Katena uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Katena, 100 mg, kapsula, tvrda
INN: gabapentin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg gabapentina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 16.8 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Tvrda želatinska kapsula bijele boje, koja sadrži bijeli kristalni
prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilepsija
Gabapentin se primjenjuje kao dodatna terapija epilepsije kod pacijenata
sa parcijalnim napadima, sa ili bez sekundarnog razvoja u generalizovane
napade, kod odraslih i djece starije od 6 godina (vidjeti dio 5.1).
Gabapentin se primjenjuje i kao monoterapija epilepsije kod pacijenata
sa parcijalnim napadima, sa ili bez sekundarnog razvoja u generalizovane
napade, kod odraslih i djece starije od 12 godina.
Liječenje perifernog neuropatskog bola
Gabapentin je indikovan za liječenje perifernog neuropatskog bola kao
što su: bolna dijabetička neuropatija i postherpetička neuralgija kod
odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za sve indikacije, liječenje odraslih i adolescenata uzrasta 12 i više
godina započinje se prema šemi navedenoj u Tabeli 1. Preporuke doziranja
za djecu mlađu od 12 godina navedene su dalje u tekstu ovog poglavlja
pod odgovarajućim podnaslovima.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela1 |
+:========================+:========================+:========================+
| Doziranje-početna doza titracije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1.dan | 2.dan | 3.dan |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 300 mg jednom dnevno | 300 mg dva puta dnevno | 300 mg tri puta dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Prekid primjene gabapentina
U skladu sa sadašnjom kliničkom praksom, preporuke su, da ako treba
prekinuti primjenu gabapentina, to treba učiniti postepeno tokom
najmanje nedjelju dana, nezavisno od indikacija.
Epilepsija
Epilepsija obično zahtijeva dugotrajno liječenje. Dozu određuje nadležni
ljekar u zavisnosti od individualne podnošljivosti i efikasnosti lijeka.
Odrasli i adolescenti
U kliničkim ispitivanjima, efikasna doza bila je u rasponu od 900 do
3.600 mg/dan. Liječenje se može započeti titracijom doze kao što je
navedeno u Tabeli 1. ili primjenom 300 mg tri puta dnevno, već prvog
dana liječenja. Zatim, u zavisnosti od individualne podnošljivosti i
odgovora na liječenje, doza se može povećavati svaka 2-3 dana do
maksimalne dnevne doze od 3.600 mg. Kod nekih pacijenata neophodna je
sporija titracija doze gabapentina. Najkraće vrijeme potrebno za
postizanje dnevne doze od 1.800 mg je nedjelju dana, za 2.400 mg su
potrebne 2 nedjelje, a za najveću dnevnu dozu od 3.600 mg potrebne su 3
nedjelje. U dugotrajnim, otvorenim kliničkim studijama dobro su se
podnosile doze gabapentina do 4.800 mg/dan. Ukupnu dnevnu dozu treba
podijeliti u 3 pojedinačne doze, a najveći vremenski interval između
dvije doze ne smije biti duži od 12 sati kako bi se spriječila pojava
epileptičkog napada.
Djeca uzrasta 6 godina i starija
Liječenje se započinje dozom 10-15 mg/kg/dan, a terapijski efikasna doza
postiže se postepenom titracijom za prosječno oko 3 dana. Uobičajena
terapijski efikasna doza gabapentina kod djece starije od 6 godina je
25-35 mg/kg/dan. Tokom dugotrajnih kliničkih studija, ispitanici su
dobro podnosili dozu do 50 mg/kg/dan. Ukupnu dnevnu dozu treba
podijeliti u tri pojedinačne doze, a najveći vremenski interval između
dvije doze ne smije biti duži od 12 sati.
Nije potrebno određivati koncentraciju gabapentina u plazmi u cilju
optimizacije liječenja. Takođe, gabapentin se može primjenjivati u
kombinaciji sa drugim antiepilepticima jer istovremena primjena ne
dovodi do promjena koncentracije ni gabapentina niti drugih
antiepileptika u plazmi.
Periferni neuropatski bol
Odrasli
Liječenje se može započeti titracijom doze prema šemi navedenoj u
Tabeli 1. Alternativno, početna doza je 900 mg/dan podijeljena u tri
jednake doze. Zatim, u zavisnosti od individualne podnošljivosti i
kliničkog odgovora dozu je moguće povećavati za 300 mg/dan svaka 2-3
dana do maksimalne dnevne doze od 3.600 mg. Kod nekih pacijenata
neophodna je sporija titracija doze gabapentina.
Najkraće vrijeme potrebno za postizanje dnevne doze od 1.800 mg je
nedjelju dana, za 2.400 mg su potrebne 2 nedjelje, a za najveću dnevnu
dozu od 3.600 mg potrebne su 3 nedjelje.
U kliničkim ispitivanjima liječenje perifernog neuropatskog bola kao što
su bolna dijabetička neuropatija i postherpetička neuralgija, efikasnost
i bezbjednost primjene nijesu ispitivane za periode liječenja duže od 5
mjeseci. Ukoliko pacijent za liječenje perifernog neuropatskog bola
zahtijeva liječenje duže od 5 mjeseci, nadležni ljekar treba da
procijeni klinički status pacijenta i potrebu za dodatnom terapijom.
Uputstvo za sve indikacije
Kod pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem, kao što je smanjena
tjelesna težina, stanja poslije transplantacije organa i dr, dozu treba
pažljivo titrirati, bilo primjenom nižih doza ili dužim vremenskim
intervalima između povećanja doza.
Starije osobe (iznad 65 godina)
Starijim osobama može biti neophodno prilagođavanje doze lijeka zbog
slabljenja bubrežne funkcije sa starenjem (vidjeti Tabelu 2.).
Somnolencija, periferni edemi i astenija mogu biti češći kod starijih
osoba.Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega potrebno je
prilagođavanje doze gabapentina u zavisnosti od funkcije bubrega, kao
što je prikazano u Tabeli 2, i/ili kod onih koji su na hemodijalizi.
Pacijentima sa insuficijencijom bubrega preporučuje se primjena
gabapentin kapsula od 100 mg kako bi moglo da se prate navedene
preporuke.
Tabela 2. Doziranje gabapentina kod odraslih pacijenata u zavisnosti od
funkcije bubrega
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2 |
+:====================================+:====================================+
| Doziranje gabapentina kod odraslih pacijenata u zavisnosti od funkcije |
| bubrega |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Klirens kreatinina (ml/min) | Ukupna dnevna doza gabapentina^(a) |
| | (mg/dan) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥80 | 900-3.600 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 50-79 | 600-1.800 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 30-49 | 300-900 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 15-29 | 150^(b)-600 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| <15^(c) | 150^(b)-300 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a) Ukupnu dnevnu dozu treba podijeliti u tri jednake doze. Smanjene
doze primjenjuju se kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega
(klirens kreatinina <79 ml/min).
^(b) Svaki drugi dan uzeti 300 mg gabapentina.
^(c) Za pacijente sa klirensom kreatinina <15 ml/min dnevnu dozu treba
smanjiti proporcionalno klirensu kreatinina (npr. pacijenti sa klirensom
kreatinina od 7,5 ml/min treba da uzimaju polovinu preporučene dnevne
doze pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 ml/min).
Pacijenti na hemodijalizi
Kod pacijenata sa anurijom na hemodijalizi, a koji nijesu ranije uzimali
gabapentin, preporučena početna doza gabapentina je 300-400 mg. Potom se
preporučuje uzimanje 200 do 300 mg gabapentina poslije svaka 4 sata
hemodijalize. Na dan bez hemodijalize ne bi trebalo uzimati gabapentin.
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega koji su na hemodijalizi,
održavanje doze gabapentina treba sprovoditi prema preporučenim dozama
koje su navedene u Tabeli 2. Uz dozu održavanja preporučuje se uzimanje
i dodatne doze od 200 do 300 mg poslije svaka 4 sata hemodijalize.
Način primjene
Gabapentin je namijenjen za oralnu primjenu.
Gabapentin se može uzimati nezavisno od obroka, a kapsule treba
progutati cijele sa odgovarajućom količinom tečnosti (npr. čašom vode).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na gabapentin ili na neku od pomoćnih supstanci lijeka
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Teška kožna neželjena dejstva (engl. severe cutaneous adverse reactions,
SCARs)
Teška kožna neželjena dejstva (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i kožni osip
uzrokovan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug
rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koja mogu biti
opasna po život ili smrtonosna, prijavljena su povezano sa liječenjem
gabapentinom. U trenutku propisivanja pacijente je potrebno savjetovati
o tim znacima i simptomima i pomno pratiti moguće kožne reakcije. Ako se
pojave znaci i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje
gabapentinom potrebno je odmah prekinuti i razmotriti supstitucionu
terapiju (ako je prikladno).
Ako je pacijent uz primjenu gabapentina razvio ozbiljnu reakciju poput
SJS-a, TEN-a ili DRESS-a, taj pacijent se više nikada ne smije ponovo
liječiti gabapentinom.
Anafilaksa
Gabapentin može uzrokovati anafilaksu. Znakovi i simptomi u prijavljenim
slučajevima uključivali su otežano disanje, oticanje usana, grla i
jezika i hipotenziju koji su zahtijevali hitno liječenje. Pacijente
treba uputiti da prekinu terapiju gabapentinom i odmah potraže
medicinsku pomoć ukoliko osjete znakove ili simptome anafilakse (vidjeti
dio 4.8.).
Suicidalne misli i ponašanje
Suicidalna razmišljanja i suicidalno ponašanje zabilježeni su kod
pacijenata liječenih antiepilepticima u različitim indikacijama.
Meta-analize randomizovanih, placebom kontrolisanih, kliničkih
ispitivanja antiepileptika takođe upućuju na blago povećani rizik od
suicidalnih razmišljanja i suicidalnog ponašanja. Mehanizam pojave
spomenutog rizika nije poznat. Zabilježeni su slučajevi suicidalnih
misli i ponašanja kod pacijenata liječenih gabapentinom nakon stavljanja
lijeka u promet (vidjeti dio 4.8.)
Zbog toga, kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova suicidalnog
razmišljanja i suicidalnog ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajućeg
liječenja. Pacijente (i osobe koje njeguju pacijente) treba upozoriti da
odmah potraže medicinsku pomoć kada primjete znake suicidalnog ponašanja
ili misli, odnosno neuobičajene promjene u ponašanju. Potrebno je
razmotriti prekid terapije gabapentinom u slučaju suicidalnih misli i
ponašanja.
