Kiovig uputstvo za upotrebu
+:----------------------------------------------------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+ |
| | Kiovig 100 mg/ml, rastvor za infuziju; 25 ml, 50 ml, 100 ml | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Proizvođač: | Baxter SA | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Adresa: | Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, | |
| | | Belgija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Podnosilac zahtjeva: | Farmont MP d.o.o. | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Adresa: | 8. marta 55, Podgorica | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
KIOVIG 100 mg/ml rastvor za infuziju
INN: humani normalni imunoglobulin za intavaskularnu upotrebu
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml sadrži:
Humani normalni imunoglobulin: 100 mg
(sa čistoćom od najmanje 98% IgG)
Jedna bočica od 25 ml sadrži 2,5 g humanog normalnog imunoglobulina
Jedna bočica od 50 ml sadrži 5 g humanog normalnog imunoglobulina
Jedna bočica od 100 ml sadrži 10 g humanog normalnog imunoglobulina
Raspodjela frakcija imunoglobulina G:
IgG1 > 56.9 %
IgG2 > 26.6 %
IgG3 > 3.4 %
IgG4 > 1.7 %
Maksimalan sadržaj imunoglobulina A (IgA) je 0,14 mg/ml
Proizveden iz humane plazme.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Rastvor je bistar ili blago opalescentan i bezbojan ili blijedo žut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Supstituciona terapija kod odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina)
za:
- sindrom primarne imunodeficijencije kod poremećene produkcije
antitijela (vidjeti 4.4)
- hipogamaglobulinemiju i povratnu bakterijsku infekciju sa hroničnom
limfocitnom leukemijom, kod kojih je profilaksa antibioticima
neuspješna
- hipogamaglobulinemiju i povratnu bakterijsku infekciju u plateau fazi
kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu odgovorili na
pneumokoknu imunizaciju
- hipogamaglobulinemiju kod pacijenata nakon transplantacije ćelija
alogenijskog hematopoietičnog stema (HSCT)
- kongenitalni AIDS i povratne bakterijske infekcije
Imunomodulacija kod odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina) za:
- primarnu imunu trombocitopeniju (ITP), kod pacijenata sa rizikom od
krvarenja ili prije operacije da bi se poboljšao broj trombocita
- Guillain Barré sindrom
- Kawasaki bolest
- Multifokalna motorna neuropatija (MMN)
4.2. Doziranje i način primjene
Supstituciona terapija treba da bude sprovedena od strane ljekara koji
ima iskustva u liječenju imunodeficijencije.
Primjena
Doza i njena primjena zavise od indikacija.
U supstitucionoj terapiji doziranje može zahtijevati da se individualno
prilagodi svakom
pacijentu u zavisnosti od farmakokinetike i kliničkog odgovora.
Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije
Režim doziranja trebalo bi odrediti kroz postignuti nivo IgG (mjeren
prije sledeće
infuzije) od najmanje 5 do 6 g/l. Potrebno je 3 do 6 mjeseci poslije
započinjanja terapije da
bi se postigla ravnoteža. Preporučena početna doza je 0,4 do 0,8 g/kg
tjelesne mase
(TM), nakon čega se primjenjuje najmanje 0,2 g//kg TM svake tri do
četiri nedjelje.
Doza potrebna da se dostigne terapijski nivo od 5-6 g/l je 0,2 do 0,8
g/kg TM po mjesecu.
Interval doziranja nakon dostizanja stanja ranoteže varira između 3 do 4
nedjelje.
Mjerenje donjih nivoa je potrebno radi određivanja doze i intervala
doziranja. Da bi se smanjila učestalost infekcije, može biti neophodno
da se poveća doza.
Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije kod pacijenata
sa hroničnom limfocitnom leukemijom , kod kojih ne djeluju antibiotici u
profilaksi; hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije u
plateau fazi kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu reagovali
na pneumokoknu imunizaciju; kongenitalni AIDS i rekurentne bakterijske
infekcije.
Preporučene doze su 0,2 do 0,4 g/kg TM svake 3 do 4 nedjelje.
Hipogamaglobulinemija kod pacijenata nakon transplantacije ćelija
alogenijskog hematopoietičnog stema
Preporučena doza je 0,2 do 0,4 g/kg svake tri do četiri nedjelje. Nivoe
protoka bi trebalo držati iznad 5g/l
Primarna imuna trombocitopenija (ITP)
Postoje dvije vrste primjene:
0,8-1 g/kg jednom dnevno; ova doza se može ponoviti jednom u tri dana.
0,4 g/kg dato jednom dnevno u toku dva do pet dana.
Terapija se može ponoviti ako se bolest ponovo javi.
Guillain-Barre-ov sindrom
0,4 g/kg TM dnevno tokom 5 dana.
Kawasaki sindrom
1,6-2,0 g/kg TM treba da se daje u podijeljenim dozama u toku dva do pet
dana, ili 2,0
g/kg TM kao pojedinačna doza. Pacijentima istovremeno treba davati
acetilsalicilnu
kiselinu.
Multifokalna motorna neuropatija (MMN)
Početna doza: 2 g/kg u toku 2 do 5 dana.
Doza održavanja: 1 g/kg svake 2 do 4 nedjelje ili 2 g/kg svakih 4 do 8
nedjelja.
Preporuke doziranja sumirane su u sljedećoj tabeli:
+:-----------------------:+:------------------:+:---------------------:+
| Indikacija | Doza | Učestalost davanja |
+-------------------------+--------------------+-----------------------+
| Supstituciona terapija | - početna doza | Svake 3 do 4 |
| u primarnoj | | nedjelje, dok se ne |
| imunodeficijenciji | 0,4-0,8 g/kg TM | postigne nivo IgG od |
| | | najmanje 5-6 g/l |
| Supstituciona terapija | - sljedeća doza | |
| u sekundarnoj | | Svake 3 do 4 |
| imunodeficijenciji | 0,2-0,8 g/kg TM | nedjelje, dok se ne |
| | | postigne nivo IgG od |
| Kongenitalni AIDS | 0,2-0,4 g/kg TM | najmanje 5-6 g/l |
| | | |
| Hipogamaglobulinemija | 0,2-0,4 g/kg TM | Svake 3-4 nedjelje |
| (<4 g/l) kod pacijenata | | |
| nakon alogenijske | 0,2-0,4 g/kg TM | Svake 3 do 4 |
| transplantacije | | nedjelje, dok se ne |
| | | postigne nivo IgG |
| | | iznad 5 g/l |
+-------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunomodulacija: | 0,8-1 g/kg TM, ili | prvog dana, može se |
| | | ponoviti jedaput u |
| Idiopatska | 0,4 g/kg TM/danu | tri dana |
| trombocitopenijska | | |
| purpura | 0,4 g/kg TM/danu | od 2 do 5 dana |
| | | |
| Guillain Barre-ov | 1,6-2 g/kg TM, | tokom 5 dana |
| sindrom | | |
| | ili | u podijeljenim dozama |
| Kawasaki sindrom | | od 2 do 5 dana u |
| | 2 g/kg TM | kombinaciji sa |
| Multifokalna motorna | | acetilsalicilnom |
| neuropatija (MMN) | početna doza: 2 | kiselinom |
| | g/kg | |
| | | u jednoj dozi u |
| | doza održavanja: 1 | kombinaciji sa |
| | g/kg | acetilsalicilnom |
| | | kiselinom |
| | ili | |
| | | za 2 do 5 dana |
| | 2 g/kg | |
| | | svake 2 do 4 nedjelje |
| | | |
| | | ili |
| | | |
| | | svakih 4 do 8 |
| | | nedjelja |
+-------------------------+--------------------+-----------------------+
Pedijatrijska populacija
Primjena kod djece i adolescenata (0 do 18 godina) se ne razlikuje od
one kod odraslih, jer se primjena za svaku indikaciju daje po tjelesnoj
masi i prilagođena je kliničkom odgovoru na navedena stanja.
Način primjene
Za intravensku upotrebu
Humani normalni imunoglobulin treba da se daje intravenski infuzijom sa
početnom brzinom od 0,5 ml/kg TM/sat u toku 30 min. Ako se dobro podnosi
(vidjeti 4.4), učestalost primjene se može povećati na maksimalno 6
ml/kg TM/sat. Klinički podaci dobijeni od ograničenog broja pacijenata
takođe ukazuju da stariji pacijenti sa primarnom imunodeficijencijom
(PID) mogu podnijeti brzinu infuzije do 8 ml/kg TM/sat. Za ostale mjere
opreza vidjeti 4.4.
Ako se zahtjeva razblaženje prije infuzije, KIOVIG se može razblažiti sa
5% rastvorom glukoze do konačne koncentracije od 50 mg/ml (5%
imunoglobulin). Detalje vezane za razblaživanje pogledati u 6.6.
Svako neželjeno dejstvo povezano sa infuzijom snižavanjem brzine
infuzije ili njenim zaustavljanjem.
4.3. Kontraindikacije
Hiperosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa
(vidjeti 4.4).
