Keytruda uputstvo za upotrebu
+:---------------------------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| KEYTRUDA^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg |
| |
| bočica staklena, 1 x 50 mg |
+-----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------+
Proizvođač: Schering-Plough Labo N.V.
Adresa: Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen B-2220, Belgija
Podnosilac zahtjeva: Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim
proizvodima
"Glosarij" d.o.o. - Podgorica
Adresa: Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
KEYTRUDA^(®), 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
-----------------------------------------------------------------------
INN: pembrolizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa praškom sadrži 50 mg pembrolizumaba.
Nakon rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.
Pembrolizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se veže na
receptor programirane ćelijske smrti 1 (eng. programmed cell death-1,
(PD‑1)) (izotip IgG4/kapa sa izmjenom u sekvenci za stabilizaciju u Fc
regiji) i koje se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Izgled:
Bijeli do skoro bijeli liofilizirani prašak (kolač).
Rekonstituisani lijek KEYTRUDA je bistar do blago opalescentan, bezbojan
do blijedo žut rastvor bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek KEYTRUDA kao monoterapija je indikovan za liječenje uznapredovalog
(neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih.
Lijek KEYTRUDA je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili
metastatskog nesitnoćelijskog raka pluća (engl. non-small cell lung
carcinoma, NSCLC) kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 i koji su
prethodno primili najmanje jedan hemioterapijski protokol. Pacijenti
pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK treba takođe da prime i
odobrenu terapiju za te mutacije prije nego što prime lijek KEYTRUDA.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje moraju da započnu i nadziru ljekari specijalisti sa iskustvom
u liječenju kancera.
Testiranje na PD-L1 za pacijente sa nesitnoćelijskim rakom pluća
Izbor pacijenata sa nesitnoćelijskim rakom pluća za liječenje trebalo bi
da se zasniva na tumorskoj ekspresiji PD-L1 potvrđenoj validiranim
testom (vidjeti odjeljak 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka KEYTRUDA je 2 mg/kg, primijenjeno kao
intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje. Pacijente
treba liječiti lijekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti. Primijećeni su netipični odgovori (tj.
početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih
lezija unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega je uslijedilo smanjenje
tumora). Preporučuje se nastavak liječenja kod klinički stabilnih
pacijenata koji pokazuju početne znakove progresije bolesti, dok se
progresija bolesti ne potvrdi.
Odlaganje primjene doze ili prekid liječenja (vidjeti i odjeljak 4.4)
Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje liječenja lijekom KEYTRUDA
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Imunološki uzrokovane | Težina | Modifikacija liječenja |
| neželjene reakcije | | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Pneumonitis | 2. stepena | Odložiti* |
| +----------------------------+-------------------------+
| | 3. ili 4. stepena, ili | Trajno prekinuti |
| | rekurentan pneumonitis 2. | |
| | stepena | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Kolitis | 2. ili 3. stepena | Odložiti* |
| +----------------------------+-------------------------+
| | 4. stepena | Trajno prekinuti |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Nefritis | 2. stepena sa | Odložiti* |
| | vrijednostima | |
| | kreatinina >1,5 do ≤3 puta | |
| | iznad gornje granice | |
| | normale (GGN) | |
| +----------------------------+-------------------------+
| | ≥3. stepena sa | Trajno prekinuti |
| | vrijednostima | |
| | kreatinina >3 puta iznad | |
| | GGN-a | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Endokrinopatije | Simptomatski hipofizitis | Odložiti* |
| | | |
| | Dijabetes tipa 1 povezan | Za pacijente sa 3. ili |
| | sa hiperglikemijom >3. | 4. stepenom |
| | stepena (glukoza >250 | endokrinopatije koja se |
| | mg/dL ili >13,9 mmol/L) | poboljšala do 2. ili |
| | ili povezan sa | nižeg stepena i koja se |
| | ketoacidozom | kontroliše |
| | | supstitucijom hormona, |
| | Hipertireoidizam ≥3. | ukoliko je indikovano, |
| | stepena | nastavak liječenja |
| | | pembrolizumabom može da |
| | | se razmotri nakon |
| | | postupnog snižavanja |
| | | doze kortikosteroida, |
| | | ukoliko je potrebno. U |
| | | suprotnom, liječenje |
| | | treba prekinuti. |
| | | |
| | | Hipotireoidizam može da |
| | | se liječi |
| | | supstitucionom |
| | | terapijom bez prekida |
| | | liječenja. |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Hepatitis | 2. stepena sa | Odložiti* |
| | vrijednostima aspartat | |
| | aminotransferaze (AST) ili | |
| | alanin aminotransferaze | |
| | (ALT) >3 do 5 puta iznad | |
| | GGN ili ako je ukupni | |
| | bilirubin >1,5 do 3 puta | |
| | iznad GGN | |
| +----------------------------+-------------------------+
| | ≥3. stepena sa | Trajno prekinuti |
| | vrijednostima AST ili | |
| | ALT >5 puta iznad GGN ili | |
| | ako je ukupni bilirubin >3 | |
| | puta iznad GGN | |
| +----------------------------+-------------------------+
| | U slučaju metastaza na | Trajno prekinuti |
| | jetri sa početnim | |
| | vrijednostima porasta AST | |
| | ili ALT 2. stepena, | |
| | hepatitis u kojem AST ili | |
| | ALT porastu za ≥50% i | |
| | povišenje traje ≥1 | |
| | nedjelje | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Reakcije na infuziju | 3. ili 4. stepena | Trajno prekinuti |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Napomena: Stepeni toksičnosti su u skladu sa Zajedničkim terminološkim |
| kriterijumima za neželjene događaje nacionalnog instituta za kancer verzija |
| 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse |
| Events) (NCI-CTCAE v.4). |
| |
| * Dok se neželjene reakcije ne vrate na 0. ili 1. stepen. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Liječenje lijekom KEYTRUDA se mora trajno prekinuti:
- u slučaju toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se
kontrolišu supstitucionim hormonima,
- ako doza kortikosteroida ne može da se smanji na ≤10 mg prednizona ili
ekvivalentne doze na dan unutar 12 nedjelja,
- ako se toksičnost povezana sa liječenjem ne poboljša do 0. ili 1.
stepena unutar 12 nedjelja nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA,
- ako se drugi put ponovi događaj ≥ 3. stepena težine.
Pacijentima liječenim lijekom KEYTRUDA mora da se da Kartica sa
upozorenjima za pacijenta i moraju da se obavijeste o rizicima primjene
lijeka KEYTRUDA (takođe vidjeti Uputstvo za pacijenta).
Posebne populacije
Starije osobe
Sveukupno nijesu prijavljene razlike u bezbjednosti ili efikasnosti
između starijih pacijenata (≥65 godina) i mlađih pacijenata (<65
godina). Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Lijek KEYTRUDA nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre. Lijek KEYTRUDA nije ispitivan kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Očni melanom
Podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka KEYTRUDA kod pacijenata sa
očnim melanomom su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka KEYTRUDA kod djece mlađe od 18 godina
još nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
KEYTRUDA mora da se primjenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od
30 minuta. KEYTRUDA ne smije da se primjenjuje intravenski brzom ili
bolusnom injekcijom.
Za uputstva za rekonstituciju i razblaženje lijeka prije upotrebe
vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena PD-L1 statusa
Prilikom procjenjivanja PD-L1 statusa tumora važno je odabrati dobro
validiranu i robusnu metodologiju kako bi se umanjila mogućnost lažno
negativnih ili lažno pozitivnih nalaza.
Imunološki uzrokovane neželjene reakcije
Većina imunološki uzrokovanih neželjenih reakcija koje se javljaju za
vrijeme liječenja pembrolizumabom je bila reverzibilna, pa se
zbrinjavala privremenim prekidom liječenja pembrolizumabom, primjenom
kortikosteroida i/ili suportivnom terapijom. Imunološki uzrokovane
neželjene reakcije javile su se takođe nakon posljednje doze
pembrolizumaba.
U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane neželjene reakcije, potrebno
je obezbijediti odgovaraj́uću procjenu radi potvrde etiologije ili
isključivanja drugih uzroka. Zavisno od težine neželjene reakcije,
potrebno je odložiti primjenu pembrolizumaba i primijeniti
kortikosteroide. Nakon poboljšanja do ≤ 1. stepena, treba postepeno
snižavati dozu kortikosteroida i nastaviti sa snižavanjem doze tokom
najmanje 1 mjeseca. Na osnovu ograničenih podataka iz kliničkih
ispitivanja kod pacijenata kod kojih imunološki uzrokovane neželjene
reakcije nijesu mogle da se kontrolišu upotrebom kortikosteroida, može
se razmotriti primjena drugih sistemskih imunosupresiva.
Pembrolizumab može ponovno da se uvede u terapiju unutar 12 nedjelja
nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane na
≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤10 mg
prednizona ili ekvivalentne doze na dan.
Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se
ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana neželjena reakcija 3.
stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije
toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu
supstitucionim hormonima (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Imunološki uzrokovan pneumonitis
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je pneumonitis
(vidjeti odjeljak 4.8), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.
Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma
pneumonitisa. Sumnja na pneumonitis se mora potvrditi radiografskim
snimanjem i moraju se isključiti drugi uzroci. U slučaju događaja ≥2.
stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza 1-2
mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno
snižava), odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju pneumonitisa 2.
stepena, a trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa 3. stepena, 4.
stepena ili rekurentnog pneumonitisa 2. stepena (vidjeti odjeljak 4.2).
Imunološki uzrokovan kolitis
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je kolitis (vidjeti
odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave
znakova i simptoma kolitisa, a druge uzroke isključiti. U slučaju
događaja ≥2. stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna
doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim
postepeno snižava), odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju kolitisa
2. ili 3. stepena i trajno prekinuti u slučaju kolitisa 4. stepena
(vidjeti odjeljak 4.2). Treba razmotriti potencijalni rizik od
gastrointestinalne perforacije.
Imunološki uzrokovan hepatitis
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je hepatitis
(vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog mogućih
promjena u funkciji jetre (na početku liječenja, periodično tokom
liječenja i prema potrebi na osnovu kliničke procjene) i pojave simptoma
hepatitisa i isključiti druge uzroke. Potrebno je primijeniti
kortikosteroide (početna doza od 0,5-1 mg/kg/dan [za događaje 2.
stepena] i 1-2 mg/kg/dan [za događaje ≥3. stepena] prednizona ili
ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od
ozbiljnosti povećanja vrijednosti enzima jetre, odložiti ili prekinuti
primjenu pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.2).
Imunološki uzrokovan nefritis
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je nefritis (vidjeti
odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog promjena u funkciji
bubrega i isključiti druge uzroke disfunkcije bubrega. U slučaju
događaja ≥2. stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna
doza od 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim
postepeno snižava) i, zavisno od ozbiljnosti povećanja vrijednosti
kreatinina, treba odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju nefritisa
2. stepena, i trajno prekinuti u slučaju nefritisa 3. ili 4. stepena
(vidjeti odjeljak 4.2).
Imunološki uzrokovane endokrinopatije
Tokom liječenja pembrolizumabom zapažene su teške endokrinopatije,
uključujući hipofizitis, dijabetes melitus tipa 1, dijabetesnu
ketoacidozu, hipotireoidizam i hipertireoidizam.
U slučaju imunološki uzrokovanih endokrinopatija, možda će biti potrebna
dugotrajna hormonska supstituciona terapija.
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je hipofizitis
(vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće
pojave znakova i simptoma hipofizitisa (uključujući hipopituitarizam i
sekundarnu insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda) i isključiti druge
uzroke. Potrebno je primijeniti kortikosteroide za liječenje sekundarne
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda, kao i supstituciju drugih
hormona, ako je klinički indikovano, i odložiti primjenu pembrolizumaba
u slučaju simptomatskog hipofizitisa dok se ne uspostavi kontrola
supstitucijom hormona. Može se razmotriti nastavak primjene
pembrolizumaba, nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida,
ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljak 4.2). Potrebno je nadzirati
funkciju hipofize i vrijednosti hormona kako bi se osigurala
odgovarajuća supstitucija hormona.
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je dijabetes melitus
tipa 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu (vidjeti odjeljak 4.8).
Pacijente je potrebno nadzirati zbog moguće pojave hiperglikemije ili
drugih znakova i simptoma dijabetesa. Potrebno je primijeniti insulin za
dijabetes tipa 1 i odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju
hiperglikemije 3. stepena do uspostavljanja metaboličke kontrole
(vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljeni su poremećaji
štitne žlijezde, uključujući hipotireoidizam, hipertireoidizam i
tireoiditis, koji mogu nastupiti u bilo kom trenutku tokom liječenja;
stoga je potrebno nadzirati pacijente zbog mogućih promjena u funkciji
štitne žlijezde (na početku liječenja, periodično tokom liječenja i
prema potrebi na osnovu kliničke procjene) i pojave kliničkih znakova i
simptoma poremećaja štitne žlijezde. Hipotireoidizam može da se zbrine
supstitucionom terapijom bez prekida liječenja i bez kortikosteroida.
Hipertireoidizam može da se zbrine simptomatski. Potrebno je odložiti
primjenu pembrolizumaba u slučaju hipertireoidizma ≥ 3. stepena do
poboljšanja do ≤1. stepena. Kod pacijenata sa hipertireoidizmom 3. ili
4. stepena koji se poboljšao do 2. ili nižeg stepena, može da se
razmotri nastavak liječenja pembrolizumabom nakon postepenog snižavanja
doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Treba nadzirati funkciju štitne žlijezde i vrijednosti hormona kako bi
se osigurala odgovarajuća supstitucija hormona.
Ostale imunološki uzrokovane neželjene reakcije
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljene su i sljedeće
klinički značajne imunološki uzrokovane neželjene reakcije: uveitis,
artritis, miozitis, pankreatitis, teške kožne reakcije, Guillain
Barré-ov sindrom, mijastenični sindrom, hemolitička anemija i parcijalni
napadi koji se javljaju kod pacijenata sa upalom kojoj je žarište u
moždanom parenhimu (vidjeti odjeljak 4.8).
Zavisno od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primjenu
pembrolizumaba i primijeniti kortikosteroide.
Pembrolizumab se može da ponovno uvesti u terapiju unutar 12 nedjelja
nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane ≤ 1.
stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤10 mg
prednizona ili ekvivalentne doze na dan.
Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se
ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana neželjena reakcija 3.
stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije
toksičnosti 4. stepena (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Reakcije na infuziju
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljene su teške reakcije
na infuziju (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju teških reakcija na
infuziju, potrebno je prekinuti infuziju i trajno prekinuti liječenje
pembrolizumabom (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenti sa blagom ili
umjerenom reakcijom na infuziju mogu da nastave da primaju pembrolizumab
pod strogim nadzorom; može se razmotriti premedikacija antipiretikom i
antihistaminikom.
Pacijenti koji nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja
Pacijenti sa sljedećim stanjima nijesu bili uključeni u klinička
ispitivanja: aktivnim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS);
infekcijom HIV, hepatitisom B ili hepatitisom C; aktivnom sistemskom
autoimunom bolešću; intersticijalnom bolešću pluća; prethodnim
pneumonitisom koji je zahtijevao sistemsku terapiju kortikosteroidima;
teškom preosjetljivošću na drugo monoklonsko antitijelo u istoriji
bolesti; pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju i oni koji su u
anamnezi imali teške imunološki uzrokovane neželjene reakcije tokom
liječenja ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost 4. stepena
ili toksičnost 3. stepena koja je zahtijevala liječenje
kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne doze) duže od
12 nedjelja. Pacijenti sa aktivnim infekcijama nijesu bili uključeni u
klinička ispitivanja, pa su morali da izliječe infekciju prije primanja
pembrolizumaba. Pacijenti sa aktivnim infekcijama koje su nastupile
tokom liječenja pembrolizumabom primili su odgovarajuću terapiju.
Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima bubrega (kreatinin > 1,5 x
GGN) ili jetre (bilirubin > 1,5 x GGN, ALT, AST > 2,5 x GGN u odsustvu
metastaza na jetri) na početku ispitivanja nijesu bili uključeni u
klinička ispitivanja, stoga su podaci ograničeni kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega i umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Nakon što se pažljivo razmotri mogući povećani rizik, pembrolizumab može
da se primjenjuje uz odgovarajuć́u medicinsku njegu kod tih pacijenata.
Kartica sa upozorenjima za pacijenta
Svi ljekari koji propisuju lijek KEYTRUDA moraju da budu upoznati sa
informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje. Ljekar koji
propisuje lijek mora da razgovara sa pacijentom o rizicima liječenja
lijekom KEYTRUDA. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lijek da
dobije i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija
između pembrolizumaba i drugih ljekova. Budući da se pembrolizumab
uklanja iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke
interakcije sa drugim ljekovima.
Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva
prije uvođenja pembrolizumaba u terapiju, jer ti ljekovi mogu da utiču
na farmakodinamsku aktivnost i efikasnost pembrolizumaba.
Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu da se
koriste za liječenje imunološki uzrokovanih neželjenih reakcija, nakon
uvođenja pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.4).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom liječenja pembrolizumabom i još najmanje 4 mjeseca nakon
posljednje doze pembrolizumaba.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni pembrolizumaba kod trudnica. Nijesu sprovedena
ispitivanja uticaja pembrolizumaba na reprodukciju kod životinja;
međutim, na modelima skotnosti miševa i pacova pokazalo se da blokada
PD‑L1 signalizacije remeti toleranciju na plod i rezultira povećanom
stopom gubitka ploda (vidjeti odjeljak 5.3). Ovi rezultati upućuju na
mogući rizik da bi zbog mehanizma djelovanja pembrolizumaba njegova
primjena u trudnoći mogla da naškodi plodu, uključujući povećane stope
pobačaja ili mrtvorođenčadi. Poznato je da humani imunoglobulini G4
(IgG4) prolaze kroz placentalnu barijeru, stoga, budući da je
pembrolizumab IgG4, može da dođe do njegovog prenosa sa majke na plod u
razvoju. Pembrolizumab ne smije da se koristi u trudnoći, osim u
slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje
pembrolizumabom.
Dojenje
Nije poznato da li se pembrolizumab izlučuje u majčino mlijeko. Kako je
poznato da antitijela mogu da se izlučuju u majčino mlijeko, ne može da
se isključi rizik za novorođenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti
dojenje ili prekinuti liječenje pembrolizumabom uzimajući u obzir korist
dojenja za dijete i korist liječenja pembrolizumabom za ženu.
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o mogućim efektima pembrolizumaba na
plodnost. U jednomjesečnim i šestomjesečnim ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza nijesu zabilježeni primjetni efekti na reproduktivne
organe mužjaka i ženki majmuna (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pembrolizumab može imati mali uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Prijavljen je umor nakon primjene
pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pembrolizumab se najčešće povezuje sa imunološki uzrokovanim neželjenim
reakcijama. Većina njih, uključujući teške reakcije, se povukla nakon
uvođenja odgovarajućeg liječenja ili obustavljanja primjene
pembrolizumaba (vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“ niže).