Akutni pankreatitis
Ukoliko se kod pacijenata tokom liječenja gabapentinom razvije akutni
pankreatitis, treba razmotriti potrebu prekida primjene gabapentina
(vidi dio 4.8).
Napadi
Iako nema podataka koji bi upućivali na mogućnost nastanka povratnih
napada tokom primjene gabapentina, nagli prekid primjene antiepileptika
kod pacijenata može dovesti do pojave statusa epileptikusa (vidi dio
4.2).
Kao i kod drugih antiepileptika, kod nekih pacijenata tokom primjene
gabapentina moguće je povećanje učestalosti napada ili promjena tipa
napada.
Kao i kod drugih antiepileptika, kod pacijenata koji su rezistentni na
liječenje, a koji istovremeno uzimaju više antiepileptika, pokušaj
prekida primjene pratećih antiepileptika kako bi se postigao uspjeh u
liječenju, samo gabapentinom ima nisku stopu uspjeha.
Gabapentin se ne smatra efikasnim u liječenju primarnih generalizovanih
epilepsija kao što je apsans i može pogoršati kliničku sliku kod nekih
pacijenata. Zbog toga, gabapentin treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa mješovitim napadima, uključujući apsans.
Vrtoglavica, somnolencija, gubitak svijesti, konfuzija i mentalno
oštećenje
Liječenje gabapentinom povezano je sa vrtoglavicom i somnolencijom, što
može dovesti do slučajnih povreda (pad) kod starijih pacijenata. Takođe,
nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi konfuzije,
gubitka svijesti i mentalnih oštećenja. Prema tome, pacijente je
potrebno upozoriti na oprez sve dok ne budu upoznati sa potencijalnim
efektima liječenja gabapentinom.
Istovremena primjena sa opioidima i drugim depresorima centralnog
nervnog sistema (CNS-a)
Pacijente koje je neophodno istovremeno liječiti depresorima CNS-a,
uključujući opioide, potrebno je pažljivo pratiti radi znakova depresije
CNS-a, kao što su somnolencija, sedacija i respiratorna depresija. Kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju gabapentin i morfin može doći do
povećanja koncentracije gabapentina. Dozu gabapentina ili istovremenu
primjenu terapije depresorima CNS-a, uključujući opioide, potrebno je
smanjiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.5.).
Potreban je oprez kada se propisuje istovremena primjena gabapentina sa
opioidima zbog rizika od pojave depresije CNS-a. U opservacionom,
ugniježđenom ispitivanju slučajeva i kontrola, zasnovanom na populaciji
korisnika opioida, istovremeno propisivanje opioida i gabapentina bilo
je povezano sa povećanim rizikom od smrti povezane sa primjenom opioida,
u poređenju sa propisivanjem primjene samih opioida (prilagođen odnos
procenata, 1,49 [95% CI, 1,18 do 1,88, p < 0,001]).
Respiratorna depresija
Gabapentin je povezan sa teškom respiratornom depresijom. Pacijenti sa
ugroženom respiratornom funkcijom, respiratornim ili neurološkim
bolestima, oštećenjem bubrega, istovremenom primjenom depresora CNS-a i
starije osobe mogu imati veći rizik od ovog teškog neželjenog dejstva.
Kod tih pacijenata će možda biti potrebno prilagoditi dozu.
Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)
Nije sprovedeno nijedno sistematsko kliničko ispitivanje kod pacijenata
uzrasta 65 godina i starijih. U jednom dvostruko slijepom ispitivanju
kod pacijenata starijih od 65 godina sa neuropatskim bolom,
somnolencija, periferni edemi i astenija su se pojavljivali sa nešto
većom učestalošću nego kod mlađih pacijenata. Osim ovih nalaza, klinička
ispitivanja u ovoj grupi pacijenata nijesu upućivala na razlike u
profilu neželjenih dejstava u odnosu na mlađu grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Efekti dugotrajne primjene gabapentina (duže od 36 nedjelja) na učenje,
inteligenciju i razvoj djece i adolescenata nijesu na odgovarajući način
ispitivani. Korisni efekti dugotrajnog liječenja moraju se procijeniti u
odnosu na potencijalne rizike takvog liječenja.
Pogrešna primjena, mogućnost zloupotrebe i zavisnost
Gabapentin može izazvati zavisnost čak i pri terapijskim dozama.
Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe i pogrešne primjene lijeka.
Pacijenti sa anamnezom zloupotebe sredstava zavisnosti mogu biti
izloženi većem riziku od pogrešne primjene, zloupotrebe i zavisnosti od
gabapentina pa je potreban oprez kod primjene gabapentina kod takvih
pacijenata. Prije propisivanja gabapentina potrebno je pažljivo
procijeniti rizik od pogrešne primjene, zloupotrebe ili zavisnosti kod
pacijenata.
Pacijente liječene gabapentinom potrebno je pratiti, kako bi se uočili
simptomi pogrešne primjene, zloupotrebe ili zavisnosti od gabapentina,
npr. razvoj tolerancije, povećanje doze i izražena potreba za lijekom.
Simptomi apstinencije
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja gabapentinom
zapaženi su simptomi apstinencije. Simptomi apstinencije mogu se
pojaviti ubrzo nakon prekida liječenja, obično unutar 48 sati. Najčešće
prijavljivani simptomi obuhvataju anksioznost, nesanicu, mučninu,
bolove, znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, neuobičajen osjećaj,
vrtoglavicu i malaksalost. Pojava simptoma apstinencije nakon prekida
liječenja gabapentinom može upućivati na zavisnost (vidjeti dio 4.8).
Pacijenta je o tome potrebno obavijestiti na početku liječenja. Ako je
potrebno prekinuti liječenje gabapentinom, preporučuje se postupno
prekidanje tokom najmanje nedjelju dana nezavisno od indikacija (vidjeti
dio 4.2).
Laboratorijski testovi
Pri ispitivanju proteina u urinu metodom test-trake može doći do lažno
pozitivnih rezultata. Zbog toga se preporučuje provjera pozitivnih
nalaza drugim metodama (kao što su Biuret metoda, turbidimetrijska ili
kolorimetrijska metoda) ili tokom terapije gabapentinom treba koristiti
druge metode od samog početka.
Ovaj lijek sadrži laktozu
Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne
bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Postoje spontane prijave i prikazi slučajeva iz literature o
respiratornoj depresiji, sedaciji i smrti povezanoj s primjenom
gabapentina kada se istovremeno primjenjivao sa depresorima CNS-a,
uključujući opioide. U nekima od tih izvještaja, autori su smatrali da
je kombinovana primjena gabapentina i opioida posebno zabrinjavajuća kod
osjetljivih pacijenata, starijih osoba, pacijenata sa ozbiljnom osnovnom
respiratornom bolešću, pacijenata sa polipragmazijom i pacijenata sa
poremećajima uzrokovanim zloupotrebom supstanci.
U kliničkom ispitivanju u koje je uključeno 12 zdravih dobrovoljaca, pri
primjeni 60 mg morfijuma u obliku kapsula sa kontrolisanim otpuštanjem 2
sata prije primjene 600 mg gabapentina u obliku kapsula, prosječan PIK
gabapentina povećao se za 44%, u poređenju sa gabapentinom primjenjenim
bez morfijuma. Zbog toga, kod pacijenta treba pažljivo pratiti pojavu
znakova depresije centralnog nervnog sistema, kao što je somnolencija, a
dozu morfijuma ili gabapentina treba smanjiti prema potrebi.
Nijesu zabilježene farmakokinetičke interakcije između gabapentina i
fenobarbitona, fenitoina, valproinske kiseline ili karabamazepina.
Farmakokinetika gabapentina u stanju dinamičke ravnoteže (steady state)
je slična kod zdravih osoba i kod pacijenata sa epilepsijom koji
istovremeno uzimaju i druge antiepileptike.
Istovremena primjena gabapentina i nekih oralnih kontraceptiva koji
sadrže noretindron i/ili etinilestradiol, ne utiče na farmakokinetička
svojstva u stanju dinamičke ravnoteže bilo kojeg od ovih ljekova.
Istovremena primjena gabapentina i antacida koji sadrže aluminijum ili
magnezijum, može prouzrokovati smanjenje bioraspoloživosti gabapentina
do 24%. Zbog toga se preporučuje da se gabapentin uzme najmanje 2 sata
poslije primjene antacida.
Probenecid ne utiče na izlučivanje gabapentina putem bubrega.
Pri istovremenoj primjeni gabapentina i cimetidina, zabilježeno je blago
smanjenje izlučivanja gabapentina putem bubrega, ali bez kliničkog
značaja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema uticaja na plodnost u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio
5.3.).
Trudnoća
Rizik povezan sa epilepsijom i primjenom antiepileptika
Rizik od kongenitalnih oštećenja se povećava za faktor 2-3 kod djece
majki liječenih antiepilepticima. Najčešće su zabilježeni: rascjep
nepca, kardiovaskularne malformacije i defekti neuralne cijevi.
Istovremena primjena više antiepileptika može biti povezana sa većim
rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija nego kod primjene samo
jednog antiepileptika. Zbog toga je važno primjenjivati samo jedan lijek
kad god je to moguće. Ljekar mora da da savjet ženama koje bi mogle da
zatrudne ili koje su u reproduktivnom periodu, a neophodna im je
antiepileptička terapija i preispitati potrebu nastavka primjene
antiepileptika kod žena koje planiraju trudnoću. Antiepileptička
terapija se ne smije naglo prekidati jer to može prouzrokovati pojavu
konvulzija koje mogu imati opasne posljedice po majku i dijete. Rijetko
je zabilježen usporeni razvoj djece kod majki sa epilepsijom. Nije
moguće utvrditi da li je usporeni razvoj djeteta posljedica genetskih
ili socijalnih faktora, epilepsije majke ili antiepileptičkog liječenja.
Apstinencijalni sindrom kod novorođenčadi (engl. neonatal withdrawal
syndrome) prijavljen je kod novorođenčadi izložene gabapentinu in utero.
Istovremena izloženost gabapentinu i opioidima tokom trudnoće može
povisiti rizik od apstinencijalnog sindroma kod novorođenčadi. Potrebno
je pažljivo pratiti novorođenčad.
Rizik povezan sa primjenom gabapentina
Gabapentin prolazi kroz placentu kod ljudi.
Za sada nijesu dostupni odgovarajući podaci o primjeni gabapentina kod
trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. Gabapentin se ne
smije primjenjivati u trudnoći osim kada, prema procjeni ljekara, moguća
korist za majku jasno prevazilazi moguće rizike po fetus.