Hiperosjetljivost na humane imunoglobuline, naročito kod pacijenata sa
antitjelima protiv IgA.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neka ozbiljna neželjena dejstva mogu se povezati sa brzinom difuzije.
Preporučena brzina infuzije data u odjeljku 4.2. Način primjene mora se
pažljivo pratiti. Pacijenti se moraju svakodnevno kontrolisati i
pažljivo posmatrati, kako bi se primjetili eventualni simptomi
neželjenih reakcija tokom infuzije.
Određena neželjena dejstva se mogu javiti mnogo češće:
- u slučaju brze infuzije
- kod pacijenata koji primaju humani normalni imunoglobulin prvi put
ili, u rijetkim slučajevima, kada je humani normalni imunoglobulin
zamijenjen (istim proizvodom drugog proizvođača), ili kada je proteklo
dosta vremena od prethodne infuzije.
Potencijalne komplikacije se često mogu izbjeći ukoliko se utvrdi da
pacijenti:
- nisu osjetljivi na humani normalni imunoglobulin, tako što se prva
infuzija proizvoda daje sporo (0,5 ml/kg TM/h)
- budu pažljivo praćeni, da se ne bi pojavili neki simptomi tokom
infuzije. Posebno, pacijenti koji prvi put primaju humani normalni
imunoglobulin, pacijenti koji su prije koristili IgG proizvod (drugog
proizvođača), ili kod onih kod kojih je protekao dug period od prethodne
infuzije, treba da se prate za vrijeme prve infuzije, kao i za vrijeme
prvog sata poslije prve infuzije, da bi se detektovali potencijalni
neželjeni znaci. Svi ostali pacijenti treba da se prate najmanje 20
minuta poslije primjene infuzije.
U slučaju neželjenog dejstva, ili brzina infuzije treba da se smanji ili
da se prekine.
Željena terapija zavisi od prirode i ozbiljnosti neželjenog dejstva.
U slučaju šoka, treba primjeniti standardnu terapiju za šok.
Kod svih pacijenata, IVIg primjena zahtijeva:
- adekvatnu hidraciju prije početka infuzije
- praćenje izbacivanja urina
- praćenje nivoa kreatinina u serumu
- izbjegavanje istovremene upotrebe diuretika
Ako se zahtijeva razblaživanje KIOVIG-a do nižih koncentracija za
pacijente koji pate od diabetes mellitus-a, treba razmotriti upotrebu 5%
rastvora glukoze.
Preosjetljivost
Prave reakcije preosjetljivosti su rijetke. Mogu se pojaviti kod
pacijenata sa anti-igA antitijelima. IVIg nije indikovan kod pacijenata
sa selektivnom IgA deficijencijom, gdje je IgA deficijencija jedina
abnormalnost koja se uzima u obzir.
Rijetko, humani normalni imunoglobulin može da indukuje pad krvnog
pritiska kod anafilaktičke reakcije, čak i kod pacijenata koji su imali
toleranciju na prethodni tretman humanim normalnim imunoglobulinom.
Tromboembolija
Postoji klinički dokaz o povezanosti IVIg primjene i tromboembolijskih
pojava kao što su infarkt miokarda, moždani udar, embolija pluća i
tromboza dubokih vena za koje se pretpostavlja da su povezane sa
povećanjem viskoznosti krvi, koje se ogleda kroz visoki influks
imunoglobulina kod rizičnih pacijenata. Potrebna je opreznost pri
propisivanju infuzije IVIg kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata sa
postojećim faktorom rizika od pojave tromboze (kao što je istorija
ateroskleroze, višestruki kardiovaskularni faktori rizika, starija dob,
smetnje u kardijalnom output-u, hipertenzija, diabetes mellitus i
istorija vaskularnih bolesti ili trombotičnih epizoda, pacijenti sa
stečenim ili naslijeđenim trombofilnim smetnjama, hiperkoagulabilne
smetnje, pacijenti sa produženim trajanjem imobilizacije, ozbiljniji
hipovolemični pacijenti, pacijenti sa bolestima koje povećavaju
viskoznost krvi).
Hiperproteinemija, povećana viskoznost seruma i naredna relativna
pseudohiponatremija mogu se pojaviti kod pacijenata koji primaju IVIg
terapiju. Ljekari bi ovo trebalo da uzmu u obzir, od inicijacije
terapije prave hiponatremije (na primjer, snižavanje bezvodnog seruma)
kod ovih pacijenata može da dovede do daljeg povećanja viskoznosti
seruma i moguće predispozicije tromboembolijskih događaja.
Kod pacijenata koji su pod rizikom od tromboembolijskih neželjenih
dejstava, IVIg proizvodi bi trebalo da se daju pri minimalnoj brzini
infuzije i praktičnoj dozi.
Akutne i renalne smetnje
Prijavljivani su slučajevi akutnih renalnih smetnji kod pacijenata koji
su primali IVIg terapiju. Ovo uključuje akutne renalne smetnje, akutnu
tubularnu nekrozu, proksimalnu tubularnu nefropatiju i osmotsku nefrozu.
U većini slučajeva identifikovani su faktori rizika , kao što su već
postojeća renalna insuficijencija, diabetes mellitus, hipovolemija,
prekomjerna tjelesna masa, prateći nefrotoksični ljekovi, dob preko 65
godina, sepsa ili paraproteinemija.
U slučaju pogoršanja renalne funkcije, treba razmišljati o prekidu IVIg.
Dok su ovi slučajevi renalne disfunkcije i akutne renalne
insuficijencije povezivani sa primjenom mnogih licenciranih IVIg
proizvoda koji sadrže razne ekscipijense kao što su saharoza, glukoza i
maltoza, oni koji sadrže saharozu kao stabilizator činili su
nesrazmjerno veliki dio ukupnog broja. Kod pacijenata sa rizikom, treba
razmotriti upotrebu IVIg proizvoda koji ne sadrže ove ekscipijense.
KIOVIG ne sadrži saharozu, maltozu ili glukozu.
Kod pacijenata sa rizikom od akutne renalne insuficijencije IVIg
proizvode bi trebalo primjenjivati minimalnom brzinom i u najnižoj
primjenljivoj dozi.
Akutna ozljeda pluća povezana sa transfuzijom (TRALI)
Prijavljivani su slučajevi nekardiogenog pulmonarnog edema (TRALI) kod
pacijenata koji su primali IVIg (uključujući i KIOVIG)
Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)
Sindrom aseptičnog meningitisa je prijavljen u terapiji IVIg-om.
Diskontinuirana IVIg terapija je rezultirala remisijom AMS u toku
nekoliko dana bez sekvele. Sindrom obično počinje u roku od nekoliko
sati do dva dana nakon IVIg terapije.
Studije cerebrospinalne tečnosti su često pozitivne na pleocitozu sa
nekoliko hiljada ćelija po mm³, predominantno iz serija granulocita, i
podignut nivo proteina do nekoliko stotina mg/dl.
AMS se može češće pojaviti u asocijaciji sa visokim dozama (2 g/kg) IVIg
terapije.
Hemolitička anemija
IVIg proizvodi mogu da sadrže antitijela krvne grupe, koja mogu da
reaguju kao hemolizini i indukuju in vivo oblaganje crvenih krvnih
ćelija imunoglobulinom, prouzrokujući pozitivnu direktnu antiglobulinsku
reakciju (Coomb-ov test) i, rijetko, hemolizu. Hemolitička anemija može
dalje da se razvije uslijed povećanog broja crvenih krvnih ćelija
nagomilavanjem. Recipijenti IVIg-a bi trebalo da se prate u odnosu na
kliničke znake i simptome hemolize (vidjeti 4.8.)
Uticaj na serološke analize
Nakon infuzije imunoglobulina privremen porast različitih pasivno
prenešenih antitijela u pacijentovoj krvi rezultira uticajem na
rezultate seroloških analiza.
Pasivna transmisija antitijela na antigene eritrocita, na primjer, A, B,
D može da utiče na neke serološke analize za antitijela crvenih krvnih
zrna, na primjer, direktni antiglobulin test (DAT, direktni Coomb-ov
test).
Transmisioni agensi
KIOVIG se proizvodi iz humane plazme. Standardne mjere radi prevencije
infekcija koje se mogu javiti kod preparata koji se proizvode iz ljudske
krvi ili plazme uključuju selekciju donora, skrining individualnih
donacija i plazma pulova na specifične agense infekcija i uvođenje
odgovarajućih proizvodnih etapa za inaktivaciju/uklanjane virusa. Uprkos
ovome, kada se lijek pripremljen iz humane krvi ili plazme primjeni,
mogućnost prenosa infektivnih agenasa ne može biti u potpunosti
isključena. Ovo se posebno odnosi na nepoznate i neočekivane viruse i
druge patogene.
