Kimoks uputstvo za upotrebu
САЖЕТАК КАРАКТЕРИСТИКА ЛИЈЕКА
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
KIMOKS, 400 mg, филм таблета
ИНН: моксифлоксацин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 400 mg моксифлоксацина (у облику
хидрохлорида).
Помоћнe супстанцe са потврђеним дејством: боја Sunset Yellow FCF
Aluminium Lake (E110).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Дугуљасте, биконвексне, блиједо наранџасте филм таблете са подионом
цртом са једне стране.
Подиона црта није намијењена дијељењу таблета у сврху дозирања већ само
у сврху лакшег гутања.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек KIMOKS је индикован за лијечење сљедећих бактеријских инфекција
код пацијената старијих од 18 година изазваних бактеријама које су
осјетљиве на моксифлоксацин (погледати дјелове 4.4, 4.8 и 5.1).
Моксифлоксацин се за сљедеће индикације треба користити само онда када
је употреба других антибиотика који се обично препоручују за терапију
ових инфекција неодговарајућа:
- акутни бактеријски синузитис (адекватно дијагностикован);
- акутна егзацербација хроничне опструктивне болести плућа, укључујући
бронхитис (адекватно дијагностикованe).
Моксифлоксацин се за сљедеће индикације треба користити само онда када
је употреба антибиотика који се обично препоручују за иницијалну
терапију ових инфекција неодговарајућа или уколико таква терапија није
била успјешна:
- ванболнички стечена пнеумонија, осим у тешким случајевима;
- благо до умјерено пелвично инфламаторно обољење (тј. инфекције горњег
дијела гениталног тракта код жена, укључујући салпингитис и
ендометритис), без удруженог тубооваријалног или пелвичног апсцеса.
Лијек KIMOKS се не препоручује за употребу као монотерапија код благог
до умјереног пелвичног инфламаторног обољења, већ треба да се даје у
комбинацији са другим одговарајућим антибиотиком (нпр. неки
цефалоспорин) због повећане резистенције Neisseria gonorrhoeae на
моксифлоксацин, осим у ситуацијама када се може искључити постојање
моксифлоксацин-резистентне Neisseria gonorrhoeae (погледати дјелове 4.4
и 5.1).
Лијек KIMOKS се може такође користити за завршетак терапијског циклуса
код пацијената код којих је дошло до побољшања током иницијалне терапије
интравенски примијењеним моксифлоксацином код сљедећих индикација:
- ванболнички стечена пнеумонија;
- компликоване инфекције коже и кожних структура.
Лијек KIMOKS не треба користити као иницијалну терапију код било које
врсте инфекција коже и кожних структура или код тешке ванболнички
стечене пнеумоније.
Потребно је узети у обзир званичне препоруке о адекватној примјени
антибактеријских љекова.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање (одрасли)
Препоручена доза је једна филм таблета од 400 mg једном дневно.
Оштећење функције бубрега/јетре
Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим до тешким
оштећењем функције бубрега или код пацијената на хроничној дијализи тј.
хемодијализи и континуираној амбулантној перитонеалној дијализи
(погледати дио 5.2 за више детаља).
Нема довољно података код пацијената са оштећеном функцијом јетре
(погледати дио 4.3).
Остале посебне популације
Није потребно прилагођавати дозу код старијих и код пацијената са малом
тјелесном масом.
Педијатријска популација
Моксифлоксацин је контраиндикован код дјеце и адолесцената (< 18
година).
Ефикасност и безбједност употребе моксифлоксацина код дјеце и
адолесцената није утврђена (погледати дио 4.3).
Начин примјене
Филм таблету треба прогутати цијелу са довољном количином течности, и
може се узимати независно од оброка.
Трајање примјене
Трајање терапије моксифлоксацином код:
- Акутне егзацебрације хроничне опструктивне болести плућа, укључујући
бронхитис, 5-10 дана.
- Ванболнички стечене пнеумоније, 10 дана.
- Акутног бактеријског синузитиса, 7 дана.
- Благог до умјереног пелвичног инфламаторног обољења, 14 дана.
Моксифлоксацин, 400 mg, филм таблете су испитиване у клиничким
испитивањима током терапије која је трајала до 14 дана.
Секвенцијална терапија (орална употреба након интравенске примјене)
У клиничким студијама у којима је примјењивана секвенцијална терапија,
већина пацијената је пребачена са интравенске на оралну терапију у року
од 4 дана (ванболнички стечена пнеумонија) или 6 дана (компликоване
инфекције коже и кожних структура). Препоручено укупно трајање
интравенске и оралне терапије је 7 - 14 дана код ванболнички стечене
пнеумоније и 7 – 21 дан код компликоване инфекције коже и кожних
структура.
Препоручена доза (400 mg једном дневно) и трајање терапије за индикацију
која се лијечи не смију се прекорачити.
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на моксифлоксацин, друге хинолоне или на било коју од
помоћних супстанци наведених у дијелу 6.1.
- Трудноћа и дојење (погледати дио 4.6).
- Пацијенти млађи од 18 година.
- Пацијенти који у анамнези имају болест/оштећење тетива, повезано са
терапијом хинолонима.
У претклиничким испитивањима, као и испитивањима код људи, примијећене
су промјене у срчаној електрофизиологији послије примјене
моксифлоксацина, у виду продужења QТ интервала. Из безбједносних
разлога, моксифлоксацин је контраиндикован код пацијената са:
- Конгениталним или документованим стеченим продужењем QТ интервала,
- Поремећајима електролита, посебно код некориговане хипокалијемије,
- Клинички значајном брадикардијом,
- Клинички значајном срчаном инсуфицијенцијом са смањеном ејекционом
фракцијом лијеве коморе,
- Анамнестичким подацима о симптоматским аритмијама.
Моксифлоксацин не смије да се користи истовремено са другим љековима
који продужавају QТ интервал (погледати такође дио 4.5).
Због ограничених клиничких података, моксифлоксацин је такође
контраиндикован код пацијената са оштећеном функцијом јетре (Child Pugh
C) и код пацијената са повећаним вриједностима трансаминаза више од 5
пута од горње границе референтне вриједности.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Терапију моксифлоксацином треба избjегавати код пацијената код којих су
се јавилa озбиљнa нежељенa дејства када су користили хинолоне или
флуорохинолонe (погледати дио 4.8). Лијечење ових пацијената
моксифлоксацином треба започети само у одсуству алтернативних могућности
лијечења и након пажљиве процјене користи/ризика (погледати дио 4.3).
Корист од терапије моксифлоксацином, посебно код инфекција са ниским
степеном тежине, треба да буде у равнотежи са информацијама садржаним у
одјељку упозорења и мјере опреза.
Oнеспособљавајућа, дуготрајна и потенцијално иреверзибилна озбиљна
нежељена дејства
Веома ријетки случајеви дуготрајних (трају мјесецима или годинама),
онеспособљавајућих и потенцијално иреверзибилних озбиљних нежељених
дејстава које се јављају у различитим, понекад у више класа система
органа (мишићно-коштани систем, нервни, психијатријски и чула)
забиљежени су код пацијената који су били на терапији хинолонима и
флуорохинолонима без обзира на њихову старост и постојеће факторе
ризика. Примјену моксифлоксацина треба одмах прекинути након првих
знакова или симптома било којег озбиљног нежељеног дејства и пацијенте
треба савјетовати да се обрате љекару.
Продужење QТс интервала и клиничка стања која су повезана са
потенцијалним продужењем QТс интервала
Показано је да моксифлоксацин продужава QТс интервал на
електрокардиограму код неких пацијената. На основу анализе ЕКГ записа у
склопу програма клиничког испитивања, продужење QТс интервала изазвано
моксифлоксацином било је 6 msec ± 26 msec, 1.4% у односу на почетну
вриједност.
С обзиром на то да су жене подложније продуженим основним вриједностима
QТс интервала у поређењу са мушкарцима, оне могу бити осјетљивије на
љекове који продужавају QТс интервал. Старији пацијенти такође могу бити
осјетљивији на промјене QТ интервала изазване љековима.
Љекове који могу да смање нивое калијума треба користити са опрезом код
пацијената који примају моксифлоксацин (погледати такође дјелове 4.3 и
4.5).
Моксифлоксацин треба опрезно користити код пацијената са постојећим
проартимијским стањима (посебно код жена и старијих пацијената), као што
су акутна исхемија миокарда или продужење QТ интервала, с обзиром на то
да то може довести до повећаног ризика од вентрикуларних аритмија
(укључујући torsade de pointes) и срчаног застоја (погледати такође дио
4.3). Степен продужења QТ интервала може да се повећа повећањем
концентрација лијека. Из тог разлога, препоручена доза не смије бити
прекорачена.
Уколико се током терапије моксифлоксацином јаве знаци срчане аритмије,
терапију треба прекинути и урадити ЕКГ преглед.
Преосјетљивост/алергијске реакције
Након прве примјене флуорохинолона, укључујући моксифлоксацин,
пријављена је реакција преосјетљивости и алергијске реакције.
Анафилактичке реакције могу да напредују до стадијума животно
угрожавајућег шока, чак и након прве примјене. У случајевима клиничких
манифестација озбиљних хиперсензитивних реакција терапију
моксифлоксацином треба прекинути и започети одговарајућу терапију (нпр.
лијечење шока).
Тешки поремећаји јетре
При употреби моксифлоксацина пријављени су случајеви изненадног
хепатитиса који могу да доведу до инсуфицијенције јетре (укључујући
леталне случајеве) (погледати дио 4.8). Пацијентима треба савјетовати да
се обрате свом љекару прије него што наставе терапију уколико се развију
знаци и симптоми наглог обољења јетре, као што је нагли развој астеније
удружен са жутицом, тамним урином, склоношћу ка крварењу или хепатичком
енцефалопатијом.
Тестове функције јетре/лабораторијске анализе треба спровести у
случајевима када постоје индикације да је дошло до дисфункције јетре.
Озбиљне нежељене реакције на кожи
Озбиљне нежељене реакције на кожи (енг. Severe cutaneous adverse
reactions (SCARs)), укључујући токсичну епидермалну некролизу (TEN:
такође познату као Lyell-ов синдром), Stevens Johnson-ов синдром (SJS),
акутну генерализовану егзантематозну пустулозу (AGEP) и реакцију на
љекове са еозинофилијом и системским симптомима (енг. drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), које могу бити животно
угрожавајуће или фаталне, забиљежене су приликом употребе
моксифлоксацина (погледати дио 4.8). Када се прописује овај лијек,
пацијенте треба обавијестити о знацима и симптомима озбиљних кожних
реакција и пажљиво их пратити. Уколико се наведени знаци и симптоми ових
реакција појаве, употребу моксифлоксацина треба одмах прекинути и
размотрити примјену алтернативне терапије. Уколико се код пацијента јаве
озбиљне реакције као што су SJS, TEN, AGEP или DRESS приликом употребе
моксифлоксацина, терапију моксифлоксацином код ових пацијената не треба
никада више започињати.
Пацијенти са предиспозицијом за конвулзије
Познато је да хинолони могу да подстакну појаву конвулзија. Треба их
користити опрезно код пацијената са оштећењима CNS-а или у присуству
других фактора ризика који могу да предиспонирају конвулзије или снизе
праг за настанак конвулзија. Уколико се јаве конвулзије, терапију
моксифлоксацином треба прекинути и започети одговарајуће мјере.
Периферна неуропатија
Пријављени су случајеви сензорне или сензомоторне полинеуропатије који
су доводили до парестезија, хипоестезија, дизестезија или слабости код
пацијената који су примали хинолоне и флуорохинолоне, укључујући
моксифлоксацин. Пацијентима који се лијече моксифлоксацином треба
савјетовати да прије него што наставе терапију обавијесте свог љекара
уколико се развију симптоми неуропатије као што су: бол, осјећај печења,
бридење, утрнулост или слабост, све са циљем да би се спријечио развој
потенцијално иреверзибилног стања (погледати дио 4.8).
Психијатријске реакције
Психијатријске реакције могу да се јаве већ након прве примјене
хинолона, укључујући моксифлоксацин. У веома ријетким случајевима,
депресија или психотичне реакције напредују до суицидалних мисли и
самоповређивања, као што су покушаји самоубиства (погледати дио 4.8).
Уколико се код пацијента развију овакве реакције, примјену
моксифлоксацина треба прекинути и започети одговарајуће мјере.
Препоручује се опрез уколико се моксифлоксацин примјењује код
психотичних пацијената или код пацијената који су претходно имали
психијатријске поремећаје.
Дијареја удружена са примјеном антибиотика, укључујући колитис
Дијареја удружена са примјеном антибиотика (енгл. antibiotic-associated
diarrhea - ААD) и колитис удружен са примјеном антибиотика (енгл.
antibiotic-associated colitis - AAC), укључујући псеудомембранозни
колитис и дијареју удружену са Clostridium difficile, пријављени су при
употреби антибиотика широког спектра, укључујући моксифлоксацин, и могу
се кретати у распону од благе дијареје до колитиса опасног по живот.
Зато је важно размотрити ову дијагнозу код пацијената код којих се
развије тешка дијареја током или након употребе моксифлоксацина. Уколико
се сумња или потврди ААD или ААC, терапију антибактеријским љековима,
укључујући моксифлоксацин, треба прекинути и одмах започети одговарајуће
терапијске мјере.
Осим тога, треба предузети одговарајуће мјере за контролу инфекције како
би се смањио ризик од преношења. Љекови који инхибирају перисталтику су
контраиндиковани код пацијената код којих се развила озбиљна дијареја.
Пацијенти са миастенијом гравис (myasthenia gravis)
Моксифлоксацин треба користити са опрезом код пацијената са миастенијом
гравис, јер симптоми могу да се погоршају.
Запаљење тетива и руптура тетива
Запаљење тетива и руптура тетивa (посебно, али не ограничавајући се на
Ахилову тетиву), понекад билатералне, могу се јавити већ и 48 сати од
почетка тeрапије хинолонима и флуорохинолонима и пријављено је да се
јављају чак и до неколико мјесеци након прекида терапије (погледати
дјелове 4.3 и 4.8). Ризик од упале и руптуре тетиве је повећан код
старијих пацијената, пацијената са оштећењем реналне функције,
пацијената са трансплантованим чврстим органима и код оних који су
истовремено лијечени кортикостероидима. Истовремена примјена
кортикостероида мора се избјегавати.