Bezbjednost pembrolizumaba procijenjena je kod 2799 pacijenata sa
uznapredovalim melanomom ili nesitnoćelijskim rakom pluća koji su u
kliničkim ispitivanjima primali lijek u jednoj od tri doze (2 mg/kg
svake 3 nedjelje ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje). U toj populaciji
pacijenata najčešće neželjene reakcije (>10%) kod primjene
pembrolizumaba su bile umor (24%), osip (19%), pruritus (18%), proliv
(12%), mučnina (11%) i artralgija (10%) Većina prijavljenih neželjenih
reakcija bila je 1. ili 2. stepena težine. Najozbiljnije neželjene
reakcije bile su imunološki uzrokovane neželjene reakcije i teške
reakcije na infuziju (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod 2799 pacijenata liječenih
pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima navedene su u Tabeli 2. Te
neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i učestalosti.
Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i <
1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i
veoma rijetka (< 1/10 000).
Unutar svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su prikazane u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su liječeni
pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, |
| | limfopenija, eozinofilija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetka | imuna trombocitopenična purpura, hemolitička |
| | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | reakcija na infuziju^(a) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | hipertireoidizam, hipotireoidizam^(b) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | hipofizitis^(c), insuficijencija nadbubrežnih |
| | žlijezda, tireoiditis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | smanjen apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | dijabetes melitus tipa 1^(d), hiponatrijemija, |
| | hipokalemija, hipokalcemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | glavobolja, nesvjestica, disgeuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | epilepsija, letargija, periferna neuropatija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetka | Guillain‑Barré-ov sindrom, miastenični sindrom |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | suvo oko |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | uveitis^(e) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | hipertenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | pneumonitis^(f), dispneja, kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma česta | dijareja, mučnina |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | kolitis^(g), povraćanje, bol u abdomenu^(h), |
| | konstipacija, suva usta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | pankreatitis^(i) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetka | perforacija tankog crijeva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | hepatitis^(j) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma česta | osip^(k), pruritus^(l) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | teške kožne reakcije^(m), vitiligo^(n), |
| | akneiformni dermatitis, suva koža, eritem, |
| | ekcem |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | lihenoidna keratoza^(o), psorijaza, alopecija, |
| | nodozni eritem, dermatitis, promjene boje kose, |
| | papule |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma česta | artralgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | miozitis^(p), bol u mišićima i kostima^(q), bol |
| | u ekstremitetima, artritis^(r) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | tenosinovitis^(s) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | nefritis^(t) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma česta | umor |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | astenija, edem^(u), pireksija, bolest nalik |
| | gripu, drhtavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, |
| | povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, |
| | povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi, |
| | povišene vrijednosti kreatinina u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | povišene vrijednosti amilaze, povišene |
| | vrijednosti bilirubina u krvi, hiperkalcemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
*Sljedeći izrazi predstavljaju grupu povezanih događaja koji opisuju
medicinsko stanje, a ne pojedinačni događaj.
a. reakcije na infuziju (preosjetljivost na lijek, anafilaktička
reakcija, preosjetljivost i sindrom otpuštanja citokina)
b. hipotireoidizam (miksedem)
c. hipofizitis (hipopituitarizam)
d. dijabetes melitus tipa 1 (dijabetična ketoacidoza)
e. uveitis (iritis i iridociklitis)
f. pneumonitis (intersticijska bolest pluća)
g. kolitis (mikroskopski kolitis i enterokolitis)
h. bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u gornjem dijelu
abdomena i bol u donjem dijelu abdomena)
i. pankreatitis (autoimuni pankreatitis i akutni pankreatitis)
j. hepatitis (autoimuni hepatitis i oštećenja jetre uzrokovana
primjenom lijeka)
k. osip (eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip,
makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pruritički
osip, vezikularni osip i genitalni osip)
l. pruritus (urtikarija, papularna urtikarija, generalizovni pruritus i
genitalni pruritus)
m. teške kožne reakcije (eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem,
eksfolijativni osip, pemfigoid, Stevens-Johnson-ov sindrom i
sljedeća neželjena dejstva ≥3. stepena: pruritus, osip,
generalizovani osip i makulo papularni osip)
n. vitiligo (depigmentacija kože, hipopigmentacija kože i
hipopigmentacija očnog kapka)
o. lihenoidna keratoza (lichen planus i lichen sclerosus)
p. miozitis (mialgija, miopatija, reumatska polimialgija i
rabdomioliza)
q. bol u mišićima i kostima (mišićno-koštana nelagodnost, bol u leđima,
mišićno-koštana ukočenost, bol u mišićima i kostima u predjelu
grudnog koša i tortikolis)
r. artritis (oticanje zglobova, poliartritis i zglobna efuzija)
s. tenosinovitis (tendonitis, sinovitis i bol u tetivama)
t. nefritis (autoimuni nefritis, tubulointersticijski nefritis i
insuficijencija bubrega ili akutna insuficijencija bubrega uz dokaze
nefritisa)
u. edem (periferni edem, generalizovani edem, preopterećenje tečnošću,
retencija tečnosti, edem očnog kapka, edem usana, edem lica,
lokalizovani edem i periorbitalni edem)
Opis odabranih neželjenih reakcija
Podaci o sljedećim imunološki uzrokovanim neželjenim reakcijama
zasnovani su na kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primili
pembrolizumab u jednoj od tri doze (2 mg/kg svake 3 nedjelje ili 10
mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje) (vidjeti odjeljak 5.1). Smjernice za
zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija su opisane u odjeljku 4.4 .
Imunološki uzrokovane neželjene reakcije (vidjeti odjeljak 4.4)
Imunološki uzrokovan pneumonitis
Pneumonitis se javio kod 94 (3,4%) pacijenta liječena pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 36 (1,3%) pacijenata, slučajeve 3.
stepena kod 25 (0,9%) pacijenata, slučajeve 4. stepena kod 7 (0,3%)
pacijenata i slučajeve 5. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana
vremena do nastupa pneumonitisa iznosila je 3,3 mjeseca (raspon: 2 dana
do 19,3 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 1,5 mjeseci (raspon: 1
dan do 17,2+ mjeseci). Pneumonitis je doveo do prekida liječenja
pembrolizumabom kod 36 (1,3%) pacijenata. Pneumonitis se povukao kod 55
pacijenata.
Imunološki uzrokovan kolitis
Kolitis se javio kod 48 (1,7%) pacijenata liječenih pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 10 (0,4%) pacijenata, slučajeve 3.
stepena kod 31 (1,1%) pacijenta i slučajeve 4. stepena kod 2 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa kolitisa iznosila je 3,5 mjeseci
(raspon: 10 dana do 16,2 mjeseca). Medijana trajanja iznosila je 1,3
mjeseca (raspon: 1 dan do 8,7+ mjeseci). Kolitis je doveo do prekida
liječenja pembrolizumabom kod 15 (0,5%) pacijenata. Kolitis se povukao
kod 41 pacijenta.
Imunološki uzrokovan hepatitis
Hepatitis se javio kod 19 (0,7%) pacijenata liječenih pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta, slučajeve 3.
stepena kod 12 (0,4%) pacijenata i slučajeve 4. stepena kod 2 (< 0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa hepatitisa iznosila je 1,3
mjeseca (raspon: 8 dana do 21,4 mjeseca). Medijana trajanja iznosila je
1,8 mjeseci (raspon: 8 dana do 20,9+ mjeseci). Hepatitis je doveo do
prekida liječenja pembrolizumabom kod 6 (0,2%) pacijenata. Hepatitis se
povukao kod 15 pacijenata.
Imunološki uzrokovan nefritis
Nefritis se javio kod 9 (0,3%) pacijenata liječenih pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 3 (0,1%) pacijenta, slučajeve 3.
stepena kod 4 (0,1%) pacijenta i slučaj 4. stepena kod 1 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa nefritisa iznosila je 5,1 mjeseci
(raspon: 12 dana do 12,8 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 3,3
mjeseca (raspon: 12 dana do 8,9+ mjeseci). Nefritis je doveo do prekida
liječenja pembrolizumabom kod 3 (0,1%) pacijenta. Nefritis se povukao
kod 5 pacijenata.
Imunološki uzrokovane endokrinopatije
Hipofizitis se javio kod 17 (0,6%) pacijenata liječenih pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 6 (0,2%) pacijenata, slučajeve 3.
stepena kod 8 (0,3%) pacijenata i slučaj 4. stepena kod 1 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa hipofizitisa iznosila je 3,7
mjeseci (raspon: 1 dan do 11,9 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je
4,7 mjeseci (raspon: 8+ dana do 12,7+ mjeseci). Hipofizitis je doveo do
prekida liječenja pembrolizumabom kod 4 (0,1%) pacijenta. Hipofizitis se
povukao kod 7 pacijenata, od kojih kod 2 sa posljedicama.
Hipertireoidizam se javio kod 96 (3,4%) pacijenata liječenih
pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 22 (0,8%)
pacijenta i slučajeve 3. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana
vremena do nastupa hipertireoidizma iznosila je 1,4 mjeseca (raspon: 1
dan do 21,9 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 2,1 mjesec (raspon:
3 dana do 15,0+ mjeseci). Hipertireoidizam je doveo do prekida liječenja
pembrolizumabom kod 2 (<0,1%) pacijenta. Hipertireoidizam se povukao kod
71 (74%) pacijenta.
Hipotireoidizam se javio kod 237 (8,5%) pacijenata liječenih
pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod
174 (6,2%) pacijenta i slučajeve 3. stepena kod 3 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do nastupa hipotireoidizma iznosila je 3,5 mjeseci
(raspon: 1 dan do 18,9 mjeseci). Medijana trajanja nije dostignuta
(raspon: 2 dana do 27,7+ mjeseci). Hipotireoidizam je doveo do prekida
liječenja pembrolizumabom kod jednog (<0,1%) pacijenta. Hipotireoidizam
se povukao kod 48 (20%) pacijenata.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata liječenih pembrolizumabom u
dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedelje, 19
(1,7%) od 1087 pacijenata koji su mogli da budu testirani imalo je
pozitivna antitijela na pembrolizumab koja su se razvila tokom
liječenja. Nije bilo dokaza promjena farmakokinetičkog ili bezbjednosnog
profila kod razvoja antitijela na pemrolizumab.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema podataka o predoziranju pembrolizumabom.
U slučaju predoziranja, pacijente je potrebno pažljivo nadzirati zbog
moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i trebalo bi
uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, monoklonska antitijela
ATC kod: L01XC18
Mehanizam djelovanja
KEYTRUDA je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se vezuje na
receptor programirane ćelijske smrti-1 (PD‑1) i blokira njegovu
interakciju sa ligandima PD‑L1 i PD‑L2. PD‑1 receptor je negativni
regulator aktivnosti T-ćelija za koji je pokazano da je uključen u
kontrolu imunološkog odgovora T-ćelija. KEYTRUDA pojačava odgovore
T-ćelija, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezivanja PD‑1
za PD‑L1 i PD‑L2 koji su eksprimirani na antigen prezentujućim ćelijama,
a mogu da ih eksprimiraju tumorske ili druge ćelije u tumorskom
mikrookruženju.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Melanom
KEYNOTE-006: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji
prethodno nijesu liječeni ipilimumabom
Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju
KEYNOTE‑006, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju faze III u
liječenju uznapredovalog melanoma kod pacijenata koji prethodno nijesu
liječeni ipilimumabom.
Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u
dozi od 10 mg/kg svake 2 (n=279) ili 3 nedjelje (n=277), ili za
liječenje ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje (n=278).
Pacijenti oboljeli od melanoma sa mutacijom BRAF V600E nijesu prethodno
morali da primaju terapiju BRAF inhibitorom.
Pacijenti su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji
su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da
nastave liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora
sprovedena je nakon 12 nedjelja, zatim svakih 6 nedjelja do 48.
nedjelje, a nakon toga svakih 12 nedjelja.
Od 834 pacijenta, njih 60% bili su muškarci, 44% imalo je ≥65 godina
(medijana starosnog doba iznosila je 62 godine [raspon: 18‑89]), a 98%
pacijenata bili su bijelci. 65% pacijenata imalo je melanom stadijuma
M1c, 9% imalo je metastaze u mozgu u istoriji bolesti, 66% prethodno
nije primalo terapiju, dok je 34% pacijenata prethodno primalo jednu
terapiju. 31% je imalo funkcionalni ECOG status 1, 69% je imalo
funkcionalni ECOG status 0, i 32% je imalo povišeni LDH. Mutacije u BRAF
genu prijavljene su kod 302 (36%) pacijenta. Među pacijentima oboljelim
od tumora sa mutacijom u BRAF genu, njih 139 (46%) prethodno je liječeno
BRAF inhibitorom.
Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS; prema
integrisanoj radiološkoj i onkološkoj procjeni [engl. Integrated
Radiology and Oncology Assessment, IRO] baziranoj na Kriterijumima za
ocjenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria
In Solid Tumors, RECIST], verzije 1.1) i ukupno preživljavanje (engl.
overall survival, OS). Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su
stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) i trajanje
odgovora. U Tabeli 3 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za
efikasnost kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ipilimumabom,
dok Slike 1 i 2 prikazuju Kaplan Meier-ove krive za OS i PFS.
Tabela 3: Odgovor pacijenata sa uznapredovalim melanomom, koji prethodno
nijesu bili liječeni ipilimumabom, na pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg
svake 2 ili 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE‑006*
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Mjera ishoda | Pembrolizumab | Pembrolizumab | Ipilimumab |
| | | | |
| | 10 mg/kg | 10 mg/kg | 3 mg/kg |
| | svake 3 | svake 2 | svake 3 |
| | nedjelje | nedjelje | nedjelje |
| | | | |
| | n=277 | n=279 | n=278 |
+:========================+:==============+:==============+:===========+
| OS | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 92 (33%) | 85 (30%) | 112 (40%) |
| događajem | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,69 (0,52; | 0,63 (0,47; | --- |
| | 0,90) | 0,83) | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| p-vrijednost^(†) | 0,00358 | 0,00052 | --- |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Medijana u mjesecima | Nije | Nije | Nije |
| (95% CI) | postignut | postignut | postignut |
| | | | |
| | (ND, ND) | (ND, ND) | (13, ND) |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| PFS | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 157 (57%) | 157 (56%) | 188 (68%) |
| događajem | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,58 (0,47; | 0,58 (0,46; | --- |
| | 0,72) | 0,72) | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| p-vrijednost^(†) | <0,00001 | <0,00001 | --- |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Medijana u mjesecima | 4,1 (2,9; | 5,5 (3,4; | 2,8 (2,8; |
| (95% CI) | 6,9) | 6,9) | 2,9) |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Najbolji ukupan odgovor | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| ORR % (95% CI) | 33% (27; 39) | 34% (28; 40) | 12% (8; |
| | | | 16) |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Potpun odgovor % | 6% | 5% | 1% |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Djelimičan odgovor % | 27% | 29% | 10% |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Trajanje odgovora‡ | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Medijana u mjesecima | Nije | 8,3 | Nije |
| (raspon) | postignut | | postignut |
| | | (1,4+; 8,3) | |
| | (1,4+; 8,1+) | | (1,1+; |
| | | | 7,9+) |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| % u toku | 97% | 89% | 88% |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu
stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda
† Na osnovu stratifikovanog log rank testa
‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim
potpunim ili djelimičnim odgovorom
ND = nije dostupno
Slika 1: Kaplan‑Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema liječenim
grupama u ispitivanju KEYNOTE‑006 (populacija koja je namjeravana da
bude lijčena)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Vrijeme u mjesecima
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ukupno preživljavanjeOS (%)
Liječena grupa Stopa OS u HR
12. mjesecu (95% CI) p-vrijednost
Pembrolizumab 10 mg/kg 74% 0,63 0,00052
svake 2 nedjelje (0,47; 0,83)
Pembrolizumab 10 mg/kg 68% 0,69 0,00358
svake 3 nedjelje (0,52; 0,90)
ipilimumab 58%
278
242
212
188
169
157
117
51
17
0
279
266
248
233
219
212
177
67
19
0
277
266
251
238
215
202
158
71
18
0
Broj pod rizikom
Pembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedjelje:
Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje:
ipilimumab:
Slika 2: Kaplan‑Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti
prema liječenim grupama u ispitivanju KEYNOTE‑006 (populacija koja je
namjeravana da bude liječena)
0
2
4
6
8
10
12
14
Vrijeme u mjesecima
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Liječena grupa Stopa PFS u Stopa PFS u HR
6. mjesecu 9. mjesecu (95% CI) p-vrijed.
Pembrolizumab 10 mg/kg 47% 40% 0,58 <0,00001
svake 2 nedjelje (0,46; 0,72)
Pembrolizumab 10 mg/kg 46% 42% 0,58 <0,00001
svake 3 nedjelje (0,47; 0,72)
ipilimumab 27% 16%
278
186
88
42
18
2
0
0
279
231
147
98
49
7
2
0
277
235
133
95
53
7
1
1
Broj pod rizikom
Pembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedjelje:
Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje:
ipilimumab:
KEYNOTE‑002: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji
su prethodno liječeni ipilimumabom
Efikasnost i bezbjednost pembrolizumaba su ispitivani u multicentričnom,
kontrolisanom ispitivanju KEYNOTE‑002 u liječenju uznapredovalog
melanoma kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni ipilimumabom i
ako su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600, sa BRAF ili MEK
inhibitorom. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje
pembrolizumaba u dozi od 2 (n=180) ili 10 mg/kg (n=181) svake 3
nedjelje, ili hemioterapije (n=179; uključujući dakarbazin, temozolomid,
karboplatin, paklitaksel ili karboplatin+paklitaksel). U ispitivanje
nijesu bili uključeni pacijenti sa autoimunom bolešću ni oni koji su
primali imunosupresivnu terapiju; dodatni kriterijumi za isključivanje
bile su prethodne teške ili po život opasne imunološki uzrokovane
neželjene reakcije tokom liječenja ipilimumabom, definisane kao bilo
koja toksičnost 4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtijevala
liječenje kortikosteroidima (>10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne
doze) duže od 12 nedjelja; neželjene reakcije ≥ 2. stepena koje su
nastupile tokom prethodnog liječenja ipilimumabom i koje su bile u toku;
prethodna teška preosjetljivost na druga monoklonska antitijela;
pneumonitis ili intersticijska bolest pluća u istoriji bolesti;
infekcija HIV, hepatitisom B ili hepatitisom C i funkcionalni ECOG
status ≥ 2.
Pacijenti su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji
su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da
nastave liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora
sprovedena je nakon 12 nedjelja, zatim svakih 6 nedjelja do 48.
nedjelje, a nakon toga svakih 12 nedjelja. Pacijenti liječeni
hemioterapijom kod kojih je došlo do nezavisne potvrde progresije
bolesti nakon prve planirane procjene bolesti, mogli su da pređu u drugu
grupu i primaju pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3
nedjelje, prema principu dvostruko slijepog ispitivanja.
