Kerendia uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Kerendia, 10 mg, film tableta
Kerendia, 20 mg, film tableta
INN: finerenon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Kerendia, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg finerenona.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 45 mg laktoze (u obliku monohidrata), vidjeti
dio 4.4.
Kerendia, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg finerenona.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 40 mg laktoze (u obliku monohidrata), vidjeti
dio 4.4.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Kerendia, 10 mg, film tableta
Film tablete ružičaste boje, ovalnog oblika, dužine 10 mm i širine 5 mm,
sa oznakom „10“ na jednoj strani i „FI“ na drugoj strani film tablete.
Kerendia, 20 mg, film tableta
Film tablete žute boje, ovalnog oblika, dužine 10 mm i širine 5 mm, sa
oznakom „20“ na jednoj strani i „FI“ na drugoj strani film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Kerendia je indikovan za liječenje odraslih sa hroničnom bolešću
bubrega (s albuminurijom) koja je udružena sa dijabetesom tipa 2.
Za rezultate ispitivanja vezana za bubrežne i kardiovaskularne događaje,
vidjeti dio 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena ciljna doza je 20 mg finerenona jednom dnevno.
Preporučena maksimalna doza je 20 mg finerenona jednom dnevno.
Početak liječenja
Za donošenje odluke o započinjanju liječenja finerenonom i za
određivanje početne doze potrebno je odrediti nivo kalijuma u serumu i
procjenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular
filtration rate, eGFR).
Ako je nivo kalijuma u serumu ≤ 4,8 mmol/l, može se započeti liječenje
finerenonom. Za praćenje nivoa kalijuma u serumu, u nastavku pogledajte
dio „Nastavak liječenja”.
Ako je nivo kalijuma u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/l, započinjanje
liječenja finerenonom se može razmotriti uz dodatno praćenje nivoa
kalijuma u serumu tokom prve 4 nedjelje u zavisnosti od karakteristika
pacijenta i nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).
Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,0 mmol/l, ne bi trebalo započeti
liječenje finerenonom (vidjeti dio 4.4).
Preporučena početna doza finerenona zasnovana je na eGFR i prikazana je
u tabeli 1.
Tabela 1: Započinjanje liječenja finerenonom i preporučena doza
+----------------------------------+-----------------------------------+
| eGFR (ml/min/1,73 m²) | Početna doza (jednom dnevno) |
+:=================================+:==================================+
| ≥ 60 | 20 mg |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥ 25 do < 60 | 10 mg |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| < 25 | Ne preporučuje se |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Nastavak liječenja
Nivo kalijuma u serumu i eGFR moraju se ponovo izmjeriti 4 nedjelje
nakon prvog ili ponovnog uvođenja liječenja finerenonom ili povećanja
doze (za donošenje odluke o nastavku liječenja finerenonom i
prilagođavanju doze vidjeti tabelu 2).
Nakon toga, nivo kalijuma u serumu se mora periodično i po potrebi
ponovo mjeriti u zavisnosti od karakteristika pacijenta i nivoa kalijuma
u serumu.
Za više informacija vidjeti djelove 4.4 i 4.5.
Tabela 2: Nastavak liječenja finerenonom i prilagođavanje doze
+-----------------------+-------------------------------------------------------+
| | Trenutna doza finerenona (jednom dnevno) |
| +---------------------------+---------------------------+
| | 10 mg | 20 mg |
+:===========+:=========+:==========================+:==========================+
| Trenutni | ≤ 4,8 | Povećati na 20 mg | Održavati dozu od 20 mg |
| nivo | | finerenona jednom | jednom dnevno |
| kalijuma | | dnevno* | |
| u serumu | | | |
| (mmol/l) | | | |
| +----------+---------------------------+---------------------------+
| | > 4,8 | Održavati dozu od 10 mg | Održavati dozu od 20 mg |
| | do 5,5 | jednom dnevno | jednom dnevno |
| +----------+---------------------------+---------------------------+
| | > 5,5 | Prekinuti primjenu | Prekinuti primjenu |
| | | finerenona. | finerenona. |
| | | | |
| | | Razmotriti ponovno | Ponovo započeti |
| | | započinjanje liječenja | liječenje dozom od 10 |
| | | dozom od 10 mg jednom | mg jednom dnevno kada |
| | | dnevno kada je nivo | je |
| | | kalijuma u serumu ≤ 5,0 | |
| | | mmol/l. | nivo kalijuma u serumu |
| | | | ≤ 5,0 mmol/l. |
+------------+----------+---------------------------+---------------------------+
* održavati dozu od 10 mg jednom dnevno ukoliko se eGFR smanjio za > 30%
u poređenju sa prethodnim mjerenjem
Propuštena doza
Pacijent treba da uzme propuštenu dozu lijeka čim se sjeti, ali
isključivo istog dana. Pacijent ne smije uzeti duplu dozu da bi
nadoknadio propuštenu dozu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Početak liječenja
Kod pacijenata sa eGFR < 25 ml/min/1,73 m² ne treba započinjati
liječenje finerenonom zbog ograničenih kliničkih podataka, (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Nastavak liječenja
Kod pacijenata sa eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m², liječenje finerenonom se
može nastaviti uz prilagođavanje doze na osnovu nivoa kalijuma u serumu.
eGFR treba izmjeriti 4 nedjelje nakon započinjanja liječenja kako bi se
odredilo da li se početna doza može povećati na preporučenu dnevnu dozu
od 20 mg (vidjeti „Doziranje, Nastavak liječenja” i tabelu 2).
Zbog ograničenih kliničkih podataka, liječenje finerenonom treba
prekinuti kod pacijenata kod kojih je bubrežna bolest napredovala do
stadijuma terminalne insuficijencije bubrega (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa
- teškim oštećenjem funkcije jetre:
Ne smije se započeti primjena finerenona (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Nema dostupnih podataka.
- umjerenim oštećenjem funkcije jetre:
Nije potrebno prilagođavanje početne doze. Potrebno je razmotriti
dodatno praćenje nivoa kalijuma u serumu i prilagoditi praćenje
karakteristikama pacijenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
- blagim oštećenjem funkcije jetre:
Nije potrebno prilagođavanje početne doze.
Istovremena primjena drugih ljekova
Kod pacijenata koji uzimaju finerenon istovrijemeno sa umjerenim ili
slabim inhibitorima CYP3A4, suplementima kalijuma, trimetoprimom ili
kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol, treba razmotriti dodatno
praćenje nivoa kalijuma u serumu i prilagoditi praćenje karakteristikama
pacijenta (vidjeti dio 4.4). Odluke o liječenju finerenonom treba
donijeti u skladu sa uputstvima u tabeli 2 („Doziranje, Nastavak
liječenja“).
Može biti potreban privremeni prekid primjene finerenona kada pacijent
mora da uzima trimetoprim ili kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol.
Za više informacija vidjeti djelove 4.4 i 4.5.
Tjelesna težina
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost finerenona kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina još nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena
Tablete se mogu uzimati uz čašu vode, sa ili bez hrane (vidjeti dio
5.2).
Tablete se ne smiju uzimati sa grejpfrutom ili sa sokom od grejpfruta
(vidjeti dio 4.5).
Drobljenje tableta
Za pacijente koji tablete ne mogu da progutaju cijele, film tablete
lijeka Kerendia mogu da se izdrobe i pomiješaju sa vodom ili kašastom
hranom, kao što je npr. pire od jabuke, neposredno prije oralne upotrebe
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Istovrijemena primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5),
na primjer:
- itrakonazol
- ketokonazol
- ritonavir
- nelfinavir
- kobicistat
- klaritromicin
- telitromicin
- nefazodon
- Adisonova bolest
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hiperkalijemija
Kod pacijenata na terapiji finerenonom uočena je hiperkalijemija
(vidjeti dio 4.8).
Kod nekih pacijenata postoji veći rizik od nastanka hiperkalijemije.
Faktori rizika obuhvataju nizak eGFR, povećan nivo kalijuma u serumu i
ranije epizode hiperkalijemije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti
češće praćenje.
Započinjanje i nastavak terapije (vidjeti dio 4.2)
Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,0 mmol/l, ne treba započinjati
liječenje finerenonom.
Ako je nivo kalijuma u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/l, može se razmotriti
započinjanje liječenja finerenonom uz dodatno praćenje nivoa kalijuma u
serumu prve 4 nedjelje na osnovu karakteristika pacijenta i nivoa
kalijuma u serumu.
Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,5 mmol/l, treba prekinuti liječenje
finerenonom. Moraju se poštovati lokalne smjernice za liječenje
hiperkalijemije.
Kada je nivo kalijuma u serumu ≤ 5,0 mmol/l, liječenje finerenonom se
može ponovo započeti u dozi od 10 mg jednom dnevno.
Praćenje
Nivo kalijuma u serumu i eGFR moraju se ponovo izmjeriti kod svih
pacijenata 4 nedjelje nakon prvog ili ponovnog započinjanja liječenja
ili povećanja doze finerenona. Nakon toga, nivo kalijuma u serumu mora
se utvrđivati periodično i po potrebi na osnovu karakteristika pacijenta
i nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.2).
Istovremena primjena drugih ljekova
Rizik od hiperkalijemije se takođe može povećati uz istovrijemeno
uzimanje drugih ljekova koji mogu da povećaju nivo kalijuma u serumu
(vidjeti dio 4.5.). Pogledajte i „Istovrijemena primjena supstanci koje
utiču na izloženost finerenonu“.
Finerenon ne treba uzimati istovremeno sa
- diureticima koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren) i
- drugim antagonistima mineralokortikoidnih receptora (MRA), poput
eplerenona, esakserenona, spironolaktona ili kanrenona.
Finerenon treba primjenjivati uz oprez, i treba pratiti nivo kalijuma u
serumu kada se lijek uzima istovrijemeno sa
- suplementima kalijuma,
- trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol. Možda će
biti neophodan privremeni prekid primjene finerenona.
Oštećenje funkcije bubrega
Rizik od hiperkalijemije se povećava sa smanjenjem funkcije bubrega.
Praćenje funkcije bubrega treba vršiti po potrebi u skladu sa
standardnom praksom (vidjeti dio 4.2).
Započinjanje liječenja
Liječenje finerenonom ne treba započinjati kod pacijenata sa eGFR < 25
ml/min/1,73m², pošto su klinički podaci ograničeni (vidjeti djelove 4.2
i 5.2).
Nastavak liječenja
Zbog ograničenih kliničkih podataka, terapiju finerenonom treba
prekinuti kod pacijenata kod kojih je bolest bubrega napredovala do
stadijuma terminalne bubrežne insuficijencije (eGFR < 15 ml/min/1,73
m²).
Oštećenje funkcije jetre
Liječenje finerenonom ne treba započinjati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Primjena kod ovih
pacijenata nije proučavana (vidjeti dio 5.2), ali očekuje se značajno
povećanje izloženosti finerenonu.
Primjena finerenona kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre može zahtjevati dodatno praćenje zbog povećanja izloženosti
finerenonu. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje nivoa kalijuma u
serumu i prilagoditi praćenje karakteristikama pacijenta (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa dijagnostikovanom srčanom insuficijencijom sa smanjenom
ejekcionom frakcijom i oni klasifikovani u grupu II-IV prema Njujorškoj
asocijaciji za srce (eng. New York Heart Association) nijesu bili
obuhvaćeni kliničkim studijama faze III (vidjeti dio 5.1).
Istovremena primjena supstanci koje utiču na izloženost finerenonu
Umjereni i slabi inhibitori CYP3A4
Tokom istovremene upotrebe finerenona i umjerenih ili slabih inhibitora
CYP3A4 treba pratiti nivo kalijuma u serumu (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Jaki i umjereni induktori CYP3A4
Finerenon ne treba primjenjivati istovremeno sa jakim ili umjerenim
induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Grejpfrut
Tokom liječenja finerenonom ne treba konzumirati grejpfrut ili sok od
grejpfruta (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Embriofetalna toksičnost
Finerenon ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće, osim ako nijesu
pažljivo razmotreni korist po majku i rizik po fetus. Ako žena zatrudni
dok uzima finerenon, treba da bude upoznata sa potencijalnim rizicima po
fetus.
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu
kontracepciju tokom liječenja finerenonom.
Žene ne bi trebalo da doje tokom liječenja finerenonom. Za više
informacija vidjeti djelove 4.6 i 5.3.
Informacije o pomoćnim supstancama
Lijek Kerendia sadrži laktozu
Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne
bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
Lijek Kerendia sadrži natrijum
Jedna tableta ovog lijeka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj.
može se reći da je suštinski "bez natrijuma".
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.
Finerenon se eliminiše gotovo isključivo putem oksidativnog metabolizma
posredovanog citohromom P450 (CYP) (uglavnom putem CYP3A4 [90%] uz mali
doprinos CYP2C8 [10%]).
Istovremena primjena drugih ljekova koja je kontraindikovana
Jaki inhibitori CYP3A4
Istovremena upotreba lijeka Kerendia sa itrakonazolom, klaritromicinom i
drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom,
nelfinavirom, kobicistatom, telitromicinom ili nefazodonom) je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), jer se očekuje značajno povećanje
izloženosti finerenonu.
Istovremena primjena drugih ljekova koja se ne preporučuje
Jaki i umjereni induktori CYP3A4
Lijek Kerendia ne treba koristiti istovremeno sa rifampicinom i drugim
jakim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenitoinom,
fenobarbitonom, kantarionom) ili sa efavirenzom i drugim umjerenim
induktorima CYP3A4. Smatra se da ovi induktori CYP3A4 značajno smanjuju
koncentraciju finerenona u plazmi i dovode do smanjenog terapijskog
efekta (vidjeti dio 4.4).
Određeni ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu
Lijek Kerendia ne treba koristiti istovremeno sa diureticima koji štede
kalijum (npr. amilorid, triamteren) i drugim antagonistima
mineralokortikoidnih receptora (npr. eplerenon, esakserenon,
spironolakton, kanrenon). Smatra se da ovi ljekovi povećavaju rizik od
hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).