Preduzete mjere su efiasne za viruse sa omotačem, kao što su HIV, HBV i
HCV i za viruse bez omotača (HAV i Parvovirus B19)
Postoji uvjerljivo kliničko iskustvo vezano za smanjenje prenošenja
hepatitis A i Parvovirusa 19 pri upotrebi imunoglobulina, a
pretpostavlja se da prisutna antitijela daju važan doprinos
bezbijednosti od prenosa virusa.
Strogo se preporučuje da se svaki put kada se KIOVIG primjenjuje,
zabilježi ime pacijenta i serijski broj proizvoda, radi povezivanja
pacijenta i serijskog broja primjenjenog lijeka.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Žive atenuisane virusne vakcine
Primjena imunoglobulina može smanjiti efikasnost živih atenuisanih
virusnih vakcina, kao što su vakcine protiv: malih boginja, rubeola,
zaušaka i varičela u periodu od 6 nedjelja do 3 mjeseca. Poslije
primjene ovog lijeka, treba da prođe period od tri mjeseca prije
vakcinacije sa živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju malih
boginja, ovo smanjenje efikasnosti vakcina može potrajati do godinu
dana.
Zbog toga, pacijenti koji primaju vakcinu protiv malih boginja treba da
kontrolišu nivo (status) antitijela.
Raszblaživanje Kioviga 5% rastvorom glukoze može da rezultuje povećanim
nivoom glukoze u krvi.
Pedijatrijska populacija
Nema studija interakcije sa Kiovigom kod pedijatrijske populacije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Bezbijednost lijeka za upotrebu u trudnoći nije potvrđena u
kontrolisanim kliničkim studijama i zato ga treba davati samo uz oprez,
kod trudnica i dojilja. Pokazano je da IVIg proizvodi prolaze placentu,
povećano tokom trećeg trimestra.
Klinička iskustva sa imunoglobulinima sugerišu na odsustvo štetnih
uticaja na tok trudnoće, ili na fetus i novorođenče.
Dojenje
Imunoglobulini se izlučuju u mlijeko i mogu da doprinesu zaštiti
novorođenčeta od patogena, sa mukoznim ulazom.
Fertilnost
Klinička iskustva sa imunoglobulinima ukazuju na to da nema štetnih
uticaja na fertilnost koji bi se mogli očekivati.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama može
biti narušena nekim neželjenim reakcijama udruženim sa KIOVIG-om.
Pacijenti koji su osjetili neželjene reakcije tokom terapije treba da
sačekaju prije nego što odluče da voze ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Mogu se povremeno javiti neželjene reakcije kao što su drhtavica,
glavobolja, vrtoglavica, groznica, povraćanje, alergijske reakcije,
mučnina. artralgija, nizak krvni pritisak i umjereni bol u donjem dijelu
leđa.
Rijetko humani normalni imunoglobulini mogu da prouzrokuju iznenadni pad
krvnog pritiska i, u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i
kada pacijent ne pokazuje preosjetljivost prilikom prethodnih primjena.
Slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa i rijetki slučajevi
prolaznih kutanih reakcija, primijećeni su poslije upotrebe humanog
normalnog imunoglobulina. Uočene su reverzibilne hemolitičke reakcije,
naročito kod pacijenata sa krvnim grupama A, B i AB. Rijetko, nakon
visokih doza terapije IVIG-om, može se razviti hemolitička anemija koja
zahtijeva transfuziju (vidjeti takođe 4.4).
Primijećeno je povećanje nivoa kreatinina u serumu i/ili akutni
poremećaj u radu bubrega.
Veoma rijetko: tromboembolijske reakcije kao što su: infarkt miokarda,
moždani udar, plućna embolija i tromboza dubokih vena.
Sprovedena su dva klinička ispitivanja sa KIOVIG-om kod pacijenata sa
primarnom imunodeficijencijom (PID), u Evropi i Americi. U evropskoj
studiji, 22 pacijenta sa hipo- i agamaglobulinemijom primali su KIOVIG
šest mjeseci. Klinička studija u Americi je rađena na 61 pacijentu sa
PID koji su primali KIOVIG dvanaest mjeseci. U Evropi je sprovedena još
jedna dodatna klinička studija na 23 pacijenta sa idiopatskom
trombocitopenijskom purpurom (ITP). Za vrijeme studija nije primjećena
ni jedna ozbiljna neželjena reakcija, sa izuzetkom 2 epizode aseptičnog
meningitisa kod jednog pacijenta iz US PID studije, za koje se smatralo
da su povezane sa lijekom. Većina primjećenih neželjenih efekata su po
prirodi bili blagi do umjereni.
U evropskoj i US PID studiji ukupna učestalost neželjenih reakcija po
infuziji je bila 0,27. Kao što je i očekivano, sa većim dozama,
učestalost neželjenih reakcija je bila viša (0,49) u ITP studiji. Od
ovih neželjenih reakcija 87,5% su procijenjene kao blage. Neželjene
reakcije koje su zabilježene u tri studije i nakon stavljanja lijeka u
promet su sumirane i kategorisane u skladu sa MeDRA sistemom u
priloženoj tabeli.
Tabelarni prikaz liste neželjenih reakcija
Prikazana tabela je u skladu sa MedDRA klasifikacijom organskih sistema.
Učestalost je određena po sljedećim kriterijumima: veoma česti (≥1/10),
česti (≥1/100, <1/10), povremeni (≥1/1000, <1/100), rijetki (≥ 1/10 000;
<1/1000) i veoma rijetki (<1/10 000), nepoznati (ne mogu biti
procijenjeni na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe, neželjeni efekti su prikazani prema opadajućoj
ozbiljnosti.
+:-----------------------:+:---------------------------:+:-----------------------:+
| Učestalost neželjenih reakcija (ADRs) |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| MeDRA klasa | Neželjena reakcija | Učestalost neželjenih |
| | | reakcija |
| organskog sistema | (MeDRA termin) | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Bronhitis, nazofaringitis | Česte |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | ,Hronični sinusitis, | Povremene |
| | gljivične infekcije, | |
| | infekcije, infekcije | |
| | bubrega, sinusitis, | |
| | infekcije gornjeg | |
| | respiratornog trakta, | |
| | infekcije urinarnog trakta, | |
| | bakterijske infekcije | |
| | urinarnog trakta | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Aseptični meningitis | Rijetke |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija | Česte |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Anemija, limfadenopatija | Povremene |
| krvi i limfnog sistema | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Hemoliza | Nije poznato |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Anafilaktički šok, | Nije poznato |
| sistema | anafilaktička reakcija, | |
| | preosjetljivost | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Veoma česte |
| sistema | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Vrtoglavica, migrena | Česte |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Amnezija, osjećaj toplote, | Povremene |
| | disartija, disgeuzija, | |
| | nesanica | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Prolazni ishemijski napadi, | Nije poznato |
| | tremor | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou oka | Konjuktivitis, bol oka, | Povremene |
| | oticanje oka | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou uha | Vertigo | Česte |
| i centra za ravnotežu | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Tečnost u srednjem uhu | Povremene |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Kašalj, rinoreja | Česte |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Astma, nazalna kongestija, | Povremene |
| | orofaringealni otok, | |
| | faringolaringealni bol | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Pulmonarni embolizam, | Nije poznato |
| | pulmonarni edem, dispneja | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja, mučnina, | Česte |
| poremećaji | povraćanje | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Abdominalni bol | Nije poznato |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Pruritus, svrab, urtikarija | Česte |
| kože i potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Angioneurotski edem, akutna | Povremene |
| | urtikarija, hladan znoj, | |
| | kontuzija,dermatitis, | |
| | eritematozni raš,pruritozni | |
| | raš | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Hiperhidroza | Nije poznato |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Bol u leđima, mijalgija, | Česte |
| mišićno-skeletnog, | bol u ekstremitetima | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Spazam mišića | Povremene |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Endokrinološki | Bolesti štitne žlijezde | Povremene |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | Uznemirenost | Povremene |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Crvenilo, hipertenzija | Česte |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Periferna hladnoća, | Povremene |
| | flebitis | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Duboka venska tromboza, | Nije poznato |
| | hipotenzija | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Veoma česte |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Zamor, bolest slična gripu, | Česte |
| | bol na mjestu infuzije, | |
| | otok na mjestu infuzije, | |
| | ukočenost | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Pruritus na mjestu | Povremene |
| | primjene, stezanje u | |
| | grudima, osjećaj toplote, | |
| | flebitis na mjestu | |
| | infuzije, reakcija na | |
| | mjestu infuzije, | |
| | osjetljivost na mjestu | |
| | infuzije nelagodnost, | |
| | periferni edem, otok | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Bolovi u grudima, drhtavica | Nije poznato |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Pretrage | Povišena tjelesna | Česte |
| | temperatura | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| | Povišen nivo holesterola u | Povremene |
| | krvi, povišen nivo | |
| | kreatinina u krvi, povišen | |
| | nivo uree u krvi, sniženi | |
| | hematokriti, snižen broj | |
| | crvenih krvnih ćelija, | |
| | snižen stepen respiracije, | |
| | snižen broj bijelih krvnih | |
| | ćelija | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| | Pozitivan direktni | Nije poznato |
| | Coombs-ov test, smanjena | |
| | saturacija kiseonikom | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanje i | Akutna povreda pluća | Nije poznato |
| proceduralne | povezana sa transfuzijom | |
| komplikacije | | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
Za bezbjednost vezanu za prenosive agense, pogledati odjeljak 4.4.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje može dovesti do hiperviskoznosti posebno kod pacijenata sa
rizikom, uključujući starije pacijente, ili pacijente sa smanjenom
renalnom funkcijom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imuno serumi i imunoglobulini: humani normalni
imunoglobulini za intravaskularnu primjenu
ATC kod: J06BA02
Humani normalni imunoglobulin sadrži uglavnom imunoglobulin IgG, sa
širokim spektrom antitijela protiv infektivnih agenasa.