На први знак запаљења тетива (нпр. болно отицање, упала) треба прекинути
лијечење моксифлоксацином и размотрити алтернативне могућности лијечења.
Захваћени ектремитет (екстремитете) треба третирати на одговарајући
начин (нпр. имобилизација). Aко се јаве знаци тендинопатије, не смију се
примјењивати кортикостероиди.
Анеуризма и дисекција аорте и регургитација/инсуфицијенција срчаног
залиска
Епидемиолошка испитивања указују на повећање ризика од анеуризме и
дисекције аорте, посебно код старијих пацијената, и од регургитације
аортног и митралног залиска код пацијената који користе флуорохинолоне.
Пријављени су случајеви анеуризме и дисекције аорте, понекад са руптуром
као компликацијом (укључујући оне са смртним исходом), и
регургитације/инсуфицијенције било којих срчаних залистака код
пацијената који примају флуорохинолоне (погледати дио 4.8). Стога се
флуорохинолони смију користити тек након пажљиве процјене користи и
ризика и након разматрања других терапијских опција код пацијената са
позитивном породичном анамнезом анеуризме или са урођеном болести
срчаних залистака, или код пацијената са дијагностификованом постојећом
анеуризмом и/или дисекцијом аорте или болест срчаних залистака, или код
пацијената код којих постоје други фактори ризика или стањима који
повећавају ризик од појаве
- анеуризме и дисекције аорте и за регургитацију/инсуфицијенцију срчаних
залистака (нпр. поремећаји везивног ткива као што су Marfan-ов синдром
или Ehlers-Danlos-овог синдрома, Turner-овог синдрома, Behçet-ова
болест, хипертензија, реуматоидни артритис) или додатно,
- за анеуризму и дисекцију аорте (нпр. васкулрни поремећаји као што су
Takayasu-ов артеритис или гигантоцелуларни артеритис или позната
атеросклероза или Sjögren-ов синдром) или додатно,
- за регургитацију/инсуфицијенцију срчаних залистака (нпр. инфективни
ендокардитис).
Ризик од појаве анеуризме и дисекције аорте и њихове руптуре може бити
повећан и код пацијената који се истовремено лијече кортикостероидима за
системску примјену.
У случају појаве изненадног бола у стомаку, грудима или леђима,
пацијенте треба савјетовати да се одмах обрате љекару у хитној
медицинској служби.
Пацијенте је потребно савјетовати да потраже хитну медицинску помоћ у
случају акутне диспнеје, нове појаве палпитација срца или развоја едема
абдомена или доњих екстремитета.
Пацијенти са оштећењем функције бубрега
Старији пацијенти са реналним поремећајима треба са опрезом да користе
моксифлоксацин уколико нијесу у стању да одржавају адекватан унос
течности зато што дехидратација може да повећа ризик од бубрежне
инсуфицијенције.
Поремећаји вида
Уколико дође до поремећаја вида или се испољи неки други поремећај на
очима, одмах треба консултовати офталмолога (погледати дјелове 4.7 и
4.8).
Дисгликемија
Као и са свим хинолонима и при примјени моксифлоксацина су пријављени
поремећаји глукозе у крви, укључујући и хипогликемију и хипергликемију
(погледати дио 4.8), уобичајено код старијих пацијената са дијабетесом
који су истовремено примали терапију неким оралним хипогликемиком (нпр.
сулфонилуреа) или инсулином. Пријављени су случајеви хипогликемијске
коме. Код пацијената са дијабетесом се препоручује пажљиво праћење
глукозе у крви.
Превенција фотосензитивних реакција
Показано је да хинолони изазивају фотосензитивне реакције код
пацијената. Међутим, студије су показале да је код примјене
моксифлоксацина мањи ризик од изазивања фотосензитивности.
Без обзира на то, пацијентима треба савјетовати да избјегавају излагање
УВ зрачењу или прекомјерној и/или јакој сунчевој свјетлости током
терапије моксифлоксацином (погледати дио 4.8).
Пацијенти са дефицијенцијом глукоза-6-фосфат дехидрогеназе
Пацијенти са породичном историјом или тренутно присутном дефицијенцијом
глукоза-6-фосфат дехидрогеназе су склони хемолитичким реакцијама када се
лијече хинолонима. Из тог разлога, моксифлоксацин треба опрезно давати
овим пацијентима.
Пацијенти са пелвичним инфламаторним обољењем
Код пацијената са компликованим пелвичним инфламаторним обољењем (нпр.
удруженим са тубооваријалним или пелвичним апсцесом), код којих се
интравенска терапија сматра неопходном, терапија лијеком KIMOKS се не
препоручује.
Пелвично инфламаторно обољење може да изазове Neisseria gonorrhoeae,
резистентна на флуорохинолоне. Зато у таквим случајевима емпиријски
треба истовремено уз моксифлоксацин давати неки други одговарајући
антибиотик (нпр. неки цефалоспорин), осим уколико се може искључити
постојање Neisseria gonorrhoeae резистентне на моксифлоксацин. Уколико
се клиничко побољшање не постигне послије 3 дана терапије, терапију
треба поново размотрити.
Пацијенти са посебним компликованим инфекцијама коже и кожних структура
Клиничка ефикасност интравенски примијењеног моксифлоксацина у лијечењу
тешких инфекција код опекотина, фасцитиса и инфекција дијабетесног
стопала са остеомијелитисом није установљена.
Интерференција са биолошким тестовима
Терапија моксифлоксацином може да интерферира са резултатима теста
културе Mycobacterium spp. супресијом микобактеријског раста изазивајући
лажно негативне резултате у узорцима узетим од пацијената који тренутно
примају моксифлоксацин.
Пацијенти са МRSA инфекцијама
Моксифлоксацин се не препоручује за лијечење МRSA инфекција. У случају
да се сумња или је потврђена инфекција изазвана са МRSА, треба започети
терапију одговарајућим антибактеријским лијеком (погледати дио 5.1).
Педијатријска популација
Због нежељених дејстава на хрскавицу код младих животиња (погледати дио
5.3), употреба моксифлоксацина је контраидикована код дјеце и
адолесцената млађих од 18 година (погледати дио 4.3).
Помоћне супстанце
Лијек KIMOKS садржи боју Sunset yellow FCF Aluminium Lake (Е110) која
може да изазове алергијске реакције.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, количина
која је занемарљива. То је у суштини без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Интеракције са љековима
Адитивно дејство на продужење QТ интервала између моксифлоксацина и
других љекова који могу продужити QТс интервал се не може искључити. То
може да доведе до повећаног ризика од вентрикуларних аритмија,
укључујући torsade de pointes. Из тога разлога, истовремена примјена
моксифлоксацина са било којим од наредних љекова је контраиндикована
(погледати такође дио 4.3):
- антиаритмици класе IА (нпр. хинидин, хидрохинидин, дизопирамид),
- антиаритмици класе III (нпр. амјодарон, соталол, дофетилид, ибутилид),
- антипсихотици (нпр. фенотиазини, пимозид, сертиндол, халоперидол,
султоприд),
- трициклични антидепресиви,
- одређени антимикробни љекови (саквинавир, спарфлоксацин, еритромицин
IV, пентамидин, антималарици, посебно халофантрин),
- одређени антихистаминици (терфенадин, астемизол, мизоластин),
- остали (цисаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил).
Моксифлоксацин треба користити са опрезом код пацијената који узимају
љекове који могу да смање концентрације калијума (нпр. диуретици
Хенлеове петље и тиазидни диуретици, лаксативи и клизме [високе дозе],
кортикостероиди, амфотерицин Б) или љекове који су повезани са клинички
значајном брадикардијом.
Потребно је направити паузу од око 6 сати између примјене љекова који
садрже двовалентне или тровалентне катјоне (нпр. антациди који садрже
магнезијум или алуминијум, диданозин таблете, сукралфат и агенси који
садрже гвожђе или цинк) и примјене моксифлоксацина.
Истовремена примјена активног угља и оралне дозе моксифлоксацина од 400
mg доводила је до израженог спречавања ресорпције лијека чак и смањене
системске расположивости лијека за више од 80%. Због тога се истовремена
употреба ова два лијека не препоручује (осим у случајевима предозирања,
погледати такође дио 4.9).
Након примјене поновљених доза код здравих добровољаца, моксифлоксацин
је повећао С_(mаx) дигоксина за приближно 30% без утицаја на ПИК или
концентрације лијека пред наредну дозу. Нијесу потребне никакве мјере
предострожности за истовремену употребу са дигоксином.
У студијама спроведеним код добровољаца са дијабетесом, истовремена
примјена оралног моксифлоксацина са глибенкламидом довела је до смањења
максималних концентрација глибенкламида у плазми за приближно 21%.
Комбинација глибенкламида и моксифлоксацина теоретски може да доведе до
благе и пролазне хипергликемије. Међутим, примијећене фармакокинетичке
промјене код глибенкламида нијесу довеле до промјена фармакодинамских
параметара (глукоза у крви, инсулин). Стога, никаква клинички значајна
интеракција није примијећена између моксифлоксацина и глибенкламида.
Промјене вриједности INR
Пријављен је велики број случајева код којих се повећала активност
оралних антикоагуланаса код пацијената који су примали антибиотике,
посебно флуорохинолоне, макролиде, тетрациклине, котримоксазол и неке
цефалоспорине. Инфекције и инфламаторна стања, старост и опште стање
пацијента представљају факторе ризика. У таквим околностима, тешко је
процијенити да ли је поремећај INR-а (engl. international normalised
ratio) изазвала инфекција или терапија. Мјера предострожности би била
чешће праћење INR-а. Уколико је неопходно, дозу оралних антикоагуланаса
треба прилагодити по потреби.
Клиничкe студије су показале да нема интеракција након истовремене
примјене моксифлоксацина и: ранитидина, пробенецида, оралних
контрацептива, препарата калцијума, морфијума који се примјењује
парентерално, теофилина, циклоспорина или итраконазола.
In vitro студије са хуманим ензимима цитохрома Р450 потврдиле су ове
налазе. Имајући у виду ове резултате, мало је вјероватна метаболичка
интеракција преко ензима цитохрома Р450.
Интеракција са храном
Моксифлоксацин не показује никакве клинички значајне интеракције са
храном, укључујући и млијечне производе.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Безбједност примјене моксифлоксацина током трудноће код људи није
процјењивана. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност
(погледати дио 5.3). Није познат потенцијални ризик за људе. Због
експериментално показаног ризика од оштећења хрскавице зглобова који
носе тежину тијела изазваног флуорохинолоном код младих животиња као и
реверзибилних повреда зглобова описаних код дјеце која су примала неке
флуорохинолоне, моксифлоксацин се не смије користити код трудница
(погледати дио 4.3).
Дојење
Нема расположивих података о употреби овог лијека у току лактације или
код жена које доје. Претклинички подаци указују да се мале количине
моксифлоксацина излучују у млијеко. У одсуству података добијених код
људи, као и због експериментално показаног ризика од оштећења хрскавице
зглобова који носе тежину тијела код младих животиња које изазивају
флуорохинолони, дојење је контраиндиковано током терапије
моксифлоксацином (погледати дио 4.3).
Плодност
Студије на животињама не указују на смањење плодности (погледати дио
5.3).
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Нијесу спроведене студије о утицају моксифлоксацина на способност
управљања возилима и руковање машинама. Међутим, флуорохинолони,
укључујући и моксифлоксацин, могу да смање способност пацијента да
управља возилом или рукује машинама због реакција везаних за ЦНС (нпр.
вртоглавица, акутни, пролазни губитак вида, погледати дио 4.8) или због
акутног и краткотрајног губитка свијести (синкопа, погледати дио 4.8).
Пацијентима треба савјетовати да виде како реагују на моксифлоксацин
прије него што управљају возилима или рукују машинама.
4.8. Нежељена дејства
Нежељена дејства забиљежена у клиничким студијама и у пост-маркетиншким
извештајима са моксифлоксацином од 400 mg (орална и секвенцијална
терапија) класификоване према учесталости су наведена испод:
Осим мучнине и дијареје, учесталости свих других забиљежених нежељених
дејстава била је испод 3%.
Код сваке групе учесталости, нежељена дејства су приказана по опадајућем
редосљеду озбиљности.