Nije moguće dati konačan zaključak o povezanosti primjene gabapentina
tokom trudnoće sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih
malformacija zbog same epilepsije i istovremene primjene drugih
antiepileptika tokom svake prijavljene trudnoće.
Dojenje
Gabapentin se izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na to da efekat na
odojče nije poznat, neophodan je oprez prilikom primjene gabapentina kod
dojilja. Gabapentin se može primjenjivati kod dojilja samo ako, prema
procjeni ljekara, moguća korist jasno prevazilazi moguće rizike.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Gabapentin može imati manji ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Gabapentin djeluje
na centralni nervni sistem i može izazvati pospanost, nesvjesticu ili
neke druge slične simptome. Čak i ako su blagog do umjerenog stepena,
spomenuta neželjena dejstva mogu biti potencijalno opasna za pacijente
koji voze ili upravljaju mašinama. To se posebno odnosi na početak
liječenja ili nakon povećanja doze.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva zabilježena tokom kliničkih studija sprovedenih kod
pacijenata sa epilepsijom (dodatna ili monoterapija) i sa neuropatskim
bolom navedena su ispod po sistemima organa i učestalosti. Učestalost je
definisana kao: veoma često (>1/10), često (>1/100, <1/10), povremeno
(>1/1000, <1/100), rijetko (>1/10000, <1/1000) i veoma rijetko
(<1/10000). Kada je u kliničkim studijama primjećena različita
učestalost nekog neželjenog dejstva navedena je najveća zabilježena
učestalost.
Neželjena dejstva zabilježena tokom postmarketinškog praćenja navedena
su pod učestalošću nepoznato jer nije bilo moguće procijeniti učestalost
na osnovu dostupnih podataka.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena od
najozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Infekcije i infestacije
Veoma često: virusne infekcije.
Često: zapaljenje pluća, respiratorne infekcije, infekcije mokraćnih
puteva, upala srednjeg uha.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Često: leukopenija.
Nepoznato: trombocitopenija.
Poremećaji imunološkog sistema
Povremeno: alergijske reakcije (npr. urtikarija).
Nepoznato: sindrom preosjetljivosti, sistemska reakcija koja može
uključivati povišenu tjelesnu temperaturu, osip, hepatitis,
limfadenopatiju, eozinofiliju i neke druge simptome, anafilaksa (vidjeti
dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: anoreksija, povećani apetit.
Povremeno: hiperglikemija (najčešće zapažena kod pacijenata sa
dijabetesom).
Rijetko: hipoglikemija (najčešće zapažena kod pacijenata sa
dijabetesom).
Nepoznato: hiponatrijemija.
Psihijatrijski poremećaji
Često: neprijateljstvo, konfuzija i emocionalna labilnost, depresija,
anksioznost, nervoza, poremećaj mišljenja.
Povremeno: agitacija.
Nepoznato: halucinacije, suicidalne misli, zavisnost od lijeka.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: somnolencija, vrtoglavica, ataksija.
Često: konvulzije, hiperkinezije, dizartrija, amnezija, tremor,
nesanica, glavobolja, parestezija, hipoestezije, poremećaj koordinacije,
nistagmus, pojačani ili smanjeni refleksi ili nedostatak refleksa.
Povremeno: hipokinezija, mentalna oštećenja.
Rijetko: gubitak svijesti.
Nepoznato: ostali poremećaji kretanja (npr. horeoatetoza, diskinezija,
distonija).
Poremećaji oka
Često: smetnje vida kao što su ambliopija i diplopija.
Poremećaji uha i labirinta
Često: vrtoglavica.
Nepoznato: tinitus.
Poremećaji srca
Povremeno: palpitacije.
Poremećaji krvnih sudova
Često: hipertenzija, vazodilatacija.
Poremećaji respiratornog sistema, grudnog koša i medijastenijuma
Često: dispneja, bronhitis, faringitis, kašalj, rinitis.
Rijetko: respiratorna depresija.
Poremećaji gastrointestinalnog sistema
Često: povraćanje, mučnina, abnormalnosti zuba, gingivitis, proliv, bol
u abdomenu, dispepsija, opstipacija, suva usta ili grlo, nadutost.
Povremeno: disfagija.
Nepoznato: pankreatitis.
Poremećaji jetre i žuči
Nepoznato: hepatitis, žutica.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: edem lica, purpura, veoma često opisana kao modrice poslije
fizičke povrede, osip, svrab, akne
Nepoznato: Stevens-Johnson-ov sindrom, angioedem, toksična epidermalna
nekroliza, DRESS sindrom (vidjeti dio 4.4.), erythema multiforme,
alopecija, (vidjeti dio 4.4.).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često: artralgija, mialgija, bol u leđima, trzanje.
Nepoznato: rabdomioliza, mioklonus.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Nepoznato: akutna bubrežna insuficijencija, nekontrolisano mokrenje.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često: impotencija.
Povremeno: seksualna disfunkcija (uključujući promjene libida,
poremećaje ejakulacije i nemogućnost postizanja orgazma).
Nepoznato: uvećanje tkiva grudi, ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često: umor, povišena tjelesna temperatura.
Često: periferni edemi, abnormalan hod, astenija, bol, malaksalost,
sindrom gripa.
Povremeno: generalizovani edemi.
Nepoznato: apstinencijalni sindrom*, bol u grudima. Zabilježena je i
iznenadna neobjašnjiva smrt, ali nije utvrđena uzročna povezanost sa
primjenom gabapentina.
Laboratorijske analize
Često: smanjen broj leukocita u krvi, povećana tjelesna težina.
Povremeno: povišene vrijednosti enzima jetre (AST, ALT) i bilirubina.
Nepoznato: povišen nivo kreatin fosfokinaze.
Povrede i trovanja
Često: slučajna povreda, prelom, ogrebotina.
Povremeno: pad.
Tokom liječenja gabapentinom zabilježeni su slučajevi akutnog
pankreatitisa, ali uzročna povezanost sa primjenom gabapentina nije
razjašnjena (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata na hemodijalizi u terminalnoj fazi insuficijencije
bubrega zabilježena je miopatija sa povišenim nivoima kreatinin kinaze.
Infekcije disajnih puteva, upala srednjeg uha, konvulzije i bronhitis
zabilježeni su kod djece samo tokom kliničkih studija. Dodatno, u
kliničkim studijama kod djece, često su primjećeni agresivno ponašanje i
hiperkinezije.
* Nakon kratkotrajnog i dugotrajnog prekida liječenja gabapentinom
zapaženi su simptomi apstinencije. Simptomi apstinencije mogu se
pojaviti ubrzo nakon prekida liječenja, obično unutar 48 sati. Najčešće
prijavljivani simptomi obuhvataju anksioznost, nesanicu, mučninu,
bolove, znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, neuobičajen osjećaj,
vrtoglavicu i malaksalost (vidjeti dio 4.4.). Pojava simptoma
apstinencije nakon prekida liječenja gabapentinom može upućivati na
zavisnost (vidjeti dio 4.8.). Pacijenta je o tome potrebno obavijestiti
na početku liječenja. Ako je potrebno prekinuti liječenje gabapentinom,
preporučuje se postupno prekidanje, tokom najmanje nedjelju dana,
nezavisno od indikacija (vidjeti dio 4.2.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Akutna, po život opasna toksičnost nije zabilježena pri dozama do 49
grama gabapentina. Simptomi predoziranja uključuju: nesvjesticu,
dvostruke slike, nerazumljiv govor, pospanost, gubitak svijesti,
letargiju i blagi proliv. Svi su se pacijenti u potpunosti oporavili uz
suportivnu njegu. Smanjena resorpcija gabapentina pri većim dozama
ograničava resorpciju lijeka u slučajevima predoziranja i tako smanjuje
toksičnost zbog predoziranja.
Predoziranje gabapentinom, posebno u kombinaciji sa drugim ljekovima
koji imaju depresivni efekat na CNS može prouzrokovati komu.
Iako se gabapentin može ukloniti hemodijalizom, iskustvo je pokazalo da
to obično nije potrebno. Međutim, kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije bubrega hemodijaliza može biti indikovana.
Nije utvrđena oralna letalna doza gabapentina kod miševa i pacova kojima
su davane doze i do 8000 mg/kg. Znaci akutne toksičnosti kod životinja
uključivali su: ataksiju, otežano disanje, ptozu, hipoaktivnost ili
ekscitiranost.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali analgetici i antipiretici.
ATC kod: N02BF01
Mehanizam djelovanja:
Gabapentin brzo ulazi u mozak i sprečava napade u više životinjskih
modela epilepsije. Gabapentin nema afinitet za GABA A ili GABA B
receptor niti mijenja metabolizam GABA-e (gama-aminobuterna kiselina).
Ne veže se na receptore ostalih neurotransmitera u mozgu i ne ulazi u
interakcije sa natrijumovim kanalima. Gabapentin se veže visokim
afinitetom na α2δ (alfa-2-delta) podjedinicu naponom kontrolisanih
kalcijumskih kanala te je predloženo da je vezanje na α2δ podjedinicu
moguće povezano sa antikonvulzivnim dejstvom gabapentina kod životinja.
Rasprostranjeno ispitivanje (eng. broad panel screening) ne ukazuje na
dodatne ciljane molekule osim α2δ.
Dokazi iz nekoliko nekliničkih modela ukazuju da je farmakološka
aktivnost gabapentina moguće posredovana vezanjem na α2δ putem redukcije
u otpuštanju ekscitirajućih neurotransmitera u regijama centralnog
nervnog sistema. Takva aktivnost može biti temelj antikonvulzivne
aktivnosti gabapentina. Još je potrebno utvrditi važnost ovih aktivnosti
gabapentina za njegovo antikonvulzivno dejstvo kod ljudi.