Humani normalni imunoglobulin sadrži IgG antitijela prisutna u normalnoj
populaciji. To se obično priprema iz pulova plazme od najmanje 1000
donora. Sadrži subklase imunoglobulina u skoro proporcionalnom odnosu
kao u prirodnoj humanoj plazmi. Odgovarajuće doze ovog lijeka mogu
podići abnormalno niske nivoe imunoglobulina G do normalnog
(terapijskog) nivoa.
Mehanizmi reakcije u indikacijama van supstitucione terapije nisu u
potpunosti razjašnjeni, ali uključuju imunomodulatorne efekte.
5.2. Farmakokinetički podaci
Humani normalni imunoglobulin je odmah i potpuno raspoloživ u
cirkulaciji pacijenta, poslije svake intravenske primjene. Relativno
brzo se raspoređuje između plazme i ekstravaskularnog prostora; nakon
oko 3 do 5 dana, ravnoteža se postiže između intra i ekstravaskularnih
prostora.
Farmakokinetički parametri za KIOVIG su određeni u dvije kliničke
studije PID pacijenata u Evropi i Americi. U ovim studijama ukupno 83
pacijenta, starosti od najmanje dvije godine, tretirano je dozama od 300
do 600 mg/kg tjelesne mase, svakih 21-28 dana u toku 6-12 mjeseci.
Mediana IgG poluvrijeme poslije primjene KIOVIG-a je bilo 32,5 dana. Ovo
poluvrijeme može da varira od pacijenta do pacijenta, posebno kod
primarne imunodeficijencije. Farmakokinetički parametri za ovaj proizvod
su prikazani u donjoj tabeli. Svi parametri su analizirani posebno za
svaku od tri starosne grupe, djeca (ispod 12 godina, n=5), adolescenti
(13-17 godina, n=10) i odrasli (znad 18 godina, n=64).
Vrijednosti koje su dobijene u ovim studijama su uporedive s parametrima
koji su zabilježeni za druge humane imnoglobuline.
+:------------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Sažetak farmakokinetičkih parametara za Kiovig |
+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Parametar | Djeca | Adolescenti | Odrasli |
| | | | |
| | (do 12 god) | (13 do 17 god) | (iznad 18 god) |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Mediana | 95% CI* | Mediana | 95% CI* | Mediana | 95% CI* |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Terminalno | 41,3 | 20,2-86,8 | 45,1 | 27,3-89,3 | 31,9 | 29,6-36,1 |
| t½(dani) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Cmin(mg/dl)(mg/kg) | 2,28 | 1,72-2,74 | 2,25 | 1,98-2,64 | 2,24 | 1,92-2,43 |
| (donji nivo) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Cmax(mg/dl)(mg/kg) | 4,44 | 3,3-4,9 | 4,43 | 3,78-5,16 | 4,5 | 3,99-4,78 |
| (gornji nivo) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| In vivo oporavak | 121 | 87-137 | 99 | 75-121 | 104 | 96-114 |
| (%) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Postupni oporavak | 2,26 | 1,7-2,6 | 2,09 | 1,78-2,65 | 2,17 | 1,99-2,44 |
| (mg/dl)(mg/kg) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PIK 0-21d (G.h/dl) | 1,49 | 1,34-1,81 | 1,67 | 1,45-2,19 | 1,62 | 1,5-1,78 |
| (površina ispod | | | | | | |
| krive) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
*CI-confidence interval
IgG i IgG-kompleksi se razgrađuju u ćelijama retikuloendotelnog sistema.
5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti
Imunoglobulini su normalni sastojci ljudskog organizma.
Bezbjednost primjene KIOVIG-a je prikazana u nekoliko nekliničkih
studija. Neklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama
farmakološke bezbjednosti i toksičnosti pokazuju da primjena nema
posebnog rizika za ljude.
Studije ponovljenih doza toksičnosti, genotoksičnosti i toksičnosti na
reproduktivnost kod životinja nijesu praktične zbog indukcije i
interference razvijenih antitijela na heterologne proteine.
Pošto klinička iskustva ne daju dokaze o karcinogenom dejstvu
imunoglobulina, nijesu ni izvođene eksperimentalne studije na
heterogenim vrstama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci
Glicin
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj medicinski proizvod se ne smije miješati sa drugim medicinskim
proizvodima, osim proizvoda pomenutih u odjeljku 6.6.
Preporučuje se da se KIOVIG primjenjuje odvojeno od drugih lijekova koje
pacijent možda prima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Nakon otvaranja, sadržaj se mora odmah upotrijebiti.
Ako je potrebno razblažiti KIOVIG na nižu koncentraciju, preporučuje se
primjena odmah poslije razblaživanja. Stabilnost lijeka KIOVIG nakon
razblaženja sa 5% rastvorom glukoze do konačne koncentracije od 50 mg/ml
(5%) traje 21 dan, na temperaturi od 2-8°C, kao i na temperaturi od
28-30°C; ipak, ove studije nisu uključile mogućnost mikrobiološke
kontaminacije, kao ni bezbijednost lijeka.
Sa mikrobiološkog aspekta, proizvod treba upotrebiti odmah posle
otvaranja.
Predloženi rok upotrebe nakon razblaženja odnosi se na razblaženje u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima (prema smjernici
CPMP/QWP/159/96 Corr)
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Držati lijek u originalnom kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za vrijeme roka upotrebe, proizvod se može čuvati na sobnoj temperaturi
(do 25°C) do 9 mjeseci. Ukupni rok čuvanja je 2 godine. Datum
prebacivanja na sobnu temperaturu i datum isteka perioda od 9 mjeseci
treba naznačiti na spoljašnjem pakovanju. Kada se proizvod jednom čuva
na sobnoj temperaturi, ne smije se više vraćati u frižider i mora se
uništiti ako se ne koristi u roku od 9 mjeseci.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
25 ml, 50 ml, 100 ml rastvora u bočicama (staklo tip I) sa zatvaračem
(brombutil).
Veličina pakovanja: 1 bočica.
Ne moraju sva pakovanja biti na tržištu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Proizvod bi trebalo zagrijati na sobnu temperaturu, ili temperaturu
tijela prije upotrebe.
Ako je potrebno razblaženje, preporučuje se 5% rastvor glukoze. Za
postizanje koncentracije rastvora imunoglobulina od 50 ml/mg (5%),
KIOVIG 100 mg/ml (10%) treba da se razblaži sa jednakom količinom
rastvora glukoze. Mogućnost kontaminacije za vrijeme razblaženja mora
biti svedena na minimum.
Proizvod bi vizuelno trebalo provjeriti na prisustvo čestica i promjenu
boje prije davanja. Rastvor bi trebalo da bude bistar do blago
opalescentan i bezbojan ili blijedo žut. Rastvore koje su zamućeni ili
imaju talog ne treba koristiti.
KIOVIG treba upotrebljavati samo intravenski. Drugi načini upotrebe nisu
primjenljivi.
Neupotrebljen rastvor ili otpadni materijal treba da se uništi u skladu
sa lokalnim propisima.
6.7. Predloženi/odobreni način izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont MP d.o.o.
8. marta 55, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 25ml: 2030/12/4 – 784
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 50ml: 2030/12/5 – 785
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 100ml: 2030/12/6 – 786
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 25ml: 15.05.2012. godine
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 50ml: 15.05.2012. godine
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 100ml: 15.05.2012. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj 2012. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
| +:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+ |
| | Kiovig 100 mg/ml, rastvor za infuziju; 25 ml, 50 ml, 100 ml | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Proizvođač: | Baxter SA | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Adresa: | Boulevard René Branquart 80, B-7860 Lessines, | |
| | | Belgija | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Podnosilac zahtjeva: | Farmont MP d.o.o. | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
| | Adresa: | 8. marta 55, Podgorica | |
| +-------------------------------------+------------------------------------------------------+ |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+
1. NAZIV LIJEKA
KIOVIG 100 mg/ml rastvor za infuziju
INN: humani normalni imunoglobulin za intavaskularnu upotrebu
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 ml sadrži:
Humani normalni imunoglobulin: 100 mg
(sa čistoćom od najmanje 98% IgG)
Jedna bočica od 25 ml sadrži 2,5 g humanog normalnog imunoglobulina
Jedna bočica od 50 ml sadrži 5 g humanog normalnog imunoglobulina
Jedna bočica od 100 ml sadrži 10 g humanog normalnog imunoglobulina
Raspodjela frakcija imunoglobulina G:
IgG1 > 56.9 %
IgG2 > 26.6 %
IgG3 > 3.4 %
IgG4 > 1.7 %
Maksimalan sadržaj imunoglobulina A (IgA) je 0,14 mg/ml
Proizveden iz humane plazme.
