Kisqali uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kisqali^(®), film tableta, 200 mg, blister, 21 (1x21) film tableta |
| |
| Kisqali^(®), film tableta, 200 mg, blister, 63 (3x21) film tablete |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Produktions GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Öflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Kisqali^(®), 200 mg, film tableta
INN: ribociklib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 200 mg ribocikliba, u obliku ribociklib
sukcinata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Svaka film tableta sadrži 0,344 mg sojinog lecitina.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlo sivkastoljubičaste boje, bez podione crte, okrugle, sa
zaobljenim ivicama (prečnika oko 11,1 mm), sa utisnutom oznakom „RIC“ sa
jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Kisqali je u kombinaciji sa inhibitorom aromataze indikovan kao
početna endokrina terapija za liječenje postmenopauzalnih žena sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim hormon receptor (HR) pozitivnim
i HER2 negativnim karcinomom dojke.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Kisqali mora započeti ljekar sa iskustvom u primjeni
terapija protiv raka.
Doziranje
Preporučena doza je 600 mg (tri film tablete od 200 mg) ribocikliba
jednom dnevno uzastopno 21 dan, nakon čega slijedi 7 dana bez
liječenja, čime se dobija potpuni ciklus od 28 dana. Terapiju je
potrebno nastaviti sve dok pacijent ima kliničke koristi od nje ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti.
Lijek Kisqali mora da se uzima zajedno sa 2,5 mg letrozola ili sa drugim
inhibitorom aromataze. Inhibitor aromataze treba da se uzima oralno
jednom dnevno bez prekida tokom ciklusa od 28 dana. Vidjeti sažetak
karakteristika lijeka (SmPC) inhibitora aromataze za dodatne
informacije.
Lijek Kisqali može da se uzima sa hranom ili bez nje (vidjeti odjeljak
4.5). Pacijente treba savjetovati da uzimaju svoju dozu u približno isto
vrijeme svakoga dana, po mogućnosti ujutru. Ukoliko pacijent povraća
nakon uzimanja doze ili propusti dozu, toga dana se ne smije uzimati
dodatna doza. Sljedeću propisanu dozu potrebno je uzeti u uobičajeno
vrijeme.
Prilagođavanje doze
Zbrinjavanje teških ili nepodnošljivih neželjenih reakcija na lijek
(NRL) može zahtijevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili
trajni prekid terapije lijekom Kisqali. Ako je potrebno smanjiti dozu,
smjernice za smanjenje preporučene doze navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1 Smjernice za prilagođavanje preporučene doze
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| | Kisqali |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Doza | Broj tableta od 200 mg |
+=========================+=========================+=========================+
| Početna doza | 600 mg/dan | 3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 400 mg/dan | 2 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 200 mg*/dan | 1 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Ako je potrebno dalje smanjenje doze ispod 200 mg/dan, terapiju treba |
| trajno prekinuti. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U Tabelama 2, 3, 4 i 5 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid
terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lijekom Kisqali radi
zbrinjavanja specifičnih NRL. Plan zbrinjavanja za svakog pacijenta mora
da se zasniva na kliničkoj procjeni ljekara koji sprovodi liječenje na
osnovu procjene individualnog odnosa koristi i rizika (vidjeti
odjeljak 4.4).
Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali mora se uraditi kompletna
krvna slika (KKS). Nakon započinjanja liječenja, KKS je potrebno pratiti
svake 2 nedjelje tokom prva 2 ciklusa, na početku svakog od naredna
4 ciklusa, a nakon toga ako je klinički indikovano.
Tabela 2 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – Neutropenija
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Stepen 1 ili 2* | Stepen 3* | Stepen 3* | Stepen 4* |
| | | | febrilna | |
| | (ABN 1000/mm³ ‑ | (ABN 500 ‑ | neutropenija** | (ABN <500/mm³) |
| | ≤DGN) | <1000/mm³) | | |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Neutropenija | Nije potrebno | Prekid terapije | Prekid terapije | Prekid terapije |
| | prilagođavanje | do oporavka na | do oporavka na | do oporavka na |
| | doze | stepen ≤2. | stepen ≤2. | stepen ≤2. |
| | | | Nastaviti sa | |
| | | Nastaviti sa | lijekom Kisqali i | Nastaviti sa |
| | | lijekom Kisqali u | smanjiti dozu za | lijekom Kisqali i |
| | | istoj dozi. | 1 nivo. | smanjiti dozu za |
| | | | | 1 nivo. |
| | | Ako se vrati | | |
| | | toksičnost | | |
| | | stepena 3: prekid | | |
| | | terapije do | | |
| | | oporavka do | | |
| | | stepena ≤2, zatim | | |
| | | nastaviti sa | | |
| | | lijekom Kisqali i | | |
| | | smanjiti dozu za | | |
| | | 1 nivo. | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Određivanje stepena prema CTCAE‑u verzija 4.03 (CTCAE = engl. Common Terminology Criteria for |
| Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje) |
| |
| ** Neutropenija stepena 3 sa jednom povišenom tjelesnom temperaturom >38,3°C (ili iznad 38°C |
| tokom više od jednog sata i/ili istovremena infekcija) |
| |
| ABN = apsolutni broj neutrofila; DGN = donja granica normalnih vrijednosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali potrebno je obaviti
ispitivanje funkcije jetre. Nakon započinjanja liječenja, potrebno je
sprovoditi ispitivanje funkcije jetre svake 2 nedjelje tokom prva
2 ciklusa, na početku svakog od naredna 4 ciklusa, a nakon toga ako je
klinički indikovano. Ukoliko se primijete odstupanja u nalazima stepena
≥2, preporučuje se učestalije praćenje.
Tabela 3 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – hepatobilijarna toksičnost
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Stepen 1* | Stepen 2* | Stepen 3* | Stepen 4* |
| | | | | |
| | (> GGN – 3 x GGN) | (>3 do 5 x GGN) | (>5 do 20 x GGN) | (>20 x GGN) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Porast | Nije potrebno | Početni stepen | Prekid terapije | Trajno prekinuti |
| vrijednosti AST‑a | prilagođavanje | <2: | lijekom Kisqali | primjenu lijeka |
| i/ili ALT‑a u | doze. | | do oporavka na | Kisqali. |
| odnosu na | | prekid terapije | ≤ početni stepen, | |
| početne** | | do oporavka na | zatim nastaviti u | |
| vrijednosti, bez | | ≤ početni stepen, | sljedećoj nižoj | |
| porasta ukupnog | | zatim nastaviti | dozi. | |
| bilirubina iznad | | sa lijekom | | |
| 2 x GGN | | Kisqali u istoj | Ako se vrati | |
| | | dozi. Ako se | stepen 3, trajno | |
| | | vrati stepen 2, | prekinuti | |
| | | nastaviti sa | primjenu lijeka | |
| | | lijekom Kisqali u | Kisqali. | |
| | | sljedećoj nižoj | | |
| | | dozi. | | |
| | +-------------------+ | |
| | | Početni | | |
| | | stepen = 2: | | |
| | | | | |
| | | terapija se ne | | |
| | | prekida. | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kombinovani | Ako kod pacijenta dođe do porasta vrijednosti ALT‑a i/ili AST‑a > 3x GGN uz |
| porast | porast ukupnog bilirubina > 2x GGN bez obzira na početni stepen, trajno |
| vrijednosti AST‑a | prekinuti primjenu lijeka Kisqali. |
| i/ili ALT‑a | |
| zajedno sa | |
| porastom ukupnog | |
| bilirubina, kada | |
| holestaza nije | |
| prisutna | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| * Određivanje stepena prema CTCAE-u verzija 4.03 (CTCAE= engl. Common Terminology Criteria for |
| Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje) |
| |
| ** Početna vrijednost = prije početka liječenja |
| |
| GGN = gornja granica normalnih vrijednosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
EKG je potrebno procijeniti prije započinjanja liječenja lijekom
Kisqali. Nakon započinjanja liječenja EKG bi trebalo ponoviti otprilike
14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim ako je
klinički indikovano. U slučaju produženja QTcF intervala tokom
liječenja, preporučuje se učestalije praćenje EKG‑a.
Tabela 4 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – produženje QT intervala
+--------------------+-------------------------------------------------+
| EKG nalazi sa QTcF | 1. Treba prekinuti uzimanje lijeka. |
| intervalom | |
| >480 milisekundi | 2. Ako se produženje QTcF intervala smanji do |
| | <481 milisekundi, nastaviti liječenje sa |
| | istom dozom. |
| | |
| | 3. Ako se ponovo pojavi QTcF ≥481 milisekundi, |
| | prekinuti terapiju dok se QTcF ne smanji na |
| | <481 milisekundi i zatim nastaviti sa |
| | primjenom lijeka Kisqali u sljedećoj nižoj |
| | dozi. |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| EKG nalazi sa QTcF | Ako je QTcF veći od 500 milisekundi na barem |
| intervalom | 2 odvojena EKG‑a, prekinuti primjenu lijeka |
| >500 milisekundi | Kisqali dok QTcF ne bude <481 milisekundi i |
| | zatim nastaviti sa primjenom u sljedećoj nižoj |
| | dozi. |
| | |
| | Ako je produženje QTcF intervala veće od |
| | 500 milisekundi ili ako se promjena za više od |
| | 60 milisekundi u odnosu na početnu vrijednost |
| | pojavi zajedno sa torsade de pointes ili |
| | polimorfnom ventrikularnom tahikardijom ili |
| | znakovima/simptomima ozbiljne aritmije, treba |
| | trajno prekinuti primjenu lijeka Kisqali. |
+====================+=================================================+
Tabela 5 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – ostale toksičnosti*
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ostale toksičnosti | Stepen 1 ili 2** | Stepen 3** | Stepen 4** |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Nije potrebno | Prekid liječenja | Trajno prekinuti |
| | prilagođavanje | do oporavka na | primjenu lijeka |
| | doze. Započeti | stepen ≤1, zatim | Kisqali. |
| | odgovarajuću | nastaviti sa | |
| | medikamentoznu | primjenom lijeka | |
| | terapiju i pratiti | Kisqali u istoj | |
| | ako je klinički | dozi. | |
| | indikovano. | | |
| | | Ako se vrati | |
| | | stepen 3, | |
| | | nastaviti sa | |
| | | primjenom lijeka | |
| | | Kisqali u | |
| | | sljedećoj nižoj | |
| | | dozi. | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| * Isključujući neutropeniju, hepatotoksičnost i produženje QT intervala. |
| |
| ** Određivanje stepena prema CTCAE‑u verzija 4.03 (CTCAE= engl. Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za |
| neželjene događaje) |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pogledati sažetak karakteristika lijeka za istovremeno primenjeni
inhibitor aromataze za smernice o prilagođavanju doze i ostale
relevantne bezbjednosne informacije u slučaju toksičnosti.
Prilagođavanje doze kod primjene lijeka Kisqali sa snažnim CYP3A4
inhibitorima
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A4 inhibitora i
potrebno je razmotriti alternativne ljekove sa manjim potencijalom za
inhibiranje CYP3A4 koji se istovremeno primjenjuju. Ukoliko pacijent
mora da uzima snažan CYP3A4 inhibitor istovremeno kad i ribociklib, dozu
lijeka Kisqali potrebno je smanjiti na 400 mg jednom dnevno (vidjeti
odjeljak 4.5).
Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 400 mg ribocikliba dnevno
i kod kojih se početak istovremene primjene snažnog CYP3A4 inhibitora ne
može izbjeći, potrebno je dodatno smanjiti dozu na 200 mg.
Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 200 mg ribocikliba dnevno
i kod kojih se početak istovremene primjene snažnog CYP3A4 inhibitora ne
može izbeći, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Kisqali.
Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena prilagođavanja doza
možda nijesu optimalna kod svih pacijenata, pa se zato preporučuje
pažljivo praćenje znakova toksičnosti. Ako se prekine primjena snažnog
inhibitora, potrebno je promijeniti dozu lijeka Kisqali na dozu koja se
primjenjivala prije početka primjene snažnog CYP3A4 inhibitora, nakon
najmanje 5 poluvremena eliminacije snažnog CYP3A4 inhibitora (vidjeti
odjeljke 4.4, 4.5 i 5.2).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2). Potreban je oprez
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega uz pažljivo
praćenje znakova toksičnosti, budući da nema iskustava sa primjenom
lijeka Kisqali u ovoj populaciji (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja zdravih ispitanika i ispitanika
bez karcinoma sa oštećenom funkcijom jetre, nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh
stepen A). Pacijenti sa umjerenim (Child‑Pugh stepen B) i teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stepen C) mogu imati povećanu
(manje od dva puta) izloženost ribociklibu, pa se preporučuje početna
doza od 400 mg lijeka Kisqali jednom dnevno. Ribociklib nije ispitivan
kod pacijenata sa karcinomom dojke i sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Kisqali kod djece i adolescenata uzrasta
mlađeg od 18 godina još nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina
(vidjeti odjeljak 5.2).
Način primjene
Lijek Kisqali se uzima oralno jednom dnevno, uz hranu ili bez nje.
Tablete je potrebno progutati cijele i ne smiju se žvakati, drobiti ili
lomiti prije gutanja. Ne smiju se uzimati tablete koje su slomljene,
napukle ili na neki drugi način oštećene.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na kikiriki, soju ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kritična visceralna bolest
Efikasnost i bezbjednost ribocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa
kritičnom visceralnom bolešću.
Neutropenija
U zavisnosti od težine neutropenije, možda će biti potreban privremen
prekid terapije lijekom Kisqali, smanjiti dozu ili trajno prekinuti
terapiju kako je opisano u Tabeli 2 (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Hepatobilijarna toksičnost
Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali potrebno je uraditi
ispitivanja funkcije jetre. Nakon započinjanja liječenja potrebno je
pratiti funkciju jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
U zavisnosti od toga koliko su porasle vrijednosti transaminaza, možda
će biti potrebni privremen prekid terapije lijekom Kisqali, smanjenje
doze ili trajni prekid terapije kako je opisano u Tabeli 3 (vidjeti
djelove 4.2 i 4.8). Preporuke za pacijente koji imaju povišene početne
vrijednosti AST‑a/ALT‑a stepena ≥3 nijesu utvrđene.
Produženje QT intervala
Prije započinjanja liječenja potrebno je procijeniti EKG. Liječenje
lijekom Kisqali smije da se započne samo kod pacijenata koji imaju
vrijednosti QTcF intervala manje od 450 milisekundi. EKG je potrebno
ponoviti oko 14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim
ako je klinički indikovano (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Odgovarajuće praćenje elektrolita u serumu (uključujući kalijum,
kalcijum, fosfor i magnezijum) potrebno je sprovesti prije započinjanja
liječenja, na početku prvih 6 ciklusa, a zatim ako je klinički
indikovano. Sva odstupanja je potrebno korigovati prije započinjanja
liječenja lijekom Kisqali.
Primjenu lijeka Kisqali potrebno je izbjegavati kod pacijenata koji već
imaju produženje QTc intervala ili su pod značajnim rizikom od njegovog
nastanka. Ovo uključuje pacijente:
- sa sindromom dugog QT intervala;
- sa nekontrolisanom ili značajnom srčanom bolešću, što uključuje
nedavni infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju,
nestabilnu anginu i bradiaritmije;
- sa poremećenim vrijednostima elektrolita.