Grejpfrut
Tokom terapije finerenonom ne treba konzumirati grejpfrut ili sok od
grejpfruta, jer se očekuje da će povećati koncentraciju finerenona u
plazmi usljed inhibicije CYP3A4 (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Istovremena primjena drugih ljekova uz oprez
Umjereni inhibitori CYP3A4
U kliničkoj studiji, istovremena primjena eritromicina (500 mg tri puta
dnevno) dovela je do 3,5 puta veće vrijednosti PIK-a finerenona i 1,9
puta više vrijednosti njegovog Cₘₐₓ. U drugoj kliničkoj studiji,
verapamil (tableta sa kontrolisanim oslobađanjem od 240 mg jednom
dnevno) je doveo do 2,7, odnosno 2,2 puta više vrijednosti PIK-a i Cₘₐₓ
finerenona.
Nivo kalijuma u serumu se može povećati i stoga se preporučuje njegovo
praćenje, posebno prilikom započinjanja liječenja ili promjene doze
finerenona ili inhibitora CYP3A4 (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Slabi inhibitori CYP3A4
Fiziološki zasnovano farmakokinetičko modelovanje (engl. physiologically
based pharmacokinetic
modelling and simulation, PBPK) ukazuje na to da fluvoksamin (100 mg dva
puta dnevno) povećava PIK (1,6 puta) i Cₘₐₓ (1,4 puta) finerenona.
Nivo kalijuma u serumu se može povećati i stoga se preporučuje njegovo
praćenje, posebno prilikom započinjanja liječenja ili promjene doze
finerenona ili inhibitora CYP3A4 (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Određeni ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu (vidjeti dio
4.4)
Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Kerendia sa suplementima
kalijuma i trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol
povećati rizik od hiperkalijemije. Neophodno je praćenje nivoa kalijuma
u serumu.
Možda će biti neophodan privremeni prekid primjene lijeka Kerendia tokom
terapije trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol.
Antihipertenzivni ljekovi
Rizik od hipotenzije se povećava uz istovremenu primjenu više drugih
antihipertenzivnih ljekova. Kod ovih pacijenata preporučuje se praćenje
krvnog pritiska.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju
tokom liječenja finerenonom (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi finerenona kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Lijek Kerendia ne smije se koristiti tokom trudnoće, osim ako kliničko
stanje žene ne zahtijeva liječenje finerenonom. Ako žena zatrudni dok
uzima finerenon, treba da bude upoznata sa potencijalnim rizicima po
fetus (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se finerenon/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci dobijeni kod životinja
pokazuju da se finerenon i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko.
Mladunci pacova izloženi ovim putem imali su neželjene reakcije (vidjeti
dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati
se od liječenja lijekom Kerendia, uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist liječenja za ženu (vidjeti dio 4.4).
Plodnost
Nema podataka o uticaju finerenona na plodnost kod ljudi.
Studije na životinjama pokazale su smanjenu plodnost kod ženki pri
izloženosti koja se smatra većom od maksimalne izloženosti kod ljudi,
što ukazuje na mali klinički značaj (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Kerendia nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom terapije finerenonom
bila je hiperkalijemija (14,3%). Vidjeti „Opis neželjenih reakcija,
Hiperkalijemija“ u nastavku i dio 4.4.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednost primjene finerenona kod pacijenata sa hroničnom bolešću
bubrega (HBB) i dijabetesom tipa 2 (T2D) procijenjena je u 2 pivotalne
studije faze III FIDELIO-DKD (dijebetesna bolest bubrega) i FIGARO -DKD.
U FIDELIO-DKD studiji, 2827 pacijenata je uzimalo finerenon (10 ili 20
mg jednom dnevno) sa srednjom vrijednošću trajanja terapije od 2,2
godine. U studiji FIGARO-DKD, 3683 pacijenta uzimalo je finerenon (10 mg
ili 20 mg jednom dnevno) sa srednjom vrijednošću trajanja terapije od
2,9 godina.
Uočena neželjena dejstva navedena su u tabeli 3. Klasifikovane su prema
MedDRA konvenciji - klase sistema organa i učestalosti.
Neželjene reakcije su grupisane prema učestalosti i prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sljedeći
način:
Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do
<1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Neželjene reakcije
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MedDRA klasa | Veoma često | Često | Povremeno |
| sistema organa | | | |
+==================+:==================+:==================+:==================+
| Poremećaji | Hiperkalijemija | Hiponatrijemija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | Hiperurikemija | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | |
| poremećaji | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Pruritus | |
| kože i | | | |
| potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja | | Smanjena brzina | Smanjen nivo |
| | | glomerularne | hemoglobina |
| | | filtracije | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hiperkalijemija
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
događaji hiperkalijemije prijavljeni su kod 14,3% pacijenata koji su
uzimali finerenon u poređenju sa 6,9% pacijenata koji su uzimali
placebo. U prvih mjesec dana liječenja finerenonom uočeno je povećanje
srednje vrijednosti kalijuma u serumu od 0,17 mmol/ml u odnosu na
početnu vrijednost u poređenju sa vrijednostima u grupi pacijenata koja
je dobijala placebo, nakon toga je razlika u nivou kalijuma u serumu
između finerenona i placeba ostala stabilna. Kod pacijenata liječenih
finerenonom, većina događaja hiperkalijemije bili su blagi do umjereni i
prolazni.
Ozbiljni događaji hiperkalijemije češće su prijavljivani za finerenon
(1,1%) nego za placebo (0,24%). Koncentracije kalijuma u serumu > 5,5
mmol/l i > 6,0 mmol/l prijavljene su kod 16,8%, odnosno 3,3% pacijenata
liječenih finerenonom i kod 7,4%, odnosno 1,2% pacijenata koji su
primali placebo.
Hiperkalijemija koja je dovela do trajnog prekida liječenja kod
pacijenata koji su primali finerenon bila je 1,7% u odnosu na 0,6% u
grupi koja je primala placebo. Hospitalizacija zbog hiperkalijemije u
grupi koja je primala finerenon bila je 0,9% u odnosu na 0,2% u grupi
koja je primala placebo.
Za konkretne preporuke, vidjeti djelove 4.2 i 4.4.
Hipotenzija
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
događaji hipotenzije prijavljeni su kod 4,6% pacijenata koji su liječeni
finerenonom u poređenju sa 3,0% pacijenata koji su liječeni placebom.
Kod 3 pacijenta (< 0,1%) liječenje finerenonom je trajno prekinuto zbog
hipotenzije. Hospitalizacija zbog hipotenzije bila je ista u grupi
pacijenata koja je primala finerenon i u placebo grupi (< 0,1%)
Kod pacijenata liječenih finerenonom, većina događaja hipotenzije bili
su blagi do umjereni i prolazni.
Srednja vrijednost sistolnog krvnog pritiska se smanjila za 2 - 4 mm Hg
i srednja vrijednost dijastolnog krvnog pritiska se smanjila za 1 - 2 mm
Hg u prvom mjesecu liječenja, nakon čega su vrijednosti pritiska ostale
stabilne.
Hiperurikemija
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
događaji hiperurikemije su prijavljeni kod 5,1% pacijenata liječenih
finerenonom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su primali placebo. Ti
događaji nijesu bili ozbiljni i nijesu rezultirali trajnim prekidom
liječenja kod pacijenata koji su primali finerenon. Do 16. mjeseca
uočeno je povećanje srednje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu od
0,3 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala
finerenon u poređenju sa grupom koja je primala placebo, pri čemu se
vrijednost smanjivala tokom vremena. Nije uočena razlika u prijavljenim
događajima gihta (3,0%) između grupa pacijenata, one koja je primala
finerenon i one koja je primala placebo.
Smanjena brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration
rate, GFR)
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
događaji smanjenja GFR prijavljeni su kod 6,3% pacijenata koji su
liječeni finerenonom u poređenju sa 4,2% pacijenta koji su liječeni
placebom. Događaji smanjenja brzine GFR koji su doveli do trajnog
prekida liječenja javili su se u istom procentu kod pacijenata koji su
uzimali finerenon i onih koji su uzimali placebo (0,2%). Hospitalizacija
zbog smanjene brzine filtracije GFR prijavljena je u istom procentu kod
pacijenata koji su uzimali finerenon ili placebo ( 0,1%). Kod pacijenata
liječenih finerenonom, većina događaja smanjenja GFR bili su blagi do
umjereni i prolazni.
Kod pacijenata koji su uzimali finerenon došlo je do početnog smanjenja
eGFR (srednja vrijednost 2 ml/min/1,73m²), koje je vremenom slabilo u
poređenju sa placebom. Čini se da je ovo smanjenje reverzibilno tokom
kontinuiranog liječenja.
Smanjen nivo hemoglobina
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
finerenon je bio povezan sa placebo korigovanim apsolutnim smanjenjem
srednje vrijednosti hemoglobina od 0,154 g/dl i srednje vrijednosti
hematokrita od 0,45%. Pojava anemije je bila blago povećana kod
pacijenata koji su liječeni finerenonom (6,5%) u poređenju sa
pacijentima koji su liječeni placebom (6,1%). Učestalost ozbiljnih
događaja anemije bila je niska i kod pacijenata koji su liječeni
finerenonom i od pacijenata koji su primali placebo (0,5%). Promjene u
nivou hemoglobina i hematokrita bile su prolazne i nakon približno 24
mjeseca dostigle su uporedive nivoe sa onima primjećenim u grupi koja je
uzimala placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Očekuje se da je hiperkalijemija najvjerovatnija manifestacija
predoziranja. Ako se razvije hiperkalijemija, treba započeti standardno
liječenje.
Malo je vjerovatno da će se finerenon efikasno ukloniti hemodijalizom s
obzirom na to da je frakcija finerenona vezanog za proteine plazme oko
90%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: diuretici, antagonisti aldosterona
ATC kod: C03DA05
Mehanizam djelovanja
Finerenon je nesteroidni, selektivni antagonist mineralokortikoidnog
receptora (MR) koji se aktivira aldosteronom i kortizolom i reguliše
transkripciju gena. Njegovo vezivanje za MR dovodi do stvaranja
specifičnog kompleksa receptor-ligand koji blokira regrutovanje
transkripcionih koaktivatora koji su uključeni u ekspresiju
pro-inflamatornih i pro-fibrotskih medijatora.
Farmakodinamički efekti
U randomizovanim, dvostruko slijepim, placebom kontrolisanim,
multicentričnim kliničkim studijama faze III, FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
na odraslim pacijentima sa HBB i T2D, placebom-korigovano relativno
smanjenje odnosa albumina i kreatinina u urinu (engl. urinary
albumin/creatinine ratio, UACR) kod pacijenata randomizovanih na
liječenje finerenonom iznosilo je 31%, odnosno 32% u 4. mjesecu
liječenja, a UCAR je ostao snižen tokom oba ispitivanja.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj,
multicentričnoj ARTS-DN studiji faze IIb na odraslim pacijentima sa HBB
i T2D, placebom-korigovano relativno smanjenje UACR 90. dana iznosilo je
25% i 38% kod pacijenata liječenih finerenonom u dozi od 10 mg, odnosno
20 mg jednom dnevno.
Elektrofiziologija srca
Posebna studija QT intervala kod 57 zdravih ispitanika pokazala je da
finerenon nema efekta na repolarizaciju srca. Nije bilo indikacija
efekta finerenona na produženje QT/QTc intervala nakon pojedinačnih doza
od 20 mg (terapijska doza) niti od 80 mg (supraterapijska doza).
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kliničkim studijama FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD ispitan je uticaj
finerenona na bubrežne i kardiovaskularne (KV) ishode kod odraslih
pacijenata sa HBB i T2D u poređenju sa placebom. Pacijenti su morali da
uzimaju standardnu terapiju, uključujući indikovanu maksimalnu
podnošljivu dozu inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (engl.
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) ili blokatora
angiotenzinskih receptora (eng. angiotensin receptor blocker, ARB).
Pacijenti sa dijagnostikovanom srčanom insuficijencijom sa smanjenom
ejekcionom frakcijom klasifikovani u klasu II-IV prema New York Heart
Association (NYHA), isključeni su zbog preporuke klase 1A za MRA
terapiju.
U kliničku studiju FIDELIO-DKD, pacijenti su uključivani u ispitivanje
na osnovu dokaza o perzistentnoj albuminuriji (> 30 mg/g do 5000 mg/g),
eGFR od 25 do 75 ml/min/1,73 m², serumskom kalijumu ≤ 4,8 mmol/l pri
mjerenju.
Primarni ishod bio je kompozit/zbir sljedećih ishoda: vrijeme do prve
pojave insuficijencije bubrega (definisana kao hronična dijaliza ili
transplantacija bubrega, ili kontinuirano smanjenje eGFR na < 15
ml/min/1,73 m² tokom najmanje 4 nedjelje), kontinuirano smanjenje eGFR
za 40% ili više u poređenju sa početnom vrijednošću, tokom najmanje 4
nedjelje, ili smrt uzrokovana bolešću bubrega. Glavni sekundarni ishod
bio je kompozit/zbir sljedećih ishoda: vrijeme do prve pojave KV smrti,
nefatalni infarkt miokarda (IM), nefatalni moždani udar ili
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.
Ukupno 5674 pacijenata je randomizovano da prima ili finerenon (N =
2833) ili placebo (N = 2841) i uključeni su u analizu. Medijana praćenja
bila je 2,6 godina. Doza finerenona ili placeba se tokom studije
prilagođavala na dozu 10 mg ili 20 mg jednom dnevno, uglavnom na osnovu
koncentracije kalijuma u serumu. U 24. mjesecu, od ispitanika liječenih
finerenonom 67% je liječeno dozom od 20 mg jednom dnevno, 30% dozom od
10 mg jednom dnevno, a 3% je prekinulo liječenje.
Nakon završetka studije prikupljeni su podaci o vitalnom statusu za
99,7% pacijenata. Ispitivana populacija sastojala se od 63% bijele rase,
25% Azijata i 5% Afroamerikanaca. Prosječna starost pri uključivanju u
studiju bila je 66 godina, a 70% pacijenata su bili muškarci. Na početku
studije srednja vrijednost eGFR je bila 44,3 ml/min/1,73 m², pri čemu je
55% pacijenata imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m², srednji UACR je bio 852
mg/g, a srednja vrijednost HbA1c je bila 7,7%. 46% pacijenata je imalo
istoriju aterosklerotske KV bolesti, 30% istoriju koronarne arterijske
bolesti, 8% istoriju srčane insuficijencije, a srednja vrijednost krvnog
pritiska iznosila je 138/76 mm Hg. Prosječno trajanje T2D na početku
studije bilo je 16,6 godina, a istorija dijabetesne retinopatije i
dijabetesne neuropatije prijavljena je kod 47%, odnosno 26% pacijenata.