Za potpunu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za infuziju.
Rastvor je bistar ili blago opalescentan i bezbojan ili blijedo žut.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Supstituciona terapija kod odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina)
za:
- sindrom primarne imunodeficijencije kod poremećene produkcije
antitijela (vidjeti 4.4)
- hipogamaglobulinemiju i povratnu bakterijsku infekciju sa hroničnom
limfocitnom leukemijom, kod kojih je profilaksa antibioticima
neuspješna
- hipogamaglobulinemiju i povratnu bakterijsku infekciju u plateau fazi
kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu odgovorili na
pneumokoknu imunizaciju
- hipogamaglobulinemiju kod pacijenata nakon transplantacije ćelija
alogenijskog hematopoietičnog stema (HSCT)
- kongenitalni AIDS i povratne bakterijske infekcije
Imunomodulacija kod odraslih, djece i adolescenata (0-18 godina) za:
- primarnu imunu trombocitopeniju (ITP), kod pacijenata sa rizikom od
krvarenja ili prije operacije da bi se poboljšao broj trombocita
- Guillain Barré sindrom
- Kawasaki bolest
- Multifokalna motorna neuropatija (MMN)
4.2. Doziranje i način primjene
Supstituciona terapija treba da bude sprovedena od strane ljekara koji
ima iskustva u liječenju imunodeficijencije.
Primjena
Doza i njena primjena zavise od indikacija.
U supstitucionoj terapiji doziranje može zahtijevati da se individualno
prilagodi svakom
pacijentu u zavisnosti od farmakokinetike i kliničkog odgovora.
Supstituciona terapija kod sindroma primarne imunodeficijencije
Režim doziranja trebalo bi odrediti kroz postignuti nivo IgG (mjeren
prije sledeće
infuzije) od najmanje 5 do 6 g/l. Potrebno je 3 do 6 mjeseci poslije
započinjanja terapije da
bi se postigla ravnoteža. Preporučena početna doza je 0,4 do 0,8 g/kg
tjelesne mase
(TM), nakon čega se primjenjuje najmanje 0,2 g//kg TM svake tri do
četiri nedjelje.
Doza potrebna da se dostigne terapijski nivo od 5-6 g/l je 0,2 do 0,8
g/kg TM po mjesecu.
Interval doziranja nakon dostizanja stanja ranoteže varira između 3 do 4
nedjelje.
Mjerenje donjih nivoa je potrebno radi određivanja doze i intervala
doziranja. Da bi se smanjila učestalost infekcije, može biti neophodno
da se poveća doza.
Hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije kod pacijenata
sa hroničnom limfocitnom leukemijom , kod kojih ne djeluju antibiotici u
profilaksi; hipogamaglobulinemija i rekurentne bakterijske infekcije u
plateau fazi kod pacijenata sa multiplim mijelomom koji nisu reagovali
na pneumokoknu imunizaciju; kongenitalni AIDS i rekurentne bakterijske
infekcije.
Preporučene doze su 0,2 do 0,4 g/kg TM svake 3 do 4 nedjelje.
Hipogamaglobulinemija kod pacijenata nakon transplantacije ćelija
alogenijskog hematopoietičnog stema
Preporučena doza je 0,2 do 0,4 g/kg svake tri do četiri nedjelje. Nivoe
protoka bi trebalo držati iznad 5g/l
Primarna imuna trombocitopenija (ITP)
Postoje dvije vrste primjene:
0,8-1 g/kg jednom dnevno; ova doza se može ponoviti jednom u tri dana.
0,4 g/kg dato jednom dnevno u toku dva do pet dana.
Terapija se može ponoviti ako se bolest ponovo javi.
Guillain-Barre-ov sindrom
0,4 g/kg TM dnevno tokom 5 dana.
Kawasaki sindrom
1,6-2,0 g/kg TM treba da se daje u podijeljenim dozama u toku dva do pet
dana, ili 2,0
g/kg TM kao pojedinačna doza. Pacijentima istovremeno treba davati
acetilsalicilnu
kiselinu.
Multifokalna motorna neuropatija (MMN)
Početna doza: 2 g/kg u toku 2 do 5 dana.
Doza održavanja: 1 g/kg svake 2 do 4 nedjelje ili 2 g/kg svakih 4 do 8
nedjelja.
Preporuke doziranja sumirane su u sljedećoj tabeli:
+:-----------------------:+:------------------:+:---------------------:+
| Indikacija | Doza | Učestalost davanja |
+-------------------------+--------------------+-----------------------+
| Supstituciona terapija | - početna doza | Svake 3 do 4 |
| u primarnoj | | nedjelje, dok se ne |
| imunodeficijenciji | 0,4-0,8 g/kg TM | postigne nivo IgG od |
| | | najmanje 5-6 g/l |
| Supstituciona terapija | - sljedeća doza | |
| u sekundarnoj | | Svake 3 do 4 |
| imunodeficijenciji | 0,2-0,8 g/kg TM | nedjelje, dok se ne |
| | | postigne nivo IgG od |
| Kongenitalni AIDS | 0,2-0,4 g/kg TM | najmanje 5-6 g/l |
| | | |
| Hipogamaglobulinemija | 0,2-0,4 g/kg TM | Svake 3-4 nedjelje |
| (<4 g/l) kod pacijenata | | |
| nakon alogenijske | 0,2-0,4 g/kg TM | Svake 3 do 4 |
| transplantacije | | nedjelje, dok se ne |
| | | postigne nivo IgG |
| | | iznad 5 g/l |
+-------------------------+--------------------+-----------------------+
| Imunomodulacija: | 0,8-1 g/kg TM, ili | prvog dana, može se |
| | | ponoviti jedaput u |
| Idiopatska | 0,4 g/kg TM/danu | tri dana |
| trombocitopenijska | | |
| purpura | 0,4 g/kg TM/danu | od 2 do 5 dana |
| | | |
| Guillain Barre-ov | 1,6-2 g/kg TM, | tokom 5 dana |
| sindrom | | |
| | ili | u podijeljenim dozama |
| Kawasaki sindrom | | od 2 do 5 dana u |
| | 2 g/kg TM | kombinaciji sa |
| Multifokalna motorna | | acetilsalicilnom |
| neuropatija (MMN) | početna doza: 2 | kiselinom |
| | g/kg | |
| | | u jednoj dozi u |
| | doza održavanja: 1 | kombinaciji sa |
| | g/kg | acetilsalicilnom |
| | | kiselinom |
| | ili | |
| | | za 2 do 5 dana |
| | 2 g/kg | |
| | | svake 2 do 4 nedjelje |
| | | |
| | | ili |
| | | |
| | | svakih 4 do 8 |
| | | nedjelja |
+-------------------------+--------------------+-----------------------+
Pedijatrijska populacija
Primjena kod djece i adolescenata (0 do 18 godina) se ne razlikuje od
one kod odraslih, jer se primjena za svaku indikaciju daje po tjelesnoj
masi i prilagođena je kliničkom odgovoru na navedena stanja.
Način primjene
Za intravensku upotrebu
Humani normalni imunoglobulin treba da se daje intravenski infuzijom sa
početnom brzinom od 0,5 ml/kg TM/sat u toku 30 min. Ako se dobro podnosi
(vidjeti 4.4), učestalost primjene se može povećati na maksimalno 6
ml/kg TM/sat. Klinički podaci dobijeni od ograničenog broja pacijenata
takođe ukazuju da stariji pacijenti sa primarnom imunodeficijencijom
(PID) mogu podnijeti brzinu infuzije do 8 ml/kg TM/sat. Za ostale mjere
opreza vidjeti 4.4.
Ako se zahtjeva razblaženje prije infuzije, KIOVIG se može razblažiti sa
5% rastvorom glukoze do konačne koncentracije od 50 mg/ml (5%
imunoglobulin). Detalje vezane za razblaživanje pogledati u 6.6.
Svako neželjeno dejstvo povezano sa infuzijom snižavanjem brzine
infuzije ili njenim zaustavljanjem.
4.3. Kontraindikacije
Hiperosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koji od ekscipijenasa
(vidjeti 4.4).
Hiperosjetljivost na humane imunoglobuline, naročito kod pacijenata sa
antitjelima protiv IgA.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Neka ozbiljna neželjena dejstva mogu se povezati sa brzinom difuzije.
Preporučena brzina infuzije data u odjeljku 4.2. Način primjene mora se
pažljivo pratiti. Pacijenti se moraju svakodnevno kontrolisati i
pažljivo posmatrati, kako bi se primjetili eventualni simptomi
neželjenih reakcija tokom infuzije.