Primjenu lijeka Kisqali sa ljekovima za koje je poznato da produžuju QTc
interval i/ili snažnim CYP3A4 inhibitorima je potrebno izbjegavati jer
to može da dovede do klinički značajnog produženja QTcF intervala
(vidjeti odjeljke 4.2, 4.5 i 5.1). Ukoliko liječenje snažnim CYP3A4
inhibitorom ne može da se izbjegne, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom
dnevno (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).
Na osnovu uočenog produženja QT intervala tokom liječenja, možda će biti
potreban privremen prekid, smanjenje ili trajni prekid terapije lijekom
Kisqali kako je opisano u Tabeli 4 (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
CYP3A4 supstrati
Ribociklib je snažan CYP3A4 inhibitor u dozi od 600 mg i umjereni CYP3A4
inhibitor u dozi od 400 mg. Zato ribociklib može da ostvari interakciju
sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP3A4, što može dovesti do
povećanih koncentracija CYP3A4 supstrata u serumu (vidjeti
odjeljak 4.5). Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene sa
osjetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom i zato je
potrebno provjeriti SKL drugih ljekova u pogledu preporuka kod
istovremene primjene sa CYP3A4 inhibitorima.
Sojin lecitin
Lijek Kisqali sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji su preosjetljivi na
kikiriki ili soju ne smiju da uzimaju lijek Kisqali (vidjeti
odjeljak 4.3).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Supstance koje mogu da povećaju koncentracije ribocikliba u plazmi
Ribociklib se primarno metaboliše putem CYP3A4. Zbog toga ljekovi koji
mogu da utiču na aktivnost CYP3A4 enzima mogu da promijene
farmakokinetiku ribocikliba. Istovremena primjena snažnog CYP3A4
inhibitora ritonavira (100 mg dva puta dnevno tokom 14 dana) sa
pojedinačnom dozom ribocikliba od 400 mg povećala je izloženost
ribociklibu (PIK_(inf)) 3,2 puta i maksimalnu koncentraciju (C_(max))
1,7 puta kod zdravih ispitanika u poređenju sa pojedinačnom dozom
ribocikliba od 400 mg koja je primijenjena sama. C_(max) za LEQ803
(zastupljeni metabolit ribocikliba koji je odgovoran za manje od 10%
izloženosti ribociklibu) smanjen je za 96%, a PIK_(last) za 98%.
Mora da se izbjegava istovremena primjena snažnih CYP3A4 inhibitora
uključujući, ali i ne ograničavajući se na sljedeće: klaritromicin,
indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon,
nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil
i vorikonazol (vidjeti odjeljak 4.4). Potrebno je razmotriti
alternativne ljekove sa manjim potencijalom za inhibiranje CYP3A4 koji
se istovremeno primjenjuju i pratiti pacijente zbog mogućih neželjenih
događaja povezanih sa ribociklibom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
Ako istovremena primjena lijeka Kisqali sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ne
može da se izbjegne, potrebno je smanjiti dozu lijeka Kisqali kako je
opisano u odjeljku 4.2. Međutim, za ova prilagođavanja doze nema
kliničkih podataka. Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena
prilagođavanja doza možda neće biti optimalna kod svih pacijenata, pa se
zbog toga preporučuje pažljivo praćenje zbog mogućih neželjenih događaja
povezanih sa ribociklibom. U slučaju toksičnosti povezane sa
ribociklibom, potrebno je prilagoditi dozu ili prekinuti liječenje dok
se toksičnost ne povuče (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Ako se trajno
prekine primjena snažnog CYP3A4 inhibitora i nakon najmanje
5 poluvremena eliminacije CYP3A4 inhibitora (pogledati sažetak
karakteristika lijeka za određeni CYP3A4 inhibitor), primjenu lijeka
Kisqali treba nastaviti pri istoj dozi koja se primjenjivala prije
početka primjene snažnog CYP3A4 inhibitora.
Fiziološki zasnovane farmakokinetičke simulacije ukazuju na to da pri
dozi ribocikliba od 600 mg, umjereni CYP3A4 inhibitor (eritromicin) može
da poveća C_(max) ribocikliba 1,2 puta i PIK 1,3 puta u ravnotežnom
stanju. Za pacijente kojima je doza ribocikliba smanjena na 400 mg
jednom dnevno, procijenjeno je da se C_(max) povećala 1,4 a PIK 2,1 puta
u ravnotežnom stanju. Predviđeno je da će efekat doze od 200 mg jednom
dnevno rezultirati povećanjem od 1,7, odnosno od 2,8 puta. Nijesu
potrebna prilagođavanja doze ribocikliba na početku liječenja sa blagim
ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima. Međutim, preporučuje se praćenje
neželjenih događaja povezanih sa ribociklibom.
Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju nar ili sok od nara, zatim
grejpfrut ili sok od grejpfruta. Za njih je poznato da inhibiraju enzime
citohroma CYP3A4 i da mogu da povećaju izloženost ribociklibu.
Supstance koje mogu da smanje koncentracije ribocikliba u plazmi
Istovremena primjena snažnog CYP3A4 induktora rifampicina (600 mg dnevno
tokom 14 dana) sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg smanjila je
PIK_(inf) ribocikliba za 89% i C_(max) za 81%, u poređenju sa
pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg koja je primijenjena sama kod
zdravih ispitanika. C_(max) za LEQ803 povećala se 1,7 puta, a PIK_(inf)
se smanjio za 27%. Istovremena primjena snažnih CYP3A4 induktora mogla
bi zbog toga da dovede do smanjene izloženosti i posljedično do rizika
od izostanka efikasnosti. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu
snažnih CYP3A4 induktora, uključujući, ali i ne ograničavajući se na
fenitoin, rifampicin, karbamazepin i kantarion (Hypericum perforatum).
Potrebno je razmotriti alternativne ljekove bez ili sa minimalnim
potencijalom za indukciju CYP3A4.
Efekat umjerenog CYP3A4 induktora na izloženost ribociklibu nije bio
ispitivan. Fiziološki zasnovane farmakokinetičke simulacije ukazuju da
umjereni CYP3A4 induktor (efavirenz) može smanjiti C_(max) ribocikliba
za 51% i PIK za 70% u stanju dinamičke ravnoteže. Istovremena primjena
umjerenih CYP3A4 induktora zbog toga može dovesti do smanjene
izloženosti i posljedično do rizika od smanjene efikasnosti, naročito
kod pacijenata liječenih ribociklibom u dozi od 400 mg ili 200 mg jednom
dnevno.
Supstance kojima lijek Kisqali može da promijeni koncentracije u plazmi
Ribociklib je umjeren do snažan CYP3A4 inhibitor i može da ostvari
interakciju sa ljekovima supstratima koji se metabolišu putem CYP3A4,
što može da dovede do povišenih koncentracija istovremeno primijenjenog
lijeka u serumu.
Istovremena primjena midazolama (CYP3A4 supstrata) sa višestrukim dozama
lijeka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost midazolamu za 280%
(3,80 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primjenom samog
midazolama. Simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih
farmakokinetičkih modela ukazuju na to da se očekuje da će lijek Kisqali
primijenjen u klinički relevantnoj dozi od 600 mg povećati PIK
midazolama 5,2 puta. Zbog toga je, uopšteno, kada se ribociklib
primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, potrebno pročitati SmPC za
drugi lijek zbog preporuka kod istovremene primjene sa CYP3A4
inhibitorima. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene sa
osjetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (vidjeti
odjeljak 4.4). Dozu osetljivog CYP3A4 supstrata sa uskim terapijskim
indeksom, uključujući ali i ne ograničavajući se na, alfentanil,
ciklosporin, everolimus, fentanil, sirolimus i takrolimus, možda će biti
potrebno smanjiti budući da ribociklib može da poveća njihovu
izloženost.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu ribocikliba u dozi od
600 mg sa sljedećim CYP3A4 supstratima: alfuzosin, amjodaron, cisaprid,
pimozid, hinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin,
simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.
Istovremena primjena kofeina (CYP1A2 supstrata) sa višestrukim dozama
lijeka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost kofeinu za 20%
(1,20 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primjenom samog
kofeina. Pri klinički relevantnoj dozi od 600 mg, simulacije korišćenjem
fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modela predvidjele su samo slabe
inhibitorne efekte ribocikliba na CYP1A2 supstrate (povećanje PIK‑a
<2 puta).
Trenutno nije poznato da li lijek Kisqali može da smanji efektivnost
sistemskih hormonskih kontraceptiva.
Supstance koje su supstrati transporterima
In vitro procjene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira
aktivnost transportera ljekova P‑gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2,
MATE1 i BSEP. Savjetuju se oprez i praćenje toksičnosti tokom
istovremenog liječenja osetljivim supstratima tih transportera koji
imaju uski terapijski indeks, uključujući između ostalih digoksin,
pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i metformin.
Interakcije lijeka i hrane
Lijek Kisqali može da se primjenjuje uz hranu ili bez nje (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Ljekovi koji povećavaju pH u želucu
Ribociklib ima visoku rastvorljivost pri pH 4,5 ili nižem i u
biorelevantnim medijima (pri pH 5,0 i 6,5). Istovremena primjena
ribocikliba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu nije procjenjivana
u kliničkom ispitivanju, međutim, u populacionoj farmakokinetičkoj
analizi i neprostornoj farmakokinetičkoj analizi (eng. non-compartmental
pharmacokinetic analyses) nije bila uočena promijenjena resorpcija
ribocikliba.
Interakcija između ribocikliba i letrozola
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke i
populacionih farmakokinetičkih analiza ukazali su da nema interakcija
između ribocikliba i letrozola nakon istovremene primjene tih ljekova.
Očekivane interakcije
Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu produžiti QT interval
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Kisqali sa ljekovima
sa poznatim potencijalom za produžavanje QT intervala kao što su
antiaritmici (uključujući, ali ne ograničavajući se na, amjodaron,
dizopiramid, prokainamid, hinidin i sotalol), zatim sa drugim ljekovima
za koje je poznato da produžavaju QT interval (uključujući, ali ne
ograničavajući se na, hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol,
metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid i intravenski ondansetron)
(vidjeti odjeljak 4.4).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Potrebno je provjeriti da li ste trudni prije početka liječenja lijekom
Kisqali.
Na osnovu iskustva na životinjama, ribociklib može da naškodi fetusu
kada se daje trudnici (vidjeti odjeljak 5.3).
Za više informacija o trudnoći, dojenju i plodnosti, vidjeti
odjeljak 5.3.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Kisqali može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Pacijente treba savjetovati da budu oprezni kada
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama u slučaju da osjete umor tokom
liječenja lijekom Kisqali (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Sveukupna procjena bezbjednosti lijeka Kisqali zasnovana je na podacima
od 898 pacijenata, od kojih je 568 bilo izloženo ribociklibu u
preporučenoj dozi od 600 mg, koristeći predloženi režim liječenja od
600 mg ribocikliba (od 1. do 21. dana 28‑dnevnog ciklusa) i uključujući
381 koji su primali ribociklib u kombinaciji sa letrozolom 2,5 mg jednom
dnevno.
Podaci o bezbjednosti, navedeni u nastavku, zasnivaju se na podacima iz
kliničkog ispitivanja faze III sa medijanom trajanja izloženosti
ribociklibu sa letrozolom od 13 mjeseci (58,1% pacijenata izloženih
≥12 mjeseci).
Do smanjenja doze usljed neželjenih događaja, bez obzira na uzrok, došlo
je kod 44,6% pacijenata koji su uzimali lijek Kisqali sa letrozolom, a
trajni prekid liječenja bio je zabeležen kod 7,5% pacijenata.
Najčešće neželjene reakcije (prijavljene sa učestalošću ≥20%), za koje
učestalost kod lijeka Kisqali sa letrozolom premašuje učestalost kod
placeba sa letrozolom bile su neutropenija, leukopenija, glavobolja, bol
u leđima, mučnina, umor, dijareja, povraćanje, konstipacija, alopecija i
osip i najčešće neželjene reakcije stepena 3/4 (prijavljene sa
učestalošću ≥2%) za koje učestalost kod lijeka Kisqali sa letrozolom
premašuje učestalost kod placeba sa letrozolom bile su neutropenija,
leukopenija, odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre,
limfopenija, hipofosfatemija, povraćanje, mučnina, umor i bol u leđima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkog ispitivanja faze III (Tabela 6) navedene
su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema
organa neželjene reakciju su poređane po učestalosti, počevši od
najučestalijih. Unutar svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su
prikazane u opadajućem redosledu prema ozbiljnosti. Dodatno,
odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju
zasnovana je prema sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često
(≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko
(≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može
se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 6 Neželjene reakcije na lijek uočene u kliničkom ispitivanju
faze III
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena reakcija na lijek | Učestalost |
+===================================================+=====================================+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcija urinarnog trakta | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neutropenija, leukopenija, anemija, limfopenija | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija, febrilna neutropenija | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjeni apetit | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipokalcemija, hipokalemija, hipofosfatemija | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja, nesanica | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pojačano suzenje, suvoća oka | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Sinkopa | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispneja | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina, dijareja, povraćanje, konstipacija, | Veoma često |
| stomatitis, bol u abdomenu | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Disgeuzija, dispepsija | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatotoksičnost¹ | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Alopecija, osip², pruritus | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Eritema | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u leđima | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Umor, periferni edem, astenija, pireksija | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre³ | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povišen kreatinin u krvi, smanjena težina, | Često |
| produženi QT na elektrokardiogramu | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹Hepatotoksičnost: hepatocelularno oštećenje, oštećenje jetre uzrokovano lijekom, |
| hepatotoksičnost, insuficijencija jetre (jedan slučaj bez smrtnog ishoda), autoimuni |
| hepatitis (jedan slučaj). |
| |
| ²Osip: osip, makulopapularni osip. |
| |
| ³Odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre: povišene vrijednosti ALT‑a, AST‑a, |
| bilirubina u krvi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija
Neutropenija je bila najčešće prijavljena neželjena reakcija (74,3%)i
smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 (na osnovu laboratorijskih
nalaza) bilo je prijavljeno kod 59,6% pacijenata koji su uzimali lijek
Kisqali i letrozol u ispitivanju faze III.
Među pacijentima koji su imali neutropeniju stepena 2, 3 ili 4, medijana
vremena do pojave bila je 16 dana, za one pacijente kod kojih se
pojavila neutropenija. Medijana vremena do povlačenja stepena ≥3 (do
normalizacije ili stepena <3) bila je 15 dana u terapijskoj grupi koja
je primala ribociklib sa letrozolom nakon privremenog prekida liječenja
i/ili smanjenja doze i/ili trajnog prekida liječenja. Febrilna
neutropenija je bila prijavljena kod oko 1,5% pacijenata izloženih
lijeku Kisqali u ispitivanju faze III. Pacijente treba savjetovati da
bez odlaganja prijave svaku povišenu tjelesnu temperaturu.
U zavisnosti od težine, neutropenija je zbrinjavana laboratorijskim
praćenjem, privremenim prekidom terapije i/ili prilagođavanjem doze.
Prekid terapije zbog neutropenije bio je nizak (0,9%) (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4).