Od 540 pacijenata, njih 61% bili su muškarci, 43% imali su ≥65 godina
(medijana starosnog doba iznosila je 62 godine [raspon: 15-89]), a 98%
pacijenata bili su bijelci. 82% pacijenata imalo je stadijum M1c, 73%
pacijenata je prethodno primalo najmanje dvije, a njih 32% tri ili više
sistemskih terapija za uznapredovali melanom. 45% pacijenata imalo je
funkcionalni ECOG status od 1, 40% imalo je povišene vrijednosti LDH, a
njih 23% imalo je tumor sa mutiranim BRAF genom.
Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS, prema IRO na osnovu
verzije 1.1 kriterijuma RECIST i OS. Sekundarne mjere ishoda za
efikasnost bile su ORR i trajanje odgovora. U Tabeli 4 sažeto su
prikazane ključne mjere ishoda za efikasnost kod pacijenata prethodno
liječenih ipilimumabom, dok je Kaplan‑Meier-ova kriva za PFS prikazana
na Slici 3. Obije grupe koje su primale pembrolizumab su bile superiorne
u odnosu na hemioterapiju za PFS i nije bilo razlika između doza
pembrolizumaba. Podaci za OS nijesu bili dovoljno obrađeni u trenutku
analize PFS. Nije bilo statistički značajne razlike između
pembrolizumaba i hemioterapije u preliminarnoj analizi OS, koja nije
bila prilagođena za moguće efekte koji bi mogli da ometaju prelaz
pacijenata u drugu grupu. Od pacijenata koji su randomizovani za
primanje hemioterapije, njih 48% je prešlo u drugu grupu i nakon toga
primalo terapiju pembrolizumabom.
Tabela 4: Odgovor pacijenata sa melanomom koji ne može hirurški da se
odstrani ili metastatskim melanomom na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg
ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE‑002
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Mjera ishoda | Pembrolizumab | Pembrolizumab | Hemioterapija |
| | | | |
| | 2 mg/kg svake | 10 mg/kg | n=179 |
| | 3 nedjelje | svake 3 | |
| | | nedjelje | |
| | n=180 | | |
| | | n=181 | |
+:========================+:==============+:==============+:==============+
| PFS | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 129 (72%) | 126 (70%) | 155 (87%) |
| događajem | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,57 (0,45; | 0,50 (0,39; | --- |
| | 0,73) | 0,64) | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| p-vrijednost^(†) | <0,0001 | <0,0001 | --- |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana u mjesecima | 2,9 (2,8; | 2,9 (2,8; | 2,7 (2,5; |
| (95% CI) | 3,8) | 4,7) | 2,8) |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| OS | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 73 (41%) | 69 (38%) | 78 (44%) |
| događajem | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,88 (0,64; | 0,78 (0,56; | --- |
| | 1,22) | 1,08) | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| p-vrijednost^(†) | 0,2294 | 0,0664 | --- |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Najbolji ukupan odgovor | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR % (95% CI) | 21% (15; 28) | 25% (19; 32) | 4% (2; 9) |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Potpun odgovor % | 2% | 3% | 0% |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Djelimičan odgovor % | 19% | 23% | 4% |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana u mjesecima | Nije | Nije | 8,5 |
| (raspon) | postignut | postignut | |
| | | | (1,6+; 9,5) |
| | (1,4+; 11,5+) | (1,2+; 11,1+) | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| % u toku | 87% | 80% | 63% |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu
stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda
† Na osnovu stratifikovanog log‑rank testa
Slika 3: Kaplan‑Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti
prema liječenim grupama u ispitivanju KEYNOTE‑002 (populacija koja je
namjeravana da bude liječena)
0
2
4
6
8
10
12
14
Vrijeme u mjesecima
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Liječena grupa Stopa PFS u Stopa PFS u HR
6. mjesecu 9. mjesecu (95% CI) p-vrijed.
Pembrolizumab 10 mg/kg 38% 29% 0,50 <0,0001
svake 3 nedjelje (0,39; 0,64)
Pembrolizumab 2 mg/kg 34% 24% 0,57 <0,0001
svake 3 nedjelje (0,45; 0,73)
Hemioterapija 16% 8%
179
128
43
22
15
4
2
1
180
153
74
53
26
9
4
2
181
158
82
55
39
15
5
1
Broj pod rizikom
Hemioterapija
Pembrolizumab 10 mg/kg:
Pembrolizumab 2 mg/kg:
KEYNOTE‑001: Otvoreno ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji
prethodno nijesu liječeni i koji su liječeni ipilimumabom
Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba kod pacijenata sa uznapredovalim
melanomom su ispitivane u nekontrolisanom, otvorenom ispitivanju
KEYNOTE‑001. Efikasnost se procjenjivala kod 276 pacijenata iz dvije
definisane kohorte, od kojih je jedna uključivala pacijente prethodno
liječene ipilimumabom (i sa BRAF ili MEK inhibitorom, ako su imali
melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600), a druga pacijente koji
prethodno nijesu bili liječeni ipilimumabom. Pacijentima je nasumično
dodijeljena terapija pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje
ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje. Pacijenti su bili liječeni
pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne
znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave liječenje do
potvrde progresije bolesti. Kriterijumi za isključivanje bili su slični
onima u ispitivanju KEYNOTE‑002.
Od 89 pacijenata prethodno liječenih ipilimumabom koji su primali
pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg, njih 53% bili su muškarci, 33% imalo je
≥65 godina, a medijana starosnog doba iznosila je 59 godina (raspon:
18 - 88). Svi osim dvoje pacijenata bili su bijelci. 84% pacijenata
imalo je stadijum M1c, dok je 8% pacijenata imalo moždane metastaze u
anamnezi. 70% pacijenata prethodno je primalo najmanje dvije, a njih 35%
tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. Mutacije u
BRAF genu prijavljene su kod 13% pacijenata uključenih u ispitivanje.
Svi pacijenti oboljeli od tumora sa mutacijom u BRAF genu prethodno su
bili liječeni BRAF inhibitorom.
Od 51 pacijenta koji prethodno nisu bili liječeni ipilimumabom i koji su
primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg, njih 63% bili su muškarci, 35%
imalo je ≥65 godina, a medijana starosnog doba iznosila je 60 godina
(raspon: 35‑80). Svi osim jednog pacijenta bili su bijelci. 63%
pacijenata imalo je melanom stadijuma M1c, dok je 2% pacijenata imalo
metastaze u mozgu u anamnezi. 45% pacijenata prethodno nije primalo
terapiju za uznapredovali melanom. Mutacije u BRAF genu prijavljene su
kod 20 (39%) pacijenata. Među pacijentima oboljelim od tumora sa
mutacijom u BRAF genu, njih 10 (50%) prethodno je liječeno BRAF
inhibitorom.
Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je ORR prema nezavisnoj ocjeni
zasnovanoj na verziji 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarne mjere ishoda za
efikasnost bile su stopa kontrole bolesti (uključujući potpun odgovor,
djelimičan odgovor i stabilnu bolest), trajanje odgovora, PFS i OS.
Odgovor tumora procjenjivao se u 12‑nedjeljnim intervalima. U Tabeli 5
sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za efikasnost kod pacijenata
prethodno liječenih ipilimumabom i onih koji prethodno nijesu primali
ipilimumab, a koji su primali pembrolizumab u preporučenoj dozi.
Tabela 5: Odgovor pacijenata sa melanomom koji se ne može hirurški
odstraniti ili metastatskim melanomom na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg
svake 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE‑001
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Mjera ishoda | Pembrolizumab | Pembrolizumab |
| | 2 mg/kg svake 3 | 2 mg/kg svake 3 |
| | nedjelje kod | nedjelje kod |
| | pacijenata prethodno | pacijenata koji |
| | liječenih | prethodno nijesu |
| | ipilimumabom | bili liječeni |
| | | ipilimumabom |
| | n=89 | |
| | | n=51 |
+:========================+:====================:+:==================:+
| Najbolji ukupan | | |
| odgovor* prema IRO^(†) | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| ORR % (95% CI) | 25% (16; 35) | 33% (21; 48) |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Potpun odgovor | 3% | 10% |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Djelimičan odgovor | 21% | 24% |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Stopa kontrole bolesti | 49% | 49% |
| %^(‡) | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora^(§) | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | Nije postignut | Nije postignut |
| (raspon) | (2,8+; 14,3+) | (1,6+; 13,8+) |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| % u toku | 86%^(¶) | 82%^(#) |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| PFS | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | 4,9 (2,8; 8,3) | 5,5 (2,8; 14,0) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Stopa PFS nakon | 43% | 50% |
| 6 mjeseci | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| OS | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | Nije postignut (11, | Nije postignut |
| (95% CI) | nije dostupno) | (14, nije |
| | | dostupno) |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Stopa OS nakon | 60% | 72% |
| 12 mjeseci | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
* Uključuje pacijente bez mjerljive bolesti na početku ispitivanja, što
je utvrđeno nezavisnom radiološkom procjenom
† IRO = integrisana radiološka i onkološka procjena na osnovu verzije
1.1 kriterijuma RECIST
‡ Na osnovu najboljeg odgovora stabilne bolesti ili boljeg ishoda
§ Na osnovu pacijenata sa potvrđenim odgovorom prema nezavisnoj ocjeni,
počevši od datuma kada je odgovor prvi put zabilježen; n = 22 za
pacijente prethodno liječene ipilimumabom; n=17 za pacijente koji
prethodno nijesu bili liječeni ipilimumabom
¶ Pacijenti sa odgovorom bili su praćeni tokom najmanje 12 mjeseci nakon
uvođenja terapije
# Pacijenti sa odgovorom bili su praćeni tokom najmanje 15 mjeseci nakon
uvođenja terapije
Rezultati postignuti kod pacijenata prethodno liječenih ipilimumabom
(n=84) i onih koji prethodno nijesu liječeni ipilimumabom (n=52), a koji
su primali pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg svake 3 nedjelje, bili su
slični onima zapaženim kod pacijenata koji su primali pembrolizumab u
dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje.
Analize podgrupa pacijenata
Mutacije u BRAF genu kod melanoma
U ispitivanju KEYNOTE‑002 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata
koji su imali divlji tip BRAF gena (n=415; 77%) ili mutaciju u BRAF genu
i koji su prethodno primali BRAF terapiju (n=125; 23%). HR za PFS
(objedinjeni podaci za pembrolizumab [2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3
nedjelje] naspram hemioterapije) iznosio je 0,51 (95% CI: 0,41; 0,65) za
pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 0,56 (95% CI: 0,37; 0,85) za
pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju. HR za PFS za pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram
hemioterapije iznosio je 0,51 (95% CI: 0,39; 0,67) za pacijente sa
divljim tipom BRAF gena, i 0,74 (95% CI: 0,46; 1,18) za pacijente sa
mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju. HR za OS
za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram hemioterapije iznosio je
0,83 (95% CI: 0,60; 1,15) za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i
0,82 (95% CI: 0,47; 1,43) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su
prethodno primali BRAF terapiju. HR za OS za pembrolizumab 2 mg/kg svake
3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 0,80 (95% CI: 0,55; 1,18) za
pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 1,03 (95% CI: 0,55; 1,91) za
pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab i pembrolizumab 2
mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 27% i 25%,
naspram 6% za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 12% i 9% naspram
0% za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju.
U ispitivanju KEYNOTE‑006 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata
koji su imali divlji tip BRAF gena (n=525; 63%), pacijenata koji su
imali mutaciju u genu, ali prethodno nijesu primali BRAF terapiju
(n=163; 20%) i pacijenata koji su imali mutaciju u BRAF genu i prethodno
su primali BRAF terapiju (n=139; 17%). HR za PFS (objedinjeni podaci za
pembrolizumab [10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje] naspram ipilimumaba)
iznosio je 0,57 (95% CI: 0,45; 0,73) za pacijente sa divljim tipom BRAF
gena; 0,50 (95% CI: 0,32; 0,77) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu
koji prethodno nijesu primali BRAF terapiju i 0,73 (95% CI: 0,48; 1,11)
za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju. HR za OS za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram
ipilimumaba iznosio je 0,61 (95% CI: 0,46; 0,82) za pacijente sa divljim
tipom BRAF gena, 0,69 (95% CI: 0,33; 1,45) za pacijente sa mutacijom u
BRAF genu koji prethodno nijesu primali BRAF terapiju, i 0,75 (95% CI:
0,45; 1,26) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno
primali BRAF terapiju. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab
naspram ipilimumaba iznosio je 34% naspram 13% za pacijente sa divljim
tipom BRAF gena, 41% naspram 13% za pacijente sa mutacijom u BRAF genu
koji prethodno nijesu primali terapiju za tu mutaciju, i 21% naspram 6%
za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju.
PD‑L1 status kod melanoma
Sprovedena je analiza podgrupa iz ispitivanja KEYNOTE‑002 kod pacijenata
koji su bili PD‑L1 pozitivni (rezultat prema Allred-ovoj lestvici ≥ 2
predstavljajući PD‑L1 ekspresiju na membrani u ≥ 1% tumorskih ćelija)
naspram onih koji su bili PD‑L1 negativni (rezultat prema Allred-ovoj
lestvici 0 ili 1). Ekspresija PD‑L1 određivala se retrospektivno
imunohistohemijskim ispitivanjem uz pomoć anti‑PD‑L1 antitijela 22C3.
Među pacijentima kod kojih je mogla da se odredi ekspresija PD‑L1 (78%),
njih 69% (n=291) bilo je PD‑L1 pozitivno, a njih 31% (n=130) PD‑L1
negativno. HR za PFS (objedinjeni podaci za pembrolizumab [2 mg/kg ili
10 mg/kg svake 3 nedjelje] naspram hemioterapije) iznosio je 0,52 (95%
CI: 0,39; 0,68) za PD‑L1 pozitivne pacijente, i 0,60 (95% CI: 0,38;
0,94) za PD‑L1 negativne pacijente. HR za PFS za pembrolizumab 2 mg/kg
svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 0,54 (95% CI: 0,39;
0,75) za PD‑L1 pozitivne pacijente, i 0,89 (95% CI: 0,53; 1,50) za PD‑L1
negativne pacijente. HR za OS za objedinjene podatke za pembrolizumab
naspram hemioterapije iznosio je 0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) za PD‑L1
pozitivne pacijente, i 0,77 (95% CI:0,43; 1,37) za PD‑L1 negativne
pacijente.
HR za OS za pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije
iznosio je 0,93 (95% CI: 0,58; 1,49) za PD‑L1 pozitive pacijente i 1,19
(95% CI: 0,58; 2,46) za PD‑L1 negativne pacijente. ORR za objedinjene
podatke za pembrolizumab i pembrolizumab 2 mg/kg svake tri nedjelje
naspram hemioterapije iznosio je 26% i 23% naspram 4% za PD‑L1 pozitivne
pacijente, a 15% i 11% naspram 8% za PD‑L1 negativne pacijente.
Sprovedena je analiza podgrupa iz ispitivanja KEYNOTE‑006 kod pacijenata
koji su bili PD‑L1 pozitivni (n=671; 80%) naspram onih koji su bili
PD‑L1 negativni (n=150; 18%). Među pacijentima kod kojih je mogla da se
odredi ekspresija PD‑L1 (98%), njih 82% bilo je PD‑L1 pozitivno, a njih
18% PD‑L1 negativno. HR za PFS (objedinjeni podaci za pembrolizumab [10
mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje] naspram ipilimumaba) iznosio je 0,53 (95%
CI: 0,43; 0,65) za PD‑L1 pozitivne pacijente, i 0,73 (95% CI: 0,47;
1,11) za PD‑L1 negativne pacijente. HR za OS za objedinjene podatke za
pembrolizumab naspram ipilimumaba iznosio je 0,56 (95% CI: 0,43; 0,73)
za PD‑L1 pozitivne pacijente, i 0,95 (95% CI: 0,56; 1,62) za PD‑L1
negativne pacijente. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram
ipilimumaba iznosio je 37% naspram 12% za PD‑L1 pozitivne pacijente, i
18% naspram 11% za PD‑L1 negativne pacijente.
Očni melanom
Kod 20 pacijenata sa očnim melanomom uključenih u ispitivanje
KEYNOTE‑001, nije prijavljen nijedan objektivan odgovor; stabilna bolest
prijavljena je kod 6 pacijenata.
Nesitnoćelijski rak pluća
KEYNOTE-010: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa nesitnoćelijskim
rakom pluća prethodno liječenih hemioterapijom
Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju
KEYNOTE‑010, multicentričnom, otvorenom, kontrolisanom ispitivanju
liječenja uznapredovalog nesitnoćelijskog raka pluća kod pacijenata
prethodno liječenih hemioterapijom koja je uključivala platinu.
Pacijenti su imali pozitivnu PD‑L1 ekspresiju (udio tumorskih ćelija sa
ekspresijom [engl. tumour proportion score, TPS] ≥ 1%, određen pomoću
seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^(TM)). Pacijenti koji su imali aktivirajuću
mutaciju gena EGFR ili translokaciju gena ALK takođe su doživjeli
progresiju bolesti tokom liječenja odobrenom terapijom za te mutacije
prije primanja pembrolizumaba. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1)
za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 mg/kg (n=344) ili 10 mg/kg
(n=346) svake 3 nedjelje ili docetaksela u dozi od 75 mg/m² svake 3
nedjelje (n=343) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive
toksičnosti.
U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa autoimunom bolešću,
pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, ni
pacijenti koji su primili više od 30 Gy radioterapije grudnog koša
unutar prethodnih 26 nedjelja. Ocjena statusa tumora sprovodila se
svakih 9 nedjelja.
Početne karakteristike ove populacije uključivale su: medijana starosnog
doba od 63 godine (42% u dobu od 65 ili više godina); 61% muškaraca; 72%
bijelaca i 21% Azijata i 34% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0
i 66% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Karakteristike bolesti
uključivale su skvamozne (21%) i neskvamozne (70%) ćelije; stadijum M1
(91%); stabilne metastaze u mozgu (15%) i incidencu mutacija gena EGFR
(8%) ili ALK (1%). Prethodna terapija uključivala je dvojnu terapiju
koja je sadržala platinu (100%); pacijenti su primili jednu (69%)
odnosno dvije ili više (29%) terapijskih linija.
Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su OS i PFS prema procjeni
zaslijepljene („blinded“) nezavisne centralne komisije na osnovu verzije
1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su
ORR i trajanje odgovora. Tabela 6 sažeto prikazuje ključne mjere za
efikasnost za cijelu populaciju (TPS ≥ 1%) i za pacijente koji su imali
TPS ≥ 50%, dok Slika 4 prikazuje Kaplan‑Meier-ovu krivu za OS (TPS ≥
1%).
