
| | | istovremena primjena ne može |
| | | izbjeći, potrebno je uzeti u |
| | | obzir češće praćenje nivoa |
| | | HIV-1 virusa. |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
| Riociguat/abakavir | Riociguat ↑ | Može biti potrebna korekcija |
| | | doze riociguata. Pogledajte |
| | In vitro, abakavir inhibira | preporuke za doziranje u |
| | CYP1A1. Istovremena primjena | informacijama o propisivanju |
| | pojedinačne doze riociguata | riocoguata. |
| | (0.5mg) kod HIV pozitivnih | |
| | pacijenata koji primaju | |
| | kombinaciju | |
| | abakavir/dolutegravir/lamivudin | |
| | (600mg/50mg/300mg jednom | |
| | dnevno) dovela je do približno | |
| | trostruko većeg PIK-a | |
| | riociguata (0-∞) u poređenju sa | |
| | PIK-om riociguata (0-∞) | |
| | prijavljenim kod zdravih | |
| | ispitanika. | |
+-----------------------------+---------------------------------+-------------------------------+
Skraćenice: ↑= povećanje; ↓= sniženje; ↔= nema značajne promjene; PIK=
površina ispod krive, koncentracija u odnosu na vrijeme; C_(max)=
maksimum uočene koncentracije; CL/F= prividan oralni klirens
Pedijatrijska populacija
Ispitivanja interakcije su sprovedena isključivo kod odraslih osoba.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Generalno, prilikom donošenja odluke o primjeni antiretrovirusnog
sredstva u terapiji HIV infekcije kod žena u drugom stanju i
posljedičnog smanjenja rizika od vertikalne transmisije HIV infekcije na
novorođenče, potrebno je uzeti u obzir podatke dobijene na ispitivanjima
na životinjama kao i kliničko iskustvo primjene lijeka kod žena u drugom
stanju.
Ispitivanja abakavira na životinjama pokazala su toksičnost na embrion u
razvoju i fetus kod pacova, ali ne i kod kunića. Ispitivanja lamivudina
na životinjama pokazala su povećanu učestalost rane smrtnosti embriona
kod kunića, ali ne i kod pacova (vidjeti dio 5.3). Aktivni sastojci
lijeka KIVEXA mogu inhibirati ćelijsku DNK replikaciju i pokazano je da
je abakavir kancerogen na animalnim modelima (vidjeti dio 5.3). Klinički
značaj navedenih otkrića nije poznat. Pokazano je da abakavir i
lamivudin prolaze kroz placentu kod ljudi.
Kod žena u drugom stanju koje su liječene abakavirom, više od 800 ishoda
trudnoće pri izloženosti lijeku tokom prvog trimestra i više od 1000
ishoda pri izloženosti lijeku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju
na malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Kod žena u drugom stanju
koje su liječene lamivudinom, više od 1000 ishoda trudnoće pri
izloženosti lijeku tokom prvog trimestra i više od 1000 ishoda pri
izloženosti lijeku tokom drugog i trećeg trimestra ne ukazuju na
malformativnu i feto/neonatalnu toksičnost. Nema podataka o primjeni
lijeka KIVEXA u trudnoći, ali je na osnovu ovih podataka malo vjerovatno
postojanje rizika od malformativne toksičnosti kod ljudi.
Kod pacijentkinja istovremeno inficiranih hepatitisom koje su liječene
ljekovima koji sadrže lamivudin, kao što je lijek KIVEXA i koje naknadno
ostanu u drugom stanju, potrebno je obratiti pažnju na mogućnost ponovne
pojave hepatitisa pri prekidu primjene lamivudina.
Mitohondrijalna disfunkcija
Pokazano je da nukleozidni i nukleotidni analozi u in vitro i in vivo
uslovim uzrokuju različiti stepen mitohondtrijalnog oštećenja. Bilo je
izvještaja o mitohondrijalnoj disfunkciji kod HIV-negativne odojčadi
izložene in utero i/ili postnatalno dejstvu nukleozidnih analoga
(vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Abakavir i njegovi metaboliti se ekskretuju u mlijeko ženki pacova.
Abakavir se takođe ekskretuje u humano mlijeko.
Na osnovu više od 200 parova majki i djece liječenih od HIV infekcije,
koncentracije lamivudina u serumu odojčadi čije su majke liječene od HIV
infekcije su vrlo niske (< 4% koncentracije u serumu majke) i
progresivno se smanjuju do nemjerljivih vrijednosti nakon što odojčad
navrše 24 nedjelje. Nema dostupnih podataka o bezbjednosti primjene
abakavira i lamivudina kod djece mlađe od 3 mjeseca.
Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju djecu kako bi
se izbjegla transmisija HIV-a.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama pokazala su da ni lamivudin ni abakavir
nemaju nikakva dejstva na fertilnost (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja na upravljanje motornim vozilom i
rukovanja mašinama. Trebalo bi imati u vidu kliničko stanje pacijenta i
profil neželjenih dejstava lijeka KIVEXA kada se razmatra sposobnost
pacijenta da vozi ili rukuje mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Neželjena dejstva prijavljena pri primjeni lijeka KIVEXA su bila u
skladu sa poznatim bezbjednosnim profilima lamivudina i abakavira, kada
su primjenjivani kao odvojeni ljekovi. Za mnoge od navedenih neželjenih
reakcija nije jasno da li su u vezi sa aktivnom supstancom, širokom
paletom drugih ljekova koji se koriste u terapiji HIV infekcije ili su
posljedica osnovnog patološkog procesa.
Mnoge od neželjenih reakcija koje su navedene u donjoj tabeli (mučnina,
povraćanje, proliv, groznica, letargija, osip) javljaju se često kod
bolesnika preosjetljivih na abakavir. Stoga kod bolesnika sa bilo kojim
od tih simptoma treba pažljivo procijeniti eventualno prisustvo
preosjetljivosti (vidjeti dio 4.4). Veoma rijetko prijavljeni su
slučajevi multiformnog eritema, Stevens-Johnson-ovog sindroma ili
toksične epidermalne nekrolize, kod kojih se preosjetljivost na abakavir
nije mogla isključiti. U takvim se slučajevima mora trajno obustaviti
primjena ljekova koji sadrže abakavir.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije za koje se smatra da su bar moguće povezane sa
primjenom lamivudina ili abakavira, navedene su po tjelesnim sistemima,
klasama organa i apsolutnoj učestalosti. Učestalosti su definisane kao
veoma česta (>1/10), česta (>1/100 do <1/10), povremena (>1/1000 to <
1/100), rijetka (>1/10 000 do < 1/1000), veoma rijetka (< 1/10 000).
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Sistem organa | Abakavir | Lamivudin |
+:======================+:======================+:=====================+
| Poremećaji na nivou | | Povremena: |
| krvi i limfnog | | neutropenija i |
| sistema | | anemija (obje |
| | | ponekada ozbiljnog |
| | | karaktera), |
| | | trombocitopenija |
| | | |
| | | Veoma rijetka: čista |
| | | aplazija eritrocita |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Imunološki poremećaji | Česta: | |
| | preosjetljivost | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | Česta:anoreksija | Veoma rijetka: |
| metabolizma i ishrane | | laktatna acidoza |
| | Veoma rijetka: | |
| | laktatna acidoza | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji nervnog | Česta: glavobolja | Česta: glavobolja, |
| sistema | | nesanica |
| | | |
| | | Veoma rijetka: |
| | | navode se slučajevi |
| | | periferne |
| | | neuropatije (ili |
| | | parestezije) |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Respiratorni, | | Česta: kašalj, |
| torakalni i | | nazalni simptomi |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Gastrointestinalni | Česta: mučnina, | Česta: mučnina, |
| poremećaji | povraćanje, dijareja | povraćanje, |
| | | abdominalni bol ili |
| | Rijetka: prijavljen | grčevi, dijareja |
| | je pankreatitis, | |
| | | Rijetka: povećanje |
| | ali je uzročna veza | vrijednosti serumske |
| | sa primjenom | amilaze. Zabilježeni |
| | abakavira neizvjesna | su slučajevi |
| | | pankreatitisa |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Hepatobilijarni | | Povremena: prolazni |
| poremećaji | | porast vrijednosti |
| | | enzima jetre (AST, |
| | | ALT) |
| | | |
| | | Rijetka: hepatitis |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji na nivou | Česta: osip (bez | Česta: osip, |
| kože i potkožnog | sistemskih simptoma) | alopecija |
| tkiva | | |
| | Veoma rijetka: | Rijetka: angioedem |
| | erythema multiforme, | |
| | | |
| | Stevens-Johnson-ov | |
| | sindrom i toksična | |
| | | |
| | epidermalna nekroliza | |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Poremećaji | | Česta: artralgija, |
| mičićno-skeletnog, | | mišićni poremećaji |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | Rijetka: |
| | | rabdomioliza |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
| Opšti poremećaji i | Česta: visoka | Česta: zamor, |
| reakcije na mjestu | temperatura, | malaksalost, visoka |
| primjene | letargija, zamor | temperatura |
+-----------------------+-----------------------+----------------------+
Opis odabranih nuspojava
Reakcije preosjetljivosti na abakavir
Znaci i simptomi reakcija preosjetljivosti na abakavir navedeni su u
daljem tekstu, a utvrđeni su bilo u kliničkim ispitivanjima ili tokom
postmarketinškog praćenja. Znaci i simptomi koji su prijavljeni kod
najmanje 10% pacijenata sa reakcijom preosjetljivosti na abakavir,
navedeni su podebljanim slovima.