Hepatobilijarna toksičnost
U kliničkom ispitivanju faze III, hepatobilijarna toksičnost se javila u
većem procentu kod pacijenata u grupi koja je primala ribociklib sa
letrozolom u odnosu na grupu koja je primala placebo sa letrozolom
(24,0% u odnosu na 13,6%), pri čemu je više neželjenih događaja
stepena 3/4 bilo prijavljeno kod pacijenata koji su bili liječeni
ribociklibom sa letrozolom (11,4% u odnosu na 3,6%). Uočene su povišene
vrijednosti transaminaza. Povećanja vrijednosti ALT‑a (10,2% u odnosu na
1,2%), odnosno AST‑a (6,9% u odnosu na 1,5%) stepena 3 ili 4, bila su
prijavljena u grupama koje su primale ribociklib, odnosno placebo.
Istovremena povećanja ALT‑a ili AST‑a veća od tri puta u odnosu na
gornju granicu normalnih vrijednosti i ukupni bilirubin veći od dva puta
u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti, uz normalan nivo
alkalne fosfataze i u odsustvu holestaze, javila su se kod 4 (1,2%)
pacijenta, a svim pacijentima vratile su se na normalne nivoe unutar
154 dana od prestanka liječenja lijekom Kisqali.
Prekidi liječenja i/ili prilagođavanja doze zbog hepatobilijarne
toksičnosti bili su prijavljeni kod 8,4% pacijenata koji su primali
ribociklib sa letrozolom, primarno zbog povećanja vrijednosti ALT‑a
(5,7%) i/ili AST‑a (4,5%). Do prekida liječenja lijekom Kisqali sa
letrozolom zbog odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre došlo
je kod 3,0%, a zbog hepatotoksičnosti kod 0,6% pacijenata (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4).
U kliničkom ispitivanju faze III i u ispitivanju faze Ib sa liječenjem
ribociklibom sa letrozolom, 83,8% (31/37) događaja povećanja vrijednosti
ALT‑a ili AST‑a stepena 3 ili 4 nastalo je tokom prvih 6 mjeseci
liječenja. Među pacijentima koji su imali povećanja vrijednosti
ALT‑a/AST‑a stepena 3 ili 4, medijana vremena do pojave bila je 57 dana
za terapijsku grupu koja je primala ribociklib sa letrozolom. Medijana
vremena do povlačenja (do normalizacije ili stepena ≤2) bila je 24 dana
u grupi koja je primala ribociklib sa letrozolom.
Produženje QT intervala
U kliničkom ispitivanju faze III, 7,5% pacijenata u grupi koja je
primala ribociklib sa letrozolom i 2,4% onih u grupi koja je primala
placebo sa letrozolom imalo je barem jedan događaj produženja QT
intervala (uključujući produžen QT na EKG‑u i sinkopu). Pregledom
podataka sa EKG‑a (prosjek od tri) pokazano je da je 1 pacijent (0,3%)
imao vrijednost QTcF intervala >500 milisekundi nakon početnog, a
9 pacijenata (2,7%) imalo je povećanje >60 milisekundi u odnosu na
početnu vrijednost QTcF intervala. Nije bilo prijavljenih slučajeva
torsade de pointes. Privremeni prekidi liječenja/smanjenja doze bili su
prijavljeni kod 0,9% pacijenata liječenih ribociklibom sa letrozolom
zbog produženog QT intervala na elektrokardiogramu i sinkope.
Centralna analiza podatka EKG‑a (prosek od tri) pokazala je da je
11 pacijenata (3,3%) imalo barem jedan QTcF >480 milisekundi nakon
početnog u grupi koja je primala ribociklib sa letrozolom u odnosu na
1 pacijenta (0,3%) u grupi koja je primala placebo sa letrozolom. Među
pacijentima koji su imali produženje QTcF intervala >480 msek, medijana
vremena do početka bila je 15 dana i te promjene su bile reverzibilne sa
privremenim prekidom doziranja i/ili smanjenjem doze (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema poznatih slučajeva predoziranja lijekom Kisqali. U slučaju
predoziranja mogu se pojaviti simptomi kao što su mučnina i povraćanje.
Dodatno, može doći do hematološke (npr. neutropenija, trombocitopenija)
toksičnosti i mogućeg produženja QTc intervala. Potrebno je započeti
opšte suportivno liječenje u svim slučajevima predoziranja prema
potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01XE42
Mehanizam dejstva
Ribociklib je selektivni inhibitor ciklin-zavisne kinaze (CZK) 4 i 6,
rezultujući 50% inhibicijom (IC₅₀) vrijednosti 0,01 (4,3 nanograma/ml),
odnosno 0,039 mikromola (16,9 nanograma/ml), u biohemijskim testovima.
Ove kinaze se aktiviraju nakon vezivanja za D-cikline i igraju ključnu
ulogu u signalnim putevima koji dovode do progresije ćelijskog ciklusa i
ćelijske proliferacije. Kompleks ciklin D-CDK4/6 reguliše progresiju
ćelijskog ciklusa preko fosforilacije retinoblastoma proteina (pRb).
In vitro, ribociklib je smanjio fosforilaciju pRb, što je dovelo do
zastoja u G1 fazi ćelijskog ciklusa i smanjilo ćelijsku proliferaciju
ćelijskih linija karcinoma dojke. In vivo, liječenje ribociklibom, kao
monoterapijom, dovelo je do regresija tumora koje su u korelaciji sa
inhibicijom fosforilacije pRb.
U in vivo ispitivanjima u kojima se koristio model ksenografta
pacijenata sa estrogen-pozitivnim karcinomom dojke, kombinacije
ribocikliba i antiestrogena (odnosno letrozola) rezultovale su
superiornom inhibicijom rasta tumora sa održanom regresijom tumora i
odloženim ponovnim rastom tumora nakon prekida primjene u poređenju sa
svakim od ljekova kao monoterapijom.
Kada je bio testiran u panelu ćelijskih linija karcinoma dojke sa
poznatim ER statusom, ribociklib se pokazao efikasnijim u ER+ linijama
ćelija karcinoma dojke nego u onima koje su bile ER‑.
Srčana elektrofiziologija
Serijski, trostruki EKG nalazi prikupljani su nakon pojedinačne doze i u
ravnotežnom stanju kako bi se procijenio efekat ribocikliba na QTc
interval kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom.
Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza uključivala je ukupno
267 pacijenata liječenih ribociklibom u dozama od 50 do 1200 mg,
uključujući 193 pacijenta liječenih ribociklibom od 600 mg. Analiza je
ukazala na to da ribociklib uzrokuje povećanja QTc intervala zavisna od
koncentracije. Procijenjena srednja promjena za QTcF u odnosu na početnu
vrijednost bila je 22,87 milisekundi (90% CI: 21,6; 24,1) pri srednje
opaženom C_(max) u ravnotežnom stanju (2237 nanograma/ml) nakon primjene
preporučene doze od 600 mg (vidjeti odjeljak 4.4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ispitivanje CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Lijek Kisqali je procijenjivan u randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u
kojem se ispitivalo liječenje postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim
HER2‑negativnim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor, koje
prethodno nijesu primale terapiju za uznapredovalu bolest, u kombinaciji
sa letrozolom, u odnosu na liječenje samim letrozolom.
Ukupno je 668 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1 da primaju ili
lijek Kisqali 600 mg i letrozol (n=334) ili placebo i letrozol (n=334),
stratifikovano prema prisutnosti metastaza u jetri i/ili plućima (Da
[n=292 (44%)]) u odnosu na Ne [n=376 (56%)]). Demografske karakteristike
i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između
ispitivanih grupa. Lijek Kisqali je davan oralno u dozi od 600 mg dnevno
uzastopno 21 dan, nakon čega je slijedilo 7 dana bez liječenja u
kombinaciji sa letrozolom 2,5 mg jednom dnevno tokom 28 dana. Pacijenti
nijesu smjeli da pređu sa placeba na lijek Kisqali tokom ispitivanja ili
nakon progresije bolesti.
Medijana broja godina pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je
62 godine (raspon 23 do 91). 44,2% pacijenata bilo je starije od
65 godina, uključujući i 69 pacijenata koji su bili stariji od
75 godina. Uključeni pacijenti bili su bijele rase (82,2%), Azijati
(7,6%) i crne rase (2,5%). Svi pacijenti su imali ECOG funkcionalni
status 0 ili 1. 43,7% pacijenata prethodno je primalo hemoterapiju kao
neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju, a 52,4% primalo je antihormonsku
terapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju prije uključivanja u
ispitivanje. 34,1% pacijenata bilo je de novo. 20,7% pacijenata imalo je
bolest koja je zahvatala samo kosti, a 59,0% pacijenata je imalo
visceralnu bolest. Pacijenti sa prethodnom (neo)adjuvantnom terapijom
anastrozolom ili letrozolom morali su da završe tu terapiju najmanje
12 mjeseci prije randomizacije u ispitivanju.
Mjera primarnog ishoda ispitivanja ostvarena je u planiranoj interim
analizi sprovedenoj nakon uočavanja 80% ciljanih događaja preživljavanja
bez progresije (PFS, engl. progression-free survival) koristeći
Kriterijume za ocjenjivanje tumora kod solidnih tumora (engl. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na osnovu procjene
ispitivača u cjelokupnoj populaciji (svih randomizovanih pacijenata) i
potvrđeno maskiranom nezavisnom centralnom radiološkom procjenom.
Rezultati efikasnosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS‑a
kod pacijenata koji su primali lijek Kisqali sa letrozolom u poređenju
sa pacijentima koji su primali placebo sa letrozolom u kompletnom setu
podataka za analizu (stopa rizika od 0,556, 95% CI: 0,429; 0,720,
p‑vrijednost jednostranog stratifikovanog log-rang testa 0,00000329) sa
klinički važnim terapijskim efektom.
Podaci o opštem zdravstvenom stanju/kvalitetu života pokazali su da nema
značajne razlike između grupe koja je primala lijek Kisqali sa
letrozolom i one koja je primala placebo sa letrozolom.
Kasniji ažurirani podaci o efikasnosti (datum presjeka 2. januar 2017)
navedeni su u Tabelama 7 i 8.
Medijana PFS‑a bila je 25,3 mjeseca (95% CI; 23,0; 30,3) za pacijente
liječene ribociklibom sa letrozolom i 16,0 mjeseci (95% CI: 13,4; 18,2)
za pacijente koji su primali placebo sa letrozolom. Kod 54,7% pacijenata
koji su primali ribociklib sa letrozolom procijenjeno je da nije bilo
progresije nakon 24 mjeseca u poređenju sa 35,9% u grupi koja je primala
placebo sa letrozolom.
Nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju (OS,
engl. overall survival) između grupe koja je primala lijek Kisqali sa
letrozolom i one koja je primala placebo sa letrozolom (HR 0,746 [95% CI
0,517; 1,078]). Podaci o OS‑u i dalje nijesu kompletni.
Tabela 7 Rezultati efikasnosti – MONALEESA-2 rezultati primarne
efikasnosti (PFS) zasnovani na radiološkoj procjeni istraživača (datum
presjeka 2. januar 2017)
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| | Ažurirana analiza (datum presjeka 2. januar 2017) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Kisqali sa letrozolom | Placebo sa letrozolom |
| | | |
| | N=334 | N=334 |
+=========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS‑a | 25,3 (23,0‑30,3) | 16,0 (13,4‑18,2) |
| [mjeseci] (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,568 (0,457‑0,704) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(a) | 9,63×10⁻⁸ |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; |
| |
| ^(a)p‑vrijednost dobijena je iz jednostranog stratifikovanog log-rank |
| testa. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Slika 1 Kaplan-Meierov dijagram PFS‑a zasnovan na procjeni istraživača –
MONALEESA-2 (potpuni set podataka za analizu do datuma presjeka
2. januar 2017)
[]
Broj pacijenata koji su još uvijek pod rizikom
Vrijeme 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Ribociklib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1
0
Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0
Broj događaja- ribociklib: 140, placebo: 205
Stopa rizika = 0,568; 95% CI [0,475; 0,704]
Kaplan-Meierov medijana - ribociklib: 25,3 mjeseca; placebo: 16,0
mjeseci
Log rank p-vrijednost = 9,63*10^(-8)
Vrijeme cenzurisanja
Ribociklib (N=334)
Placebo (N=334)
Vrijeme (mjeseci)
Vjerovatnoća izostanka događaja (%)
Serija analiza PFS‑a za unaprijed određene podgrupe sprovedena je na
osnovu prognostičkih faktora i početnih karakteristika kako bi se
istražila interna dosljednost terapijskog efekta. Uočeno je smanjenje
rizika od progresije bolesti ili smrti u korist grupe koja je primala
ribociklib sa letrozolom u svim pojedinačnim podgrupama pacijenata prema
godinama, rasi, prethodnoj adjuvantnoj ili neoadjuvantnoj hemoterapiji
ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj
bolesti koja zahvata samo kosti. Ovo je bilo evidentno za pacijente sa
metastazama na jetri i/ili plućima (HR od 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743],
medijana preživljavanja bez progresije [mPFS] 24,8 mjeseci za ribociklib
sa letrozolom u odnosu na 13,4 mjeseca za sam letrozol), ili bez
metastaza na jetri i/ili plućima (HR od 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837],
mPFS 27,6 mjeseci, u odnosu na 18,2 mjeseca).
Ažurirani rezultati za stope ukupnog odgovora i kliničke koristi
prikazani su u Tabeli 8.
Tabela 8 Rezultati efikasnosti u ispitivanju MONALEESA-2 (ORR, CBR)
zasnovani na procjeni istraživača (datum presjeka 2. januar 2017)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Analiza | Kisqali + letrozol | Placebo + letrozol | p‑vrijednost^(c) |
| | | | |
| | (%, 95% CI) | (%, 95% CI) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potpuni set | N=334 | N=334 | |
| podataka za | | | |
| analizu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog | 42,5 (37,2; 47,8) | 28,7 (23,9; 33,6) | 9,18 × 10⁻⁵ |
| odgovora^(a) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa kliničke | 79,9 (75,6; 84,2) | 73,1 (68,3; 77,8) | 0,018 |
| koristi^(b) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti sa | N=257 | N=245 | |
| merljivom bolešću | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog | 54,5 (48,4; 60,6) | 38,8 (32,7; 44,9) | 2,54 × 10⁻⁴ |
| odgovora^(a) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa kliničke | 80,2 (75,3; 85,0) | 71,8 (66,2; 77,5) | 0,018 |
| koristi^(b) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) ORR (engl. overall response rate): Stopa ukupnog odgovora = procenat |
| pacijenata sa potpunim odgovorom + djelimičnim odgovorom |
| |
| ^(b) CBR (engl. clinical benefit rate): Stopa kliničke koristi = procenat |
| pacijenata sa potpunim odgovorom + djelimičnim odgovorom (+ stabilna bolest ili |
| nepotpuni odgovor/neprogresivna bolest ≥24 nedjelja) |
| |
| ^(c) p‑vrijednosti dobijene su iz jednostranog Cochran-Mantel-Haenszelovog |
| hi-kvadrat testa |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Kisqali u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika ribocikliba ispitivana je kod pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom nakon oralnih svakodnevnih doza od 50 mg do
1200 mg. Zdravi ispitanici primali su pojedinačne oralne doze u rasponu
od 400 mg do 600 mg ili ponovljene dnevne doze (8 dana) od 400 mg.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost ribocikliba nije poznata.