Na početku studije, skoro svi pacijenti dobijali su ACEi (34%) ili ARB
(66%), a 97% pacijenata koristilo je jedan ili više antidijabetika
(insulin [64%], bigvanide [44%], agoniste receptora za glukagonu sličan
peptid-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] [7%], inhibitore
kotransportera natrijum-glukoze 2 [engl. sodium-glucose cotransporter 2,
SGLT2] [5%]). Ostali ljekovi koji su najčešće primjenjivani na početku
studije bili su statini (74%) i blokatori kalcijumovih kanala (63%).
Statistički značajna razlika u korist finerenona prikazana je za
primarni kompozitni ishod i glavni sekundarni kompozitni ishod (vidjeti
sliku 1/tabelu 4 u nastavku). Efekat liječenja za primarni i glavni
sekundarni ishod je uopšteno bio konzistentan u svim podgrupama
pacijenata, uključujući podgrupe prema regiji, eGFR-u, UACR-u, sistolnom
krvnom pritisku (KP) i vrijednostima HbA1c na početku ispitivanja.
U kliničkoj studiji FIGARO-DKD, pacijenti su uključivani u ispitivanje
na osnovu dokaza o perzistentnoj albuminuriji, sa vrijednostima UACR ≥
30 mg/g i eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m^(2,) , ili vrijednostima UACR ≥
300 mg/g i eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^(2,) pri procesu selekcije. Pacijenti
su morali da imaju koncentraciju kalijuma u serumu ≤ 4.8 mmol/l pri
selekciji.
Primarni kompozitni ishod sastojao se od prve pojave KV smrti, IM-a bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije. Sekundarni kompozitni ishod sastojao se od
vremena do pojave insuficijencije bubrega, kontinuiranog smanjenja eGFR
za 40% ili više od početne vrijednosti tokom najmanje 4 nedjelje ili
smrti uzrokovane bolešću bubrega.
Ukupno 7352 pacijenta je randomizovano da prima ili finerenon (N=3686),
ili placebo (N=3666) i zatim uključeno u analize. Medijana praćenja bila
je 3,4 godine. Doza finerenona ili placeba se tokom ispitivanja mogla
prilagođavati na 10 mg ili 20 mg jednom dnevno, na osnovu koncentracije
kalijuma u serumu. U 24. mjesecu, od ispitanika liječenih finerenonom,
82% je liječeno sa dozom od 20 mg finerenona jednom dnevno, 15% dozom od
10 mg jednom dnevno , a 3% je prekinulo liječenje. Nakon završetka
studije, prikupljeni su podaci o vitalnom statusu kod 99,8% pacijenata.
Ispitivana populacija sastojala se od 72% pacijenata bijele rase, 20%
pacijenata azijskog porekla i 4% pacijenata crne rase. Srednja
vrijednost starosnog doba pacijenata koji su bili uključeni u
ispitivanje bila je 64 godine, a 69% pacijenata bili su muškarci. Na
početku ispitivanja, srednja vrijednost eGFR bila je 67,8 ml/min/1,73
m², pri čemu je 62% pacijenata imalo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², medijana
vrijednosti UACR iznosila je 308 mg/g, a srednja vrijednst HbA1c bila je
7,7%; 45% pacijenata imalo je u anamnezi aterosklerotsku KV bolest, 8%
njih imalo je u anamnezi insuficijenciju srca, dok je srednja vrijednost
krvnog pritiska iznosila 136/77 mm Hg. Srednja vrijednost trajanja DT2
na početku ispitivanja bila je 14,5 godina, a dijabetička retinopatija u
istoriji bolesti i dijabetička neuropatija prijavljene su kod 31%
odnosno 28% pacijenata. Na početku ispitivanja gotovo su svi pacijenti
dobijali ACEi (43%) ili ARB (57%), a 98% pacijenata uzimalo je jedan ili
više antidijabetika (insulin [ 54%], bigvanidine [ 69%], agoniste GLP-1
receptora [ 7%], inhibitore SGLT2 [ 8%]). Ostali najčešće primjenjivani
ljekovi na početku ispitivanja bili su statini (71%).
Statistički značajna razlika u korist finerenona pokazala se za
kardiovaskularni primarni kompozitni ishod (vidjeti sliku 2/ tabelu 5 u
nastavku). Efekat liječenja prema primarnom ishodu bio je sličan u svim
podgrupama, uključujući podgrupe prema regiji, vrijednosti eGFR,
vrijednosti UACR, vrijednosti SKP i vrijednostima HbA1c na početku
ispitivanja.
Niža stopa incidencije kompozitnog sekundarnog ishoda koja je obuhvatala
insuficijenciju bubrega, kontinuirano smanjenje eGFR od 40% ili više ili
smrt uzrokovanu bolešću bubrega zabilježena je u grupi koja je primala
finerenon, u poređenju sa grupom koja je primala placebo, međutim ta
razlika nije postigla statističku značajnost (vidjeti tabelu u
nastavku). Efekat liječenja na renalni sekundarni kompozitni ishod bio
je konzistentan u svim podgrupama eGFR na počeku liječenja, ali je kod
podgrupe pacijenata sa vrijednošću UACR < 300 mg/g HR bio 1,16 (95% CI
0,91; 1,47), a kod podgrupe pacijenata sa vrijednošću UACR ≥ 300 mg/g HR
bio je 0,74 (95% CI 0,62; 0,90). Prethodno određeno vrijeme do događaja
kao dodatna sekundarna mjera ishoda uključeno je u tabelu 5.
Tabela 4: Analiza primarnih i sekundarnih „vrijeme do događaja“ ishoda
(i njihovih pojedinačnih komponenti) u fazi III studije FIDELIO-DKD
+----------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Kerendia* (N = 2833) | Placebo (N = 2841) | Efekat |
| | | | liječenja |
+:=====================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | N (%) | Događaji/100 | N (%) | Događaji/100 | HR (95% CI) |
| | | p-g | | p-g | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni renalni kompozitni ishod i njegove komponente |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kompozit | 504 (17,8) | 7,59 | 600 (21,1) | 9,08 | 0,82 (0,73; |
| insuficijencije | | | | | 0,93) |
| bubrega, stalnog | | | | | |
| pada eGFR ≥ 40% | | | | | p = 0,0014 |
| ili smrti | | | | | |
| uzrokovane bolešću | | | | | |
| bubrega | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Insuficijencija | 208 (7,3) | 2,99 | 235 (8,3) | 3,39 | 0,87 (0,72; |
| bubrega | | | | | 1,05) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stalan pad eGFR za | 479 (16,9) | 7,21 | 577 (20,3) | 8,73 | 0,81 (0,72; |
| 40% | | | | | 0,92) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smrt uzrokovana | 2 (<0,1) | - | 2 (<0,1) | - | - |
| bolešću bubrega | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Glavni sekundarni KV kompozitni ishod i njegove komponente |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kompozit KV smrti, | 367 (13,0) | 5,11 | 420 (14,8) | 5,92 | 0,86 (0,75; |
| nefatalnog IM, | | | | | 0,99) |
| nefatalnog | | | | | |
| moždanog udara ili | | | | | p = 0,0339 |
| hospitalizacije | | | | | |
| zbog srčane | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| KV smrt | 128 (4,5) | 1,69 | 150 (5,3) | 1,99 | 0,86 (0,68; |
| | | | | | 1,08) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni IM | 70 (2,5) | 0,94 | 87 (3,1) | 1,17 | 0,80 (0,58; |
| | | | | | 1,09) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni moždani | 90 (3,2) | 1,21 | 87 (3,1) | 1,18 | 1,03 (0,76; |
| udar | | | | | 1,38) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 139 (4,9) | 1,89 | 162 (5,7) | 2,21 | 0,86 (0,68; |
| zbog srčane | | | | | 1,08) |
| insuficijencije | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sekundarni ishodi efikasnosti |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smrtnost svih | 219 (7,7) | 2,90 | 244 (8,6) | 3,23 | 0,90 (0,75; |
| uzroka | | | | | 1,07) ** |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 1263 (44,6) | 22,56 | 1321 (46,5) | 23,87 | 0,95 (0,88; |
| zbog svih uzroka | | | | | 1,02) ** |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Insuficijencija | 252 (8,9) | 3,64 | 326 (11,5) | 4,74 | 0,76 (0,65; |
| bubrega, | | | | | 0,90) ** |
| kontinuirani pad | | | | | |
| eGFR ≥ 57% ili | | | | | |
| smrt uzrokovana | | | | | |
| bolešću bubrega | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
* Liječenje dozom od 10 ili 20 mg jednom dnevno uz maksimalne
podnošljive indikovane doze ACEi ili ARB.
** p = nije statistički značajno nakon prilagođavanja za višestrukost
CI: Interval pouzdanosti
HR: Odnos opasnosti
p-g: pacijent-godine
Slika 1: Vrijeme do prve pojave insuficijencije bubrega, održivog
smanjenja eGFR ≥ 40% u odnosu na početnu vrijednost ili smrti uzrokovane
bolešću bubrega u studiji FIDELIO-DKD
Vrijeme do prvog događaja (mjeseci)
Vjerovatnoća kumulativne incidence
0,50
0,45
Planirano liječenje
1: Finerenon (N=2833)
2: Placebo (N=2841)
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Broj ispitanika u riziku
+--------+--------------+--------+---------------------+--------+--------+-----+-------+---------+---+
| 1 | 2705 | 2607 | 2397 | 1808 | 1274 | 787 | 441 | 83 | |
| 2833 | | | | | | | | | |
+:=======+:=======+:====+:=======+:====+:=======+:=====+:=======+:=======+:====+:======+:====+:==+:==+
| 2 | 2724 | 2586 | 2379 | 1759 | 1248 | 792 | 453 | 82 |
| 2841 | | | | | | | | |
+--------+--------+--------------------+--------+---------------+--------+-----+-------------+-------+
Tabela 5: Analiza primarnih i sekundarnih „vrijeme do događaja“ ishoda
(i njihovih pojedinačnih komponenti) u FIGARO-DKD studiji faze III
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | Kerendia* (N = 3686) | Placebo (N = 3666) | Efekat |
| | | | liječenja |
+======================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | N (%) | Događaji /100 | N (%) | Događaji /100 | HR (95% CI) |
| | | p-g | | p-g | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarni KV kompozitni ishod i njegove komponente |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kompozit KV smrti, | 458 (12,4) | 3,87 | 519 (14,2) | 4,45 | 0,87 (0,76; |
| IM bez smrtnog | | | | | 0,98) |
| ishoda, moždanog | | | | | |
| udara bez smrtnog | | | | | p = 0,0264 |
| ishoda ili | | | | | |
| hospitalizacije | | | | | |
| zbog srčane | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 194 (5,3) | 1,56 | 214 (5,8) | 1,74 | 0,90 (0,74; |
| | | | | | 1,09) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IM bez smrtnog | 103 (2,8) | 0,85 | 102 (2,8) | 0,85 | 0,99 (0,76; |
| ishoda | | | | | 1,31) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Moždani udar bez | 108 (2,9) | 0,89 | 111 (3,0) | 0,92 | 0,97(0,74: |
| smrtnog ishoda | | | | | 1,26) |
| | 117 (3,2) | 0,96 | 163 (4,4) | 1,36 | |
| Hospitalizacija | | | | | 0,71 (0,56; |
| zbog srčane | | | | | 0,90) |
| insuficijencije | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni renalni kompozitni ishod i njegove komponenete |
| |
| +----------------------+---------+--------+----------+------+-------------+ |
| | Kompozit | 350 | 3,15 | 395 | 3,58 | 0,87 | |
| | insuficijencije | (9,5) | | (10,8) | | (0,76; | |
| | bubrega, | | | | | 1,01) | |
| | kontinuiranog pada | | | | | | |
| | eGFR ≥ 40% ili | | | | | p = | |
| | smrti uzrokovane | | | | | 0,0689** | |
| | bolešću bubrega | | | | | | |
| +======================+:=======:+:======:+:========:+=====:+:===========:+ |
| | Insuficijencija | 46 | 0,40 | 62 | 0,54 | 0,72 | |
| | bubrega | (1,2) | | (1,7) | | (0,49; | |
| | | | | | | 1,05) | |
| +----------------------+---------+--------+----------+------+-------------+ |
| | Stalan pad eGFR ≥ | 338 | 3,04 | 385 | 3,49 | 0,87 | |
| | 40% | (9,2) | | (10,5) | | (0,75; | |
| | | | | | | >1,00)) | |
| +----------------------+---------+--------+----------+------+-------------+ |
| | Smrt uzrokovana | 0 | - | 2 | - | - | |
| | bolešću bubrega | | | (<0,1) | | | |
| +----------------------+---------+--------+----------+------+-------------+ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni ishodi efikasnosti |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Smrtnost svih | 333 (9,0) | 2,68 | 370 (10,1) | 3,01 | 0,89 (0,77; |
| uzroka | | | | | 1,04) ** |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija | 1573 (42,7) | 16,91 | 1605 (43,8) | 17,52 | 0,97 (0,90; |
| zbog svih uzroka | | | | | 1,04) ** |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kompozit | 108 (2,9) | 0,95 | 139 ( 3,8) | 1,23 | 0,77 (0,60; |
| insuficijencije | | | | | 0,99) ** |
| bubrega, | | | | | |
| kontinuiranog pada | | | | | |
| eGFR ≥ 57% ili | | | | | |
| smrt i uzrokovane | | | | | |
| bolešću bubrega | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* Liječenje dozom od 10 ili 20 mg jednom dnevno uz maksimalne
podnošljive indikovane doze ACEi ili ARB.
** p = nije statistički značajno nakon prilagođavanja za višestrukost
CI: Interval pouzdanosti
HR: Odnos rizika (eng. hazard ratio)
p-g: pacijent-godine
Slika 2: Vrijeme do prve pojave KV smrti, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije u ispitivanju FIGARO-DKD
[]
Vjerovatnoća kumulativne incidence
Vrijeme do prvog događaja (mjeseci)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 54
0,20
0,18
0,16
0,14
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
000
0,0000
Planirano liječenje
1: Finerenon (N=3686)
2: Placebo (N=3666)
Broj ispitanika u riziku
----------------------------------------------------------------------------
1 3686 3600 3517 3427 3320 2781 2184 1712 1093 598
------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------
2 3666 3577 3479 3389 3267 2730 2125 1657 1076 585
----------------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Kerendia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju hronične bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Finerenon se gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene.