Gotovo svi pacijenti kod kojih se razviju reakcije preosjetljivosti,
imaće visoku temperaturu i/ili osip na koži (obično makulopapularni ili
urtikarijalni) kao dio ovog sindroma. Međutim, bilo je i reakcija
preosjetljivosti koje su se javljale bez pojave raša ili visoke
temperature. Ostali ključni simptomi uključuju gastrointestinalne,
respiratorne ili opšte simptome kao što su letargija ili malaksalost.
Koža Osip (najčešće makulopapularni ili urtikarijalni)
Gastrointestinalni trakt Mučnina, povraćanje, dijareja, abdominalni bol,
ulceracije u ustima
Respiratorni trakt Dispneja, kašalj, zapaljenje ždrijela, respiratorni
distres sindrom kod
odraslih, respiratorna insuficijencija
Ostali simptomi Groznica, letargija, malaksalost, edem, limfadenopatija,
hipotenzija,
konjuktivitis, anafilaksija
Neurološki i Glavobolja, parestezije
psihijatrijski simptomi
Hematološki simptomi Limfopenija
Jetra/pankreas Porast vrijednosti hepatičkih enzima, hepatitis,
hepatična insuficijencija
Mišićno-skeletni sistem Mijalgija, rijetko mioliza, artralgija,
povišenje kreatin fosfokinaze
Bubrezi i urinarni trakt Porast kreatinina, bubrežna insuficijencija
Simptomi povezani sa reakcijama preosjetljivosti na abakavir,
pogoršavaju se tokom kontinuirane primjene i mogu ugroziti život
pacijenta i, rijetko, mogu biti fatalni.
Ponovno uvođenje abakavira nakon reakcije preosjetljivosti na abakavir,
dovodi do brzog povratka simptoma u toku nekoliko sati. Navedena ponovna
reakcija preosjetljivosti obično je mnogo ozbiljnijeg karaktera od
inicijalnih manifestacija i može uključiti po život opasnu hipotenziju i
smrtni ishod. Slične reakcije javljale su se rijetko, nakon ponovnog
otpočinjanja primjene abakavira kod pacijenata koji su prije prekida
njegove primjene imali samo jedan od ključnih simptoma preosjetljivosti
(naveden u prethodnom tekstu), a u veoma rijetkim slučajevima
zabilježene su i kod pacijenata koji su ponovo otpočeli terapiju bez
prethodnih simptoma reakcija preosjetljivosti (npr. pacijenti koji su
prethodno okarakterisani kao tolerantni na primjenu abakavira).
Metabolički parametri
Tokom antiretrovirusne terapije može doći do porasta tjelesne mase i
nivoa lipida i glukoze u krvi (vidjeti dio 4.4).
Sindrom imunske reaktivacije
Kod HIV-inficiranih pacijenata sa teškom imunodeficijencijom u vrijeme
otpočinjanja primjene kombinovane antiretrovirusne terapije, može doći
do pojave zapaljenjske reakcije na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke infekcije. Takođe je zabilježena pojava autoimunih
poremećaja (kao što je Grejvsova bolest i autoimuni hepatitis) u okviru
imune reaktivacije; međutim prijavljeno vrijeme do pojave oboljenja je
još varijabilnije i navedeni događaji se mogu javiti mnogo mjeseci nakon
započinjanja primjene terapije (vidjeti dio 4.4).
Osteonekroza
Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa
potvrđenim opštim faktorima rizika, uznapredovalim HIV oboljenjem ili
dugoročnom izloženošću KART. Učestalost pojave navedenih slučajeva je
nepoznata (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Baza sa podacima o bezbjednosti koja podržava doziranje jednom dnevno
kod pedijatrijskih pacijenata dolazi iz kliničkog ispitivanja ARROW
(COL105677) u kojem je 669 pedijatrijskih ispitanika inficiranih HIV-1
virusom (uzrasta od 12 mjeseci do ≤17 godina) primalo abakavir i
lamivudin bilo jednom ili dva puta na dan (vidjeti dio 5.1). Unutar te
populacije, 104 pedijatrijska ispitanika inficirana HIV-1 virusom,
tjelesne mase od najmanje 25 kg, primalo je abakavir i lamivudin kao
lijek KIVEXA jednom dnevno. Nijesu identifikovani dodatni podaci o
bezbjednosti kod pedijatrijskih ispitanika koji su primali dozu jednom
dnevno ili dva puta dnevno u poređnju sa odraslim osobama.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Nakon akutnog predoziranja lamivudinom ili abakavirom, nijesu
identifikovani specifični simptomi ili znaci, izuzev onih navedenih kao
neželjena dejstva.
Ukoliko dođe do predoziranja, potrebno je pratiti stanje pacijenta radi
prepoznavanja pokazatelja toksičnost (vidjeti dio 4.8) i ukoliko je
potrebno, primijeniti standardne suportivne mjere. S obzirom na to da se
lamivudin može ukloniti dijalizom, u liječenju predoziranja bi se mogla
primijeniti kontinuirana hemodijaliza, iako navedeni postupak nije
ispitivan. Nije poznato da li se abakavir može eliminisati peritonealnom
dijalizom ili hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antivirusni ljekovi za terapiju HIV infekcija,
kombinacije
ATC kod: J05AR02
Mehanizam dejstva: Lamivudin i abakavir su nukleozidni inhibitori
reverzne transkriptaze (NRTI) i snažni su selektivni inhibitori
replikacije HIV-1 i HIV-2 (LAV2 i EHO). I lamivudin i abakavir se
sekvencijalno metabolišu dejstvom intracelularnih kinaza do svojih
aktivnih metabolita 5' - trifosfata (TP). Lamivudin-TP i karbovir-TP
(aktivni trifosfatni oblik abakavira) su supstrati za i kompetitivni
inhibitori reverzne transkriptaze HIV (RT). Međutim, njihova glavna
antivirusna aktivnost se ogleda u inkorporiranju monofosfatnog oblika u
lanac DNK virusa, što za posljedicu ima prekidanje lanca. Lamivudin i
abakavir trifosfati ispoljavaju značajno manji afinitet za DNK
polimeraze ćelija domaćina.
Nije zapažen antagonistički efekat u in-vitro uslovima između lamivudina
i ostalih antiretrovirusnih ljekova (ispitivane supstance: didanozin,
nevirapin i zidovudin). Antivirusna aktivnost abakavira u ćelijskoj
kulturi nije bila antagonizovana prilikom kombinovanja sa nukleozidnim
inhibitorima reverzne transkriptaze (NRTI) – didanozinom,
emtricitabinom, stavudinom, tenofovirom ili zidovudinom; nenukleozidnim
inhibitorom reverzne transkriptaze (NNRTI) - nevirapinom; ili sa
inhibitorom proteaze (PI) – amprenavirom.