Vrijeme do postizanja C_(max) (T_(max)) nakon oralne primjene
ribocikliba bilo je između 1 i 4 sata. Ribociklib je pokazao povećanja
izloženosti (C_(max) i PIK) neznatno veća od proporcionalnih u
ispitivanom rasponu doza (50 do 1200 mg). Nakon ponovljenog doziranja
jednom dnevno, ravnotežno stanje uopšteno je bilo postignuto nakon
8 dana, a ribociklib se akumulirao uz geometrijsku srednju vrijednost
stope akumulacije od 2,51 (raspon: 0,97 do 6,40).
Efekat hrane
U poređenju sa stanjem natašte, oralna primjena pojedinačne doze film
tableta od 600 mg ribocikliba uz obrok sa visokim udjelom masti i
visokom kalorijskom vrijednošću nije uticala na brzinu i obim resorpcije
ribocikliba.
Distribucija
Vezivanje ribocikliba za proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je
oko 70% i bilo je nezavisno od koncentracije (10 do
10 000 nanograma/ml). Ribociklib je bio jednako raspodijeljen između
crvenih krvnih ćelija i plazme uz srednji in vivo odnos krv-plazma od
1,04. Prividni volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss/F) bio je
1090 l na osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Biotransformacija
In vitro i in vivo ispitivanja ukazala su na to da se ribociklib kod
ljudi eliminiše primarno putem hepatičkog metabolizma uglavnom putem
CYP3A4. Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 600 mg [¹⁴C]
ribocikliba kod ljudi, primarni metabolički putevi za ribociklib
uključivali su oksidaciju (dealkilaciju, C i/ili N‑oksigenaciju,
oksidaciju (-2H)) i njihove kombinacije. Konjugati faze II metabolita
ribocikliba faze I uključivali su N‑acetilovanje, sulfonovanje,
konjugaciju cisteina, glikozilaciju i glukuronidaciju. Ribociklib je bio
glavno cirkulišuće jedinjenje u plazmi nastalo iz lijeka. Glavni
cirkulišući metaboliti uključivali su metabolit M13 (CCI284,
N‑hidroksilacija), M4 (LEQ803, N‑demetilacija) i M1 (sekundarni
glukuronid). Klinička aktivnost (farmakološka i bezbjednosna)
ribocikliba je primarno od osnovnog lijeka, uz zanemarljiv doprinos
cirkulišućih metabolita.
Ribociklib se ekstenzivno metabolisao, pri čemu je nepromijenjeni lijek
predstavljao 17,3% doze u fecesu, odnosno 12,1% doze u urinu. Metabolit
LEQ803 bio je značajan metabolit u ekskretima i predstavljao je oko
13,9% primiijenjene doze u fecesu, odnosno 3,74% primijenjene doze u
urinu. Brojni drugi metaboliti bili su detektovani i u fecesu i u urinu
u manjim količinama (≤2,78% primijenjene doze).
Eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost efektivnog poluvremena eliminacije u
plazmi (zasnovanu na stopi akumulacije) bila je 32,0 sata (63% CV), a
geometrijska srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) bila
je 25,5 l/h (66% CV) u ravnotežnom stanju uz 600 mg kod pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom. Geometrijska srednja vrijednost prividnog
terminalnog poluvremena eliminacije (T_(1/2)) ribocikliba u plazmi
kretala se u rasponu od 29,7 do 54,7 sati, a geometrijska srednja
vrijednost CL/F ribocikliba bila je u rasponu od 39,9 do 77,5 l/h uz
600 mg u svim ispitivanjima zdravih ispitanika.
Ribociklib i njegovi metaboliti se eliminišu uglavnom fecesom, a malim
dijelom putem bubrega. Kod 6 zdravih muških ispitanika, nakon
pojedinačne oralne doze [¹⁴C] ribocikliba, 91,7% ukupne primijenjene
radioaktivne doze izlučilo se tokom 22 dana; feces je bio glavni put
eliminacije (69,1%), a 22,6% doze eliminisalo se urinom.
Linearnost/nelinearnost
Ribociklib je pokazao neznatno veća povećanja izloženosti (C_(max) i
PIK) od proporcionalnih u rasponu doze od 50 mg do 1200 mg i nakon
pojedinačne doze i nakon ponovljenih doza. Ova analiza je ograničena
malom veličinom uzorka za većinu kohorti prema dozama, pri čemu većina
podataka dolazi iz kohorte koja je primala dozu od 600 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala
77 pacijenta sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²),
76 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do
<90 ml/min/1,73 m²) i 35 pacijenta sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR 30 do <60 ml/min/1,73 m²), blago i umjereno oštećenje
funkcije bubrega nije imalo efekta na izloženost ribociklibu (vidjeti
odjeljak 4.2). Farmakokinetika ribocikliba kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega nije bila ispitivana.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije imalo efekta na
izloženost ribociklibu (vidjeti odjeljak 4.2). Srednja vrijednost
izloženosti ribociklibu bila je povišena manje nego dvostruko kod
pacijenata sa umjerenim (odnos geometrijskih srednjih vrijednosti [GMR]:
1,50 za C_(max); 1,32 za PIK_(inf)) i teškim (GMR: 1,34 za C_(max); 1,29
za PIK_(inf)) oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacione
farmakokinetičke analize koja je uključivala 160 pacijenata sa
karcinomom dojke sa normalnom funkcijom jetre i 47 pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje jetre nije imalo efekat na
izloženost ribociklibu, što dodatno podržava rezultate iz specifičnih
ispitivanja oštećenja funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Efekat godina, tjelesne mase, pola i rase
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički
značajnih efekata godina, tjelesne mase ili pola na sistemsku izloženost
ribociklibu zbog kojih bi bilo potrebno prilagođavanje doze. Ograničeni
su podaci o razlici u farmakokinetici koja je uzrokovana rasom kako bi
se mogli izvesti zaključci.
Podaci o in vitro interakcijama
Efekat ribocikliba na citohrom P450 enzime
In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama ribociklib je
reverzibilni CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4/5 inhibitor i vremenski zavisan
CYP3A4/5 inhibitor. In vitro procjene su ukazale da ribociklib nema
potencijal inhibiranja aktivnosti CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 i CYP2D6 u klinički značajnim koncentracijama. Ribociklib nema
potencijal za vremenski zavisnu inhibiciju CYP1A2, CYP2C9 i CYP2D6.
In vitro podaci ukazuju na to da ribociklib nema potencijal indukovanja
UGT enzima ili CYP enzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 putem PXR receptora.
Zato je malo vjerovatno da će lijek Kisqali imati uticaj na supstrate
tih enzima. In vitro podaci nijesu dovoljni da bi se isključio
potencijal ribocikliba za indukovanje CYP2B6 putem CAR receptora.
Efekat transportera na ribociklib
Ribociklib je supstrat za P‑gp in vitro, ali na osnovu podataka o
ravnoteži mase malo je vjerovatno da će inhibicija P‑gp ili BCRP imati
uticaj na izloženost ribociklibu pri terapijskim dozama. Ribociklib nije
supstrat za transportere preuzimanja u jetri OATP1B1, OATP1B3 ili OCT‑1
in vitro.
Efekat ribocikliba na transportere
In vitro procjene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira
aktivnosti transportera lijeka P‑gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2,
MATE1 i BSEP. Ribociklib nije inhibirao OAT1, OAT3 ili MRP2 u klinički
relevantnim koncentracijama in vitro.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednosna farmakologija
In vivo ispitivanja bezbjednosti primjene za srce sprovedena na psima
pokazala su produženje QTc intervala koje je povezano sa dozom i
koncentracijom sa izloženošću za koje bi se očekivalo da će se postići
kod pacijenata nakon preporučene doze od 600 mg. Takođe, postoji
potencijal indukovanja učestalosti preuranjenih ventrikularnih
kontrakcija (PVC) pri povišenim izloženostima (otprilike 5 puta većim od
predviđenog kliničkog C_(max)).
Toksičnost ponovljenih doza
Ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (raspored liječenja od
3 nedjelje uzimanja lijeka/1 nedjelja bez lijeka) u trajanju do
27 nedjelja kod pacova i u trajanju do 39 nedjelja kod pasa, otkriveno
je da je primarni ciljni organ toksičnosti ribocikliba hepatobilijarni
sistem (proliferativne promjene, holestaza, žučni kamenci koji liče na
pijesak i zgusnuta žuč). Ciljni organi povezani sa farmakološkom
aktivnošću ribocikliba u ispitivanjima ponovljenih doza uključuju kostnu
srž (hipocelularnost), limfni sistem (limfoidna deplecija), intestinalnu
mukozu (atrofija), kožu (atrofija), kosti (smanjeno stvaranje kostiju),
bubreg (istovremena degeneracija i regeneracija tubularnih epitelnih
ćelija) i testise (atrofija). Pored atrofijskih promjena uočenih u
testisima, koje su pokazivale trend ka reverzibilnosti, sve druge
promjene bile su u potpunosti reverzibilne nakon 4 nedjelje bez
liječenja. Izloženost ribociklibu kod životinja u ispitivanjima
toksičnosti bila je uopšteno manja ili jednaka onoj uočenoj kod
pacijenata koji su primili ponovljene doze od 600 mg/dan (na osnovu
PIK‑a).
Reproduktivna toksičnost/plodnost
Ribociklib je pokazao fetotoksičnost i teratogenost pri dozama koje
nijesu pokazale toksičnost za majku kod pacova i kunića. Kod pacova je
uočena smanjena fetalna težina praćena promjenama skeleta za koje se
smatralo da su prolazne i/ili povezane sa nižim fetalnim težinama. Kod
kunića je bilo neželjenih efekata na embriofetalni razvoj, što je bilo
vidljivo iz povećanih incidenci fetalnih abnormalnosti (anomalija i
spoljašnjih, visceralnih i skeletnih varijacija) i fetalnog rasta (nižih
fetalnih težina). Ovi nalazi su uključivali smanjene/male plućne
režnjeve i dodatni krvni sud na aortnom luku i dijafragmalnu herniju,
izostanak dopunskog režnja ili (djelimično) spojene plućne režnjeve i
smanjeni/mali dopunski plućni režanj (30 i 60 mg/kg),
dodatna/rudimentarna trinaesta rebra i deformisanu podjezičnu kost i
smanjeni broj falangi u nožnom palcu. Nije bilo dokaza o embriofetalnom
mortalitetu.
Ribociklib nije procjenjivan u ispitivanjima plodnosti. Međutim,
ispitivanja hronične toksičnosti kod pacova i pasa otkrila su atrofijske
promjene testisa nakon histopatološke procjene. Ovi efekti mogu da se
povežu sa direktnim antiproliferativnim efektima na germinativnim
ćelijama testisa koji dovode do atrofije sjemenih kanalića.
Ribociklib i njegovi metaboliti lako prelaze u mlijeko pacova.
Izloženost ribociklibu bila je veća u mlijeku nego u plazmi.
Genotoksičnost
Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sistemima i u in
vitro i in vivo sistemima sisara sa i bez metaboličke aktivacije nijesu
otkrila nikakve dokaze o genotoksičnom potencijalu ribocikliba.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna
krospovidon, tip A
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film obloga:
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
soja lecitin (E322)
polivinil alkohol (djelimično hidrolizovan)
talk
titan dioksid (E171)
ksantan guma
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PCTFE (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen) ili PA/Al/PVC
(poliamid/aluminijum/polivinilhlorid) blister koji sadrži 21 film
tabletu.
Pakovanje od 21 film tablete sadrži 1 blister sa 21 film tabletom.
Pakovanje od 63 film tablete sadrži 3 blistera sa po 21 film tabletom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Kisqali®, film tableta, 200 mg, blister, 21 (1x21) film tableta:
2030/18/323 - 5141
Kisqali®, film tableta, 200 mg, blister, 63 (3x21) film tablete:
2030/18/324 - 5142
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Kisqali®, film tableta, 200 mg, blister, 21 (1x21) film tableta:
10.09.2018. godine
Kisqali®, film tableta, 200 mg, blister, 63 (3x21) film tablete:
10.09.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2018. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kisqali^(®), film tableta, 200 mg, blister, 21 (1x21) film tableta |
| |
| Kisqali^(®), film tableta, 200 mg, blister, 63 (3x21) film tablete |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Produktions GmbH |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Öflinger Strasse 44, 79664 Wehr, Njemačka |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Kisqali^(®), 200 mg, film tableta
INN: ribociklib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 200 mg ribocikliba, u obliku ribociklib
sukcinata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Svaka film tableta sadrži 0,344 mg sojinog lecitina.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Svijetlo sivkastoljubičaste boje, bez podione crte, okrugle, sa
zaobljenim ivicama (prečnika oko 11,1 mm), sa utisnutom oznakom „RIC“ sa
jedne strane i „NVR“ sa druge strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Kisqali je u kombinaciji sa inhibitorom aromataze indikovan kao
početna endokrina terapija za liječenje postmenopauzalnih žena sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim hormon receptor (HR) pozitivnim
i HER2 negativnim karcinomom dojke.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Kisqali mora započeti ljekar sa iskustvom u primjeni
terapija protiv raka.
Doziranje
Preporučena doza je 600 mg (tri film tablete od 200 mg) ribocikliba
jednom dnevno uzastopno 21 dan, nakon čega slijedi 7 dana bez
liječenja, čime se dobija potpuni ciklus od 28 dana. Terapiju je
potrebno nastaviti sve dok pacijent ima kliničke koristi od nje ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti.
Lijek Kisqali mora da se uzima zajedno sa 2,5 mg letrozola ili sa drugim
inhibitorom aromataze. Inhibitor aromataze treba da se uzima oralno
jednom dnevno bez prekida tokom ciklusa od 28 dana. Vidjeti sažetak
karakteristika lijeka (SmPC) inhibitora aromataze za dodatne
informacije.
Lijek Kisqali može da se uzima sa hranom ili bez nje (vidjeti odjeljak
4.5). Pacijente treba savjetovati da uzimaju svoju dozu u približno isto
vrijeme svakoga dana, po mogućnosti ujutru. Ukoliko pacijent povraća
nakon uzimanja doze ili propusti dozu, toga dana se ne smije uzimati
dodatna doza. Sljedeću propisanu dozu potrebno je uzeti u uobičajeno
vrijeme.
Prilagođavanje doze
Zbrinjavanje teških ili nepodnošljivih neželjenih reakcija na lijek
(NRL) može zahtijevati privremeni prekid terapije, smanjenje doze ili
trajni prekid terapije lijekom Kisqali. Ako je potrebno smanjiti dozu,
smjernice za smanjenje preporučene doze navedene su u Tabeli 1.