Gabapentin takođe pokazuje efikasnost kod nekoliko životinjskih
nekliničkih modela bola. Predlaže se da specifično vezanje gabapentina
na α2δ podjedinicu rezultira u više različitih djelovanja koja mogu biti
odgovorna za analgetsku aktivnost u životinjskim modelima. Analgetska
aktivnost gabapentina može nastupiti u kičmenoj moždini kao i u višim
centrima mozga putem interakcija sa descendentnim putevima koji
inhibiraju bol. Važnost ovih nekliničkih svojstava za kliničku aktivnost
kod ljudi je nepoznata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kliničko ispitivanje primjene gabapentina kao dodatnog liječenja
parcijalnih napada kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta 3-12 godina,
pokazalo je brojčanu, ali ne i statistički značajnu razliku kod 50%-ne
stope odgovora na liječenje gabapentinom u odnosu na placebo. Naknadne
post-hoc analize odgovora na liječenje gabapentinom, prema uzrastu,
nijesu pokazale statistički značajan efekat uzrasta bilo kao
kontinuirane ili dihotomne promjenljive (grupe uzrasta 3-5 i 6-12
godina). Rezultati dodatne post-hoc analize prikazani su u sljedećoj
tabeli:
Tabela 3
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Odgovor na liječenje (≥ 50% -no poboljšanje) i uzrast MITT* populacije |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Uzrast | Placebo | Gabapentin | P-vrednost |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 6 godina | 4/21 (19.0%) | 4/17 (23.5%) | 0.7362 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 6-12 godina | 17/99 (17.2%) | 20/96 (20.8%) | 0.5144 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Modifikovana populacija sa namjerom za liječenje (MITT, engl. modified
intent to treat population) definisana je kao svi pacijenti kojima je
procesom randomizacije određena primjena ispitivanog lijeka i koji su
vodili dnevnike o napadima kroz period od 28 dana tokom osnovne i
dvostruko slijepe faze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene maksimalne koncentracije gabapentina u plazmi
postižu se u toku 2 do 3 sata. Bioraspoloživost gabapentina (udio
apsorbovane doze) se smanjuje sa povećanjem doze. Apsolutna
bioraspoloživost kapsula od 300 mg je oko 60%. Hrana, uključujući i
ishranu sa visokim udjelom masnoća, nema klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku gabapentina.
Farmakokinetika gabapentina se ne mijenja ponavljanjem primjene. Iako su
se u kliničkim ispitivanjima koncentracije gabapentina u plazmi obično
kretale između 2 μg/ml i 20 μg/ml, one nijesu pokazatelj bezbjednosti i
efikasnosti. Farmakokinetički parametri su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4. Sažetak srednjih vrijednosti (%CV) farmakokinetičkih svojstava
gabapentina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene svakih 8 sati
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| Farmakokinetički | 300 mg | 400 mg | 800 mg |
| parametri | | | |
| | (N=7) | (N=14) | (N=14) |
+:======================+:============:+:============:+:============:+
| | Srednja %CV | Srednja %CV | Srednja %CV |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| C_(max) (µg/ml) | 4.02 (24) | 5.74 (38) | 8.71 (29) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| t_(max) (hr) | 2.7 (18) | 2.1 (54) | 1.6 (76) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| T_(1/2) (hr) | 5.2 (12) | 10.8 (89) | 10.6 (41) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| PIK (0-8) µg x hr/ml | 24.8 (24) | 34.5 (34) | 51.4 (27) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ae% (%) | NA NA | 47.2 (25) | 34.4 (37) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
C_(max) – maksimalna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže
t_(max) – vrijeme potrebno za postizanje C_(max)
T_(1/2) – poluvrijeme izlučivanja
PIK (0-8) – površina ispod krive (koncentracija u plazmi-vrijeme) u
stanju dinamičke ravnoteže u periodu od 0 do 8 sati nakon doziranja
Ae% – udio doze koja se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom u
periodu od 0 do 8 sati nakon doziranja
NA – nedostupno.
Distribucija
Gabapentin se ne vezuje za proteine plazme i ima volumen distribucije
57,7 l. Kod pacijenata sa epilepsijom koncentracije gabapentina u
cerebrospinalnoj tečnosti su otprilike 20% odgovarajućih koncentracija u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Gabapentin se izlučuje u majčino
mlijeko.
Metabolizam
Nema podataka o metabolizmu gabapentina kod ljudi. Gabapentin ne
indukuje enzime jetre koji su odgovorni za metabolizam ljekova.
Eliminacija
Gabapentin se izlučuje u nepromijenjenenom obliku, u potpunosti putem
bubrega. Poluvrijeme eliminacije gabapentina ne zavisi od doze i u
prosjeku iznosi 5-7 sati.
Kod starijih osoba i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega
smanjen je klirens gabapentina iz plazme. Konstanta stope eliminacije,
klirens iz plazme i bubrežni klirens gabapentina su direktno
proporcionalni klirensu kreatinina.
Gabapentin se može ukloniti iz plazme procesom hemodijalize. Preporučuje
se prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega
ili pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2 ).
Farmakokinetika gabapentina kod djece je ispitivana kod 50 zdravih
ispitanika uzrasta od 1 mjeseca do 12 godina. Uopšte, koncentracije
gabapentina u plazmi kod djece starije od 5 godina odgovaraju onima kod
odraslih kad se primijenjene doze prikažu na kg telesne težine (mg/kg).
U farmakokinetičkoj studiji kod 24 zdrava ispitanika pedijatrijske
populacije uzrasta između 1 i 48 mjeseci, primijećeni su za oko 30%
smanjeni PIK, smanjeni C_(max) i povišeni klirens po tjelesnoj težini, u
poređenju s podacima dostupnim za djecu stariju od 5 godina.
Linearnost/ne-linearnost
Bioraspoloživost gabapentina (udio resorbovane doze) se smanjuje sa
povećanjem doze što prouzrokuje nelinearnost u farmakokinetičkim
parametrima koji uključuju parametar bioraspoloživosti (F) kao što je
Ae%, CL/F i Vd/F. Farmakokinetika izlučivanja (farmakokinetički
parametri koji ne uključuju F kao što su CLr i T_(1/2)) najbolje je
opisana linearnom farmakokinetikom. Koncentracije gabapentina u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže mogu se predvidjeti na osnovu podataka
dobijenih poslije primjene jedne doze gabapentina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost
Gabapentin je davan miševima sa hranom u dozama 200, 600 i 2.000
mg/kg/dan, a pacovima 250, 1.000 i 2.000 mg/kg/dan tokom dvije godine.
Statistički značajan porast učestalosti tumora acinarnih ćelija
pankreasa uočen je samo kod muških životinja, kod najvećih doza.
Maksimalne koncentracije lijeka u plazmi pacova kod doze od 2.000 mg/kg,
su 10 puta veće od koncentracija u plazmi ljudi koji su dobijali 3.600
mg/dan. Tumori acinarnih ćelija pankreasa kod muških životinja spadaju u
malignome niskog stepena, nijesu uticali na preživljavanje, nijesu
metastazirali niti prodrli u okolno tkivo, i bili su slični tumorima
uočenim kod kontrolnih životinja. Nije poznat značaj ovih nalaza za
procjenu rizika kancerogenosti kod ljudi.
Mutagenost
Gabapentin nije pokazao genotoksični potencijal. Nije bio mutagen in
vitro u standardnim ispitivanjima na bakterijama ili ćelijama sisara.
Gabapentin nije izazvao strukturnu aberaciju hromozoma iz ćelija sisara
in vitro ili in vivo, niti je izazvao stvaranje mikronukleusa u koštanoj
srži hrčka.
Uticaj na plodnost
Nijesu uočeni neželjeni efekti na plodnost ili reprodukciju pacova kod
doze do 2.000 mg/kg (oko 5 puta veća doza od maksimalne dnevne doze za
čovjeka, na osnovu mg/m² površine tijela).
Teratogenost
Gabapentin nije povećao učestalost malformacija, u poređenju sa
kontrolnom grupom, kod potomaka miševa, pacova ili kunića, u dozama do
50, 30 i 25 puta većim od dnevne doze kod ljudi, 3.600 mg, (odnosno 4, 5
ili 8 puta većih od dnevne doze kod ljudi na osnovu mg/m²).
Gabapentin je izazvao odloženo okoštavanje lobanje, kičmenog stuba,
prednjih i zadnjih udova kod glodara, što ukazuje na retardaciju
fetalnog rasta. Ovi efekti su uočeni kada su trudne ženke miša primale
oralne doze od 1.000 ili 3.000 mg/kg/dan tokom organogeneze, odnosno
ženke pacova kod doza od 500, 1.000, ili 2.000 mg/kg prije i tokom
parenja i kroz cijelu trudnoću. Te doze su približno oko 1 do 5 puta
veće od doza kod ljudi, 3.600 mg, na osnovu mg/m².
Nijesu uočeni efekati kod trudnih ženki miševa koje su primale 500
mg/kg/dan (oko polovine dnevne doze kod ljudi na osnovu mg/m²).
Povećana učestalost hidrouretera i/ili hidronefroze uočena je kod pacova
koji su dobijali 2.000 mg/kg/dan u ispitivanjima uticaja na plodnost i
uopšte reprodukciju, 1.500 mg/kg/dan u ispitivanjima teratogenosti i
500, 1.000 i 2.000 mg/kg/dan u ispitivanjima uticaja na perinatalni i
postnatalni razvoj. Značaj ovih nalaza nije poznat, ali povezuje ih
usporeni razvoj. Te doze su takođe bile oko 1 do 5 puta veće od doze kod
ljudi, 3.600 mg, na osnovu mg/m².
U ispitivanju teratogenosti kod kunića, povećana učestalost
post-implantacijskog gubitka fetusa, uočena je kod doza od 60, 300 i
1.500 mg/kg/dan, primijenjenih tokom organogeneze. Te doze su oko 1/4 do
8 puta veće od dnevne doze kod ljudi, 3600 mg na osnovu mg/m². Granice
bezbjednosti nijesu dovoljne kako bi se isključili rizici tih efekata
kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Laktoza monohidrat
Skrob, kukuruzni
Talk
Sastav omotača kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 20 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1488 – 1659
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.09.2012. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 15.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Katena, 100 mg, kapsula, tvrda
INN: gabapentin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna kapsula, tvrda sadrži 100 mg gabapentina.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna kapsula, tvrda sadrži 16.8 mg laktoze, monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kapsula, tvrda.
Tvrda želatinska kapsula bijele boje, koja sadrži bijeli kristalni
prašak.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilepsija
Gabapentin se primjenjuje kao dodatna terapija epilepsije kod pacijenata
sa parcijalnim napadima, sa ili bez sekundarnog razvoja u generalizovane
napade, kod odraslih i djece starije od 6 godina (vidjeti dio 5.1).
Gabapentin se primjenjuje i kao monoterapija epilepsije kod pacijenata
sa parcijalnim napadima, sa ili bez sekundarnog razvoja u generalizovane
napade, kod odraslih i djece starije od 12 godina.
