Keppra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Keppra, 250 mg, film tableta
Keppra, 500 mg, film tableta
Keppra, 1000 mg, film tableta
INN: levetiracetam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 250 mg levetiracetama.
Jedna film tableta sadrži 500 mg levetiracetama.
Jedna film tableta sadrži 1000 mg levetiracetama.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Keppra, film tableta, 250 mg:
Plava, duguljasta film tableta, sa podionom crtom i utisnutim oznakama
''ucb'' i ''250'' na jednoj strani.
Podiona crta služi samo da olakša lomljenje da bi se lijek lakše
progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
Keppra, film tableta, 500 mg:
Žuta, duguljasta film tableta, sa podionom crtom i utisnutim oznakama
''ucb'' i ''500'' na jednoj strani.
Podiona crta služi samo da olakša lomljenje da bi se lijek lakše
progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
Keppra, film tableta, 1000 mg:
Bijela, duguljasta film tableta, sa podionom crtom i utisnutim oznakama
''ucb'' i ''1000'' na jednoj strani.
Podiona crta služi samo da olakša lomljenje da bi se lijek lakše
progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Keppra je indikovan kao monoterapija u liječenju parcijalnih
iznenadnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod
odraslih i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom
epilepsijom.
Lijek Keppra je indikovan kao dodatna terapija
- u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez
nje kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi starije od 1 mjeseca,
sa epilepsijom.
- u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih
od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.
- u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod
odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom
generalizovanom epilepsijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Monoterapija za odrasle i adolescente starije od 16 godina
Preporučena početna doza je 250 mg dva puta dnevno koju poslije dvije
nedjelje treba povećati do inicijalne terapijske doze od 500 mg dva puta
dnevno. Doza može biti dalje povećana za 250 mg dva puta dnevno svake
dvije nedjelje u zavisnosti od kliničkog odgovora. Maksimalna doza je
1500 mg dva puta dnevno.
Dodatna terapija za odrasle (≥18 godina) i adolescente (12 do 17 godina)
tjelesne mase 50 kg ili više
Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Ovom dozom se može
početi od prvog dana liječenja.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza može se
povećavati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili
smanjivati za 500 mg dva puta dnevno svake dvije do četiri nedjelje.
Prekid terapije
Ako se mora prekinuti terapija levetiracetamom, preporučuje se postepen
prekid (npr. kod odraslih i adolescenata tjelesne mase veće od 50 kg;
smanjenja od 500 mg dva puta dnevno, svake dvije do četiri nedjelje; kod
odojčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne mase manje
od 50 kg: smanjenje doze ne treba da pređe 10 mg/kg dva puta dnevno
svake dvije nedjelje; kod odojčadi (mlađe od 6 mjeseci): smanjenje doze
ne treba da pređe 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje).
Posebne populacije
Stariji (65 godina i stariji)
Prilagođavanje doze je preporučeno kod starijih pacijenata sa oštećenom
renalnom funkcijom (vidjeti u nastavku teksta ''Oštećena funkcija
bubrega'').
Oštećena funkcija bubrega
Dnevna doza mora biti individualizovana u zavisnosti od funkcije
bubrega.
Za odrasle pacijente, pogledati sljedeću tabelu i prilagoditi dozu kao
što je prikazano. Da bi se mogla koristiti ova tabela doziranja,
potrebna je procjena pacijentovog klirensa kreatinina (CL_(cr)) u
ml/min. CL_(cr) u ml/min može se procijeniti na osnovu određivanja
vrijednosti serumskog kreatinina (mg/dl), za odrasle i adolescente
tjelesne mase 50 kg ili više, uz primjenu sljedeće formule:
[140-starost (godine)] x tjelesna masa (kg)
CL_(cr) (ml/min) = -----------------------------------------------------
(x 0,85 za žene)
72 x serumski kreatinin (mg/dl)
Zatim se CL_(cr) koriguje za vrijednost tjelesne površine (body surface
area, BSA) na sljedeći način:
CL_(cr) (ml/min)
CL_(cr) (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA ispitanika (m²)
Prilagođavanje doziranja za odrasle i adolescente tjelesne mase veće od
50 kg sa oštećenom renalnom funkcijom:
+------------------------+-------------------+-------------------------+
| Grupa | Klirens | Doza i učestalost |
| | kreatinina | |
| | (ml/min/1,73 m²) | |
+========================+===================+=========================+
| Normalna | ≥ 80 | 500 do 1500 mg dva puta |
| | | dnevno |
| Blaga | 50-79 | |
| | | 500 do 1000 mg dva puta |
| Umjerena | 30-49 | dnevno |
| | | |
| Teška | < 30 | 250 do 750 mg dva puta |
| | | dnevno |
| Krajnji stadijum | - | |
| bolesti bubrega | | 250 do 500 mg dva puta |
| pacijenata na dijalizi | | dnevno |
| ⁽¹⁾ | | |
| | | 500 do 1000 mg jednom |
| | | dnevno ⁽²⁾ |
+------------------------+-------------------+-------------------------+
⁽¹⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od
750 mg.
⁽²⁾ Posle dijalize, preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.
Kod djece sa renalnom insuficijencijom, dozu levetiracetama potrebno je
prilagoditi renalnoj funkciji, jer klirens levetiracetama zavisi od
renalne funkcije. Ova preporuka se zasniva na studiji sprovedenoj na
odraslim pacijentima sa renalnom insuficijencijom.
CL_(cr) u ml/min/1,73 m² može se procjeniti na osnovu određivanja
vrijednosti serumskog kreatinina (mg/dl), kod mlađih adolescenata, djece
i odojčadi, koristeći sljedeću formulu (Schwartz-ova formula):
Tjelesna visina (cm) x ks
CL_(cr) (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------
Serumski kreatinin (mg/dl)
ks=0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1 godine; ks=0,55 kod djece
mlađe od 13 godina i adolescenata ženskog pola; ks=0,7 kod adolescenata
muškog pola
Prilagođavanje doziranja za odojčad, djecu i adolescente tjelesne mase
manje od 50 kg sa oštećenom renalnom funkcijom:
+----------------+--------------+-------------------------------------------+
| Grupa | Klirens | Doza i učestalost ⁽¹⁾ |
| | kreatinina | |
| | (ml/min/1,73 | |
| | m²) | |
| | +---------------------+---------------------+
| | | Odojčad od 1 do | Djeca od 6 do 23 |
| | | manje od 6 mjeseci | mjeseca, djeca i |
| | | | adolescenti |
| | | | tjelesne mase manje |
| | | | od 50 kg |
+================+==============+=====================+=====================+
| Normalna | ≥ 80 | 7 do 21 mg/kg (0,07 | 10 do 30 mg/kg |
| | | do 0,21 ml/kg) dva | (0,10 do |
| | | puta dnevno | 0,30 ml/kg) dva |
| | | | puta dnevno |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
| Blaga | 50-79 | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10 do 20 mg/kg |
| | | do 0,14 ml/kg) dva | (0,10 do |
| | | puta dnevno | 0,20 ml/kg) dva |
| | | | puta dnevno |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
| Umjerena | 30-49 | 3,5 do 10,5 mg/kg | 5 do 15 mg/kg (0,05 |
| | | (0,035 do 0,105 | do 0,15 ml/kg) dva |
| | | ml/kg) dva puta | puta dnevno |
| | | dnevno | |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
| Teška | < 30 | 3,5 do 7 mg/kg | 5 do 10 mg/kg (0,05 |
| | | (0,035 do 0,07 | do 0,10 ml/kg) dva |
| | | ml/kg) dva puta | puta dnevno |
| | | dnevno | |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
| Krajnji | - | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10 do 20 mg/kg |
| stadijum | | do 0,14 ml/kg) | (0,10 do |
| bolesti | | jednom dnevno ⁽²⁾ | 0,20 ml/kg) jednom |
| bubrega | | ⁽⁴⁾ | dnevno ⁽³⁾ ⁽⁵⁾ |
| pacijenata na | | | |
| dijalizi ⁽¹⁾ | | | |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
⁽¹⁾ Lijek Keppra oralni rastvor treba da bude upotrijebljen za doze
manje od 250 mg, za doze koje nijesu bez ostatka djeljive sa 250 mg,
kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja
tableta i za pacijente koji nijesu u mogućnosti da progutaju tablete.
⁽²⁾ Udarna doza od 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) se preporučuje prvog dana
liječenja levetiracetamom.
⁽³⁾ Udarna doza od 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se preporučuje prvog dana
liječenja levetiracetamom.
⁽⁴⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035
do 0,07 ml/kg).
⁽⁵⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05
do 0,10 ml/kg).
Oštećena funkcija jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagom do umjerenom
hepatičkom insuficijencijom. Kod pacijenata sa teškom hepatičkom
insuficijencijom, klirens kreatinina može prikriti renalnu
insuficijenciju. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za
50% kada je klirens kreatinina <60 ml/min/1,73 m².
Pedijatrijska populacija
Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i
jačinu u skladu sa uzrastom, tjelesnom masom i dozom.
Formulacija tablete nije prilagođena za upotrebu kod odojčadi i djece
mlađe od 6 godina. Lijek Keppra oralni rastvor je poželjna formulacija
za primjenu kod ove populacije. Pored toga, dostupne jačine tableta
nijesu prikladne za početno liječenje djece tjelesne mase manje od 25
kg, za pacijente koji nijesu u mogućnosti da progutaju tablete ili za
primjenu doza manjih od 250 mg. U svim prethodno navedenim slučajevima
treba koristiti lijek Keppra oralni rastvor.
Monoterapija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Keppra kao monoterapije kod djece i
adolescenata mlađih od 16 godina još uvijek nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 6 mjeseci do 11 godina i
adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina tjelesne mase manje od 50 kg
Lijek Keppra oralni rastvor je poželjna formulacija za upotrebu kod
odojčadi i djece mlađe od 6 godina.
Za djecu uzrasta od 6 godina i više, lijek Keppra oralni rastvor treba
primjenjivati za doze manje od 250 mg, doze koje nijesu bez ostatka
djeljive sa 250 mg, kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto
uzimanjem većeg broja tableta i za pacijente koji nijesu u mogućnosti da
progutaju tablete.
Treba primjenjivati najmanju efektivnu dozu. Početna doza za dijete ili
adolescenta od 25 kg treba da bude 250 mg dva puta dnevno uz maksimalnu
dozu od 750 mg dva puta dnevno.
Doza kod djece od 50 kg ili više ista je kao kod odraslih.
Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci
Oralni rastvor je formulacija koja se koristi kod odojčadi.
Način primjene
Film tablete se moraju uzimati oralno, progutati sa dovoljnom količinom
tečnosti i mogu se uzimati sa hranom ili bez nje. Nakon oralne primjene
može se očekivati gorak ukus levetiracetama. Dnevna doza se primjenjuje
podijeljena u dvije jednake doze.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili druge derivate pirolidona ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje bubrežne funkcije
Primjena levetiracetama kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom može
zahtijevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teško oštećenom
hepatičkom funkcijom preporučuje se procjena renalne funkcije prije
određivanja doze (vidjeti dio 4.2).
Akutno oštećenje bubrega
Primjena levetiracetama vrlo je rijetko bila povezana sa akutnim
oštećenjem bubrega, koje se može javiti od nekoliko dana do nekoliko
mjeseci od početka primjene.
Krvna slika
Rijetki slučajevi smanjenog broja krvnih ćelija (neutropenija,
agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) opisani
su u vezi sa primjenom levetiracetama. Pregled kompletne krvne slike se
preporučuje kod pacijenata koji imaju značajnu slabost, groznicu,
ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (dio 4.8).
Samoubistvo
Samoubistvo, pokušaj samoubistva, suicidalne ideje i ponašanje su bili
prijavljeni kod pacijenata liječenih antiepilepticima (uključujući
levetiracetam). Meta-analiza randomizovanih placebo-kontrolisanih
ispitivanja antiepileptika pokazala je blago povećan rizik suicidalnog
razmišljanja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat.
Iz tog razloga pacijente treba nadgledati zbog znakova depresije i/ili
suicidalnih ideja i ponašanja te treba razmotriti odgovarajuće
liječenje. Pacijente (i staratelje pacijenata) treba savjetovati da
potraže medicinski savjet ukoliko se pojave znakovi depresije i/ili
suicidalnih ideja ili ponašanja.