Antivirusna aktivnost u uslovima in vitro
Pokazano je da i lamivudin i abakavir inhibiraju replikaciju
laboratorijskih uzoraka i kliničkih izolata HIV-a u brojnim ćelijskim
tipovima, uključujući transformisane T ćelijske linije, linije porijekla
monocita/makrofaga i primarne kulture aktiviranih limfocita periferne
krvi (PBL) i monocita/makrofaga. Koncentracija lijeka neophodna za
ispoljavanje dejstva na virusnu replikaciju do 50% (EC₅₀) ili 50%
inhibitorne koncentracije (IC₅₀) varira u zavisnosti od virusa i tipa
ćelije domaćina.
Prosječna vrijednost EC₅₀ za abakavir u laboratoriskim uzorcima HIV-1
IIIB i HIV-1 HXB2 nalazila se u opsegu od 1,4 do 5,8 µM. Srednje ili
prosječne vrijednosti EC₅₀ za lamivudin u lamoratorijskim uzorcima
HIV-1, nalazile su se u opsegu od 0,007 do 2,3 µM. Prosječna vrijednost
EC₅₀ u laboratorijskim uzrocima HIV-2 (LAV2 i EHO) nalazila se u opsegu
od 1,57 do 7,5 µM za abakavir i od 0,16 do 0,51µ M za lamivudin.
Vrijednosti EC₅₀ abakavira za HIV-1 grupu M subtipove (A-G) nalazile su
se u opsegu od 0,002 do 1,179 µM, za grupu O od 0,022 do 1,21 µM i za
HIV-2 izolate, od 0,024 do 0,49 µM. Za lamivudin, EC₅₀ vrijednosti za
HIV-1 subtipive (A-G) su se nalazile u opsegu od 0,001 do 0,170 µM, za
grupu O od 0,030 do 0,160 µM i za HIV-2 izolate od 0,002 do 0,120 µM u
mononuklearnim ćelijama periferne krvi.
Osnovni uzorci HIV-1 dobijeni od ispitanika kojima prethodno nije
primijenjena terapija, bez aminokiselinskih supstitucija udruženih sa
rezistencijom, bili su procijenjeni primjenom kako multicentričnog testa
Virco Antivirogram™ (n=92 iz COL40263) ili monocikličnog testa Monogram
Biosciences PhenoSense™ (n=138 iz ESS30009). Navedeno je rezultovalo u
vrijednostima prosječne EC₅₀ od 0,912 µM (opsega: 0,493 do 5,017 µM) i
1,26 µM (opsega 0,72 do 1,91 µM) respektivno za abakavir, vrijednostima
prosječne EC₅₀ od 0,429 µM (opsega: 0,200 do 2,007 µM) i 2,38 µM (1,37
do 3,68 µM) respektivno za lamivudin.
Analize fenotipske osjetljivosti kliničkih izolata dobijenih od
pacijenata kojima prethodno nije primijenjena antiretrovirusna terapija
sa HIV-1 grupom M non-B serotipova u okviru tri kliničke studije
pokazale su da su svi virusi bili potpuno osjetljivi i na abakavir i
lamivudin; jedna klinička studija je ispitivala 104 izolata koja su
uključivali subtipove A i A1 (n=26), C (n=1), D (n=66) i cirkulišuće
rekombinantne forme (CRF) AD (n=9), CD (n=1) i kompleksnu intersubtipnu
rekombinovanu_cpx (n=1), druga studija je ispitivala 18 izolata
uključujući subtip G (n=14) i CRF_AG (n=4) iz Nigerije i treća studija
od šest izolata (n=4 CRF_AG, n=1 A i n=1, nedeterminisano) iz Abidjana
(Obala Slonovače).
HIV-1 izolati (CRF01_AE, n=12; CRF02_AG, n=12; i subtip C ili CRF_AC,
n=13) od 37 neliječenih pacijenata u Africi i Aziji su bili osjetljivi
na abakavir (IC₅₀ višestruke izmjene <2,5) i lamivudin (IC₅₀višestruke
izmjene <3,0), izuzev za dva CRF02_AG izolata sa višestrukim izmjenama
od 2,9 i 3,4 za abakavir. Grupa O izolata dobijenih od pacijenata kojima
prethodno nije primijenjena antivirusna terapija, kod kojih je ispitana
aktivnost lamivudina je bila visoko senzitivna.
Kombinacija lamivudina i abakavira je pokazala antivirusnu aktivnost u
ćelijskoj kulturi prema izolatina non-B subtipa i HIV-2 izolatima sa
ekvivalentnom antivirusnom aktivnošću, kao za izolate subtipa B.
Rezistencija
In vivo rezistencija:
Izolati HIV-1 rezistentni na abakavir su bili selektovani u uslovima in
vitro u uzorku HIV-1 (HXB2) wild tipa i njihova pojava je bila udružena
sa specifičnim promjenama genotipa u RT regionu kodona (kodoni M184V,
K65R, L74V i Y115). Selekcija mutacije M184V se javila prva i
rezultovala je u dvostrukom povećanju u IC50.
Kontinuirano povećanje koncentracija lijeka imalo je za posljedicu
selekciju dvostrukih RT mutacija 65R/184V i 74V/184V ili trostruke RT
mutacije 74V/115Y/184V. Dvije mutacije su omogućile 7-struke do 8-struke
promjene u osjetljivosti na abakavir i bila su potrebne kombinacije tri
mutacije, kako bi obezbijedile veću promjenu osjetljivosti od 8-struke.
Za mutaciju 184V je takođe selektovana sekvenca sa kliničkim izolatom
rezistentnim na zidovudin RTMC.
Rezistencija HIV-1 na lamivudin obuhvata nastanak promjene
amino-kiseline M184I ili češće M184V, u blizini aktivnog mjesta virusne
RT. Sekvenca HIV-1 (HXB2) u prisustvu povišenih koncentracija 3TC ima za
posljedicu pojavu visokog nivoa (>100 do >500-strukog) virusa
rezistentnih na lamivudin i rapidnog selektovanja RT M184I ili V
mutacija. IC₅₀ za wild tip HXB2 je 0,24 do 0,6 µM, dok je IC₅₀ za M184V
koji sadrži HXB2 iznosi >100 do 500 µM.
Antivirusna terapija prema genotipskoj/fenotipskoj rezistenciji
In vivo rezistencija (pacijenti kojima nije prethodno primijenjena
terapija)
M184I ili M184V mutanti se javljaju kod HIV-1 inficiranih pacijenata
liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin.
Izolati većine pacijenata sa virološkim neuspjehom terapije, pri
primjeni terapijskog režima koji je obuhvatao abakavir, u okviru
pivotalnih kliničkih ispitivanja, nijesu pokazali izmjene udružene sa
primjenom NRTI, u odnosu na osnovne (45%) ili samo M184V ili M184I
selekciju (45%). Ukupna učestalost selekcije za M184V ili M184I je bila
visoka (54%) i manje česta bila je selekcija L74V (5%), K65R (1%) i
Y115F (1%) (vidjeti tabelu). Pokazalo se da uključenje zidovudina u
terapijski režim smanjuje učestalost L74V i K65R selekcije u prisustvu
abakavira (sa zidovudinom: 0/40, bez zidovudina: 15/192, 8%).
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| Terapija | abakavir + | abakavir+ | abakavir+ | ukupno |
| | | | | |
| | Combivir¹ | lamivudin+ | lamivudin+ | |
| | | | | |
| | | NNRTI | PI (ili | |
| | | | PI/ritonavir) | |
+:============+:============+:============+:==============+:============+
| Broj | 282 | 1094 | 909 | 2285 |
| ispitanika | | | | |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| Broj | 43 | 90 | 158 | 306 |
| virološkog | | | | |
| neuspjeha | | | | |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| Broj | 40 (100%) | 51 (100%)² | 141 (100%) | 232 (100%) |
| terapijskih | | | | |
| genotipova | | | | |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| K65R | 0 | 1 (2%) | 2 (1%) | 3 (1%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| L74V | 0 | 9 (18%) | 3 (2%) | 12 (5%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| Y115F | 0 | 2 (4%) | 0 | 2 (1%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| M184V/I | 34 (85%) | 22 (43%) | 70 (50%) | 126 (54%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
| TAMs³ | 3 (8%) | 2 (4%) | 4 (3%) | 9 (4%) |
+-------------+-------------+-------------+---------------+-------------+
1. Lijek Combivir predstavlja fiksnu dozu kombinacije lamivudina i
zidovudina
2. Uključuje tri nevirološka neuspjeha i četiti nepotvrđena virološka
neuspjeha
3. Broj ispitanika sa ≥1 timidinu analognih mutacija (TAMs)
TAM mogu biti selektovane kada su analozi timidina primijenjeni
istovremeno sa abakavirom. U okviru meta analize šest kliničkih
ispitivanja, TAM nijesu bile selektovane pri terapijskim režimima koji
sadrže abakavir, bez zidovudina (0/127), ali su selektovane primjenom
terapijskih režima koji sadrže abakavir i timidinski analog zidovudin
(22/86, 26%).