Учесталост је дефинисана на сљедећи начин:
- честа (≥ 1/100 до < 1/10)
- повремена (≥ 1/1000 до < 1/100)
- ријетка (≥ 1/10 000 до < 1/1000)
- веома ријетка (< 1/10 000)
- непозната учесталост (не може се процијенити на основу расположивих
података)
Табеларни приказ нежељених дејстава
+--------------------+:------------------:+:------------------------:+:-----------------:+:-------------------:+:-----------------:+
| Класификација по | Честа | Повремена | Ријетка | Веома ријетка | Непозната |
| органским | | | | | учесталост |
| системима | | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Инфекције и | Суперинфекције | | | | |
| инфестације | због резистентних | | | | |
| | бактерија или | | | | |
| | гљивица, нпр. | | | | |
| | орална и вагинална | | | | |
| | кандидијаза | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји крви и | | Анемија Леукопенија(е) | | Повећан ниво | |
| лимфног система | | Неутропенија | | протромбина/смањење | |
| | | Тромбоцитопенија | | INR-a | |
| | | | | Агранулоцитоза | |
| | | Тромбоцитемија | | | |
| | | Еозинофилија | | Панцитопенија | |
| | | | | | |
| | | Продужено протромбинско | | | |
| | | вријеме/повећање INR-а | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји имуног | | Aлергијска реакција | Анафилакса, | | |
| система | | (погледати дио 4.4) | укључујући веома | | |
| | | | ријетко шок | | |
| | | | опасан по живот | | |
| | | | (погледати дио | | |
| | | | 4.4) Алергијски | | |
| | | | едем/ангиоедем | | |
| | | | (укључујући едем | | |
| | | | ларинкса, који је | | |
| | | | потенцијално | | |
| | | | опасан по живот | | |
| | | | (погледати дио | | |
| | | | 4.4) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Ендокрини | | | | Синдром | |
| | | | | неодговарајућег | |
| поремећаји | | | | лучења | |
| | | | | антидиуретског | |
| | | | | хормона (SIADH) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји | | Хиперлипидемија | Хипергликемија | Хипогликемија | |
| метаболизма и | | | | | |
| исхране | | | Хиперурикемија | Хипогликемијска | |
| | | | | кома | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Психијатријски | | Реакције анксиозности | Емоционална | Деперсонализација | |
| поремећаји* | | Психомоторна | лабилност | Психотичне реакције | |
| | | хиперактивност/агитација | Депресија (у | (које могу да | |
| | | | веома ријетким | кулминирају | |
| | | | случајевима може | понашањем које | |
| | | | да кулминира | доводи до | |
| | | | понашањем које | самоповређивања као | |
| | | | доводи до | што су суицидалне | |
| | | | самоповређивања | идеје/мисли, или | |
| | | | као што су | покушаји | |
| | | | суицидалне | самоубиств, | |
| | | | идеје/мисли, или | погледати дио 4.4) | |
| | | | покушаји | | |
| | | | самоубиства, | | |
| | | | погледати дио | | |
| | | | 4.4) Халуцинације | | |
| | | | | | |
| | | | Делиријум | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | Парестезија и | Хипоестезија | Хиперестезија | |
| система* | Вртоглавица | дизестезија Поремећаји | Поремећаји мириса | | |
| | | укуса (укључујући | (укључујући | | |
| | | агеузију у веома | аносмију) | | |
| | | ријетким случајевима) | | | |
| | | Конфузија и | Абнормални снови | | |
| | | дезорјентација | | | |
| | | | Поремећај | | |
| | | Поремећаји спавања | координације | | |
| | | (претежно инсомнија) | (укључујући | | |
| | | Тремор | сметње при ходу, | | |
| | | | посебно због | | |
| | | Вертиго Сомноленција | вртоглавице или | | |
| | | | вертига) | | |
| | | | Конвулзије | | |
| | | | укључујући Grand | | |
| | | | mal конвулзије | | |
| | | | (погледати дио | | |
| | | | 4.4) | | |
| | | | | | |
| | | | Поремећај пажње | | |
| | | | Поремећаји говора | | |
| | | | | | |
| | | | Амнезија | | |
| | | | Периферна | | |
| | | | неуропатија и | | |
| | | | полинеуропатија | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји ока* | | Поремећаји вида | Фотофобија | Пролазан губитак | |
| | | укључујући диплопију и | | вида (посебно током | |
| | | замућен вид (посебно | | реакција ЦНС-а, | |
| | | током реакција ЦНС-а, | | погледати дјелове | |
| | | погледати дио 4.4) | | 4.4 и 4.7) | |
| | | | | | |
| | | | | Увеитис и | |
| | | | | билатерална акутна | |
| | | | | транслуминација | |
| | | | | ириса (погледати | |
| | | | | дио 4.4) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји уха и | | | Тинитус Оштећење | | |
| лабиринта* | | | слуха укључујући | | |
| | | | губитак слуха | | |
| | | | (обично | | |
| | | | реверзибилно) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Кардиолошки | Продужење QТ | Продужење QТ интервала | Вентрикуларне | Неспецификоване | |
| поремећаји** | интервала код | (погледати дио 4.4) | тахиаритмије | аритмије | |
| | пацијената са | | | | |
| | хипокалијемијом | Палпитације Тахикардија | Синкопа | Torsade de | |
| | (погледати дјелове | Атријална фибрилација | | | |
| | 4.3 и 4.4) | | (тј. акутни и | Pointes (погледати | |
| | | Ангина пекторис | краткотрајни | дио 4.4) | |
| | | | губитак свјести) | | |
| | | | | Срчани застој | |
| | | | | | |
| | | | | (погледати дио 4.4) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Васкуларни | | Вазодилатација | Хипертензија | Васкулитис | |
| поремећаји** | | | | | |
| | | | Хипотензија | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Респираторни, | | Диспнеа (укључујући | | | |
| торакални и | | астматична стања) | | | |
| медијастинални | | | | | |
| поремећаји | | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Гастроинтестинални | Мучнина Повраћање | Смањен апетит и унос | Дисфагија | | |
| поремећаји | Гастроинтестинални | хране Констипација | Стоматитис | | |
| | и абдоминални | Диспепсија Флатуленција | Колитис удружен | | |
| | болови | Гастритис | са примјеном | | |
| | | | антибиотика | | |
| | Дијареја | Повишене вриједности | (укључујући | | |
| | | амилазе | псеудомембранозни | | |
| | | | колитис, у веома | | |
| | | | ријетким | | |
| | | | случајевима | | |
| | | | удружен са | | |
| | | | животно | | |
| | | | угрожавајућим | | |
| | | | компликацијама, | | |
| | | | погледати дио | | |
| | | | 4.4) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Хепатобилијарни | Повећање | Оштећење функције јетре | Жутица Хепатитис | Нагли хепатитис | |
| поремећаји | вриједности | (укључујући повишене | (претежно | који потенцијално | |
| | трансаминаза | вриједности LDH) | холестатски) | може да доведе до | |
| | | | | инсуфицијенције | |
| | | Повишене вриједности | | јетре која је | |
| | | билирубина Повишене | | опасна по живот | |
| | | вриједности | | (укључујући смртне | |
| | | гама-глутамилтрансферазе | | случајеве, | |
| | | | | погледати дио 4.4) | |
| | | Повишене вриједности | | | |
| | | алкалне фосфатазе у крви | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји коже и | | Пруритус | | Булозне реакције на | Акутна |
| поткожног ткива | | | | кожи, као што су | генерализована |
| | | Осип | | Stevens-Johnson | егзантематозна |
| | | | | | пустулоза (AGEP) |
| | | Уртикарија | | -ов синдром или | |
| | | | | токсична | Реакција на лијек |
| | | Сува кожа | | епидермална | са еозинофилијом |
| | | | | некролиза | и системским |
| | | | | (потенцијално | симптомима |
| | | | | опасна по живот, | (DRESS) |
| | | | | погледати дио 4.4) | (погледати дио |
| | | | | | 4.4) |
| | | | | | |
| | | | | | Фиксна ерупција |
| | | | | | лека |
| | | | | | |
| | | | | | Реакције |
| | | | | | фотосензитивности |
| | | | | | (погледати дио |
| | | | | | 4.4) |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји | | Атралгија | Тендонитис | Руптура тетиве | Рабдомиолиза |
| мишићно-коштаног | | | (погледати дио | (погледати дио 4.4) | |
| система и везивног | | Мијалгија | 4.4) | | |
| ткива* | | | | Артритис | |
| | | | Мишићни грчеви | | |
| | | | Мишићни трзаји | Мишићна укоченост | |
| | | | Мишићна слабост | Погоршање симптома | |
| | | | | миастеније гравис | |
| | | | | (погледати дио 4.4) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји бубрега | | Дехидратација | Оштећење бубрега | | |
| и уринарног | | | (укључујући | | |
| система | | | повећање | | |
| | | | концентрације | | |
| | | | азота из урее у | | |
| | | | крви и | | |
| | | | креатинина) | | |
| | | | Бубрежна | | |
| | | | инсуфицијенција | | |
| | | | (погледати дио | | |
| | | | 4.4) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Општи поремећаји и | | Општа слабост (претежно | Едем | | |
| реакције на мјесту | | астенија или замор) | | | |
| примјене* | | | | | |
| | | Болна стања (укључујући | | | |
| | | бол у леђима, грудима, | | | |
| | | карлици и | | | |
| | | екстремитетима) | | | |
| | | | | | |
| | | Знојење | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
*Веома ријетки случајеви дуготрајних (трају неколико мјесеци или
година), онеспособљавајућих и потенцијално иреверзибилних озбиљних
нежељених дејстава јављају се у неколико, понекад више, класа система
органа и чула (укључујући реакције као што су: тендинитис, руптура
тетива, артралгија, бол у екстремитетима, поремећај хода, неуропатије
повезане са парестезијом и неуралгија, умор, психијатриски симптоми
(укључујући поремећаје спавања, анксиозност, нападе панике, депресију и
самоубилачке мисли), поремећај памћења и концентрације и оштећење слуха,
вида, укуса и мириса) пријављени су у вези са употребом хинолона и
флуорохинолона у неким случајевима без обзира на већ постојеће факторе
ризика (погледати дио 4.4).
** Случајеви анеуризме и дисекције аорте, понекад са руптуром као
компликацијом (укључујући оне са смртним исходом), и
регургитације/инсуфицијенције било којих срчаних залистака пријављени су
код пацијената који примају флуорохинолоне.
Пријављени су веома ријетки случајеви сљедећих нежељених дејстава након
терапије другим флуорохинолонима, који би могли такође да се јаве и
током терапије моксифлоксацином: повећан интракранијални притисак
(укључујући pseudotumor cerebri), хипернатријемија, хиперкалцијемија,
хемолитичка анемија.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81 000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Не препоручују се никакве посебне против мјере код случајног
предозирања. У случају предозирања, треба примијенити симптоматску
терапију. Потребно је направити ЕКГ с обзиром да постоји могућност
продужења QТ интервала. Истовремена примјена активног угља и оралне дозе
од 400 mg моксифлоксацина смањује системску расположивост лијека за више
од 80%. Рана употреба активног угља током ресорпције може бити корисна,
јер се на тај начин спречава прекомјерно повећање системске изложености
моксифлоксацину у случају оралног предозирања.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: хинолонски антибактеријски љекови,
флуорохинолони
АТЦ код: J01MA14
Механизам дејства
Моксифлоксацин има in vitro дејство на широк спектар Грам-позитивних и
Грам-негативних патогена.
Бактерицидно дејство моксифлоксацина је резултат инхибиције обје
топоизомеразе типа II (ДНК гиразе и топоизомеразе IV) које су потребне
за репликацију, транскрипцију и репарацију бактеријске ДНК. Изгледа да
С-8 метокси група доприноси појачаној активности и мањој селекцији
резистентних мутаната Грам-позитивних бактерија, у односу на С8-Н дио.
Присуство великог бициклоаминског супституента на позицији С-7, спречава
активан ефлукс, удружен са генима norA или pmrA, који су уочени код
неких Грам-позитивних бактерија.
Фармакодинамска истраживања су показала да је степен бактерицидности
моксифлоксацина зависан од концентрације. Утврђено је да се минималне
бактерицидне концентрације (MБЦ) налазе у истом распону као и минималне
инхибиторне концентрације (MИК).
Утицај на цријевну флору код људи
Након оралне примјене моксифлоксацина код добровољаца примијећене су
сљедеће промјене у цријевној флори: смањен број Escherichia coli,
Bacillus spp., Enterococcus spp., и Klebsiella spp., као и броја
анаероба Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., и
Peptostreptococcus spp. Дошло је до повећања броја Bacteroides fragilis.
Ове промјене су се вратиле на нормалне нивое у току двије недјеље.
Механизам резистенције
Механизми резистенције, који инактивирају пеницилине, цефалоспорине,
аминогликозиде, макролиде и тетрациклине, не утичу на антибактеријску
активност моксифлоксацина. Други механизми резистенције, као што су
баријере које онемогућавају пермеабилност лијека (уобичајено код
Pseudomonas aeruginosa) и механизми ефлукса, такође могу да утичу на
осјетљивост на моксифлоксацин.
In vitro резистенција на моксифлоксацин се стиче постепеним процесом
мутације циљних мјеста, како на топоизомеразама тип II, ДНК гиразама,
тако и на топоизомерази IV. Моксифлоксацин је слаб супстрат за активне
ефлуксне механизме код Грам-позитивних организмима.
Уочена је унакрсна резистенција са другим флуорохинолонима. Међутим, с
обзиром на то да моксифлоксацин код неких Грам-позитивних бактерија
подједнако ефикасно инхибира топоизомеразу II и топоизомеразу IV, такве
бактерије могу бити резистентне на друге хинолоне, а осјетљиве на
моксифлоксацин.
Граничне вриједности
EUCAST клиничке MИK и диск дифузионе граничне вриједности за
моксифлоксацин (01.01.2012):
+:------------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Организам | Осјетљив | Резистентан |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp. | ≤ 0.5 mg/l | > 1 mg/l |
| | | |
| | ≥ 24 mm | < 21 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| S. pneumonia | ≤ 0.5 mg/l | > 0.5 mg/l |
| | | |
| | ≥ 22 mm | < 22 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus Групе A, | ≤ 0.5 mg/l | > 1 mg/l |
| B, C, G | | |
| | ≥ 18 mm | < 15 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| H. influenza | ≤ 0.5 mg/l | > 0.5 mg/l |
| | | |
| | ≥ 25 mm | < 25 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| M. catarrhalis | ≤ 0.5 mg/l | > 0.5 mg/l |
| | | |
| | ≥ 23 mm | < 23 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacteriaceae | ≤ 0.5 mg/l | > 1 mg/l |
| | | |
| | ≥ 20 mm | < 17 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Граничне вриједности | ≤ 0.5 mg/l | > 1 mg/l |
| које нијесу повезане са | | |
| врстом* | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Граничне вриједности које нијесу у вези са врстом микроорганизма углавном |
| су утврђене на основу фармакокинетичких/фармакодинамских података и нијесу |
| зависне од дистрибуције МИК специфичне за дату врсту. Њих треба користити |
| само када за одређену врсту микроорганизма не постоји гранична вриједност, а |
| не у случајевима када критеријуме за интерпретацију резултата тек треба |
| одредити. |
+------------------------------------------------------------------------------+
Микробиолошка осјетљивост
Преваленца стечене резистентности одређених врста микроорганизама може
да варира географски и временом па је зато пожељно имати локалне
информације о резистентности, посебно при лијечењу озбиљних инфекција.