Pedijatrijska populacija
Tableta kao farmaceutski oblik nije prilagođena za primjenu kod odojčadi
i djece mlađe od 6 godina.
Dostupni podaci kod djece nijesu ukazali na uticaj na rast i pubertet.
Međutim, dugotrajni efekti na sposobnost učenja, inteligenciju, rast,
endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost kod djece ostaju
nepoznati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antiepileptici
Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih
pokazuju da levetiracetam nije uticao na serumske koncentracije
postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska
kisjelina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) i da ovi
antiepileptici nijesu uticali na farmakokinetiku levetiracetama.
Kao kod odraslih, nema dokaza o klinički značajnim interakcijama sa
ljekovima kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju do 60 mg/kg/dan
levetiracetama.
Retrospektivna procjena farmakokinetičkih interakcija kod djece i
adolescenata sa epilepsijom (4 do 17 godina) potvrdila je da dodatna
terapija oralno primijenjenim levetiracetamom nije uticala na ravnotežne
serumske koncentracije istovremeno primijenjenih karbamazepina i
valproata. Ipak, podaci su pokazali 20% veći klirens levetiracetama kod
djece koja uzimaju antiepileptike koji indukuju aktivnost enzima.
Prilagođavanje doze nije potrebno.
Probenecid
Pokazano je da probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator renalne
tubularne sekrecije, inhibira renalni klirens primarnog metabolita, ali
ne i levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita ostaje niska.
Metotreksat
Prilikom istovremene primjene levetiracetama i metotreksata zabilježeno
je smanjenje klirensa metotreksata što dovodi do povećane/produžene
koncentracije metotreksata u krvi, do potencijalno toksičnih
koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba
pažljivo pratiti kod pacijenata istovremeno liječenih sa ova dva lijeka.
Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije
Doza levetiracetama od 1000 mg dnevno nije uticala na farmakokinetiku
oralnih kontraceptiva (etinil-estradiol i levonorgestrel); endokrini
parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) nijesu bili
promjenjeni. Doza levetiracetama od 2000 mg dnevno nije uticala na
farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme nije bilo
promijenjeno. Paralelna primjena sa digoksinom, oralnim kontraceptivima
i varfarinom nije uticala na farmakokinetiku levetiracetama.
Laksativi
Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se
osmotski laksativ makrogol istovremeno primjenjuje sa oralnim
levetiracetamom. Stoga se makrogol ne smije uzimati oralno jedan sat
prije i jedan sat poslije uzimanja levetiracetama.
Hrana i alkohol
Hrana nije uticala na stepen resorpcije levetiracetama, ali se brzina
resorpcije blago smanjila.
Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da se posavjetuju sa ljekarom
specijalistom. Kada žena planira trudnoću liječenje levetiracetamom
treba razmotriti. Kao kod svih antiepiletika, nagli prekid terapije
lijekom levetiracetam treba izbjegavati, jer to može izazvati probojne
napade koji mogu imati ozbiljne posljedice po majku i plod. Monoterapiju
treba primjenjivati kad god je to moguće, jer terapija kombinacijama
antiepileptika može biti povezana sa većim rizikom od kongenitalnih
malformacija u odnosu na monoterapiju, u zavisnosti od izbora
kombinovanih antiepileptika.
Plodnost
U studijama na životinjama nije primijećen uticaj na plodnost (vidjeti
dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, mogući rizik za ljude nije
poznat.
Trudnoća
Veliki broj postmarketinških podataka o trudnicama koje su bile izložene
monoterapiji levetiracetamom (više od 1800, od kojih su više od 1500
bile izložene levetiracetamu tokom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje
na povećani rizik od većih kongenitalnih malformacija. Dostupni su samo
ograničeni podaci o neurološkom razvoju djece izložene monoterapiji
lijekom Keppra in utero. Međutim trenutne epidemiološke studije (oko 100
djece) nijesu pokazale povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja ili
zaostajanja u razvoju.
Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ako se nakon pažljive
procjene smatra da je to klinički neophodno. U tom slučaju preporučuje
se najniža efektivna doza.
Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu uticati na koncentraciju
levetiracetama. Smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi je bilo
primijećeno za vrijeme trudnoće. Ovo smanjenje je više izraženo za
vrijeme trećeg trimestra (do 60% od osnovne koncentracije prije
trudnoće). Potrebno je obezbijediti odgovarajući klinički nadzor
trudnica koje su na terapiji levetiracetamom.
Dojenje
Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga se dojenje ne
preporučuje. Ipak, ukoliko je liječenje levetiracetamom potrebno za
vrijeme dojenja, odnos korist/rizik liječenja treba pažljivo razmotriti
uzimajući u obzir značaj dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Levetiracetam ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Zbog mogućih individualnih razlika u osjetljivosti, neki pacijenti mogu
doživjeti pospanost ili druge simptome povezane sa centralnim nervnim
sistemom, naročito na početku liječenja ili poslije povećanja doze. Zbog
toga je kod tih pacijenata preporučen oprez kada obavljaju poslove koji
zahtijevaju vještinu, npr. vožnja vozila ili upravljanje mašinama.
Pacijentima se savjetuje da ne voze ili rukuju mašinama dok se ne utvrdi
da njihova sposobnost da izvedu takve aktivnosti nije narušena.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis,
pospanost, glavobolja, umor i vrtoglavica. Profil neželjenih dejstva
prikazan u nastavku bazira se na analizi podataka sakupljenih iz
placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja svih ispitivanih indikacija,
u kojima je levetiracetamom liječeno ukupno 3416 pacijenata. Ovi podaci
su dopunjeni podacima iz odgovarajućih otvorenih produženih studija o
upotrebi levetiracetama kao i postmarketinškim iskustvom. Bezbjednosni
profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim starosnim grupama
(odraslih i pedijatrijskih pacijenata) i svim odobrenim indikacijama za
liječenje epilepsije.
Spisak neželjenih reakcija u tabelarnom prikazu
Neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih studija (odrasli,
adolescenti, djeca i odojčad starija od 1 mjeseca) i iz postmarketinškog
iskustva navedene su u sljedećoj tabeli prema sistemu klasifikacije
organa (MedDra SOC) i prema učestalosti. Neželjene reakcije prikazane su
u opadajućem nizu u pogledu ozbiljnosti a njihova učestalost je
definisana na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do
<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000) i
veoma rijetko (<1/10000).
+--------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Kategorija učestalosti |
| | |
| sistem organa | |
| +----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
+====================+================+=============+===============+===================+==================+
| Infekcije i | nazofaringitis | | | infekcija |
| infestacije | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | | | trombocitopenija, | pancitopenija, |
| limfnog sistema | | | leukopenija | neutropenija, |
| | | | | agranulocitoza |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | | | reakcija na |
| sistema | | | | lijek sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | | | (DRESS), |
| | | | | preosjetljivost |
| | | | | (uključujući |
| | | | | angioedem i |
| | | | | anafilkasu) |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji | | anoreksija | gubitak tjelesne | hiponatremija |
| metabolizma i | | | mase, povećanje | |
| ishrane | | | tjelesne mase | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | depresija, netrpeljivost/ | pokušaj | samoubistvo, |
| poremećaji | | agresivnost, anksioznost, | samoubistva, | poremećaji |
| | | insomnija, nervoza/ | suicidalne ideje, | ličnosti, |
| | | razdražljivost | psihotični | abnormalne |
| | | | poremećaj, | misli, delirijum |
| | | | abnormalno | |
| | | | ponašanje, | |
| | | | halucinacije, | |
| | | | bijes, stanje | |
| | | | zbunjenosti, | |
| | | | napad panike, | |
| | | | emocionalna | |
| | | | nestabilnost/ | |
| | | | promjene | |
| | | | raspoloženja, | |
| | | | agitacija | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | pospanost, | konvulzije, poremećaj | amnezija, | horeoatetoza, |
| sistema | glavobolja | ravnoteže, ošamućenost, | poremećaji | diskinezija, |
| | | letargija, | pamćenja, | hiperkinezija, |
| | | | abnormalna | poremećaji |
| | | tremor | koordinacija/ | hodanja, |
| | | | ataksija, | encefalopatija |
| | | | parestezija, | |
| | | | smetnje u | |
| | | | koncentraciji | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | | diplopija, | |
| | | | zamagljen vid | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | vrtoglavica | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Respiratorni, | | kašalj | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, dijareja, | | Pankreatitis |
| poremećaji | | dispepsija, povraćanje, | | |
| | | nauzeja | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | abnormalni | otkazivanje |
| poremećaji | | | testovi funkcije | funkcije jetre, |
| | | | jetre | hepatitis |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | akutno oštećenje |
| i urinarnog | | | | bubrega |
| sistema | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | osip | alopecija, ekcem, | toksična |
| potkožnog tkiva | | | pruritus | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | sindrom |
| | | | | Stevens-Johnson, |
| | | | | multiformni |
| | | | | eritem |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji | | | mišićna slabost, | rabdomioliza i |
| mišićno-koštanog | | | mijalgija | povećana |
| sistema i vezivnog | | | | koncentracija |
| tkiva | | | | kreatin |
| | | | | fosfokinaze u |
| | | | | krvi* |
+--------------------+----------------+-------------+---------------+-------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | astenija/umor | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+------------------------------+---------------+-------------------+------------------+
| Povrede, trovanja | | | povreda | |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+------------------------------+---------------+-------------------+------------------+
* Prevalenca je značajno veća kod japanskih pacijenata u poređenju sa
pacijentima koji nijesu japanskog porijekla.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Rizik od anoreksije je veći kada je levetiracetam primijenjen paralelno
sa topiramatom.
U nekoliko slučajeva alopecije, došlo je do oporavka po prestanku
primjene levetiracetama.
Supresija koštane srži indentifikovana je u nekim od slučajeva
pancitopenije.
Slučajevi encefalopatije uglavnom su se javljali na početku liječenja
(nekoliko dana do nekoliko mjeseci) i bili su reverzibilni nakon prekida
terapije.
Pedijatrijska populacija
Ukupno 190 pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine bilo je
liječeno levetiracetamom u placebo‑kontrolisanim i otvorenim produženim
studijama. Od ukupnog broja, 60 pacijenata je bilo liječeno
levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. Ukupno 645 pacijenata
uzrasta od 4 do 16 godina, bilo je liječeno levetiracetamom u
placebo-kontrolisanim i otvorenim produženim studijama. Od ukupnog
broja, 233 pacijenta bila su liječena levetiracetamom u
placebo-kontrolisanim studijama. U obje starosne grupe pedijatrijskih
pacijenata, podaci su dopunjeni postmarketinškim iskustvom upotrebe
levetiracetama.
Pored toga, 101 odojče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u
ispitivanju bezbjednosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u
promet. Nijesu utvrđena nova neželjena dejstva u vezi sa bezbjednošću
primjene levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 mjeseci sa epilepsijom.
Profil neželjenih reakcija levetiracetama je, uopšteno gledano, sličan u
svim starosnim grupama i kod svih odobrenih indikacija za liječenje
epilepsije. Kod pedijatrijskih pacijenata, podaci o bezbjednosti u
placebo‑kontrolisanim kliničkim studijama bili su konzistentni sa
bezbjednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim kod neželjenih
reakcija vezanih za ponašanje i psihijatrijskih neželjenih reakcija koje
su bile češće kod djece nego kod odraslih. Kod djece i adolescenata
uzrasta od 4 do 16 godina, češće je bilo prijavljeno povraćanje (veoma
često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često,
2,1%), emocionalna nestabilnost (često, 1,7%), agresivnost (često,
8,2%), abnormalno ponašanje (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%),
nego u drugim starosnim grupama ili u odnosu na ukupan sigurnosni
profil. Kod odojčadi i djece uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine,
češće su bili prijavljeni razdražljivost (veoma često, 11,7%) i
poremećaj koordinacije (često, 3,3%), nego u drugim starosnim grupama
ili u odnosu na ukupan bezbjednosni profil.
Dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana pedijatrijska studija
bezbjednosti sa dizajnom neinferiornosti, ocjenila je kognitivna i
neuropsihološka dejstva levetiracetama kod djece uzrasta od 4 do 16
godina sa parcijalnim napadima. Zaključeno je da se lijek Keppra nije
razlikovao (pokazao se da nije inferioran) od placeba po pitanju
promjene od početne vrijednosti na Leiter-R Attention and Memory, Memory
Screen Composite skoru u populaciji liječenoj po protokolu. Rezultati
koji se odnose na ponašanje i emocionalno funkcionisanje ukazuju na
pogoršanje kod pacijenata liječenih levetiracetamom u odnosu na
agresivno ponašanje mjereno na standardizovan i sistematičan način
korišćenjem validiranog instrumenta (CBCL – Achenbach Child Behvaiour
Checklist). Međutim, ispitanici koji su uzimali levetiracetam u
dugotrajnoj, otvorenoj studiji praćenja, u prosjeku nijesu doživeli
pogoršanje u svom ponašanju i emocionalnom funkcionisanju; posebno
mjerenja agresivnog ponašanja nijesu bila lošija u odnosu na početnu
vrijednost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Pospanost, agitacija, agresivnost, smanjen nivo rasuđivanja, depresija
disanja i koma su zabilježeni kod predoziranja lijekom Keppra.
Terapija
Poslije akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti gastričnom
lavažom ili izazivanjem povraćanja. Nema specifičnog antidota za
levetiracetam. Liječenje predoziranja treba da bude simptomatsko i može
da uključi hemodijalizu. Ekstrakciona efikasnost dializatora je 60% za
levetiracetam i 74% za primarni metabolit.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici
ATC kod: N03AX14
Aktivna supstanca levetiracetam je derivat pirolidona (S-enantiomer
α-etil-2-okso-1-pirolidin-acetamida), hemijski različit od postojećih
antiepileptičkih aktivnih supstanci.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva levetiracetama još uvijek nije potpuno objašnjen. In
vitro i in vivo eksperimenti ukazuju da levetiracetam ne mijenja osnovne
ćelijske karakteristike i normalnu neurotransmisiju.
In vitro studije pokazuju da levetiracetam utiče na nivo Ca²⁺ u
neuronima djelimičnom inhibicijom tipa N Ca²⁺ kanala i smanjenjem
oslobađanja Ca²⁺ iz intraneuronskih depoa. Pored toga, on djelimično
poništava cinkom i β-karbolinima izazvanu redukciju gabergičke (GABA) i
glicinergičke transmisije. Dalje, in vitro studije su pokazale da se
levetiracetam vezuje za specifično mjesto u moždanom tkivu glodara. Ovo
mjesto vezivanja je sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se
vjeruje da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera.
Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različit afinitet vezivanja za
sinaptički vezikularni protein 2A, što je u vezi sa jačinom njihove
antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod miševa.
Ovaj nalaz ukazuje da interakcija između levetiracetama i sinaptičkog
vezikularnog proteina 2A izgleda doprinosi antiepileptičkom mehanizmu
dejstva lijeka.
Farmakodinamski efekti
Levetiracetam pruža zaštitu od napada kod velikog broja životinjskih
modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada i nema
prokonvulzivan efekat. Primarni metabolit je neaktivan. Kod ljudi je
aktivnost kod stanja parcijalne i generalizovane epilepsije
(epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila široki
spektar farmakološkog profila levetiracetama.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom
generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi
starijih od 1 mjeseca sa epilepsijom.
Kod odraslih je efikasnost levetiracetama bila pokazana u 3
dvostruko-slijepe, placebo-kontrolisane studije sa 1000 mg, 2000 mg ili
3000 mg/dan, dato u 2 podijeljene doze, sa trajanjem liječenja do 18
nedjelja. Analizom sakupljenih podataka utvrđeno je da je procenat
pacijenata koji su postigli za 50% ili veće smanjenje u odnosu na
početnu učestalost parcijalnih iznenadnih napada nedjeljno uz stabilnu
dozu (12/14 nedjelja) bio 27,7%, 31,6% i 41,3% za pacijente sa 1000 mg,
2000 mg ili 3000 mg levetiracetama, odnosno 12,6% za pacijente na
placebu.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 4 do 16 godina), efikasnost
levetiracetama je utvrđena u dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj
studiji, koja je uključila 198 pacijenata i liječenje u trajanju od 14
nedjelja. U ovoj studiji, pacijenti su primali fiksnu dozu
levetiracetama od 60 mg/kg/dan (sa doziranjem dva puta dnevno).
Ukupno 44,6% pacijenata liječenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata na
placebu imalo je 50% ili veće smanjenje u odnosu na početnu učestalost
parcijalnih napada nedjeljno. Nastavkom dugotrajnog liječenja, 11,4%
pacijenata je bilo bez napada najmanje 6 mjeseci, a 7,2% je bilo bez
napada najmanje 1 godinu.
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4
godine) efikasnost levetiracetama je ustanovljena u dvostruko-slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji, koja je uključila 116 pacijenata i
liječenje u trajanju od 5 dana. U ovoj studiji pacijentima je bila
propisana dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg
ili 50 mg/kg, a titracija doze je izvršena prema njihovom uzrastu. Doza
od 20 mg/kg/dan titrirana do 40 mg/kg/dan kod odojčadi uzrasta od 1
mjeseca do manje od 6 mjeseci i doza od 25 mg/kg/dan titrirana do 50
mg/kg/dan kod djece uzrasta 6 mjeseci do manje od 4 godine, bila je
korišćena u ovoj studiji. Ukupna dnevna doza je bila primijenjena dva
puta dnevno.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila stopa pacijenata sa
kliničkim odgovorom (procenat pacijenata sa ≥50% smanjenjem prosječne
učestalosti parcijalnih napada na dan u odnosu na početnu), ocijenjena
od strane nezavisnog (maskiranog) centralnog evaluatora uz korišćenje
48-časovnog video EEG. Analiza efikasnosti je izvršena na 109 pacijenata
koji su imali video EEG najmanje 24 sata na početku studije, i u periodu
evaluacije. Za 43,6% pacijenata liječenih levetiracetamom i 19,6%
pacijenata na placebu procijenjeno je da su imali klinički odgovor.
Rezultati su konzistentni kroz sve starosne grupe. Nastavkom dugotrajnog
liječenja, 8,6% pacijenata je bilo bez napada najmanje 6 mjeseci i 7,8%
je bilo bez napada najmanje 1 godinu.
35 odojčadi mlađih od 1 godine sa parcijalnim napadima je bilo uključeno
u placebo kontrolisane kliničke studije, a od toga je samo 13 bilo
uzrasta < 6 mjeseci.
Monoterapija u liječenju parcijalnih iznenadnih napada sa sekundarnom
generalizacijom ili bez nje kod pacijenata starijih od 16 godina sa
novodijagnostikovanom epilepsijom.
Efikasnost levetiracetama kao monoterapije je utvrđena u
dvostruko-slijepoj studiji kod paralelnih grupa sa 576 pacijenata
uzrasta od 16 godina ili starijih sa novo- ili nedavno dijagnostikovanom
epilepsijom koja je pokazala da levetiracetam nije ništa slabiji u
poređenju sa karbamazepinom sa kontrolisanim oslobađanjem (CR).
Pacijenti su morali da budu isključivo sa spontanim parcijalnim napadima
ili sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su bili
randomizirani za terapiju karbamazepinom CR 400-1200 mg/dan ili
levetiracetamom 1000‑3000 mg/dan, a trajanje liječenja bilo je do 121.
nedjelje u zavisnosti od odgovora.
Šestomjesečni period bez napada je bio postignut kod 73% pacijenata
liječenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata liječenih
karbamazepinom-CR; prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila
je 0,2% (95% CI: 7,8-8,2). Više od polovine ispitanika nije imalo napad
12 mjeseci (56,6% ispitanika na levetiracetamu, odnosno 58,5% na
karbamazepinu CR).
U studiji koja je odražavala kliničku praksu, paralelno liječenje
antiepilepticima moglo je biti obustavljeno kod ograničenog broja
pacijenata koji su reagovali na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 od
69 odraslih pacijenata).
Dodatna terapija u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i
adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom
epilepsijom.
Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko-slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 16 nedjelja, kod
pacijenata uzrasta 12 godina ili starijih koji su imali idiopatsku
generalizovanu epilepsiju sa miokloničnim napadima u različitim
sindromima. Većina pacijenata imala je juvenilnu miokloničnu epilepsiju.
U ovoj studiji, doza levetiracetama bila je 3000 mg/dnevno data u 2
podijeljene doze.
Ukupno 58,3% levetiracetamom liječenih pacijenata i 23,3% pacijenata na
placebu imalo je za najmanje 50% smanjenje dana sa miokloničnim napadima
nedjeljno. Nastavkom dugotrajnog liječenja, 28,6% pacijenata bilo je bez
miokloničnih napada najmanje 6 mjeseci i 21% je bilo bez miokloničnih
napada najmanje 1 godinu.
Dodatna terapija u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih
napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom
generalizovanom epilepsijom.
Efikasnost levetiracetama utvrđena je u 24-nedjeljnoj
dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključila
odrasle, adolescente i ograničen broj djece koji su imali idiopatsku
generalizovanu epilepsiju sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim
(PGTC) napadima u različitim sindromima (juvenilna mioklonična
epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dječija apsans epilepsija ili
epilepsija sa grand mal napadima kod buđenja). U ovoj studiji, doza
levetiracetama bila je 3000 mg/dnevno za odrasle i adolescente odnosno
60 mg/kg/dan za djecu, data u 2 podijeljene doze.
Ukupno 72,2% levetiracetamom liječenih pacijenata i 45,2% pacijenata na
placebu imalo je 50% ili veće smanjenje učestalosti PGTC napada
nedjeljno. Nastavkom dugotrajnog liječenja, 47,4% pacijenata je bilo bez
tonično-kloničnih napada najmanje 6 mjeseci i 31,5% je bilo bez
tonično-kloničnih napada najmanje 1 godinu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Levetiracetam je dobro rastvorljiva supstanca koja dobro prolazi
biološke membrane. Farmakokinetički profil je linearan sa niskom
varijabilnošću među ispitanicima kao i kod pojedinačnog ispitanika.
Poslije ponovljene primjene nema promjene klirensa. Nema dokaza o bilo
kakvoj relevantnoj varijabilnosti koja se odnosi na pol, rasu ili
cirkadijalni ritam. Farmakokinetički profil je uporediv kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom.
Zahvaljujući njegovoj potpunoj i linearnoj resorpciji, nivoi u plazmi
mogu se predvidjeti na osnovu oralne doze levetiracetama izražene u
mg/kg tjelesne mase. Zbog toga nije potrebno praćenje koncentracije
levetiracetama u plazmi.
Značajna korelacija između pljuvačnih i koncentracija u plazmi je
pokazana kod odraslih i djece (odnos koncentracija pljuvačka/plazma je u
rasponu od 1 do 1,7 za oralni oblik tableta i poslije 4 sata od uzimanja
doze za oralni oblik rastvora).
Odrasli i adolescenti
Resorpcija
Levetiracetam se brzo resorbuje poslije oralne primjene. Oralna
apsolutna bioraspoloživost je blizu 100%.
Maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) se postižu za 1,3 sata
poslije uzimanja doze. Ravnotežno stanje je postignuto poslije dva dana
primjene dva puta dnevno.
Maksimalne koncentracije (C_(max)) su uglavnom 31 mikrogram /ml poslije
jedne doze od 1000 mg odnosno 43 mikrogram /ml poslije ponovljene doze
od 1000 mg primijenjene dva puta dnevno.
Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne mijenja se u prisustvu hrane.
Distribucija
Podaci o distribuciji u tkiva nijesu dostupni kod ljudi.
Levetiracetam i njegov primarni metabolit ne vezuju se značajno za
proteine plazme (<10%).
Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 L/kg, što je
vrijednost bliska ukupnom volumenu tečnosti u organizmu.