Tabela 6: Odgovor prethodno liječenih pacijenata sa nesitnoćelijskim
rakom pluća na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3
nedjelje u ispitivanju KEYNOTE-010
+:--------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Mjera ishoda | Pembrolizumab 2 | Pembrolizumab 10 | Docetaksel |
| | mg/kg svake 3 | mg/kg svake 3 | |
| | nedjelje | nedjelje | 75 mg/m² svake 3 |
| | | | nedjelje |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| TPS ≥ 1% | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata | 344 | 346 | 343 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 172 (50%) | 156 (45%) | 193 (56%) |
| događajem | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,71 (0,58; 0,88) | 0,61 (0,49; 0,75) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(†) | < 0,001^(‡) | < 0,001^(‡) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% | 10,4 (9,4; 11,9) | 12,7 (10,0; 17,3) | 8,5 (7,5; 9,8) |
| CI) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS^(§) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 266 (77%) | 255 (74%) | 257 (75%) |
| događajem | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,88 (0,73; 1,04) | 0,79 (0,66; 0,94) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(†) | 0,068 | 0,005 | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% | 3,9 (3,1; 4,1) | 4,0 (2,6; 4,3) | 4,0 (3,1; 4,2) |
| CI) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog | | | |
| odgovora^(§) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORR %^(¶) (95% CI) | 18% (14; 23) | 18% (15; 23) | 9% (7; 13) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora^(§,#,Þ) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | nije dosegnut | nije dosegnut | 6,2 |
| (raspon) | | | |
| | (0,7+; 20,1+) | (2,1+; 17,8+) | (1,4+; 8,8+) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % u toku | 73% | 72% | 34% |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| TPS ≥ 50% | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata | 139 | 151 | 152 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 58 (42%) | 60 (40%) | 86 (57%) |
| događajem | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,54 (0,38; 0,77) | 0,50 (0,36; 0,70) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(†) | < 0,001^(‡) | < 0,001^(‡) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% | 14,9 (10,4; ND) | 17,3 (11,8; ND) | 8,2 (6,4; 10,7) |
| CI) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS^(§) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 89 (64%) | 97 (64%) | 118 (78%) |
| događajem | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,58 (0,43; 0,77) | 0,59 (0,45; 0,78) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(†) | < 0,001^(‡) | < 0,001^(‡) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% | 5,2 (4,0; 6,5) | 5,2 (4,1; 8,1) | 4,1 (3,6; 4,3) |
| CI) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog | | | |
| odgovora^(§) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORR %^(¶) (95% CI) | 30% (23; 39) | 29% (22; 37) | 8% (4; 13) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora^(§,#,ß) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | Nije postignut | Nije postignut | 8,1 |
| (raspon) | | | |
| | (0,7+; 16,8+) | (2,1+; 17,8+) | (2,1+; 8,8+) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % u toku | 76% | 75% | 33% |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa docetakselom) na osnovu stratifikovanog |
| Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda |
| |
| ^(†) Na osnovu stratifikovanog log-rank testa |
| |
| ^(‡) Statistički značajno na osnovu unaprijed određenog nivoa α prilagođenog za |
| multiplicitet |
| |
| ^(§) Procena zaslijepljene („blinded“) nezavisne centralne komisije na osnovu verzije |
| 1.1. kriterijuma RECIST |
| |
| ^(¶) Svi su odgovori bili djelimični odgovori |
| |
| ^(#) Na osnovu pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili |
| djelimičnim odgovorom |
| |
| ^(Þ) Uključuje 30, 31 i 2 pacijenta sa odgovorom od 6 ili više mjeseci koji su u toku u |
| grupi liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg, grupi liječenoj pembrolizumabom u |
| dozi od 10 mg/kg, odnosno grupi liječenoj docetakselom |
| |
| ^(ß) Uključuje 22, 24 i 1 pacijenta sa odgovorom od 6 ili više mjeseci koji su u toku u |
| grupi liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg, grupi liječenoj pembrolizumabom u |
| dozi od 10 mg/kg, odnosno grupi liječenoj docetakselom |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema liječenoj
grupi u ispitivanju KEYNOTE‑010 (pacijenti sa udjelom tumorskih ćelija
sa ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, populacija koja je namjeravana da bude
liječena)
0
5
10
15
20
25
Vrijeme u mjesecima
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ukupno preživljavanje OS (%)
Liječena grupa
Stopa OS u 9. m. Stopa OS u 12. m. HR (95% CI) p-vrijednost
Pembrolizumab 2 mg/kg 59% 43% 0,71 (0,58; 0,88) 0,00076
Pembrolizumab 10 mg/kg 62% 52% 0,61 (0,49; 0,75) <0,00001
Docetaksel 47% 35%
343
212
79
33
1
0
344
259
115
49
12
0
346
255
124
56
6
0
Broj pod rizikom
Pembrolizumab 2 mg/kg:
Pembrolizumab 10 mg/kg:
Docetaksel:
Rezultati za efikasnost bili su slični u grupi liječenoj pembrolizumabom
u dozi od 2 mg/kg i u grupi liječenoj pembrolizumabom u dozi od 10
mg/kg. Poređenje između grupa pokazalo je da su rezultati efikasnosti s
obzirom na OS bili dosljedni, nezavisno od starosti uzorka tumora (novi
uzorak u odnosu na pohranjeni uzorak).
U analizama podgrupa primijećen je smanjen povoljan učinak
pembrolizumaba na preživljavanje u poređenju sa docetakselom kod
pacijenata koji nikada nijesu pušili ili pacijenata koji su imali tumore
sa aktivirajućim mutacijama gena EGFR i koji su primili najmanje
hemioterapiju na bazi platine i inhibitor tirozin kinaze; međutim, zbog
malog broja pacijenata, iz tih podataka ne mogu da se izvuku definitivni
zaključci.
Efikasnost i bezbjednost pembrolizumaba kod pacijenata sa tumorima koji
ne eksprimiraju PD‑L1 nijesu ustanovljene.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja pembrolizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju svih stanja uključenih u kategoriju malignih
neoplazmi (osim nervnog sistema i hematopoetskog i limfoidnog tkiva)
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pembrolizumaba ispitivana je kod 2856 pacijenata sa
metastatskim melanomom ili melanomom koji se ne može hirurški
odstraniti, nesitnoćelijskim rakom pluća ili karcinomom, koji su primali
doze u rasponu od 1 do 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje.
Resorpcija
Pembrolizumab se primjenjuje intravenskim putem i stoga je njegova
bioraspoloživost trenutna i potpuna.
Distribucija
Shodno ograničenoj ekstravaskularnoj raspodjeli, volumen distribucije
pembrolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže je mali (~7,4 L; koeficijent
varijacije: 19%). Kao što se i očekuje za antitijela, pembrolizumab se
ne vezuje za proteine plazme na specifičan način.
Biotransformacija
Pembrolizumab se kataboliše nespecifičnim putevima; metabolizam ne
doprinosi njegovom klirensu.
Eliminacija
Sistemski klirens pembrolizumaba iznosi ~0,2 L/dan (koeficijent
varijacije: 37%), a terminalno poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi ~27
dana (koeficijent varijacije: 38%).
Linearnost/nelinearnost
Izloženost pembrolizumabu izražena maksimalnom koncentracijom (C_(max))
ili površinom ispod krive koncentracije u plazmi tokom vremena (PIK)
povećavala se proporcionalno dozi unutar raspona doze efikasnosti. Nakon
ponovljenog doziranja, pokazalo se da klirens pembrolizumaba ne zavisi
od vremena, dok se sistemska kumulacija povećava približno 2,2 puta kada
se lijek primjenjuje svake 3 nedjelje. Koncentracije pembrolizumaba
gotovo jednake onima u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 18.
nedjelje; srednji C_(min) u 18. nedjelji iznosio je približno 24
mikrograma/ml kod primjene doze od 2 mg/kg svake 3 nedjelje.
Posebne populacije
Uticaji različitih kovarijabila na farmakokinetiku pembrolizumaba
procjenjivali su se u populacionim farmakokinetičkim analizama. Klirens
pembrolizumaba povećavao se sa povećanjem tjelesne mase; posljedične
razlike u izloženosti adekvatno se rješavaju doziranjem prema tjelesnoj
masi (mg/kg). Sljedeći faktori nijesu imali klinički značajan uticaj na
klirens pembrolizumaba: starosno doba (raspon: 15‑94 godine), pol, rasa,
blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije
jetre i tumorsko opterećenje.
Oštećenje funkcije bubrega
Uticaj oštećenja funkcije bubrega na klirens pembrolizumaba procjenjivao
se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa
normalnom bubrežnom funkcijom. Nijesu primijećene klinički značajne
razlike u klirensu pembrolizumaba između pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Uticaj oštećenja funkcije jetre na klirens pembrolizumaba procjenjivao
se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (definisanim prema kriterijumima za
procjenjivanje poremećaja funkcije jetre Američkog nacionalnog instituta
za kancer) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre.
Nijesu primijećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba
između pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa
normalnom funkcijom jetre. Pembrolizumab se nije ispitivao kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednost pembrolizumaba procjenjivala se u jednomjesečnom i
šestomjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod makaki
majmuna na kojima su primjenjivane intravenske doze od 6, 40 ili 200
mg/kg jednom nedjeljno u jednomjesečnom ispitivanju, odnosno jednom
svake dvije nedjelje u šestomjesečnom ispitivanju, nakon čega je
uslijedio četvoromjesečni period bez liječenja. Nijesu primijećeni
nikakvi toksikološki značajni nalazi, a nivo izloženosti pri kojoj
nijesu opaženi štetni efekti (engl. no observed adverse effect level,
NOAEL) u oba ispitivanja je iznosio ≥200 mg/kg, što je 19 puta više od
izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene najveće klinički
ispitivane doze (10 mg/kg).
Nijesu sprovedena ispitivanja efekta pembrolizumaba na reprodukciju kod
životinja. Smatra se da je PD‑1/PD‑L1 put uključen u održavanje
tolerancije na plod za vrijeme trudnoće. U modelima skotnosti miševa i
pacova pokazalo se da blokada PD‑L1 signalizacije smanjuje toleranciju
na plod i dovodi do povećane stope gubitka ploda.
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka pembrolizumaba na plodnost
kod životinja. U jednomjesečnom i šestomjesečnom ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza kod majmuna nijesu zabilježeni primjetni učinci na
reproduktivne organe mužjaka i ženki; međutim, mnoge životinje u tim
ispitivanjima nijesu bile polno zrele
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
L-histidin
L-histidin hidrohlorid, monohidrat
Saharoza
Polisorbat 80
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima osim sa onima navedenim u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
24 mjeseca.
Nakon rekonstitucije
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog
rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Sa
mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah primijeniti.
Rekonstituisani ili razblaženi rastvor se ne smije zamrzavati. Ako se ne
primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su
korisnika i ne smiju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni
period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi
(ispod ili na 25°C); preostalo vrijeme lijek mora da se čuva na
temperaturi od 2°C – 8°C. Ako se bočice i/ili kesa za intravensku
primjenu čuvaju u frižideru, prije primjene se mora sačekati da se
ugriju na sobnoj temperaturi.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja lijeka vidjeti u
odjeljku 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica (staklo tipa I) od 15 ml sa čepom od sive brombutil
gume, aluminijumskim prstenom i „flip-off” poklopcem boje avokada
(zelene boje), koja sadrži 50 mg pembrolizumaba.
Jedno pakovanje sadrži jednu staklenu bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Priprema i primjena
- Bočica liofiliziranog praška prije rekonstitucije se može čuvati van
frižidera (na temperaturi ispod ili na 25°C) tokom najviše 24 sata.
- U aseptičnim uslovima, dodaje se 2,3 ml vode za injekcije kako bi se
dobio rastvor lijeka KEYTRUDA koncentracije 25 mg/ml (pH 5,2 ‑ 5,8).
Svaka bočica sadrži višak punjenja od 10 mg (0,4 ml), kako bi se
osiguralo izvlačenje 50 mg lijeka KEYTRUDA po bočici. Nakon
rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.
- Kako bi se izbjeglo stvaranje pjene, voda se dodaje niz zid bočice, a
ne direktno na liofilizirani prašak.
- Polako okretati bočicu kako bi se liofilizirani prašak rekonstituisao.
Sačekati do 5 minuta kako bi mjehurići nestali. Bočicu ne tresti.
- Ljekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizuelno
pregledati, kako bi se uočilo moguće prisustvo čestica i promjena
boje. Rekonstituisani lijek KEYTRUDA je bistar do blago opalescentni,
bezbojan do blijedo žut rastvor. Bočicu treba baciti ako se u njoj
primijete vidljive čestice.
- Potrebno je izvući željeni volumen od najviše 2 ml (50 mg) lijeka
KEYTRUDA i prenijeti ga u kesu za intravensku primjenu koja sadrži
rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) ili rastvor glukoze od 50
mg/ml (5%), kako bi se pripremio razblaženi rastvor konačne
koncentracije od 1 do 10 mg/ml. Razblaženi rastvor promiješati nježno
ga okrećući.
- Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i
razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili na
25°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Rekonstituisani ili razblaženi rastvor se ne smije zamrzavati. Ako se
ne upotrijebi odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije upotrebe
odgovornost su korisnika i ne smiju da budu duži od ukupno 24 sata.
Taj 24-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na
sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C); preostalo vrijeme lijek mora
da se čuva na temperaturi od 2°C – 8°C. Ako se bočice i/ili kesa za
intravensku primjenu čuvaju u frižideru, prije primjene se mora
sačekati da se ugriju na sobnoj temperaturi. Primijeniti rastvor za
infuziju intravenski tokom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen,
ugrađeni (in‑line) ili pričvršćeni (add‑on) filter veličine 0,2‑ 5
mikrometara male sposobnosti vezivanja proteina.
- Nemojte istovremeno primjenjivati druge ljekove istom infuzionom
linijom.
- Lijek KEYTRUDA je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Sav
lijek koji je preostao u bočici se mora baciti.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima „Glosarij“
d.o.o. – Podgorica, Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
KEYTRUDA^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica
staklena, 1x50 mg:
2030/17/12 - 7366
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
KEYTRUDA^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica
staklena, 1x50 mg:
16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| KEYTRUDA^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg |
| |
| bočica staklena, 1 x 50 mg |
+-----------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------+
Proizvođač: Schering-Plough Labo N.V.
Adresa: Industriepark 30, Heist-op-den-Berg, Antwerpen B-2220, Belgija
Podnosilac zahtjeva: Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim
proizvodima
"Glosarij" d.o.o. - Podgorica
Adresa: Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
-----------------------------------------------------------------------
KEYTRUDA^(®), 50 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
-----------------------------------------------------------------------
INN: pembrolizumab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sa praškom sadrži 50 mg pembrolizumaba.
Nakon rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.
Pembrolizumab je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se veže na
receptor programirane ćelijske smrti 1 (eng. programmed cell death-1,
(PD‑1)) (izotip IgG4/kapa sa izmjenom u sekvenci za stabilizaciju u Fc
regiji) i koje se proizvodi u ćelijama jajnika kineskog hrčka
tehnologijom rekombinantne DNK.
Za listu svih pomoćnih supstanci vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Izgled:
Bijeli do skoro bijeli liofilizirani prašak (kolač).
Rekonstituisani lijek KEYTRUDA je bistar do blago opalescentan, bezbojan
do blijedo žut rastvor bez vidljivih čestica.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek KEYTRUDA kao monoterapija je indikovan za liječenje uznapredovalog
(neresektabilnog ili metastatskog) melanoma kod odraslih.
Lijek KEYTRUDA je indikovan za liječenje lokalno uznapredovalog ili
metastatskog nesitnoćelijskog raka pluća (engl. non-small cell lung
carcinoma, NSCLC) kod odraslih čiji tumori eksprimiraju PD-L1 i koji su
prethodno primili najmanje jedan hemioterapijski protokol. Pacijenti
pozitivni na tumorske mutacije gena EGFR ili ALK treba takođe da prime i
odobrenu terapiju za te mutacije prije nego što prime lijek KEYTRUDA.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje moraju da započnu i nadziru ljekari specijalisti sa iskustvom
u liječenju kancera.
Testiranje na PD-L1 za pacijente sa nesitnoćelijskim rakom pluća
Izbor pacijenata sa nesitnoćelijskim rakom pluća za liječenje trebalo bi
da se zasniva na tumorskoj ekspresiji PD-L1 potvrđenoj validiranim
testom (vidjeti odjeljak 5.1).
Doziranje
Preporučena doza lijeka KEYTRUDA je 2 mg/kg, primijenjeno kao
intravenska infuzija u trajanju od 30 minuta svake 3 nedjelje. Pacijente
treba liječiti lijekom KEYTRUDA do progresije bolesti ili pojave
neprihvatljive toksičnosti. Primijećeni su netipični odgovori (tj.
početno prolazno povećanje veličine tumora ili nastanak novih malih
lezija unutar prvih nekoliko mjeseci, nakon čega je uslijedilo smanjenje
tumora). Preporučuje se nastavak liječenja kod klinički stabilnih
pacijenata koji pokazuju početne znakove progresije bolesti, dok se
progresija bolesti ne potvrdi.
Odlaganje primjene doze ili prekid liječenja (vidjeti i odjeljak 4.4)
Tabela 1: Preporučeno prilagođavanje liječenja lijekom KEYTRUDA
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Imunološki uzrokovane | Težina | Modifikacija liječenja |
| neželjene reakcije | | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Pneumonitis | 2. stepena | Odložiti* |
| +----------------------------+-------------------------+
| | 3. ili 4. stepena, ili | Trajno prekinuti |
| | rekurentan pneumonitis 2. | |
| | stepena | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Kolitis | 2. ili 3. stepena | Odložiti* |
| +----------------------------+-------------------------+
| | 4. stepena | Trajno prekinuti |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Nefritis | 2. stepena sa | Odložiti* |
| | vrijednostima | |
| | kreatinina >1,5 do ≤3 puta | |
| | iznad gornje granice | |
| | normale (GGN) | |
| +----------------------------+-------------------------+
| | ≥3. stepena sa | Trajno prekinuti |
| | vrijednostima | |
| | kreatinina >3 puta iznad | |
| | GGN-a | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Endokrinopatije | Simptomatski hipofizitis | Odložiti* |
| | | |
| | Dijabetes tipa 1 povezan | Za pacijente sa 3. ili |
| | sa hiperglikemijom >3. | 4. stepenom |
| | stepena (glukoza >250 | endokrinopatije koja se |
| | mg/dL ili >13,9 mmol/L) | poboljšala do 2. ili |
| | ili povezan sa | nižeg stepena i koja se |
| | ketoacidozom | kontroliše |
| | | supstitucijom hormona, |
| | Hipertireoidizam ≥3. | ukoliko je indikovano, |
| | stepena | nastavak liječenja |
| | | pembrolizumabom može da |
| | | se razmotri nakon |
| | | postupnog snižavanja |
| | | doze kortikosteroida, |
| | | ukoliko je potrebno. U |
| | | suprotnom, liječenje |
| | | treba prekinuti. |
| | | |
| | | Hipotireoidizam može da |
| | | se liječi |
| | | supstitucionom |
| | | terapijom bez prekida |
| | | liječenja. |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Hepatitis | 2. stepena sa | Odložiti* |
| | vrijednostima aspartat | |
| | aminotransferaze (AST) ili | |
| | alanin aminotransferaze | |
| | (ALT) >3 do 5 puta iznad | |
| | GGN ili ako je ukupni | |
| | bilirubin >1,5 do 3 puta | |
| | iznad GGN | |
| +----------------------------+-------------------------+
| | ≥3. stepena sa | Trajno prekinuti |
| | vrijednostima AST ili | |
| | ALT >5 puta iznad GGN ili | |
| | ako je ukupni bilirubin >3 | |
| | puta iznad GGN | |
| +----------------------------+-------------------------+
| | U slučaju metastaza na | Trajno prekinuti |
| | jetri sa početnim | |
| | vrijednostima porasta AST | |
| | ili ALT 2. stepena, | |
| | hepatitis u kojem AST ili | |
| | ALT porastu za ≥50% i | |
| | povišenje traje ≥1 | |
| | nedjelje | |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Reakcije na infuziju | 3. ili 4. stepena | Trajno prekinuti |
+-------------------------+----------------------------+-------------------------+
| Napomena: Stepeni toksičnosti su u skladu sa Zajedničkim terminološkim |
| kriterijumima za neželjene događaje nacionalnog instituta za kancer verzija |
| 4.0 (engl. National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse |
| Events) (NCI-CTCAE v.4). |
| |
| * Dok se neželjene reakcije ne vrate na 0. ili 1. stepen. |
+--------------------------------------------------------------------------------+
Liječenje lijekom KEYTRUDA se mora trajno prekinuti:
- u slučaju toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se
kontrolišu supstitucionim hormonima,
- ako doza kortikosteroida ne može da se smanji na ≤10 mg prednizona ili
ekvivalentne doze na dan unutar 12 nedjelja,
- ako se toksičnost povezana sa liječenjem ne poboljša do 0. ili 1.
stepena unutar 12 nedjelja nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA,
- ako se drugi put ponovi događaj ≥ 3. stepena težine.