Liječenje perifernog neuropatskog bola
Gabapentin je indikovan za liječenje perifernog neuropatskog bola kao
što su: bolna dijabetička neuropatija i postherpetička neuralgija kod
odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Za sve indikacije, liječenje odraslih i adolescenata uzrasta 12 i više
godina započinje se prema šemi navedenoj u Tabeli 1. Preporuke doziranja
za djecu mlađu od 12 godina navedene su dalje u tekstu ovog poglavlja
pod odgovarajućim podnaslovima.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela1 |
+:========================+:========================+:========================+
| Doziranje-početna doza titracije |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 1.dan | 2.dan | 3.dan |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 300 mg jednom dnevno | 300 mg dva puta dnevno | 300 mg tri puta dnevno |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Prekid primjene gabapentina
U skladu sa sadašnjom kliničkom praksom, preporuke su, da ako treba
prekinuti primjenu gabapentina, to treba učiniti postepeno tokom
najmanje nedjelju dana, nezavisno od indikacija.
Epilepsija
Epilepsija obično zahtijeva dugotrajno liječenje. Dozu određuje nadležni
ljekar u zavisnosti od individualne podnošljivosti i efikasnosti lijeka.
Odrasli i adolescenti
U kliničkim ispitivanjima, efikasna doza bila je u rasponu od 900 do
3.600 mg/dan. Liječenje se može započeti titracijom doze kao što je
navedeno u Tabeli 1. ili primjenom 300 mg tri puta dnevno, već prvog
dana liječenja. Zatim, u zavisnosti od individualne podnošljivosti i
odgovora na liječenje, doza se može povećavati svaka 2-3 dana do
maksimalne dnevne doze od 3.600 mg. Kod nekih pacijenata neophodna je
sporija titracija doze gabapentina. Najkraće vrijeme potrebno za
postizanje dnevne doze od 1.800 mg je nedjelju dana, za 2.400 mg su
potrebne 2 nedjelje, a za najveću dnevnu dozu od 3.600 mg potrebne su 3
nedjelje. U dugotrajnim, otvorenim kliničkim studijama dobro su se
podnosile doze gabapentina do 4.800 mg/dan. Ukupnu dnevnu dozu treba
podijeliti u 3 pojedinačne doze, a najveći vremenski interval između
dvije doze ne smije biti duži od 12 sati kako bi se spriječila pojava
epileptičkog napada.
Djeca uzrasta 6 godina i starija
Liječenje se započinje dozom 10-15 mg/kg/dan, a terapijski efikasna doza
postiže se postepenom titracijom za prosječno oko 3 dana. Uobičajena
terapijski efikasna doza gabapentina kod djece starije od 6 godina je
25-35 mg/kg/dan. Tokom dugotrajnih kliničkih studija, ispitanici su
dobro podnosili dozu do 50 mg/kg/dan. Ukupnu dnevnu dozu treba
podijeliti u tri pojedinačne doze, a najveći vremenski interval između
dvije doze ne smije biti duži od 12 sati.
Nije potrebno određivati koncentraciju gabapentina u plazmi u cilju
optimizacije liječenja. Takođe, gabapentin se može primjenjivati u
kombinaciji sa drugim antiepilepticima jer istovremena primjena ne
dovodi do promjena koncentracije ni gabapentina niti drugih
antiepileptika u plazmi.
Periferni neuropatski bol
Odrasli
Liječenje se može započeti titracijom doze prema šemi navedenoj u
Tabeli 1. Alternativno, početna doza je 900 mg/dan podijeljena u tri
jednake doze. Zatim, u zavisnosti od individualne podnošljivosti i
kliničkog odgovora dozu je moguće povećavati za 300 mg/dan svaka 2-3
dana do maksimalne dnevne doze od 3.600 mg. Kod nekih pacijenata
neophodna je sporija titracija doze gabapentina.
Najkraće vrijeme potrebno za postizanje dnevne doze od 1.800 mg je
nedjelju dana, za 2.400 mg su potrebne 2 nedjelje, a za najveću dnevnu
dozu od 3.600 mg potrebne su 3 nedjelje.
U kliničkim ispitivanjima liječenje perifernog neuropatskog bola kao što
su bolna dijabetička neuropatija i postherpetička neuralgija, efikasnost
i bezbjednost primjene nijesu ispitivane za periode liječenja duže od 5
mjeseci. Ukoliko pacijent za liječenje perifernog neuropatskog bola
zahtijeva liječenje duže od 5 mjeseci, nadležni ljekar treba da
procijeni klinički status pacijenta i potrebu za dodatnom terapijom.
Uputstvo za sve indikacije
Kod pacijenata sa lošim opštim zdravstvenim stanjem, kao što je smanjena
tjelesna težina, stanja poslije transplantacije organa i dr, dozu treba
pažljivo titrirati, bilo primjenom nižih doza ili dužim vremenskim
intervalima između povećanja doza.
Starije osobe (iznad 65 godina)
Starijim osobama može biti neophodno prilagođavanje doze lijeka zbog
slabljenja bubrežne funkcije sa starenjem (vidjeti Tabelu 2.).
Somnolencija, periferni edemi i astenija mogu biti češći kod starijih
osoba.Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega potrebno je
prilagođavanje doze gabapentina u zavisnosti od funkcije bubrega, kao
što je prikazano u Tabeli 2, i/ili kod onih koji su na hemodijalizi.
Pacijentima sa insuficijencijom bubrega preporučuje se primjena
gabapentin kapsula od 100 mg kako bi moglo da se prate navedene
preporuke.
Tabela 2. Doziranje gabapentina kod odraslih pacijenata u zavisnosti od
funkcije bubrega
+---------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2 |
+:====================================+:====================================+
| Doziranje gabapentina kod odraslih pacijenata u zavisnosti od funkcije |
| bubrega |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| Klirens kreatinina (ml/min) | Ukupna dnevna doza gabapentina^(a) |
| | (mg/dan) |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| ≥80 | 900-3.600 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 50-79 | 600-1.800 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 30-49 | 300-900 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| 15-29 | 150^(b)-600 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
| <15^(c) | 150^(b)-300 |
+-------------------------------------+-------------------------------------+
^(a) Ukupnu dnevnu dozu treba podijeliti u tri jednake doze. Smanjene
doze primjenjuju se kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega
(klirens kreatinina <79 ml/min).
^(b) Svaki drugi dan uzeti 300 mg gabapentina.
^(c) Za pacijente sa klirensom kreatinina <15 ml/min dnevnu dozu treba
smanjiti proporcionalno klirensu kreatinina (npr. pacijenti sa klirensom
kreatinina od 7,5 ml/min treba da uzimaju polovinu preporučene dnevne
doze pacijenata sa klirensom kreatinina od 15 ml/min).
Pacijenti na hemodijalizi
Kod pacijenata sa anurijom na hemodijalizi, a koji nijesu ranije uzimali
gabapentin, preporučena početna doza gabapentina je 300-400 mg. Potom se
preporučuje uzimanje 200 do 300 mg gabapentina poslije svaka 4 sata
hemodijalize. Na dan bez hemodijalize ne bi trebalo uzimati gabapentin.
Kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega koji su na hemodijalizi,
održavanje doze gabapentina treba sprovoditi prema preporučenim dozama
koje su navedene u Tabeli 2. Uz dozu održavanja preporučuje se uzimanje
i dodatne doze od 200 do 300 mg poslije svaka 4 sata hemodijalize.
Način primjene
Gabapentin je namijenjen za oralnu primjenu.
Gabapentin se može uzimati nezavisno od obroka, a kapsule treba
progutati cijele sa odgovarajućom količinom tečnosti (npr. čašom vode).
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na gabapentin ili na neku od pomoćnih supstanci lijeka
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Teška kožna neželjena dejstva (engl. severe cutaneous adverse reactions,
SCARs)
Teška kožna neželjena dejstva (SCARs), uključujući Stevens-Johnsonov
sindrom (SJS), toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN) i kožni osip
uzrokovan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim simptomima (engl. Drug
rash with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), koja mogu biti
opasna po život ili smrtonosna, prijavljena su povezano sa liječenjem
gabapentinom. U trenutku propisivanja pacijente je potrebno savjetovati
o tim znacima i simptomima i pomno pratiti moguće kožne reakcije. Ako se
pojave znaci i simptomi koji upućuju na te reakcije, liječenje
gabapentinom potrebno je odmah prekinuti i razmotriti supstitucionu
terapiju (ako je prikladno).
Ako je pacijent uz primjenu gabapentina razvio ozbiljnu reakciju poput
SJS-a, TEN-a ili DRESS-a, taj pacijent se više nikada ne smije ponovo
liječiti gabapentinom.
Anafilaksa
Gabapentin može uzrokovati anafilaksu. Znakovi i simptomi u prijavljenim
slučajevima uključivali su otežano disanje, oticanje usana, grla i
jezika i hipotenziju koji su zahtijevali hitno liječenje. Pacijente
treba uputiti da prekinu terapiju gabapentinom i odmah potraže
medicinsku pomoć ukoliko osjete znakove ili simptome anafilakse (vidjeti
dio 4.8.).
Suicidalne misli i ponašanje
Suicidalna razmišljanja i suicidalno ponašanje zabilježeni su kod
pacijenata liječenih antiepilepticima u različitim indikacijama.
Meta-analize randomizovanih, placebom kontrolisanih, kliničkih
ispitivanja antiepileptika takođe upućuju na blago povećani rizik od
suicidalnih razmišljanja i suicidalnog ponašanja. Mehanizam pojave
spomenutog rizika nije poznat. Zabilježeni su slučajevi suicidalnih
misli i ponašanja kod pacijenata liječenih gabapentinom nakon stavljanja
lijeka u promet (vidjeti dio 4.8.)
Zbog toga, kod pacijenata treba pratiti pojavu znakova suicidalnog
razmišljanja i suicidalnog ponašanja i razmotriti primjenu odgovarajućeg
liječenja. Pacijente (i osobe koje njeguju pacijente) treba upozoriti da
odmah potraže medicinsku pomoć kada primjete znake suicidalnog ponašanja
ili misli, odnosno neuobičajene promjene u ponašanju. Potrebno je
razmotriti prekid terapije gabapentinom u slučaju suicidalnih misli i
ponašanja.
Akutni pankreatitis
Ukoliko se kod pacijenata tokom liječenja gabapentinom razvije akutni
pankreatitis, treba razmotriti potrebu prekida primjene gabapentina
(vidi dio 4.8).
Napadi
Iako nema podataka koji bi upućivali na mogućnost nastanka povratnih
napada tokom primjene gabapentina, nagli prekid primjene antiepileptika
kod pacijenata može dovesti do pojave statusa epileptikusa (vidi dio
4.2).
Kao i kod drugih antiepileptika, kod nekih pacijenata tokom primjene
gabapentina moguće je povećanje učestalosti napada ili promjena tipa
napada.