Tabela 1 Smjernice za prilagođavanje preporučene doze
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| | Kisqali |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Doza | Broj tableta od 200 mg |
+=========================+=========================+=========================+
| Početna doza | 600 mg/dan | 3 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Prvo smanjenje doze | 400 mg/dan | 2 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Drugo smanjenje doze | 200 mg*/dan | 1 |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Ako je potrebno dalje smanjenje doze ispod 200 mg/dan, terapiju treba |
| trajno prekinuti. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U Tabelama 2, 3, 4 i 5 naveden je sažetak preporuka za privremeni prekid
terapije, smanjenje doze ili trajni prekid terapije lijekom Kisqali radi
zbrinjavanja specifičnih NRL. Plan zbrinjavanja za svakog pacijenta mora
da se zasniva na kliničkoj procjeni ljekara koji sprovodi liječenje na
osnovu procjene individualnog odnosa koristi i rizika (vidjeti
odjeljak 4.4).
Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali mora se uraditi kompletna
krvna slika (KKS). Nakon započinjanja liječenja, KKS je potrebno pratiti
svake 2 nedjelje tokom prva 2 ciklusa, na početku svakog od naredna
4 ciklusa, a nakon toga ako je klinički indikovano.
Tabela 2 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – Neutropenija
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Stepen 1 ili 2* | Stepen 3* | Stepen 3* | Stepen 4* |
| | | | febrilna | |
| | (ABN 1000/mm³ ‑ | (ABN 500 ‑ | neutropenija** | (ABN <500/mm³) |
| | ≤DGN) | <1000/mm³) | | |
+===================+===================+===================+===================+===================+
| Neutropenija | Nije potrebno | Prekid terapije | Prekid terapije | Prekid terapije |
| | prilagođavanje | do oporavka na | do oporavka na | do oporavka na |
| | doze | stepen ≤2. | stepen ≤2. | stepen ≤2. |
| | | | Nastaviti sa | |
| | | Nastaviti sa | lijekom Kisqali i | Nastaviti sa |
| | | lijekom Kisqali u | smanjiti dozu za | lijekom Kisqali i |
| | | istoj dozi. | 1 nivo. | smanjiti dozu za |
| | | | | 1 nivo. |
| | | Ako se vrati | | |
| | | toksičnost | | |
| | | stepena 3: prekid | | |
| | | terapije do | | |
| | | oporavka do | | |
| | | stepena ≤2, zatim | | |
| | | nastaviti sa | | |
| | | lijekom Kisqali i | | |
| | | smanjiti dozu za | | |
| | | 1 nivo. | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| * Određivanje stepena prema CTCAE‑u verzija 4.03 (CTCAE = engl. Common Terminology Criteria for |
| Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje) |
| |
| ** Neutropenija stepena 3 sa jednom povišenom tjelesnom temperaturom >38,3°C (ili iznad 38°C |
| tokom više od jednog sata i/ili istovremena infekcija) |
| |
| ABN = apsolutni broj neutrofila; DGN = donja granica normalnih vrijednosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali potrebno je obaviti
ispitivanje funkcije jetre. Nakon započinjanja liječenja, potrebno je
sprovoditi ispitivanje funkcije jetre svake 2 nedjelje tokom prva
2 ciklusa, na početku svakog od naredna 4 ciklusa, a nakon toga ako je
klinički indikovano. Ukoliko se primijete odstupanja u nalazima stepena
≥2, preporučuje se učestalije praćenje.
Tabela 3 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – hepatobilijarna toksičnost
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| | Stepen 1* | Stepen 2* | Stepen 3* | Stepen 4* |
| | | | | |
| | (> GGN – 3 x GGN) | (>3 do 5 x GGN) | (>5 do 20 x GGN) | (>20 x GGN) |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Porast | Nije potrebno | Početni stepen | Prekid terapije | Trajno prekinuti |
| vrijednosti AST‑a | prilagođavanje | <2: | lijekom Kisqali | primjenu lijeka |
| i/ili ALT‑a u | doze. | | do oporavka na | Kisqali. |
| odnosu na | | prekid terapije | ≤ početni stepen, | |
| početne** | | do oporavka na | zatim nastaviti u | |
| vrijednosti, bez | | ≤ početni stepen, | sljedećoj nižoj | |
| porasta ukupnog | | zatim nastaviti | dozi. | |
| bilirubina iznad | | sa lijekom | | |
| 2 x GGN | | Kisqali u istoj | Ako se vrati | |
| | | dozi. Ako se | stepen 3, trajno | |
| | | vrati stepen 2, | prekinuti | |
| | | nastaviti sa | primjenu lijeka | |
| | | lijekom Kisqali u | Kisqali. | |
| | | sljedećoj nižoj | | |
| | | dozi. | | |
| | +-------------------+ | |
| | | Početni | | |
| | | stepen = 2: | | |
| | | | | |
| | | terapija se ne | | |
| | | prekida. | | |
+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Kombinovani | Ako kod pacijenta dođe do porasta vrijednosti ALT‑a i/ili AST‑a > 3x GGN uz |
| porast | porast ukupnog bilirubina > 2x GGN bez obzira na početni stepen, trajno |
| vrijednosti AST‑a | prekinuti primjenu lijeka Kisqali. |
| i/ili ALT‑a | |
| zajedno sa | |
| porastom ukupnog | |
| bilirubina, kada | |
| holestaza nije | |
| prisutna | |
+-------------------+-------------------------------------------------------------------------------+
| * Određivanje stepena prema CTCAE-u verzija 4.03 (CTCAE= engl. Common Terminology Criteria for |
| Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za neželjene događaje) |
| |
| ** Početna vrijednost = prije početka liječenja |
| |
| GGN = gornja granica normalnih vrijednosti |
+---------------------------------------------------------------------------------------------------+
EKG je potrebno procijeniti prije započinjanja liječenja lijekom
Kisqali. Nakon započinjanja liječenja EKG bi trebalo ponoviti otprilike
14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim ako je
klinički indikovano. U slučaju produženja QTcF intervala tokom
liječenja, preporučuje se učestalije praćenje EKG‑a.
Tabela 4 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – produženje QT intervala
+--------------------+-------------------------------------------------+
| EKG nalazi sa QTcF | 1. Treba prekinuti uzimanje lijeka. |
| intervalom | |
| >480 milisekundi | 2. Ako se produženje QTcF intervala smanji do |
| | <481 milisekundi, nastaviti liječenje sa |
| | istom dozom. |
| | |
| | 3. Ako se ponovo pojavi QTcF ≥481 milisekundi, |
| | prekinuti terapiju dok se QTcF ne smanji na |
| | <481 milisekundi i zatim nastaviti sa |
| | primjenom lijeka Kisqali u sljedećoj nižoj |
| | dozi. |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| EKG nalazi sa QTcF | Ako je QTcF veći od 500 milisekundi na barem |
| intervalom | 2 odvojena EKG‑a, prekinuti primjenu lijeka |
| >500 milisekundi | Kisqali dok QTcF ne bude <481 milisekundi i |
| | zatim nastaviti sa primjenom u sljedećoj nižoj |
| | dozi. |
| | |
| | Ako je produženje QTcF intervala veće od |
| | 500 milisekundi ili ako se promjena za više od |
| | 60 milisekundi u odnosu na početnu vrijednost |
| | pojavi zajedno sa torsade de pointes ili |
| | polimorfnom ventrikularnom tahikardijom ili |
| | znakovima/simptomima ozbiljne aritmije, treba |
| | trajno prekinuti primjenu lijeka Kisqali. |
+====================+=================================================+
Tabela 5 Prilagođavanje doze i zbrinjavanje – ostale toksičnosti*
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ostale toksičnosti | Stepen 1 ili 2** | Stepen 3** | Stepen 4** |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Nije potrebno | Prekid liječenja | Trajno prekinuti |
| | prilagođavanje | do oporavka na | primjenu lijeka |
| | doze. Započeti | stepen ≤1, zatim | Kisqali. |
| | odgovarajuću | nastaviti sa | |
| | medikamentoznu | primjenom lijeka | |
| | terapiju i pratiti | Kisqali u istoj | |
| | ako je klinički | dozi. | |
| | indikovano. | | |
| | | Ako se vrati | |
| | | stepen 3, | |
| | | nastaviti sa | |
| | | primjenom lijeka | |
| | | Kisqali u | |
| | | sljedećoj nižoj | |
| | | dozi. | |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| * Isključujući neutropeniju, hepatotoksičnost i produženje QT intervala. |
| |
| ** Određivanje stepena prema CTCAE‑u verzija 4.03 (CTCAE= engl. Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events – Zajednički terminološki kriterijumi za |
| neželjene događaje) |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pogledati sažetak karakteristika lijeka za istovremeno primenjeni
inhibitor aromataze za smernice o prilagođavanju doze i ostale
relevantne bezbjednosne informacije u slučaju toksičnosti.
Prilagođavanje doze kod primjene lijeka Kisqali sa snažnim CYP3A4
inhibitorima
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu snažnih CYP3A4 inhibitora i
potrebno je razmotriti alternativne ljekove sa manjim potencijalom za
inhibiranje CYP3A4 koji se istovremeno primjenjuju. Ukoliko pacijent
mora da uzima snažan CYP3A4 inhibitor istovremeno kad i ribociklib, dozu
lijeka Kisqali potrebno je smanjiti na 400 mg jednom dnevno (vidjeti
odjeljak 4.5).
Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 400 mg ribocikliba dnevno
i kod kojih se početak istovremene primjene snažnog CYP3A4 inhibitora ne
može izbjeći, potrebno je dodatno smanjiti dozu na 200 mg.
Kod pacijenata kojima je doza bila smanjena na 200 mg ribocikliba dnevno
i kod kojih se početak istovremene primjene snažnog CYP3A4 inhibitora ne
može izbeći, potrebno je prekinuti terapiju lijekom Kisqali.
Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena prilagođavanja doza
možda nijesu optimalna kod svih pacijenata, pa se zato preporučuje
pažljivo praćenje znakova toksičnosti. Ako se prekine primjena snažnog
inhibitora, potrebno je promijeniti dozu lijeka Kisqali na dozu koja se
primjenjivala prije početka primjene snažnog CYP3A4 inhibitora, nakon
najmanje 5 poluvremena eliminacije snažnog CYP3A4 inhibitora (vidjeti
odjeljke 4.4, 4.5 i 5.2).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2). Potreban je oprez
kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega uz pažljivo
praćenje znakova toksičnosti, budući da nema iskustava sa primjenom
lijeka Kisqali u ovoj populaciji (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja zdravih ispitanika i ispitanika
bez karcinoma sa oštećenom funkcijom jetre, nije potrebno prilagođavanje
doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh
stepen A). Pacijenti sa umjerenim (Child‑Pugh stepen B) i teškim
oštećenjem funkcije jetre (Child‑Pugh stepen C) mogu imati povećanu
(manje od dva puta) izloženost ribociklibu, pa se preporučuje početna
doza od 400 mg lijeka Kisqali jednom dnevno. Ribociklib nije ispitivan
kod pacijenata sa karcinomom dojke i sa umjerenim i teškim oštećenjem
funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Kisqali kod djece i adolescenata uzrasta
mlađeg od 18 godina još nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina
(vidjeti odjeljak 5.2).
Način primjene
Lijek Kisqali se uzima oralno jednom dnevno, uz hranu ili bez nje.
Tablete je potrebno progutati cijele i ne smiju se žvakati, drobiti ili
lomiti prije gutanja. Ne smiju se uzimati tablete koje su slomljene,
napukle ili na neki drugi način oštećene.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na kikiriki, soju ili na bilo
koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Kritična visceralna bolest
Efikasnost i bezbjednost ribocikliba nije ispitivana kod pacijenata sa
kritičnom visceralnom bolešću.
Neutropenija
U zavisnosti od težine neutropenije, možda će biti potreban privremen
prekid terapije lijekom Kisqali, smanjiti dozu ili trajno prekinuti
terapiju kako je opisano u Tabeli 2 (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Hepatobilijarna toksičnost
Prije započinjanja liječenja lijekom Kisqali potrebno je uraditi
ispitivanja funkcije jetre. Nakon započinjanja liječenja potrebno je
pratiti funkciju jetre (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
U zavisnosti od toga koliko su porasle vrijednosti transaminaza, možda
će biti potrebni privremen prekid terapije lijekom Kisqali, smanjenje
doze ili trajni prekid terapije kako je opisano u Tabeli 3 (vidjeti
djelove 4.2 i 4.8). Preporuke za pacijente koji imaju povišene početne
vrijednosti AST‑a/ALT‑a stepena ≥3 nijesu utvrđene.
Produženje QT intervala
Prije započinjanja liječenja potrebno je procijeniti EKG. Liječenje
lijekom Kisqali smije da se započne samo kod pacijenata koji imaju
vrijednosti QTcF intervala manje od 450 milisekundi. EKG je potrebno
ponoviti oko 14. dana prvog ciklusa i na početku drugog ciklusa, a zatim
ako je klinički indikovano (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Odgovarajuće praćenje elektrolita u serumu (uključujući kalijum,
kalcijum, fosfor i magnezijum) potrebno je sprovesti prije započinjanja
liječenja, na početku prvih 6 ciklusa, a zatim ako je klinički
indikovano. Sva odstupanja je potrebno korigovati prije započinjanja
liječenja lijekom Kisqali.
Primjenu lijeka Kisqali potrebno je izbjegavati kod pacijenata koji već
imaju produženje QTc intervala ili su pod značajnim rizikom od njegovog
nastanka. Ovo uključuje pacijente:
- sa sindromom dugog QT intervala;
- sa nekontrolisanom ili značajnom srčanom bolešću, što uključuje
nedavni infarkt miokarda, kongestivnu srčanu insuficijenciju,
nestabilnu anginu i bradiaritmije;
- sa poremećenim vrijednostima elektrolita.
Primjenu lijeka Kisqali sa ljekovima za koje je poznato da produžuju QTc
interval i/ili snažnim CYP3A4 inhibitorima je potrebno izbjegavati jer
to može da dovede do klinički značajnog produženja QTcF intervala
(vidjeti odjeljke 4.2, 4.5 i 5.1). Ukoliko liječenje snažnim CYP3A4
inhibitorom ne može da se izbjegne, dozu treba smanjiti na 400 mg jednom
dnevno (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5).
Na osnovu uočenog produženja QT intervala tokom liječenja, možda će biti
potreban privremen prekid, smanjenje ili trajni prekid terapije lijekom
Kisqali kako je opisano u Tabeli 4 (vidjeti odjeljke 4.2, 4.8 i 5.2).
CYP3A4 supstrati
Ribociklib je snažan CYP3A4 inhibitor u dozi od 600 mg i umjereni CYP3A4
inhibitor u dozi od 400 mg. Zato ribociklib može da ostvari interakciju
sa ljekovima koji se metabolišu putem CYP3A4, što može dovesti do
povećanih koncentracija CYP3A4 supstrata u serumu (vidjeti
odjeljak 4.5). Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene sa
osjetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom i zato je
potrebno provjeriti SKL drugih ljekova u pogledu preporuka kod
istovremene primjene sa CYP3A4 inhibitorima.