Pacijentima liječenim lijekom KEYTRUDA mora da se da Kartica sa
upozorenjima za pacijenta i moraju da se obavijeste o rizicima primjene
lijeka KEYTRUDA (takođe vidjeti Uputstvo za pacijenta).
Posebne populacije
Starije osobe
Sveukupno nijesu prijavljene razlike u bezbjednosti ili efikasnosti
između starijih pacijenata (≥65 godina) i mlađih pacijenata (<65
godina). Nije potrebno prilagođavati dozu u ovoj populaciji.
Oštećenje funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije bubrega. Lijek KEYTRUDA nije ispitivan kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim oštećenjem
funkcije jetre. Lijek KEYTRUDA nije ispitivan kod pacijenata sa
umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti odjeljak 5.2).
Očni melanom
Podaci o bezbjednosti i efikasnosti lijeka KEYTRUDA kod pacijenata sa
očnim melanomom su ograničeni (vidjeti odjeljak 5.1).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost lijeka KEYTRUDA kod djece mlađe od 18 godina
još nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
KEYTRUDA mora da se primjenjuje kao intravenska infuzija u trajanju od
30 minuta. KEYTRUDA ne smije da se primjenjuje intravenski brzom ili
bolusnom injekcijom.
Za uputstva za rekonstituciju i razblaženje lijeka prije upotrebe
vidjeti odjeljak 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u odjeljku 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena PD-L1 statusa
Prilikom procjenjivanja PD-L1 statusa tumora važno je odabrati dobro
validiranu i robusnu metodologiju kako bi se umanjila mogućnost lažno
negativnih ili lažno pozitivnih nalaza.
Imunološki uzrokovane neželjene reakcije
Većina imunološki uzrokovanih neželjenih reakcija koje se javljaju za
vrijeme liječenja pembrolizumabom je bila reverzibilna, pa se
zbrinjavala privremenim prekidom liječenja pembrolizumabom, primjenom
kortikosteroida i/ili suportivnom terapijom. Imunološki uzrokovane
neželjene reakcije javile su se takođe nakon posljednje doze
pembrolizumaba.
U slučaju sumnje na imunološki uzrokovane neželjene reakcije, potrebno
je obezbijediti odgovaraj́uću procjenu radi potvrde etiologije ili
isključivanja drugih uzroka. Zavisno od težine neželjene reakcije,
potrebno je odložiti primjenu pembrolizumaba i primijeniti
kortikosteroide. Nakon poboljšanja do ≤ 1. stepena, treba postepeno
snižavati dozu kortikosteroida i nastaviti sa snižavanjem doze tokom
najmanje 1 mjeseca. Na osnovu ograničenih podataka iz kliničkih
ispitivanja kod pacijenata kod kojih imunološki uzrokovane neželjene
reakcije nijesu mogle da se kontrolišu upotrebom kortikosteroida, može
se razmotriti primjena drugih sistemskih imunosupresiva.
Pembrolizumab može ponovno da se uvede u terapiju unutar 12 nedjelja
nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane na
≤ 1. stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤10 mg
prednizona ili ekvivalentne doze na dan.
Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se
ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana neželjena reakcija 3.
stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije
toksičnosti 4. stepena, osim endokrinopatija koje mogu da se kontrolišu
supstitucionim hormonima (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Imunološki uzrokovan pneumonitis
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je pneumonitis
(vidjeti odjeljak 4.8), uključujući slučajeve sa smrtnim ishodom.
Pacijente treba nadzirati zbog moguće pojave znakova i simptoma
pneumonitisa. Sumnja na pneumonitis se mora potvrditi radiografskim
snimanjem i moraju se isključiti drugi uzroci. U slučaju događaja ≥2.
stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna doza 1-2
mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno
snižava), odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju pneumonitisa 2.
stepena, a trajno prekinuti u slučaju pneumonitisa 3. stepena, 4.
stepena ili rekurentnog pneumonitisa 2. stepena (vidjeti odjeljak 4.2).
Imunološki uzrokovan kolitis
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je kolitis (vidjeti
odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće pojave
znakova i simptoma kolitisa, a druge uzroke isključiti. U slučaju
događaja ≥2. stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna
doza 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim
postepeno snižava), odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju kolitisa
2. ili 3. stepena i trajno prekinuti u slučaju kolitisa 4. stepena
(vidjeti odjeljak 4.2). Treba razmotriti potencijalni rizik od
gastrointestinalne perforacije.
Imunološki uzrokovan hepatitis
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je hepatitis
(vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog mogućih
promjena u funkciji jetre (na početku liječenja, periodično tokom
liječenja i prema potrebi na osnovu kliničke procjene) i pojave simptoma
hepatitisa i isključiti druge uzroke. Potrebno je primijeniti
kortikosteroide (početna doza od 0,5-1 mg/kg/dan [za događaje 2.
stepena] i 1-2 mg/kg/dan [za događaje ≥3. stepena] prednizona ili
ekvivalentne doze, koja se zatim postepeno snižava) i, zavisno od
ozbiljnosti povećanja vrijednosti enzima jetre, odložiti ili prekinuti
primjenu pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.2).
Imunološki uzrokovan nefritis
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je nefritis (vidjeti
odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog promjena u funkciji
bubrega i isključiti druge uzroke disfunkcije bubrega. U slučaju
događaja ≥2. stepena, potrebno je primijeniti kortikosteroide (početna
doza od 1-2 mg/kg/dan prednizona ili ekvivalentne doze, koja se zatim
postepeno snižava) i, zavisno od ozbiljnosti povećanja vrijednosti
kreatinina, treba odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju nefritisa
2. stepena, i trajno prekinuti u slučaju nefritisa 3. ili 4. stepena
(vidjeti odjeljak 4.2).
Imunološki uzrokovane endokrinopatije
Tokom liječenja pembrolizumabom zapažene su teške endokrinopatije,
uključujući hipofizitis, dijabetes melitus tipa 1, dijabetesnu
ketoacidozu, hipotireoidizam i hipertireoidizam.
U slučaju imunološki uzrokovanih endokrinopatija, možda će biti potrebna
dugotrajna hormonska supstituciona terapija.
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je hipofizitis
(vidjeti odjeljak 4.8). Potrebno je nadzirati pacijente zbog moguće
pojave znakova i simptoma hipofizitisa (uključujući hipopituitarizam i
sekundarnu insuficijenciju nadbubrežnih žlijezda) i isključiti druge
uzroke. Potrebno je primijeniti kortikosteroide za liječenje sekundarne
insuficijencije nadbubrežnih žlijezda, kao i supstituciju drugih
hormona, ako je klinički indikovano, i odložiti primjenu pembrolizumaba
u slučaju simptomatskog hipofizitisa dok se ne uspostavi kontrola
supstitucijom hormona. Može se razmotriti nastavak primjene
pembrolizumaba, nakon postepenog snižavanja doze kortikosteroida,
ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljak 4.2). Potrebno je nadzirati
funkciju hipofize i vrijednosti hormona kako bi se osigurala
odgovarajuća supstitucija hormona.
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljen je dijabetes melitus
tipa 1, uključujući dijabetesnu ketoacidozu (vidjeti odjeljak 4.8).
Pacijente je potrebno nadzirati zbog moguće pojave hiperglikemije ili
drugih znakova i simptoma dijabetesa. Potrebno je primijeniti insulin za
dijabetes tipa 1 i odložiti primjenu pembrolizumaba u slučaju
hiperglikemije 3. stepena do uspostavljanja metaboličke kontrole
(vidjeti odjeljak 4.2).
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljeni su poremećaji
štitne žlijezde, uključujući hipotireoidizam, hipertireoidizam i
tireoiditis, koji mogu nastupiti u bilo kom trenutku tokom liječenja;
stoga je potrebno nadzirati pacijente zbog mogućih promjena u funkciji
štitne žlijezde (na početku liječenja, periodično tokom liječenja i
prema potrebi na osnovu kliničke procjene) i pojave kliničkih znakova i
simptoma poremećaja štitne žlijezde. Hipotireoidizam može da se zbrine
supstitucionom terapijom bez prekida liječenja i bez kortikosteroida.
Hipertireoidizam može da se zbrine simptomatski. Potrebno je odložiti
primjenu pembrolizumaba u slučaju hipertireoidizma ≥ 3. stepena do
poboljšanja do ≤1. stepena. Kod pacijenata sa hipertireoidizmom 3. ili
4. stepena koji se poboljšao do 2. ili nižeg stepena, može da se
razmotri nastavak liječenja pembrolizumabom nakon postepenog snižavanja
doze kortikosteroida, ukoliko je potrebno (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Treba nadzirati funkciju štitne žlijezde i vrijednosti hormona kako bi
se osigurala odgovarajuća supstitucija hormona.
Ostale imunološki uzrokovane neželjene reakcije
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljene su i sljedeće
klinički značajne imunološki uzrokovane neželjene reakcije: uveitis,
artritis, miozitis, pankreatitis, teške kožne reakcije, Guillain
Barré-ov sindrom, mijastenični sindrom, hemolitička anemija i parcijalni
napadi koji se javljaju kod pacijenata sa upalom kojoj je žarište u
moždanom parenhimu (vidjeti odjeljak 4.8).
Zavisno od težine neželjene reakcije, potrebno je odložiti primjenu
pembrolizumaba i primijeniti kortikosteroide.
Pembrolizumab se može da ponovno uvesti u terapiju unutar 12 nedjelja
nakon posljednje doze lijeka KEYTRUDA ako neželjena reakcija ostane ≤ 1.
stepena težine i ako je doza kortikosteroida snižena na ≤10 mg
prednizona ili ekvivalentne doze na dan.
Liječenje pembrolizumabom se mora trajno prekinuti u slučaju da se
ponovno pojavi bilo koja imunološki uzrokovana neželjena reakcija 3.
stepena i u slučaju bilo koje imunološki uzrokovane neželjene reakcije
toksičnosti 4. stepena (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8).
Reakcije na infuziju
Kod pacijenata liječenih pembrolizumabom prijavljene su teške reakcije
na infuziju (vidjeti odjeljak 4.8). U slučaju teških reakcija na
infuziju, potrebno je prekinuti infuziju i trajno prekinuti liječenje
pembrolizumabom (vidjeti odjeljak 4.2). Pacijenti sa blagom ili
umjerenom reakcijom na infuziju mogu da nastave da primaju pembrolizumab
pod strogim nadzorom; može se razmotriti premedikacija antipiretikom i
antihistaminikom.
Pacijenti koji nijesu bili uključeni u klinička ispitivanja
Pacijenti sa sljedećim stanjima nijesu bili uključeni u klinička
ispitivanja: aktivnim metastazama u centralnom nervnom sistemu (CNS);
infekcijom HIV, hepatitisom B ili hepatitisom C; aktivnom sistemskom
autoimunom bolešću; intersticijalnom bolešću pluća; prethodnim
pneumonitisom koji je zahtijevao sistemsku terapiju kortikosteroidima;
teškom preosjetljivošću na drugo monoklonsko antitijelo u istoriji
bolesti; pacijenti koji primaju imunosupresivnu terapiju i oni koji su u
anamnezi imali teške imunološki uzrokovane neželjene reakcije tokom
liječenja ipilimumabom, definisane kao bilo koja toksičnost 4. stepena
ili toksičnost 3. stepena koja je zahtijevala liječenje
kortikosteroidima (> 10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne doze) duže od
12 nedjelja. Pacijenti sa aktivnim infekcijama nijesu bili uključeni u
klinička ispitivanja, pa su morali da izliječe infekciju prije primanja
pembrolizumaba. Pacijenti sa aktivnim infekcijama koje su nastupile
tokom liječenja pembrolizumabom primili su odgovarajuću terapiju.
Pacijenti sa klinički značajnim poremećajima bubrega (kreatinin > 1,5 x
GGN) ili jetre (bilirubin > 1,5 x GGN, ALT, AST > 2,5 x GGN u odsustvu
metastaza na jetri) na početku ispitivanja nijesu bili uključeni u
klinička ispitivanja, stoga su podaci ograničeni kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije bubrega i umjerenim do teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Nakon što se pažljivo razmotri mogući povećani rizik, pembrolizumab može
da se primjenjuje uz odgovarajuć́u medicinsku njegu kod tih pacijenata.
Kartica sa upozorenjima za pacijenta
Svi ljekari koji propisuju lijek KEYTRUDA moraju da budu upoznati sa
informacijama za ljekare i Smjernicama za liječenje. Ljekar koji
propisuje lijek mora da razgovara sa pacijentom o rizicima liječenja
lijekom KEYTRUDA. Pacijent će svaki put kada mu se propiše lijek da
dobije i Karticu sa upozorenjima za pacijenta.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nijesu sprovedena formalna farmakokinetička ispitivanja interakcija
između pembrolizumaba i drugih ljekova. Budući da se pembrolizumab
uklanja iz cirkulacije katabolizmom, ne očekuju se metaboličke
interakcije sa drugim ljekovima.
Treba izbjegavati primjenu sistemskih kortikosteroida ili imunosupresiva
prije uvođenja pembrolizumaba u terapiju, jer ti ljekovi mogu da utiču
na farmakodinamsku aktivnost i efikasnost pembrolizumaba.
Međutim, sistemski kortikosteroidi ili drugi imunosupresivi mogu da se
koriste za liječenje imunološki uzrokovanih neželjenih reakcija, nakon
uvođenja pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.4).
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju
tokom liječenja pembrolizumabom i još najmanje 4 mjeseca nakon
posljednje doze pembrolizumaba.
Trudnoća
Nema podataka o primjeni pembrolizumaba kod trudnica. Nijesu sprovedena
ispitivanja uticaja pembrolizumaba na reprodukciju kod životinja;
međutim, na modelima skotnosti miševa i pacova pokazalo se da blokada
PD‑L1 signalizacije remeti toleranciju na plod i rezultira povećanom
stopom gubitka ploda (vidjeti odjeljak 5.3). Ovi rezultati upućuju na
mogući rizik da bi zbog mehanizma djelovanja pembrolizumaba njegova
primjena u trudnoći mogla da naškodi plodu, uključujući povećane stope
pobačaja ili mrtvorođenčadi. Poznato je da humani imunoglobulini G4
(IgG4) prolaze kroz placentalnu barijeru, stoga, budući da je
pembrolizumab IgG4, može da dođe do njegovog prenosa sa majke na plod u
razvoju. Pembrolizumab ne smije da se koristi u trudnoći, osim u
slučajevima kada kliničko stanje žene zahtijeva liječenje
pembrolizumabom.
Dojenje
Nije poznato da li se pembrolizumab izlučuje u majčino mlijeko. Kako je
poznato da antitijela mogu da se izlučuju u majčino mlijeko, ne može da
se isključi rizik za novorođenče. Potrebno je odlučiti da li prekinuti
dojenje ili prekinuti liječenje pembrolizumabom uzimajući u obzir korist
dojenja za dijete i korist liječenja pembrolizumabom za ženu.
Plodnost
Nijesu dostupni klinički podaci o mogućim efektima pembrolizumaba na
plodnost. U jednomjesečnim i šestomjesečnim ispitivanjima toksičnosti
ponovljenih doza nijesu zabilježeni primjetni efekti na reproduktivne
organe mužjaka i ženki majmuna (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Pembrolizumab može imati mali uticaj na sposobnosti prilikom upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Prijavljen je umor nakon primjene
pembrolizumaba (vidjeti odjeljak 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Pembrolizumab se najčešće povezuje sa imunološki uzrokovanim neželjenim
reakcijama. Većina njih, uključujući teške reakcije, se povukla nakon
uvođenja odgovarajućeg liječenja ili obustavljanja primjene
pembrolizumaba (vidjeti „Opis odabranih neželjenih reakcija“ niže).
Bezbjednost pembrolizumaba procijenjena je kod 2799 pacijenata sa
uznapredovalim melanomom ili nesitnoćelijskim rakom pluća koji su u
kliničkim ispitivanjima primali lijek u jednoj od tri doze (2 mg/kg
svake 3 nedjelje ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje). U toj populaciji
pacijenata najčešće neželjene reakcije (>10%) kod primjene
pembrolizumaba su bile umor (24%), osip (19%), pruritus (18%), proliv
(12%), mučnina (11%) i artralgija (10%) Većina prijavljenih neželjenih
reakcija bila je 1. ili 2. stepena težine. Najozbiljnije neželjene
reakcije bile su imunološki uzrokovane neželjene reakcije i teške
reakcije na infuziju (vidjeti odjeljak 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije prijavljene kod 2799 pacijenata liječenih
pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima navedene su u Tabeli 2. Te
neželjene reakcije su navedene prema klasi sistema organa i učestalosti.
Učestalost je definisana kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 i <
1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka (≥ 1/10 000 i < 1/1000) i
veoma rijetka (< 1/10 000).