Уколико је потребно, треба потражити савјет стручњака уколико је локална
преваленца резистентности таква да је корист лијека, бар за неке врсте
инфекција, доведена у питање.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Уобичајено осјетљиве врсте |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-позитивни микроорганизми |
| |
| Gardnerella vaginalis |
| |
| Staphylococcus aureus* (метицилин осјетљиве) |
| |
| Streptococcus agalactiae (Група B) |
| |
| Streptococcus milleri група* (S. anginosus, S. constellatus and S. |
| intermedius) |
| |
| Streptococcus pneumoniae* |
| |
| Streptococcus pyogenes* (Група A) |
| |
| Streptococcus viridans група (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. |
| sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-негативни микроорганизми |
| |
| Acinetobacter baumanii |
| |
| Haemophilus influenzae* |
| |
| Haemophilus parainfluenzae* |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Анаеробни микроорганизми |
| |
| Fusobacterium spp. |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| „Други“ микроорганизми |
| |
| Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* |
| |
| Chlamydia trachomatis* |
| |
| Coxiella burnetii |
| |
| Mycoplasma genitalium |
| |
| Mycoplasma hominis |
| |
| Mycoplasma pneumoniae* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Врсте код којих стечена резистенција може да представља проблем |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-позитивни микроорганизми |
| |
| Enterococcus faecalis* |
| |
| Enterococcus faecium* |
| |
| Staphylococcus aureus (метицилин резистентне)⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-негативни микроорганизми |
| |
| Enterobacter cloacae* |
| |
| Escherichia coli* |
| |
| Klebsiella pneumoniae*^(#) |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Neisseria gonorrhoeae*⁺ |
| |
| Proteus mirabilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Анаеробни микроорганизми |
| |
| Bacteroides fragilis* |
| |
| Peptostreptococcus spp.* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Доказано резистентне врсте |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-негативни микроорганизми |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| * У клиничким студијама је показана задовољавајућа активност за |
| осјетљиве сојеве у одобреним индикацијама |
| |
| ^(#)Врсте које производе ESBL (бета лактамазу широког спектра) су |
| резистентне на флуорохинолоне |
| |
| ⁺ Стопа резистентности > 50% у једној или више земаља |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција и биорасположивост
Након оралне примјене моксифлоксацин се брзо и готово потпуно ресорбује.
Апсолутна биорасположивост износи око 91%.
Фармакокинетика је линеарна након примјене појединачне дозе у опсегу 50
– 800 mg и до дозе од 600 mg која се даје једном на дан током 10 дана.
Након оралне дозе од 400 mg максималне концентрације од 3.1 mg/l се
достижу у року од 0.5 – 4 h послије примјене. Највише концентрације
лијека у плазми пред наредну дозу у стању равнотеже (400 mg једном
дневно) износиле су 3.2, односно 0.6 mg/l. У стању равнотеже је
изложеност у оквиру дозног интервала око 30% већа него након прве дозе.
Дистрибуција
Моксифлоксацин се брзо дистрибуира у екстраваскуларне просторе, након
дозе oд 400 mg уочен је ПИК од 35 mg∙h/l. Волумен дистрибуције у стању
динамичке равнотеже (Vss) износи приближно 2 l/kg. In vitro и ex vivo
експерименти су показали да се 40 - 42% лијека везује за протеине
независно од концентрације лијека. Моксифлоксацин се углавном везује за
серумски албумин.
Сљедеће максималне концентрације (геометријска средина) су уочене након
примјене појединачне оралне дозе моксифлоксацина од 400 mg:
----------------------- ----------------------- -----------------------
Ткиво Концентрација Однос ткиво:плазма
Плазма 3.1 mg/l -
Салива 3.6 mg/l 0.75 – 1.3
Течност у плику 1.6¹ mg/l 1.7¹
Бронхијална мукоза 5.4 mg/kg 1.7 – 2.1
Алвеоларни макрофаги 56.7 mg/kg 18.6 – 70.0
Течност из 20.7 mg/l 5 - 7
епителијалног омотача
Максиларни синус 7.5 mg/kg 2.0
Етмоидни синус 8.2 mg/kg 2.1
Назални полипи 9.1 mg/kg 2.6
Интерстицијална течност 1.0² mg/l 0.8 – 1.4^(2,3)
Женски генитални тракт* 10.2⁴ mg/kg 1.72⁴
----------------------- ----------------------- -----------------------
*интравенска примјена појединачне дозе од 400 mg
¹10 h након примјене
² концентрација слободне фракције лијека
³од 3 до 36 сати након дозе
⁴на завршетку инфузије
Биотрансформација
Моксифлоксацин подлијеже биотрансформацији II фазе и излучује се путем
бубрега и путем жучи/фецеса у виду непромијењеног лијека, као и у облику
сулфо-једињења (М1) и глукуронида (М2). М1 и М2 су једини метаболити
који су значајни за људе, а оба су микробиолошки неактивна.
У клиничким студијама I фазе и у испитивањима in vitro нијесу
примијећене метаболичке фармакокинетичке интеракције са другим љековима
који се биотрансформишу у I фази помоћу ензима цитохрома P-450.
Резултати не упућују на оксидативни метаболизам лијека.
Елиминација
Просјечно терминално полувријеме елиминације моксифлоксацина из плазме
износи приближно 12 сати. Након примјене дозе од 400 mg, просјечан
привидни укупни клиренс из организма креће се од 179 до 246 ml/мин.
Ренални клиренс износи приближно 24-53 ml/мин, што указује на парцијалну
тубуларну реапсорпцију лијека из бубрега. Након примјене дозе од 400 mg
излучује се око 96% активне супстанце и то урином (приближно 19%
непромијењеног лијека, око 2.5% у облику М1 и приближно 14% у облику М2)
и фецесом (приближно 25% непромијењеног лијека, око 36% у облику М1, у
облику М2 се не излучује).
Истовремена примјена моксифлоксацина и ранитидина или пробенецида није
довела до промјене реналног клиренса основног лијека.
Старији пацијенти и пацијенти са малом тјелесном масом
Веће концентрације у плазми су уочене код здравих добровољаца са малом
тјелесном масом (као што су жене), као и код старијих добровољаца.
Оштећење функције бубрега
Фармакокинетичка својства моксифлоксацина се не разликују значајно код
пацијената са оштећењем функције бубрега (укључујући клиренс
креатинина > 20 ml/мин/1.73 m²). Како се функција бубрега смањује,
концентрације метаболита М2 (глукуронид) се повећавају за фактор 2.5 (са
клиренсом креатинина < 30 ml/мин/1.73 m²).
Оштећење функције јетре
На основу фармакокинетичких студија које су до сада спроведене код
пацијената са инсуфицијенцијом јетре (Child Pugh A, B), није могуће
утврдити да ли постоје било какве разлике у поређењу са здравим
добровољцима. Оштећена функција јетре била је удружена са већом
изложеношћу М1 у плазми, док је изложеност основном лијеку била
упоредива са изложеношћу код здравих добровољаца. Нема довољно искуства
у клиничкој употреби моксифлоксацина код пацијената са оштећеном
функцијом јетре.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Утицај на хематопоезни систем (благо смањење броја еритроцита и
тромбоцита) је примијећен код пацова и мајмуна. Као и код других
хинолона, примијећена је хепатотоксичност (повећање вриједности ензима
јетре и вакуоларна дегенерација) код пацова, мајмуна и паса. Код мајмуна
је дошло до токсичног дејства на ЦНС (конвулзије). Ова дејства су
примијећена само након терапије високим дозама моксифлоксацина или након
дуготрајне терапије.
Моксифлоксацин, као и други хинолони, био је генотоксичан у in vitro
тестовима у којима су коришћене бактерије или ћелије сисара. Како се ова
дејства могу објаснити интеракцијом са гиразом у бактеријама и – у вишим
концентрацијама – интеракцијом са топоизомеразом II у ћелијама сисара,
праг концентрације за генотоксичност се може претпоставити. У in vivo
тестовима, нијесу нађени никакви докази о генотоксичности упркос
чињеници да су коришћене веома високе дозе моксифлоксацина. То значи да
се може обезбиједити довољна граница безбједности за терапијске дозе код
људи. Моксифлоксацин није био карциноген у студији иницијације-промоције
код пацова.
Многи хинолони су фотореактивни и могу да изазову фототоксична,
фотомутагена и фотокарциногена дејства. Насупрот томе, доказано је да
моксифлоксацин нема фототоксична и фотогенотоксична својства када је
тестиран у једном свеобухватном програму in vitro и in vivo студија. Под
истим условима, други хинолони су изазивали ова дејства.
При високим концентрацијама, моксифлоксацин је инхибитор брзе компоненте
закаснилог исправљача калијумове струје срца и тако може да изазове
продужетак QТ интервала. Токсиколошке студије спроведене код паса
примјеном оралних доза ≥ 90 mg/kg које су довеле до концентрација у
плазми од ≥ 16 mg/l, изазвалe су продужетак QТ интервала, али не и
аритмије. Тек након веома високе кумулативне интравенске примјене дозе,
50 пута више од хумане дозе (> 300 mg/kg), која је довела до
концентрације у плазми ≥ 200 kg/l (више од 40 пута већа од терапијске
концентрације) примијећена је појава реверзибилних вентрикуларних
аритмија без смртног исхода.
Познато је да хинолони изазивају оштећења хрскавице у већим
диартродијалним зглобовима код младих животиња. Најнижа орална доза
моксифлоксацина која је изазивала токсичност зглобова код младих паса
била је четири пута виша од максималне препоручене терапијске дозе од
400 mg (под претпоставком да је тјелесна маса износила 50 kg) на бази
mg/kg, са концентрацијама у плазми које су биле два до три пута више од
оних при максималној терапијској дози.
Тестови токсичности код пацова и мајмуна (поновљене дозе током периода
до шест мјесеци) нијесу указале на било какав окулотоксичан ризик. Код
паса, високе оралне дозе (≥ 60 mg/kg) које доводе до концентрација у
плазми ≥ 20 mg/l изазивале су промјене на електроретинограму, а у
изолованим случајевима атрофију ретине.
Репродуктивне студије спроведене код пацова, кунића и мајмуна указују да
моксифлоксацин пролази кроз плаценту. Студије на пацовима (оралне и
i.v.) и мајмунима (оралне) нијесу указале на било какве доказе о
тератогености или оштећењу фертилитета након примјене моксифлоксацина.
Незнатно виша инциденца малформација на пршљеновима и ребрима
примијећена је код фетуса кунића, али само при дози (20 mg/kg i.v.) која
је била удружена са тешком матерналном токсичношћу. Дошло је до повећане
инциденце побачаја код мајмуна и кунића при хуманим терапијским
концентрацијама у плазми. Код пацова је примијећена смањена тјелесна
маса фетуса, повећан пренатални губитак плода, благо продужена трудноћа
и повећана спонтана активност неких младунаца мушког и женског пола при
дозама које су биле 63 пута више од максималне препоручене дозе на
основу mg/kg и концентрацијама у плазми које су биле у опсегу
терапијских доза код људи.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенса)
Таблетно језгро:
- целулоза, микрокристална;
- кукурузни скроб, дјелимично прежелатинизиран;
- хидроксипропилцелулоза, нискосуптитуисана;
- натријум лаурил сулфат;
- натријум стеарил фумарат.
Филм облога - Opadry II Orange:
- поливинил алкохол;
- титан диоксид (Е171);
- полиетилен гликол;
- талк;
- боја Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E 110).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне температурне услове чувања.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите од свјетлости.
6.5. Врста и садржај паковања
Филм таблете су паковане у блистер паковање од чврсте непрозирне
OPA/ALU/PVC-ALU фолије. Сваки блистер садржи 5 или 7 филм таблета.
Картонска кутија садржи 1 блистер са 5 филм таблета или 1 блистер са 7
филм таблета и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
KIMOKS, филм таблета, 400 mg, блистер, 5 (1х5) таблета: 2030/18/339 -
2293
KIMOKS, филм таблета, 400 mg, блистер, 7 (1х7) таблета: 2030/18/340 -
2294
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
KIMOKS, филм таблета, 400 mg, блистер, 5 (1х5) филм таблета: 10.09.2018.
године
KIMOKS, филм таблета, 400 mg, блистер, 7 (1х7) филм таблета: 10.09.2018.
године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Јануар, 2025. године
1. НАЗИВ ЛИЈЕКА
KIMOKS, 400 mg, филм таблета
ИНН: моксифлоксацин
2. КВАЛИТАТИВНИ И КВАНТИТАТИВНИ САСТАВ
Једна филм таблета садржи 400 mg моксифлоксацина (у облику
хидрохлорида).
Помоћнe супстанцe са потврђеним дејством: боја Sunset Yellow FCF
Aluminium Lake (E110).
За списак свих ексципијенаса, погледати дио 6.1.
3. ФАРМАЦЕУТСКИ ОБЛИК
Филм таблета.
Дугуљасте, биконвексне, блиједо наранџасте филм таблете са подионом
цртом са једне стране.
Подиона црта није намијењена дијељењу таблета у сврху дозирања већ само
у сврху лакшег гутања.
4. КЛИНИЧКИ ПОДАЦИ
4.1. Терапијске индикације
Лијек KIMOKS је индикован за лијечење сљедећих бактеријских инфекција
код пацијената старијих од 18 година изазваних бактеријама које су
осјетљиве на моксифлоксацин (погледати дјелове 4.4, 4.8 и 5.1).
Моксифлоксацин се за сљедеће индикације треба користити само онда када
је употреба других антибиотика који се обично препоручују за терапију
ових инфекција неодговарајућа:
- акутни бактеријски синузитис (адекватно дијагностикован);
- акутна егзацербација хроничне опструктивне болести плућа, укључујући
бронхитис (адекватно дијагностикованe).
Моксифлоксацин се за сљедеће индикације треба користити само онда када
је употреба антибиотика који се обично препоручују за иницијалну
терапију ових инфекција неодговарајућа или уколико таква терапија није
била успјешна:
- ванболнички стечена пнеумонија, осим у тешким случајевима;
- благо до умјерено пелвично инфламаторно обољење (тј. инфекције горњег
дијела гениталног тракта код жена, укључујући салпингитис и
ендометритис), без удруженог тубооваријалног или пелвичног апсцеса.