Sojin lecitin
Lijek Kisqali sadrži sojin lecitin. Pacijenti koji su preosjetljivi na
kikiriki ili soju ne smiju da uzimaju lijek Kisqali (vidjeti
odjeljak 4.3).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Supstance koje mogu da povećaju koncentracije ribocikliba u plazmi
Ribociklib se primarno metaboliše putem CYP3A4. Zbog toga ljekovi koji
mogu da utiču na aktivnost CYP3A4 enzima mogu da promijene
farmakokinetiku ribocikliba. Istovremena primjena snažnog CYP3A4
inhibitora ritonavira (100 mg dva puta dnevno tokom 14 dana) sa
pojedinačnom dozom ribocikliba od 400 mg povećala je izloženost
ribociklibu (PIK_(inf)) 3,2 puta i maksimalnu koncentraciju (C_(max))
1,7 puta kod zdravih ispitanika u poređenju sa pojedinačnom dozom
ribocikliba od 400 mg koja je primijenjena sama. C_(max) za LEQ803
(zastupljeni metabolit ribocikliba koji je odgovoran za manje od 10%
izloženosti ribociklibu) smanjen je za 96%, a PIK_(last) za 98%.
Mora da se izbjegava istovremena primjena snažnih CYP3A4 inhibitora
uključujući, ali i ne ograničavajući se na sljedeće: klaritromicin,
indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir, ritonavir, nefazodon,
nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, verapamil
i vorikonazol (vidjeti odjeljak 4.4). Potrebno je razmotriti
alternativne ljekove sa manjim potencijalom za inhibiranje CYP3A4 koji
se istovremeno primjenjuju i pratiti pacijente zbog mogućih neželjenih
događaja povezanih sa ribociklibom (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
Ako istovremena primjena lijeka Kisqali sa snažnim CYP3A4 inhibitorom ne
može da se izbjegne, potrebno je smanjiti dozu lijeka Kisqali kako je
opisano u odjeljku 4.2. Međutim, za ova prilagođavanja doze nema
kliničkih podataka. Zbog varijabilnosti između pacijenata, preporučena
prilagođavanja doza možda neće biti optimalna kod svih pacijenata, pa se
zbog toga preporučuje pažljivo praćenje zbog mogućih neželjenih događaja
povezanih sa ribociklibom. U slučaju toksičnosti povezane sa
ribociklibom, potrebno je prilagoditi dozu ili prekinuti liječenje dok
se toksičnost ne povuče (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). Ako se trajno
prekine primjena snažnog CYP3A4 inhibitora i nakon najmanje
5 poluvremena eliminacije CYP3A4 inhibitora (pogledati sažetak
karakteristika lijeka za određeni CYP3A4 inhibitor), primjenu lijeka
Kisqali treba nastaviti pri istoj dozi koja se primjenjivala prije
početka primjene snažnog CYP3A4 inhibitora.
Fiziološki zasnovane farmakokinetičke simulacije ukazuju na to da pri
dozi ribocikliba od 600 mg, umjereni CYP3A4 inhibitor (eritromicin) može
da poveća C_(max) ribocikliba 1,2 puta i PIK 1,3 puta u ravnotežnom
stanju. Za pacijente kojima je doza ribocikliba smanjena na 400 mg
jednom dnevno, procijenjeno je da se C_(max) povećala 1,4 a PIK 2,1 puta
u ravnotežnom stanju. Predviđeno je da će efekat doze od 200 mg jednom
dnevno rezultirati povećanjem od 1,7, odnosno od 2,8 puta. Nijesu
potrebna prilagođavanja doze ribocikliba na početku liječenja sa blagim
ili umjerenim CYP3A4 inhibitorima. Međutim, preporučuje se praćenje
neželjenih događaja povezanih sa ribociklibom.
Pacijente treba savjetovati da izbjegavaju nar ili sok od nara, zatim
grejpfrut ili sok od grejpfruta. Za njih je poznato da inhibiraju enzime
citohroma CYP3A4 i da mogu da povećaju izloženost ribociklibu.
Supstance koje mogu da smanje koncentracije ribocikliba u plazmi
Istovremena primjena snažnog CYP3A4 induktora rifampicina (600 mg dnevno
tokom 14 dana) sa pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg smanjila je
PIK_(inf) ribocikliba za 89% i C_(max) za 81%, u poređenju sa
pojedinačnom dozom ribocikliba od 600 mg koja je primijenjena sama kod
zdravih ispitanika. C_(max) za LEQ803 povećala se 1,7 puta, a PIK_(inf)
se smanjio za 27%. Istovremena primjena snažnih CYP3A4 induktora mogla
bi zbog toga da dovede do smanjene izloženosti i posljedično do rizika
od izostanka efikasnosti. Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu
snažnih CYP3A4 induktora, uključujući, ali i ne ograničavajući se na
fenitoin, rifampicin, karbamazepin i kantarion (Hypericum perforatum).
Potrebno je razmotriti alternativne ljekove bez ili sa minimalnim
potencijalom za indukciju CYP3A4.
Efekat umjerenog CYP3A4 induktora na izloženost ribociklibu nije bio
ispitivan. Fiziološki zasnovane farmakokinetičke simulacije ukazuju da
umjereni CYP3A4 induktor (efavirenz) može smanjiti C_(max) ribocikliba
za 51% i PIK za 70% u stanju dinamičke ravnoteže. Istovremena primjena
umjerenih CYP3A4 induktora zbog toga može dovesti do smanjene
izloženosti i posljedično do rizika od smanjene efikasnosti, naročito
kod pacijenata liječenih ribociklibom u dozi od 400 mg ili 200 mg jednom
dnevno.
Supstance kojima lijek Kisqali može da promijeni koncentracije u plazmi
Ribociklib je umjeren do snažan CYP3A4 inhibitor i može da ostvari
interakciju sa ljekovima supstratima koji se metabolišu putem CYP3A4,
što može da dovede do povišenih koncentracija istovremeno primijenjenog
lijeka u serumu.
Istovremena primjena midazolama (CYP3A4 supstrata) sa višestrukim dozama
lijeka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost midazolamu za 280%
(3,80 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primjenom samog
midazolama. Simulacije korišćenjem fiziološki zasnovanih
farmakokinetičkih modela ukazuju na to da se očekuje da će lijek Kisqali
primijenjen u klinički relevantnoj dozi od 600 mg povećati PIK
midazolama 5,2 puta. Zbog toga je, uopšteno, kada se ribociklib
primjenjuje istovremeno sa drugim ljekovima, potrebno pročitati SmPC za
drugi lijek zbog preporuka kod istovremene primjene sa CYP3A4
inhibitorima. Preporučuje se oprez u slučaju istovremene primjene sa
osjetljivim CYP3A4 supstratima sa uskim terapijskim indeksom (vidjeti
odjeljak 4.4). Dozu osetljivog CYP3A4 supstrata sa uskim terapijskim
indeksom, uključujući ali i ne ograničavajući se na, alfentanil,
ciklosporin, everolimus, fentanil, sirolimus i takrolimus, možda će biti
potrebno smanjiti budući da ribociklib može da poveća njihovu
izloženost.
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu ribocikliba u dozi od
600 mg sa sljedećim CYP3A4 supstratima: alfuzosin, amjodaron, cisaprid,
pimozid, hinidin, ergotamin, dihidroergotamin, kvetiapin, lovastatin,
simvastatin, sildenafil, midazolam, triazolam.
Istovremena primjena kofeina (CYP1A2 supstrata) sa višestrukim dozama
lijeka Kisqali (400 mg) povećala je izloženost kofeinu za 20%
(1,20 puta) kod zdravih ispitanika, u poređenju sa primjenom samog
kofeina. Pri klinički relevantnoj dozi od 600 mg, simulacije korišćenjem
fiziološki zasnovanog farmakokinetičkog modela predvidjele su samo slabe
inhibitorne efekte ribocikliba na CYP1A2 supstrate (povećanje PIK‑a
<2 puta).
Trenutno nije poznato da li lijek Kisqali može da smanji efektivnost
sistemskih hormonskih kontraceptiva.
Supstance koje su supstrati transporterima
In vitro procjene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira
aktivnost transportera ljekova P‑gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2,
MATE1 i BSEP. Savjetuju se oprez i praćenje toksičnosti tokom
istovremenog liječenja osetljivim supstratima tih transportera koji
imaju uski terapijski indeks, uključujući između ostalih digoksin,
pitavastatin, pravastatin, rosuvastatin i metformin.
Interakcije lijeka i hrane
Lijek Kisqali može da se primjenjuje uz hranu ili bez nje (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Ljekovi koji povećavaju pH u želucu
Ribociklib ima visoku rastvorljivost pri pH 4,5 ili nižem i u
biorelevantnim medijima (pri pH 5,0 i 6,5). Istovremena primjena
ribocikliba sa ljekovima koji povećavaju pH u želucu nije procjenjivana
u kliničkom ispitivanju, međutim, u populacionoj farmakokinetičkoj
analizi i neprostornoj farmakokinetičkoj analizi (eng. non-compartmental
pharmacokinetic analyses) nije bila uočena promijenjena resorpcija
ribocikliba.
Interakcija između ribocikliba i letrozola
Podaci iz kliničkog ispitivanja kod pacijenata sa karcinomom dojke i
populacionih farmakokinetičkih analiza ukazali su da nema interakcija
između ribocikliba i letrozola nakon istovremene primjene tih ljekova.
Očekivane interakcije
Antiaritmici i drugi ljekovi koji mogu produžiti QT interval
Potrebno je izbjegavati istovremenu primjenu lijeka Kisqali sa ljekovima
sa poznatim potencijalom za produžavanje QT intervala kao što su
antiaritmici (uključujući, ali ne ograničavajući se na, amjodaron,
dizopiramid, prokainamid, hinidin i sotalol), zatim sa drugim ljekovima
za koje je poznato da produžavaju QT interval (uključujući, ali ne
ograničavajući se na, hlorohin, halofantrin, klaritromicin, haloperidol,
metadon, moksifloksacin, bepridil, pimozid i intravenski ondansetron)
(vidjeti odjeljak 4.4).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Potrebno je provjeriti da li ste trudni prije početka liječenja lijekom
Kisqali.
Na osnovu iskustva na životinjama, ribociklib može da naškodi fetusu
kada se daje trudnici (vidjeti odjeljak 5.3).
Za više informacija o trudnoći, dojenju i plodnosti, vidjeti
odjeljak 5.3.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Lijek Kisqali može da ima mali uticaj na sposobnost upravljanja vozilima
i rukovanja mašinama. Pacijente treba savjetovati da budu oprezni kada
upravljaju vozilima ili rukuju mašinama u slučaju da osjete umor tokom
liječenja lijekom Kisqali (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Sveukupna procjena bezbjednosti lijeka Kisqali zasnovana je na podacima
od 898 pacijenata, od kojih je 568 bilo izloženo ribociklibu u
preporučenoj dozi od 600 mg, koristeći predloženi režim liječenja od
600 mg ribocikliba (od 1. do 21. dana 28‑dnevnog ciklusa) i uključujući
381 koji su primali ribociklib u kombinaciji sa letrozolom 2,5 mg jednom
dnevno.
Podaci o bezbjednosti, navedeni u nastavku, zasnivaju se na podacima iz
kliničkog ispitivanja faze III sa medijanom trajanja izloženosti
ribociklibu sa letrozolom od 13 mjeseci (58,1% pacijenata izloženih
≥12 mjeseci).
Do smanjenja doze usljed neželjenih događaja, bez obzira na uzrok, došlo
je kod 44,6% pacijenata koji su uzimali lijek Kisqali sa letrozolom, a
trajni prekid liječenja bio je zabeležen kod 7,5% pacijenata.
Najčešće neželjene reakcije (prijavljene sa učestalošću ≥20%), za koje
učestalost kod lijeka Kisqali sa letrozolom premašuje učestalost kod
placeba sa letrozolom bile su neutropenija, leukopenija, glavobolja, bol
u leđima, mučnina, umor, dijareja, povraćanje, konstipacija, alopecija i
osip i najčešće neželjene reakcije stepena 3/4 (prijavljene sa
učestalošću ≥2%) za koje učestalost kod lijeka Kisqali sa letrozolom
premašuje učestalost kod placeba sa letrozolom bile su neutropenija,
leukopenija, odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre,
limfopenija, hipofosfatemija, povraćanje, mučnina, umor i bol u leđima.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije iz kliničkog ispitivanja faze III (Tabela 6) navedene
su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Unutar svake klase sistema
organa neželjene reakciju su poređane po učestalosti, počevši od
najučestalijih. Unutar svake grupe po učestalosti neželjene reakcije su
prikazane u opadajućem redosledu prema ozbiljnosti. Dodatno,
odgovarajuća kategorija učestalosti za svaku neželjenu reakciju
zasnovana je prema sljedećoj konvenciji (CIOMS III): veoma često
(≥1/10); često (≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko
(≥1/10 000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznato (ne može
se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 6 Neželjene reakcije na lijek uočene u kliničkom ispitivanju
faze III
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena reakcija na lijek | Učestalost |
+===================================================+=====================================+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Infekcija urinarnog trakta | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neutropenija, leukopenija, anemija, limfopenija | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Trombocitopenija, febrilna neutropenija | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Smanjeni apetit | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hipokalcemija, hipokalemija, hipofosfatemija | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Glavobolja, nesanica | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji oka |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Pojačano suzenje, suvoća oka | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Sinkopa | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Dispneja | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Epistaksa | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Mučnina, dijareja, povraćanje, konstipacija, | Veoma često |
| stomatitis, bol u abdomenu | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Disgeuzija, dispepsija | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Hepatotoksičnost¹ | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Alopecija, osip², pruritus | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Eritema | Često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Bol u leđima | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Umor, periferni edem, astenija, pireksija | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre³ | Veoma često |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| Povišen kreatinin u krvi, smanjena težina, | Često |
| produženi QT na elektrokardiogramu | |
+---------------------------------------------------+-------------------------------------+
| ¹Hepatotoksičnost: hepatocelularno oštećenje, oštećenje jetre uzrokovano lijekom, |
| hepatotoksičnost, insuficijencija jetre (jedan slučaj bez smrtnog ishoda), autoimuni |
| hepatitis (jedan slučaj). |
| |
| ²Osip: osip, makulopapularni osip. |
| |
| ³Odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre: povišene vrijednosti ALT‑a, AST‑a, |
| bilirubina u krvi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neutropenija
Neutropenija je bila najčešće prijavljena neželjena reakcija (74,3%)i
smanjenje broja neutrofila stepena 3 ili 4 (na osnovu laboratorijskih
nalaza) bilo je prijavljeno kod 59,6% pacijenata koji su uzimali lijek
Kisqali i letrozol u ispitivanju faze III.
Među pacijentima koji su imali neutropeniju stepena 2, 3 ili 4, medijana
vremena do pojave bila je 16 dana, za one pacijente kod kojih se
pojavila neutropenija. Medijana vremena do povlačenja stepena ≥3 (do
normalizacije ili stepena <3) bila je 15 dana u terapijskoj grupi koja
je primala ribociklib sa letrozolom nakon privremenog prekida liječenja
i/ili smanjenja doze i/ili trajnog prekida liječenja. Febrilna
neutropenija je bila prijavljena kod oko 1,5% pacijenata izloženih
lijeku Kisqali u ispitivanju faze III. Pacijente treba savjetovati da
bez odlaganja prijave svaku povišenu tjelesnu temperaturu.
U zavisnosti od težine, neutropenija je zbrinjavana laboratorijskim
praćenjem, privremenim prekidom terapije i/ili prilagođavanjem doze.