Resorpcija je brza sa maksimalnim koncentracijama u plazmi (Cₘₐₓ) koje
se postižu između 0,5 i 1,25 sati nakon uzimanja tablete natašte.
Apsolutna bioraspoloživost finerenona iznosi 43,5% zbog metabolizma
prvog prolaza kroz probavni sistem i jetru. Finerenon je supstrat
efluksnog transportera P-glikoproteina in vitro, što se ipak ne smatra
relevantnim za njegovu in vivo resorpciju zbog visoke permeabilnosti
finerenona.
Uticaj hrane
Unos hrane sa visokim sadržajem masti i kalorija povećao je PIK
finerenona za 21%, smanjio Cₘₐₓ za 19% i produžio vrijeme do postizanja
Cₘₐₓ na 2,5 sata. Pošto se ovo ne smatra klinički značajnim, finerenon
se može uzimati sa ili bez hrane.
Distribucija
Volumen distribucije finerenona u stanju dinamičke ravnoteže (Vₛₛ) je
52,6 l. In vitro vezivanje finerenona za proteine u ljudskoj plazmi
iznosi 91,7%, pri čemu je albumin u serumu glavni protein za koji se
veže.
Biotransformacija
Približno 90% metabolizma finerenona je posredovano enzimom CYP3A4, a
10% enzimom CYP2C8. U plazmi su pronađena četiri glavna metabolita. Svi
metaboliti su farmakološki neaktivni.
Eliminacija
Eliminacija finerenona iz plazme je brza sa poluvremenom eliminacije
(t_(½)) od oko 2 do 3 sata. Sistemski klirens finerenona iz krvi je oko
25 l/h. Oko 80% primjenjene doze izlučeno je putem urina, a oko 20% doze
izlučeno je putem fecesa. Izlučivanje je gotovo isključivo u obliku
metabolita, dok izlučivanje nepromijenjenog finerenona predstavlja
neznatan put (< 1% doze u urinu zbog glomerularne filtracije, < 0,2% u
fecesu).
Linearnost
Farmakokinetika finerenona je linearna u ispitivanom opsegu doza od 1,25
do 80 mg primjenjenih u obliku tableta u jednoj dozi.
Posebne populacije
Starije osobe
Od 2827 pacijenata koji su primali finerenon u studiji FIDELIO-DKD, 58%
pacijenata je imalo 65 i više godina, a 15% je imalo 75 i više godina.
Od 3683 pacijenta koja su primala finerenon u studiji FIGARO-DKD, 52%
pacijenata je imalo 65 i više godina, a 13% je imalo 75 i više godina. U
obje studije, nijesu primijećene sveukupne razlike u bezbjednosti i
efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata.
U studiji faze I (N = 48), koncentracije finerenona u plazmi starijih
pacijenata (≥ 65 godina) bile su veće od onih kod mlađih pacijenata (≤
45 godina), pri čemu su srednje vrijednosti PIK i Cₘₐₓ bile 34% i 51%
veće kod starijih osoba (vidjeti dio 4.2). Analizama populacione
farmakokinetike nije ustanovljeno da je starost kovarijata za PIK ili
Cₘₐₓ finerenona.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CL_(CR)] 60 do <
90 ml/min) nije uticalo na PIK i Cₘₐₓ finerenona.
U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CL_(CR) ≥ 90
ml/min), efekat umjerenog (CL_(CR) 30 do < 60 ml/min) i teškog (CL_(CR)
< 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega na PIK finerenona bio je sličan
uz povećanja od 34 do 36%. Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega
nije imalo uticaja na Cₘₐₓ (vidjeti dio 4.2).
Zbog visokog nivoa vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se
finerenon može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije bilo promjene u izloženosti finerenonu kod pacijenata sa cirozom i
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, PIK
ukupnog i nevezanog finerenona bio je povećan za 38%, odnosno 55%, dok
promjena Cₘₐₓ nije uočena u poređenju sa zdravim ispitanicima u kotroli
(vidjeti dio 4.2).
Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.2 i 4.5).
Tjelesna masa
Analizama populacione farmakokinetike ustanovljeno je da je tjelesna
masa kovarijata za Cₘₐₓ finerenona. Procijenjeno je da je Cₘₐₓ
ispitanika tjelesne mase od 50 kg 38% do 51% veći nego kod ispitanika
tjelesne mase od 100 kg. Prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase
nije opravdano (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
Odnos koncentracije i efekta na UACR tokom vremena opisan je modelom
maksimalnog efekta, koji ukazuje na saturaciju pri visokim
izloženostima. Modelom predviđeno vrijeme do postizanja punog efekta
lijeka (99%) na UACR u stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 138 dana.
Farmakokinetičko (PK) poluvrijeme eliminacije iznosilo je 2-3 sata, a PK
u stanju dinamičke ravnoteže postignut je nakon 2 dana, što ukazuje na
indirektan i odloženi efekat na farmakodinamičke odgovore.
Kliničke studije interakcije ljekova koje nijesu od značaja
Istovremena primjena gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno), jakog
inhibitora CYP2C8, povećala je srednju vrijednost PIK i Cₘₐₓ finerenona
1,1 puta, odnosno 1,2 puta. To se ne smatra klinički značajnim.
Prethodno i istovremeno liječenje inhibitorom protonske pumpe
omeprazolom (40 mg jednom dnevno) nije imalo uticaja na srednju
vrijednost PIK i srednju vrijednost Cₘₐₓ finerenona.
Istovremena primjena antacida aluminijum hidroksida i magnezijum
hidroksida (70 mVal) nije imala uticaja na srednju vrijednost PIK
finerenona i smanjila je njegovu srednju vrijednost Cₘₐₓ za 19%. To se
ne smatra klinički značajnim.
Režim višestrukih in vivo doza finerenona od 20 mg primjenjivanih jednom
dnevno tokom 10 dana nije imao značajan efekat na PIK ispitivanog
supstrata CYP3A4 midazolama. Stoga se može isključiti klinički značajna
inhibicija ili indukcija CYP3A4 firenonom.
Jedna doza od 20 mg finerenona takođe nije imala klinički značajan
uticaj na PIK i Cₘₐₓ ispitivanog supstrata CYP2C8 repaglinida. Dakle,
finerenon ne inhibira CYP2C8.
Izostanak međusobnih farmakokinetičkih interakcija dokazan je za
finerenon i supstrat enzima CYP2C9 varfarin, kao i za finerenon i
supstrat P-gp-a digoksin.
Višestruke doze od 40 mg finerenona primjenjenog jednom dnevno nisu
imale klinički značaj efekat na PIK i C_(max) rosuvastatina, koji je
suptrat proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance
proteine, BCRP) i polipeptidnih transportera organskih anjona (engl.
organic anion transporting polypeptides, OATP).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
fototoksičnosti, karcinogenog potencijala i fertiliteta mužjaka i ženki.
Toksičnost ponovljenih doza
Kod pasa je uočena smanjena masa i veličina prostate uz PIK_(nevezani)
oko 10 do 60 puta veći od onog kod ljudi. Doza pri kojoj nijesu
pronađene promjene pruža bezbjednosnu granicu od oko 2.
Karcinogeni potencijal
U dvogodišnjim studijama karcinogenosti, finerenon nije pokazao
karcinogeni potencijal kod mužjaka i ženki pacova ili ženki miševa. Kod
mužjaka miševa, finerenon je doveo do povećanja adenoma Lajdigovih
ćelija pri dozama koje predstavljaju 26 puta veći PIK_(nevezanog) lijeka
od onog kod ljudi. Doza koja predstavlja 17 puta veći PIK_(nevezani)
finerenon kod ljudi nije izazvala tumore. Na osnovu poznate
osjetljivosti glodara da razviju ove tumore i farmakološkog mehanizma
pri supraterapijskim dozama, kao i adekvatnih bezbjednosnih granica,
povećana učestalost tumora Lajdigovih ćelija kod mužjaka miševa nije
klinički značajna.
Razvojna toksičnost
U studiji embrio-fetalne toksičnosti kod pacova, finerenon je doveo do
smanjene težine placente i znakova fetalne toksičnosti, uključujući
smanjenu težinu fetusa i usporeno okoštavanje pri dozi toksičnoj za
ženku od 10 mg/kg po danu, koja odgovara vrijednosti PIK_(nevezanog)
lijeka 19 puta većoj od one kod ljudi. Pri dozi od 30 mg/kg po danu,
povećana je incidencija visceralnih i skeletnih varijacija (blagi edem,
skraćena pupčana vrpca, blago uvećana fontanela), a jedan fetus je imao
složene deformacije uključujući rijetku deformaciju (dvostruki luk
aorte) pri vrijednosti PIK_(nevezanog) lijeka približno 25 puta većoj od
one kod ljudi. Doze pri kojima nijesu zabilježene nikakve promjene
(niske doze kod pacova, visoke doze kod kunića) daju bezbjednosne
granice od 10 do 13 puta za PIK_(nevezani). Stoga, nalazi kod pacova ne
ukazuju na povećani rizik od oštećenja fetusa.
Kada su u ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti pacovi tokom
trudnoće i laktacije bili izloženi dozi koja je rezultirala oko 4 puta
većom vrijednosti PIK_(nevezanog) lijeka od one očekivane kod ljudi,
uočeni su povećana smrtnost mladunčadi i drugi neželjeni efekti (manja
težina mladunčadi, usporen razvoj ušne školjke). Pored toga, potomstvo
je pokazalo blago povećanu lokomotornu aktivnost, ali nije bilo drugih
neurobihevioralnih promjena počevši od oko 4 puta veće vrijednosti
PIK_(nevezanog) lijeka od one očekivane kod ljudi. Doze pri kojima
nijesu zabilježene promjene daju bezbjednosnu granicu od oko 2 puta za
vrijednost PIK_(nevezanog) lijeka. Povećana lokomotorna aktivnost kod
potomstva može ukazivati na potencijalni rizik za fetus. Pored toga,
zbog saznanja dobijenih kod mladunčadi, ne može se isključiti rizik za
dojenu novorođenčad/odojčad.
Fertilitet ženki
Finerenon je uzrokovao smanjen fertilitet kod ženki (smanjen broj žutih
tijela i mjesta implantacije), kao i znakove rane embrionalne
toksičnosti (povećani postimplantacioni gubitak) pri vrijednosti
PIK_(nevezanog) lijeka oko 21 puta većoj od one kod ljudi. Osim toga,
uočena je smanjena težina jajnika pri vrijednosti PIK_(nevezanog) lijeka
17 puta većoj od one kod ljudi. Pri vrijednosti PIK_(nevezanog) lijeka
10 puta većoj od one kod ljudi nijesu pronađeni efekti na fertilitet
ženki i rani embrionalni razvoj. Stoga, saznanja dobijena na ženkama
pacova imaju mali klinički značaj (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Hipromeloza 2910
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat
Natrijum laurilsulfat
Film tablete
Hipromeloza 2910
Titanijum dioksid
Talk
Kerendia, 10 mg, film tabletе
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Kerendia, 20 mg, film tabletе
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa
označenim danima sa 14 film tableta. Spoljnje pakovanje lijeka je
kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili ostatak lijeka treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Kerendia, 10 mg, film tableta: 2030/23/855-3936
Kerendia, 20 mg, film tableta: 2030/23/856-3937
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
24.02.2023.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2023. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Kerendia, 10 mg, film tableta
Kerendia, 20 mg, film tableta
INN: finerenon
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Kerendia, 10 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 10 mg finerenona.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 45 mg laktoze (u obliku monohidrata), vidjeti
dio 4.4.
Kerendia, 20 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 20 mg finerenona.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Jedna film tableta sadrži 40 mg laktoze (u obliku monohidrata), vidjeti
dio 4.4.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Kerendia, 10 mg, film tableta
Film tablete ružičaste boje, ovalnog oblika, dužine 10 mm i širine 5 mm,
sa oznakom „10“ na jednoj strani i „FI“ na drugoj strani film tablete.
Kerendia, 20 mg, film tableta
Film tablete žute boje, ovalnog oblika, dužine 10 mm i širine 5 mm, sa
oznakom „20“ na jednoj strani i „FI“ na drugoj strani film tablete.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Kerendia je indikovan za liječenje odraslih sa hroničnom bolešću
bubrega (s albuminurijom) koja je udružena sa dijabetesom tipa 2.
Za rezultate ispitivanja vezana za bubrežne i kardiovaskularne događaje,
vidjeti dio 5.1.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Preporučena ciljna doza je 20 mg finerenona jednom dnevno.
Preporučena maksimalna doza je 20 mg finerenona jednom dnevno.
Početak liječenja
Za donošenje odluke o započinjanju liječenja finerenonom i za
određivanje početne doze potrebno je odrediti nivo kalijuma u serumu i
procjenjenu brzinu glomerularne filtracije (engl. estimated glomerular
filtration rate, eGFR).
Ako je nivo kalijuma u serumu ≤ 4,8 mmol/l, može se započeti liječenje
finerenonom. Za praćenje nivoa kalijuma u serumu, u nastavku pogledajte
dio „Nastavak liječenja”.
Ako je nivo kalijuma u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/l, započinjanje
liječenja finerenonom se može razmotriti uz dodatno praćenje nivoa
kalijuma u serumu tokom prve 4 nedjelje u zavisnosti od karakteristika
pacijenta i nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4).
Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,0 mmol/l, ne bi trebalo započeti
liječenje finerenonom (vidjeti dio 4.4).
Preporučena početna doza finerenona zasnovana je na eGFR i prikazana je
u tabeli 1.