Određena neželjena dejstva se mogu javiti mnogo češće:
- u slučaju brze infuzije
- kod pacijenata koji primaju humani normalni imunoglobulin prvi put
ili, u rijetkim slučajevima, kada je humani normalni imunoglobulin
zamijenjen (istim proizvodom drugog proizvođača), ili kada je proteklo
dosta vremena od prethodne infuzije.
Potencijalne komplikacije se često mogu izbjeći ukoliko se utvrdi da
pacijenti:
- nisu osjetljivi na humani normalni imunoglobulin, tako što se prva
infuzija proizvoda daje sporo (0,5 ml/kg TM/h)
- budu pažljivo praćeni, da se ne bi pojavili neki simptomi tokom
infuzije. Posebno, pacijenti koji prvi put primaju humani normalni
imunoglobulin, pacijenti koji su prije koristili IgG proizvod (drugog
proizvođača), ili kod onih kod kojih je protekao dug period od prethodne
infuzije, treba da se prate za vrijeme prve infuzije, kao i za vrijeme
prvog sata poslije prve infuzije, da bi se detektovali potencijalni
neželjeni znaci. Svi ostali pacijenti treba da se prate najmanje 20
minuta poslije primjene infuzije.
U slučaju neželjenog dejstva, ili brzina infuzije treba da se smanji ili
da se prekine.
Željena terapija zavisi od prirode i ozbiljnosti neželjenog dejstva.
U slučaju šoka, treba primjeniti standardnu terapiju za šok.
Kod svih pacijenata, IVIg primjena zahtijeva:
- adekvatnu hidraciju prije početka infuzije
- praćenje izbacivanja urina
- praćenje nivoa kreatinina u serumu
- izbjegavanje istovremene upotrebe diuretika
Ako se zahtijeva razblaživanje KIOVIG-a do nižih koncentracija za
pacijente koji pate od diabetes mellitus-a, treba razmotriti upotrebu 5%
rastvora glukoze.
Preosjetljivost
Prave reakcije preosjetljivosti su rijetke. Mogu se pojaviti kod
pacijenata sa anti-igA antitijelima. IVIg nije indikovan kod pacijenata
sa selektivnom IgA deficijencijom, gdje je IgA deficijencija jedina
abnormalnost koja se uzima u obzir.
Rijetko, humani normalni imunoglobulin može da indukuje pad krvnog
pritiska kod anafilaktičke reakcije, čak i kod pacijenata koji su imali
toleranciju na prethodni tretman humanim normalnim imunoglobulinom.
Tromboembolija
Postoji klinički dokaz o povezanosti IVIg primjene i tromboembolijskih
pojava kao što su infarkt miokarda, moždani udar, embolija pluća i
tromboza dubokih vena za koje se pretpostavlja da su povezane sa
povećanjem viskoznosti krvi, koje se ogleda kroz visoki influks
imunoglobulina kod rizičnih pacijenata. Potrebna je opreznost pri
propisivanju infuzije IVIg kod gojaznih pacijenata i kod pacijenata sa
postojećim faktorom rizika od pojave tromboze (kao što je istorija
ateroskleroze, višestruki kardiovaskularni faktori rizika, starija dob,
smetnje u kardijalnom output-u, hipertenzija, diabetes mellitus i
istorija vaskularnih bolesti ili trombotičnih epizoda, pacijenti sa
stečenim ili naslijeđenim trombofilnim smetnjama, hiperkoagulabilne
smetnje, pacijenti sa produženim trajanjem imobilizacije, ozbiljniji
hipovolemični pacijenti, pacijenti sa bolestima koje povećavaju
viskoznost krvi).
Hiperproteinemija, povećana viskoznost seruma i naredna relativna
pseudohiponatremija mogu se pojaviti kod pacijenata koji primaju IVIg
terapiju. Ljekari bi ovo trebalo da uzmu u obzir, od inicijacije
terapije prave hiponatremije (na primjer, snižavanje bezvodnog seruma)
kod ovih pacijenata može da dovede do daljeg povećanja viskoznosti
seruma i moguće predispozicije tromboembolijskih događaja.
Kod pacijenata koji su pod rizikom od tromboembolijskih neželjenih
dejstava, IVIg proizvodi bi trebalo da se daju pri minimalnoj brzini
infuzije i praktičnoj dozi.
Akutne i renalne smetnje
Prijavljivani su slučajevi akutnih renalnih smetnji kod pacijenata koji
su primali IVIg terapiju. Ovo uključuje akutne renalne smetnje, akutnu
tubularnu nekrozu, proksimalnu tubularnu nefropatiju i osmotsku nefrozu.
U većini slučajeva identifikovani su faktori rizika , kao što su već
postojeća renalna insuficijencija, diabetes mellitus, hipovolemija,
prekomjerna tjelesna masa, prateći nefrotoksični ljekovi, dob preko 65
godina, sepsa ili paraproteinemija.
U slučaju pogoršanja renalne funkcije, treba razmišljati o prekidu IVIg.
Dok su ovi slučajevi renalne disfunkcije i akutne renalne
insuficijencije povezivani sa primjenom mnogih licenciranih IVIg
proizvoda koji sadrže razne ekscipijense kao što su saharoza, glukoza i
maltoza, oni koji sadrže saharozu kao stabilizator činili su
nesrazmjerno veliki dio ukupnog broja. Kod pacijenata sa rizikom, treba
razmotriti upotrebu IVIg proizvoda koji ne sadrže ove ekscipijense.
KIOVIG ne sadrži saharozu, maltozu ili glukozu.
Kod pacijenata sa rizikom od akutne renalne insuficijencije IVIg
proizvode bi trebalo primjenjivati minimalnom brzinom i u najnižoj
primjenljivoj dozi.
Akutna ozljeda pluća povezana sa transfuzijom (TRALI)
Prijavljivani su slučajevi nekardiogenog pulmonarnog edema (TRALI) kod
pacijenata koji su primali IVIg (uključujući i KIOVIG)
Sindrom aseptičnog meningitisa (AMS)
Sindrom aseptičnog meningitisa je prijavljen u terapiji IVIg-om.
Diskontinuirana IVIg terapija je rezultirala remisijom AMS u toku
nekoliko dana bez sekvele. Sindrom obično počinje u roku od nekoliko
sati do dva dana nakon IVIg terapije.
Studije cerebrospinalne tečnosti su često pozitivne na pleocitozu sa
nekoliko hiljada ćelija po mm³, predominantno iz serija granulocita, i
podignut nivo proteina do nekoliko stotina mg/dl.
AMS se može češće pojaviti u asocijaciji sa visokim dozama (2 g/kg) IVIg
terapije.
Hemolitička anemija
IVIg proizvodi mogu da sadrže antitijela krvne grupe, koja mogu da
reaguju kao hemolizini i indukuju in vivo oblaganje crvenih krvnih
ćelija imunoglobulinom, prouzrokujući pozitivnu direktnu antiglobulinsku
reakciju (Coomb-ov test) i, rijetko, hemolizu. Hemolitička anemija može
dalje da se razvije uslijed povećanog broja crvenih krvnih ćelija
nagomilavanjem. Recipijenti IVIg-a bi trebalo da se prate u odnosu na
kliničke znake i simptome hemolize (vidjeti 4.8.)
Uticaj na serološke analize
Nakon infuzije imunoglobulina privremen porast različitih pasivno
prenešenih antitijela u pacijentovoj krvi rezultira uticajem na
rezultate seroloških analiza.
Pasivna transmisija antitijela na antigene eritrocita, na primjer, A, B,
D može da utiče na neke serološke analize za antitijela crvenih krvnih
zrna, na primjer, direktni antiglobulin test (DAT, direktni Coomb-ov
test).
Transmisioni agensi
KIOVIG se proizvodi iz humane plazme. Standardne mjere radi prevencije
infekcija koje se mogu javiti kod preparata koji se proizvode iz ljudske
krvi ili plazme uključuju selekciju donora, skrining individualnih
donacija i plazma pulova na specifične agense infekcija i uvođenje
odgovarajućih proizvodnih etapa za inaktivaciju/uklanjane virusa. Uprkos
ovome, kada se lijek pripremljen iz humane krvi ili plazme primjeni,
mogućnost prenosa infektivnih agenasa ne može biti u potpunosti
isključena. Ovo se posebno odnosi na nepoznate i neočekivane viruse i
druge patogene.
Preduzete mjere su efiasne za viruse sa omotačem, kao što su HIV, HBV i
HCV i za viruse bez omotača (HAV i Parvovirus B19)
Postoji uvjerljivo kliničko iskustvo vezano za smanjenje prenošenja
hepatitis A i Parvovirusa 19 pri upotrebi imunoglobulina, a
pretpostavlja se da prisutna antitijela daju važan doprinos
bezbijednosti od prenosa virusa.