Prekid terapije zbog neutropenije bio je nizak (0,9%) (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4).
Hepatobilijarna toksičnost
U kliničkom ispitivanju faze III, hepatobilijarna toksičnost se javila u
većem procentu kod pacijenata u grupi koja je primala ribociklib sa
letrozolom u odnosu na grupu koja je primala placebo sa letrozolom
(24,0% u odnosu na 13,6%), pri čemu je više neželjenih događaja
stepena 3/4 bilo prijavljeno kod pacijenata koji su bili liječeni
ribociklibom sa letrozolom (11,4% u odnosu na 3,6%). Uočene su povišene
vrijednosti transaminaza. Povećanja vrijednosti ALT‑a (10,2% u odnosu na
1,2%), odnosno AST‑a (6,9% u odnosu na 1,5%) stepena 3 ili 4, bila su
prijavljena u grupama koje su primale ribociklib, odnosno placebo.
Istovremena povećanja ALT‑a ili AST‑a veća od tri puta u odnosu na
gornju granicu normalnih vrijednosti i ukupni bilirubin veći od dva puta
u odnosu na gornju granicu normalnih vrijednosti, uz normalan nivo
alkalne fosfataze i u odsustvu holestaze, javila su se kod 4 (1,2%)
pacijenta, a svim pacijentima vratile su se na normalne nivoe unutar
154 dana od prestanka liječenja lijekom Kisqali.
Prekidi liječenja i/ili prilagođavanja doze zbog hepatobilijarne
toksičnosti bili su prijavljeni kod 8,4% pacijenata koji su primali
ribociklib sa letrozolom, primarno zbog povećanja vrijednosti ALT‑a
(5,7%) i/ili AST‑a (4,5%). Do prekida liječenja lijekom Kisqali sa
letrozolom zbog odstupanja u nalazima ispitivanja funkcije jetre došlo
je kod 3,0%, a zbog hepatotoksičnosti kod 0,6% pacijenata (vidjeti
odjeljke 4.2 i 4.4).
U kliničkom ispitivanju faze III i u ispitivanju faze Ib sa liječenjem
ribociklibom sa letrozolom, 83,8% (31/37) događaja povećanja vrijednosti
ALT‑a ili AST‑a stepena 3 ili 4 nastalo je tokom prvih 6 mjeseci
liječenja. Među pacijentima koji su imali povećanja vrijednosti
ALT‑a/AST‑a stepena 3 ili 4, medijana vremena do pojave bila je 57 dana
za terapijsku grupu koja je primala ribociklib sa letrozolom. Medijana
vremena do povlačenja (do normalizacije ili stepena ≤2) bila je 24 dana
u grupi koja je primala ribociklib sa letrozolom.
Produženje QT intervala
U kliničkom ispitivanju faze III, 7,5% pacijenata u grupi koja je
primala ribociklib sa letrozolom i 2,4% onih u grupi koja je primala
placebo sa letrozolom imalo je barem jedan događaj produženja QT
intervala (uključujući produžen QT na EKG‑u i sinkopu). Pregledom
podataka sa EKG‑a (prosjek od tri) pokazano je da je 1 pacijent (0,3%)
imao vrijednost QTcF intervala >500 milisekundi nakon početnog, a
9 pacijenata (2,7%) imalo je povećanje >60 milisekundi u odnosu na
početnu vrijednost QTcF intervala. Nije bilo prijavljenih slučajeva
torsade de pointes. Privremeni prekidi liječenja/smanjenja doze bili su
prijavljeni kod 0,9% pacijenata liječenih ribociklibom sa letrozolom
zbog produženog QT intervala na elektrokardiogramu i sinkope.
Centralna analiza podatka EKG‑a (prosek od tri) pokazala je da je
11 pacijenata (3,3%) imalo barem jedan QTcF >480 milisekundi nakon
početnog u grupi koja je primala ribociklib sa letrozolom u odnosu na
1 pacijenta (0,3%) u grupi koja je primala placebo sa letrozolom. Među
pacijentima koji su imali produženje QTcF intervala >480 msek, medijana
vremena do početka bila je 15 dana i te promjene su bile reverzibilne sa
privremenim prekidom doziranja i/ili smanjenjem doze (vidjeti
odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema poznatih slučajeva predoziranja lijekom Kisqali. U slučaju
predoziranja mogu se pojaviti simptomi kao što su mučnina i povraćanje.
Dodatno, može doći do hematološke (npr. neutropenija, trombocitopenija)
toksičnosti i mogućeg produženja QTc intervala. Potrebno je započeti
opšte suportivno liječenje u svim slučajevima predoziranja prema
potrebi.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antineoplastici, inhibitori protein kinaze
ATC kod: L01XE42
Mehanizam dejstva
Ribociklib je selektivni inhibitor ciklin-zavisne kinaze (CZK) 4 i 6,
rezultujući 50% inhibicijom (IC₅₀) vrijednosti 0,01 (4,3 nanograma/ml),
odnosno 0,039 mikromola (16,9 nanograma/ml), u biohemijskim testovima.
Ove kinaze se aktiviraju nakon vezivanja za D-cikline i igraju ključnu
ulogu u signalnim putevima koji dovode do progresije ćelijskog ciklusa i
ćelijske proliferacije. Kompleks ciklin D-CDK4/6 reguliše progresiju
ćelijskog ciklusa preko fosforilacije retinoblastoma proteina (pRb).
In vitro, ribociklib je smanjio fosforilaciju pRb, što je dovelo do
zastoja u G1 fazi ćelijskog ciklusa i smanjilo ćelijsku proliferaciju
ćelijskih linija karcinoma dojke. In vivo, liječenje ribociklibom, kao
monoterapijom, dovelo je do regresija tumora koje su u korelaciji sa
inhibicijom fosforilacije pRb.
U in vivo ispitivanjima u kojima se koristio model ksenografta
pacijenata sa estrogen-pozitivnim karcinomom dojke, kombinacije
ribocikliba i antiestrogena (odnosno letrozola) rezultovale su
superiornom inhibicijom rasta tumora sa održanom regresijom tumora i
odloženim ponovnim rastom tumora nakon prekida primjene u poređenju sa
svakim od ljekova kao monoterapijom.
Kada je bio testiran u panelu ćelijskih linija karcinoma dojke sa
poznatim ER statusom, ribociklib se pokazao efikasnijim u ER+ linijama
ćelija karcinoma dojke nego u onima koje su bile ER‑.
Srčana elektrofiziologija
Serijski, trostruki EKG nalazi prikupljani su nakon pojedinačne doze i u
ravnotežnom stanju kako bi se procijenio efekat ribocikliba na QTc
interval kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom.
Farmakokinetičko-farmakodinamska analiza uključivala je ukupno
267 pacijenata liječenih ribociklibom u dozama od 50 do 1200 mg,
uključujući 193 pacijenta liječenih ribociklibom od 600 mg. Analiza je
ukazala na to da ribociklib uzrokuje povećanja QTc intervala zavisna od
koncentracije. Procijenjena srednja promjena za QTcF u odnosu na početnu
vrijednost bila je 22,87 milisekundi (90% CI: 21,6; 24,1) pri srednje
opaženom C_(max) u ravnotežnom stanju (2237 nanograma/ml) nakon primjene
preporučene doze od 600 mg (vidjeti odjeljak 4.4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Ispitivanje CLEE011A2301 (MONALEESA-2)
Lijek Kisqali je procijenjivan u randomizovanom, dvostruko slijepom,
placebom kontrolisanom, multicentričnom kliničkom ispitivanju faze III u
kojem se ispitivalo liječenje postmenopauzalnih žena sa uznapredovalim
HER2‑negativnim karcinomom dojke pozitivnim na hormonski receptor, koje
prethodno nijesu primale terapiju za uznapredovalu bolest, u kombinaciji
sa letrozolom, u odnosu na liječenje samim letrozolom.
Ukupno je 668 pacijenata bilo randomizovano u odnosu 1:1 da primaju ili
lijek Kisqali 600 mg i letrozol (n=334) ili placebo i letrozol (n=334),
stratifikovano prema prisutnosti metastaza u jetri i/ili plućima (Da
[n=292 (44%)]) u odnosu na Ne [n=376 (56%)]). Demografske karakteristike
i početne karakteristike bolesti bile su uravnotežene i uporedive između
ispitivanih grupa. Lijek Kisqali je davan oralno u dozi od 600 mg dnevno
uzastopno 21 dan, nakon čega je slijedilo 7 dana bez liječenja u
kombinaciji sa letrozolom 2,5 mg jednom dnevno tokom 28 dana. Pacijenti
nijesu smjeli da pređu sa placeba na lijek Kisqali tokom ispitivanja ili
nakon progresije bolesti.
Medijana broja godina pacijenata uključenih u ovo ispitivanje bila je
62 godine (raspon 23 do 91). 44,2% pacijenata bilo je starije od
65 godina, uključujući i 69 pacijenata koji su bili stariji od
75 godina. Uključeni pacijenti bili su bijele rase (82,2%), Azijati
(7,6%) i crne rase (2,5%). Svi pacijenti su imali ECOG funkcionalni
status 0 ili 1. 43,7% pacijenata prethodno je primalo hemoterapiju kao
neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju, a 52,4% primalo je antihormonsku
terapiju kao neoadjuvantnu ili adjuvantnu terapiju prije uključivanja u
ispitivanje. 34,1% pacijenata bilo je de novo. 20,7% pacijenata imalo je
bolest koja je zahvatala samo kosti, a 59,0% pacijenata je imalo
visceralnu bolest. Pacijenti sa prethodnom (neo)adjuvantnom terapijom
anastrozolom ili letrozolom morali su da završe tu terapiju najmanje
12 mjeseci prije randomizacije u ispitivanju.
Mjera primarnog ishoda ispitivanja ostvarena je u planiranoj interim
analizi sprovedenoj nakon uočavanja 80% ciljanih događaja preživljavanja
bez progresije (PFS, engl. progression-free survival) koristeći
Kriterijume za ocjenjivanje tumora kod solidnih tumora (engl. Response
Evaluation Criteria in Solid Tumors, RECIST v1.1), na osnovu procjene
ispitivača u cjelokupnoj populaciji (svih randomizovanih pacijenata) i
potvrđeno maskiranom nezavisnom centralnom radiološkom procjenom.
Rezultati efikasnosti pokazali su statistički značajno poboljšanje PFS‑a
kod pacijenata koji su primali lijek Kisqali sa letrozolom u poređenju
sa pacijentima koji su primali placebo sa letrozolom u kompletnom setu
podataka za analizu (stopa rizika od 0,556, 95% CI: 0,429; 0,720,
p‑vrijednost jednostranog stratifikovanog log-rang testa 0,00000329) sa
klinički važnim terapijskim efektom.
Podaci o opštem zdravstvenom stanju/kvalitetu života pokazali su da nema
značajne razlike između grupe koja je primala lijek Kisqali sa
letrozolom i one koja je primala placebo sa letrozolom.
Kasniji ažurirani podaci o efikasnosti (datum presjeka 2. januar 2017)
navedeni su u Tabelama 7 i 8.
Medijana PFS‑a bila je 25,3 mjeseca (95% CI; 23,0; 30,3) za pacijente
liječene ribociklibom sa letrozolom i 16,0 mjeseci (95% CI: 13,4; 18,2)
za pacijente koji su primali placebo sa letrozolom. Kod 54,7% pacijenata
koji su primali ribociklib sa letrozolom procijenjeno je da nije bilo
progresije nakon 24 mjeseca u poređenju sa 35,9% u grupi koja je primala
placebo sa letrozolom.
Nije bilo statistički značajne razlike u ukupnom preživljavanju (OS,
engl. overall survival) između grupe koja je primala lijek Kisqali sa
letrozolom i one koja je primala placebo sa letrozolom (HR 0,746 [95% CI
0,517; 1,078]). Podaci o OS‑u i dalje nijesu kompletni.
Tabela 7 Rezultati efikasnosti – MONALEESA-2 rezultati primarne
efikasnosti (PFS) zasnovani na radiološkoj procjeni istraživača (datum
presjeka 2. januar 2017)
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| | Ažurirana analiza (datum presjeka 2. januar 2017) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Kisqali sa letrozolom | Placebo sa letrozolom |
| | | |
| | N=334 | N=334 |
+=========================+=========================+=========================+
| Preživljavanje bez progresije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Medijana PFS‑a | 25,3 (23,0‑30,3) | 16,0 (13,4‑18,2) |
| [mjeseci] (95% CI) | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Stopa rizika (95% CI) | 0,568 (0,457‑0,704) |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| p‑vrijednost^(a) | 9,63×10⁻⁸ |
+-------------------------+---------------------------------------------------+
| CI=interval pouzdanosti; N=broj pacijenata; |
| |
| ^(a)p‑vrijednost dobijena je iz jednostranog stratifikovanog log-rank |
| testa. |
+-----------------------------------------------------------------------------+
Slika 1 Kaplan-Meierov dijagram PFS‑a zasnovan na procjeni istraživača –
MONALEESA-2 (potpuni set podataka za analizu do datuma presjeka
2. januar 2017)
[]
Broj pacijenata koji su još uvijek pod rizikom
Vrijeme 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34
Ribociklib 334 294 277 257 240 227 207 196 188 176 164 132 97 46 17 11 1
0
Placebo 334 279 265 239 219 196 179 156 138 124 110 93 63 34 10 7 2 0
Broj događaja- ribociklib: 140, placebo: 205
Stopa rizika = 0,568; 95% CI [0,475; 0,704]
Kaplan-Meierov medijana - ribociklib: 25,3 mjeseca; placebo: 16,0
mjeseci
Log rank p-vrijednost = 9,63*10^(-8)
Vrijeme cenzurisanja
Ribociklib (N=334)
Placebo (N=334)
Vrijeme (mjeseci)
Vjerovatnoća izostanka događaja (%)
Serija analiza PFS‑a za unaprijed određene podgrupe sprovedena je na
osnovu prognostičkih faktora i početnih karakteristika kako bi se
istražila interna dosljednost terapijskog efekta. Uočeno je smanjenje
rizika od progresije bolesti ili smrti u korist grupe koja je primala
ribociklib sa letrozolom u svim pojedinačnim podgrupama pacijenata prema
godinama, rasi, prethodnoj adjuvantnoj ili neoadjuvantnoj hemoterapiji
ili hormonskim terapijama, zahvaćenosti jetre i/ili pluća i metastatskoj
bolesti koja zahvata samo kosti. Ovo je bilo evidentno za pacijente sa
metastazama na jetri i/ili plućima (HR od 0,561 [95% CI: 0,424; 0,743],
medijana preživljavanja bez progresije [mPFS] 24,8 mjeseci za ribociklib
sa letrozolom u odnosu na 13,4 mjeseca za sam letrozol), ili bez
metastaza na jetri i/ili plućima (HR od 0,597 [95% CI: 0,426; 0,837],
mPFS 27,6 mjeseci, u odnosu na 18,2 mjeseca).
Ažurirani rezultati za stope ukupnog odgovora i kliničke koristi
prikazani su u Tabeli 8.