Tabela 1: Započinjanje liječenja finerenonom i preporučena doza
+----------------------------------+-----------------------------------+
| eGFR (ml/min/1,73 m²) | Početna doza (jednom dnevno) |
+:=================================+:==================================+
| ≥ 60 | 20 mg |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| ≥ 25 do < 60 | 10 mg |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| < 25 | Ne preporučuje se |
+----------------------------------+-----------------------------------+
Nastavak liječenja
Nivo kalijuma u serumu i eGFR moraju se ponovo izmjeriti 4 nedjelje
nakon prvog ili ponovnog uvođenja liječenja finerenonom ili povećanja
doze (za donošenje odluke o nastavku liječenja finerenonom i
prilagođavanju doze vidjeti tabelu 2).
Nakon toga, nivo kalijuma u serumu se mora periodično i po potrebi
ponovo mjeriti u zavisnosti od karakteristika pacijenta i nivoa kalijuma
u serumu.
Za više informacija vidjeti djelove 4.4 i 4.5.
Tabela 2: Nastavak liječenja finerenonom i prilagođavanje doze
+-----------------------+-------------------------------------------------------+
| | Trenutna doza finerenona (jednom dnevno) |
| +---------------------------+---------------------------+
| | 10 mg | 20 mg |
+:===========+:=========+:==========================+:==========================+
| Trenutni | ≤ 4,8 | Povećati na 20 mg | Održavati dozu od 20 mg |
| nivo | | finerenona jednom | jednom dnevno |
| kalijuma | | dnevno* | |
| u serumu | | | |
| (mmol/l) | | | |
| +----------+---------------------------+---------------------------+
| | > 4,8 | Održavati dozu od 10 mg | Održavati dozu od 20 mg |
| | do 5,5 | jednom dnevno | jednom dnevno |
| +----------+---------------------------+---------------------------+
| | > 5,5 | Prekinuti primjenu | Prekinuti primjenu |
| | | finerenona. | finerenona. |
| | | | |
| | | Razmotriti ponovno | Ponovo započeti |
| | | započinjanje liječenja | liječenje dozom od 10 |
| | | dozom od 10 mg jednom | mg jednom dnevno kada |
| | | dnevno kada je nivo | je |
| | | kalijuma u serumu ≤ 5,0 | |
| | | mmol/l. | nivo kalijuma u serumu |
| | | | ≤ 5,0 mmol/l. |
+------------+----------+---------------------------+---------------------------+
* održavati dozu od 10 mg jednom dnevno ukoliko se eGFR smanjio za > 30%
u poređenju sa prethodnim mjerenjem
Propuštena doza
Pacijent treba da uzme propuštenu dozu lijeka čim se sjeti, ali
isključivo istog dana. Pacijent ne smije uzeti duplu dozu da bi
nadoknadio propuštenu dozu.
Posebne populacije
Starije osobe
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata (vidjeti dio
5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Početak liječenja
Kod pacijenata sa eGFR < 25 ml/min/1,73 m² ne treba započinjati
liječenje finerenonom zbog ograničenih kliničkih podataka, (vidjeti
djelove 4.4 i 5.2).
Nastavak liječenja
Kod pacijenata sa eGFR ≥ 15 ml/min/1,73 m², liječenje finerenonom se
može nastaviti uz prilagođavanje doze na osnovu nivoa kalijuma u serumu.
eGFR treba izmjeriti 4 nedjelje nakon započinjanja liječenja kako bi se
odredilo da li se početna doza može povećati na preporučenu dnevnu dozu
od 20 mg (vidjeti „Doziranje, Nastavak liječenja” i tabelu 2).
Zbog ograničenih kliničkih podataka, liječenje finerenonom treba
prekinuti kod pacijenata kod kojih je bubrežna bolest napredovala do
stadijuma terminalne insuficijencije bubrega (eGFR < 15 ml/min/1,73 m²)
(vidjeti dio 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
Pacijenti sa
- teškim oštećenjem funkcije jetre:
Ne smije se započeti primjena finerenona (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
Nema dostupnih podataka.
- umjerenim oštećenjem funkcije jetre:
Nije potrebno prilagođavanje početne doze. Potrebno je razmotriti
dodatno praćenje nivoa kalijuma u serumu i prilagoditi praćenje
karakteristikama pacijenta (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).
- blagim oštećenjem funkcije jetre:
Nije potrebno prilagođavanje početne doze.
Istovremena primjena drugih ljekova
Kod pacijenata koji uzimaju finerenon istovrijemeno sa umjerenim ili
slabim inhibitorima CYP3A4, suplementima kalijuma, trimetoprimom ili
kombinacijom trimetoprim-sulfametoksazol, treba razmotriti dodatno
praćenje nivoa kalijuma u serumu i prilagoditi praćenje karakteristikama
pacijenta (vidjeti dio 4.4). Odluke o liječenju finerenonom treba
donijeti u skladu sa uputstvima u tabeli 2 („Doziranje, Nastavak
liječenja“).
Može biti potreban privremeni prekid primjene finerenona kada pacijent
mora da uzima trimetoprim ili kombinaciju trimetoprim-sulfametoksazol.
Za više informacija vidjeti djelove 4.4 i 4.5.
Tjelesna težina
Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase (vidjeti dio
5.2).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost finerenona kod djece i adolescenata mlađih od
18 godina još nijesu ustanovljeni. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Peroralna primjena
Tablete se mogu uzimati uz čašu vode, sa ili bez hrane (vidjeti dio
5.2).
Tablete se ne smiju uzimati sa grejpfrutom ili sa sokom od grejpfruta
(vidjeti dio 4.5).
Drobljenje tableta
Za pacijente koji tablete ne mogu da progutaju cijele, film tablete
lijeka Kerendia mogu da se izdrobe i pomiješaju sa vodom ili kašastom
hranom, kao što je npr. pire od jabuke, neposredno prije oralne upotrebe
(vidjeti dio 5.2).
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili neku od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
- Istovrijemena primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5),
na primjer:
- itrakonazol
- ketokonazol
- ritonavir
- nelfinavir
- kobicistat
- klaritromicin
- telitromicin
- nefazodon
- Adisonova bolest
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hiperkalijemija
Kod pacijenata na terapiji finerenonom uočena je hiperkalijemija
(vidjeti dio 4.8).
Kod nekih pacijenata postoji veći rizik od nastanka hiperkalijemije.
Faktori rizika obuhvataju nizak eGFR, povećan nivo kalijuma u serumu i
ranije epizode hiperkalijemije. Kod ovih pacijenata treba razmotriti
češće praćenje.
Započinjanje i nastavak terapije (vidjeti dio 4.2)
Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,0 mmol/l, ne treba započinjati
liječenje finerenonom.
Ako je nivo kalijuma u serumu > 4,8 do 5,0 mmol/l, može se razmotriti
započinjanje liječenja finerenonom uz dodatno praćenje nivoa kalijuma u
serumu prve 4 nedjelje na osnovu karakteristika pacijenta i nivoa
kalijuma u serumu.
Ako je nivo kalijuma u serumu > 5,5 mmol/l, treba prekinuti liječenje
finerenonom. Moraju se poštovati lokalne smjernice za liječenje
hiperkalijemije.
Kada je nivo kalijuma u serumu ≤ 5,0 mmol/l, liječenje finerenonom se
može ponovo započeti u dozi od 10 mg jednom dnevno.
Praćenje
Nivo kalijuma u serumu i eGFR moraju se ponovo izmjeriti kod svih
pacijenata 4 nedjelje nakon prvog ili ponovnog započinjanja liječenja
ili povećanja doze finerenona. Nakon toga, nivo kalijuma u serumu mora
se utvrđivati periodično i po potrebi na osnovu karakteristika pacijenta
i nivoa kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.2).
Istovremena primjena drugih ljekova
Rizik od hiperkalijemije se takođe može povećati uz istovrijemeno
uzimanje drugih ljekova koji mogu da povećaju nivo kalijuma u serumu
(vidjeti dio 4.5.). Pogledajte i „Istovrijemena primjena supstanci koje
utiču na izloženost finerenonu“.
Finerenon ne treba uzimati istovremeno sa
- diureticima koji štede kalijum (npr. amilorid, triamteren) i
- drugim antagonistima mineralokortikoidnih receptora (MRA), poput
eplerenona, esakserenona, spironolaktona ili kanrenona.
Finerenon treba primjenjivati uz oprez, i treba pratiti nivo kalijuma u
serumu kada se lijek uzima istovrijemeno sa
- suplementima kalijuma,
- trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol. Možda će
biti neophodan privremeni prekid primjene finerenona.
Oštećenje funkcije bubrega
Rizik od hiperkalijemije se povećava sa smanjenjem funkcije bubrega.
Praćenje funkcije bubrega treba vršiti po potrebi u skladu sa
standardnom praksom (vidjeti dio 4.2).
Započinjanje liječenja
Liječenje finerenonom ne treba započinjati kod pacijenata sa eGFR < 25
ml/min/1,73m², pošto su klinički podaci ograničeni (vidjeti djelove 4.2
i 5.2).
Nastavak liječenja
Zbog ograničenih kliničkih podataka, terapiju finerenonom treba
prekinuti kod pacijenata kod kojih je bolest bubrega napredovala do
stadijuma terminalne bubrežne insuficijencije (eGFR < 15 ml/min/1,73
m²).
Oštećenje funkcije jetre
Liječenje finerenonom ne treba započinjati kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2). Primjena kod ovih
pacijenata nije proučavana (vidjeti dio 5.2), ali očekuje se značajno
povećanje izloženosti finerenonu.
Primjena finerenona kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
jetre može zahtjevati dodatno praćenje zbog povećanja izloženosti
finerenonu. Potrebno je razmotriti dodatno praćenje nivoa kalijuma u
serumu i prilagoditi praćenje karakteristikama pacijenta (vidjeti
djelove 4.2 i 5.2).
Srčana insuficijencija
Pacijenti sa dijagnostikovanom srčanom insuficijencijom sa smanjenom
ejekcionom frakcijom i oni klasifikovani u grupu II-IV prema Njujorškoj
asocijaciji za srce (eng. New York Heart Association) nijesu bili
obuhvaćeni kliničkim studijama faze III (vidjeti dio 5.1).
Istovremena primjena supstanci koje utiču na izloženost finerenonu
Umjereni i slabi inhibitori CYP3A4
Tokom istovremene upotrebe finerenona i umjerenih ili slabih inhibitora
CYP3A4 treba pratiti nivo kalijuma u serumu (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Jaki i umjereni induktori CYP3A4
Finerenon ne treba primjenjivati istovremeno sa jakim ili umjerenim
induktorima CYP3A4 (vidjeti dio 4.5).
Grejpfrut
Tokom liječenja finerenonom ne treba konzumirati grejpfrut ili sok od
grejpfruta (vidjeti djelove 4.2 i 4.5).
Embriofetalna toksičnost
Finerenon ne bi trebalo primjenjivati tokom trudnoće, osim ako nijesu
pažljivo razmotreni korist po majku i rizik po fetus. Ako žena zatrudni
dok uzima finerenon, treba da bude upoznata sa potencijalnim rizicima po
fetus.
Žene u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasnu
kontracepciju tokom liječenja finerenonom.
Žene ne bi trebalo da doje tokom liječenja finerenonom. Za više
informacija vidjeti djelove 4.6 i 5.3.
Informacije o pomoćnim supstancama
Lijek Kerendia sadrži laktozu
Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemima intolerancije na galaktozu,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne
bi trebalo da uzimaju ovaj lijek.
Lijek Kerendia sadrži natrijum
Jedna tableta ovog lijeka sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj.
može se reći da je suštinski "bez natrijuma".
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija su sprovedene samo kod odraslih.
Finerenon se eliminiše gotovo isključivo putem oksidativnog metabolizma
posredovanog citohromom P450 (CYP) (uglavnom putem CYP3A4 [90%] uz mali
doprinos CYP2C8 [10%]).
Istovremena primjena drugih ljekova koja je kontraindikovana
Jaki inhibitori CYP3A4
Istovremena upotreba lijeka Kerendia sa itrakonazolom, klaritromicinom i
drugim jakim inhibitorima CYP3A4 (npr. ketokonazolom, ritonavirom,
nelfinavirom, kobicistatom, telitromicinom ili nefazodonom) je
kontraindikovana (vidjeti dio 4.3), jer se očekuje značajno povećanje
izloženosti finerenonu.
Istovremena primjena drugih ljekova koja se ne preporučuje
Jaki i umjereni induktori CYP3A4
Lijek Kerendia ne treba koristiti istovremeno sa rifampicinom i drugim
jakim induktorima CYP3A4 (npr. karbamazepinom, fenitoinom,
fenobarbitonom, kantarionom) ili sa efavirenzom i drugim umjerenim
induktorima CYP3A4. Smatra se da ovi induktori CYP3A4 značajno smanjuju
koncentraciju finerenona u plazmi i dovode do smanjenog terapijskog
efekta (vidjeti dio 4.4).
Određeni ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu
Lijek Kerendia ne treba koristiti istovremeno sa diureticima koji štede
kalijum (npr. amilorid, triamteren) i drugim antagonistima
mineralokortikoidnih receptora (npr. eplerenon, esakserenon,
spironolakton, kanrenon). Smatra se da ovi ljekovi povećavaju rizik od
hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).
Grejpfrut
Tokom terapije finerenonom ne treba konzumirati grejpfrut ili sok od
grejpfruta, jer se očekuje da će povećati koncentraciju finerenona u
plazmi usljed inhibicije CYP3A4 (vidjeti dio 4.2 i 4.4).
Istovremena primjena drugih ljekova uz oprez
Umjereni inhibitori CYP3A4
U kliničkoj studiji, istovremena primjena eritromicina (500 mg tri puta
dnevno) dovela je do 3,5 puta veće vrijednosti PIK-a finerenona i 1,9
puta više vrijednosti njegovog Cₘₐₓ. U drugoj kliničkoj studiji,
verapamil (tableta sa kontrolisanim oslobađanjem od 240 mg jednom
dnevno) je doveo do 2,7, odnosno 2,2 puta više vrijednosti PIK-a i Cₘₐₓ
finerenona.
Nivo kalijuma u serumu se može povećati i stoga se preporučuje njegovo
praćenje, posebno prilikom započinjanja liječenja ili promjene doze
finerenona ili inhibitora CYP3A4 (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Slabi inhibitori CYP3A4
Fiziološki zasnovano farmakokinetičko modelovanje (engl. physiologically
based pharmacokinetic
modelling and simulation, PBPK) ukazuje na to da fluvoksamin (100 mg dva
puta dnevno) povećava PIK (1,6 puta) i Cₘₐₓ (1,4 puta) finerenona.