Biotransformacija
Levetiracetam se značajno ne metaboliše kod ljudi. Glavni metabolički
put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne grupe. Produkcija
primarnog metabolita ucb L057 nije u vezi sa izooblicima hepatičkog
citohroma P₄₅₀. Hidroliza acetamidne grupe vrši se u mnogim tkivima
uključujući i krvne ćelije. Metabolit ucb L057 je farmakološki
neaktivan.
Dva manje prisutna metabolita su takođe identifikovana. Jedan je dobijen
hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem
pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostale neidentifikovane komponente
čine samo 0,6% doze.
Interkonverzija enantiomera nije evidentirana in vivo ni za
levetiracetam ni za njegov primarni metabolit.
In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne
inhibiraju aktivnost izoformi glavnih humanih hepatičkih citohroma P₄₅₀
(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1
i UGT1A6) i epoksid-hidroksilaze. Osim toga, levetiracetam ne utiče na
glukuronizaciju valproinske kisjeline in vitro.
U kulturi humanih hepatocita levetiracetam je imao mali ili nije imao
efekat na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je izazvao blagu
indukciju CYP2B6 i CYP3A4. In vitro podaci i in vivo podaci o
interakcijama sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom
pokazuju da se ne očekuje značajna indukcija enzima in vivo. Zbog toga,
interakcija lijeka Keppra sa drugim supstancama, i obrnuto, nije
vjerovatna.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije u plazmi je kod odraslih iznosilo 7±1 sati i
nije variralo sa dozom, načinom primjene ili ponovljenom primjenom.
Srednji ukupni tjelesni klirens je bio 0,96 ml/min/kg.
Glavni put izlučivanja je bio putem urina, i to oko 95% doze (približno
93% doze se izlučilo za 48 sati). Izlučivanje putem fecesa je iznosilo
samo 0,3% doze.
Kumulativno izlučivanje levetiracetama putem urina je iznosilo 66%, a
njegovog primarnog metabolita 24% doze tokom prvih 48 sati.
Renalni klirens levetiracetama i ucb L057 je 0,6 odnosno 4,2 ml/min/kg,
što pokazuje da je levetiracetam izlučen glomerularnom filtracijom sa
naknadnom tubularnom reapsorpcijom i da je primarni metabolit osim
glomerularnom filtracijom izlučen i aktivnom tubularnom sekrecijom.
Eliminacija levetiracetama je povezana sa klirensom kreatinina.
Stariji
Kod starijih je poluvrijeme eliminacije povećano za oko 40% (10 do 11
sati). Ovo je povezano sa smanjenjem renalne funkcije kod ove populacije
(vidjeti dio 4.2).
Oštećena funkcija bubrega
Tjelesni klirens levetiracetama i njegovog primarnog metabolita je u
vezi sa klirensom kreatinina. Zato se preporučuje prilagođavanje dnevne
doze održavanja lijeka Keppra, na osnovu klirensa kreatinina kod
pacijenata sa umjerenom i teškom renalnom insuficijencijom (vidjeti dio
4.2).
Kod odraslih ispitanika u terminalnoj fazi renalne bolesti sa anurijom
poluvrijeme eliminacije je iznosilo oko 25 sati u periodu između
dijaliza, odnosno 3,1 sat tokom dijalize.
Frakcijsko uklanjanje levetiracetama bilo je 51% za vrijeme uobičajene
4-satne dijalize.
Oštećena funkcija jetre
Kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre, nije bilo
relevantne promjene klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je
kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem jetre smanjen za preko 50%
zbog istovremenog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca (4 do 12 godina)
Nakon primjene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) djeci sa epilepsijom
(6 do 12 godina), poluvrijeme eliminacije levetiracetama bilo je 6,0
sati. Tjelesni klirens prilagođen tjelesnoj masi bio je oko 30% veći
nego kod odraslih sa epilepsijom.
Poslije primjene ponovljene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) djeci sa
epilepsijom (4 do 12 godina), levetiracetam je bio brzo resorbovan.
Maksimalna koncentracija u plazmi izmjerena je 0,5 do 1,0 sat nakon
doziranja. Linearna i dozno proporcionalna povećanja su uočena za
maksimalne koncentracije u plazmi i površinu ispod krive. Poluvrijeme
eliminacije bilo je oko 5 sati. Tjelesni klirens je bio 1,1 ml/min/kg.
Odojčad i djeca (1 mjesec do 4 godine)
Nakon primjene pojedinačne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralnog rastvora,
djeci sa epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), levetiracetam se brzo
resorbovao i maksimalne koncentracije u plazmi su bile izmjerene
približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati su pokazali
da je poluvrijeme eliminacije bilo kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2
h), a klirens je bio brži (1,5 ml/min/kg) nego kod odraslih (0,96
ml/min/kg).
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi sprovedenoj kod pacijenata
uzrasta od 1 mjeseca do 16 godina, tjelesna masa je bila značajno
povezana sa klirensom (klirens se povećao sa povećanjem tjelesne mase) i
volumenom distribucije. Uzrast je takođe imao uticaja na oba parametra.
Ovaj efekat je bio naročito izražen kod mlađe odojčadi, i opadao je sa
godinama da bi postao neznatan oko uzrasta od 4 godine.
U obje populacione farmakokinetičke analize, povećanje klirensa
levetiracetama iznosilo je oko 20% kada je bio primjenjivan zajedno sa
antiepilepticima koji indukuju enzime.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala ne pokazuju
posebnu opasnost za ljude.
Neželjena dejstva sa mogućim značajem za kliničku upotrebu koja nijesu
primijećena za vrijeme kliničkih studija ali su viđena kod pacova i u
manjoj mjeri kod miševa izloženih sličnim dozama kao i ljudi, bila su
promjene na jetri koje bi se mogle pokazati kao adaptivni odgovor, kao
što je povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija
jetre i povišeni hepatički enzimi u plazmi.
Nijesu primijećene neželjene reakcije na plodnost ili reprodukciju
mužjaka ili ženki pacova kod doza do 1800 mg/kg/dan (6 puta više od
najveće preporučene doze za čoveka (Maximum Recommended Human Dose,
MRHD) na mg/m² ili s obzirom na izloženost) kod roditelja i F1
generacije.
Dvije embrio-fetalne razvojne (embryo‑fetal development, EFD) studije
bile su izvedene na pacovima sa 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Kod 3600
mg/kg/dan, u samo jednoj od 2 EFD studije, došlo je do blagog smanjenja
tjelesne mase fetusa udruženog sa marginalnim povećanjem skeletnih
varijacija/minornih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona
i nije povećana incidenca malformacija. Nivo kod kojeg se nijesu
primijetila neželjena dejstva (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)
je bio 3600 mg/kg/dan za gravidne ženke pacova (12 puta više od MRHD-a
na mg/m²) i 1200 mg/kg/dan za fetuse.
Četiri embrio-fetalne razvojne studije su bile izvedene sa kunićima sa
dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Doza od 1800 mg/kg/dan
izazvala je značajnu toksičnost kod majki i smanjenje tjelesne mase
fetusa udruženo sa povećanom incidencom fetusa sa
kardiovaskularnim/skeletnim anomalijama. NOAEL je bio <200 mg/kg/dan za
majke i 200 mg/kg/dan za fetuse (jednako MRHD na mg/m²).
Peri- i postnatalna studija razvoja je bila izvedena na pacovima sa
dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 mg/kg/dan. NOAEL je bio ≥1800
mg/kg/dan za F0 ženke, i za preživljavanje, rast i razvoj F1 mladunaca
do prestanka dojenja (6 puta više od MRHD-a na mg/m²).
Neonatalne i juvenilne studije na pacovima i psima su pokazale da nije
bilo neželjenih efekata primijećenih u bilo kojoj od uobičajenih
krajnjih tački razvoja ili sazrijevanja kod doza do 1800 mg/kg/dan (6
do17 puta više od MRHD-a na mg/m²).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav jezgra tablete:
Kroskarmeloza natrijum
Makrogol 6000
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Sastav omotača:
Keppra, film tableta, 250 mg
Opadry Blue 85F20694:
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3350
Talk
FD&C blue No.2/indigo carmine aluminum lake (E132)
Keppra, film tableta, 500 mg
Opadry Yellow 85F32004:
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3350
Talk
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Keppra, film tableta, 1000 mg
Opadry White 85F18422:
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3350
Talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/PVC blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bilo koji neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Keppra, film tableta, 250 mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/1646 -
7331
Keppra, film tableta, 500 mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/1647 -
7329
Keppra, film tableta, 1000 mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/1648 -
7332
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.08.2012. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 26.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Keppra, 250 mg, film tableta
Keppra, 500 mg, film tableta
Keppra, 1000 mg, film tableta
INN: levetiracetam
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 250 mg levetiracetama.
Jedna film tableta sadrži 500 mg levetiracetama.
Jedna film tableta sadrži 1000 mg levetiracetama.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Keppra, film tableta, 250 mg:
Plava, duguljasta film tableta, sa podionom crtom i utisnutim oznakama
''ucb'' i ''250'' na jednoj strani.
Podiona crta služi samo da olakša lomljenje da bi se lijek lakše
progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
Keppra, film tableta, 500 mg:
Žuta, duguljasta film tableta, sa podionom crtom i utisnutim oznakama
''ucb'' i ''500'' na jednoj strani.
Podiona crta služi samo da olakša lomljenje da bi se lijek lakše
progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
Keppra, film tableta, 1000 mg:
Bijela, duguljasta film tableta, sa podionom crtom i utisnutim oznakama
''ucb'' i ''1000'' na jednoj strani.
Podiona crta služi samo da olakša lomljenje da bi se lijek lakše
progutao, a ne za podjelu na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Keppra je indikovan kao monoterapija u liječenju parcijalnih
iznenadnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez nje kod
odraslih i adolescenata starijih od 16 godina sa novodijagnostikovanom
epilepsijom.
Lijek Keppra je indikovan kao dodatna terapija
- u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom generalizacijom ili bez
nje kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi starije od 1 mjeseca,
sa epilepsijom.
- u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i adolescenata starijih
od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom epilepsijom.
- u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih napada kod
odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom
generalizovanom epilepsijom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Monoterapija za odrasle i adolescente starije od 16 godina
Preporučena početna doza je 250 mg dva puta dnevno koju poslije dvije
nedjelje treba povećati do inicijalne terapijske doze od 500 mg dva puta
dnevno. Doza može biti dalje povećana za 250 mg dva puta dnevno svake
dvije nedjelje u zavisnosti od kliničkog odgovora. Maksimalna doza je
1500 mg dva puta dnevno.
Dodatna terapija za odrasle (≥18 godina) i adolescente (12 do 17 godina)
tjelesne mase 50 kg ili više
Početna terapijska doza je 500 mg dva puta dnevno. Ovom dozom se može
početi od prvog dana liječenja.
U zavisnosti od kliničkog odgovora i podnošljivosti, dnevna doza može se
povećavati do 1500 mg dva puta dnevno. Doza se može povećavati ili
smanjivati za 500 mg dva puta dnevno svake dvije do četiri nedjelje.
Prekid terapije
Ako se mora prekinuti terapija levetiracetamom, preporučuje se postepen
prekid (npr. kod odraslih i adolescenata tjelesne mase veće od 50 kg;
smanjenja od 500 mg dva puta dnevno, svake dvije do četiri nedjelje; kod
odojčadi starije od 6 mjeseci, djece i adolescenata tjelesne mase manje
od 50 kg: smanjenje doze ne treba da pređe 10 mg/kg dva puta dnevno
svake dvije nedjelje; kod odojčadi (mlađe od 6 mjeseci): smanjenje doze
ne treba da pređe 7 mg/kg dva puta dnevno svake dvije nedjelje).
Posebne populacije
Stariji (65 godina i stariji)
Prilagođavanje doze je preporučeno kod starijih pacijenata sa oštećenom
renalnom funkcijom (vidjeti u nastavku teksta ''Oštećena funkcija
bubrega'').
Oštećena funkcija bubrega
Dnevna doza mora biti individualizovana u zavisnosti od funkcije
bubrega.