Unutar svake kategorije učestalosti neželjene reakcije su prikazane u
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Tabela 2: Neželjene reakcije kod pacijenata koji su liječeni
pembrolizumabom u kliničkim ispitivanjima
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, |
| | limfopenija, eozinofilija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetka | imuna trombocitopenična purpura, hemolitička |
| | anemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | reakcija na infuziju^(a) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | hipertireoidizam, hipotireoidizam^(b) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | hipofizitis^(c), insuficijencija nadbubrežnih |
| | žlijezda, tireoiditis |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | smanjen apetit |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | dijabetes melitus tipa 1^(d), hiponatrijemija, |
| | hipokalemija, hipokalcemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | nesanica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | glavobolja, nesvjestica, disgeuzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | epilepsija, letargija, periferna neuropatija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetka | Guillain‑Barré-ov sindrom, miastenični sindrom |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | suvo oko |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | uveitis^(e) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | hipertenzija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | pneumonitis^(f), dispneja, kašalj |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma česta | dijareja, mučnina |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | kolitis^(g), povraćanje, bol u abdomenu^(h), |
| | konstipacija, suva usta |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | pankreatitis^(i) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Rijetka | perforacija tankog crijeva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | hepatitis^(j) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma česta | osip^(k), pruritus^(l) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | teške kožne reakcije^(m), vitiligo^(n), |
| | akneiformni dermatitis, suva koža, eritem, |
| | ekcem |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | lihenoidna keratoza^(o), psorijaza, alopecija, |
| | nodozni eritem, dermatitis, promjene boje kose, |
| | papule |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma česta | artralgija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | miozitis^(p), bol u mišićima i kostima^(q), bol |
| | u ekstremitetima, artritis^(r) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | tenosinovitis^(s) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | nefritis^(t) |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Veoma česta | umor |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | astenija, edem^(u), pireksija, bolest nalik |
| | gripu, drhtavica |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Laboratorijska ispitivanja |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Česta | povišene vrijednosti alanin aminotransferaze, |
| | povišene vrijednosti aspartat aminotransferaze, |
| | povišene vrijednosti alkalne fosfataze u krvi, |
| | povišene vrijednosti kreatinina u krvi |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Povremena | povišene vrijednosti amilaze, povišene |
| | vrijednosti bilirubina u krvi, hiperkalcemija |
+-------------------------------------+-------------------------------------------------+
*Sljedeći izrazi predstavljaju grupu povezanih događaja koji opisuju
medicinsko stanje, a ne pojedinačni događaj.
a. reakcije na infuziju (preosjetljivost na lijek, anafilaktička
reakcija, preosjetljivost i sindrom otpuštanja citokina)
b. hipotireoidizam (miksedem)
c. hipofizitis (hipopituitarizam)
d. dijabetes melitus tipa 1 (dijabetična ketoacidoza)
e. uveitis (iritis i iridociklitis)
f. pneumonitis (intersticijska bolest pluća)
g. kolitis (mikroskopski kolitis i enterokolitis)
h. bol u abdomenu (nelagodnost u abdomenu, bol u gornjem dijelu
abdomena i bol u donjem dijelu abdomena)
i. pankreatitis (autoimuni pankreatitis i akutni pankreatitis)
j. hepatitis (autoimuni hepatitis i oštećenja jetre uzrokovana
primjenom lijeka)
k. osip (eritematozni osip, folikularni osip, generalizovani osip,
makularni osip, makulo-papularni osip, papularni osip, pruritički
osip, vezikularni osip i genitalni osip)
l. pruritus (urtikarija, papularna urtikarija, generalizovni pruritus i
genitalni pruritus)
m. teške kožne reakcije (eksfolijativni dermatitis, multiformni eritem,
eksfolijativni osip, pemfigoid, Stevens-Johnson-ov sindrom i
sljedeća neželjena dejstva ≥3. stepena: pruritus, osip,
generalizovani osip i makulo papularni osip)
n. vitiligo (depigmentacija kože, hipopigmentacija kože i
hipopigmentacija očnog kapka)
o. lihenoidna keratoza (lichen planus i lichen sclerosus)
p. miozitis (mialgija, miopatija, reumatska polimialgija i
rabdomioliza)
q. bol u mišićima i kostima (mišićno-koštana nelagodnost, bol u leđima,
mišićno-koštana ukočenost, bol u mišićima i kostima u predjelu
grudnog koša i tortikolis)
r. artritis (oticanje zglobova, poliartritis i zglobna efuzija)
s. tenosinovitis (tendonitis, sinovitis i bol u tetivama)
t. nefritis (autoimuni nefritis, tubulointersticijski nefritis i
insuficijencija bubrega ili akutna insuficijencija bubrega uz dokaze
nefritisa)
u. edem (periferni edem, generalizovani edem, preopterećenje tečnošću,
retencija tečnosti, edem očnog kapka, edem usana, edem lica,
lokalizovani edem i periorbitalni edem)
Opis odabranih neželjenih reakcija
Podaci o sljedećim imunološki uzrokovanim neželjenim reakcijama
zasnovani su na kliničkim ispitivanjima kod pacijenata koji su primili
pembrolizumab u jednoj od tri doze (2 mg/kg svake 3 nedjelje ili 10
mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje) (vidjeti odjeljak 5.1). Smjernice za
zbrinjavanje navedenih neželjenih reakcija su opisane u odjeljku 4.4 .
Imunološki uzrokovane neželjene reakcije (vidjeti odjeljak 4.4)
Imunološki uzrokovan pneumonitis
Pneumonitis se javio kod 94 (3,4%) pacijenta liječena pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 36 (1,3%) pacijenata, slučajeve 3.
stepena kod 25 (0,9%) pacijenata, slučajeve 4. stepena kod 7 (0,3%)
pacijenata i slučajeve 5. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana
vremena do nastupa pneumonitisa iznosila je 3,3 mjeseca (raspon: 2 dana
do 19,3 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 1,5 mjeseci (raspon: 1
dan do 17,2+ mjeseci). Pneumonitis je doveo do prekida liječenja
pembrolizumabom kod 36 (1,3%) pacijenata. Pneumonitis se povukao kod 55
pacijenata.
Imunološki uzrokovan kolitis
Kolitis se javio kod 48 (1,7%) pacijenata liječenih pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 10 (0,4%) pacijenata, slučajeve 3.
stepena kod 31 (1,1%) pacijenta i slučajeve 4. stepena kod 2 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa kolitisa iznosila je 3,5 mjeseci
(raspon: 10 dana do 16,2 mjeseca). Medijana trajanja iznosila je 1,3
mjeseca (raspon: 1 dan do 8,7+ mjeseci). Kolitis je doveo do prekida
liječenja pembrolizumabom kod 15 (0,5%) pacijenata. Kolitis se povukao
kod 41 pacijenta.
Imunološki uzrokovan hepatitis
Hepatitis se javio kod 19 (0,7%) pacijenata liječenih pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta, slučajeve 3.
stepena kod 12 (0,4%) pacijenata i slučajeve 4. stepena kod 2 (< 0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa hepatitisa iznosila je 1,3
mjeseca (raspon: 8 dana do 21,4 mjeseca). Medijana trajanja iznosila je
1,8 mjeseci (raspon: 8 dana do 20,9+ mjeseci). Hepatitis je doveo do
prekida liječenja pembrolizumabom kod 6 (0,2%) pacijenata. Hepatitis se
povukao kod 15 pacijenata.
Imunološki uzrokovan nefritis
Nefritis se javio kod 9 (0,3%) pacijenata liječenih pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 3 (0,1%) pacijenta, slučajeve 3.
stepena kod 4 (0,1%) pacijenta i slučaj 4. stepena kod 1 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa nefritisa iznosila je 5,1 mjeseci
(raspon: 12 dana do 12,8 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 3,3
mjeseca (raspon: 12 dana do 8,9+ mjeseci). Nefritis je doveo do prekida
liječenja pembrolizumabom kod 3 (0,1%) pacijenta. Nefritis se povukao
kod 5 pacijenata.
Imunološki uzrokovane endokrinopatije
Hipofizitis se javio kod 17 (0,6%) pacijenata liječenih pembrolizumabom,
uključujući slučajeve 2. stepena kod 6 (0,2%) pacijenata, slučajeve 3.
stepena kod 8 (0,3%) pacijenata i slučaj 4. stepena kod 1 (<0,1%)
pacijenta. Medijana vremena do nastupa hipofizitisa iznosila je 3,7
mjeseci (raspon: 1 dan do 11,9 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je
4,7 mjeseci (raspon: 8+ dana do 12,7+ mjeseci). Hipofizitis je doveo do
prekida liječenja pembrolizumabom kod 4 (0,1%) pacijenta. Hipofizitis se
povukao kod 7 pacijenata, od kojih kod 2 sa posljedicama.
Hipertireoidizam se javio kod 96 (3,4%) pacijenata liječenih
pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod 22 (0,8%)
pacijenta i slučajeve 3. stepena kod 4 (0,1%) pacijenta. Medijana
vremena do nastupa hipertireoidizma iznosila je 1,4 mjeseca (raspon: 1
dan do 21,9 mjeseci). Medijana trajanja iznosila je 2,1 mjesec (raspon:
3 dana do 15,0+ mjeseci). Hipertireoidizam je doveo do prekida liječenja
pembrolizumabom kod 2 (<0,1%) pacijenta. Hipertireoidizam se povukao kod
71 (74%) pacijenta.
Hipotireoidizam se javio kod 237 (8,5%) pacijenata liječenih
pembrolizumabom, uključujući slučajeve 2. stepena kod
174 (6,2%) pacijenta i slučajeve 3. stepena kod 3 (0,1%) pacijenta.
Medijana vremena do nastupa hipotireoidizma iznosila je 3,5 mjeseci
(raspon: 1 dan do 18,9 mjeseci). Medijana trajanja nije dostignuta
(raspon: 2 dana do 27,7+ mjeseci). Hipotireoidizam je doveo do prekida
liječenja pembrolizumabom kod jednog (<0,1%) pacijenta. Hipotireoidizam
se povukao kod 48 (20%) pacijenata.
Imunogenost
U kliničkim ispitivanjima kod pacijenata liječenih pembrolizumabom u
dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje ili 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedelje, 19
(1,7%) od 1087 pacijenata koji su mogli da budu testirani imalo je
pozitivna antitijela na pembrolizumab koja su se razvila tokom
liječenja. Nije bilo dokaza promjena farmakokinetičkog ili bezbjednosnog
profila kod razvoja antitijela na pemrolizumab.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Nema podataka o predoziranju pembrolizumabom.
U slučaju predoziranja, pacijente je potrebno pažljivo nadzirati zbog
moguće pojave znakova ili simptoma neželjenih reakcija i trebalo bi
uvesti odgovarajuće simptomatsko liječenje.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ostali antineoplastici, monoklonska antitijela
ATC kod: L01XC18
Mehanizam djelovanja
KEYTRUDA je humanizovano monoklonsko antitijelo koje se vezuje na
receptor programirane ćelijske smrti-1 (PD‑1) i blokira njegovu
interakciju sa ligandima PD‑L1 i PD‑L2. PD‑1 receptor je negativni
regulator aktivnosti T-ćelija za koji je pokazano da je uključen u
kontrolu imunološkog odgovora T-ćelija. KEYTRUDA pojačava odgovore
T-ćelija, uključujući odgovore protiv tumora, blokiranjem vezivanja PD‑1
za PD‑L1 i PD‑L2 koji su eksprimirani na antigen prezentujućim ćelijama,
a mogu da ih eksprimiraju tumorske ili druge ćelije u tumorskom
mikrookruženju.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Melanom
KEYNOTE-006: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji
prethodno nijesu liječeni ipilimumabom
Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju
KEYNOTE‑006, multicentričnom, kontrolisanom ispitivanju faze III u
liječenju uznapredovalog melanoma kod pacijenata koji prethodno nijesu
liječeni ipilimumabom.
Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje pembrolizumaba u
dozi od 10 mg/kg svake 2 (n=279) ili 3 nedjelje (n=277), ili za
liječenje ipilimumabom u dozi od 3 mg/kg svake 3 nedjelje (n=278).
Pacijenti oboljeli od melanoma sa mutacijom BRAF V600E nijesu prethodno
morali da primaju terapiju BRAF inhibitorom.
Pacijenti su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji
su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da
nastave liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora
sprovedena je nakon 12 nedjelja, zatim svakih 6 nedjelja do 48.
nedjelje, a nakon toga svakih 12 nedjelja.
Od 834 pacijenta, njih 60% bili su muškarci, 44% imalo je ≥65 godina
(medijana starosnog doba iznosila je 62 godine [raspon: 18‑89]), a 98%
pacijenata bili su bijelci. 65% pacijenata imalo je melanom stadijuma
M1c, 9% imalo je metastaze u mozgu u istoriji bolesti, 66% prethodno
nije primalo terapiju, dok je 34% pacijenata prethodno primalo jednu
terapiju. 31% je imalo funkcionalni ECOG status 1, 69% je imalo
funkcionalni ECOG status 0, i 32% je imalo povišeni LDH. Mutacije u BRAF
genu prijavljene su kod 302 (36%) pacijenta. Među pacijentima oboljelim
od tumora sa mutacijom u BRAF genu, njih 139 (46%) prethodno je liječeno
BRAF inhibitorom.
Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su preživljavanje bez
progresije bolesti (engl. progression free survival, PFS; prema
integrisanoj radiološkoj i onkološkoj procjeni [engl. Integrated
Radiology and Oncology Assessment, IRO] baziranoj na Kriterijumima za
ocjenu odgovora kod solidnih tumora [engl. Response Evaluation Criteria
In Solid Tumors, RECIST], verzije 1.1) i ukupno preživljavanje (engl.
overall survival, OS). Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su
stopa ukupnog odgovora (engl. overall response rate, ORR) i trajanje
odgovora. U Tabeli 3 sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za
efikasnost kod pacijenata koji prethodno nijesu liječeni ipilimumabom,
dok Slike 1 i 2 prikazuju Kaplan Meier-ove krive za OS i PFS.
Tabela 3: Odgovor pacijenata sa uznapredovalim melanomom, koji prethodno
nijesu bili liječeni ipilimumabom, na pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg
svake 2 ili 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE‑006*
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Mjera ishoda | Pembrolizumab | Pembrolizumab | Ipilimumab |
| | | | |
| | 10 mg/kg | 10 mg/kg | 3 mg/kg |
| | svake 3 | svake 2 | svake 3 |
| | nedjelje | nedjelje | nedjelje |
| | | | |
| | n=277 | n=279 | n=278 |
+:========================+:==============+:==============+:===========+
| OS | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 92 (33%) | 85 (30%) | 112 (40%) |
| događajem | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,69 (0,52; | 0,63 (0,47; | --- |
| | 0,90) | 0,83) | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| p-vrijednost^(†) | 0,00358 | 0,00052 | --- |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Medijana u mjesecima | Nije | Nije | Nije |
| (95% CI) | postignut | postignut | postignut |
| | | | |
| | (ND, ND) | (ND, ND) | (13, ND) |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| PFS | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 157 (57%) | 157 (56%) | 188 (68%) |
| događajem | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,58 (0,47; | 0,58 (0,46; | --- |
| | 0,72) | 0,72) | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| p-vrijednost^(†) | <0,00001 | <0,00001 | --- |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Medijana u mjesecima | 4,1 (2,9; | 5,5 (3,4; | 2,8 (2,8; |
| (95% CI) | 6,9) | 6,9) | 2,9) |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Najbolji ukupan odgovor | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| ORR % (95% CI) | 33% (27; 39) | 34% (28; 40) | 12% (8; |
| | | | 16) |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Potpun odgovor % | 6% | 5% | 1% |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Djelimičan odgovor % | 27% | 29% | 10% |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Trajanje odgovora‡ | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| Medijana u mjesecima | Nije | 8,3 | Nije |
| (raspon) | postignut | | postignut |
| | | (1,4+; 8,3) | |
| | (1,4+; 8,1+) | | (1,1+; |
| | | | 7,9+) |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
| % u toku | 97% | 89% | 88% |
+-------------------------+---------------+---------------+------------+
* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa ipilimumabom) na osnovu
stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda
† Na osnovu stratifikovanog log rank testa
‡ Na osnovu pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim
potpunim ili djelimičnim odgovorom
ND = nije dostupno
Slika 1: Kaplan‑Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema liječenim
grupama u ispitivanju KEYNOTE‑006 (populacija koja je namjeravana da
bude lijčena)
0
2
4
6
8
10
12
14
16
18
Vrijeme u mjesecima
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ukupno preživljavanjeOS (%)
Liječena grupa Stopa OS u HR
12. mjesecu (95% CI) p-vrijednost
Pembrolizumab 10 mg/kg 74% 0,63 0,00052
svake 2 nedjelje (0,47; 0,83)
Pembrolizumab 10 mg/kg 68% 0,69 0,00358
svake 3 nedjelje (0,52; 0,90)
ipilimumab 58%
278
242
212
188
169
157
117
51
17
0
279
266
248
233
219
212
177
67
19
0
277
266
251
238
215
202
158
71
18
0
Broj pod rizikom
Pembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedjelje:
Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje:
ipilimumab:
Slika 2: Kaplan‑Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti
prema liječenim grupama u ispitivanju KEYNOTE‑006 (populacija koja je
namjeravana da bude liječena)
0
2
4
6
8
10
12
14
Vrijeme u mjesecima
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
110
120
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Liječena grupa Stopa PFS u Stopa PFS u HR
6. mjesecu 9. mjesecu (95% CI) p-vrijed.
Pembrolizumab 10 mg/kg 47% 40% 0,58 <0,00001
svake 2 nedjelje (0,46; 0,72)
Pembrolizumab 10 mg/kg 46% 42% 0,58 <0,00001
svake 3 nedjelje (0,47; 0,72)
ipilimumab 27% 16%
278
186
88
42
18
2
0
0
279
231
147
98
49
7
2
0
277
235
133
95
53
7
1
1
Broj pod rizikom
Pembrolizumab 10 mg/kg svake 2 nedjelje:
Pembrolizumab 10 mg/kg svake 3 nedjelje:
ipilimumab:
KEYNOTE‑002: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji
su prethodno liječeni ipilimumabom
Efikasnost i bezbjednost pembrolizumaba su ispitivani u multicentričnom,
kontrolisanom ispitivanju KEYNOTE‑002 u liječenju uznapredovalog
melanoma kod pacijenata koji su prethodno bili liječeni ipilimumabom i
ako su bili pozitivni na mutaciju BRAF V600, sa BRAF ili MEK
inhibitorom. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1) za primanje
pembrolizumaba u dozi od 2 (n=180) ili 10 mg/kg (n=181) svake 3
nedjelje, ili hemioterapije (n=179; uključujući dakarbazin, temozolomid,
karboplatin, paklitaksel ili karboplatin+paklitaksel). U ispitivanje
nijesu bili uključeni pacijenti sa autoimunom bolešću ni oni koji su
primali imunosupresivnu terapiju; dodatni kriterijumi za isključivanje
bile su prethodne teške ili po život opasne imunološki uzrokovane
neželjene reakcije tokom liječenja ipilimumabom, definisane kao bilo
koja toksičnost 4. stepena ili toksičnost 3. stepena koja je zahtijevala
liječenje kortikosteroidima (>10 mg/dan prednizona ili ekvivalentne
doze) duže od 12 nedjelja; neželjene reakcije ≥ 2. stepena koje su
nastupile tokom prethodnog liječenja ipilimumabom i koje su bile u toku;
prethodna teška preosjetljivost na druga monoklonska antitijela;
pneumonitis ili intersticijska bolest pluća u istoriji bolesti;
infekcija HIV, hepatitisom B ili hepatitisom C i funkcionalni ECOG
status ≥ 2.