Strogo se preporučuje da se svaki put kada se KIOVIG primjenjuje,
zabilježi ime pacijenta i serijski broj proizvoda, radi povezivanja
pacijenta i serijskog broja primjenjenog lijeka.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Žive atenuisane virusne vakcine
Primjena imunoglobulina može smanjiti efikasnost živih atenuisanih
virusnih vakcina, kao što su vakcine protiv: malih boginja, rubeola,
zaušaka i varičela u periodu od 6 nedjelja do 3 mjeseca. Poslije
primjene ovog lijeka, treba da prođe period od tri mjeseca prije
vakcinacije sa živim atenuisanim virusnim vakcinama. U slučaju malih
boginja, ovo smanjenje efikasnosti vakcina može potrajati do godinu
dana.
Zbog toga, pacijenti koji primaju vakcinu protiv malih boginja treba da
kontrolišu nivo (status) antitijela.
Raszblaživanje Kioviga 5% rastvorom glukoze može da rezultuje povećanim
nivoom glukoze u krvi.
Pedijatrijska populacija
Nema studija interakcije sa Kiovigom kod pedijatrijske populacije.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Bezbijednost lijeka za upotrebu u trudnoći nije potvrđena u
kontrolisanim kliničkim studijama i zato ga treba davati samo uz oprez,
kod trudnica i dojilja. Pokazano je da IVIg proizvodi prolaze placentu,
povećano tokom trećeg trimestra.
Klinička iskustva sa imunoglobulinima sugerišu na odsustvo štetnih
uticaja na tok trudnoće, ili na fetus i novorođenče.
Dojenje
Imunoglobulini se izlučuju u mlijeko i mogu da doprinesu zaštiti
novorođenčeta od patogena, sa mukoznim ulazom.
Fertilnost
Klinička iskustva sa imunoglobulinima ukazuju na to da nema štetnih
uticaja na fertilnost koji bi se mogli očekivati.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Sposobnost upravljanja motornim vozilima ili rukovanja mašinama može
biti narušena nekim neželjenim reakcijama udruženim sa KIOVIG-om.
Pacijenti koji su osjetili neželjene reakcije tokom terapije treba da
sačekaju prije nego što odluče da voze ili rukuju mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Mogu se povremeno javiti neželjene reakcije kao što su drhtavica,
glavobolja, vrtoglavica, groznica, povraćanje, alergijske reakcije,
mučnina. artralgija, nizak krvni pritisak i umjereni bol u donjem dijelu
leđa.
Rijetko humani normalni imunoglobulini mogu da prouzrokuju iznenadni pad
krvnog pritiska i, u izolovanim slučajevima, anafilaktički šok, čak i
kada pacijent ne pokazuje preosjetljivost prilikom prethodnih primjena.
Slučajevi reverzibilnog aseptičnog meningitisa i rijetki slučajevi
prolaznih kutanih reakcija, primijećeni su poslije upotrebe humanog
normalnog imunoglobulina. Uočene su reverzibilne hemolitičke reakcije,
naročito kod pacijenata sa krvnim grupama A, B i AB. Rijetko, nakon
visokih doza terapije IVIG-om, može se razviti hemolitička anemija koja
zahtijeva transfuziju (vidjeti takođe 4.4).
Primijećeno je povećanje nivoa kreatinina u serumu i/ili akutni
poremećaj u radu bubrega.
Veoma rijetko: tromboembolijske reakcije kao što su: infarkt miokarda,
moždani udar, plućna embolija i tromboza dubokih vena.
Sprovedena su dva klinička ispitivanja sa KIOVIG-om kod pacijenata sa
primarnom imunodeficijencijom (PID), u Evropi i Americi. U evropskoj
studiji, 22 pacijenta sa hipo- i agamaglobulinemijom primali su KIOVIG
šest mjeseci. Klinička studija u Americi je rađena na 61 pacijentu sa
PID koji su primali KIOVIG dvanaest mjeseci. U Evropi je sprovedena još
jedna dodatna klinička studija na 23 pacijenta sa idiopatskom
trombocitopenijskom purpurom (ITP). Za vrijeme studija nije primjećena
ni jedna ozbiljna neželjena reakcija, sa izuzetkom 2 epizode aseptičnog
meningitisa kod jednog pacijenta iz US PID studije, za koje se smatralo
da su povezane sa lijekom. Većina primjećenih neželjenih efekata su po
prirodi bili blagi do umjereni.
U evropskoj i US PID studiji ukupna učestalost neželjenih reakcija po
infuziji je bila 0,27. Kao što je i očekivano, sa većim dozama,
učestalost neželjenih reakcija je bila viša (0,49) u ITP studiji. Od
ovih neželjenih reakcija 87,5% su procijenjene kao blage. Neželjene
reakcije koje su zabilježene u tri studije i nakon stavljanja lijeka u
promet su sumirane i kategorisane u skladu sa MeDRA sistemom u
priloženoj tabeli.
Tabelarni prikaz liste neželjenih reakcija
Prikazana tabela je u skladu sa MedDRA klasifikacijom organskih sistema.
Učestalost je određena po sljedećim kriterijumima: veoma česti (≥1/10),
česti (≥1/100, <1/10), povremeni (≥1/1000, <1/100), rijetki (≥ 1/10 000;
<1/1000) i veoma rijetki (<1/10 000), nepoznati (ne mogu biti
procijenjeni na osnovu dostupnih podataka).
U okviru svake grupe, neželjeni efekti su prikazani prema opadajućoj
ozbiljnosti.
+:-----------------------:+:---------------------------:+:-----------------------:+
| Učestalost neželjenih reakcija (ADRs) |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| MeDRA klasa | Neželjena reakcija | Učestalost neželjenih |
| | | reakcija |
| organskog sistema | (MeDRA termin) | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Bronhitis, nazofaringitis | Česte |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | ,Hronični sinusitis, | Povremene |
| | gljivične infekcije, | |
| | infekcije, infekcije | |
| | bubrega, sinusitis, | |
| | infekcije gornjeg | |
| | respiratornog trakta, | |
| | infekcije urinarnog trakta, | |
| | bakterijske infekcije | |
| | urinarnog trakta | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Aseptični meningitis | Rijetke |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Tahikardija | Česte |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Anemija, limfadenopatija | Povremene |
| krvi i limfnog sistema | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Hemoliza | Nije poznato |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunog | Anafilaktički šok, | Nije poznato |
| sistema | anafilaktička reakcija, | |
| | preosjetljivost | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Veoma česte |
| sistema | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Vrtoglavica, migrena | Česte |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Amnezija, osjećaj toplote, | Povremene |
| | disartija, disgeuzija, | |
| | nesanica | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Prolazni ishemijski napadi, | Nije poznato |
| | tremor | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou oka | Konjuktivitis, bol oka, | Povremene |
| | oticanje oka | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou uha | Vertigo | Česte |
| i centra za ravnotežu | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Tečnost u srednjem uhu | Povremene |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Kašalj, rinoreja | Česte |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Astma, nazalna kongestija, | Povremene |
| | orofaringealni otok, | |
| | faringolaringealni bol | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Pulmonarni embolizam, | Nije poznato |
| | pulmonarni edem, dispneja | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Dijareja, mučnina, | Česte |
| poremećaji | povraćanje | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Abdominalni bol | Nije poznato |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji na nivou | Pruritus, svrab, urtikarija | Česte |
| kože i potkožnog tkiva | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Angioneurotski edem, akutna | Povremene |
| | urtikarija, hladan znoj, | |
| | kontuzija,dermatitis, | |
| | eritematozni raš,pruritozni | |
| | raš | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Hiperhidroza | Nije poznato |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Bol u leđima, mijalgija, | Česte |
| mišićno-skeletnog, | bol u ekstremitetima | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Spazam mišića | Povremene |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Endokrinološki | Bolesti štitne žlijezde | Povremene |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Psihijatrijski | Uznemirenost | Povremene |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Crvenilo, hipertenzija | Česte |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Periferna hladnoća, | Povremene |
| | flebitis | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Duboka venska tromboza, | Nije poznato |
| | hipotenzija | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Pireksija | Veoma česte |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Zamor, bolest slična gripu, | Česte |
| | bol na mjestu infuzije, | |
| | otok na mjestu infuzije, | |
| | ukočenost | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Pruritus na mjestu | Povremene |
| | primjene, stezanje u | |
| | grudima, osjećaj toplote, | |
| | flebitis na mjestu | |
| | infuzije, reakcija na | |
| | mjestu infuzije, | |
| | osjetljivost na mjestu | |
| | infuzije nelagodnost, | |
| | periferni edem, otok | |
| +-----------------------------+-------------------------+
| | Bolovi u grudima, drhtavica | Nije poznato |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Pretrage | Povišena tjelesna | Česte |
| | temperatura | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| | Povišen nivo holesterola u | Povremene |
| | krvi, povišen nivo | |
| | kreatinina u krvi, povišen | |
| | nivo uree u krvi, sniženi | |
| | hematokriti, snižen broj | |
| | crvenih krvnih ćelija, | |
| | snižen stepen respiracije, | |
| | snižen broj bijelih krvnih | |
| | ćelija | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| | Pozitivan direktni | Nije poznato |
| | Coombs-ov test, smanjena | |
| | saturacija kiseonikom | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
| Povrede, trovanje i | Akutna povreda pluća | Nije poznato |
| proceduralne | povezana sa transfuzijom | |
| komplikacije | | |
+-------------------------+-----------------------------+-------------------------+
Za bezbjednost vezanu za prenosive agense, pogledati odjeljak 4.4.