Лијек KIMOKS се не препоручује за употребу као монотерапија код благог
до умјереног пелвичног инфламаторног обољења, већ треба да се даје у
комбинацији са другим одговарајућим антибиотиком (нпр. неки
цефалоспорин) због повећане резистенције Neisseria gonorrhoeae на
моксифлоксацин, осим у ситуацијама када се може искључити постојање
моксифлоксацин-резистентне Neisseria gonorrhoeae (погледати дјелове 4.4
и 5.1).
Лијек KIMOKS се може такође користити за завршетак терапијског циклуса
код пацијената код којих је дошло до побољшања током иницијалне терапије
интравенски примијењеним моксифлоксацином код сљедећих индикација:
- ванболнички стечена пнеумонија;
- компликоване инфекције коже и кожних структура.
Лијек KIMOKS не треба користити као иницијалну терапију код било које
врсте инфекција коже и кожних структура или код тешке ванболнички
стечене пнеумоније.
Потребно је узети у обзир званичне препоруке о адекватној примјени
антибактеријских љекова.
4.2. Дозирање и начин примјене
Дозирање (одрасли)
Препоручена доза је једна филм таблета од 400 mg једном дневно.
Оштећење функције бубрега/јетре
Није потребно прилагођавати дозу код пацијената са благим до тешким
оштећењем функције бубрега или код пацијената на хроничној дијализи тј.
хемодијализи и континуираној амбулантној перитонеалној дијализи
(погледати дио 5.2 за више детаља).
Нема довољно података код пацијената са оштећеном функцијом јетре
(погледати дио 4.3).
Остале посебне популације
Није потребно прилагођавати дозу код старијих и код пацијената са малом
тјелесном масом.
Педијатријска популација
Моксифлоксацин је контраиндикован код дјеце и адолесцената (< 18
година).
Ефикасност и безбједност употребе моксифлоксацина код дјеце и
адолесцената није утврђена (погледати дио 4.3).
Начин примјене
Филм таблету треба прогутати цијелу са довољном количином течности, и
може се узимати независно од оброка.
Трајање примјене
Трајање терапије моксифлоксацином код:
- Акутне егзацебрације хроничне опструктивне болести плућа, укључујући
бронхитис, 5-10 дана.
- Ванболнички стечене пнеумоније, 10 дана.
- Акутног бактеријског синузитиса, 7 дана.
- Благог до умјереног пелвичног инфламаторног обољења, 14 дана.
Моксифлоксацин, 400 mg, филм таблете су испитиване у клиничким
испитивањима током терапије која је трајала до 14 дана.
Секвенцијална терапија (орална употреба након интравенске примјене)
У клиничким студијама у којима је примјењивана секвенцијална терапија,
већина пацијената је пребачена са интравенске на оралну терапију у року
од 4 дана (ванболнички стечена пнеумонија) или 6 дана (компликоване
инфекције коже и кожних структура). Препоручено укупно трајање
интравенске и оралне терапије је 7 - 14 дана код ванболнички стечене
пнеумоније и 7 – 21 дан код компликоване инфекције коже и кожних
структура.
Препоручена доза (400 mg једном дневно) и трајање терапије за индикацију
која се лијечи не смију се прекорачити.
4.3. Контраиндикације
- Преосјетљивост на моксифлоксацин, друге хинолоне или на било коју од
помоћних супстанци наведених у дијелу 6.1.
- Трудноћа и дојење (погледати дио 4.6).
- Пацијенти млађи од 18 година.
- Пацијенти који у анамнези имају болест/оштећење тетива, повезано са
терапијом хинолонима.
У претклиничким испитивањима, као и испитивањима код људи, примијећене
су промјене у срчаној електрофизиологији послије примјене
моксифлоксацина, у виду продужења QТ интервала. Из безбједносних
разлога, моксифлоксацин је контраиндикован код пацијената са:
- Конгениталним или документованим стеченим продужењем QТ интервала,
- Поремећајима електролита, посебно код некориговане хипокалијемије,
- Клинички значајном брадикардијом,
- Клинички значајном срчаном инсуфицијенцијом са смањеном ејекционом
фракцијом лијеве коморе,
- Анамнестичким подацима о симптоматским аритмијама.
Моксифлоксацин не смије да се користи истовремено са другим љековима
који продужавају QТ интервал (погледати такође дио 4.5).
Због ограничених клиничких података, моксифлоксацин је такође
контраиндикован код пацијената са оштећеном функцијом јетре (Child Pugh
C) и код пацијената са повећаним вриједностима трансаминаза више од 5
пута од горње границе референтне вриједности.
4.4. Посебна упозорења и мјере опреза при употреби лијека
Терапију моксифлоксацином треба избjегавати код пацијената код којих су
се јавилa озбиљнa нежељенa дејства када су користили хинолоне или
флуорохинолонe (погледати дио 4.8). Лијечење ових пацијената
моксифлоксацином треба започети само у одсуству алтернативних могућности
лијечења и након пажљиве процјене користи/ризика (погледати дио 4.3).
Корист од терапије моксифлоксацином, посебно код инфекција са ниским
степеном тежине, треба да буде у равнотежи са информацијама садржаним у
одјељку упозорења и мјере опреза.
Oнеспособљавајућа, дуготрајна и потенцијално иреверзибилна озбиљна
нежељена дејства
Веома ријетки случајеви дуготрајних (трају мјесецима или годинама),
онеспособљавајућих и потенцијално иреверзибилних озбиљних нежељених
дејстава које се јављају у различитим, понекад у више класа система
органа (мишићно-коштани систем, нервни, психијатријски и чула)
забиљежени су код пацијената који су били на терапији хинолонима и
флуорохинолонима без обзира на њихову старост и постојеће факторе
ризика. Примјену моксифлоксацина треба одмах прекинути након првих
знакова или симптома било којег озбиљног нежељеног дејства и пацијенте
треба савјетовати да се обрате љекару.
Продужење QТс интервала и клиничка стања која су повезана са
потенцијалним продужењем QТс интервала
Показано је да моксифлоксацин продужава QТс интервал на
електрокардиограму код неких пацијената. На основу анализе ЕКГ записа у
склопу програма клиничког испитивања, продужење QТс интервала изазвано
моксифлоксацином било је 6 msec ± 26 msec, 1.4% у односу на почетну
вриједност.
С обзиром на то да су жене подложније продуженим основним вриједностима
QТс интервала у поређењу са мушкарцима, оне могу бити осјетљивије на
љекове који продужавају QТс интервал. Старији пацијенти такође могу бити
осјетљивији на промјене QТ интервала изазване љековима.
Љекове који могу да смање нивое калијума треба користити са опрезом код
пацијената који примају моксифлоксацин (погледати такође дјелове 4.3 и
4.5).
Моксифлоксацин треба опрезно користити код пацијената са постојећим
проартимијским стањима (посебно код жена и старијих пацијената), као што
су акутна исхемија миокарда или продужење QТ интервала, с обзиром на то
да то може довести до повећаног ризика од вентрикуларних аритмија
(укључујући torsade de pointes) и срчаног застоја (погледати такође дио
4.3). Степен продужења QТ интервала може да се повећа повећањем
концентрација лијека. Из тог разлога, препоручена доза не смије бити
прекорачена.
Уколико се током терапије моксифлоксацином јаве знаци срчане аритмије,
терапију треба прекинути и урадити ЕКГ преглед.
Преосјетљивост/алергијске реакције
Након прве примјене флуорохинолона, укључујући моксифлоксацин,
пријављена је реакција преосјетљивости и алергијске реакције.
Анафилактичке реакције могу да напредују до стадијума животно
угрожавајућег шока, чак и након прве примјене. У случајевима клиничких
манифестација озбиљних хиперсензитивних реакција терапију
моксифлоксацином треба прекинути и започети одговарајућу терапију (нпр.
лијечење шока).
Тешки поремећаји јетре
При употреби моксифлоксацина пријављени су случајеви изненадног
хепатитиса који могу да доведу до инсуфицијенције јетре (укључујући
леталне случајеве) (погледати дио 4.8). Пацијентима треба савјетовати да
се обрате свом љекару прије него што наставе терапију уколико се развију
знаци и симптоми наглог обољења јетре, као што је нагли развој астеније
удружен са жутицом, тамним урином, склоношћу ка крварењу или хепатичком
енцефалопатијом.
Тестове функције јетре/лабораторијске анализе треба спровести у
случајевима када постоје индикације да је дошло до дисфункције јетре.
Озбиљне нежељене реакције на кожи
Озбиљне нежељене реакције на кожи (енг. Severe cutaneous adverse
reactions (SCARs)), укључујући токсичну епидермалну некролизу (TEN:
такође познату као Lyell-ов синдром), Stevens Johnson-ов синдром (SJS),
акутну генерализовану егзантематозну пустулозу (AGEP) и реакцију на
љекове са еозинофилијом и системским симптомима (енг. drug reaction with
eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), које могу бити животно
угрожавајуће или фаталне, забиљежене су приликом употребе
моксифлоксацина (погледати дио 4.8). Када се прописује овај лијек,
пацијенте треба обавијестити о знацима и симптомима озбиљних кожних
реакција и пажљиво их пратити. Уколико се наведени знаци и симптоми ових
реакција појаве, употребу моксифлоксацина треба одмах прекинути и
размотрити примјену алтернативне терапије. Уколико се код пацијента јаве
озбиљне реакције као што су SJS, TEN, AGEP или DRESS приликом употребе
моксифлоксацина, терапију моксифлоксацином код ових пацијената не треба
никада више започињати.
Пацијенти са предиспозицијом за конвулзије
Познато је да хинолони могу да подстакну појаву конвулзија. Треба их
користити опрезно код пацијената са оштећењима CNS-а или у присуству
других фактора ризика који могу да предиспонирају конвулзије или снизе
праг за настанак конвулзија. Уколико се јаве конвулзије, терапију
моксифлоксацином треба прекинути и започети одговарајуће мјере.
Периферна неуропатија
Пријављени су случајеви сензорне или сензомоторне полинеуропатије који
су доводили до парестезија, хипоестезија, дизестезија или слабости код
пацијената који су примали хинолоне и флуорохинолоне, укључујући
моксифлоксацин. Пацијентима који се лијече моксифлоксацином треба
савјетовати да прије него што наставе терапију обавијесте свог љекара
уколико се развију симптоми неуропатије као што су: бол, осјећај печења,
бридење, утрнулост или слабост, све са циљем да би се спријечио развој
потенцијално иреверзибилног стања (погледати дио 4.8).
Психијатријске реакције
Психијатријске реакције могу да се јаве већ након прве примјене
хинолона, укључујући моксифлоксацин. У веома ријетким случајевима,
депресија или психотичне реакције напредују до суицидалних мисли и
самоповређивања, као што су покушаји самоубиства (погледати дио 4.8).
Уколико се код пацијента развију овакве реакције, примјену
моксифлоксацина треба прекинути и започети одговарајуће мјере.
Препоручује се опрез уколико се моксифлоксацин примјењује код
психотичних пацијената или код пацијената који су претходно имали
психијатријске поремећаје.
Дијареја удружена са примјеном антибиотика, укључујући колитис
Дијареја удружена са примјеном антибиотика (енгл. antibiotic-associated
diarrhea - ААD) и колитис удружен са примјеном антибиотика (енгл.
antibiotic-associated colitis - AAC), укључујући псеудомембранозни
колитис и дијареју удружену са Clostridium difficile, пријављени су при
употреби антибиотика широког спектра, укључујући моксифлоксацин, и могу
се кретати у распону од благе дијареје до колитиса опасног по живот.
Зато је важно размотрити ову дијагнозу код пацијената код којих се
развије тешка дијареја током или након употребе моксифлоксацина. Уколико
се сумња или потврди ААD или ААC, терапију антибактеријским љековима,
укључујући моксифлоксацин, треба прекинути и одмах започети одговарајуће
терапијске мјере.
Осим тога, треба предузети одговарајуће мјере за контролу инфекције како
би се смањио ризик од преношења. Љекови који инхибирају перисталтику су
контраиндиковани код пацијената код којих се развила озбиљна дијареја.
Пацијенти са миастенијом гравис (myasthenia gravis)
Моксифлоксацин треба користити са опрезом код пацијената са миастенијом
гравис, јер симптоми могу да се погоршају.
Запаљење тетива и руптура тетива
Запаљење тетива и руптура тетивa (посебно, али не ограничавајући се на
Ахилову тетиву), понекад билатералне, могу се јавити већ и 48 сати од
почетка тeрапије хинолонима и флуорохинолонима и пријављено је да се
јављају чак и до неколико мјесеци након прекида терапије (погледати
дјелове 4.3 и 4.8). Ризик од упале и руптуре тетиве је повећан код
старијих пацијената, пацијената са оштећењем реналне функције,
пацијената са трансплантованим чврстим органима и код оних који су
истовремено лијечени кортикостероидима. Истовремена примјена
кортикостероида мора се избјегавати.
На први знак запаљења тетива (нпр. болно отицање, упала) треба прекинути
лијечење моксифлоксацином и размотрити алтернативне могућности лијечења.
Захваћени ектремитет (екстремитете) треба третирати на одговарајући
начин (нпр. имобилизација). Aко се јаве знаци тендинопатије, не смију се
примјењивати кортикостероиди.
Анеуризма и дисекција аорте и регургитација/инсуфицијенција срчаног
залиска
Епидемиолошка испитивања указују на повећање ризика од анеуризме и
дисекције аорте, посебно код старијих пацијената, и од регургитације
аортног и митралног залиска код пацијената који користе флуорохинолоне.