In vivo rezistencija (prethodno liječeni pacijenti)
Mutanti M184V ili M184I se javljaju kod pacijenata inficiranih HIV-1,
liječenih antiretrovirusnom terapijom koja sadrži lamivudin i uzrokuju
rezistenciju visokog stepena na lamivudin. Podaci dobijeni u uslovima in
vitro ukazuju da nastavak primjene lamivudina u okviru antiretrovirusnog
terapijskog režima, uprkos razvoju M184V može dovesti do rezidualne
antiretrovirusne aktivnosti (vjerovatno usljed oštećenja virusne
aktivnosti). Nije utvrđen klinički značaj navedenih otkrića. Svakako,
dostupni klinički podaci su veoma ograničeni i onemogućavaju donošenje
pouzdanog zaključka u praksi. U svakom slučaju, započinjanje primjene
NRTI treba uvijek preferirati u odnosu na održavanje terapije
lamivudinom. Stoga, održavanje terapije lamivudinom, uprkos nastanku
M184V mutacije, treba razmatrati isključivo u slučajevima kada nijesu
dostupni drugi aktivni NRTI.
Klinički značajno smanjenje osjetljivosti na abakavir je pokazano u
kliničkim izolatima pacijenata sa nekontrolisanom virusnom replikacijom,
koji su prethodno liječeni ostalim nukleozidnim inhibitorima i koji su
na njih rezistentni. U okviru meta analize pet kliničkih ispitivanja,
gdje je ABC dodat u cilju intenziviranja terapije, od 166 ispitanika,
123 (74%) je imalo M184V/I, 50 (30%) je imalo T215Y/F, 45 (27%) je imalo
M41L, 30 (18%) je imalo K70R i 25 (15%) je imalo D67N. K65R nije bila
prisutna i L74V i Y115F su bile povremene (≤3%). Modelovanjem
logaritamskom regresijom prediktivne vrijednosti za genotip
(prilagođenim osnovnim vrijednostima HIV-1RNK [vRNK] u plazmi, broju
CD4+ ćelija, broju i trajanju terapija primijenjenih prije
antiretrovirusne), pokazano je prisustvo 3 ili više NRTI mutacija,
udruženih sa rezistencijom, koje su bile u vezi sa smanjenim odgovorm na
terapiju u 4. nedjelji (p=0,015) ili 4 ili više mutacija u središnjoj
24. nedjelji (p≤0,012). Dodatno, 69 insercionih kompleksa ili Q151M
mutacija, obično pronađenih u kombinaciji sa A62V, V75I, F77L i F116Y,
uzrokuju visok nivo rezistencije na abakavir.
+------------------+--------------------------------------------------------------+
| Osnovna mutacija | Nedjelja 4 |
| reverzne | |
| transkriptaze | (n=166) |
| +-------------------+--------------------+---------------------+
| | n | Prosječna promjena | Procenat sa |
| | | vRNK (log₁₀c/ml) | |
| | | | <400 kopija/ml vRNK |
+:=================+:==================+:===================+:====================+
| Nijedna | 15 | -0,86 | 40% |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Isključivo M184V | 75 | -0,74 | 64% |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Bilo koja NRTI | 82 | -0,72 | 65% |
| mutacija | | | |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Bilo koje dvije | 22 | -0,82 | 32% |
| mutacije | | | |
| udružene sa NRTI | | | |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Bilo koje tri | 19 | -0,30 | 5% |
| mutacije | | | |
| udružene sa NRTI | | | |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
| Četiri ili više | 28 | -0,07 | 11% |
| mutacija | | | |
| udružene sa NRTI | | | |
+------------------+-------------------+--------------------+---------------------+
Fenotipska rezistencija i ukrštena rezistencija
Fenotipska rezistencija na abakavir zahtijeva M184V sa najmanje jednom
abakavir-selektovanom mutacijom, ili M184V sa multiplim TAM. Fenotipska
ukrštena rezistencija na druge NRTI sa isključivo M184V ili M184I
mutacijom je ograničena. Zidovudin, didanozin, stavudin i tenofovir
zadržavaju antiretrovirusne aktivnosti protiv navedenih HIV-1 mutacija.
Prisustvo M184V sa K65R poboljšava ukrštenu rezistenciju između
abakavira, tenofovira, didanozina i lamivudina i M184V sa L74V
poboljšava ukrštenu rezistenciju između abakavira, didanozina i
lamivudina. Prisustvo M184V sa Y115F poboljšava ukrštenu rezistenciju
između abakavira i lamivudina. Lako dostupne algoritamske interpretacije
genotipske rezistencije na lijek i komercijalno dostupni testovi
osjetljivosti su odredili kliničke prekide primjene usljed smanjene
aktivnosti lamivudina i abakavira, kao odvojenih terapijskih entiteta,
čime je predviđena osjetljivost, parcijalna osjetljivost ili
rezistencija, zasnovana ili na direktnoj procjeni osjetljivosti ili
izračunavanjem HIV-1 fenotipske rezistencije na osnovu virusnog
genotipa. Odgovarajuća upotreba lamivudina i abakavira može biti
rukovođena primjenom navedenih, trenutno preporučenih algoritama
rezistencije.
Malo je vjerovatna ukrštena rezistencija između lamivudina i abakavira i
antiretrovirusnih ljekova iz ostalih klasa, npr. PI ili NNRTI.
Kliničko iskustvo
Kliničko iskustvo sa primjenom kombinovane terapije lamivudinom i
abakavirom, u terapijskom režimu jednom dnevno, se uglavnom zasniva na
četiri kliničke studije kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni,
CNA30021, EPZ104057 (HEAT klinička studija), ACTG5202 i CAN 109586
(ASSERT klinička studija) i dvije kliničke studije kod pacijenata koji
su prethodno liječeni, CAL30001 i ESS3008.
Prethodno neliječeni pacijenti
Kombinacija lamivudina i abakavira pri režimu doziranja lijeka jednom
dnevno podržana je multicentričnom, dvostruko slijepom, kontrolisanom
studijom na 770 odraslih prethodno neliječenih odraslih osoba
inficiranih HIV-om, u trajanju od 48 nedjelja (CNA30021). Radilo se o
prvenstveno asimptomatskim, inficiranim pacijentima (CDC stadijum A).
Metodom slučajnog izbora pacijenti su podijeljeni tako da dobijaju bilo
abakavir (ABC) 600 mg jednom dnevno ili 300 mg dva puta dnevno, u
kombinaciji sa lamivudinom 300 mg jednom dnevno i efavirenzom u dozi od
600 mg jednom dnevno. Rezultati su zbirno prikazani u navedenoj tabeli:
Ishod efikasnosti u 48. nedjelji u okviru CNA30021 u odnosu na osnovne
vrijednosti HIV-1 RNK i kategorije CD4 (ITTe populacija pacijenta koji
prethodno nijesu liječeni TLOVR ART)
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| | ABC QD + 3TC + EFV | ABC BID + 3TC + EFV |
| | | |
| | (n=384) | (n=386) |
+:===========================+:=====================+:=====================+
| ITT-E populacija | Proporcija sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml |
| | |
| TLOVR analiza | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Svi ispitanici | 253/384 (66%) | 261/386 (68%) |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti RNK | 141/217 (65%) | 145/217 (67%) |
| kategorije | | |
| | | |
| <100 000 kopija/ml | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti RNK | 112/167 (67%) | 116/169 (69%) |
| kategorije | | |
| | | |
| ≥100 000 kopija/ml | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 3/6 (50%) | 4/6 (67%) |
| kategorije <50 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 21/40 (53%) | 23/37 (62%) |
| kategorije 50-100 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 57/85 (67%) | 43/67 (64%) |
| kategorije 101-200 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 101/143 (71%) | 114/170 (67%) |
| kategorije 201-350 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| Osnovne vrijednosti CD4 | 71/109 (65%) | 76/105 (72%) |
| kategorije >350 | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
| >1 log smanjenje HIV RNK | 372/384 (97%) | 373/386 (97%) |
| ili <50 kp/ml | | |
| | | |
| Svi pacijenti | | |
+----------------------------+----------------------+----------------------+
Sličan klinički uspjeh (tačka procjene razlike u liječenju: -1,7; 95%
CI - 8,4;4,9) zapažen je kod oba terapijska režima. Na osnovu ovih
rezultata se može zaključiti sa 95% sigurnosti da prava razlika nije
veća od 8,4% u korist režima primjene dva puta dnevno. Navedena
potencijalna razlika je dovoljno mala da bi se izvukao opšti zaključak u
smislu da abakavir primijenjen jednom dnevno nije inferioran u odnosu na
abakavir dva puta dnevno.