Tabela 8 Rezultati efikasnosti u ispitivanju MONALEESA-2 (ORR, CBR)
zasnovani na procjeni istraživača (datum presjeka 2. januar 2017)
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Analiza | Kisqali + letrozol | Placebo + letrozol | p‑vrijednost^(c) |
| | | | |
| | (%, 95% CI) | (%, 95% CI) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Potpuni set | N=334 | N=334 | |
| podataka za | | | |
| analizu | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog | 42,5 (37,2; 47,8) | 28,7 (23,9; 33,6) | 9,18 × 10⁻⁵ |
| odgovora^(a) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa kliničke | 79,9 (75,6; 84,2) | 73,1 (68,3; 77,8) | 0,018 |
| koristi^(b) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti sa | N=257 | N=245 | |
| merljivom bolešću | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog | 54,5 (48,4; 60,6) | 38,8 (32,7; 44,9) | 2,54 × 10⁻⁴ |
| odgovora^(a) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa kliničke | 80,2 (75,3; 85,0) | 71,8 (66,2; 77,5) | 0,018 |
| koristi^(b) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) ORR (engl. overall response rate): Stopa ukupnog odgovora = procenat |
| pacijenata sa potpunim odgovorom + djelimičnim odgovorom |
| |
| ^(b) CBR (engl. clinical benefit rate): Stopa kliničke koristi = procenat |
| pacijenata sa potpunim odgovorom + djelimičnim odgovorom (+ stabilna bolest ili |
| nepotpuni odgovor/neprogresivna bolest ≥24 nedjelja) |
| |
| ^(c) p‑vrijednosti dobijene su iz jednostranog Cochran-Mantel-Haenszelovog |
| hi-kvadrat testa |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Kisqali u svim podgrupama pedijatrijske populacije za
karcinom dojke (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj
primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika ribocikliba ispitivana je kod pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom nakon oralnih svakodnevnih doza od 50 mg do
1200 mg. Zdravi ispitanici primali su pojedinačne oralne doze u rasponu
od 400 mg do 600 mg ili ponovljene dnevne doze (8 dana) od 400 mg.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost ribocikliba nije poznata.
Vrijeme do postizanja C_(max) (T_(max)) nakon oralne primjene
ribocikliba bilo je između 1 i 4 sata. Ribociklib je pokazao povećanja
izloženosti (C_(max) i PIK) neznatno veća od proporcionalnih u
ispitivanom rasponu doza (50 do 1200 mg). Nakon ponovljenog doziranja
jednom dnevno, ravnotežno stanje uopšteno je bilo postignuto nakon
8 dana, a ribociklib se akumulirao uz geometrijsku srednju vrijednost
stope akumulacije od 2,51 (raspon: 0,97 do 6,40).
Efekat hrane
U poređenju sa stanjem natašte, oralna primjena pojedinačne doze film
tableta od 600 mg ribocikliba uz obrok sa visokim udjelom masti i
visokom kalorijskom vrijednošću nije uticala na brzinu i obim resorpcije
ribocikliba.
Distribucija
Vezivanje ribocikliba za proteine ljudske plazme in vitro iznosilo je
oko 70% i bilo je nezavisno od koncentracije (10 do
10 000 nanograma/ml). Ribociklib je bio jednako raspodijeljen između
crvenih krvnih ćelija i plazme uz srednji in vivo odnos krv-plazma od
1,04. Prividni volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss/F) bio je
1090 l na osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Biotransformacija
In vitro i in vivo ispitivanja ukazala su na to da se ribociklib kod
ljudi eliminiše primarno putem hepatičkog metabolizma uglavnom putem
CYP3A4. Nakon oralne primjene pojedinačne doze od 600 mg [¹⁴C]
ribocikliba kod ljudi, primarni metabolički putevi za ribociklib
uključivali su oksidaciju (dealkilaciju, C i/ili N‑oksigenaciju,
oksidaciju (-2H)) i njihove kombinacije. Konjugati faze II metabolita
ribocikliba faze I uključivali su N‑acetilovanje, sulfonovanje,
konjugaciju cisteina, glikozilaciju i glukuronidaciju. Ribociklib je bio
glavno cirkulišuće jedinjenje u plazmi nastalo iz lijeka. Glavni
cirkulišući metaboliti uključivali su metabolit M13 (CCI284,
N‑hidroksilacija), M4 (LEQ803, N‑demetilacija) i M1 (sekundarni
glukuronid). Klinička aktivnost (farmakološka i bezbjednosna)
ribocikliba je primarno od osnovnog lijeka, uz zanemarljiv doprinos
cirkulišućih metabolita.
Ribociklib se ekstenzivno metabolisao, pri čemu je nepromijenjeni lijek
predstavljao 17,3% doze u fecesu, odnosno 12,1% doze u urinu. Metabolit
LEQ803 bio je značajan metabolit u ekskretima i predstavljao je oko
13,9% primiijenjene doze u fecesu, odnosno 3,74% primijenjene doze u
urinu. Brojni drugi metaboliti bili su detektovani i u fecesu i u urinu
u manjim količinama (≤2,78% primijenjene doze).
Eliminacija
Geometrijska srednja vrijednost efektivnog poluvremena eliminacije u
plazmi (zasnovanu na stopi akumulacije) bila je 32,0 sata (63% CV), a
geometrijska srednja vrijednost prividnog oralnog klirensa (CL/F) bila
je 25,5 l/h (66% CV) u ravnotežnom stanju uz 600 mg kod pacijenata sa
uznapredovalim karcinomom. Geometrijska srednja vrijednost prividnog
terminalnog poluvremena eliminacije (T_(1/2)) ribocikliba u plazmi
kretala se u rasponu od 29,7 do 54,7 sati, a geometrijska srednja
vrijednost CL/F ribocikliba bila je u rasponu od 39,9 do 77,5 l/h uz
600 mg u svim ispitivanjima zdravih ispitanika.
Ribociklib i njegovi metaboliti se eliminišu uglavnom fecesom, a malim
dijelom putem bubrega. Kod 6 zdravih muških ispitanika, nakon
pojedinačne oralne doze [¹⁴C] ribocikliba, 91,7% ukupne primijenjene
radioaktivne doze izlučilo se tokom 22 dana; feces je bio glavni put
eliminacije (69,1%), a 22,6% doze eliminisalo se urinom.
Linearnost/nelinearnost
Ribociklib je pokazao neznatno veća povećanja izloženosti (C_(max) i
PIK) od proporcionalnih u rasponu doze od 50 mg do 1200 mg i nakon
pojedinačne doze i nakon ponovljenih doza. Ova analiza je ograničena
malom veličinom uzorka za većinu kohorti prema dozama, pri čemu većina
podataka dolazi iz kohorte koja je primala dozu od 600 mg.
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključivala
77 pacijenta sa normalnom funkcijom bubrega (eGFR ≥90 ml/min/1,73 m²),
76 pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (eGFR 60 do
<90 ml/min/1,73 m²) i 35 pacijenta sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR 30 do <60 ml/min/1,73 m²), blago i umjereno oštećenje
funkcije bubrega nije imalo efekta na izloženost ribociklibu (vidjeti
odjeljak 4.2). Farmakokinetika ribocikliba kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega nije bila ispitivana.
Oštećenje funkcije jetre
Na osnovu farmakokinetičkog ispitivanja kod pacijenata sa oštećenjem
funkcije jetre, blago oštećenje funkcije jetre nije imalo efekta na
izloženost ribociklibu (vidjeti odjeljak 4.2). Srednja vrijednost
izloženosti ribociklibu bila je povišena manje nego dvostruko kod
pacijenata sa umjerenim (odnos geometrijskih srednjih vrijednosti [GMR]:
1,50 za C_(max); 1,32 za PIK_(inf)) i teškim (GMR: 1,34 za C_(max); 1,29
za PIK_(inf)) oštećenjem funkcije jetre. Na osnovu populacione
farmakokinetičke analize koja je uključivala 160 pacijenata sa
karcinomom dojke sa normalnom funkcijom jetre i 47 pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre, blago oštećenje jetre nije imalo efekat na
izloženost ribociklibu, što dodatno podržava rezultate iz specifičnih
ispitivanja oštećenja funkcije jetre (vidjeti odjeljak 4.2).
Efekat godina, tjelesne mase, pola i rase
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nema klinički
značajnih efekata godina, tjelesne mase ili pola na sistemsku izloženost
ribociklibu zbog kojih bi bilo potrebno prilagođavanje doze. Ograničeni
su podaci o razlici u farmakokinetici koja je uzrokovana rasom kako bi
se mogli izvesti zaključci.
Podaci o in vitro interakcijama
Efekat ribocikliba na citohrom P450 enzime
In vitro, pri klinički značajnim koncentracijama ribociklib je
reverzibilni CYP1A2, CYP2E1 i CYP3A4/5 inhibitor i vremenski zavisan
CYP3A4/5 inhibitor. In vitro procjene su ukazale da ribociklib nema
potencijal inhibiranja aktivnosti CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19 i CYP2D6 u klinički značajnim koncentracijama. Ribociklib nema
potencijal za vremenski zavisnu inhibiciju CYP1A2, CYP2C9 i CYP2D6.
In vitro podaci ukazuju na to da ribociklib nema potencijal indukovanja
UGT enzima ili CYP enzima CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4 putem PXR receptora.
Zato je malo vjerovatno da će lijek Kisqali imati uticaj na supstrate
tih enzima. In vitro podaci nijesu dovoljni da bi se isključio
potencijal ribocikliba za indukovanje CYP2B6 putem CAR receptora.
Efekat transportera na ribociklib
Ribociklib je supstrat za P‑gp in vitro, ali na osnovu podataka o
ravnoteži mase malo je vjerovatno da će inhibicija P‑gp ili BCRP imati
uticaj na izloženost ribociklibu pri terapijskim dozama. Ribociklib nije
supstrat za transportere preuzimanja u jetri OATP1B1, OATP1B3 ili OCT‑1
in vitro.
Efekat ribocikliba na transportere
In vitro procjene su ukazale da ribociklib ima potencijal da inhibira
aktivnosti transportera lijeka P‑gp, BCRP, OATP1B1/1B3, OCT1, OCT2,
MATE1 i BSEP. Ribociklib nije inhibirao OAT1, OAT3 ili MRP2 u klinički
relevantnim koncentracijama in vitro.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednosna farmakologija
In vivo ispitivanja bezbjednosti primjene za srce sprovedena na psima
pokazala su produženje QTc intervala koje je povezano sa dozom i
koncentracijom sa izloženošću za koje bi se očekivalo da će se postići
kod pacijenata nakon preporučene doze od 600 mg. Takođe, postoji
potencijal indukovanja učestalosti preuranjenih ventrikularnih
kontrakcija (PVC) pri povišenim izloženostima (otprilike 5 puta većim od
predviđenog kliničkog C_(max)).
Toksičnost ponovljenih doza
Ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza (raspored liječenja od
3 nedjelje uzimanja lijeka/1 nedjelja bez lijeka) u trajanju do
27 nedjelja kod pacova i u trajanju do 39 nedjelja kod pasa, otkriveno
je da je primarni ciljni organ toksičnosti ribocikliba hepatobilijarni
sistem (proliferativne promjene, holestaza, žučni kamenci koji liče na
pijesak i zgusnuta žuč). Ciljni organi povezani sa farmakološkom
aktivnošću ribocikliba u ispitivanjima ponovljenih doza uključuju kostnu
srž (hipocelularnost), limfni sistem (limfoidna deplecija), intestinalnu
mukozu (atrofija), kožu (atrofija), kosti (smanjeno stvaranje kostiju),
bubreg (istovremena degeneracija i regeneracija tubularnih epitelnih
ćelija) i testise (atrofija). Pored atrofijskih promjena uočenih u
testisima, koje su pokazivale trend ka reverzibilnosti, sve druge
promjene bile su u potpunosti reverzibilne nakon 4 nedjelje bez
liječenja. Izloženost ribociklibu kod životinja u ispitivanjima
toksičnosti bila je uopšteno manja ili jednaka onoj uočenoj kod
pacijenata koji su primili ponovljene doze od 600 mg/dan (na osnovu
PIK‑a).
Reproduktivna toksičnost/plodnost
Ribociklib je pokazao fetotoksičnost i teratogenost pri dozama koje
nijesu pokazale toksičnost za majku kod pacova i kunića. Kod pacova je
uočena smanjena fetalna težina praćena promjenama skeleta za koje se
smatralo da su prolazne i/ili povezane sa nižim fetalnim težinama. Kod
kunića je bilo neželjenih efekata na embriofetalni razvoj, što je bilo
vidljivo iz povećanih incidenci fetalnih abnormalnosti (anomalija i
spoljašnjih, visceralnih i skeletnih varijacija) i fetalnog rasta (nižih
fetalnih težina). Ovi nalazi su uključivali smanjene/male plućne
režnjeve i dodatni krvni sud na aortnom luku i dijafragmalnu herniju,
izostanak dopunskog režnja ili (djelimično) spojene plućne režnjeve i
smanjeni/mali dopunski plućni režanj (30 i 60 mg/kg),
dodatna/rudimentarna trinaesta rebra i deformisanu podjezičnu kost i
smanjeni broj falangi u nožnom palcu. Nije bilo dokaza o embriofetalnom
mortalitetu.
Ribociklib nije procjenjivan u ispitivanjima plodnosti. Međutim,
ispitivanja hronične toksičnosti kod pacova i pasa otkrila su atrofijske
promjene testisa nakon histopatološke procjene. Ovi efekti mogu da se
povežu sa direktnim antiproliferativnim efektima na germinativnim
ćelijama testisa koji dovode do atrofije sjemenih kanalića.
Ribociklib i njegovi metaboliti lako prelaze u mlijeko pacova.
Izloženost ribociklibu bila je veća u mlijeku nego u plazmi.
Genotoksičnost
Ispitivanja genotoksičnosti u bakterijskim in vitro sistemima i u in
vitro i in vivo sistemima sisara sa i bez metaboličke aktivacije nijesu
otkrila nikakve dokaze o genotoksičnom potencijalu ribocikliba.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna
krospovidon, tip A
hidroksipropilceluloza, niskosupstituisana
magnezijum stearat
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Film obloga:
gvožđe (III) oksid, crni (E172)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
soja lecitin (E322)
polivinil alkohol (djelimično hidrolizovan)
talk
titan dioksid (E171)
ksantan guma
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
PVC/PCTFE (polivinilhlorid/polihlorotrifluoroetilen) ili PA/Al/PVC
(poliamid/aluminijum/polivinilhlorid) blister koji sadrži 21 film
tabletu.
Pakovanje od 21 film tablete sadrži 1 blister sa 21 film tabletom.
Pakovanje od 63 film tablete sadrži 3 blistera sa po 21 film tabletom.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
“Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva Podgorica
Ul. Svetlane Kane Radević 3, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Kisqali®, film tableta, 200 mg, blister, 21 (1x21) film tableta:
2030/18/323 - 5141
Kisqali®, film tableta, 200 mg, blister, 63 (3x21) film tablete:
2030/18/324 - 5142
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Kisqali®, film tableta, 200 mg, blister, 21 (1x21) film tableta:
10.09.2018. godine
Kisqali®, film tableta, 200 mg, blister, 63 (3x21) film tablete:
10.09.2018. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Septembar, 2018. godine