Пријављени су случајеви анеуризме и дисекције аорте, понекад са руптуром
као компликацијом (укључујући оне са смртним исходом), и
регургитације/инсуфицијенције било којих срчаних залистака код
пацијената који примају флуорохинолоне (погледати дио 4.8). Стога се
флуорохинолони смију користити тек након пажљиве процјене користи и
ризика и након разматрања других терапијских опција код пацијената са
позитивном породичном анамнезом анеуризме или са урођеном болести
срчаних залистака, или код пацијената са дијагностификованом постојећом
анеуризмом и/или дисекцијом аорте или болест срчаних залистака, или код
пацијената код којих постоје други фактори ризика или стањима који
повећавају ризик од појаве
- анеуризме и дисекције аорте и за регургитацију/инсуфицијенцију срчаних
залистака (нпр. поремећаји везивног ткива као што су Marfan-ов синдром
или Ehlers-Danlos-овог синдрома, Turner-овог синдрома, Behçet-ова
болест, хипертензија, реуматоидни артритис) или додатно,
- за анеуризму и дисекцију аорте (нпр. васкулрни поремећаји као што су
Takayasu-ов артеритис или гигантоцелуларни артеритис или позната
атеросклероза или Sjögren-ов синдром) или додатно,
- за регургитацију/инсуфицијенцију срчаних залистака (нпр. инфективни
ендокардитис).
Ризик од појаве анеуризме и дисекције аорте и њихове руптуре може бити
повећан и код пацијената који се истовремено лијече кортикостероидима за
системску примјену.
У случају појаве изненадног бола у стомаку, грудима или леђима,
пацијенте треба савјетовати да се одмах обрате љекару у хитној
медицинској служби.
Пацијенте је потребно савјетовати да потраже хитну медицинску помоћ у
случају акутне диспнеје, нове појаве палпитација срца или развоја едема
абдомена или доњих екстремитета.
Пацијенти са оштећењем функције бубрега
Старији пацијенти са реналним поремећајима треба са опрезом да користе
моксифлоксацин уколико нијесу у стању да одржавају адекватан унос
течности зато што дехидратација може да повећа ризик од бубрежне
инсуфицијенције.
Поремећаји вида
Уколико дође до поремећаја вида или се испољи неки други поремећај на
очима, одмах треба консултовати офталмолога (погледати дјелове 4.7 и
4.8).
Дисгликемија
Као и са свим хинолонима и при примјени моксифлоксацина су пријављени
поремећаји глукозе у крви, укључујући и хипогликемију и хипергликемију
(погледати дио 4.8), уобичајено код старијих пацијената са дијабетесом
који су истовремено примали терапију неким оралним хипогликемиком (нпр.
сулфонилуреа) или инсулином. Пријављени су случајеви хипогликемијске
коме. Код пацијената са дијабетесом се препоручује пажљиво праћење
глукозе у крви.
Превенција фотосензитивних реакција
Показано је да хинолони изазивају фотосензитивне реакције код
пацијената. Међутим, студије су показале да је код примјене
моксифлоксацина мањи ризик од изазивања фотосензитивности.
Без обзира на то, пацијентима треба савјетовати да избјегавају излагање
УВ зрачењу или прекомјерној и/или јакој сунчевој свјетлости током
терапије моксифлоксацином (погледати дио 4.8).
Пацијенти са дефицијенцијом глукоза-6-фосфат дехидрогеназе
Пацијенти са породичном историјом или тренутно присутном дефицијенцијом
глукоза-6-фосфат дехидрогеназе су склони хемолитичким реакцијама када се
лијече хинолонима. Из тог разлога, моксифлоксацин треба опрезно давати
овим пацијентима.
Пацијенти са пелвичним инфламаторним обољењем
Код пацијената са компликованим пелвичним инфламаторним обољењем (нпр.
удруженим са тубооваријалним или пелвичним апсцесом), код којих се
интравенска терапија сматра неопходном, терапија лијеком KIMOKS се не
препоручује.
Пелвично инфламаторно обољење може да изазове Neisseria gonorrhoeae,
резистентна на флуорохинолоне. Зато у таквим случајевима емпиријски
треба истовремено уз моксифлоксацин давати неки други одговарајући
антибиотик (нпр. неки цефалоспорин), осим уколико се може искључити
постојање Neisseria gonorrhoeae резистентне на моксифлоксацин. Уколико
се клиничко побољшање не постигне послије 3 дана терапије, терапију
треба поново размотрити.
Пацијенти са посебним компликованим инфекцијама коже и кожних структура
Клиничка ефикасност интравенски примијењеног моксифлоксацина у лијечењу
тешких инфекција код опекотина, фасцитиса и инфекција дијабетесног
стопала са остеомијелитисом није установљена.
Интерференција са биолошким тестовима
Терапија моксифлоксацином може да интерферира са резултатима теста
културе Mycobacterium spp. супресијом микобактеријског раста изазивајући
лажно негативне резултате у узорцима узетим од пацијената који тренутно
примају моксифлоксацин.
Пацијенти са МRSA инфекцијама
Моксифлоксацин се не препоручује за лијечење МRSA инфекција. У случају
да се сумња или је потврђена инфекција изазвана са МRSА, треба започети
терапију одговарајућим антибактеријским лијеком (погледати дио 5.1).
Педијатријска популација
Због нежељених дејстава на хрскавицу код младих животиња (погледати дио
5.3), употреба моксифлоксацина је контраидикована код дјеце и
адолесцената млађих од 18 година (погледати дио 4.3).
Помоћне супстанце
Лијек KIMOKS садржи боју Sunset yellow FCF Aluminium Lake (Е110) која
може да изазове алергијске реакције.
Овај лијек садржи мање од 1 mmol натријума (23 mg) по таблети, количина
која је занемарљива. То је у суштини без натријума.
4.5. Интеракције са другим љековима и друге врсте интеракција
Интеракције са љековима
Адитивно дејство на продужење QТ интервала између моксифлоксацина и
других љекова који могу продужити QТс интервал се не може искључити. То
може да доведе до повећаног ризика од вентрикуларних аритмија,
укључујући torsade de pointes. Из тога разлога, истовремена примјена
моксифлоксацина са било којим од наредних љекова је контраиндикована
(погледати такође дио 4.3):
- антиаритмици класе IА (нпр. хинидин, хидрохинидин, дизопирамид),
- антиаритмици класе III (нпр. амјодарон, соталол, дофетилид, ибутилид),
- антипсихотици (нпр. фенотиазини, пимозид, сертиндол, халоперидол,
султоприд),
- трициклични антидепресиви,
- одређени антимикробни љекови (саквинавир, спарфлоксацин, еритромицин
IV, пентамидин, антималарици, посебно халофантрин),
- одређени антихистаминици (терфенадин, астемизол, мизоластин),
- остали (цисаприд, винкамин IV, бепридил, дифеманил).
Моксифлоксацин треба користити са опрезом код пацијената који узимају
љекове који могу да смање концентрације калијума (нпр. диуретици
Хенлеове петље и тиазидни диуретици, лаксативи и клизме [високе дозе],
кортикостероиди, амфотерицин Б) или љекове који су повезани са клинички
значајном брадикардијом.
Потребно је направити паузу од око 6 сати између примјене љекова који
садрже двовалентне или тровалентне катјоне (нпр. антациди који садрже
магнезијум или алуминијум, диданозин таблете, сукралфат и агенси који
садрже гвожђе или цинк) и примјене моксифлоксацина.
Истовремена примјена активног угља и оралне дозе моксифлоксацина од 400
mg доводила је до израженог спречавања ресорпције лијека чак и смањене
системске расположивости лијека за више од 80%. Због тога се истовремена
употреба ова два лијека не препоручује (осим у случајевима предозирања,
погледати такође дио 4.9).
Након примјене поновљених доза код здравих добровољаца, моксифлоксацин
је повећао С_(mаx) дигоксина за приближно 30% без утицаја на ПИК или
концентрације лијека пред наредну дозу. Нијесу потребне никакве мјере
предострожности за истовремену употребу са дигоксином.
У студијама спроведеним код добровољаца са дијабетесом, истовремена
примјена оралног моксифлоксацина са глибенкламидом довела је до смањења
максималних концентрација глибенкламида у плазми за приближно 21%.
Комбинација глибенкламида и моксифлоксацина теоретски може да доведе до
благе и пролазне хипергликемије. Међутим, примијећене фармакокинетичке
промјене код глибенкламида нијесу довеле до промјена фармакодинамских
параметара (глукоза у крви, инсулин). Стога, никаква клинички значајна
интеракција није примијећена између моксифлоксацина и глибенкламида.
Промјене вриједности INR
Пријављен је велики број случајева код којих се повећала активност
оралних антикоагуланаса код пацијената који су примали антибиотике,
посебно флуорохинолоне, макролиде, тетрациклине, котримоксазол и неке
цефалоспорине. Инфекције и инфламаторна стања, старост и опште стање
пацијента представљају факторе ризика. У таквим околностима, тешко је
процијенити да ли је поремећај INR-а (engl. international normalised
ratio) изазвала инфекција или терапија. Мјера предострожности би била
чешће праћење INR-а. Уколико је неопходно, дозу оралних антикоагуланаса
треба прилагодити по потреби.
Клиничкe студије су показале да нема интеракција након истовремене
примјене моксифлоксацина и: ранитидина, пробенецида, оралних
контрацептива, препарата калцијума, морфијума који се примјењује
парентерално, теофилина, циклоспорина или итраконазола.
In vitro студије са хуманим ензимима цитохрома Р450 потврдиле су ове
налазе. Имајући у виду ове резултате, мало је вјероватна метаболичка
интеракција преко ензима цитохрома Р450.
Интеракција са храном
Моксифлоксацин не показује никакве клинички значајне интеракције са
храном, укључујући и млијечне производе.
4.6. Плодност, трудноћа и дојење
Трудноћа
Безбједност примјене моксифлоксацина током трудноће код људи није
процјењивана. Студије на животињама су показале репродуктивну токсичност
(погледати дио 5.3). Није познат потенцијални ризик за људе. Због
експериментално показаног ризика од оштећења хрскавице зглобова који
носе тежину тијела изазваног флуорохинолоном код младих животиња као и
реверзибилних повреда зглобова описаних код дјеце која су примала неке
флуорохинолоне, моксифлоксацин се не смије користити код трудница
(погледати дио 4.3).
Дојење
Нема расположивих података о употреби овог лијека у току лактације или
код жена које доје. Претклинички подаци указују да се мале количине
моксифлоксацина излучују у млијеко. У одсуству података добијених код
људи, као и због експериментално показаног ризика од оштећења хрскавице
зглобова који носе тежину тијела код младих животиња које изазивају
флуорохинолони, дојење је контраиндиковано током терапије
моксифлоксацином (погледати дио 4.3).
Плодност
Студије на животињама не указују на смањење плодности (погледати дио
5.3).
4.7. Утицај на способност управљања возилима и руковање машинама
Нијесу спроведене студије о утицају моксифлоксацина на способност
управљања возилима и руковање машинама. Међутим, флуорохинолони,
укључујући и моксифлоксацин, могу да смање способност пацијента да
управља возилом или рукује машинама због реакција везаних за ЦНС (нпр.
вртоглавица, акутни, пролазни губитак вида, погледати дио 4.8) или због
акутног и краткотрајног губитка свијести (синкопа, погледати дио 4.8).
Пацијентима треба савјетовати да виде како реагују на моксифлоксацин
прије него што управљају возилима или рукују машинама.
4.8. Нежељена дејства
Нежељена дејства забиљежена у клиничким студијама и у пост-маркетиншким
извештајима са моксифлоксацином од 400 mg (орална и секвенцијална
терапија) класификоване према учесталости су наведена испод:
Осим мучнине и дијареје, учесталости свих других забиљежених нежељених
дејстава била је испод 3%.
Код сваке групе учесталости, нежељена дејства су приказана по опадајућем
редосљеду озбиљности.