Registrovana je mala, slična ukupna incidenca virološkog neuspjeha
terapije (broj virusa > 50 kopija/ml) u obije terapijske grupe sa
terpijskim režimom jednom ili dva puta dnevno (10% i 8%, respektivno). U
malom uzorku za genotipsku analizu postojala je tendencija ka većoj
stopi mutacija povezanih sa NRTI kod režima doziranja abakavira jednom
dnevno u odnosu na režim doziranja dva puta dnevno. Usljed ograničenosti
dobijenih podataka iz navedene kliničke studije, nije moguće donijeti
čvrsti zaključak.
Postoje kontradiktorni podaci pojedinih komparativnih studija primjene
lijeka KIVEXA, npr. HEAT, ACTG5202 i ASSERT:
EPZ104057 (HEAT studija) je bila randomizovana, dvostruko slijepa,
placebo podudarna, multicentrična studija u trajanju od 96 nedjelja, sa
primarnim ciljem procjene relativne efikasnosti primjene
lamivudina/abakavira (3TC/ ABC, 300 mg/600 mg) i
tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), primijenjenih jednom
dnevno, u kombinaciji sa lopinavirom/ritonavirom (LPV/r, 800 mg/200 mg)
kod HIV inficiranih, prethodno neliječenih odraslih osoba. Analiza
primarne efikasnosti je realizovana 48. nedjelje sa nastavkom kliničke
studije do 96. nedjelje i nije pokazala postojanje terapijske
inferiornosti. Zbirni rezultati su navedeni u tekstu niže:
Virološki odgovor zasnovan na nivou HIV-1 RNK u plazmi < 50 kopija/ml
Populacija izložena ITT M=F uključen prelaz
+-----------------------+---------------------------+-------------------------+
| Virološki odgovor | ABC/3TC + LPV/r | TDF/FTC + LPV/r |
| | | |
| | (N=343) | (N=345) |
| +-------------+-------------+------------+------------+
| | Nedjelja 48 | Nedjelja 96 | Nedjelja | Nedjelja |
| | | | 48 | 96 |
+:======================+:============+:============+:===========+:===========+
| Ukupni odgovor | 231/343 | 205/343 | 232/345 | 200/345 |
| (stratifikovan prema | | | | |
| osnovnoj vrijednosti | (68%) | (60%) | (67%) | (58%) |
| HIV-1 RNK) | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+------------+------------+
| Odgovor prema | 134/188 | 118/188 | 141/205 | 119/205 |
| osnovnoj vrijednosti | | | | |
| HIV-1 RNK | (71%) | (63%) | (69%) | (58%) |
| | | | | |
| <100 000 k/ml | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+------------+------------+
| Odgovor prema | 97/155 | 87/155 | 91/140 | 81/140 |
| osnovnoj vrijednosti | | | | |
| HIV-1 RNK | (63%) | (56%) | (65%) | (58%) |
| | | | | |
| ≥100 000 k/ml | | | | |
+-----------------------+-------------+-------------+------------+------------+
Sličan virološki odgovor je uočen za oba terapijska režima (tačka
procjene terapijske razlike u nedjelji 48. 0,39%, 95% CI: -6,63; 7,40).
Studija ACTG 5202 je bila multicentrična, komparativna, randomizovana
studija dvostruko slijepe primjene lamivudina/abakavira ili
emtricitabina/tenofovira u kombinaciji sa otvorenom primjenom efavirenza
ili atazanavira/ritonavira u terpiji prethodno neliječenih HIV
inficiranih pacijenata. Pacijenti su bili stratifikovani na osnovu
skriningom utvrđenih vrijednosti HIV-1 RNK u plazmi <100 000 i ≥ 100 000
kopija/ml.
Interim analiza ACTG 5202 pokazala je da je primjena
lamivudina/abakavira udružena sa statistički značajno višim rizikom od
virološkog neuspjeha terapije, u poređenju sa primjenom
emtricitabina/tenofovira (definisano na broj virusa >1000 kopija/ml u
ili nakon 16. nedjelje i prije 24. nedjelje ili nivo HIV RNK >200
kopija/ml u ili nakon 24. nedjelje) kod ispitanika sa skriningom
utvrđenim brojem virusa ≥100 000 kopija/ml (procijenjeni odnos rizika;
2,33; 95% CI: 1,46, 3,72; p=0,0003). The Data Safety Monitoring Board
(DSMB) preporučio je da je potrebno razmotriti mogućnost promjene u
terapijskom pristupu kod svih ispitanika grupe sa visokim brojem virusa,
zbog uočenih razlika u efikasnosti. Ispitanici iz grupe sa niskim brojem
virusa ostali su uključeni u slijepu studiju.
Analize podataka dobijenih od ispitanika iz grupe sa niskim brojem
virusa, nijesu pokazale demonstrativnu razliku između nukleozidnih
osnova terapije u proporciji pacijenata bez virološkog neuspjeha
terapije u 96. nedjelji. Rezultati su prikazani u daljem tekstu:
- 88,3% sa ABC/3TC naspram 90,3% sa TDF/FTC, prilikom istovremene
primjene sa atazanovirom/ritonavirom kao trećim lijekom, terapijska
razlika -2,0% (95% CI -7,5%, 3,4%),
- 87,4% sa ABC/3TC naspram 89,2% sa TDF/FTC, prilikom istovremene
primjene sa efavirenzom kao trećim lijekom, terapijska razlika -1,8%
(95% CI -7,5%, 3,9%),
CNA 109586 (ASSERT studija), multicentrična, otvorena, randomizovana
studija primjene kombinacije lamivudina/abakavira (ABC/3TC, 600 mg/300
mg) i tenofovira/emtricitabina (TDF/FTC, 300 mg/200 mg), svake
primijenjene jednom dnevno sa efavirenzom (EFV, 600 mg) kod prethodno
neliječenih ART, HLA-B*5701 negativnih, HIV-1 inficiranih odraslih
osoba. Virološki rezultati su zbirno prikazani u niženavedenoj tabeli:
Virološki odgovor u 48. nedjelji kod ITT izložene populacije <50
kopija/ml TLOVR
+------------------------+---------------------+----------------------+
| | ABC/3TC + EFV | TDF/FTC + EFV |
| | | |
| | (N=192) | (N=193) |
+:=======================+:====================+:=====================+
| Ukupni odgovor | 114/192 | 137/193 |
| | | |
| | (59%) | (71%) |
+------------------------+---------------------+----------------------+
| Odgovor prema osnovnoj | 61/95 | 62/83 |
| vrijednosti HIV-1 RNK | | |
| <100 000 k/ml | (64%) | (75%) |
+------------------------+---------------------+----------------------+
| Odgovor prema osnovnoj | 53/97 | 75/110 |
| vrijednosti HIV-1 RNK | | |
| ≥100 000 k/ml | (55%) | (68%) |
+------------------------+---------------------+----------------------+
U 48. nedjelji, uočen je niži procenat virološkog odgovora za terapiju
ABC/3TC u poređenju sa TDF/FTC (tačka procjene terapijske razlike:
11,6%, 95% CI: 2,2; 21,1).
Prethodno liječeni pacijenti
Podaci dobijeni iz dvije kliničke studije, CAL30001 i ESS30008 pokazali
su da primjena lijeka KIVEXA jednom dnevno ima sličnu terapijsku
efikasnost kao primjena lamivudina 300 mg jedom dnevno plus abakavira
300 mg dva puta dnevno ili 150 mg dva puta dnevo kod prethodno liječenih
pacijenata.