Kao i kod drugih antiepileptika, kod pacijenata koji su rezistentni na
liječenje, a koji istovremeno uzimaju više antiepileptika, pokušaj
prekida primjene pratećih antiepileptika kako bi se postigao uspjeh u
liječenju, samo gabapentinom ima nisku stopu uspjeha.
Gabapentin se ne smatra efikasnim u liječenju primarnih generalizovanih
epilepsija kao što je apsans i može pogoršati kliničku sliku kod nekih
pacijenata. Zbog toga, gabapentin treba primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa mješovitim napadima, uključujući apsans.
Vrtoglavica, somnolencija, gubitak svijesti, konfuzija i mentalno
oštećenje
Liječenje gabapentinom povezano je sa vrtoglavicom i somnolencijom, što
može dovesti do slučajnih povreda (pad) kod starijih pacijenata. Takođe,
nakon stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi konfuzije,
gubitka svijesti i mentalnih oštećenja. Prema tome, pacijente je
potrebno upozoriti na oprez sve dok ne budu upoznati sa potencijalnim
efektima liječenja gabapentinom.
Istovremena primjena sa opioidima i drugim depresorima centralnog
nervnog sistema (CNS-a)
Pacijente koje je neophodno istovremeno liječiti depresorima CNS-a,
uključujući opioide, potrebno je pažljivo pratiti radi znakova depresije
CNS-a, kao što su somnolencija, sedacija i respiratorna depresija. Kod
pacijenata koji istovremeno uzimaju gabapentin i morfin može doći do
povećanja koncentracije gabapentina. Dozu gabapentina ili istovremenu
primjenu terapije depresorima CNS-a, uključujući opioide, potrebno je
smanjiti na odgovarajući način (vidjeti dio 4.5.).
Potreban je oprez kada se propisuje istovremena primjena gabapentina sa
opioidima zbog rizika od pojave depresije CNS-a. U opservacionom,
ugniježđenom ispitivanju slučajeva i kontrola, zasnovanom na populaciji
korisnika opioida, istovremeno propisivanje opioida i gabapentina bilo
je povezano sa povećanim rizikom od smrti povezane sa primjenom opioida,
u poređenju sa propisivanjem primjene samih opioida (prilagođen odnos
procenata, 1,49 [95% CI, 1,18 do 1,88, p < 0,001]).
Respiratorna depresija
Gabapentin je povezan sa teškom respiratornom depresijom. Pacijenti sa
ugroženom respiratornom funkcijom, respiratornim ili neurološkim
bolestima, oštećenjem bubrega, istovremenom primjenom depresora CNS-a i
starije osobe mogu imati veći rizik od ovog teškog neželjenog dejstva.
Kod tih pacijenata će možda biti potrebno prilagoditi dozu.
Stariji pacijenti (stariji od 65 godina)
Nije sprovedeno nijedno sistematsko kliničko ispitivanje kod pacijenata
uzrasta 65 godina i starijih. U jednom dvostruko slijepom ispitivanju
kod pacijenata starijih od 65 godina sa neuropatskim bolom,
somnolencija, periferni edemi i astenija su se pojavljivali sa nešto
većom učestalošću nego kod mlađih pacijenata. Osim ovih nalaza, klinička
ispitivanja u ovoj grupi pacijenata nijesu upućivala na razlike u
profilu neželjenih dejstava u odnosu na mlađu grupu pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Efekti dugotrajne primjene gabapentina (duže od 36 nedjelja) na učenje,
inteligenciju i razvoj djece i adolescenata nijesu na odgovarajući način
ispitivani. Korisni efekti dugotrajnog liječenja moraju se procijeniti u
odnosu na potencijalne rizike takvog liječenja.
Pogrešna primjena, mogućnost zloupotrebe i zavisnost
Gabapentin može izazvati zavisnost čak i pri terapijskim dozama.
Prijavljeni su slučajevi zloupotrebe i pogrešne primjene lijeka.
Pacijenti sa anamnezom zloupotebe sredstava zavisnosti mogu biti
izloženi većem riziku od pogrešne primjene, zloupotrebe i zavisnosti od
gabapentina pa je potreban oprez kod primjene gabapentina kod takvih
pacijenata. Prije propisivanja gabapentina potrebno je pažljivo
procijeniti rizik od pogrešne primjene, zloupotrebe ili zavisnosti kod
pacijenata.
Pacijente liječene gabapentinom potrebno je pratiti, kako bi se uočili
simptomi pogrešne primjene, zloupotrebe ili zavisnosti od gabapentina,
npr. razvoj tolerancije, povećanje doze i izražena potreba za lijekom.
Simptomi apstinencije
Nakon prekida kratkotrajnog i dugotrajnog liječenja gabapentinom
zapaženi su simptomi apstinencije. Simptomi apstinencije mogu se
pojaviti ubrzo nakon prekida liječenja, obično unutar 48 sati. Najčešće
prijavljivani simptomi obuhvataju anksioznost, nesanicu, mučninu,
bolove, znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, neuobičajen osjećaj,
vrtoglavicu i malaksalost. Pojava simptoma apstinencije nakon prekida
liječenja gabapentinom može upućivati na zavisnost (vidjeti dio 4.8).
Pacijenta je o tome potrebno obavijestiti na početku liječenja. Ako je
potrebno prekinuti liječenje gabapentinom, preporučuje se postupno
prekidanje tokom najmanje nedjelju dana nezavisno od indikacija (vidjeti
dio 4.2).
Laboratorijski testovi
Pri ispitivanju proteina u urinu metodom test-trake može doći do lažno
pozitivnih rezultata. Zbog toga se preporučuje provjera pozitivnih
nalaza drugim metodama (kao što su Biuret metoda, turbidimetrijska ili
kolorimetrijska metoda) ili tokom terapije gabapentinom treba koristiti
druge metode od samog početka.
Ovaj lijek sadrži laktozu
Pacijenti s rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze i galaktoze ne
bi smjeli da uzimaju ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Postoje spontane prijave i prikazi slučajeva iz literature o
respiratornoj depresiji, sedaciji i smrti povezanoj s primjenom
gabapentina kada se istovremeno primjenjivao sa depresorima CNS-a,
uključujući opioide. U nekima od tih izvještaja, autori su smatrali da
je kombinovana primjena gabapentina i opioida posebno zabrinjavajuća kod
osjetljivih pacijenata, starijih osoba, pacijenata sa ozbiljnom osnovnom
respiratornom bolešću, pacijenata sa polipragmazijom i pacijenata sa
poremećajima uzrokovanim zloupotrebom supstanci.
U kliničkom ispitivanju u koje je uključeno 12 zdravih dobrovoljaca, pri
primjeni 60 mg morfijuma u obliku kapsula sa kontrolisanim otpuštanjem 2
sata prije primjene 600 mg gabapentina u obliku kapsula, prosječan PIK
gabapentina povećao se za 44%, u poređenju sa gabapentinom primjenjenim
bez morfijuma. Zbog toga, kod pacijenta treba pažljivo pratiti pojavu
znakova depresije centralnog nervnog sistema, kao što je somnolencija, a
dozu morfijuma ili gabapentina treba smanjiti prema potrebi.
Nijesu zabilježene farmakokinetičke interakcije između gabapentina i
fenobarbitona, fenitoina, valproinske kiseline ili karabamazepina.
Farmakokinetika gabapentina u stanju dinamičke ravnoteže (steady state)
je slična kod zdravih osoba i kod pacijenata sa epilepsijom koji
istovremeno uzimaju i druge antiepileptike.
Istovremena primjena gabapentina i nekih oralnih kontraceptiva koji
sadrže noretindron i/ili etinilestradiol, ne utiče na farmakokinetička
svojstva u stanju dinamičke ravnoteže bilo kojeg od ovih ljekova.
Istovremena primjena gabapentina i antacida koji sadrže aluminijum ili
magnezijum, može prouzrokovati smanjenje bioraspoloživosti gabapentina
do 24%. Zbog toga se preporučuje da se gabapentin uzme najmanje 2 sata
poslije primjene antacida.
Probenecid ne utiče na izlučivanje gabapentina putem bubrega.
Pri istovremenoj primjeni gabapentina i cimetidina, zabilježeno je blago
smanjenje izlučivanja gabapentina putem bubrega, ali bez kliničkog
značaja.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema uticaja na plodnost u ispitivanjima na životinjama (vidjeti dio
5.3.).
Trudnoća
Rizik povezan sa epilepsijom i primjenom antiepileptika
Rizik od kongenitalnih oštećenja se povećava za faktor 2-3 kod djece
majki liječenih antiepilepticima. Najčešće su zabilježeni: rascjep
nepca, kardiovaskularne malformacije i defekti neuralne cijevi.
Istovremena primjena više antiepileptika može biti povezana sa većim
rizikom od nastanka kongenitalnih malformacija nego kod primjene samo
jednog antiepileptika. Zbog toga je važno primjenjivati samo jedan lijek
kad god je to moguće. Ljekar mora da da savjet ženama koje bi mogle da
zatrudne ili koje su u reproduktivnom periodu, a neophodna im je
antiepileptička terapija i preispitati potrebu nastavka primjene
antiepileptika kod žena koje planiraju trudnoću. Antiepileptička
terapija se ne smije naglo prekidati jer to može prouzrokovati pojavu
konvulzija koje mogu imati opasne posljedice po majku i dijete. Rijetko
je zabilježen usporeni razvoj djece kod majki sa epilepsijom. Nije
moguće utvrditi da li je usporeni razvoj djeteta posljedica genetskih
ili socijalnih faktora, epilepsije majke ili antiepileptičkog liječenja.
Apstinencijalni sindrom kod novorođenčadi (engl. neonatal withdrawal
syndrome) prijavljen je kod novorođenčadi izložene gabapentinu in utero.
Istovremena izloženost gabapentinu i opioidima tokom trudnoće može
povisiti rizik od apstinencijalnog sindroma kod novorođenčadi. Potrebno
je pažljivo pratiti novorođenčad.
Rizik povezan sa primjenom gabapentina
Gabapentin prolazi kroz placentu kod ljudi.
Za sada nijesu dostupni odgovarajući podaci o primjeni gabapentina kod
trudnica.
Ispitivanja na životinjama pokazala su reproduktivnu toksičnost (vidjeti
dio 5.3). Potencijalni rizik kod ljudi nije poznat. Gabapentin se ne
smije primjenjivati u trudnoći osim kada, prema procjeni ljekara, moguća
korist za majku jasno prevazilazi moguće rizike po fetus.