Nivo kalijuma u serumu se može povećati i stoga se preporučuje njegovo
praćenje, posebno prilikom započinjanja liječenja ili promjene doze
finerenona ili inhibitora CYP3A4 (vidjeti djelove 4.2 i 4.4).
Određeni ljekovi koji povećavaju nivo kalijuma u serumu (vidjeti dio
4.4)
Očekuje se da će istovremena primjena lijeka Kerendia sa suplementima
kalijuma i trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol
povećati rizik od hiperkalijemije. Neophodno je praćenje nivoa kalijuma
u serumu.
Možda će biti neophodan privremeni prekid primjene lijeka Kerendia tokom
terapije trimetoprimom ili kombinacijom trimetoprim/sulfametoksazol.
Antihipertenzivni ljekovi
Rizik od hipotenzije se povećava uz istovremenu primjenu više drugih
antihipertenzivnih ljekova. Kod ovih pacijenata preporučuje se praćenje
krvnog pritiska.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija kod žena
Žene u reproduktivnom periodu treba da koriste efektivnu kontracepciju
tokom liječenja finerenonom (vidjeti dio 4.4).
Trudnoća
Nema podataka o upotrebi finerenona kod trudnica.
Studije na životinjama su pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio
5.3).
Lijek Kerendia ne smije se koristiti tokom trudnoće, osim ako kliničko
stanje žene ne zahtijeva liječenje finerenonom. Ako žena zatrudni dok
uzima finerenon, treba da bude upoznata sa potencijalnim rizicima po
fetus (vidjeti dio 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se finerenon/metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.
Dostupni farmakokinetički/toksikološki podaci dobijeni kod životinja
pokazuju da se finerenon i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeko.
Mladunci pacova izloženi ovim putem imali su neželjene reakcije (vidjeti
dio 5.3).
Ne može se isključiti rizik za novorođenčad/odojčad.
Mora se donijeti odluka da li prekinuti dojenje ili prekinuti/suzdržati
se od liječenja lijekom Kerendia, uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist liječenja za ženu (vidjeti dio 4.4).
Plodnost
Nema podataka o uticaju finerenona na plodnost kod ljudi.
Studije na životinjama pokazale su smanjenu plodnost kod ženki pri
izloženosti koja se smatra većom od maksimalne izloženosti kod ljudi,
što ukazuje na mali klinički značaj (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Kerendia nema uticaja na sposobnost upravljanja vozilima i
rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjena reakcija tokom terapije finerenonom
bila je hiperkalijemija (14,3%). Vidjeti „Opis neželjenih reakcija,
Hiperkalijemija“ u nastavku i dio 4.4.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednost primjene finerenona kod pacijenata sa hroničnom bolešću
bubrega (HBB) i dijabetesom tipa 2 (T2D) procijenjena je u 2 pivotalne
studije faze III FIDELIO-DKD (dijebetesna bolest bubrega) i FIGARO -DKD.
U FIDELIO-DKD studiji, 2827 pacijenata je uzimalo finerenon (10 ili 20
mg jednom dnevno) sa srednjom vrijednošću trajanja terapije od 2,2
godine. U studiji FIGARO-DKD, 3683 pacijenta uzimalo je finerenon (10 mg
ili 20 mg jednom dnevno) sa srednjom vrijednošću trajanja terapije od
2,9 godina.
Uočena neželjena dejstva navedena su u tabeli 3. Klasifikovane su prema
MedDRA konvenciji - klase sistema organa i učestalosti.
Neželjene reakcije su grupisane prema učestalosti i prikazane prema
opadajućem stepenu ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sljedeći
način:
Veoma često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do
<1/100), rijetko (≥1/10000 do <1/1000), veoma rijetko (<1/10000),
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
Tabela 3: Neželjene reakcije
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| MedDRA klasa | Veoma često | Često | Povremeno |
| sistema organa | | | |
+==================+:==================+:==================+:==================+
| Poremećaji | Hiperkalijemija | Hiponatrijemija | |
| metabolizma i | | | |
| ishrane | | Hiperurikemija | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Vaskularni | | Hipotenzija | |
| poremećaji | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Poremećaji | | Pruritus | |
| kože i | | | |
| potkožnog | | | |
| tkiva | | | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Ispitivanja | | Smanjena brzina | Smanjen nivo |
| | | glomerularne | hemoglobina |
| | | filtracije | |
+------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hiperkalijemija
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
događaji hiperkalijemije prijavljeni su kod 14,3% pacijenata koji su
uzimali finerenon u poređenju sa 6,9% pacijenata koji su uzimali
placebo. U prvih mjesec dana liječenja finerenonom uočeno je povećanje
srednje vrijednosti kalijuma u serumu od 0,17 mmol/ml u odnosu na
početnu vrijednost u poređenju sa vrijednostima u grupi pacijenata koja
je dobijala placebo, nakon toga je razlika u nivou kalijuma u serumu
između finerenona i placeba ostala stabilna. Kod pacijenata liječenih
finerenonom, većina događaja hiperkalijemije bili su blagi do umjereni i
prolazni.
Ozbiljni događaji hiperkalijemije češće su prijavljivani za finerenon
(1,1%) nego za placebo (0,24%). Koncentracije kalijuma u serumu > 5,5
mmol/l i > 6,0 mmol/l prijavljene su kod 16,8%, odnosno 3,3% pacijenata
liječenih finerenonom i kod 7,4%, odnosno 1,2% pacijenata koji su
primali placebo.
Hiperkalijemija koja je dovela do trajnog prekida liječenja kod
pacijenata koji su primali finerenon bila je 1,7% u odnosu na 0,6% u
grupi koja je primala placebo. Hospitalizacija zbog hiperkalijemije u
grupi koja je primala finerenon bila je 0,9% u odnosu na 0,2% u grupi
koja je primala placebo.
Za konkretne preporuke, vidjeti djelove 4.2 i 4.4.
Hipotenzija
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
događaji hipotenzije prijavljeni su kod 4,6% pacijenata koji su liječeni
finerenonom u poređenju sa 3,0% pacijenata koji su liječeni placebom.
Kod 3 pacijenta (< 0,1%) liječenje finerenonom je trajno prekinuto zbog
hipotenzije. Hospitalizacija zbog hipotenzije bila je ista u grupi
pacijenata koja je primala finerenon i u placebo grupi (< 0,1%)
Kod pacijenata liječenih finerenonom, većina događaja hipotenzije bili
su blagi do umjereni i prolazni.
Srednja vrijednost sistolnog krvnog pritiska se smanjila za 2 - 4 mm Hg
i srednja vrijednost dijastolnog krvnog pritiska se smanjila za 1 - 2 mm
Hg u prvom mjesecu liječenja, nakon čega su vrijednosti pritiska ostale
stabilne.
Hiperurikemija
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
događaji hiperurikemije su prijavljeni kod 5,1% pacijenata liječenih
finerenonom u odnosu na 3,9% pacijenata koji su primali placebo. Ti
događaji nijesu bili ozbiljni i nijesu rezultirali trajnim prekidom
liječenja kod pacijenata koji su primali finerenon. Do 16. mjeseca
uočeno je povećanje srednje vrijednosti mokraćne kiseline u serumu od
0,3 mg/dl u odnosu na početnu vrijednost u grupi koja je primala
finerenon u poređenju sa grupom koja je primala placebo, pri čemu se
vrijednost smanjivala tokom vremena. Nije uočena razlika u prijavljenim
događajima gihta (3,0%) između grupa pacijenata, one koja je primala
finerenon i one koja je primala placebo.
Smanjena brzina glomerularne filtracije (engl. glomerular filtration
rate, GFR)
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
događaji smanjenja GFR prijavljeni su kod 6,3% pacijenata koji su
liječeni finerenonom u poređenju sa 4,2% pacijenta koji su liječeni
placebom. Događaji smanjenja brzine GFR koji su doveli do trajnog
prekida liječenja javili su se u istom procentu kod pacijenata koji su
uzimali finerenon i onih koji su uzimali placebo (0,2%). Hospitalizacija
zbog smanjene brzine filtracije GFR prijavljena je u istom procentu kod
pacijenata koji su uzimali finerenon ili placebo ( 0,1%). Kod pacijenata
liječenih finerenonom, većina događaja smanjenja GFR bili su blagi do
umjereni i prolazni.
Kod pacijenata koji su uzimali finerenon došlo je do početnog smanjenja
eGFR (srednja vrijednost 2 ml/min/1,73m²), koje je vremenom slabilo u
poređenju sa placebom. Čini se da je ovo smanjenje reverzibilno tokom
kontinuiranog liječenja.
Smanjen nivo hemoglobina
U zbirnim podacima iz kliničkih studija FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
finerenon je bio povezan sa placebo korigovanim apsolutnim smanjenjem
srednje vrijednosti hemoglobina od 0,154 g/dl i srednje vrijednosti
hematokrita od 0,45%. Pojava anemije je bila blago povećana kod
pacijenata koji su liječeni finerenonom (6,5%) u poređenju sa
pacijentima koji su liječeni placebom (6,1%). Učestalost ozbiljnih
događaja anemije bila je niska i kod pacijenata koji su liječeni
finerenonom i od pacijenata koji su primali placebo (0,5%). Promjene u
nivou hemoglobina i hematokrita bile su prolazne i nakon približno 24
mjeseca dostigle su uporedive nivoe sa onima primjećenim u grupi koja je
uzimala placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Očekuje se da je hiperkalijemija najvjerovatnija manifestacija
predoziranja. Ako se razvije hiperkalijemija, treba započeti standardno
liječenje.
Malo je vjerovatno da će se finerenon efikasno ukloniti hemodijalizom s
obzirom na to da je frakcija finerenona vezanog za proteine plazme oko
90%.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: diuretici, antagonisti aldosterona
ATC kod: C03DA05
Mehanizam djelovanja
Finerenon je nesteroidni, selektivni antagonist mineralokortikoidnog
receptora (MR) koji se aktivira aldosteronom i kortizolom i reguliše
transkripciju gena. Njegovo vezivanje za MR dovodi do stvaranja
specifičnog kompleksa receptor-ligand koji blokira regrutovanje
transkripcionih koaktivatora koji su uključeni u ekspresiju
pro-inflamatornih i pro-fibrotskih medijatora.
Farmakodinamički efekti
U randomizovanim, dvostruko slijepim, placebom kontrolisanim,
multicentričnim kliničkim studijama faze III, FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD,
na odraslim pacijentima sa HBB i T2D, placebom-korigovano relativno
smanjenje odnosa albumina i kreatinina u urinu (engl. urinary
albumin/creatinine ratio, UACR) kod pacijenata randomizovanih na
liječenje finerenonom iznosilo je 31%, odnosno 32% u 4. mjesecu
liječenja, a UCAR je ostao snižen tokom oba ispitivanja.
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebom kontrolisanoj,
multicentričnoj ARTS-DN studiji faze IIb na odraslim pacijentima sa HBB
i T2D, placebom-korigovano relativno smanjenje UACR 90. dana iznosilo je
25% i 38% kod pacijenata liječenih finerenonom u dozi od 10 mg, odnosno
20 mg jednom dnevno.
Elektrofiziologija srca
Posebna studija QT intervala kod 57 zdravih ispitanika pokazala je da
finerenon nema efekta na repolarizaciju srca. Nije bilo indikacija
efekta finerenona na produženje QT/QTc intervala nakon pojedinačnih doza
od 20 mg (terapijska doza) niti od 80 mg (supraterapijska doza).
Klinička efikasnost i bezbjednost
U kliničkim studijama FIDELIO-DKD i FIGARO-DKD ispitan je uticaj
finerenona na bubrežne i kardiovaskularne (KV) ishode kod odraslih
pacijenata sa HBB i T2D u poređenju sa placebom. Pacijenti su morali da
uzimaju standardnu terapiju, uključujući indikovanu maksimalnu
podnošljivu dozu inhibitora angiotenzin-konvertujućeg enzima (engl.
angiotensin-converting enzyme inhibitor, ACEi) ili blokatora
angiotenzinskih receptora (eng. angiotensin receptor blocker, ARB).
Pacijenti sa dijagnostikovanom srčanom insuficijencijom sa smanjenom
ejekcionom frakcijom klasifikovani u klasu II-IV prema New York Heart
Association (NYHA), isključeni su zbog preporuke klase 1A za MRA
terapiju.
U kliničku studiju FIDELIO-DKD, pacijenti su uključivani u ispitivanje
na osnovu dokaza o perzistentnoj albuminuriji (> 30 mg/g do 5000 mg/g),
eGFR od 25 do 75 ml/min/1,73 m², serumskom kalijumu ≤ 4,8 mmol/l pri
mjerenju.
Primarni ishod bio je kompozit/zbir sljedećih ishoda: vrijeme do prve
pojave insuficijencije bubrega (definisana kao hronična dijaliza ili
transplantacija bubrega, ili kontinuirano smanjenje eGFR na < 15
ml/min/1,73 m² tokom najmanje 4 nedjelje), kontinuirano smanjenje eGFR
za 40% ili više u poređenju sa početnom vrijednošću, tokom najmanje 4
nedjelje, ili smrt uzrokovana bolešću bubrega. Glavni sekundarni ishod
bio je kompozit/zbir sljedećih ishoda: vrijeme do prve pojave KV smrti,
nefatalni infarkt miokarda (IM), nefatalni moždani udar ili
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije.
Ukupno 5674 pacijenata je randomizovano da prima ili finerenon (N =
2833) ili placebo (N = 2841) i uključeni su u analizu. Medijana praćenja
bila je 2,6 godina. Doza finerenona ili placeba se tokom studije
prilagođavala na dozu 10 mg ili 20 mg jednom dnevno, uglavnom na osnovu
koncentracije kalijuma u serumu. U 24. mjesecu, od ispitanika liječenih
finerenonom 67% je liječeno dozom od 20 mg jednom dnevno, 30% dozom od
10 mg jednom dnevno, a 3% je prekinulo liječenje.