U studiji CAL30001, 182 prethodno liječena pacijenta sa virološkim
neuspjehom terapije bila su podijeljena i primili su ili lijek KIVEXA
jednom dnevno, ili lamivudin 300 mg jedom dnevno plus abakavir 300 mg
dva puta dnevno, oba lijeka u kombinaciji sa tenofovirom i PI ili nekim
NNRTI tokom 48 nedjelja. Rezultati pokazuju da grupa koja je primala
lijek KIVEXA nije bila inferiorna u odnosu na grupu sa primjenom
lamivudina plus abakavira dva puta dnevno, na osnovu sličnih smanjenja u
HIV-1 RNK, mjereno putem prosječne površine ispod krive minus osnovne
vrijednosti (APIKMB, -1,65 log₁₀ kopija/ml u odnosu na -1,83 log₁₀
kopije/ml; 95% IC -0,13; 0,38). Procenti sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (50%
prema 47%) i <400 kopija/ml (54% prema 57%) bili su takođe slični u
svakoj grupi u 48. nedjelji (ITT populacija). Međutim, kako su u
ispitivanje bili uključeni samo pacijenti prethodno liječeni u umjerenom
stepenu, neujednačeni po grupama u pogledu inicijalne viremije, navedene
rezultate bi trebalo obazrivo tumačiti.
U studiji ESS30008, 260 pacijenata sa virološkom supresijom pri primjeni
terapije prve linije, koja je sadržala lamivudina 150 mg plus abakavira
300 mg, oba primjenjivana dva puta dnevno, i PI ili NNRTI, bilo je
randomizovano da nastavi navedeni terapijski režim, ili da pređe na
primjenu lijeka KIVEXA plus PI ili NNRTI tokom 48 nedjelja. Rezultati u
48. nedjelji pokazuju da je grupa kojoj je primijenjen lijek KIVEXA bila
povezana sa sličnim virološkim ishodom (nije bila inferiorna), u
poređenju sa grupom kojoj je primijenjen lamivudin plus abakavir, na
osnovu procenta osoba sa HIV-1 RNK <50 kopija/ml (90% i 85%,
respektivno, 95% IC -2,7; 13,5).
Rezultat genotipske senzitivnosti (genotypic sensitivity score (GSS))
nije utvrđen od strane MAH za primjenu kombinovane terapije
lamivudinom/abakavirom. Tabelarno je prikazana proporcija prethodno
liječenih pacijenata u studiji CAL30001 sa HIV-RNK <50 kopija/ml u 48.
nedjelji sa rezultatom genotipske senzitivnosti, pri optimalnoj
terapijskoj primjeni (OBT). Takođe je procijenjen uticaj velikih
mutacija, definisanih IAS-USA na abakavir ili lamivudin i mutacija
udruženih sa multi-NRTI rezistencijom, na broj osnovnih mutacija u
odgovoru. GSS je dobijen na osnovu Monogram izvještaja sa vrijednostima
od ‘1-4’ pripisanim osjetljivom virusu, na osnovu broja ljekova u
terapijskom režimu i sa vrijednošću ‘0’ pripisanom virusu sa smanjenom
osjetljivošću. Rezultati genotipske senzitivnosti nijesu dobijeni za sve
pacijente na početku studije. Sličan udio pacijenata u terapijskim
granama studije CAL30001, koji su jednom dnevno i dva puta dnevno
primali abakavir, imali su GSS <2 ili ≥2 i uspješnu supresiju do <50
kopija/ml do 48. nedjelje.
Udio pacijenata u studiji CAL30001 sa <50 kopija/ml u 48. nedjelji
dobijen rezultatom genotipske senzitivnosti pri OBT i broj osnovnih
mutacija
+-----------+-----------------------------------------------------------+----------+
| | ABC/3TC FDC QD | ABC |
| | | BID + |
| | (n=94) | 3TC QD |
| | | |
| | Broj osnovnih mutacija¹ | (n=88) |
+:==========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=========+
| GSS u OBT | Svi | 0-1 | 2-5 | 6+ | Svi |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| ≤2 | 10/24 (42%) | 3/24 (13%) | 7/24 (29%) | 0 | 12/26 |
| | | | | | (46%) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| >2 | 29/56 (52%) | 21/56 (38%) | 8/56 (14%) | 0 | 27/56 |
| | | | | | (48%) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| Nepoznato | 8/14 (57%) | 6/14 (43%) | 2/14 (14%) | 0 | 2/6 |
| | | | | | (33%) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| Svi | 47/94 (50%) | 30/94 (32%) | 17/94 (18%) | 0 | 41/88 |
| | | | | | (47%) |
+-----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
¹ Velike mutacije, definisane IAS-USA na abakavir ili lamivudin i
mutacije udružene sa multi-NRTI rezistencijom
Za studije CNA109586 (ASSERT) i CNA30021 sa prethodno neliječenim
pacijentima, genotipski podaci su dobijeni za isključivo podgrupu
pacijenata na skriningu ili sa osnovnim vrijednostima, kao i kod onih
pacijenata koji zadovoljavaju kriterijum virološkog neuspjeha terapije.
Dostupni podaci za parcijalnu podgrupu pacijenata studije CNA30021 su
prikazani tabelarno u daljem tekstu, ali je neophodno da se
interpretiraju uz oprez. Rezultati osjetljivosti na lijek su podijeljeni
prema svakom virusnom genotipu kod pacijenata, korišćenjem ANRS 2009
HIV-1 algoritma genotipske rezistencije na lijek. Svakom lijeku za koji
postoji osjetljivost u terapijskom režimu dodijeljena je vrijednost 1, a
ljekovima za koje ANRS algoritam predviđa postojanje rezistentnosti,
pripisana je vrijednost’0’.
Udio pacijenata u studiji CNA30021 sa <50 kopija/ml u 48. nedjelji
dobijen rezultatom genotipske senzitivnosti pri OBT i broj osnovnih
mutacija
+----------+-----------------------------------------------------------+----------+
| | ABC QD + 3TC QD + EFV QD | ABC |
| | | BID + |
| | (N=384) | 3TC QD + |
| | | |
| | Broj osnovnih mutacija¹ | EFV QD |
| | | |
| | | (N=386) |
+:=========+:=============+:=============+:=============+:=============+:=========+
| GSS u | Svi | 0-1 | 2-5 | 6+ | Svi |
| OBT | | | | | |
+----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| ≤2 | 2/6 (33%) | 2/6 (33%) | 0 | 0 | 3/6 |
| | | | | | (50%) |
+----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| >2 | 58/119 (49%) | 57/119 (48%) | 1/119 (<1%) | 0 | 57/114 |
| | | | | | (50%) |
+----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
| Svi | 60/125 (48%) | 59/125 (47%) | 1/125 (<1%) | 0 | 60/120 |
| | | | | | (50%) |
+----------+--------------+--------------+--------------+--------------+----------+
¹ Velike mutacije, definisane IAS-USA na abakavir ili lamivudin i
mutacije
Pedijatrijska populacija
Poređenje režima primjene abakavira i lamivudina jednom dnevno u odnosu
na primjenu dva puta dnevno sprovedeno je u sklopu randomizovanog,
multicentričnog, kontrolisanog ispitivanja pedijatrijskih pacijenata
inficiranih HIV-om. U kliničko ispitivanje ARROW (COL105677) bilo je
uključeno 1206 pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do
17 godina, kojima su se ljekovi dozirali u skladu sa preporukama za
doziranje prema tjelesnoj masi, objavljenim u smjernicama za liječenje
Svjetske zdravstvene organizacije (Antiretrovirusna terapija HIV
infekcije kod odojčadi i djece, 2006.). Nakon 36 nedjelja liječenja
režimom koji je uključivao primjenu abakavira i lamivudina dva puta
dnevno, 669 ispitanika podobnih za dalje ispitivanje, bilo je
randomizovano ili za nastavak liječenja uz doziranje dva puta dnevno ili
za prelazak na liječenje abakavirom i lamivudinom jednom dnevno tokom
najmanje 96 nedjelja. Unutar te populacije 104 pacijenta, tjelesne mase
od najmanje 25 kg, primilo je 600 mg abakavira i 300 mg lamivudina
jednom dnevno kao lijek KIVEXA, sa medijanom trajanja izloženosti lijeku
od 596 dana.