Nije moguće dati konačan zaključak o povezanosti primjene gabapentina
tokom trudnoće sa povećanim rizikom od nastanka kongenitalnih
malformacija zbog same epilepsije i istovremene primjene drugih
antiepileptika tokom svake prijavljene trudnoće.
Dojenje
Gabapentin se izlučuje u majčino mlijeko. S obzirom na to da efekat na
odojče nije poznat, neophodan je oprez prilikom primjene gabapentina kod
dojilja. Gabapentin se može primjenjivati kod dojilja samo ako, prema
procjeni ljekara, moguća korist jasno prevazilazi moguće rizike.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Gabapentin može imati manji ili umjereni uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilima i rukovanje mašinama. Gabapentin djeluje
na centralni nervni sistem i može izazvati pospanost, nesvjesticu ili
neke druge slične simptome. Čak i ako su blagog do umjerenog stepena,
spomenuta neželjena dejstva mogu biti potencijalno opasna za pacijente
koji voze ili upravljaju mašinama. To se posebno odnosi na početak
liječenja ili nakon povećanja doze.
4.8. Neželjena dejstva
Neželjena dejstva zabilježena tokom kliničkih studija sprovedenih kod
pacijenata sa epilepsijom (dodatna ili monoterapija) i sa neuropatskim
bolom navedena su ispod po sistemima organa i učestalosti. Učestalost je
definisana kao: veoma često (>1/10), često (>1/100, <1/10), povremeno
(>1/1000, <1/100), rijetko (>1/10000, <1/1000) i veoma rijetko
(<1/10000). Kada je u kliničkim studijama primjećena različita
učestalost nekog neželjenog dejstva navedena je najveća zabilježena
učestalost.
Neželjena dejstva zabilježena tokom postmarketinškog praćenja navedena
su pod učestalošću nepoznato jer nije bilo moguće procijeniti učestalost
na osnovu dostupnih podataka.
U okviru svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su navedena od
najozbiljnijih prema manje ozbiljnim.
Infekcije i infestacije
Veoma često: virusne infekcije.
Često: zapaljenje pluća, respiratorne infekcije, infekcije mokraćnih
puteva, upala srednjeg uha.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Često: leukopenija.
Nepoznato: trombocitopenija.
Poremećaji imunološkog sistema
Povremeno: alergijske reakcije (npr. urtikarija).
Nepoznato: sindrom preosjetljivosti, sistemska reakcija koja može
uključivati povišenu tjelesnu temperaturu, osip, hepatitis,
limfadenopatiju, eozinofiliju i neke druge simptome, anafilaksa (vidjeti
dio 4.4).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Često: anoreksija, povećani apetit.
Povremeno: hiperglikemija (najčešće zapažena kod pacijenata sa
dijabetesom).
Rijetko: hipoglikemija (najčešće zapažena kod pacijenata sa
dijabetesom).
Nepoznato: hiponatrijemija.
Psihijatrijski poremećaji
Često: neprijateljstvo, konfuzija i emocionalna labilnost, depresija,
anksioznost, nervoza, poremećaj mišljenja.
Povremeno: agitacija.
Nepoznato: halucinacije, suicidalne misli, zavisnost od lijeka.
Poremećaji nervnog sistema
Veoma često: somnolencija, vrtoglavica, ataksija.
Često: konvulzije, hiperkinezije, dizartrija, amnezija, tremor,
nesanica, glavobolja, parestezija, hipoestezije, poremećaj koordinacije,
nistagmus, pojačani ili smanjeni refleksi ili nedostatak refleksa.
Povremeno: hipokinezija, mentalna oštećenja.
Rijetko: gubitak svijesti.
Nepoznato: ostali poremećaji kretanja (npr. horeoatetoza, diskinezija,
distonija).
Poremećaji oka
Često: smetnje vida kao što su ambliopija i diplopija.
Poremećaji uha i labirinta
Često: vrtoglavica.
Nepoznato: tinitus.
Poremećaji srca
Povremeno: palpitacije.
Poremećaji krvnih sudova
Često: hipertenzija, vazodilatacija.
Poremećaji respiratornog sistema, grudnog koša i medijastenijuma
Često: dispneja, bronhitis, faringitis, kašalj, rinitis.
Rijetko: respiratorna depresija.
Poremećaji gastrointestinalnog sistema
Često: povraćanje, mučnina, abnormalnosti zuba, gingivitis, proliv, bol
u abdomenu, dispepsija, opstipacija, suva usta ili grlo, nadutost.
Povremeno: disfagija.
Nepoznato: pankreatitis.
Poremećaji jetre i žuči
Nepoznato: hepatitis, žutica.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: edem lica, purpura, veoma često opisana kao modrice poslije
fizičke povrede, osip, svrab, akne
Nepoznato: Stevens-Johnson-ov sindrom, angioedem, toksična epidermalna
nekroliza, DRESS sindrom (vidjeti dio 4.4.), erythema multiforme,
alopecija, (vidjeti dio 4.4.).
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
Često: artralgija, mialgija, bol u leđima, trzanje.
Nepoznato: rabdomioliza, mioklonus.
Poremećaji bubrega i urinarnog sistema
Nepoznato: akutna bubrežna insuficijencija, nekontrolisano mokrenje.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Često: impotencija.
Povremeno: seksualna disfunkcija (uključujući promjene libida,
poremećaje ejakulacije i nemogućnost postizanja orgazma).
Nepoznato: uvećanje tkiva grudi, ginekomastija.
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
Veoma često: umor, povišena tjelesna temperatura.
Često: periferni edemi, abnormalan hod, astenija, bol, malaksalost,
sindrom gripa.
Povremeno: generalizovani edemi.
Nepoznato: apstinencijalni sindrom*, bol u grudima. Zabilježena je i
iznenadna neobjašnjiva smrt, ali nije utvrđena uzročna povezanost sa
primjenom gabapentina.
Laboratorijske analize
Često: smanjen broj leukocita u krvi, povećana tjelesna težina.
Povremeno: povišene vrijednosti enzima jetre (AST, ALT) i bilirubina.
Nepoznato: povišen nivo kreatin fosfokinaze.
Povrede i trovanja
Često: slučajna povreda, prelom, ogrebotina.
Povremeno: pad.
Tokom liječenja gabapentinom zabilježeni su slučajevi akutnog
pankreatitisa, ali uzročna povezanost sa primjenom gabapentina nije
razjašnjena (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata na hemodijalizi u terminalnoj fazi insuficijencije
bubrega zabilježena je miopatija sa povišenim nivoima kreatinin kinaze.
Infekcije disajnih puteva, upala srednjeg uha, konvulzije i bronhitis
zabilježeni su kod djece samo tokom kliničkih studija. Dodatno, u
kliničkim studijama kod djece, često su primjećeni agresivno ponašanje i
hiperkinezije.
* Nakon kratkotrajnog i dugotrajnog prekida liječenja gabapentinom
zapaženi su simptomi apstinencije. Simptomi apstinencije mogu se
pojaviti ubrzo nakon prekida liječenja, obično unutar 48 sati. Najčešće
prijavljivani simptomi obuhvataju anksioznost, nesanicu, mučninu,
bolove, znojenje, tremor, glavobolju, depresiju, neuobičajen osjećaj,
vrtoglavicu i malaksalost (vidjeti dio 4.4.). Pojava simptoma
apstinencije nakon prekida liječenja gabapentinom može upućivati na
zavisnost (vidjeti dio 4.8.). Pacijenta je o tome potrebno obavijestiti
na početku liječenja. Ako je potrebno prekinuti liječenje gabapentinom,
preporučuje se postupno prekidanje, tokom najmanje nedjelju dana,
nezavisno od indikacija (vidjeti dio 4.2.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Akutna, po život opasna toksičnost nije zabilježena pri dozama do 49
grama gabapentina. Simptomi predoziranja uključuju: nesvjesticu,
dvostruke slike, nerazumljiv govor, pospanost, gubitak svijesti,
letargiju i blagi proliv. Svi su se pacijenti u potpunosti oporavili uz
suportivnu njegu. Smanjena resorpcija gabapentina pri većim dozama
ograničava resorpciju lijeka u slučajevima predoziranja i tako smanjuje
toksičnost zbog predoziranja.
Predoziranje gabapentinom, posebno u kombinaciji sa drugim ljekovima
koji imaju depresivni efekat na CNS može prouzrokovati komu.
Iako se gabapentin može ukloniti hemodijalizom, iskustvo je pokazalo da
to obično nije potrebno. Međutim, kod pacijenata sa teškim poremećajem
funkcije bubrega hemodijaliza može biti indikovana.
Nije utvrđena oralna letalna doza gabapentina kod miševa i pacova kojima
su davane doze i do 8000 mg/kg. Znaci akutne toksičnosti kod životinja
uključivali su: ataksiju, otežano disanje, ptozu, hipoaktivnost ili
ekscitiranost.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Analgetici, ostali analgetici i antipiretici.
ATC kod: N02BF01
Mehanizam djelovanja:
Gabapentin brzo ulazi u mozak i sprečava napade u više životinjskih
modela epilepsije. Gabapentin nema afinitet za GABA A ili GABA B
receptor niti mijenja metabolizam GABA-e (gama-aminobuterna kiselina).
Ne veže se na receptore ostalih neurotransmitera u mozgu i ne ulazi u
interakcije sa natrijumovim kanalima. Gabapentin se veže visokim
afinitetom na α2δ (alfa-2-delta) podjedinicu naponom kontrolisanih
kalcijumskih kanala te je predloženo da je vezanje na α2δ podjedinicu
moguće povezano sa antikonvulzivnim dejstvom gabapentina kod životinja.
Rasprostranjeno ispitivanje (eng. broad panel screening) ne ukazuje na
dodatne ciljane molekule osim α2δ.
Dokazi iz nekoliko nekliničkih modela ukazuju da je farmakološka
aktivnost gabapentina moguće posredovana vezanjem na α2δ putem redukcije
u otpuštanju ekscitirajućih neurotransmitera u regijama centralnog
nervnog sistema. Takva aktivnost može biti temelj antikonvulzivne
aktivnosti gabapentina. Još je potrebno utvrditi važnost ovih aktivnosti
gabapentina za njegovo antikonvulzivno dejstvo kod ljudi.