Za odrasle pacijente, pogledati sljedeću tabelu i prilagoditi dozu kao
što je prikazano. Da bi se mogla koristiti ova tabela doziranja,
potrebna je procjena pacijentovog klirensa kreatinina (CL_(cr)) u
ml/min. CL_(cr) u ml/min može se procijeniti na osnovu određivanja
vrijednosti serumskog kreatinina (mg/dl), za odrasle i adolescente
tjelesne mase 50 kg ili više, uz primjenu sljedeće formule:
[140-starost (godine)] x tjelesna masa (kg)
CL_(cr) (ml/min) = -----------------------------------------------------
(x 0,85 za žene)
72 x serumski kreatinin (mg/dl)
Zatim se CL_(cr) koriguje za vrijednost tjelesne površine (body surface
area, BSA) na sljedeći način:
CL_(cr) (ml/min)
CL_(cr) (ml/min/1,73 m²) = ------------------------ x 1,73
BSA ispitanika (m²)
Prilagođavanje doziranja za odrasle i adolescente tjelesne mase veće od
50 kg sa oštećenom renalnom funkcijom:
+------------------------+-------------------+-------------------------+
| Grupa | Klirens | Doza i učestalost |
| | kreatinina | |
| | (ml/min/1,73 m²) | |
+========================+===================+=========================+
| Normalna | ≥ 80 | 500 do 1500 mg dva puta |
| | | dnevno |
| Blaga | 50-79 | |
| | | 500 do 1000 mg dva puta |
| Umjerena | 30-49 | dnevno |
| | | |
| Teška | < 30 | 250 do 750 mg dva puta |
| | | dnevno |
| Krajnji stadijum | - | |
| bolesti bubrega | | 250 do 500 mg dva puta |
| pacijenata na dijalizi | | dnevno |
| ⁽¹⁾ | | |
| | | 500 do 1000 mg jednom |
| | | dnevno ⁽²⁾ |
+------------------------+-------------------+-------------------------+
⁽¹⁾ Prvog dana liječenja levetiracetamom preporučuje se udarna doza od
750 mg.
⁽²⁾ Posle dijalize, preporučuje se dodatna doza od 250 do 500 mg.
Kod djece sa renalnom insuficijencijom, dozu levetiracetama potrebno je
prilagoditi renalnoj funkciji, jer klirens levetiracetama zavisi od
renalne funkcije. Ova preporuka se zasniva na studiji sprovedenoj na
odraslim pacijentima sa renalnom insuficijencijom.
CL_(cr) u ml/min/1,73 m² može se procjeniti na osnovu određivanja
vrijednosti serumskog kreatinina (mg/dl), kod mlađih adolescenata, djece
i odojčadi, koristeći sljedeću formulu (Schwartz-ova formula):
Tjelesna visina (cm) x ks
CL_(cr) (ml/min/1,73 m²) = --------------------------------
Serumski kreatinin (mg/dl)
ks=0,45 kod odojčadi rođenih u terminu, do 1 godine; ks=0,55 kod djece
mlađe od 13 godina i adolescenata ženskog pola; ks=0,7 kod adolescenata
muškog pola
Prilagođavanje doziranja za odojčad, djecu i adolescente tjelesne mase
manje od 50 kg sa oštećenom renalnom funkcijom:
+----------------+--------------+-------------------------------------------+
| Grupa | Klirens | Doza i učestalost ⁽¹⁾ |
| | kreatinina | |
| | (ml/min/1,73 | |
| | m²) | |
| | +---------------------+---------------------+
| | | Odojčad od 1 do | Djeca od 6 do 23 |
| | | manje od 6 mjeseci | mjeseca, djeca i |
| | | | adolescenti |
| | | | tjelesne mase manje |
| | | | od 50 kg |
+================+==============+=====================+=====================+
| Normalna | ≥ 80 | 7 do 21 mg/kg (0,07 | 10 do 30 mg/kg |
| | | do 0,21 ml/kg) dva | (0,10 do |
| | | puta dnevno | 0,30 ml/kg) dva |
| | | | puta dnevno |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
| Blaga | 50-79 | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10 do 20 mg/kg |
| | | do 0,14 ml/kg) dva | (0,10 do |
| | | puta dnevno | 0,20 ml/kg) dva |
| | | | puta dnevno |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
| Umjerena | 30-49 | 3,5 do 10,5 mg/kg | 5 do 15 mg/kg (0,05 |
| | | (0,035 do 0,105 | do 0,15 ml/kg) dva |
| | | ml/kg) dva puta | puta dnevno |
| | | dnevno | |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
| Teška | < 30 | 3,5 do 7 mg/kg | 5 do 10 mg/kg (0,05 |
| | | (0,035 do 0,07 | do 0,10 ml/kg) dva |
| | | ml/kg) dva puta | puta dnevno |
| | | dnevno | |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
| Krajnji | - | 7 do 14 mg/kg (0,07 | 10 do 20 mg/kg |
| stadijum | | do 0,14 ml/kg) | (0,10 do |
| bolesti | | jednom dnevno ⁽²⁾ | 0,20 ml/kg) jednom |
| bubrega | | ⁽⁴⁾ | dnevno ⁽³⁾ ⁽⁵⁾ |
| pacijenata na | | | |
| dijalizi ⁽¹⁾ | | | |
+----------------+--------------+---------------------+---------------------+
⁽¹⁾ Lijek Keppra oralni rastvor treba da bude upotrijebljen za doze
manje od 250 mg, za doze koje nijesu bez ostatka djeljive sa 250 mg,
kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto uzimanjem većeg broja
tableta i za pacijente koji nijesu u mogućnosti da progutaju tablete.
⁽²⁾ Udarna doza od 10,5 mg/kg (0,105 ml/kg) se preporučuje prvog dana
liječenja levetiracetamom.
⁽³⁾ Udarna doza od 15 mg/kg (0,15 ml/kg) se preporučuje prvog dana
liječenja levetiracetamom.
⁽⁴⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 3,5 do 7 mg/kg (0,035
do 0,07 ml/kg).
⁽⁵⁾ Nakon dijalize, preporučuje se dodatna doza od 5 do 10 mg/kg (0,05
do 0,10 ml/kg).
Oštećena funkcija jetre
Prilagođavanje doze nije potrebno kod pacijenata sa blagom do umjerenom
hepatičkom insuficijencijom. Kod pacijenata sa teškom hepatičkom
insuficijencijom, klirens kreatinina može prikriti renalnu
insuficijenciju. Zato se preporučuje smanjenje dnevne doze održavanja za
50% kada je klirens kreatinina <60 ml/min/1,73 m².
Pedijatrijska populacija
Ljekar treba da propiše najprikladniji farmaceutski oblik, pakovanje i
jačinu u skladu sa uzrastom, tjelesnom masom i dozom.
Formulacija tablete nije prilagođena za upotrebu kod odojčadi i djece
mlađe od 6 godina. Lijek Keppra oralni rastvor je poželjna formulacija
za primjenu kod ove populacije. Pored toga, dostupne jačine tableta
nijesu prikladne za početno liječenje djece tjelesne mase manje od 25
kg, za pacijente koji nijesu u mogućnosti da progutaju tablete ili za
primjenu doza manjih od 250 mg. U svim prethodno navedenim slučajevima
treba koristiti lijek Keppra oralni rastvor.
Monoterapija
Bezbjednost i efikasnost lijeka Keppra kao monoterapije kod djece i
adolescenata mlađih od 16 godina još uvijek nije ustanovljena.
Nema dostupnih podataka.
Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 6 mjeseci do 11 godina i
adolescenata uzrasta od 12 do 17 godina tjelesne mase manje od 50 kg
Lijek Keppra oralni rastvor je poželjna formulacija za upotrebu kod
odojčadi i djece mlađe od 6 godina.
Za djecu uzrasta od 6 godina i više, lijek Keppra oralni rastvor treba
primjenjivati za doze manje od 250 mg, doze koje nijesu bez ostatka
djeljive sa 250 mg, kada preporučeno doziranje ne može biti postignuto
uzimanjem većeg broja tableta i za pacijente koji nijesu u mogućnosti da
progutaju tablete.
Treba primjenjivati najmanju efektivnu dozu. Početna doza za dijete ili
adolescenta od 25 kg treba da bude 250 mg dva puta dnevno uz maksimalnu
dozu od 750 mg dva puta dnevno.
Doza kod djece od 50 kg ili više ista je kao kod odraslih.
Dodatna terapija za odojčad uzrasta od 1 mjeseca do manje od 6 mjeseci
Oralni rastvor je formulacija koja se koristi kod odojčadi.
Način primjene
Film tablete se moraju uzimati oralno, progutati sa dovoljnom količinom
tečnosti i mogu se uzimati sa hranom ili bez nje. Nakon oralne primjene
može se očekivati gorak ukus levetiracetama. Dnevna doza se primjenjuje
podijeljena u dvije jednake doze.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili druge derivate pirolidona ili
na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Oštećenje bubrežne funkcije
Primjena levetiracetama kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom može
zahtijevati prilagođavanje doze. Kod pacijenata sa teško oštećenom
hepatičkom funkcijom preporučuje se procjena renalne funkcije prije
određivanja doze (vidjeti dio 4.2).
Akutno oštećenje bubrega
Primjena levetiracetama vrlo je rijetko bila povezana sa akutnim
oštećenjem bubrega, koje se može javiti od nekoliko dana do nekoliko
mjeseci od početka primjene.
Krvna slika
Rijetki slučajevi smanjenog broja krvnih ćelija (neutropenija,
agranulocitoza, leukopenija, trombocitopenija i pancitopenija) opisani
su u vezi sa primjenom levetiracetama. Pregled kompletne krvne slike se
preporučuje kod pacijenata koji imaju značajnu slabost, groznicu,
ponavljajuće infekcije ili poremećaje koagulacije (dio 4.8).
Samoubistvo
Samoubistvo, pokušaj samoubistva, suicidalne ideje i ponašanje su bili
prijavljeni kod pacijenata liječenih antiepilepticima (uključujući
levetiracetam). Meta-analiza randomizovanih placebo-kontrolisanih
ispitivanja antiepileptika pokazala je blago povećan rizik suicidalnog
razmišljanja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika nije poznat.
Iz tog razloga pacijente treba nadgledati zbog znakova depresije i/ili
suicidalnih ideja i ponašanja te treba razmotriti odgovarajuće
liječenje. Pacijente (i staratelje pacijenata) treba savjetovati da
potraže medicinski savjet ukoliko se pojave znakovi depresije i/ili
suicidalnih ideja ili ponašanja.
Pedijatrijska populacija
Tableta kao farmaceutski oblik nije prilagođena za primjenu kod odojčadi
i djece mlađe od 6 godina.
Dostupni podaci kod djece nijesu ukazali na uticaj na rast i pubertet.
Međutim, dugotrajni efekti na sposobnost učenja, inteligenciju, rast,
endokrinu funkciju, pubertet i reproduktivnu sposobnost kod djece ostaju
nepoznati.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antiepileptici
Premarketinški podaci iz kliničkih studija sprovedenih kod odraslih
pokazuju da levetiracetam nije uticao na serumske koncentracije
postojećih antiepileptika (fenitoin, karbamazepin, valproinska
kisjelina, fenobarbital, lamotrigin, gabapentin i primidon) i da ovi
antiepileptici nijesu uticali na farmakokinetiku levetiracetama.
Kao kod odraslih, nema dokaza o klinički značajnim interakcijama sa
ljekovima kod pedijatrijskih pacijenata koji primaju do 60 mg/kg/dan
levetiracetama.
Retrospektivna procjena farmakokinetičkih interakcija kod djece i
adolescenata sa epilepsijom (4 do 17 godina) potvrdila je da dodatna
terapija oralno primijenjenim levetiracetamom nije uticala na ravnotežne
serumske koncentracije istovremeno primijenjenih karbamazepina i
valproata. Ipak, podaci su pokazali 20% veći klirens levetiracetama kod
djece koja uzimaju antiepileptike koji indukuju aktivnost enzima.
Prilagođavanje doze nije potrebno.
Probenecid
Pokazano je da probenecid (500 mg četiri puta dnevno), blokator renalne
tubularne sekrecije, inhibira renalni klirens primarnog metabolita, ali
ne i levetiracetama. Ipak, koncentracija ovog metabolita ostaje niska.