Pacijenti su bili liječeni pembrolizumabom do progresije bolesti ili do
pojave neprihvatljive toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji
su pokazivali početne znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da
nastave liječenje do potvrde progresije bolesti. Procjena statusa tumora
sprovedena je nakon 12 nedjelja, zatim svakih 6 nedjelja do 48.
nedjelje, a nakon toga svakih 12 nedjelja. Pacijenti liječeni
hemioterapijom kod kojih je došlo do nezavisne potvrde progresije
bolesti nakon prve planirane procjene bolesti, mogli su da pređu u drugu
grupu i primaju pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3
nedjelje, prema principu dvostruko slijepog ispitivanja.
Od 540 pacijenata, njih 61% bili su muškarci, 43% imali su ≥65 godina
(medijana starosnog doba iznosila je 62 godine [raspon: 15-89]), a 98%
pacijenata bili su bijelci. 82% pacijenata imalo je stadijum M1c, 73%
pacijenata je prethodno primalo najmanje dvije, a njih 32% tri ili više
sistemskih terapija za uznapredovali melanom. 45% pacijenata imalo je
funkcionalni ECOG status od 1, 40% imalo je povišene vrijednosti LDH, a
njih 23% imalo je tumor sa mutiranim BRAF genom.
Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su PFS, prema IRO na osnovu
verzije 1.1 kriterijuma RECIST i OS. Sekundarne mjere ishoda za
efikasnost bile su ORR i trajanje odgovora. U Tabeli 4 sažeto su
prikazane ključne mjere ishoda za efikasnost kod pacijenata prethodno
liječenih ipilimumabom, dok je Kaplan‑Meier-ova kriva za PFS prikazana
na Slici 3. Obije grupe koje su primale pembrolizumab su bile superiorne
u odnosu na hemioterapiju za PFS i nije bilo razlika između doza
pembrolizumaba. Podaci za OS nijesu bili dovoljno obrađeni u trenutku
analize PFS. Nije bilo statistički značajne razlike između
pembrolizumaba i hemioterapije u preliminarnoj analizi OS, koja nije
bila prilagođena za moguće efekte koji bi mogli da ometaju prelaz
pacijenata u drugu grupu. Od pacijenata koji su randomizovani za
primanje hemioterapije, njih 48% je prešlo u drugu grupu i nakon toga
primalo terapiju pembrolizumabom.
Tabela 4: Odgovor pacijenata sa melanomom koji ne može hirurški da se
odstrani ili metastatskim melanomom na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg
ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE‑002
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Mjera ishoda | Pembrolizumab | Pembrolizumab | Hemioterapija |
| | | | |
| | 2 mg/kg svake | 10 mg/kg | n=179 |
| | 3 nedjelje | svake 3 | |
| | | nedjelje | |
| | n=180 | | |
| | | n=181 | |
+:========================+:==============+:==============+:==============+
| PFS | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 129 (72%) | 126 (70%) | 155 (87%) |
| događajem | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,57 (0,45; | 0,50 (0,39; | --- |
| | 0,73) | 0,64) | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| p-vrijednost^(†) | <0,0001 | <0,0001 | --- |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana u mjesecima | 2,9 (2,8; | 2,9 (2,8; | 2,7 (2,5; |
| (95% CI) | 3,8) | 4,7) | 2,8) |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| OS | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 73 (41%) | 69 (38%) | 78 (44%) |
| događajem | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,88 (0,64; | 0,78 (0,56; | --- |
| | 1,22) | 1,08) | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| p-vrijednost^(†) | 0,2294 | 0,0664 | --- |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Najbolji ukupan odgovor | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| ORR % (95% CI) | 21% (15; 28) | 25% (19; 32) | 4% (2; 9) |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Potpun odgovor % | 2% | 3% | 0% |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Djelimičan odgovor % | 19% | 23% | 4% |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Trajanje odgovora | | | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana u mjesecima | Nije | Nije | 8,5 |
| (raspon) | postignut | postignut | |
| | | | (1,6+; 9,5) |
| | (1,4+; 11,5+) | (1,2+; 11,1+) | |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
| % u toku | 87% | 80% | 63% |
+-------------------------+---------------+---------------+---------------+
* Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa hemioterapijom) na osnovu
stratifikovanog Cox-ovog modela proporcionalnog hazarda
† Na osnovu stratifikovanog log‑rank testa
Slika 3: Kaplan‑Meier-ova kriva za preživljavanje bez progresije bolesti
prema liječenim grupama u ispitivanju KEYNOTE‑002 (populacija koja je
namjeravana da bude liječena)
0
2
4
6
8
10
12
14
Vrijeme u mjesecima
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Preživljavanje bez progresije bolesti (%)
Liječena grupa Stopa PFS u Stopa PFS u HR
6. mjesecu 9. mjesecu (95% CI) p-vrijed.
Pembrolizumab 10 mg/kg 38% 29% 0,50 <0,0001
svake 3 nedjelje (0,39; 0,64)
Pembrolizumab 2 mg/kg 34% 24% 0,57 <0,0001
svake 3 nedjelje (0,45; 0,73)
Hemioterapija 16% 8%
179
128
43
22
15
4
2
1
180
153
74
53
26
9
4
2
181
158
82
55
39
15
5
1
Broj pod rizikom
Hemioterapija
Pembrolizumab 10 mg/kg:
Pembrolizumab 2 mg/kg:
KEYNOTE‑001: Otvoreno ispitivanje kod pacijenata sa melanomom koji
prethodno nijesu liječeni i koji su liječeni ipilimumabom
Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba kod pacijenata sa uznapredovalim
melanomom su ispitivane u nekontrolisanom, otvorenom ispitivanju
KEYNOTE‑001. Efikasnost se procjenjivala kod 276 pacijenata iz dvije
definisane kohorte, od kojih je jedna uključivala pacijente prethodno
liječene ipilimumabom (i sa BRAF ili MEK inhibitorom, ako su imali
melanom pozitivan na mutaciju BRAF V600), a druga pacijente koji
prethodno nijesu bili liječeni ipilimumabom. Pacijentima je nasumično
dodijeljena terapija pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje
ili 10 mg/kg svake 3 nedjelje. Pacijenti su bili liječeni
pembrolizumabom do progresije bolesti ili do pojave neprihvatljive
toksičnosti. Klinički stabilnim pacijentima koji su pokazivali početne
znakove progresije bolesti bilo je dopušteno da nastave liječenje do
potvrde progresije bolesti. Kriterijumi za isključivanje bili su slični
onima u ispitivanju KEYNOTE‑002.
Od 89 pacijenata prethodno liječenih ipilimumabom koji su primali
pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg, njih 53% bili su muškarci, 33% imalo je
≥65 godina, a medijana starosnog doba iznosila je 59 godina (raspon:
18 - 88). Svi osim dvoje pacijenata bili su bijelci. 84% pacijenata
imalo je stadijum M1c, dok je 8% pacijenata imalo moždane metastaze u
anamnezi. 70% pacijenata prethodno je primalo najmanje dvije, a njih 35%
tri ili više sistemskih terapija za uznapredovali melanom. Mutacije u
BRAF genu prijavljene su kod 13% pacijenata uključenih u ispitivanje.
Svi pacijenti oboljeli od tumora sa mutacijom u BRAF genu prethodno su
bili liječeni BRAF inhibitorom.
Od 51 pacijenta koji prethodno nisu bili liječeni ipilimumabom i koji su
primali pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg, njih 63% bili su muškarci, 35%
imalo je ≥65 godina, a medijana starosnog doba iznosila je 60 godina
(raspon: 35‑80). Svi osim jednog pacijenta bili su bijelci. 63%
pacijenata imalo je melanom stadijuma M1c, dok je 2% pacijenata imalo
metastaze u mozgu u anamnezi. 45% pacijenata prethodno nije primalo
terapiju za uznapredovali melanom. Mutacije u BRAF genu prijavljene su
kod 20 (39%) pacijenata. Među pacijentima oboljelim od tumora sa
mutacijom u BRAF genu, njih 10 (50%) prethodno je liječeno BRAF
inhibitorom.
Primarna mjera ishoda za efikasnost bio je ORR prema nezavisnoj ocjeni
zasnovanoj na verziji 1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarne mjere ishoda za
efikasnost bile su stopa kontrole bolesti (uključujući potpun odgovor,
djelimičan odgovor i stabilnu bolest), trajanje odgovora, PFS i OS.
Odgovor tumora procjenjivao se u 12‑nedjeljnim intervalima. U Tabeli 5
sažeto su prikazane ključne mjere ishoda za efikasnost kod pacijenata
prethodno liječenih ipilimumabom i onih koji prethodno nijesu primali
ipilimumab, a koji su primali pembrolizumab u preporučenoj dozi.
Tabela 5: Odgovor pacijenata sa melanomom koji se ne može hirurški
odstraniti ili metastatskim melanomom na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg
svake 3 nedjelje, u ispitivanju KEYNOTE‑001
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Mjera ishoda | Pembrolizumab | Pembrolizumab |
| | 2 mg/kg svake 3 | 2 mg/kg svake 3 |
| | nedjelje kod | nedjelje kod |
| | pacijenata prethodno | pacijenata koji |
| | liječenih | prethodno nijesu |
| | ipilimumabom | bili liječeni |
| | | ipilimumabom |
| | n=89 | |
| | | n=51 |
+:========================+:====================:+:==================:+
| Najbolji ukupan | | |
| odgovor* prema IRO^(†) | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| ORR % (95% CI) | 25% (16; 35) | 33% (21; 48) |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Potpun odgovor | 3% | 10% |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Djelimičan odgovor | 21% | 24% |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Stopa kontrole bolesti | 49% | 49% |
| %^(‡) | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora^(§) | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | Nije postignut | Nije postignut |
| (raspon) | (2,8+; 14,3+) | (1,6+; 13,8+) |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| % u toku | 86%^(¶) | 82%^(#) |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| PFS | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | 4,9 (2,8; 8,3) | 5,5 (2,8; 14,0) |
| (95% CI) | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Stopa PFS nakon | 43% | 50% |
| 6 mjeseci | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| OS | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | Nije postignut (11, | Nije postignut |
| (95% CI) | nije dostupno) | (14, nije |
| | | dostupno) |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
| Stopa OS nakon | 60% | 72% |
| 12 mjeseci | | |
+-------------------------+----------------------+--------------------+
* Uključuje pacijente bez mjerljive bolesti na početku ispitivanja, što
je utvrđeno nezavisnom radiološkom procjenom
† IRO = integrisana radiološka i onkološka procjena na osnovu verzije
1.1 kriterijuma RECIST
‡ Na osnovu najboljeg odgovora stabilne bolesti ili boljeg ishoda
§ Na osnovu pacijenata sa potvrđenim odgovorom prema nezavisnoj ocjeni,
počevši od datuma kada je odgovor prvi put zabilježen; n = 22 za
pacijente prethodno liječene ipilimumabom; n=17 za pacijente koji
prethodno nijesu bili liječeni ipilimumabom
¶ Pacijenti sa odgovorom bili su praćeni tokom najmanje 12 mjeseci nakon
uvođenja terapije
# Pacijenti sa odgovorom bili su praćeni tokom najmanje 15 mjeseci nakon
uvođenja terapije
Rezultati postignuti kod pacijenata prethodno liječenih ipilimumabom
(n=84) i onih koji prethodno nijesu liječeni ipilimumabom (n=52), a koji
su primali pembrolizumab u dozi od 10 mg/kg svake 3 nedjelje, bili su
slični onima zapaženim kod pacijenata koji su primali pembrolizumab u
dozi od 2 mg/kg svake 3 nedjelje.
Analize podgrupa pacijenata
Mutacije u BRAF genu kod melanoma
U ispitivanju KEYNOTE‑002 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata
koji su imali divlji tip BRAF gena (n=415; 77%) ili mutaciju u BRAF genu
i koji su prethodno primali BRAF terapiju (n=125; 23%). HR za PFS
(objedinjeni podaci za pembrolizumab [2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3
nedjelje] naspram hemioterapije) iznosio je 0,51 (95% CI: 0,41; 0,65) za
pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 0,56 (95% CI: 0,37; 0,85) za
pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju. HR za PFS za pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram
hemioterapije iznosio je 0,51 (95% CI: 0,39; 0,67) za pacijente sa
divljim tipom BRAF gena, i 0,74 (95% CI: 0,46; 1,18) za pacijente sa
mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF terapiju. HR za OS
za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram hemioterapije iznosio je
0,83 (95% CI: 0,60; 1,15) za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i
0,82 (95% CI: 0,47; 1,43) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su
prethodno primali BRAF terapiju. HR za OS za pembrolizumab 2 mg/kg svake
3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 0,80 (95% CI: 0,55; 1,18) za
pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 1,03 (95% CI: 0,55; 1,91) za
pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab i pembrolizumab 2
mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 27% i 25%,
naspram 6% za pacijente sa divljim tipom BRAF gena, i 12% i 9% naspram
0% za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju.
U ispitivanju KEYNOTE‑006 sprovedena je analiza podgrupa kod pacijenata
koji su imali divlji tip BRAF gena (n=525; 63%), pacijenata koji su
imali mutaciju u genu, ali prethodno nijesu primali BRAF terapiju
(n=163; 20%) i pacijenata koji su imali mutaciju u BRAF genu i prethodno
su primali BRAF terapiju (n=139; 17%). HR za PFS (objedinjeni podaci za
pembrolizumab [10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje] naspram ipilimumaba)
iznosio je 0,57 (95% CI: 0,45; 0,73) za pacijente sa divljim tipom BRAF
gena; 0,50 (95% CI: 0,32; 0,77) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu
koji prethodno nijesu primali BRAF terapiju i 0,73 (95% CI: 0,48; 1,11)
za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju. HR za OS za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram
ipilimumaba iznosio je 0,61 (95% CI: 0,46; 0,82) za pacijente sa divljim
tipom BRAF gena, 0,69 (95% CI: 0,33; 1,45) za pacijente sa mutacijom u
BRAF genu koji prethodno nijesu primali BRAF terapiju, i 0,75 (95% CI:
0,45; 1,26) za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno
primali BRAF terapiju. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab
naspram ipilimumaba iznosio je 34% naspram 13% za pacijente sa divljim
tipom BRAF gena, 41% naspram 13% za pacijente sa mutacijom u BRAF genu
koji prethodno nijesu primali terapiju za tu mutaciju, i 21% naspram 6%
za pacijente sa mutacijom u BRAF genu koji su prethodno primali BRAF
terapiju.
PD‑L1 status kod melanoma
Sprovedena je analiza podgrupa iz ispitivanja KEYNOTE‑002 kod pacijenata
koji su bili PD‑L1 pozitivni (rezultat prema Allred-ovoj lestvici ≥ 2
predstavljajući PD‑L1 ekspresiju na membrani u ≥ 1% tumorskih ćelija)
naspram onih koji su bili PD‑L1 negativni (rezultat prema Allred-ovoj
lestvici 0 ili 1). Ekspresija PD‑L1 određivala se retrospektivno
imunohistohemijskim ispitivanjem uz pomoć anti‑PD‑L1 antitijela 22C3.
Među pacijentima kod kojih je mogla da se odredi ekspresija PD‑L1 (78%),
njih 69% (n=291) bilo je PD‑L1 pozitivno, a njih 31% (n=130) PD‑L1
negativno. HR za PFS (objedinjeni podaci za pembrolizumab [2 mg/kg ili
10 mg/kg svake 3 nedjelje] naspram hemioterapije) iznosio je 0,52 (95%
CI: 0,39; 0,68) za PD‑L1 pozitivne pacijente, i 0,60 (95% CI: 0,38;
0,94) za PD‑L1 negativne pacijente. HR za PFS za pembrolizumab 2 mg/kg
svake 3 nedjelje naspram hemioterapije iznosio je 0,54 (95% CI: 0,39;
0,75) za PD‑L1 pozitivne pacijente, i 0,89 (95% CI: 0,53; 1,50) za PD‑L1
negativne pacijente. HR za OS za objedinjene podatke za pembrolizumab
naspram hemioterapije iznosio je 0,82 (95% CI: 0,55; 1,23) za PD‑L1
pozitivne pacijente, i 0,77 (95% CI:0,43; 1,37) za PD‑L1 negativne
pacijente.
HR za OS za pembrolizumab 2 mg/kg svake 3 nedjelje naspram hemioterapije
iznosio je 0,93 (95% CI: 0,58; 1,49) za PD‑L1 pozitive pacijente i 1,19
(95% CI: 0,58; 2,46) za PD‑L1 negativne pacijente. ORR za objedinjene
podatke za pembrolizumab i pembrolizumab 2 mg/kg svake tri nedjelje
naspram hemioterapije iznosio je 26% i 23% naspram 4% za PD‑L1 pozitivne
pacijente, a 15% i 11% naspram 8% za PD‑L1 negativne pacijente.
Sprovedena je analiza podgrupa iz ispitivanja KEYNOTE‑006 kod pacijenata
koji su bili PD‑L1 pozitivni (n=671; 80%) naspram onih koji su bili
PD‑L1 negativni (n=150; 18%). Među pacijentima kod kojih je mogla da se
odredi ekspresija PD‑L1 (98%), njih 82% bilo je PD‑L1 pozitivno, a njih
18% PD‑L1 negativno. HR za PFS (objedinjeni podaci za pembrolizumab [10
mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje] naspram ipilimumaba) iznosio je 0,53 (95%
CI: 0,43; 0,65) za PD‑L1 pozitivne pacijente, i 0,73 (95% CI: 0,47;
1,11) za PD‑L1 negativne pacijente. HR za OS za objedinjene podatke za
pembrolizumab naspram ipilimumaba iznosio je 0,56 (95% CI: 0,43; 0,73)
za PD‑L1 pozitivne pacijente, i 0,95 (95% CI: 0,56; 1,62) za PD‑L1
negativne pacijente. ORR za objedinjene podatke za pembrolizumab naspram
ipilimumaba iznosio je 37% naspram 12% za PD‑L1 pozitivne pacijente, i
18% naspram 11% za PD‑L1 negativne pacijente.
Očni melanom
Kod 20 pacijenata sa očnim melanomom uključenih u ispitivanje
KEYNOTE‑001, nije prijavljen nijedan objektivan odgovor; stabilna bolest
prijavljena je kod 6 pacijenata.
Nesitnoćelijski rak pluća
KEYNOTE-010: Kontrolisano ispitivanje kod pacijenata sa nesitnoćelijskim
rakom pluća prethodno liječenih hemioterapijom
Bezbjednost i efikasnost pembrolizumaba ispitivane su u ispitivanju
KEYNOTE‑010, multicentričnom, otvorenom, kontrolisanom ispitivanju
liječenja uznapredovalog nesitnoćelijskog raka pluća kod pacijenata
prethodno liječenih hemioterapijom koja je uključivala platinu.