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje može dovesti do hiperviskoznosti posebno kod pacijenata sa
rizikom, uključujući starije pacijente, ili pacijente sa smanjenom
renalnom funkcijom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Imuno serumi i imunoglobulini: humani normalni
imunoglobulini za intravaskularnu primjenu
ATC kod: J06BA02
Humani normalni imunoglobulin sadrži uglavnom imunoglobulin IgG, sa
širokim spektrom antitijela protiv infektivnih agenasa.
Humani normalni imunoglobulin sadrži IgG antitijela prisutna u normalnoj
populaciji. To se obično priprema iz pulova plazme od najmanje 1000
donora. Sadrži subklase imunoglobulina u skoro proporcionalnom odnosu
kao u prirodnoj humanoj plazmi. Odgovarajuće doze ovog lijeka mogu
podići abnormalno niske nivoe imunoglobulina G do normalnog
(terapijskog) nivoa.
Mehanizmi reakcije u indikacijama van supstitucione terapije nisu u
potpunosti razjašnjeni, ali uključuju imunomodulatorne efekte.
5.2. Farmakokinetički podaci
Humani normalni imunoglobulin je odmah i potpuno raspoloživ u
cirkulaciji pacijenta, poslije svake intravenske primjene. Relativno
brzo se raspoređuje između plazme i ekstravaskularnog prostora; nakon
oko 3 do 5 dana, ravnoteža se postiže između intra i ekstravaskularnih
prostora.
Farmakokinetički parametri za KIOVIG su određeni u dvije kliničke
studije PID pacijenata u Evropi i Americi. U ovim studijama ukupno 83
pacijenta, starosti od najmanje dvije godine, tretirano je dozama od 300
do 600 mg/kg tjelesne mase, svakih 21-28 dana u toku 6-12 mjeseci.
Mediana IgG poluvrijeme poslije primjene KIOVIG-a je bilo 32,5 dana. Ovo
poluvrijeme može da varira od pacijenta do pacijenta, posebno kod
primarne imunodeficijencije. Farmakokinetički parametri za ovaj proizvod
su prikazani u donjoj tabeli. Svi parametri su analizirani posebno za
svaku od tri starosne grupe, djeca (ispod 12 godina, n=5), adolescenti
(13-17 godina, n=10) i odrasli (znad 18 godina, n=64).
Vrijednosti koje su dobijene u ovim studijama su uporedive s parametrima
koji su zabilježeni za druge humane imnoglobuline.
+:------------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+
| Sažetak farmakokinetičkih parametara za Kiovig |
+--------------------+---------------------------------+---------------------------------+---------------------------------+
| Parametar | Djeca | Adolescenti | Odrasli |
| | | | |
| | (do 12 god) | (13 do 17 god) | (iznad 18 god) |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| | Mediana | 95% CI* | Mediana | 95% CI* | Mediana | 95% CI* |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Terminalno | 41,3 | 20,2-86,8 | 45,1 | 27,3-89,3 | 31,9 | 29,6-36,1 |
| t½(dani) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Cmin(mg/dl)(mg/kg) | 2,28 | 1,72-2,74 | 2,25 | 1,98-2,64 | 2,24 | 1,92-2,43 |
| (donji nivo) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Cmax(mg/dl)(mg/kg) | 4,44 | 3,3-4,9 | 4,43 | 3,78-5,16 | 4,5 | 3,99-4,78 |
| (gornji nivo) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| In vivo oporavak | 121 | 87-137 | 99 | 75-121 | 104 | 96-114 |
| (%) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Postupni oporavak | 2,26 | 1,7-2,6 | 2,09 | 1,78-2,65 | 2,17 | 1,99-2,44 |
| (mg/dl)(mg/kg) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| PIK 0-21d (G.h/dl) | 1,49 | 1,34-1,81 | 1,67 | 1,45-2,19 | 1,62 | 1,5-1,78 |
| (površina ispod | | | | | | |
| krive) | | | | | | |
+--------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
*CI-confidence interval
IgG i IgG-kompleksi se razgrađuju u ćelijama retikuloendotelnog sistema.
5.3. Pretklinički podaci o bezbijednosti
Imunoglobulini su normalni sastojci ljudskog organizma.
Bezbjednost primjene KIOVIG-a je prikazana u nekoliko nekliničkih
studija. Neklinički podaci bazirani na konvencionalnim studijama
farmakološke bezbjednosti i toksičnosti pokazuju da primjena nema
posebnog rizika za ljude.
Studije ponovljenih doza toksičnosti, genotoksičnosti i toksičnosti na
reproduktivnost kod životinja nijesu praktične zbog indukcije i
interference razvijenih antitijela na heterologne proteine.
Pošto klinička iskustva ne daju dokaze o karcinogenom dejstvu
imunoglobulina, nijesu ni izvođene eksperimentalne studije na
heterogenim vrstama.
6. FARMACEUTSKI PODACI
1. Lista pomoćnih supstanci
Glicin
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj medicinski proizvod se ne smije miješati sa drugim medicinskim
proizvodima, osim proizvoda pomenutih u odjeljku 6.6.
Preporučuje se da se KIOVIG primjenjuje odvojeno od drugih lijekova koje
pacijent možda prima.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
Nakon otvaranja, sadržaj se mora odmah upotrijebiti.
Ako je potrebno razblažiti KIOVIG na nižu koncentraciju, preporučuje se
primjena odmah poslije razblaživanja. Stabilnost lijeka KIOVIG nakon
razblaženja sa 5% rastvorom glukoze do konačne koncentracije od 50 mg/ml
(5%) traje 21 dan, na temperaturi od 2-8°C, kao i na temperaturi od
28-30°C; ipak, ove studije nisu uključile mogućnost mikrobiološke
kontaminacije, kao ni bezbijednost lijeka.
Sa mikrobiološkog aspekta, proizvod treba upotrebiti odmah posle
otvaranja.
Predloženi rok upotrebe nakon razblaženja odnosi se na razblaženje u
kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima (prema smjernici
CPMP/QWP/159/96 Corr)
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Ne zamrzavati.
Držati lijek u originalnom kartonskom pakovanju radi zaštite od
svjetlosti.
Za vrijeme roka upotrebe, proizvod se može čuvati na sobnoj temperaturi
(do 25°C) do 9 mjeseci. Ukupni rok čuvanja je 2 godine. Datum
prebacivanja na sobnu temperaturu i datum isteka perioda od 9 mjeseci
treba naznačiti na spoljašnjem pakovanju. Kada se proizvod jednom čuva
na sobnoj temperaturi, ne smije se više vraćati u frižider i mora se
uništiti ako se ne koristi u roku od 9 mjeseci.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
25 ml, 50 ml, 100 ml rastvora u bočicama (staklo tip I) sa zatvaračem
(brombutil).
Veličina pakovanja: 1 bočica.
Ne moraju sva pakovanja biti na tržištu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Proizvod bi trebalo zagrijati na sobnu temperaturu, ili temperaturu
tijela prije upotrebe.
Ako je potrebno razblaženje, preporučuje se 5% rastvor glukoze. Za
postizanje koncentracije rastvora imunoglobulina od 50 ml/mg (5%),
KIOVIG 100 mg/ml (10%) treba da se razblaži sa jednakom količinom
rastvora glukoze. Mogućnost kontaminacije za vrijeme razblaženja mora
biti svedena na minimum.
Proizvod bi vizuelno trebalo provjeriti na prisustvo čestica i promjenu
boje prije davanja. Rastvor bi trebalo da bude bistar do blago
opalescentan i bezbojan ili blijedo žut. Rastvore koje su zamućeni ili
imaju talog ne treba koristiti.
KIOVIG treba upotrebljavati samo intravenski. Drugi načini upotrebe nisu
primjenljivi.
Neupotrebljen rastvor ili otpadni materijal treba da se uništi u skladu
sa lokalnim propisima.
6.7. Predloženi/odobreni način izdavanja lijeka
Lijek se može upotrebljavati u zdravstvenoj ustanovi.
7. NOSILAC DOZVOLE
Farmont MP d.o.o.
8. marta 55, Podgorica
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 25ml: 2030/12/4 – 784
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 50ml: 2030/12/5 – 785
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 100ml: 2030/12/6 – 786
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 25ml: 15.05.2012. godine
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 50ml: 15.05.2012. godine
Kiovig, rastvor za infuziju 100mg/ml, 100ml: 15.05.2012. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Maj 2012. godine