Metotreksat
Prilikom istovremene primjene levetiracetama i metotreksata zabilježeno
je smanjenje klirensa metotreksata što dovodi do povećane/produžene
koncentracije metotreksata u krvi, do potencijalno toksičnih
koncentracija. Koncentracije metotreksata i levetiracetama u krvi treba
pažljivo pratiti kod pacijenata istovremeno liječenih sa ova dva lijeka.
Oralni kontraceptivi i druge farmakokinetičke interakcije
Doza levetiracetama od 1000 mg dnevno nije uticala na farmakokinetiku
oralnih kontraceptiva (etinil-estradiol i levonorgestrel); endokrini
parametri (luteinizirajući hormon i progesteron) nijesu bili
promjenjeni. Doza levetiracetama od 2000 mg dnevno nije uticala na
farmakokinetiku digoksina i varfarina; protrombinsko vrijeme nije bilo
promijenjeno. Paralelna primjena sa digoksinom, oralnim kontraceptivima
i varfarinom nije uticala na farmakokinetiku levetiracetama.
Laksativi
Postoje pojedinačne prijave smanjenja efikasnosti levetiracetama kada se
osmotski laksativ makrogol istovremeno primjenjuje sa oralnim
levetiracetamom. Stoga se makrogol ne smije uzimati oralno jedan sat
prije i jedan sat poslije uzimanja levetiracetama.
Hrana i alkohol
Hrana nije uticala na stepen resorpcije levetiracetama, ali se brzina
resorpcije blago smanjila.
Nema dostupnih podataka o interakciji levetiracetama sa alkoholom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da se posavjetuju sa ljekarom
specijalistom. Kada žena planira trudnoću liječenje levetiracetamom
treba razmotriti. Kao kod svih antiepiletika, nagli prekid terapije
lijekom levetiracetam treba izbjegavati, jer to može izazvati probojne
napade koji mogu imati ozbiljne posljedice po majku i plod. Monoterapiju
treba primjenjivati kad god je to moguće, jer terapija kombinacijama
antiepileptika može biti povezana sa većim rizikom od kongenitalnih
malformacija u odnosu na monoterapiju, u zavisnosti od izbora
kombinovanih antiepileptika.
Plodnost
U studijama na životinjama nije primijećen uticaj na plodnost (vidjeti
dio 5.3). Nema dostupnih kliničkih podataka, mogući rizik za ljude nije
poznat.
Trudnoća
Veliki broj postmarketinških podataka o trudnicama koje su bile izložene
monoterapiji levetiracetamom (više od 1800, od kojih su više od 1500
bile izložene levetiracetamu tokom prvog trimestra trudnoće) ne ukazuje
na povećani rizik od većih kongenitalnih malformacija. Dostupni su samo
ograničeni podaci o neurološkom razvoju djece izložene monoterapiji
lijekom Keppra in utero. Međutim trenutne epidemiološke studije (oko 100
djece) nijesu pokazale povećani rizik od neurorazvojnih poremećaja ili
zaostajanja u razvoju.
Levetiracetam se može koristiti u trudnoći ako se nakon pažljive
procjene smatra da je to klinički neophodno. U tom slučaju preporučuje
se najniža efektivna doza.
Fiziološke promjene za vrijeme trudnoće mogu uticati na koncentraciju
levetiracetama. Smanjenje koncentracije levetiracetama u plazmi je bilo
primijećeno za vrijeme trudnoće. Ovo smanjenje je više izraženo za
vrijeme trećeg trimestra (do 60% od osnovne koncentracije prije
trudnoće). Potrebno je obezbijediti odgovarajući klinički nadzor
trudnica koje su na terapiji levetiracetamom.
Dojenje
Levetiracetam se izlučuje u majčino mlijeko. Zbog toga se dojenje ne
preporučuje. Ipak, ukoliko je liječenje levetiracetamom potrebno za
vrijeme dojenja, odnos korist/rizik liječenja treba pažljivo razmotriti
uzimajući u obzir značaj dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Levetiracetam ima mali ili umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
Zbog mogućih individualnih razlika u osjetljivosti, neki pacijenti mogu
doživjeti pospanost ili druge simptome povezane sa centralnim nervnim
sistemom, naročito na početku liječenja ili poslije povećanja doze. Zbog
toga je kod tih pacijenata preporučen oprez kada obavljaju poslove koji
zahtijevaju vještinu, npr. vožnja vozila ili upravljanje mašinama.
Pacijentima se savjetuje da ne voze ili rukuju mašinama dok se ne utvrdi
da njihova sposobnost da izvedu takve aktivnosti nije narušena.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljene neželjene reakcije bile su nazofaringitis,
pospanost, glavobolja, umor i vrtoglavica. Profil neželjenih dejstva
prikazan u nastavku bazira se na analizi podataka sakupljenih iz
placebo-kontrolisanih kliničkih ispitivanja svih ispitivanih indikacija,
u kojima je levetiracetamom liječeno ukupno 3416 pacijenata. Ovi podaci
su dopunjeni podacima iz odgovarajućih otvorenih produženih studija o
upotrebi levetiracetama kao i postmarketinškim iskustvom. Bezbjednosni
profil levetiracetama uglavnom je sličan u svim starosnim grupama
(odraslih i pedijatrijskih pacijenata) i svim odobrenim indikacijama za
liječenje epilepsije.
Spisak neželjenih reakcija u tabelarnom prikazu
Neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih studija (odrasli,
adolescenti, djeca i odojčad starija od 1 mjeseca) i iz postmarketinškog
iskustva navedene su u sljedećoj tabeli prema sistemu klasifikacije
organa (MedDra SOC) i prema učestalosti. Neželjene reakcije prikazane su
u opadajućem nizu u pogledu ozbiljnosti a njihova učestalost je
definisana na sljedeći način: veoma često (≥1/10); često (≥1/100 do
<1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000) i
veoma rijetko (<1/10000).
+--------------------+-------------------------------------------------------------------------------------+
| MedDRA | Kategorija učestalosti |
| | |
| sistem organa | |
| +----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| | Veoma česta | Česta | Povremena | Rijetka |
+====================+================+=============+===============+===================+==================+
| Infekcije i | nazofaringitis | | | infekcija |
| infestacije | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji krvi i | | | trombocitopenija, | pancitopenija, |
| limfnog sistema | | | leukopenija | neutropenija, |
| | | | | agranulocitoza |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji imunog | | | | reakcija na |
| sistema | | | | lijek sa |
| | | | | eozinofilijom i |
| | | | | sistemskim |
| | | | | simptomima |
| | | | | (DRESS), |
| | | | | preosjetljivost |
| | | | | (uključujući |
| | | | | angioedem i |
| | | | | anafilkasu) |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji | | anoreksija | gubitak tjelesne | hiponatremija |
| metabolizma i | | | mase, povećanje | |
| ishrane | | | tjelesne mase | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Psihijatrijski | | depresija, netrpeljivost/ | pokušaj | samoubistvo, |
| poremećaji | | agresivnost, anksioznost, | samoubistva, | poremećaji |
| | | insomnija, nervoza/ | suicidalne ideje, | ličnosti, |
| | | razdražljivost | psihotični | abnormalne |
| | | | poremećaj, | misli, delirijum |
| | | | abnormalno | |
| | | | ponašanje, | |
| | | | halucinacije, | |
| | | | bijes, stanje | |
| | | | zbunjenosti, | |
| | | | napad panike, | |
| | | | emocionalna | |
| | | | nestabilnost/ | |
| | | | promjene | |
| | | | raspoloženja, | |
| | | | agitacija | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji nervnog | pospanost, | konvulzije, poremećaj | amnezija, | horeoatetoza, |
| sistema | glavobolja | ravnoteže, ošamućenost, | poremećaji | diskinezija, |
| | | letargija, | pamćenja, | hiperkinezija, |
| | | | abnormalna | poremećaji |
| | | tremor | koordinacija/ | hodanja, |
| | | | ataksija, | encefalopatija |
| | | | parestezija, | |
| | | | smetnje u | |
| | | | koncentraciji | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji oka | | | diplopija, | |
| | | | zamagljen vid | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji uha i | | vrtoglavica | | |
| labirinta | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Respiratorni, | | kašalj | | |
| torakalni i | | | | |
| medijastinalni | | | | |
| poremećaji | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Gastrointestinalni | | bol u abdomenu, dijareja, | | Pankreatitis |
| poremećaji | | dispepsija, povraćanje, | | |
| | | nauzeja | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Hepatobilijarni | | | abnormalni | otkazivanje |
| poremećaji | | | testovi funkcije | funkcije jetre, |
| | | | jetre | hepatitis |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji bubrega | | | | akutno oštećenje |
| i urinarnog | | | | bubrega |
| sistema | | | | |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji kože i | | osip | alopecija, ekcem, | toksična |
| potkožnog tkiva | | | pruritus | epidermalna |
| | | | | nekroliza, |
| | | | | sindrom |
| | | | | Stevens-Johnson, |
| | | | | multiformni |
| | | | | eritem |
+--------------------+----------------+-----------------------------+-------------------+------------------+
| Poremećaji | | | mišićna slabost, | rabdomioliza i |
| mišićno-koštanog | | | mijalgija | povećana |
| sistema i vezivnog | | | | koncentracija |
| tkiva | | | | kreatin |
| | | | | fosfokinaze u |
| | | | | krvi* |
+--------------------+----------------+-------------+---------------+-------------------+------------------+
| Opšti poremećaji i | | astenija/umor | | |
| reakcije na mjestu | | | | |
| primjene | | | | |
+--------------------+------------------------------+---------------+-------------------+------------------+
| Povrede, trovanja | | | povreda | |
| i proceduralne | | | | |
| komplikacije | | | | |
+--------------------+------------------------------+---------------+-------------------+------------------+
* Prevalenca je značajno veća kod japanskih pacijenata u poređenju sa
pacijentima koji nijesu japanskog porijekla.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Rizik od anoreksije je veći kada je levetiracetam primijenjen paralelno
sa topiramatom.
U nekoliko slučajeva alopecije, došlo je do oporavka po prestanku
primjene levetiracetama.
Supresija koštane srži indentifikovana je u nekim od slučajeva
pancitopenije.
Slučajevi encefalopatije uglavnom su se javljali na početku liječenja
(nekoliko dana do nekoliko mjeseci) i bili su reverzibilni nakon prekida
terapije.
Pedijatrijska populacija
Ukupno 190 pacijenata uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine bilo je
liječeno levetiracetamom u placebo‑kontrolisanim i otvorenim produženim
studijama. Od ukupnog broja, 60 pacijenata je bilo liječeno
levetiracetamom u placebo-kontrolisanim studijama. Ukupno 645 pacijenata
uzrasta od 4 do 16 godina, bilo je liječeno levetiracetamom u
placebo-kontrolisanim i otvorenim produženim studijama. Od ukupnog
broja, 233 pacijenta bila su liječena levetiracetamom u
placebo-kontrolisanim studijama. U obje starosne grupe pedijatrijskih
pacijenata, podaci su dopunjeni postmarketinškim iskustvom upotrebe
levetiracetama.
Pored toga, 101 odojče mlađe od 12 mjeseci bilo je izloženo lijeku u
ispitivanju bezbjednosti primjene lijeka nakon stavljanja lijeka u
promet. Nijesu utvrđena nova neželjena dejstva u vezi sa bezbjednošću
primjene levetiracetama kod odojčadi mlađe od 12 mjeseci sa epilepsijom.
Profil neželjenih reakcija levetiracetama je, uopšteno gledano, sličan u
svim starosnim grupama i kod svih odobrenih indikacija za liječenje
epilepsije. Kod pedijatrijskih pacijenata, podaci o bezbjednosti u
placebo‑kontrolisanim kliničkim studijama bili su konzistentni sa
bezbjednosnim profilom levetiracetama kod odraslih, osim kod neželjenih
reakcija vezanih za ponašanje i psihijatrijskih neželjenih reakcija koje
su bile češće kod djece nego kod odraslih. Kod djece i adolescenata
uzrasta od 4 do 16 godina, češće je bilo prijavljeno povraćanje (veoma
često, 11,2%), agitacija (često, 3,4%), promjene raspoloženja (često,
2,1%), emocionalna nestabilnost (često, 1,7%), agresivnost (često,
8,2%), abnormalno ponašanje (često, 5,6%) i letargija (često, 3,9%),
nego u drugim starosnim grupama ili u odnosu na ukupan sigurnosni
profil. Kod odojčadi i djece uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4 godine,
češće su bili prijavljeni razdražljivost (veoma često, 11,7%) i
poremećaj koordinacije (često, 3,3%), nego u drugim starosnim grupama
ili u odnosu na ukupan bezbjednosni profil.