Pacijenti su imali pozitivnu PD‑L1 ekspresiju (udio tumorskih ćelija sa
ekspresijom [engl. tumour proportion score, TPS] ≥ 1%, određen pomoću
seta PD-L1 IHC 22C3 pharmDx^(TM)). Pacijenti koji su imali aktivirajuću
mutaciju gena EGFR ili translokaciju gena ALK takođe su doživjeli
progresiju bolesti tokom liječenja odobrenom terapijom za te mutacije
prije primanja pembrolizumaba. Pacijenti su bili randomizovani (1:1:1)
za primanje pembrolizumaba u dozi od 2 mg/kg (n=344) ili 10 mg/kg
(n=346) svake 3 nedjelje ili docetaksela u dozi od 75 mg/m² svake 3
nedjelje (n=343) do progresije bolesti ili pojave neprihvatljive
toksičnosti.
U ispitivanje nijesu bili uključeni pacijenti sa autoimunom bolešću,
pacijenti sa medicinskim stanjem koje je zahtijevalo imunosupresiju, ni
pacijenti koji su primili više od 30 Gy radioterapije grudnog koša
unutar prethodnih 26 nedjelja. Ocjena statusa tumora sprovodila se
svakih 9 nedjelja.
Početne karakteristike ove populacije uključivale su: medijana starosnog
doba od 63 godine (42% u dobu od 65 ili više godina); 61% muškaraca; 72%
bijelaca i 21% Azijata i 34% pacijenata sa funkcionalnim ECOG statusom 0
i 66% njih sa funkcionalnim ECOG statusom 1. Karakteristike bolesti
uključivale su skvamozne (21%) i neskvamozne (70%) ćelije; stadijum M1
(91%); stabilne metastaze u mozgu (15%) i incidencu mutacija gena EGFR
(8%) ili ALK (1%). Prethodna terapija uključivala je dvojnu terapiju
koja je sadržala platinu (100%); pacijenti su primili jednu (69%)
odnosno dvije ili više (29%) terapijskih linija.
Primarne mjere ishoda za efikasnost bile su OS i PFS prema procjeni
zaslijepljene („blinded“) nezavisne centralne komisije na osnovu verzije
1.1 kriterijuma RECIST. Sekundarne mjere ishoda za efikasnost bile su
ORR i trajanje odgovora. Tabela 6 sažeto prikazuje ključne mjere za
efikasnost za cijelu populaciju (TPS ≥ 1%) i za pacijente koji su imali
TPS ≥ 50%, dok Slika 4 prikazuje Kaplan‑Meier-ovu krivu za OS (TPS ≥
1%).
Tabela 6: Odgovor prethodno liječenih pacijenata sa nesitnoćelijskim
rakom pluća na pembrolizumab u dozi od 2 mg/kg ili 10 mg/kg svake 3
nedjelje u ispitivanju KEYNOTE-010
+:--------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| Mjera ishoda | Pembrolizumab 2 | Pembrolizumab 10 | Docetaksel |
| | mg/kg svake 3 | mg/kg svake 3 | |
| | nedjelje | nedjelje | 75 mg/m² svake 3 |
| | | | nedjelje |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| TPS ≥ 1% | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata | 344 | 346 | 343 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 172 (50%) | 156 (45%) | 193 (56%) |
| događajem | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,71 (0,58; 0,88) | 0,61 (0,49; 0,75) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(†) | < 0,001^(‡) | < 0,001^(‡) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% | 10,4 (9,4; 11,9) | 12,7 (10,0; 17,3) | 8,5 (7,5; 9,8) |
| CI) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS^(§) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 266 (77%) | 255 (74%) | 257 (75%) |
| događajem | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,88 (0,73; 1,04) | 0,79 (0,66; 0,94) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(†) | 0,068 | 0,005 | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% | 3,9 (3,1; 4,1) | 4,0 (2,6; 4,3) | 4,0 (3,1; 4,2) |
| CI) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog | | | |
| odgovora^(§) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORR %^(¶) (95% CI) | 18% (14; 23) | 18% (15; 23) | 9% (7; 13) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora^(§,#,Þ) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | nije dosegnut | nije dosegnut | 6,2 |
| (raspon) | | | |
| | (0,7+; 20,1+) | (2,1+; 17,8+) | (1,4+; 8,8+) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % u toku | 73% | 72% | 34% |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| TPS ≥ 50% | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj pacijenata | 139 | 151 | 152 |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| OS | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 58 (42%) | 60 (40%) | 86 (57%) |
| događajem | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,54 (0,38; 0,77) | 0,50 (0,36; 0,70) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(†) | < 0,001^(‡) | < 0,001^(‡) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% | 14,9 (10,4; ND) | 17,3 (11,8; ND) | 8,2 (6,4; 10,7) |
| CI) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PFS^(§) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Broj (%) pacijenata sa | 89 (64%) | 97 (64%) | 118 (78%) |
| događajem | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Hazard ratio* (95% CI) | 0,58 (0,43; 0,77) | 0,59 (0,45; 0,78) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| p-vrijednost^(†) | < 0,001^(‡) | < 0,001^(‡) | --- |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima (95% | 5,2 (4,0; 6,5) | 5,2 (4,1; 8,1) | 4,1 (3,6; 4,3) |
| CI) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Stopa ukupnog | | | |
| odgovora^(§) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ORR %^(¶) (95% CI) | 30% (23; 39) | 29% (22; 37) | 8% (4; 13) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trajanje odgovora^(§,#,ß) | | | |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana u mjesecima | Nije postignut | Nije postignut | 8,1 |
| (raspon) | | | |
| | (0,7+; 16,8+) | (2,1+; 17,8+) | (2,1+; 8,8+) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| % u toku | 76% | 75% | 33% |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| * Hazard ratio (pembrolizumab u poređenju sa docetakselom) na osnovu stratifikovanog |
| Cox-ovog modela proporcionalnih hazarda |
| |
| ^(†) Na osnovu stratifikovanog log-rank testa |
| |
| ^(‡) Statistički značajno na osnovu unaprijed određenog nivoa α prilagođenog za |
| multiplicitet |
| |
| ^(§) Procena zaslijepljene („blinded“) nezavisne centralne komisije na osnovu verzije |
| 1.1. kriterijuma RECIST |
| |
| ^(¶) Svi su odgovori bili djelimični odgovori |
| |
| ^(#) Na osnovu pacijenata sa najboljim ukupnim odgovorom kao potvrđenim potpunim ili |
| djelimičnim odgovorom |
| |
| ^(Þ) Uključuje 30, 31 i 2 pacijenta sa odgovorom od 6 ili više mjeseci koji su u toku u |
| grupi liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg, grupi liječenoj pembrolizumabom u |
| dozi od 10 mg/kg, odnosno grupi liječenoj docetakselom |
| |
| ^(ß) Uključuje 22, 24 i 1 pacijenta sa odgovorom od 6 ili više mjeseci koji su u toku u |
| grupi liječenoj pembrolizumabom u dozi od 2 mg/kg, grupi liječenoj pembrolizumabom u |
| dozi od 10 mg/kg, odnosno grupi liječenoj docetakselom |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Slika 4: Kaplan-Meier-ova kriva za ukupno preživljavanje prema liječenoj
grupi u ispitivanju KEYNOTE‑010 (pacijenti sa udjelom tumorskih ćelija
sa ekspresijom PD-L1 ≥ 1%, populacija koja je namjeravana da bude
liječena)
0
5
10
15
20
25
Vrijeme u mjesecima
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
Ukupno preživljavanje OS (%)
Liječena grupa
Stopa OS u 9. m. Stopa OS u 12. m. HR (95% CI) p-vrijednost
Pembrolizumab 2 mg/kg 59% 43% 0,71 (0,58; 0,88) 0,00076
Pembrolizumab 10 mg/kg 62% 52% 0,61 (0,49; 0,75) <0,00001
Docetaksel 47% 35%
343
212
79
33
1
0
344
259
115
49
12
0
346
255
124
56
6
0
Broj pod rizikom
Pembrolizumab 2 mg/kg:
Pembrolizumab 10 mg/kg:
Docetaksel:
Rezultati za efikasnost bili su slični u grupi liječenoj pembrolizumabom
u dozi od 2 mg/kg i u grupi liječenoj pembrolizumabom u dozi od 10
mg/kg. Poređenje između grupa pokazalo je da su rezultati efikasnosti s
obzirom na OS bili dosljedni, nezavisno od starosti uzorka tumora (novi
uzorak u odnosu na pohranjeni uzorak).
U analizama podgrupa primijećen je smanjen povoljan učinak
pembrolizumaba na preživljavanje u poređenju sa docetakselom kod
pacijenata koji nikada nijesu pušili ili pacijenata koji su imali tumore
sa aktivirajućim mutacijama gena EGFR i koji su primili najmanje
hemioterapiju na bazi platine i inhibitor tirozin kinaze; međutim, zbog
malog broja pacijenata, iz tih podataka ne mogu da se izvuku definitivni
zaključci.
Efikasnost i bezbjednost pembrolizumaba kod pacijenata sa tumorima koji
ne eksprimiraju PD‑L1 nijesu ustanovljene.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja pembrolizumaba u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju svih stanja uključenih u kategoriju malignih
neoplazmi (osim nervnog sistema i hematopoetskog i limfoidnog tkiva)
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika pembrolizumaba ispitivana je kod 2856 pacijenata sa
metastatskim melanomom ili melanomom koji se ne može hirurški
odstraniti, nesitnoćelijskim rakom pluća ili karcinomom, koji su primali
doze u rasponu od 1 do 10 mg/kg svake 2 ili 3 nedjelje.
Resorpcija
Pembrolizumab se primjenjuje intravenskim putem i stoga je njegova
bioraspoloživost trenutna i potpuna.
Distribucija
Shodno ograničenoj ekstravaskularnoj raspodjeli, volumen distribucije
pembrolizumaba u stanju dinamičke ravnoteže je mali (~7,4 L; koeficijent
varijacije: 19%). Kao što se i očekuje za antitijela, pembrolizumab se
ne vezuje za proteine plazme na specifičan način.
Biotransformacija
Pembrolizumab se kataboliše nespecifičnim putevima; metabolizam ne
doprinosi njegovom klirensu.
Eliminacija
Sistemski klirens pembrolizumaba iznosi ~0,2 L/dan (koeficijent
varijacije: 37%), a terminalno poluvrijeme eliminacije (t½) iznosi ~27
dana (koeficijent varijacije: 38%).
Linearnost/nelinearnost
Izloženost pembrolizumabu izražena maksimalnom koncentracijom (C_(max))
ili površinom ispod krive koncentracije u plazmi tokom vremena (PIK)
povećavala se proporcionalno dozi unutar raspona doze efikasnosti. Nakon
ponovljenog doziranja, pokazalo se da klirens pembrolizumaba ne zavisi
od vremena, dok se sistemska kumulacija povećava približno 2,2 puta kada
se lijek primjenjuje svake 3 nedjelje. Koncentracije pembrolizumaba
gotovo jednake onima u stanju dinamičke ravnoteže postignute su do 18.
nedjelje; srednji C_(min) u 18. nedjelji iznosio je približno 24
mikrograma/ml kod primjene doze od 2 mg/kg svake 3 nedjelje.
Posebne populacije
Uticaji različitih kovarijabila na farmakokinetiku pembrolizumaba
procjenjivali su se u populacionim farmakokinetičkim analizama. Klirens
pembrolizumaba povećavao se sa povećanjem tjelesne mase; posljedične
razlike u izloženosti adekvatno se rješavaju doziranjem prema tjelesnoj
masi (mg/kg). Sljedeći faktori nijesu imali klinički značajan uticaj na
klirens pembrolizumaba: starosno doba (raspon: 15‑94 godine), pol, rasa,
blago ili umjereno oštećenje funkcije bubrega, blago oštećenje funkcije
jetre i tumorsko opterećenje.
Oštećenje funkcije bubrega
Uticaj oštećenja funkcije bubrega na klirens pembrolizumaba procjenjivao
se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim
ili umjerenim oštećenjem funkcije bubrega u poređenju sa pacijentima sa
normalnom bubrežnom funkcijom. Nijesu primijećene klinički značajne
razlike u klirensu pembrolizumaba između pacijenata sa blagim ili
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega i onih sa normalnom bubrežnom
funkcijom. Pembrolizumab se nije ispitivao kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega.
Oštećenje funkcije jetre
Uticaj oštećenja funkcije jetre na klirens pembrolizumaba procjenjivao
se u populacionim farmakokinetičkim analizama kod pacijenata sa blagim
oštećenjem funkcije jetre (definisanim prema kriterijumima za
procjenjivanje poremećaja funkcije jetre Američkog nacionalnog instituta
za kancer) u poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom jetre.
Nijesu primijećene klinički značajne razlike u klirensu pembrolizumaba
između pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre i onih sa
normalnom funkcijom jetre. Pembrolizumab se nije ispitivao kod
pacijenata sa umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
odjeljak 4.2).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Bezbjednost pembrolizumaba procjenjivala se u jednomjesečnom i
šestomjesečnom ispitivanju toksičnosti ponovljenih doza kod makaki
majmuna na kojima su primjenjivane intravenske doze od 6, 40 ili 200
mg/kg jednom nedjeljno u jednomjesečnom ispitivanju, odnosno jednom
svake dvije nedjelje u šestomjesečnom ispitivanju, nakon čega je
uslijedio četvoromjesečni period bez liječenja. Nijesu primijećeni
nikakvi toksikološki značajni nalazi, a nivo izloženosti pri kojoj
nijesu opaženi štetni efekti (engl. no observed adverse effect level,
NOAEL) u oba ispitivanja je iznosio ≥200 mg/kg, što je 19 puta više od
izloženosti koja se postiže kod ljudi nakon primjene najveće klinički
ispitivane doze (10 mg/kg).
Nijesu sprovedena ispitivanja efekta pembrolizumaba na reprodukciju kod
životinja. Smatra se da je PD‑1/PD‑L1 put uključen u održavanje
tolerancije na plod za vrijeme trudnoće. U modelima skotnosti miševa i
pacova pokazalo se da blokada PD‑L1 signalizacije smanjuje toleranciju
na plod i dovodi do povećane stope gubitka ploda.
Nijesu sprovedena ispitivanja uticaja lijeka pembrolizumaba na plodnost
kod životinja. U jednomjesečnom i šestomjesečnom ispitivanju toksičnosti
ponovljenih doza kod majmuna nijesu zabilježeni primjetni učinci na
reproduktivne organe mužjaka i ženki; međutim, mnoge životinje u tim
ispitivanjima nijesu bile polno zrele
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
L-histidin
L-histidin hidrohlorid, monohidrat
Saharoza
Polisorbat 80
6.2. Inkompatibilnosti
Zbog nedostatka ispitivanja kompatibilnosti ovaj lijek se ne smije
miješati sa drugim ljekovima osim sa onima navedenim u odjeljku 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica
24 mjeseca.
Nakon rekonstitucije
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i razblaženog
rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C). Sa
mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah primijeniti.
Rekonstituisani ili razblaženi rastvor se ne smije zamrzavati. Ako se ne
primijeni odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije upotrebe odgovornost su
korisnika i ne smiju da budu duži od ukupno 24 sata. Taj 24-časovni
period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na sobnoj temperaturi
(ispod ili na 25°C); preostalo vrijeme lijek mora da se čuva na
temperaturi od 2°C – 8°C. Ako se bočice i/ili kesa za intravensku
primjenu čuvaju u frižideru, prije primjene se mora sačekati da se
ugriju na sobnoj temperaturi.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C – 8°C).
Uslove čuvanja nakon rekonstitucije ili razblaživanja lijeka vidjeti u
odjeljku 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Staklena bočica (staklo tipa I) od 15 ml sa čepom od sive brombutil
gume, aluminijumskim prstenom i „flip-off” poklopcem boje avokada
(zelene boje), koja sadrži 50 mg pembrolizumaba.
Jedno pakovanje sadrži jednu staklenu bočicu.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Priprema i primjena
- Bočica liofiliziranog praška prije rekonstitucije se može čuvati van
frižidera (na temperaturi ispod ili na 25°C) tokom najviše 24 sata.
- U aseptičnim uslovima, dodaje se 2,3 ml vode za injekcije kako bi se
dobio rastvor lijeka KEYTRUDA koncentracije 25 mg/ml (pH 5,2 ‑ 5,8).
Svaka bočica sadrži višak punjenja od 10 mg (0,4 ml), kako bi se
osiguralo izvlačenje 50 mg lijeka KEYTRUDA po bočici. Nakon
rekonstitucije, 1 ml koncentrata sadrži 25 mg pembrolizumaba.
- Kako bi se izbjeglo stvaranje pjene, voda se dodaje niz zid bočice, a
ne direktno na liofilizirani prašak.
- Polako okretati bočicu kako bi se liofilizirani prašak rekonstituisao.
Sačekati do 5 minuta kako bi mjehurići nestali. Bočicu ne tresti.
- Ljekove za parenteralnu primjenu treba prije primjene vizuelno
pregledati, kako bi se uočilo moguće prisustvo čestica i promjena
boje. Rekonstituisani lijek KEYTRUDA je bistar do blago opalescentni,
bezbojan do blijedo žut rastvor. Bočicu treba baciti ako se u njoj
primijete vidljive čestice.
- Potrebno je izvući željeni volumen od najviše 2 ml (50 mg) lijeka
KEYTRUDA i prenijeti ga u kesu za intravensku primjenu koja sadrži
rastvor natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) ili rastvor glukoze od 50
mg/ml (5%), kako bi se pripremio razblaženi rastvor konačne
koncentracije od 1 do 10 mg/ml. Razblaženi rastvor promiješati nježno
ga okrećući.
- Dokazana je hemijska i fizička stabilnost rekonstituisanog i
razblaženog rastvora tokom 24 sata na sobnoj temperaturi (ispod ili na
25°C). Sa mikrobiološkog stanovišta, lijek se mora odmah upotrijebiti.
Rekonstituisani ili razblaženi rastvor se ne smije zamrzavati. Ako se
ne upotrijebi odmah, trajanje i uslovi čuvanja prije upotrebe
odgovornost su korisnika i ne smiju da budu duži od ukupno 24 sata.
Taj 24-časovni period čuvanja može da uključuje do 6 sati čuvanja na
sobnoj temperaturi (ispod ili na 25°C); preostalo vrijeme lijek mora
da se čuva na temperaturi od 2°C – 8°C. Ako se bočice i/ili kesa za
intravensku primjenu čuvaju u frižideru, prije primjene se mora
sačekati da se ugriju na sobnoj temperaturi. Primijeniti rastvor za
infuziju intravenski tokom 30 minuta koristeći sterilan, nepirogen,
ugrađeni (in‑line) ili pričvršćeni (add‑on) filter veličine 0,2‑ 5
mikrometara male sposobnosti vezivanja proteina.
- Nemojte istovremeno primjenjivati druge ljekove istom infuzionom
linijom.
- Lijek KEYTRUDA je namijenjen isključivo za jednokratnu upotrebu. Sav
lijek koji je preostao u bočici se mora baciti.
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Ograničen recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu na veliko farmaceutskim proizvodima „Glosarij“
d.o.o. – Podgorica, Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
KEYTRUDA^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica
staklena, 1x50 mg:
2030/17/12 - 7366
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
KEYTRUDA^(®), prašak za koncentrat za rastvor za infuziju, 50 mg, bočica
staklena, 1x50 mg:
16.01.2017. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Januar, 2017. godine