Nakon završetka studije prikupljeni su podaci o vitalnom statusu za
99,7% pacijenata. Ispitivana populacija sastojala se od 63% bijele rase,
25% Azijata i 5% Afroamerikanaca. Prosječna starost pri uključivanju u
studiju bila je 66 godina, a 70% pacijenata su bili muškarci. Na početku
studije srednja vrijednost eGFR je bila 44,3 ml/min/1,73 m², pri čemu je
55% pacijenata imalo eGFR < 45 ml/min/1,73 m², srednji UACR je bio 852
mg/g, a srednja vrijednost HbA1c je bila 7,7%. 46% pacijenata je imalo
istoriju aterosklerotske KV bolesti, 30% istoriju koronarne arterijske
bolesti, 8% istoriju srčane insuficijencije, a srednja vrijednost krvnog
pritiska iznosila je 138/76 mm Hg. Prosječno trajanje T2D na početku
studije bilo je 16,6 godina, a istorija dijabetesne retinopatije i
dijabetesne neuropatije prijavljena je kod 47%, odnosno 26% pacijenata.
Na početku studije, skoro svi pacijenti dobijali su ACEi (34%) ili ARB
(66%), a 97% pacijenata koristilo je jedan ili više antidijabetika
(insulin [64%], bigvanide [44%], agoniste receptora za glukagonu sličan
peptid-1 [engl. glucagon-like peptide-1, GLP-1] [7%], inhibitore
kotransportera natrijum-glukoze 2 [engl. sodium-glucose cotransporter 2,
SGLT2] [5%]). Ostali ljekovi koji su najčešće primjenjivani na početku
studije bili su statini (74%) i blokatori kalcijumovih kanala (63%).
Statistički značajna razlika u korist finerenona prikazana je za
primarni kompozitni ishod i glavni sekundarni kompozitni ishod (vidjeti
sliku 1/tabelu 4 u nastavku). Efekat liječenja za primarni i glavni
sekundarni ishod je uopšteno bio konzistentan u svim podgrupama
pacijenata, uključujući podgrupe prema regiji, eGFR-u, UACR-u, sistolnom
krvnom pritisku (KP) i vrijednostima HbA1c na početku ispitivanja.
U kliničkoj studiji FIGARO-DKD, pacijenti su uključivani u ispitivanje
na osnovu dokaza o perzistentnoj albuminuriji, sa vrijednostima UACR ≥
30 mg/g i eGFR od 25 do 90 ml/min/1,73 m^(2,) , ili vrijednostima UACR ≥
300 mg/g i eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m^(2,) pri procesu selekcije. Pacijenti
su morali da imaju koncentraciju kalijuma u serumu ≤ 4.8 mmol/l pri
selekciji.
Primarni kompozitni ishod sastojao se od prve pojave KV smrti, IM-a bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije. Sekundarni kompozitni ishod sastojao se od
vremena do pojave insuficijencije bubrega, kontinuiranog smanjenja eGFR
za 40% ili više od početne vrijednosti tokom najmanje 4 nedjelje ili
smrti uzrokovane bolešću bubrega.
Ukupno 7352 pacijenta je randomizovano da prima ili finerenon (N=3686),
ili placebo (N=3666) i zatim uključeno u analize. Medijana praćenja bila
je 3,4 godine. Doza finerenona ili placeba se tokom ispitivanja mogla
prilagođavati na 10 mg ili 20 mg jednom dnevno, na osnovu koncentracije
kalijuma u serumu. U 24. mjesecu, od ispitanika liječenih finerenonom,
82% je liječeno sa dozom od 20 mg finerenona jednom dnevno, 15% dozom od
10 mg jednom dnevno , a 3% je prekinulo liječenje. Nakon završetka
studije, prikupljeni su podaci o vitalnom statusu kod 99,8% pacijenata.
Ispitivana populacija sastojala se od 72% pacijenata bijele rase, 20%
pacijenata azijskog porekla i 4% pacijenata crne rase. Srednja
vrijednost starosnog doba pacijenata koji su bili uključeni u
ispitivanje bila je 64 godine, a 69% pacijenata bili su muškarci. Na
početku ispitivanja, srednja vrijednost eGFR bila je 67,8 ml/min/1,73
m², pri čemu je 62% pacijenata imalo eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m², medijana
vrijednosti UACR iznosila je 308 mg/g, a srednja vrijednst HbA1c bila je
7,7%; 45% pacijenata imalo je u anamnezi aterosklerotsku KV bolest, 8%
njih imalo je u anamnezi insuficijenciju srca, dok je srednja vrijednost
krvnog pritiska iznosila 136/77 mm Hg. Srednja vrijednost trajanja DT2
na početku ispitivanja bila je 14,5 godina, a dijabetička retinopatija u
istoriji bolesti i dijabetička neuropatija prijavljene su kod 31%
odnosno 28% pacijenata. Na početku ispitivanja gotovo su svi pacijenti
dobijali ACEi (43%) ili ARB (57%), a 98% pacijenata uzimalo je jedan ili
više antidijabetika (insulin [ 54%], bigvanidine [ 69%], agoniste GLP-1
receptora [ 7%], inhibitore SGLT2 [ 8%]). Ostali najčešće primjenjivani
ljekovi na početku ispitivanja bili su statini (71%).
Statistički značajna razlika u korist finerenona pokazala se za
kardiovaskularni primarni kompozitni ishod (vidjeti sliku 2/ tabelu 5 u
nastavku). Efekat liječenja prema primarnom ishodu bio je sličan u svim
podgrupama, uključujući podgrupe prema regiji, vrijednosti eGFR,
vrijednosti UACR, vrijednosti SKP i vrijednostima HbA1c na početku
ispitivanja.
Niža stopa incidencije kompozitnog sekundarnog ishoda koja je obuhvatala
insuficijenciju bubrega, kontinuirano smanjenje eGFR od 40% ili više ili
smrt uzrokovanu bolešću bubrega zabilježena je u grupi koja je primala
finerenon, u poređenju sa grupom koja je primala placebo, međutim ta
razlika nije postigla statističku značajnost (vidjeti tabelu u
nastavku). Efekat liječenja na renalni sekundarni kompozitni ishod bio
je konzistentan u svim podgrupama eGFR na počeku liječenja, ali je kod
podgrupe pacijenata sa vrijednošću UACR < 300 mg/g HR bio 1,16 (95% CI
0,91; 1,47), a kod podgrupe pacijenata sa vrijednošću UACR ≥ 300 mg/g HR
bio je 0,74 (95% CI 0,62; 0,90). Prethodno određeno vrijeme do događaja
kao dodatna sekundarna mjera ishoda uključeno je u tabelu 5.
Tabela 4: Analiza primarnih i sekundarnih „vrijeme do događaja“ ishoda
(i njihovih pojedinačnih komponenti) u fazi III studije FIDELIO-DKD
+----------------------+---------------------------------+---------------------------------+----------------+
| | Kerendia* (N = 2833) | Placebo (N = 2841) | Efekat |
| | | | liječenja |
+:=====================+:===============+:===============+:===============+:===============+:===============+
| | N (%) | Događaji/100 | N (%) | Događaji/100 | HR (95% CI) |
| | | p-g | | p-g | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Primarni renalni kompozitni ishod i njegove komponente |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kompozit | 504 (17,8) | 7,59 | 600 (21,1) | 9,08 | 0,82 (0,73; |
| insuficijencije | | | | | 0,93) |
| bubrega, stalnog | | | | | |
| pada eGFR ≥ 40% | | | | | p = 0,0014 |
| ili smrti | | | | | |
| uzrokovane bolešću | | | | | |
| bubrega | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Insuficijencija | 208 (7,3) | 2,99 | 235 (8,3) | 3,39 | 0,87 (0,72; |
| bubrega | | | | | 1,05) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Stalan pad eGFR za | 479 (16,9) | 7,21 | 577 (20,3) | 8,73 | 0,81 (0,72; |
| 40% | | | | | 0,92) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smrt uzrokovana | 2 (<0,1) | - | 2 (<0,1) | - | - |
| bolešću bubrega | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Glavni sekundarni KV kompozitni ishod i njegove komponente |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Kompozit KV smrti, | 367 (13,0) | 5,11 | 420 (14,8) | 5,92 | 0,86 (0,75; |
| nefatalnog IM, | | | | | 0,99) |
| nefatalnog | | | | | |
| moždanog udara ili | | | | | p = 0,0339 |
| hospitalizacije | | | | | |
| zbog srčane | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| KV smrt | 128 (4,5) | 1,69 | 150 (5,3) | 1,99 | 0,86 (0,68; |
| | | | | | 1,08) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni IM | 70 (2,5) | 0,94 | 87 (3,1) | 1,17 | 0,80 (0,58; |
| | | | | | 1,09) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Nefatalni moždani | 90 (3,2) | 1,21 | 87 (3,1) | 1,18 | 1,03 (0,76; |
| udar | | | | | 1,38) |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 139 (4,9) | 1,89 | 162 (5,7) | 2,21 | 0,86 (0,68; |
| zbog srčane | | | | | 1,08) |
| insuficijencije | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Sekundarni ishodi efikasnosti |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Smrtnost svih | 219 (7,7) | 2,90 | 244 (8,6) | 3,23 | 0,90 (0,75; |
| uzroka | | | | | 1,07) ** |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Hospitalizacija | 1263 (44,6) | 22,56 | 1321 (46,5) | 23,87 | 0,95 (0,88; |
| zbog svih uzroka | | | | | 1,02) ** |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
| Insuficijencija | 252 (8,9) | 3,64 | 326 (11,5) | 4,74 | 0,76 (0,65; |
| bubrega, | | | | | 0,90) ** |
| kontinuirani pad | | | | | |
| eGFR ≥ 57% ili | | | | | |
| smrt uzrokovana | | | | | |
| bolešću bubrega | | | | | |
+----------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+
* Liječenje dozom od 10 ili 20 mg jednom dnevno uz maksimalne
podnošljive indikovane doze ACEi ili ARB.
** p = nije statistički značajno nakon prilagođavanja za višestrukost
CI: Interval pouzdanosti
HR: Odnos opasnosti
p-g: pacijent-godine
Slika 1: Vrijeme do prve pojave insuficijencije bubrega, održivog
smanjenja eGFR ≥ 40% u odnosu na početnu vrijednost ili smrti uzrokovane
bolešću bubrega u studiji FIDELIO-DKD
Vrijeme do prvog događaja (mjeseci)
Vjerovatnoća kumulativne incidence
0,50
0,45
Planirano liječenje
1: Finerenon (N=2833)
2: Placebo (N=2841)
0,40
0,35
0,30
0,25
0,20
0,15
0,10
0,05
0,00
Broj ispitanika u riziku
+--------+--------------+--------+---------------------+--------+--------+-----+-------+---------+---+
| 1 | 2705 | 2607 | 2397 | 1808 | 1274 | 787 | 441 | 83 | |
| 2833 | | | | | | | | | |
+:=======+:=======+:====+:=======+:====+:=======+:=====+:=======+:=======+:====+:======+:====+:==+:==+
| 2 | 2724 | 2586 | 2379 | 1759 | 1248 | 792 | 453 | 82 |
| 2841 | | | | | | | | |
+--------+--------+--------------------+--------+---------------+--------+-----+-------------+-------+
Tabela 5: Analiza primarnih i sekundarnih „vrijeme do događaja“ ishoda
(i njihovih pojedinačnih komponenti) u FIGARO-DKD studiji faze III
+----------------------+-----------------------------------+-----------------------------------+-----------------+
| | Kerendia* (N = 3686) | Placebo (N = 3666) | Efekat |
| | | | liječenja |
+======================+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+:===============:+
| | N (%) | Događaji /100 | N (%) | Događaji /100 | HR (95% CI) |
| | | p-g | | p-g | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Primarni KV kompozitni ishod i njegove komponente |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kompozit KV smrti, | 458 (12,4) | 3,87 | 519 (14,2) | 4,45 | 0,87 (0,76; |
| IM bez smrtnog | | | | | 0,98) |
| ishoda, moždanog | | | | | |
| udara bez smrtnog | | | | | p = 0,0264 |
| ishoda ili | | | | | |
| hospitalizacije | | | | | |
| zbog srčane | | | | | |
| insuficijencije | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| KV smrt | 194 (5,3) | 1,56 | 214 (5,8) | 1,74 | 0,90 (0,74; |
| | | | | | 1,09) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| IM bez smrtnog | 103 (2,8) | 0,85 | 102 (2,8) | 0,85 | 0,99 (0,76; |
| ishoda | | | | | 1,31) |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Moždani udar bez | 108 (2,9) | 0,89 | 111 (3,0) | 0,92 | 0,97(0,74: |
| smrtnog ishoda | | | | | 1,26) |
| | 117 (3,2) | 0,96 | 163 (4,4) | 1,36 | |
| Hospitalizacija | | | | | 0,71 (0,56; |
| zbog srčane | | | | | 0,90) |
| insuficijencije | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Sekundarni renalni kompozitni ishod i njegove komponenete |
| |
| +----------------------+---------+--------+----------+------+-------------+ |
| | Kompozit | 350 | 3,15 | 395 | 3,58 | 0,87 | |
| | insuficijencije | (9,5) | | (10,8) | | (0,76; | |
| | bubrega, | | | | | 1,01) | |
| | kontinuiranog pada | | | | | | |
| | eGFR ≥ 40% ili | | | | | p = | |
| | smrti uzrokovane | | | | | 0,0689** | |
| | bolešću bubrega | | | | | | |
| +======================+:=======:+:======:+:========:+=====:+:===========:+ |
| | Insuficijencija | 46 | 0,40 | 62 | 0,54 | 0,72 | |
| | bubrega | (1,2) | | (1,7) | | (0,49; | |
| | | | | | | 1,05) | |
| +----------------------+---------+--------+----------+------+-------------+ |
| | Stalan pad eGFR ≥ | 338 | 3,04 | 385 | 3,49 | 0,87 | |
| | 40% | (9,2) | | (10,5) | | (0,75; | |
| | | | | | | >1,00)) | |
| +----------------------+---------+--------+----------+------+-------------+ |
| | Smrt uzrokovana | 0 | - | 2 | - | - | |
| | bolešću bubrega | | | (<0,1) | | | |
| +----------------------+---------+--------+----------+------+-------------+ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sekundarni ishodi efikasnosti |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Smrtnost svih | 333 (9,0) | 2,68 | 370 (10,1) | 3,01 | 0,89 (0,77; |
| uzroka | | | | | 1,04) ** |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Hospitalizacija | 1573 (42,7) | 16,91 | 1605 (43,8) | 17,52 | 0,97 (0,90; |
| zbog svih uzroka | | | | | 1,04) ** |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Kompozit | 108 (2,9) | 0,95 | 139 ( 3,8) | 1,23 | 0,77 (0,60; |
| insuficijencije | | | | | 0,99) ** |
| bubrega, | | | | | |
| kontinuiranog pada | | | | | |
| eGFR ≥ 57% ili | | | | | |
| smrt i uzrokovane | | | | | |
| bolešću bubrega | | | | | |
+----------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
* Liječenje dozom od 10 ili 20 mg jednom dnevno uz maksimalne
podnošljive indikovane doze ACEi ili ARB.