Gabapentin takođe pokazuje efikasnost kod nekoliko životinjskih
nekliničkih modela bola. Predlaže se da specifično vezanje gabapentina
na α2δ podjedinicu rezultira u više različitih djelovanja koja mogu biti
odgovorna za analgetsku aktivnost u životinjskim modelima. Analgetska
aktivnost gabapentina može nastupiti u kičmenoj moždini kao i u višim
centrima mozga putem interakcija sa descendentnim putevima koji
inhibiraju bol. Važnost ovih nekliničkih svojstava za kliničku aktivnost
kod ljudi je nepoznata.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Kliničko ispitivanje primjene gabapentina kao dodatnog liječenja
parcijalnih napada kod pedijatrijskih ispitanika uzrasta 3-12 godina,
pokazalo je brojčanu, ali ne i statistički značajnu razliku kod 50%-ne
stope odgovora na liječenje gabapentinom u odnosu na placebo. Naknadne
post-hoc analize odgovora na liječenje gabapentinom, prema uzrastu,
nijesu pokazale statistički značajan efekat uzrasta bilo kao
kontinuirane ili dihotomne promjenljive (grupe uzrasta 3-5 i 6-12
godina). Rezultati dodatne post-hoc analize prikazani su u sljedećoj
tabeli:
Tabela 3
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Odgovor na liječenje (≥ 50% -no poboljšanje) i uzrast MITT* populacije |
+:===================+:===================+:===================+:===================+
| Uzrast | Placebo | Gabapentin | P-vrednost |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| < 6 godina | 4/21 (19.0%) | 4/17 (23.5%) | 0.7362 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 6-12 godina | 17/99 (17.2%) | 20/96 (20.8%) | 0.5144 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Modifikovana populacija sa namjerom za liječenje (MITT, engl. modified
intent to treat population) definisana je kao svi pacijenti kojima je
procesom randomizacije određena primjena ispitivanog lijeka i koji su
vodili dnevnike o napadima kroz period od 28 dana tokom osnovne i
dvostruko slijepe faze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Poslije oralne primjene maksimalne koncentracije gabapentina u plazmi
postižu se u toku 2 do 3 sata. Bioraspoloživost gabapentina (udio
apsorbovane doze) se smanjuje sa povećanjem doze. Apsolutna
bioraspoloživost kapsula od 300 mg je oko 60%. Hrana, uključujući i
ishranu sa visokim udjelom masnoća, nema klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku gabapentina.
Farmakokinetika gabapentina se ne mijenja ponavljanjem primjene. Iako su
se u kliničkim ispitivanjima koncentracije gabapentina u plazmi obično
kretale između 2 μg/ml i 20 μg/ml, one nijesu pokazatelj bezbjednosti i
efikasnosti. Farmakokinetički parametri su prikazani u Tabeli 4.
Tabela 4. Sažetak srednjih vrijednosti (%CV) farmakokinetičkih svojstava
gabapentina u stanju dinamičke ravnoteže nakon primjene svakih 8 sati
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| Farmakokinetički | 300 mg | 400 mg | 800 mg |
| parametri | | | |
| | (N=7) | (N=14) | (N=14) |
+:======================+:============:+:============:+:============:+
| | Srednja %CV | Srednja %CV | Srednja %CV |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| C_(max) (µg/ml) | 4.02 (24) | 5.74 (38) | 8.71 (29) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| t_(max) (hr) | 2.7 (18) | 2.1 (54) | 1.6 (76) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| T_(1/2) (hr) | 5.2 (12) | 10.8 (89) | 10.6 (41) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| PIK (0-8) µg x hr/ml | 24.8 (24) | 34.5 (34) | 51.4 (27) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
| Ae% (%) | NA NA | 47.2 (25) | 34.4 (37) |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+
C_(max) – maksimalna koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže
t_(max) – vrijeme potrebno za postizanje C_(max)
T_(1/2) – poluvrijeme izlučivanja
PIK (0-8) – površina ispod krive (koncentracija u plazmi-vrijeme) u
stanju dinamičke ravnoteže u periodu od 0 do 8 sati nakon doziranja
Ae% – udio doze koja se izlučuje u nepromijenjenom obliku urinom u
periodu od 0 do 8 sati nakon doziranja
NA – nedostupno.
Distribucija
Gabapentin se ne vezuje za proteine plazme i ima volumen distribucije
57,7 l. Kod pacijenata sa epilepsijom koncentracije gabapentina u
cerebrospinalnoj tečnosti su otprilike 20% odgovarajućih koncentracija u
plazmi u stanju dinamičke ravnoteže. Gabapentin se izlučuje u majčino
mlijeko.
Metabolizam
Nema podataka o metabolizmu gabapentina kod ljudi. Gabapentin ne
indukuje enzime jetre koji su odgovorni za metabolizam ljekova.
Eliminacija
Gabapentin se izlučuje u nepromijenjenenom obliku, u potpunosti putem
bubrega. Poluvrijeme eliminacije gabapentina ne zavisi od doze i u
prosjeku iznosi 5-7 sati.
Kod starijih osoba i kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega
smanjen je klirens gabapentina iz plazme. Konstanta stope eliminacije,
klirens iz plazme i bubrežni klirens gabapentina su direktno
proporcionalni klirensu kreatinina.
Gabapentin se može ukloniti iz plazme procesom hemodijalize. Preporučuje
se prilagođavanje doze kod pacijenata sa poremećenom funkcijom bubrega
ili pacijenata na hemodijalizi (vidjeti dio 4.2 ).
Farmakokinetika gabapentina kod djece je ispitivana kod 50 zdravih
ispitanika uzrasta od 1 mjeseca do 12 godina. Uopšte, koncentracije
gabapentina u plazmi kod djece starije od 5 godina odgovaraju onima kod
odraslih kad se primijenjene doze prikažu na kg telesne težine (mg/kg).
U farmakokinetičkoj studiji kod 24 zdrava ispitanika pedijatrijske
populacije uzrasta između 1 i 48 mjeseci, primijećeni su za oko 30%
smanjeni PIK, smanjeni C_(max) i povišeni klirens po tjelesnoj težini, u
poređenju s podacima dostupnim za djecu stariju od 5 godina.
Linearnost/ne-linearnost
Bioraspoloživost gabapentina (udio resorbovane doze) se smanjuje sa
povećanjem doze što prouzrokuje nelinearnost u farmakokinetičkim
parametrima koji uključuju parametar bioraspoloživosti (F) kao što je
Ae%, CL/F i Vd/F. Farmakokinetika izlučivanja (farmakokinetički
parametri koji ne uključuju F kao što su CLr i T_(1/2)) najbolje je
opisana linearnom farmakokinetikom. Koncentracije gabapentina u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže mogu se predvidjeti na osnovu podataka
dobijenih poslije primjene jedne doze gabapentina.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Kancerogenost
Gabapentin je davan miševima sa hranom u dozama 200, 600 i 2.000
mg/kg/dan, a pacovima 250, 1.000 i 2.000 mg/kg/dan tokom dvije godine.
Statistički značajan porast učestalosti tumora acinarnih ćelija
pankreasa uočen je samo kod muških životinja, kod najvećih doza.
Maksimalne koncentracije lijeka u plazmi pacova kod doze od 2.000 mg/kg,
su 10 puta veće od koncentracija u plazmi ljudi koji su dobijali 3.600
mg/dan. Tumori acinarnih ćelija pankreasa kod muških životinja spadaju u
malignome niskog stepena, nijesu uticali na preživljavanje, nijesu
metastazirali niti prodrli u okolno tkivo, i bili su slični tumorima
uočenim kod kontrolnih životinja. Nije poznat značaj ovih nalaza za
procjenu rizika kancerogenosti kod ljudi.
Mutagenost
Gabapentin nije pokazao genotoksični potencijal. Nije bio mutagen in
vitro u standardnim ispitivanjima na bakterijama ili ćelijama sisara.
Gabapentin nije izazvao strukturnu aberaciju hromozoma iz ćelija sisara
in vitro ili in vivo, niti je izazvao stvaranje mikronukleusa u koštanoj
srži hrčka.
Uticaj na plodnost
Nijesu uočeni neželjeni efekti na plodnost ili reprodukciju pacova kod
doze do 2.000 mg/kg (oko 5 puta veća doza od maksimalne dnevne doze za
čovjeka, na osnovu mg/m² površine tijela).
Teratogenost
Gabapentin nije povećao učestalost malformacija, u poređenju sa
kontrolnom grupom, kod potomaka miševa, pacova ili kunića, u dozama do
50, 30 i 25 puta većim od dnevne doze kod ljudi, 3.600 mg, (odnosno 4, 5
ili 8 puta većih od dnevne doze kod ljudi na osnovu mg/m²).
Gabapentin je izazvao odloženo okoštavanje lobanje, kičmenog stuba,
prednjih i zadnjih udova kod glodara, što ukazuje na retardaciju
fetalnog rasta. Ovi efekti su uočeni kada su trudne ženke miša primale
oralne doze od 1.000 ili 3.000 mg/kg/dan tokom organogeneze, odnosno
ženke pacova kod doza od 500, 1.000, ili 2.000 mg/kg prije i tokom
parenja i kroz cijelu trudnoću. Te doze su približno oko 1 do 5 puta
veće od doza kod ljudi, 3.600 mg, na osnovu mg/m².
Nijesu uočeni efekati kod trudnih ženki miševa koje su primale 500
mg/kg/dan (oko polovine dnevne doze kod ljudi na osnovu mg/m²).
Povećana učestalost hidrouretera i/ili hidronefroze uočena je kod pacova
koji su dobijali 2.000 mg/kg/dan u ispitivanjima uticaja na plodnost i
uopšte reprodukciju, 1.500 mg/kg/dan u ispitivanjima teratogenosti i
500, 1.000 i 2.000 mg/kg/dan u ispitivanjima uticaja na perinatalni i
postnatalni razvoj. Značaj ovih nalaza nije poznat, ali povezuje ih
usporeni razvoj. Te doze su takođe bile oko 1 do 5 puta veće od doze kod
ljudi, 3.600 mg, na osnovu mg/m².
U ispitivanju teratogenosti kod kunića, povećana učestalost
post-implantacijskog gubitka fetusa, uočena je kod doza od 60, 300 i
1.500 mg/kg/dan, primijenjenih tokom organogeneze. Te doze su oko 1/4 do
8 puta veće od dnevne doze kod ljudi, 3600 mg na osnovu mg/m². Granice
bezbjednosti nijesu dovoljne kako bi se isključili rizici tih efekata
kod ljudi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sadržaj kapsule:
Laktoza monohidrat
Skrob, kukuruzni
Talk
Sastav omotača kapsule:
Titan dioksid (E171)
Želatin
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 10 kapsula, tvrdih.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2 blistera
(ukupno 20 kapsula, tvrdih) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/1488 – 1659
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 17.09.2012. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 15.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Novembar, 2024. godine