Od 669 ispitanika randomizovanih u tom ispitivanju (uzrasta od 12
mjeseci do ≤ 17 godina), grupa koja je primala abakavir/lamivudin jednom
dnevno bila je neinferiorna u odnosu na grupu koja je primala ove
ljekove dva puta dnevno, prema unaprijed određenoj granici
neinferiornosti od -12% kao primarni parametar praćenja od <80 kopija/ml
u 48. nedjelji, kao i u 96. nedjelji (sekundarni parmetar praćenja), i
za sve ostale ispitivane granične vrijednosti (<200 kopija/ml,
<400 kopija/ml, <1000 kopija/ml), koje su se sve nalazile značajno
unutar pomenute granice neinferiornosti. Analize podgrupa u kojima se
ispitivala heterogenost doziranja jednom dnevno, naspram doziranja dva
puta na dan, nijesu pokazale značajan uticaj pola, uzrasta ni broja
virusnih kopija pri randomizaciji. Zaključci su donesni na osnovu
neinferiornosti nezavisno od metoda analize.
Među 104 pacijenta koja su primila lijek KIVEXA, uključujući one
tjelesne mase između 40 i 25 kg, supresija virusne replikacije je bila
slična.
5.2. Farmakokinetički podaci
Pokazano je da je fiksna kombinacija lamivudina i abakavira (FDC)
bioekvivalentna sa abakavirom i lamivudinom primijenjenim odvojeno.
Navedeno je pokazano jednom studijom bioekvivalentnosti, 3-struko
ukrštenog dizajna, jedne doze FDC (na prazan stomak), u odnosu na
primjenu 2 x 150 mg lamivudin tableta plus 2 x 300 mg abakavir tableta
(na prazan stomak), u odnosu na FDC primijenjenu uz obrok sa visokim
sadržajem masti, kod zdravih dobrovoljaca (n=30). Na prazan stomak nije
bilo značajne razlike u obimu resorpcije, što je za svaku komponentu
određivano pomoću površine ispod krive (PIK) i maksimalne koncentracije
(C_(max)). Takođe nijesu zapažena klinički značajna dejstva hrane između
primjene FDC na prazan stomak ili pri sitosti. Navedeni rezultati
ukazuju da se FDC može primijeniti sa hranom ili nezavisno od nje.
Farmakokinetička svojstva lamivudina i abakavira su opisana u daljem
tekstu.
Resorpcija
Lamivudin i abakavir se nakon oralne primjene brzo i dobro resorbuju iz
gastrointestinalnog trakta. Apsolutna bioraspoloživost oralno
primijenjenog abakavira i lamivudina kod odraslih osoba iznosi oko 83% i
80-85%, respektivno. Srednje vrijeme do postizanja maksimalne
koncentracije u serumu (t_(max)) je oko 1,5 čas i 1,0 čas za abakavir i
lamivudin, respektivno. Nakon primjene jedne doze abakavira od 600 mg,
srednje (CV) C_(max) iznosi 4,26 µg/ml (28%) i srednja (CV) PIK_(∞)
iznosi 11,95µg.h/ml (21%). Nakon oralne primjene lamivudina 300 mg
jednom dnevno u toku sedam dana, srednja vrijednost (CV) C_(max) u
ravnotežnom stanju iznosi 2,04 µg/ml (26%), a srednja (CV) PIK₂₄ iznosi
8,87µg.h/ml (21%).
Distribucija
Ispitivanja intravenske primjene abakavira i lamivudina su pokazala da
je volumen distribucije 0,8 i 1,3 l/kg, respektivno. Ispitivanja
vezivanja za proteine plazme in vitro ukazuju da se abakavir, u
terapijskim koncentracijama, vezuje malo do umjereno (oko 49%) za
proteine humane plazme. Lamivudin pokazuje linearnu farmakokinetiku u
rasponu terapijskih doza i ispoljava ograničeno vezivanje za proteine
plazme in vitro (< 36%). Navedeno ukazuje na malu vjerovatnoću za pojavu
interakcija sa drugim ljekovima mehanizmom kompeticije za vezivanje za
proteine plazme.
Podaci pokazuju da abakavir i lamivudin prodiru u centralni nervni
sistem (CNS) i dospijevaju u cerebrospinalnu tečnost (CST). Ispitivanja
abakavira pokazuju da je količnik PIK u CST i PIK u plazmi između 30 i
44%. Izmjerene vrijednosti maksimalnih koncentracija su 9 puta veće od
IC₅₀ za abakavir od 0,08 µg/ml ili 0,26 µM kada je abakavir primjenjivan
u dozi od 600 mg dva puta dnevno. Srednji količnik koncentracija
lamivudina u CST i serumu 2-4 sata nakon oralne primjene bio je
približno 12%. Prave razmjere penetracije lamivudina u CNS i njen uticaj
sa bilo kakvom kliničkom efikasnošću nijesu poznati.
Biotransformacija
Abakavir se primarno metaboliše u jetri, a približno 2% primijenjene
doze se izlučuje putem bubrega kao nepromijenjeno jedinjenje. Primarne
metaboličke putanje kod čovjeka su preko alkoholne dehidrogenaze i
glukuronidacije, uz stvaranje 5'-karboksilne kiseline i 5'-glukuronida
na koje otpada oko 66% od primijenjene doze. Navedeni metaboliti se
izlučuju mokraćom.
Metabolizam lamivudina je manje značajan put njegove eliminacije.
Lamivudin se pretežno eliminiše bubrežnom ekskrecijom nepromijenjen.
Vjerovatnoća za javljanje metaboličke interakcije ljekova sa lamivudinom
je mala zbog malog obima hepatičkog metabolizma (5-10%).
Eliminacija
Srednja vrijednost poluvremena eliminacije abakavira je oko 1,5 časova.
Nakon primjene ponovljenih oralnih doza od 300 mg abakavira dva puta
dnevno, nema signifikantne akumulacije abakavira. Eliminacija abakavira
se odvija metabolizmom u jetri, sa posljedičnom, prvenstveno urinarnom
ekskrecijom metabolita. Metaboliti i nepromijenjeni abakavir čine
otprilike 83% primijenjene doze abakavira koja se izlučuje urinom.
Ostatak se eliminiše putem fecesa.
Poluvrijeme eliminacije lamivudina iznosi 18 do 19 sati. Srednji
sistemski klirens lamivudina je približno 0,32l/h/kg, prevashodno
renalnim klirensom (>70%), mehanizmom transporta organskih katjona.
Ispitivanja na pacijentima sa oštećenjem bubrega pokazuju da renalna
disfunkcija utiče na eliminaciju lamivudina. Upotreba lijeka KIVEXA se
ne preporučuje kod pacijenata čiji je klirens kreatinina ≤30 ml/min jer
nije moguće izvršiti neophodno podešavanje doze (vidjeti dio 4.2).
Intracelularna farmakokinetika
U studiji na 20 HIV-inficiranih pacijenata kojima je primijenjen
abakavir u dozi od 300 mg dva puta dnevno, pri čemu je samo jedna doza
od 300 mg uzeta prije 24-časovnog perioda uzorkovanja, geometrijsko
srednje intracelularno poluvrijeme eliminacije karbovira-TP u stanju
ravnoteže iznosilo je 20,6 časova, u poređenju sa geometrijskim srednjim
poluvremenom eliminacije abakavira u plazmi u ovoj studiji od 2,6 časa.
U unakrsnoj studiji na 27 HIV-inficiranih pacijenata intacelularna
izloženost karboviru-TP-u je bila veća pri terapijskom režimu primjene
600 mg abakavira, jednom dnevno (PIK_(24,SS) + 32% C_(max24,SS) + 99% i
C_(trough) + 18%) u poređenju sa terapijskim režimom primjene 300 mg dva
puta dnevno. Za pacijente kojima je primijenjen lamivudin 300 mg jednom
dnevno, intracelularno poluvrijeme eliminacije lamivudina-TP-a i
poluvrijeme eliminacije lamivudina u plazmi bili su slični (16-19 sati i
18-19 sati). U okviru unakrsne studije na 60 zdravih dobrovoljaca,
intracelularni farmakokinetički parametri lamivudina-TP-a su bili slični
(PIK_(24,SS) i C_(max24,SS)) ili niži (C_(trough) – 24%) za terapijski
režim primjene lamivudina, 300 mg jednom dnevno u poređenju sa
terapijskim režimom primjene lamivudina 150 mg dva puta dnevno.
Generalno, navedeni podaci podržavaju primjenu 300 mg lamivudina i 600
mg abakavira jednom dnevno u liječenju HIV-inficiranih pacijenata.
Dodatno, efikasnost i bezbjednost primjene navedene kombinacije jednom
dnevno pokazana je u okviru pivotalne kliničke studije (CNA30021 -
vidjeti "Klinička iskustva").
Posebne populacije
Oštećenje jetre
Farmakokinetički podaci su dobijeni zasebno za abakavir i lamivudin.
Abakavir se primarno metaboliše u jetri. Farmakokinetika abakavira
ispitivana je kod pacijenata sa blagim oštećenjem jetre (Child-Pugh skor
5-6) kojima je primijenjena pojedinačna doza od 600 mg: srednja
vrijednost (opseg) PIK-a je bila 24,1 (10,4 do 54,8) ug.h/ml. Rezultati
su pokazali srednje (90%CI) povećanje od 1,89 puta [1,32; 2,70] PIK-a
abakavira i 1,58 [1,22; 2,04] puta u poluvremenu eliminacije. Nije
moguće dati konačne preporuke u pogledu smanjenja doze kod pacijenata sa
blagim oštećenjem jetre, zbog značajne varijabilnosti ekspozicije
abakaviru.
Podaci dobijeni kod pacijenata sa umjerenom do teškom insuficijencijom
jetre pokazuju da hepatička disfunkcija nema značajnog uticaja na
farmakokinetiku lamivudina.
Lijek KIVEXA se ne preporučuje kod pacijenata sa umjerenim ili teškim
oštećenjem jetre, na osnovu podataka dobijenih za abakavir.
Oštećenje bubrega
Farmakokinetički podaci su prikupljeni posebno za lamivudin i abakavir.
Abakavir se primarno metaboliše u jetri, pri čemu se približno 2%
abakavira u nepromijenjenom obliku izlučuje urinom. Farmakokinetika
abakavira kod pacijenata sa terminalnim stadijumom bubrežne
insuficijencije je slična kao kod pacijenata sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Ispitivanja lamivudina pokazuju da su koncentracije u plazmi
(PIK) povećane kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega zbog
smanjenog klirensa. Upotreba lijeka KIVEXA se ne preporučuje kod
pacijenata čiji je klirens kreatinina <30ml/min jer nije moguće izvršiti
neophodno podešavanje doze.
Starije osobe
Nema dostupnih farmakokinetičkih podataka za osobe starije od 65. godine
života.
Djeca
Abakavir se brzo i dobro apsorbuje kod djece iz farmaceutskih oblika za
oralnu primjenu. Pedijatrijske farmakokinetičke studije pokazale su da
doziranje jednom dnevno daje AUC₂₄ ekvivalentan doziranju dva puta
dnevno pri istoj ukupnoj dnevnoj dozi i za oralne rastvore i za tablete.
Apsolutna bioraspoloživost lamivudina (oko 58 do 66%) bila je niža i
varijabilnija kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 12 godina.
Međutim, pedijatrijske farmakokinetičke studije gdje su korišćene
tablete kao farmaceutski oblik, pokazale su da doziranje jednom dnevno
daje AUC24 ekvivalentan doziranju dva puta dnevno za istu ukupnu dnevnu
dozu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Sa izuzetkom negativnog mikronukleusnog testa kod pacova in vivo, nema
raspoloživih podataka o dejstvima kombinacije lamivudina i abakavira kod
životinja.
Mutagenost i karcinogenost
U testovima na bakterijama, ni abakavir ni lamivudin nijesu bili
mutageni, ali, kao i mnogi nukleozidni analozi, inhibiraju ćelijsku DNK
replikaciju u testovima na sisarima in vitro, kao što je test mišjeg
limfoma. Rezultati mikronukleusnog testa kod pacova in vivo sa
lamivudinom i abakavirom u kombinaciji bili su negativni.
Lamivudin nije ispoljio genotoksičnu aktivnost u ispitivanjima in vivo u
dozama koje su davale 40-50 puta veće plazmatske koncentracije od
kliničkih koncentracija u plazmi. Abakavir posjeduje slab potencijal da,
u visokim koncentracijama, prouzrokuje oštećenje hromozoma i in vitro i
in vivo.
Karcinogeni potencijal kombinacije lamivudina i abakavira nije
ispitivan. U dugotrajnim ispitivanjima oralne karcinogenosti kod miševa
i pacova, lamivudin nije ispoljio karcinogeni potencijal. Studije
karcinogenosti sa oralno primijenjenim abakavirom kod miševa i pacova
pokazale su povećanje incidence malignih i nemalignih tumora. Maligni
tumori su se javljali u prepucijalnoj žlijezdi mužjaka i klitorisnoj
žlijezdi ženki obje vrste, a kod pacova u tireoidnoj žlijezdi mužjaka i
jetri, mokraćnoj bešici, limfnim žlijezdama i potkožnom tkivu ženki.
Većina navedenih tumora se javljala pri primjeni najveće doze abakavira
od 330 mg/kg/dnevno kod miševa i 600 mg/kg/dnevno kod pacova. Izuzetak
je predstavljao tumor prepucijalne žlijezde koji se javio pri dozi od
110 mg/kg kod miševa. Sistemska ekspozicija na nivou "bez efekta" kod
miševa i pacova odgovarala je dozama koje su bile 3 i 7 puta veće od
sistemske ekspozicije ljudi tokom terapije. Dok klinički značaj
navedenih otkrića nije poznat, ovi podaci ukazuju da potencijalne
kliničke koristi nadmašuju karcinogeni rizik za ljude.
Toksičnost pri ponavljanom doziranju
U toksikološkim ispitivanjima je pokazano da abakavir povećava težinu
jetre kod pacova i majmuna. Klinički značaj navedenog nije poznat.
Klinička ispitivanja nijesu pokazala hepatotoksičnost abakavira.
Dodatno, kod ljudi nije zapažena autoindukcija metabolizma abakavira ili
indukcija metabolizma drugih ljekova koji se metabolišu u jetri.
Nakon primjene abakavira tokom perioda od dvije godine, zapažena je
blaga degeneracija miokarda pacova i miševa. Sistemske ekspozicije su
bile ekvivalentne 7 do 24 puta većoj od očekivane sistemske ekspozicije
kod čovjeka. Nije utvrđen klinički značaj navedenih otkrića.
Reproduktivna toksikologija
U okviru ispitivanja reproduktivne toksičnosti kod životinja, pokazano
je da abakavir i lamivudin prolaze kroz placentu.
Lamivudin nije bio teratogen u eksperimentima na životinjama, ali su
postojale indikacije da se javlja povećanje učestalosti rane smrtnosti
embriona kod kunića, pri relativno niskoj sistemskoj ekspoziciji, koja
se mogla porediti sa ekspozicijom koja se postiže kod ljudi. Slično
dejstvo nije zapaženo kod pacova, čak i pri veoma visokoj sistemskoj
ekspoziciji.
Abakavir je ispoljio toksičnost na embrion u razvoju i fetus kod pacova,
ali ne i kod kunića. Navedeni nalazi su obuhvatali smanjenu tjelesnu
masu fetusa, edem fetusa, kao i povećanje varijacija/malformacija
skeleta, ranu intrauterinu smrt i mrtvorođenost. Nije moguće donijeti
zaključke o teratogenom potencijalu abakavira na osnovu navedene
embrio-fetalne toksičnosti.
Ispitivanje fertiliteta kod pacova je pokazalo da abakavir i lamivudin
nemaju dejstva na fertilitet mužjaka ili ženki.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Magnezijum stearat
Celuloza, mikrokristalna
Natrijum skrob glikolat (tip A)
Film obloga tablete: Opadry Orange YS-1-13065-A
Sastav obloge:
Hipromeloza
Titan dioksid (E171)
Makrogol 400
Polisorbat 80
Boja: Sunset yellow aluminium lake (E110)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PVDC/aluminijum/papir blister sa
zaštitom za djecu, bijele boje koji sadrži 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 30
film tableta (3 blistera sa po 10 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/6527 – 662
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 31.07.2013. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 05.12.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Decembar, 2024. godine