Dvostruko slijepa, placebo-kontrolisana pedijatrijska studija
bezbjednosti sa dizajnom neinferiornosti, ocjenila je kognitivna i
neuropsihološka dejstva levetiracetama kod djece uzrasta od 4 do 16
godina sa parcijalnim napadima. Zaključeno je da se lijek Keppra nije
razlikovao (pokazao se da nije inferioran) od placeba po pitanju
promjene od početne vrijednosti na Leiter-R Attention and Memory, Memory
Screen Composite skoru u populaciji liječenoj po protokolu. Rezultati
koji se odnose na ponašanje i emocionalno funkcionisanje ukazuju na
pogoršanje kod pacijenata liječenih levetiracetamom u odnosu na
agresivno ponašanje mjereno na standardizovan i sistematičan način
korišćenjem validiranog instrumenta (CBCL – Achenbach Child Behvaiour
Checklist). Međutim, ispitanici koji su uzimali levetiracetam u
dugotrajnoj, otvorenoj studiji praćenja, u prosjeku nijesu doživeli
pogoršanje u svom ponašanju i emocionalnom funkcionisanju; posebno
mjerenja agresivnog ponašanja nijesu bila lošija u odnosu na početnu
vrijednost.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Pospanost, agitacija, agresivnost, smanjen nivo rasuđivanja, depresija
disanja i koma su zabilježeni kod predoziranja lijekom Keppra.
Terapija
Poslije akutnog predoziranja, želudac se može isprazniti gastričnom
lavažom ili izazivanjem povraćanja. Nema specifičnog antidota za
levetiracetam. Liječenje predoziranja treba da bude simptomatsko i može
da uključi hemodijalizu. Ekstrakciona efikasnost dializatora je 60% za
levetiracetam i 74% za primarni metabolit.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: antiepileptici, ostali antiepileptici
ATC kod: N03AX14
Aktivna supstanca levetiracetam je derivat pirolidona (S-enantiomer
α-etil-2-okso-1-pirolidin-acetamida), hemijski različit od postojećih
antiepileptičkih aktivnih supstanci.
Mehanizam dejstva
Mehanizam dejstva levetiracetama još uvijek nije potpuno objašnjen. In
vitro i in vivo eksperimenti ukazuju da levetiracetam ne mijenja osnovne
ćelijske karakteristike i normalnu neurotransmisiju.
In vitro studije pokazuju da levetiracetam utiče na nivo Ca²⁺ u
neuronima djelimičnom inhibicijom tipa N Ca²⁺ kanala i smanjenjem
oslobađanja Ca²⁺ iz intraneuronskih depoa. Pored toga, on djelimično
poništava cinkom i β-karbolinima izazvanu redukciju gabergičke (GABA) i
glicinergičke transmisije. Dalje, in vitro studije su pokazale da se
levetiracetam vezuje za specifično mjesto u moždanom tkivu glodara. Ovo
mjesto vezivanja je sinaptički vezikularni protein 2A, za koji se
vjeruje da je uključen u fuziju vezikula i egzocitozu neurotransmitera.
Levetiracetam i srodni analozi pokazuju različit afinitet vezivanja za
sinaptički vezikularni protein 2A, što je u vezi sa jačinom njihove
antikonvulzivne zaštite na audiogenim modelima epilepsije kod miševa.
Ovaj nalaz ukazuje da interakcija između levetiracetama i sinaptičkog
vezikularnog proteina 2A izgleda doprinosi antiepileptičkom mehanizmu
dejstva lijeka.
Farmakodinamski efekti
Levetiracetam pruža zaštitu od napada kod velikog broja životinjskih
modela parcijalnih i primarno generalizovanih napada i nema
prokonvulzivan efekat. Primarni metabolit je neaktivan. Kod ljudi je
aktivnost kod stanja parcijalne i generalizovane epilepsije
(epileptiformno pražnjenje/fotoparoksizmalni odgovor) potvrdila široki
spektar farmakološkog profila levetiracetama.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dodatna terapija u liječenju parcijalnih napada sa sekundarnom
generalizacijom ili bez nje kod odraslih, adolescenata, djece i odojčadi
starijih od 1 mjeseca sa epilepsijom.
Kod odraslih je efikasnost levetiracetama bila pokazana u 3
dvostruko-slijepe, placebo-kontrolisane studije sa 1000 mg, 2000 mg ili
3000 mg/dan, dato u 2 podijeljene doze, sa trajanjem liječenja do 18
nedjelja. Analizom sakupljenih podataka utvrđeno je da je procenat
pacijenata koji su postigli za 50% ili veće smanjenje u odnosu na
početnu učestalost parcijalnih iznenadnih napada nedjeljno uz stabilnu
dozu (12/14 nedjelja) bio 27,7%, 31,6% i 41,3% za pacijente sa 1000 mg,
2000 mg ili 3000 mg levetiracetama, odnosno 12,6% za pacijente na
placebu.
Pedijatrijska populacija
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta 4 do 16 godina), efikasnost
levetiracetama je utvrđena u dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj
studiji, koja je uključila 198 pacijenata i liječenje u trajanju od 14
nedjelja. U ovoj studiji, pacijenti su primali fiksnu dozu
levetiracetama od 60 mg/kg/dan (sa doziranjem dva puta dnevno).
Ukupno 44,6% pacijenata liječenih levetiracetamom i 19,6% pacijenata na
placebu imalo je 50% ili veće smanjenje u odnosu na početnu učestalost
parcijalnih napada nedjeljno. Nastavkom dugotrajnog liječenja, 11,4%
pacijenata je bilo bez napada najmanje 6 mjeseci, a 7,2% je bilo bez
napada najmanje 1 godinu.
Kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta od 1 mjeseca do manje od 4
godine) efikasnost levetiracetama je ustanovljena u dvostruko-slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji, koja je uključila 116 pacijenata i
liječenje u trajanju od 5 dana. U ovoj studiji pacijentima je bila
propisana dnevna doza oralnog rastvora od 20 mg/kg, 25 mg/kg, 40 mg/kg
ili 50 mg/kg, a titracija doze je izvršena prema njihovom uzrastu. Doza
od 20 mg/kg/dan titrirana do 40 mg/kg/dan kod odojčadi uzrasta od 1
mjeseca do manje od 6 mjeseci i doza od 25 mg/kg/dan titrirana do 50
mg/kg/dan kod djece uzrasta 6 mjeseci do manje od 4 godine, bila je
korišćena u ovoj studiji. Ukupna dnevna doza je bila primijenjena dva
puta dnevno.
Primarni parametar praćenja efikasnosti je bila stopa pacijenata sa
kliničkim odgovorom (procenat pacijenata sa ≥50% smanjenjem prosječne
učestalosti parcijalnih napada na dan u odnosu na početnu), ocijenjena
od strane nezavisnog (maskiranog) centralnog evaluatora uz korišćenje
48-časovnog video EEG. Analiza efikasnosti je izvršena na 109 pacijenata
koji su imali video EEG najmanje 24 sata na početku studije, i u periodu
evaluacije. Za 43,6% pacijenata liječenih levetiracetamom i 19,6%
pacijenata na placebu procijenjeno je da su imali klinički odgovor.
Rezultati su konzistentni kroz sve starosne grupe. Nastavkom dugotrajnog
liječenja, 8,6% pacijenata je bilo bez napada najmanje 6 mjeseci i 7,8%
je bilo bez napada najmanje 1 godinu.
35 odojčadi mlađih od 1 godine sa parcijalnim napadima je bilo uključeno
u placebo kontrolisane kliničke studije, a od toga je samo 13 bilo
uzrasta < 6 mjeseci.
Monoterapija u liječenju parcijalnih iznenadnih napada sa sekundarnom
generalizacijom ili bez nje kod pacijenata starijih od 16 godina sa
novodijagnostikovanom epilepsijom.
Efikasnost levetiracetama kao monoterapije je utvrđena u
dvostruko-slijepoj studiji kod paralelnih grupa sa 576 pacijenata
uzrasta od 16 godina ili starijih sa novo- ili nedavno dijagnostikovanom
epilepsijom koja je pokazala da levetiracetam nije ništa slabiji u
poređenju sa karbamazepinom sa kontrolisanim oslobađanjem (CR).
Pacijenti su morali da budu isključivo sa spontanim parcijalnim napadima
ili sa generalizovanim tonično-kloničnim napadima. Pacijenti su bili
randomizirani za terapiju karbamazepinom CR 400-1200 mg/dan ili
levetiracetamom 1000‑3000 mg/dan, a trajanje liječenja bilo je do 121.
nedjelje u zavisnosti od odgovora.
Šestomjesečni period bez napada je bio postignut kod 73% pacijenata
liječenih levetiracetamom i kod 72,8% pacijenata liječenih
karbamazepinom-CR; prilagođena apsolutna razlika između liječenja bila
je 0,2% (95% CI: 7,8-8,2). Više od polovine ispitanika nije imalo napad
12 mjeseci (56,6% ispitanika na levetiracetamu, odnosno 58,5% na
karbamazepinu CR).
U studiji koja je odražavala kliničku praksu, paralelno liječenje
antiepilepticima moglo je biti obustavljeno kod ograničenog broja
pacijenata koji su reagovali na dodatnu terapiju levetiracetamom (36 od
69 odraslih pacijenata).
Dodatna terapija u liječenju miokloničnih napada kod odraslih i
adolescenata starijih od 12 godina sa juvenilnom miokloničnom
epilepsijom.
Efikasnost levetiracetama utvrđena je u dvostruko-slijepoj,
placebo-kontrolisanoj studiji koja je trajala 16 nedjelja, kod
pacijenata uzrasta 12 godina ili starijih koji su imali idiopatsku
generalizovanu epilepsiju sa miokloničnim napadima u različitim
sindromima. Većina pacijenata imala je juvenilnu miokloničnu epilepsiju.
U ovoj studiji, doza levetiracetama bila je 3000 mg/dnevno data u 2
podijeljene doze.
Ukupno 58,3% levetiracetamom liječenih pacijenata i 23,3% pacijenata na
placebu imalo je za najmanje 50% smanjenje dana sa miokloničnim napadima
nedjeljno. Nastavkom dugotrajnog liječenja, 28,6% pacijenata bilo je bez
miokloničnih napada najmanje 6 mjeseci i 21% je bilo bez miokloničnih
napada najmanje 1 godinu.
Dodatna terapija u liječenju primarno generalizovanih tonično-kloničnih
napada kod odraslih i adolescenata starijih od 12 godina sa idiopatskom
generalizovanom epilepsijom.
Efikasnost levetiracetama utvrđena je u 24-nedjeljnoj
dvostruko-slijepoj, placebo-kontrolisanoj studiji koja je uključila
odrasle, adolescente i ograničen broj djece koji su imali idiopatsku
generalizovanu epilepsiju sa primarno generalizovanim tonično-kloničnim
(PGTC) napadima u različitim sindromima (juvenilna mioklonična
epilepsija, juvenilna apsans epilepsija, dječija apsans epilepsija ili
epilepsija sa grand mal napadima kod buđenja). U ovoj studiji, doza
levetiracetama bila je 3000 mg/dnevno za odrasle i adolescente odnosno
60 mg/kg/dan za djecu, data u 2 podijeljene doze.
Ukupno 72,2% levetiracetamom liječenih pacijenata i 45,2% pacijenata na
placebu imalo je 50% ili veće smanjenje učestalosti PGTC napada
nedjeljno. Nastavkom dugotrajnog liječenja, 47,4% pacijenata je bilo bez
tonično-kloničnih napada najmanje 6 mjeseci i 31,5% je bilo bez
tonično-kloničnih napada najmanje 1 godinu.