** p = nije statistički značajno nakon prilagođavanja za višestrukost
CI: Interval pouzdanosti
HR: Odnos rizika (eng. hazard ratio)
p-g: pacijent-godine
Slika 2: Vrijeme do prve pojave KV smrti, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda ili hospitalizacije
zbog srčane insuficijencije u ispitivanju FIGARO-DKD
[]
Vjerovatnoća kumulativne incidence
Vrijeme do prvog događaja (mjeseci)
0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 54
0,20
0,18
0,16
0,14
0,12
0,10
0,08
0,06
0,04
0,02
0,00
000
0,0000
Planirano liječenje
1: Finerenon (N=3686)
2: Placebo (N=3666)
Broj ispitanika u riziku
----------------------------------------------------------------------------
1 3686 3600 3517 3427 3320 2781 2184 1712 1093 598
------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------ ------
2 3666 3577 3479 3389 3267 2730 2125 1657 1076 585
----------------------------------------------------------------------------
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odložila obavezu dostavljanja rezultata
ispitivanja lijeka Kerendia u jednoj ili više podgrupa pedijatrijske
populacije u liječenju hronične bolesti bubrega (vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Finerenon se gotovo u potpunosti resorbuje nakon oralne primjene.
Resorpcija je brza sa maksimalnim koncentracijama u plazmi (Cₘₐₓ) koje
se postižu između 0,5 i 1,25 sati nakon uzimanja tablete natašte.
Apsolutna bioraspoloživost finerenona iznosi 43,5% zbog metabolizma
prvog prolaza kroz probavni sistem i jetru. Finerenon je supstrat
efluksnog transportera P-glikoproteina in vitro, što se ipak ne smatra
relevantnim za njegovu in vivo resorpciju zbog visoke permeabilnosti
finerenona.
Uticaj hrane
Unos hrane sa visokim sadržajem masti i kalorija povećao je PIK
finerenona za 21%, smanjio Cₘₐₓ za 19% i produžio vrijeme do postizanja
Cₘₐₓ na 2,5 sata. Pošto se ovo ne smatra klinički značajnim, finerenon
se može uzimati sa ili bez hrane.
Distribucija
Volumen distribucije finerenona u stanju dinamičke ravnoteže (Vₛₛ) je
52,6 l. In vitro vezivanje finerenona za proteine u ljudskoj plazmi
iznosi 91,7%, pri čemu je albumin u serumu glavni protein za koji se
veže.
Biotransformacija
Približno 90% metabolizma finerenona je posredovano enzimom CYP3A4, a
10% enzimom CYP2C8. U plazmi su pronađena četiri glavna metabolita. Svi
metaboliti su farmakološki neaktivni.
Eliminacija
Eliminacija finerenona iz plazme je brza sa poluvremenom eliminacije
(t_(½)) od oko 2 do 3 sata. Sistemski klirens finerenona iz krvi je oko
25 l/h. Oko 80% primjenjene doze izlučeno je putem urina, a oko 20% doze
izlučeno je putem fecesa. Izlučivanje je gotovo isključivo u obliku
metabolita, dok izlučivanje nepromijenjenog finerenona predstavlja
neznatan put (< 1% doze u urinu zbog glomerularne filtracije, < 0,2% u
fecesu).
Linearnost
Farmakokinetika finerenona je linearna u ispitivanom opsegu doza od 1,25
do 80 mg primjenjenih u obliku tableta u jednoj dozi.
Posebne populacije
Starije osobe
Od 2827 pacijenata koji su primali finerenon u studiji FIDELIO-DKD, 58%
pacijenata je imalo 65 i više godina, a 15% je imalo 75 i više godina.
Od 3683 pacijenta koja su primala finerenon u studiji FIGARO-DKD, 52%
pacijenata je imalo 65 i više godina, a 13% je imalo 75 i više godina. U
obje studije, nijesu primijećene sveukupne razlike u bezbjednosti i
efikasnosti između ovih pacijenata i mlađih pacijenata.
U studiji faze I (N = 48), koncentracije finerenona u plazmi starijih
pacijenata (≥ 65 godina) bile su veće od onih kod mlađih pacijenata (≤
45 godina), pri čemu su srednje vrijednosti PIK i Cₘₐₓ bile 34% i 51%
veće kod starijih osoba (vidjeti dio 4.2). Analizama populacione
farmakokinetike nije ustanovljeno da je starost kovarijata za PIK ili
Cₘₐₓ finerenona.
Oštećenje funkcije bubrega
Blago oštećenje funkcije bubrega (klirens kreatinina [CL_(CR)] 60 do <
90 ml/min) nije uticalo na PIK i Cₘₐₓ finerenona.
U poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega (CL_(CR) ≥ 90
ml/min), efekat umjerenog (CL_(CR) 30 do < 60 ml/min) i teškog (CL_(CR)
< 30 ml/min) oštećenja funkcije bubrega na PIK finerenona bio je sličan
uz povećanja od 34 do 36%. Umjereno ili teško oštećenje funkcije bubrega
nije imalo uticaja na Cₘₐₓ (vidjeti dio 4.2).
Zbog visokog nivoa vezivanja za proteine plazme, ne očekuje se da se
finerenon može ukloniti dijalizom.
Oštećenje funkcije jetre
Nije bilo promjene u izloženosti finerenonu kod pacijenata sa cirozom i
blagim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti dio 4.2).
Kod pacijenata sa cirozom i umjerenim oštećenjem funkcije jetre, PIK
ukupnog i nevezanog finerenona bio je povećan za 38%, odnosno 55%, dok
promjena Cₘₐₓ nije uočena u poređenju sa zdravim ispitanicima u kotroli
(vidjeti dio 4.2).
Nema podataka za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti
djelove 4.2 i 4.5).
Tjelesna masa
Analizama populacione farmakokinetike ustanovljeno je da je tjelesna
masa kovarijata za Cₘₐₓ finerenona. Procijenjeno je da je Cₘₐₓ
ispitanika tjelesne mase od 50 kg 38% do 51% veći nego kod ispitanika
tjelesne mase od 100 kg. Prilagođavanje doze na osnovu tjelesne mase
nije opravdano (vidjeti dio 4.2).
Farmakokinetički/farmakodinamički odnosi
Odnos koncentracije i efekta na UACR tokom vremena opisan je modelom
maksimalnog efekta, koji ukazuje na saturaciju pri visokim
izloženostima. Modelom predviđeno vrijeme do postizanja punog efekta
lijeka (99%) na UACR u stanju dinamičke ravnoteže iznosilo je 138 dana.
Farmakokinetičko (PK) poluvrijeme eliminacije iznosilo je 2-3 sata, a PK
u stanju dinamičke ravnoteže postignut je nakon 2 dana, što ukazuje na
indirektan i odloženi efekat na farmakodinamičke odgovore.
Kliničke studije interakcije ljekova koje nijesu od značaja
Istovremena primjena gemfibrozila (600 mg dva puta dnevno), jakog
inhibitora CYP2C8, povećala je srednju vrijednost PIK i Cₘₐₓ finerenona
1,1 puta, odnosno 1,2 puta. To se ne smatra klinički značajnim.
Prethodno i istovremeno liječenje inhibitorom protonske pumpe
omeprazolom (40 mg jednom dnevno) nije imalo uticaja na srednju
vrijednost PIK i srednju vrijednost Cₘₐₓ finerenona.
Istovremena primjena antacida aluminijum hidroksida i magnezijum
hidroksida (70 mVal) nije imala uticaja na srednju vrijednost PIK
finerenona i smanjila je njegovu srednju vrijednost Cₘₐₓ za 19%. To se
ne smatra klinički značajnim.
Režim višestrukih in vivo doza finerenona od 20 mg primjenjivanih jednom
dnevno tokom 10 dana nije imao značajan efekat na PIK ispitivanog
supstrata CYP3A4 midazolama. Stoga se može isključiti klinički značajna
inhibicija ili indukcija CYP3A4 firenonom.
Jedna doza od 20 mg finerenona takođe nije imala klinički značajan
uticaj na PIK i Cₘₐₓ ispitivanog supstrata CYP2C8 repaglinida. Dakle,
finerenon ne inhibira CYP2C8.
Izostanak međusobnih farmakokinetičkih interakcija dokazan je za
finerenon i supstrat enzima CYP2C9 varfarin, kao i za finerenon i
supstrat P-gp-a digoksin.
Višestruke doze od 40 mg finerenona primjenjenog jednom dnevno nisu
imale klinički značaj efekat na PIK i C_(max) rosuvastatina, koji je
suptrat proteina rezistencije raka dojke (engl. breast cancer resistance
proteine, BCRP) i polipeptidnih transportera organskih anjona (engl.
organic anion transporting polypeptides, OATP).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, toksičnosti
pojedinačne doze, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti,
fototoksičnosti, karcinogenog potencijala i fertiliteta mužjaka i ženki.
Toksičnost ponovljenih doza
Kod pasa je uočena smanjena masa i veličina prostate uz PIK_(nevezani)
oko 10 do 60 puta veći od onog kod ljudi. Doza pri kojoj nijesu
pronađene promjene pruža bezbjednosnu granicu od oko 2.
Karcinogeni potencijal
U dvogodišnjim studijama karcinogenosti, finerenon nije pokazao
karcinogeni potencijal kod mužjaka i ženki pacova ili ženki miševa. Kod
mužjaka miševa, finerenon je doveo do povećanja adenoma Lajdigovih
ćelija pri dozama koje predstavljaju 26 puta veći PIK_(nevezanog) lijeka
od onog kod ljudi. Doza koja predstavlja 17 puta veći PIK_(nevezani)
finerenon kod ljudi nije izazvala tumore. Na osnovu poznate
osjetljivosti glodara da razviju ove tumore i farmakološkog mehanizma
pri supraterapijskim dozama, kao i adekvatnih bezbjednosnih granica,
povećana učestalost tumora Lajdigovih ćelija kod mužjaka miševa nije
klinički značajna.
Razvojna toksičnost
U studiji embrio-fetalne toksičnosti kod pacova, finerenon je doveo do
smanjene težine placente i znakova fetalne toksičnosti, uključujući
smanjenu težinu fetusa i usporeno okoštavanje pri dozi toksičnoj za
ženku od 10 mg/kg po danu, koja odgovara vrijednosti PIK_(nevezanog)
lijeka 19 puta većoj od one kod ljudi. Pri dozi od 30 mg/kg po danu,
povećana je incidencija visceralnih i skeletnih varijacija (blagi edem,
skraćena pupčana vrpca, blago uvećana fontanela), a jedan fetus je imao
složene deformacije uključujući rijetku deformaciju (dvostruki luk
aorte) pri vrijednosti PIK_(nevezanog) lijeka približno 25 puta većoj od
one kod ljudi. Doze pri kojima nijesu zabilježene nikakve promjene
(niske doze kod pacova, visoke doze kod kunića) daju bezbjednosne
granice od 10 do 13 puta za PIK_(nevezani). Stoga, nalazi kod pacova ne
ukazuju na povećani rizik od oštećenja fetusa.
Kada su u ispitivanju prenatalne i postnatalne toksičnosti pacovi tokom
trudnoće i laktacije bili izloženi dozi koja je rezultirala oko 4 puta
većom vrijednosti PIK_(nevezanog) lijeka od one očekivane kod ljudi,
uočeni su povećana smrtnost mladunčadi i drugi neželjeni efekti (manja
težina mladunčadi, usporen razvoj ušne školjke). Pored toga, potomstvo
je pokazalo blago povećanu lokomotornu aktivnost, ali nije bilo drugih
neurobihevioralnih promjena počevši od oko 4 puta veće vrijednosti
PIK_(nevezanog) lijeka od one očekivane kod ljudi. Doze pri kojima
nijesu zabilježene promjene daju bezbjednosnu granicu od oko 2 puta za
vrijednost PIK_(nevezanog) lijeka. Povećana lokomotorna aktivnost kod
potomstva može ukazivati na potencijalni rizik za fetus. Pored toga,
zbog saznanja dobijenih kod mladunčadi, ne može se isključiti rizik za
dojenu novorođenčad/odojčad.
Fertilitet ženki
Finerenon je uzrokovao smanjen fertilitet kod ženki (smanjen broj žutih
tijela i mjesta implantacije), kao i znakove rane embrionalne
toksičnosti (povećani postimplantacioni gubitak) pri vrijednosti
PIK_(nevezanog) lijeka oko 21 puta većoj od one kod ljudi. Osim toga,
uočena je smanjena težina jajnika pri vrijednosti PIK_(nevezanog) lijeka
17 puta većoj od one kod ljudi. Pri vrijednosti PIK_(nevezanog) lijeka
10 puta većoj od one kod ljudi nijesu pronađeni efekti na fertilitet
ženki i rani embrionalni razvoj. Stoga, saznanja dobijena na ženkama
pacova imaju mali klinički značaj (vidjeti dio 4.6).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
Celuloza, mikrokristalna
Kroskarmeloza natrijum
Hipromeloza 2910
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat
Natrijum laurilsulfat
Film tablete
Hipromeloza 2910
Titanijum dioksid
Talk
Kerendia, 10 mg, film tabletе
Gvožđe (III) oksid, crveni (E 172)
Kerendia, 20 mg, film tabletе
Gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je providni PVC/PVDC/aluminijumski blister sa
označenim danima sa 14 film tableta. Spoljnje pakovanje lijeka je
kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 blistera sa po 14 film tableta i
Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili ostatak lijeka treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Kerendia, 10 mg, film tableta: 2030/23/855-3936
Kerendia, 20 mg, film tableta: 2030/23/856-3937
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
24.02.2023.
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jun, 2023. godine