Учесталост је дефинисана на сљедећи начин:
- честа (≥ 1/100 до < 1/10)
- повремена (≥ 1/1000 до < 1/100)
- ријетка (≥ 1/10 000 до < 1/1000)
- веома ријетка (< 1/10 000)
- непозната учесталост (не може се процијенити на основу расположивих
података)
Табеларни приказ нежељених дејстава
+--------------------+:------------------:+:------------------------:+:-----------------:+:-------------------:+:-----------------:+
| Класификација по | Честа | Повремена | Ријетка | Веома ријетка | Непозната |
| органским | | | | | учесталост |
| системима | | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Инфекције и | Суперинфекције | | | | |
| инфестације | због резистентних | | | | |
| | бактерија или | | | | |
| | гљивица, нпр. | | | | |
| | орална и вагинална | | | | |
| | кандидијаза | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји крви и | | Анемија Леукопенија(е) | | Повећан ниво | |
| лимфног система | | Неутропенија | | протромбина/смањење | |
| | | Тромбоцитопенија | | INR-a | |
| | | | | Агранулоцитоза | |
| | | Тромбоцитемија | | | |
| | | Еозинофилија | | Панцитопенија | |
| | | | | | |
| | | Продужено протромбинско | | | |
| | | вријеме/повећање INR-а | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји имуног | | Aлергијска реакција | Анафилакса, | | |
| система | | (погледати дио 4.4) | укључујући веома | | |
| | | | ријетко шок | | |
| | | | опасан по живот | | |
| | | | (погледати дио | | |
| | | | 4.4) Алергијски | | |
| | | | едем/ангиоедем | | |
| | | | (укључујући едем | | |
| | | | ларинкса, који је | | |
| | | | потенцијално | | |
| | | | опасан по живот | | |
| | | | (погледати дио | | |
| | | | 4.4) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Ендокрини | | | | Синдром | |
| | | | | неодговарајућег | |
| поремећаји | | | | лучења | |
| | | | | антидиуретског | |
| | | | | хормона (SIADH) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји | | Хиперлипидемија | Хипергликемија | Хипогликемија | |
| метаболизма и | | | | | |
| исхране | | | Хиперурикемија | Хипогликемијска | |
| | | | | кома | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Психијатријски | | Реакције анксиозности | Емоционална | Деперсонализација | |
| поремећаји* | | Психомоторна | лабилност | Психотичне реакције | |
| | | хиперактивност/агитација | Депресија (у | (које могу да | |
| | | | веома ријетким | кулминирају | |
| | | | случајевима може | понашањем које | |
| | | | да кулминира | доводи до | |
| | | | понашањем које | самоповређивања као | |
| | | | доводи до | што су суицидалне | |
| | | | самоповређивања | идеје/мисли, или | |
| | | | као што су | покушаји | |
| | | | суицидалне | самоубиств, | |
| | | | идеје/мисли, или | погледати дио 4.4) | |
| | | | покушаји | | |
| | | | самоубиства, | | |
| | | | погледати дио | | |
| | | | 4.4) Халуцинације | | |
| | | | | | |
| | | | Делиријум | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји нервног | Главобоља | Парестезија и | Хипоестезија | Хиперестезија | |
| система* | Вртоглавица | дизестезија Поремећаји | Поремећаји мириса | | |
| | | укуса (укључујући | (укључујући | | |
| | | агеузију у веома | аносмију) | | |
| | | ријетким случајевима) | | | |
| | | Конфузија и | Абнормални снови | | |
| | | дезорјентација | | | |
| | | | Поремећај | | |
| | | Поремећаји спавања | координације | | |
| | | (претежно инсомнија) | (укључујући | | |
| | | Тремор | сметње при ходу, | | |
| | | | посебно због | | |
| | | Вертиго Сомноленција | вртоглавице или | | |
| | | | вертига) | | |
| | | | Конвулзије | | |
| | | | укључујући Grand | | |
| | | | mal конвулзије | | |
| | | | (погледати дио | | |
| | | | 4.4) | | |
| | | | | | |
| | | | Поремећај пажње | | |
| | | | Поремећаји говора | | |
| | | | | | |
| | | | Амнезија | | |
| | | | Периферна | | |
| | | | неуропатија и | | |
| | | | полинеуропатија | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји ока* | | Поремећаји вида | Фотофобија | Пролазан губитак | |
| | | укључујући диплопију и | | вида (посебно током | |
| | | замућен вид (посебно | | реакција ЦНС-а, | |
| | | током реакција ЦНС-а, | | погледати дјелове | |
| | | погледати дио 4.4) | | 4.4 и 4.7) | |
| | | | | | |
| | | | | Увеитис и | |
| | | | | билатерална акутна | |
| | | | | транслуминација | |
| | | | | ириса (погледати | |
| | | | | дио 4.4) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји уха и | | | Тинитус Оштећење | | |
| лабиринта* | | | слуха укључујући | | |
| | | | губитак слуха | | |
| | | | (обично | | |
| | | | реверзибилно) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Кардиолошки | Продужење QТ | Продужење QТ интервала | Вентрикуларне | Неспецификоване | |
| поремећаји** | интервала код | (погледати дио 4.4) | тахиаритмије | аритмије | |
| | пацијената са | | | | |
| | хипокалијемијом | Палпитације Тахикардија | Синкопа | Torsade de | |
| | (погледати дјелове | Атријална фибрилација | | | |
| | 4.3 и 4.4) | | (тј. акутни и | Pointes (погледати | |
| | | Ангина пекторис | краткотрајни | дио 4.4) | |
| | | | губитак свјести) | | |
| | | | | Срчани застој | |
| | | | | | |
| | | | | (погледати дио 4.4) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Васкуларни | | Вазодилатација | Хипертензија | Васкулитис | |
| поремећаји** | | | | | |
| | | | Хипотензија | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Респираторни, | | Диспнеа (укључујући | | | |
| торакални и | | астматична стања) | | | |
| медијастинални | | | | | |
| поремећаји | | | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Гастроинтестинални | Мучнина Повраћање | Смањен апетит и унос | Дисфагија | | |
| поремећаји | Гастроинтестинални | хране Констипација | Стоматитис | | |
| | и абдоминални | Диспепсија Флатуленција | Колитис удружен | | |
| | болови | Гастритис | са примјеном | | |
| | | | антибиотика | | |
| | Дијареја | Повишене вриједности | (укључујући | | |
| | | амилазе | псеудомембранозни | | |
| | | | колитис, у веома | | |
| | | | ријетким | | |
| | | | случајевима | | |
| | | | удружен са | | |
| | | | животно | | |
| | | | угрожавајућим | | |
| | | | компликацијама, | | |
| | | | погледати дио | | |
| | | | 4.4) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Хепатобилијарни | Повећање | Оштећење функције јетре | Жутица Хепатитис | Нагли хепатитис | |
| поремећаји | вриједности | (укључујући повишене | (претежно | који потенцијално | |
| | трансаминаза | вриједности LDH) | холестатски) | може да доведе до | |
| | | | | инсуфицијенције | |
| | | Повишене вриједности | | јетре која је | |
| | | билирубина Повишене | | опасна по живот | |
| | | вриједности | | (укључујући смртне | |
| | | гама-глутамилтрансферазе | | случајеве, | |
| | | | | погледати дио 4.4) | |
| | | Повишене вриједности | | | |
| | | алкалне фосфатазе у крви | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји коже и | | Пруритус | | Булозне реакције на | Акутна |
| поткожног ткива | | | | кожи, као што су | генерализована |
| | | Осип | | Stevens-Johnson | егзантематозна |
| | | | | | пустулоза (AGEP) |
| | | Уртикарија | | -ов синдром или | |
| | | | | токсична | Реакција на лијек |
| | | Сува кожа | | епидермална | са еозинофилијом |
| | | | | некролиза | и системским |
| | | | | (потенцијално | симптомима |
| | | | | опасна по живот, | (DRESS) |
| | | | | погледати дио 4.4) | (погледати дио |
| | | | | | 4.4) |
| | | | | | |
| | | | | | Фиксна ерупција |
| | | | | | лека |
| | | | | | |
| | | | | | Реакције |
| | | | | | фотосензитивности |
| | | | | | (погледати дио |
| | | | | | 4.4) |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји | | Атралгија | Тендонитис | Руптура тетиве | Рабдомиолиза |
| мишићно-коштаног | | | (погледати дио | (погледати дио 4.4) | |
| система и везивног | | Мијалгија | 4.4) | | |
| ткива* | | | | Артритис | |
| | | | Мишићни грчеви | | |
| | | | Мишићни трзаји | Мишићна укоченост | |
| | | | Мишићна слабост | Погоршање симптома | |
| | | | | миастеније гравис | |
| | | | | (погледати дио 4.4) | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Поремећаји бубрега | | Дехидратација | Оштећење бубрега | | |
| и уринарног | | | (укључујући | | |
| система | | | повећање | | |
| | | | концентрације | | |
| | | | азота из урее у | | |
| | | | крви и | | |
| | | | креатинина) | | |
| | | | Бубрежна | | |
| | | | инсуфицијенција | | |
| | | | (погледати дио | | |
| | | | 4.4) | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
| Општи поремећаји и | | Општа слабост (претежно | Едем | | |
| реакције на мјесту | | астенија или замор) | | | |
| примјене* | | | | | |
| | | Болна стања (укључујући | | | |
| | | бол у леђима, грудима, | | | |
| | | карлици и | | | |
| | | екстремитетима) | | | |
| | | | | | |
| | | Знојење | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------------+-------------------+---------------------+-------------------+
*Веома ријетки случајеви дуготрајних (трају неколико мјесеци или
година), онеспособљавајућих и потенцијално иреверзибилних озбиљних
нежељених дејстава јављају се у неколико, понекад више, класа система
органа и чула (укључујући реакције као што су: тендинитис, руптура
тетива, артралгија, бол у екстремитетима, поремећај хода, неуропатије
повезане са парестезијом и неуралгија, умор, психијатриски симптоми
(укључујући поремећаје спавања, анксиозност, нападе панике, депресију и
самоубилачке мисли), поремећај памћења и концентрације и оштећење слуха,
вида, укуса и мириса) пријављени су у вези са употребом хинолона и
флуорохинолона у неким случајевима без обзира на већ постојеће факторе
ризика (погледати дио 4.4).
** Случајеви анеуризме и дисекције аорте, понекад са руптуром као
компликацијом (укључујући оне са смртним исходом), и
регургитације/инсуфицијенције било којих срчаних залистака пријављени су
код пацијената који примају флуорохинолоне.
Пријављени су веома ријетки случајеви сљедећих нежељених дејстава након
терапије другим флуорохинолонима, који би могли такође да се јаве и
током терапије моксифлоксацином: повећан интракранијални притисак
(укључујући pseudotumor cerebri), хипернатријемија, хиперкалцијемија,
хемолитичка анемија.
Пријављивање сумњи на нежељена дејства
Пријављивање нежељених дејстава након добијања дозволе је од великог
значаја јер обезбјеђује континуирано праћење односа корист/ризик
примјене лијека. Здравствени радници треба да пријаве сваку сумњу на
нежељено дејство овог лијека Институту за љекове и медицинска средства
(CInMED):
Институт за љекове и медицинска средства
Одјељење за фармаковигиланцу
Булевар Ивана Црнојевића 64а, 81 000 Подгорица
тел: +382 (0) 20 310 280
фаx:+382 (0) 20 310 581
www.cinmed.mе
nezeljenadejstva@cinmed.mе
путем ИС здравствене заштите
QR код за online пријаву сумње на нежељено дејство лијека:
[]
4.9. Предозирање
Не препоручују се никакве посебне против мјере код случајног
предозирања. У случају предозирања, треба примијенити симптоматску
терапију. Потребно је направити ЕКГ с обзиром да постоји могућност
продужења QТ интервала. Истовремена примјена активног угља и оралне дозе
од 400 mg моксифлоксацина смањује системску расположивост лијека за више
од 80%. Рана употреба активног угља током ресорпције може бити корисна,
јер се на тај начин спречава прекомјерно повећање системске изложености
моксифлоксацину у случају оралног предозирања.
5. ФАРМАКОЛОШКИ ПОДАЦИ
5.1. Фармакодинамски подаци
Фармакотерапијска група: хинолонски антибактеријски љекови,
флуорохинолони
АТЦ код: J01MA14
Механизам дејства
Моксифлоксацин има in vitro дејство на широк спектар Грам-позитивних и
Грам-негативних патогена.
Бактерицидно дејство моксифлоксацина је резултат инхибиције обје
топоизомеразе типа II (ДНК гиразе и топоизомеразе IV) које су потребне
за репликацију, транскрипцију и репарацију бактеријске ДНК. Изгледа да
С-8 метокси група доприноси појачаној активности и мањој селекцији
резистентних мутаната Грам-позитивних бактерија, у односу на С8-Н дио.
Присуство великог бициклоаминског супституента на позицији С-7, спречава
активан ефлукс, удружен са генима norA или pmrA, који су уочени код
неких Грам-позитивних бактерија.
Фармакодинамска истраживања су показала да је степен бактерицидности
моксифлоксацина зависан од концентрације. Утврђено је да се минималне
бактерицидне концентрације (MБЦ) налазе у истом распону као и минималне
инхибиторне концентрације (MИК).
Утицај на цријевну флору код људи
Након оралне примјене моксифлоксацина код добровољаца примијећене су
сљедеће промјене у цријевној флори: смањен број Escherichia coli,
Bacillus spp., Enterococcus spp., и Klebsiella spp., као и броја
анаероба Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp., и
Peptostreptococcus spp. Дошло је до повећања броја Bacteroides fragilis.
Ове промјене су се вратиле на нормалне нивое у току двије недјеље.
Механизам резистенције
Механизми резистенције, који инактивирају пеницилине, цефалоспорине,
аминогликозиде, макролиде и тетрациклине, не утичу на антибактеријску
активност моксифлоксацина. Други механизми резистенције, као што су
баријере које онемогућавају пермеабилност лијека (уобичајено код
Pseudomonas aeruginosa) и механизми ефлукса, такође могу да утичу на
осјетљивост на моксифлоксацин.
In vitro резистенција на моксифлоксацин се стиче постепеним процесом
мутације циљних мјеста, како на топоизомеразама тип II, ДНК гиразама,
тако и на топоизомерази IV. Моксифлоксацин је слаб супстрат за активне
ефлуксне механизме код Грам-позитивних организмима.
Уочена је унакрсна резистенција са другим флуорохинолонима. Међутим, с
обзиром на то да моксифлоксацин код неких Грам-позитивних бактерија
подједнако ефикасно инхибира топоизомеразу II и топоизомеразу IV, такве
бактерије могу бити резистентне на друге хинолоне, а осјетљиве на
моксифлоксацин.
Граничне вриједности
EUCAST клиничке MИK и диск дифузионе граничне вриједности за
моксифлоксацин (01.01.2012):
+:------------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+
| Организам | Осјетљив | Резистентан |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Staphylococcus spp. | ≤ 0.5 mg/l | > 1 mg/l |
| | | |
| | ≥ 24 mm | < 21 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| S. pneumonia | ≤ 0.5 mg/l | > 0.5 mg/l |
| | | |
| | ≥ 22 mm | < 22 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Streptococcus Групе A, | ≤ 0.5 mg/l | > 1 mg/l |
| B, C, G | | |
| | ≥ 18 mm | < 15 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| H. influenza | ≤ 0.5 mg/l | > 0.5 mg/l |
| | | |
| | ≥ 25 mm | < 25 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| M. catarrhalis | ≤ 0.5 mg/l | > 0.5 mg/l |
| | | |
| | ≥ 23 mm | < 23 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Enterobacteriaceae | ≤ 0.5 mg/l | > 1 mg/l |
| | | |
| | ≥ 20 mm | < 17 mm |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Граничне вриједности | ≤ 0.5 mg/l | > 1 mg/l |
| које нијесу повезане са | | |
| врстом* | | |
+--------------------------+-------------------------+-------------------------+
| * Граничне вриједности које нијесу у вези са врстом микроорганизма углавном |
| су утврђене на основу фармакокинетичких/фармакодинамских података и нијесу |
| зависне од дистрибуције МИК специфичне за дату врсту. Њих треба користити |
| само када за одређену врсту микроорганизма не постоји гранична вриједност, а |
| не у случајевима када критеријуме за интерпретацију резултата тек треба |
| одредити. |
+------------------------------------------------------------------------------+
Микробиолошка осјетљивост
Преваленца стечене резистентности одређених врста микроорганизама може
да варира географски и временом па је зато пожељно имати локалне
информације о резистентности, посебно при лијечењу озбиљних инфекција.
Уколико је потребно, треба потражити савјет стручњака уколико је локална
преваленца резистентности таква да је корист лијека, бар за неке врсте
инфекција, доведена у питање.
+-----------------------------------------------------------------------+
| Уобичајено осјетљиве врсте |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-позитивни микроорганизми |
| |
| Gardnerella vaginalis |
| |
| Staphylococcus aureus* (метицилин осјетљиве) |
| |
| Streptococcus agalactiae (Група B) |
| |
| Streptococcus milleri група* (S. anginosus, S. constellatus and S. |
| intermedius) |
| |
| Streptococcus pneumoniae* |
| |
| Streptococcus pyogenes* (Група A) |
| |
| Streptococcus viridans група (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. |
| sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus) |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-негативни микроорганизми |
| |
| Acinetobacter baumanii |
| |
| Haemophilus influenzae* |
| |
| Haemophilus parainfluenzae* |
| |
| Legionella pneumophila |
| |
| Moraxella (Branhamella) catarrhalis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Анаеробни микроорганизми |
| |
| Fusobacterium spp. |
| |
| Prevotella spp. |
+-----------------------------------------------------------------------+
| „Други“ микроорганизми |
| |
| Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae* |
| |
| Chlamydia trachomatis* |
| |
| Coxiella burnetii |
| |
| Mycoplasma genitalium |
| |
| Mycoplasma hominis |
| |
| Mycoplasma pneumoniae* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Врсте код којих стечена резистенција може да представља проблем |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-позитивни микроорганизми |
| |
| Enterococcus faecalis* |
| |
| Enterococcus faecium* |
| |
| Staphylococcus aureus (метицилин резистентне)⁺ |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-негативни микроорганизми |
| |
| Enterobacter cloacae* |
| |
| Escherichia coli* |
| |
| Klebsiella pneumoniae*^(#) |
| |
| Klebsiella oxytoca |
| |
| Neisseria gonorrhoeae*⁺ |
| |
| Proteus mirabilis* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Анаеробни микроорганизми |
| |
| Bacteroides fragilis* |
| |
| Peptostreptococcus spp.* |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Доказано резистентне врсте |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Аеробни Грам-негативни микроорганизми |
| |
| Pseudomonas aeruginosa |
+-----------------------------------------------------------------------+
| * У клиничким студијама је показана задовољавајућа активност за |
| осјетљиве сојеве у одобреним индикацијама |
| |
| ^(#)Врсте које производе ESBL (бета лактамазу широког спектра) су |
| резистентне на флуорохинолоне |
| |
| ⁺ Стопа резистентности > 50% у једној или више земаља |
+-----------------------------------------------------------------------+
5.2. Фармакокинетички подаци
Ресорпција и биорасположивост
Након оралне примјене моксифлоксацин се брзо и готово потпуно ресорбује.
Апсолутна биорасположивост износи око 91%.
Фармакокинетика је линеарна након примјене појединачне дозе у опсегу 50
– 800 mg и до дозе од 600 mg која се даје једном на дан током 10 дана.
Након оралне дозе од 400 mg максималне концентрације од 3.1 mg/l се
достижу у року од 0.5 – 4 h послије примјене. Највише концентрације
лијека у плазми пред наредну дозу у стању равнотеже (400 mg једном
дневно) износиле су 3.2, односно 0.6 mg/l. У стању равнотеже је
изложеност у оквиру дозног интервала око 30% већа него након прве дозе.
Дистрибуција
Моксифлоксацин се брзо дистрибуира у екстраваскуларне просторе, након
дозе oд 400 mg уочен је ПИК од 35 mg∙h/l. Волумен дистрибуције у стању
динамичке равнотеже (Vss) износи приближно 2 l/kg. In vitro и ex vivo
експерименти су показали да се 40 - 42% лијека везује за протеине
независно од концентрације лијека. Моксифлоксацин се углавном везује за
серумски албумин.
Сљедеће максималне концентрације (геометријска средина) су уочене након
примјене појединачне оралне дозе моксифлоксацина од 400 mg:
----------------------- ----------------------- -----------------------
Ткиво Концентрација Однос ткиво:плазма
Плазма 3.1 mg/l -
Салива 3.6 mg/l 0.75 – 1.3
Течност у плику 1.6¹ mg/l 1.7¹
Бронхијална мукоза 5.4 mg/kg 1.7 – 2.1
Алвеоларни макрофаги 56.7 mg/kg 18.6 – 70.0
Течност из 20.7 mg/l 5 - 7
епителијалног омотача
Максиларни синус 7.5 mg/kg 2.0
Етмоидни синус 8.2 mg/kg 2.1
Назални полипи 9.1 mg/kg 2.6
Интерстицијална течност 1.0² mg/l 0.8 – 1.4^(2,3)
Женски генитални тракт* 10.2⁴ mg/kg 1.72⁴
----------------------- ----------------------- -----------------------
*интравенска примјена појединачне дозе од 400 mg
¹10 h након примјене
² концентрација слободне фракције лијека
³од 3 до 36 сати након дозе
⁴на завршетку инфузије
Биотрансформација
Моксифлоксацин подлијеже биотрансформацији II фазе и излучује се путем
бубрега и путем жучи/фецеса у виду непромијењеног лијека, као и у облику
сулфо-једињења (М1) и глукуронида (М2). М1 и М2 су једини метаболити
који су значајни за људе, а оба су микробиолошки неактивна.
У клиничким студијама I фазе и у испитивањима in vitro нијесу
примијећене метаболичке фармакокинетичке интеракције са другим љековима
који се биотрансформишу у I фази помоћу ензима цитохрома P-450.
Резултати не упућују на оксидативни метаболизам лијека.
Елиминација
Просјечно терминално полувријеме елиминације моксифлоксацина из плазме
износи приближно 12 сати. Након примјене дозе од 400 mg, просјечан
привидни укупни клиренс из организма креће се од 179 до 246 ml/мин.
Ренални клиренс износи приближно 24-53 ml/мин, што указује на парцијалну
тубуларну реапсорпцију лијека из бубрега. Након примјене дозе од 400 mg
излучује се око 96% активне супстанце и то урином (приближно 19%
непромијењеног лијека, око 2.5% у облику М1 и приближно 14% у облику М2)
и фецесом (приближно 25% непромијењеног лијека, око 36% у облику М1, у
облику М2 се не излучује).
Истовремена примјена моксифлоксацина и ранитидина или пробенецида није
довела до промјене реналног клиренса основног лијека.
Старији пацијенти и пацијенти са малом тјелесном масом
Веће концентрације у плазми су уочене код здравих добровољаца са малом
тјелесном масом (као што су жене), као и код старијих добровољаца.
Оштећење функције бубрега
Фармакокинетичка својства моксифлоксацина се не разликују значајно код
пацијената са оштећењем функције бубрега (укључујући клиренс
креатинина > 20 ml/мин/1.73 m²). Како се функција бубрега смањује,
концентрације метаболита М2 (глукуронид) се повећавају за фактор 2.5 (са
клиренсом креатинина < 30 ml/мин/1.73 m²).
Оштећење функције јетре
На основу фармакокинетичких студија које су до сада спроведене код
пацијената са инсуфицијенцијом јетре (Child Pugh A, B), није могуће
утврдити да ли постоје било какве разлике у поређењу са здравим
добровољцима. Оштећена функција јетре била је удружена са већом
изложеношћу М1 у плазми, док је изложеност основном лијеку била
упоредива са изложеношћу код здравих добровољаца. Нема довољно искуства
у клиничкој употреби моксифлоксацина код пацијената са оштећеном
функцијом јетре.
5.3. Претклинички подаци о безбједности
Утицај на хематопоезни систем (благо смањење броја еритроцита и
тромбоцита) је примијећен код пацова и мајмуна. Као и код других
хинолона, примијећена је хепатотоксичност (повећање вриједности ензима
јетре и вакуоларна дегенерација) код пацова, мајмуна и паса. Код мајмуна
је дошло до токсичног дејства на ЦНС (конвулзије). Ова дејства су
примијећена само након терапије високим дозама моксифлоксацина или након
дуготрајне терапије.
Моксифлоксацин, као и други хинолони, био је генотоксичан у in vitro
тестовима у којима су коришћене бактерије или ћелије сисара. Како се ова
дејства могу објаснити интеракцијом са гиразом у бактеријама и – у вишим
концентрацијама – интеракцијом са топоизомеразом II у ћелијама сисара,
праг концентрације за генотоксичност се може претпоставити. У in vivo
тестовима, нијесу нађени никакви докази о генотоксичности упркос
чињеници да су коришћене веома високе дозе моксифлоксацина. То значи да
се може обезбиједити довољна граница безбједности за терапијске дозе код
људи. Моксифлоксацин није био карциноген у студији иницијације-промоције
код пацова.
Многи хинолони су фотореактивни и могу да изазову фототоксична,
фотомутагена и фотокарциногена дејства. Насупрот томе, доказано је да
моксифлоксацин нема фототоксична и фотогенотоксична својства када је
тестиран у једном свеобухватном програму in vitro и in vivo студија. Под
истим условима, други хинолони су изазивали ова дејства.
При високим концентрацијама, моксифлоксацин је инхибитор брзе компоненте
закаснилог исправљача калијумове струје срца и тако може да изазове
продужетак QТ интервала. Токсиколошке студије спроведене код паса
примјеном оралних доза ≥ 90 mg/kg које су довеле до концентрација у
плазми од ≥ 16 mg/l, изазвалe су продужетак QТ интервала, али не и
аритмије. Тек након веома високе кумулативне интравенске примјене дозе,
50 пута више од хумане дозе (> 300 mg/kg), која је довела до
концентрације у плазми ≥ 200 kg/l (више од 40 пута већа од терапијске
концентрације) примијећена је појава реверзибилних вентрикуларних
аритмија без смртног исхода.
Познато је да хинолони изазивају оштећења хрскавице у већим
диартродијалним зглобовима код младих животиња. Најнижа орална доза
моксифлоксацина која је изазивала токсичност зглобова код младих паса
била је четири пута виша од максималне препоручене терапијске дозе од
400 mg (под претпоставком да је тјелесна маса износила 50 kg) на бази
mg/kg, са концентрацијама у плазми које су биле два до три пута више од
оних при максималној терапијској дози.
Тестови токсичности код пацова и мајмуна (поновљене дозе током периода
до шест мјесеци) нијесу указале на било какав окулотоксичан ризик. Код
паса, високе оралне дозе (≥ 60 mg/kg) које доводе до концентрација у
плазми ≥ 20 mg/l изазивале су промјене на електроретинограму, а у
изолованим случајевима атрофију ретине.
Репродуктивне студије спроведене код пацова, кунића и мајмуна указују да
моксифлоксацин пролази кроз плаценту. Студије на пацовима (оралне и
i.v.) и мајмунима (оралне) нијесу указале на било какве доказе о
тератогености или оштећењу фертилитета након примјене моксифлоксацина.
Незнатно виша инциденца малформација на пршљеновима и ребрима
примијећена је код фетуса кунића, али само при дози (20 mg/kg i.v.) која
је била удружена са тешком матерналном токсичношћу. Дошло је до повећане
инциденце побачаја код мајмуна и кунића при хуманим терапијским
концентрацијама у плазми. Код пацова је примијећена смањена тјелесна
маса фетуса, повећан пренатални губитак плода, благо продужена трудноћа
и повећана спонтана активност неких младунаца мушког и женског пола при
дозама које су биле 63 пута више од максималне препоручене дозе на
основу mg/kg и концентрацијама у плазми које су биле у опсегу
терапијских доза код људи.
6. ФАРМАЦЕУТСКИ ПОДАЦИ
6.1. Листа помоћних супстанци (ексципијенса)
Таблетно језгро:
- целулоза, микрокристална;
- кукурузни скроб, дјелимично прежелатинизиран;
- хидроксипропилцелулоза, нискосуптитуисана;
- натријум лаурил сулфат;
- натријум стеарил фумарат.
Филм облога - Opadry II Orange:
- поливинил алкохол;
- титан диоксид (Е171);
- полиетилен гликол;
- талк;
- боја Sunset Yellow FCF Aluminium Lake (E 110).
6.2. Инкомпатибилности
Није примјењиво.
6.3. Рок употребе
Три (3) године.
6.4. Посебне мјере упозорења при чувању лијека
Лијек не захтијева посебне температурне услове чувања.
Чувати у оригиналном паковању ради заштите од свјетлости.
6.5. Врста и садржај паковања
Филм таблете су паковане у блистер паковање од чврсте непрозирне
OPA/ALU/PVC-ALU фолије. Сваки блистер садржи 5 или 7 филм таблета.
Картонска кутија садржи 1 блистер са 5 филм таблета или 1 блистер са 7
филм таблета и Упутство за лијек.
6.6. Посебне мјере опреза при одлагању материјала који треба одбацити
након примјене лијека (и друга упутства за руковање лијеком)
Нема посебних захтјева.
Сву неискоришћену количину лијека или отпадног материјала након његове
употребе треба уклонити у складу са важећим прописима.
7. НОСИЛАЦ ДОЗВОЛЕ
АЛКАЛОИД д. о. о. Подгорица
Ул. Светлане Кане Радевић бр. 3/V,
81 000 Подгорица, Црна Гора
8. БРОЈ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
KIMOKS, филм таблета, 400 mg, блистер, 5 (1х5) таблета: 2030/18/339 -
2293
KIMOKS, филм таблета, 400 mg, блистер, 7 (1х7) таблета: 2030/18/340 -
2294
9. ДАТУМ ПРВЕ ДОЗВОЛЕ/ОБНОВЕ ДОЗВОЛЕ ЗА СТАВЉАЊЕ ЛИЈЕКА У ПРОМЕТ
KIMOKS, филм таблета, 400 mg, блистер, 5 (1х5) филм таблета: 10.09.2018.
године
KIMOKS, филм таблета, 400 mg, блистер, 7 (1х7) филм таблета: 10.09.2018.
године
10. ДАТУМ РЕВИЗИЈЕ ТЕКСТА
Јануар, 2025. године