5.2. Farmakokinetički podaci
Levetiracetam je dobro rastvorljiva supstanca koja dobro prolazi
biološke membrane. Farmakokinetički profil je linearan sa niskom
varijabilnošću među ispitanicima kao i kod pojedinačnog ispitanika.
Poslije ponovljene primjene nema promjene klirensa. Nema dokaza o bilo
kakvoj relevantnoj varijabilnosti koja se odnosi na pol, rasu ili
cirkadijalni ritam. Farmakokinetički profil je uporediv kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa epilepsijom.
Zahvaljujući njegovoj potpunoj i linearnoj resorpciji, nivoi u plazmi
mogu se predvidjeti na osnovu oralne doze levetiracetama izražene u
mg/kg tjelesne mase. Zbog toga nije potrebno praćenje koncentracije
levetiracetama u plazmi.
Značajna korelacija između pljuvačnih i koncentracija u plazmi je
pokazana kod odraslih i djece (odnos koncentracija pljuvačka/plazma je u
rasponu od 1 do 1,7 za oralni oblik tableta i poslije 4 sata od uzimanja
doze za oralni oblik rastvora).
Odrasli i adolescenti
Resorpcija
Levetiracetam se brzo resorbuje poslije oralne primjene. Oralna
apsolutna bioraspoloživost je blizu 100%.
Maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) se postižu za 1,3 sata
poslije uzimanja doze. Ravnotežno stanje je postignuto poslije dva dana
primjene dva puta dnevno.
Maksimalne koncentracije (C_(max)) su uglavnom 31 mikrogram /ml poslije
jedne doze od 1000 mg odnosno 43 mikrogram /ml poslije ponovljene doze
od 1000 mg primijenjene dva puta dnevno.
Stepen resorpcije ne zavisi od doze i ne mijenja se u prisustvu hrane.
Distribucija
Podaci o distribuciji u tkiva nijesu dostupni kod ljudi.
Levetiracetam i njegov primarni metabolit ne vezuju se značajno za
proteine plazme (<10%).
Volumen distribucije levetiracetama je približno 0,5 do 0,7 L/kg, što je
vrijednost bliska ukupnom volumenu tečnosti u organizmu.
Biotransformacija
Levetiracetam se značajno ne metaboliše kod ljudi. Glavni metabolički
put (24% doze) je enzimska hidroliza acetamidne grupe. Produkcija
primarnog metabolita ucb L057 nije u vezi sa izooblicima hepatičkog
citohroma P₄₅₀. Hidroliza acetamidne grupe vrši se u mnogim tkivima
uključujući i krvne ćelije. Metabolit ucb L057 je farmakološki
neaktivan.
Dva manje prisutna metabolita su takođe identifikovana. Jedan je dobijen
hidroksilacijom pirolidonskog prstena (1,6% doze), a drugi otvaranjem
pirolidonskog prstena (0,9% doze). Ostale neidentifikovane komponente
čine samo 0,6% doze.
Interkonverzija enantiomera nije evidentirana in vivo ni za
levetiracetam ni za njegov primarni metabolit.
In vitro je pokazano da levetiracetam i njegov primarni metabolit ne
inhibiraju aktivnost izoformi glavnih humanih hepatičkih citohroma P₄₅₀
(CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 1A2), glukuronil-transferaze (UGT1A1
i UGT1A6) i epoksid-hidroksilaze. Osim toga, levetiracetam ne utiče na
glukuronizaciju valproinske kisjeline in vitro.
U kulturi humanih hepatocita levetiracetam je imao mali ili nije imao
efekat na CYP1A2, SULT1E1 ili UGT1A1. Levetiracetam je izazvao blagu
indukciju CYP2B6 i CYP3A4. In vitro podaci i in vivo podaci o
interakcijama sa oralnim kontraceptivima, digoksinom i varfarinom
pokazuju da se ne očekuje značajna indukcija enzima in vivo. Zbog toga,
interakcija lijeka Keppra sa drugim supstancama, i obrnuto, nije
vjerovatna.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije u plazmi je kod odraslih iznosilo 7±1 sati i
nije variralo sa dozom, načinom primjene ili ponovljenom primjenom.
Srednji ukupni tjelesni klirens je bio 0,96 ml/min/kg.
Glavni put izlučivanja je bio putem urina, i to oko 95% doze (približno
93% doze se izlučilo za 48 sati). Izlučivanje putem fecesa je iznosilo
samo 0,3% doze.
Kumulativno izlučivanje levetiracetama putem urina je iznosilo 66%, a
njegovog primarnog metabolita 24% doze tokom prvih 48 sati.
Renalni klirens levetiracetama i ucb L057 je 0,6 odnosno 4,2 ml/min/kg,
što pokazuje da je levetiracetam izlučen glomerularnom filtracijom sa
naknadnom tubularnom reapsorpcijom i da je primarni metabolit osim
glomerularnom filtracijom izlučen i aktivnom tubularnom sekrecijom.
Eliminacija levetiracetama je povezana sa klirensom kreatinina.
Stariji
Kod starijih je poluvrijeme eliminacije povećano za oko 40% (10 do 11
sati). Ovo je povezano sa smanjenjem renalne funkcije kod ove populacije
(vidjeti dio 4.2).
Oštećena funkcija bubrega
Tjelesni klirens levetiracetama i njegovog primarnog metabolita je u
vezi sa klirensom kreatinina. Zato se preporučuje prilagođavanje dnevne
doze održavanja lijeka Keppra, na osnovu klirensa kreatinina kod
pacijenata sa umjerenom i teškom renalnom insuficijencijom (vidjeti dio
4.2).
Kod odraslih ispitanika u terminalnoj fazi renalne bolesti sa anurijom
poluvrijeme eliminacije je iznosilo oko 25 sati u periodu između
dijaliza, odnosno 3,1 sat tokom dijalize.
Frakcijsko uklanjanje levetiracetama bilo je 51% za vrijeme uobičajene
4-satne dijalize.
Oštećena funkcija jetre
Kod ispitanika sa blagim i umjerenim oštećenjem jetre, nije bilo
relevantne promjene klirensa levetiracetama. Klirens levetiracetama je
kod većine ispitanika sa teškim oštećenjem jetre smanjen za preko 50%
zbog istovremenog oštećenja bubrega (vidjeti dio 4.2).
Pedijatrijska populacija
Djeca (4 do 12 godina)
Nakon primjene pojedinačne oralne doze (20 mg/kg) djeci sa epilepsijom
(6 do 12 godina), poluvrijeme eliminacije levetiracetama bilo je 6,0
sati. Tjelesni klirens prilagođen tjelesnoj masi bio je oko 30% veći
nego kod odraslih sa epilepsijom.
Poslije primjene ponovljene oralne doze (20 do 60 mg/kg/dan) djeci sa
epilepsijom (4 do 12 godina), levetiracetam je bio brzo resorbovan.
Maksimalna koncentracija u plazmi izmjerena je 0,5 do 1,0 sat nakon
doziranja. Linearna i dozno proporcionalna povećanja su uočena za
maksimalne koncentracije u plazmi i površinu ispod krive. Poluvrijeme
eliminacije bilo je oko 5 sati. Tjelesni klirens je bio 1,1 ml/min/kg.
Odojčad i djeca (1 mjesec do 4 godine)
Nakon primjene pojedinačne doze (20 mg/kg) 100 mg/ml oralnog rastvora,
djeci sa epilepsijom (1 mjesec do 4 godine), levetiracetam se brzo
resorbovao i maksimalne koncentracije u plazmi su bile izmjerene
približno 1 sat nakon doziranja. Farmakokinetički rezultati su pokazali
da je poluvrijeme eliminacije bilo kraće (5,3 h) nego kod odraslih (7,2
h), a klirens je bio brži (1,5 ml/min/kg) nego kod odraslih (0,96
ml/min/kg).
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi sprovedenoj kod pacijenata
uzrasta od 1 mjeseca do 16 godina, tjelesna masa je bila značajno
povezana sa klirensom (klirens se povećao sa povećanjem tjelesne mase) i
volumenom distribucije. Uzrast je takođe imao uticaja na oba parametra.
Ovaj efekat je bio naročito izražen kod mlađe odojčadi, i opadao je sa
godinama da bi postao neznatan oko uzrasta od 4 godine.
U obje populacione farmakokinetičke analize, povećanje klirensa
levetiracetama iznosilo je oko 20% kada je bio primjenjivan zajedno sa
antiepilepticima koji indukuju enzime.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama farmakološke
bezbjednosti, genotoksičnosti i kancerogenog potencijala ne pokazuju
posebnu opasnost za ljude.
Neželjena dejstva sa mogućim značajem za kliničku upotrebu koja nijesu
primijećena za vrijeme kliničkih studija ali su viđena kod pacova i u
manjoj mjeri kod miševa izloženih sličnim dozama kao i ljudi, bila su
promjene na jetri koje bi se mogle pokazati kao adaptivni odgovor, kao
što je povećana masa i centrilobularna hipertrofija, masna infiltracija
jetre i povišeni hepatički enzimi u plazmi.
Nijesu primijećene neželjene reakcije na plodnost ili reprodukciju
mužjaka ili ženki pacova kod doza do 1800 mg/kg/dan (6 puta više od
najveće preporučene doze za čoveka (Maximum Recommended Human Dose,
MRHD) na mg/m² ili s obzirom na izloženost) kod roditelja i F1
generacije.
Dvije embrio-fetalne razvojne (embryo‑fetal development, EFD) studije
bile su izvedene na pacovima sa 400, 1200 i 3600 mg/kg/dan. Kod 3600
mg/kg/dan, u samo jednoj od 2 EFD studije, došlo je do blagog smanjenja
tjelesne mase fetusa udruženog sa marginalnim povećanjem skeletnih
varijacija/minornih anomalija. Nije bilo uticaja na mortalitet embriona
i nije povećana incidenca malformacija. Nivo kod kojeg se nijesu
primijetila neželjena dejstva (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL)
je bio 3600 mg/kg/dan za gravidne ženke pacova (12 puta više od MRHD-a
na mg/m²) i 1200 mg/kg/dan za fetuse.
Četiri embrio-fetalne razvojne studije su bile izvedene sa kunićima sa
dozama od 200, 600, 800, 1200 i 1800 mg/kg/dan. Doza od 1800 mg/kg/dan
izazvala je značajnu toksičnost kod majki i smanjenje tjelesne mase
fetusa udruženo sa povećanom incidencom fetusa sa
kardiovaskularnim/skeletnim anomalijama. NOAEL je bio <200 mg/kg/dan za
majke i 200 mg/kg/dan za fetuse (jednako MRHD na mg/m²).
Peri- i postnatalna studija razvoja je bila izvedena na pacovima sa
dozama levetiracetama od 70, 350 i 1800 mg/kg/dan. NOAEL je bio ≥1800
mg/kg/dan za F0 ženke, i za preživljavanje, rast i razvoj F1 mladunaca
do prestanka dojenja (6 puta više od MRHD-a na mg/m²).
Neonatalne i juvenilne studije na pacovima i psima su pokazale da nije
bilo neželjenih efekata primijećenih u bilo kojoj od uobičajenih
krajnjih tački razvoja ili sazrijevanja kod doza do 1800 mg/kg/dan (6
do17 puta više od MRHD-a na mg/m²).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sastav jezgra tablete:
Kroskarmeloza natrijum
Makrogol 6000
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
Magnezijum stearat
Sastav omotača:
Keppra, film tableta, 250 mg
Opadry Blue 85F20694:
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3350
Talk
FD&C blue No.2/indigo carmine aluminum lake (E132)
Keppra, film tableta, 500 mg
Opadry Yellow 85F32004:
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3350
Talk
Gvožđe oksid, žuti (E172)
Keppra, film tableta, 1000 mg
Opadry White 85F18422:
Polivinil alkohol, djelimično hidrolizovan
Titan dioksid (E171)
Makrogol 3350
Talk
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum/PVC blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 6
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 60 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Bilo koji neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Keppra, film tableta, 250 mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/1646 -
7331
Keppra, film tableta, 500 mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/1647 -
7329
Keppra, film tableta, 1000 mg, blister, 60 film tableta: 2030/24/1648 -
7332
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.08.2012. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 26.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine