Karbapin uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
▲ Karbapin^(®), 200mg, tableta,
blister, 5x10 tableta
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna Jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica , Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
▲ Karbapin^(®), 200mg, tablete
INN: karbamazepin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 tableta sadrži:
karbamazepin 200 mg
Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugla tableta, bijele do skoro bijele boje, sa dvije ukrštene podione
crte na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilepsija-generalizovani tonično-klonični i parcijalni napadi.
Karbapin obično nije efikasan u terapiji apsansa (petit mal), kao ni u
terapiji miokloničnih konvulzija. Štaviše, napadi se mogu pogoršati kod
pacijenata sa atipičnim apsans konvulzijama.
Paroksizmalni bol kod neuralgije trigeminusa.
Profilaksa manično-depresivne psihoze kod pacijenata koji ne reaguju na
terapiju litijumom.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Karbapin se uzima oralnim putem, obično u dvije do tri podijeljene
doze. Lijek Karbapin se može uzimati tokom, poslije ili između obroka,
sa malo tečnosti npr. čašom vode.
Prije započinjanja terapije karbamazepinom, kada god je to moguće, kod
određenih populacionih grupa (Kina,Tajvan), preporučuje se testiranje na
prisustvo HLA-B*1502 alela, s obirom da je prisustvo ovog alela snažan
prediktor rizika za nastanak teškog oblika Stevens-Johnson-ovog sindroma
koji je povezan sa primjenom karbamazepina (vidjeti odjeljak 4.4).
Epilepsija
Kada je moguće, lijek Karbapin treba propisivati kao monoterapiju. Da bi
se postigla adekvatna kontrola napada dozu karbamazepina treba
prilagoditi potrebama svakog pacijenta ponaosob. Određivanje
koncentracija lijeka u plazmi može biti od pomoći u utvrđivanju
optimalne doze lijeka. U liječenju epilepsije, doza karbamazepina obično
zahtijeva ukupne koncentracije lijeka u plazmi od 4 do 12 mikrograma/mL
(od 17 do 50 mikromola/L) (vidjeti upozorenja i mjere opreza).
Odrasli: Za lijek Karbapin savjetuje se primjena šeme postepenog
uvećanja doze koju treba prilagoditi potrebama svakog pacijenta
ponaosob.
Karbapin treba uzimati u nekoliko podijeljenih doza u početku, 100-200
mg jednom ili dva puta dnevno. Dnevna doza se postepeno povećava do
postizanja optimalnog terapijskog odgovora, a to je obično 800-1200 mg
dnevno. Nekim pacijentima je potrebna primjena 1600 mg ili čak 2000 mg
dnevno, data u podijeljenim dozama.
Stariji pacijenti: Usljed potencijalnih interakcija sa drugim ljekovima,
doza lijeka Karbapin za starije pacijente treba da se određuje uz oprez.
Djeca i adolescenti: Za lijek Karbapin savjetuje se primjena šeme
postepenog uvećanja doze koju treba prilagoditi potrebama svakog
pacijenta ponaosob.
Uobičajeno doziranje je 10 - 20 mg/kg tjelesne mase dnevno, podijeljeno
u više pojedinačnih doza.
Karbapin se ne preporučuje za djecu mlađu od 5 godina.
5 - 10 godina starosti: 400 – 600 mg dnevno (2 do 3 tablete dnevno,
podijeljeno u 2 do 3 pojedinačne doze)
10 - 15 godina starosti: 600 – 1000 mg na dan (3-5 tableta dnevno)
> 15 godina starosti: 800 do 1200 mg dnevno (isto kao doza za odrasle).
Maksimalna preporučena doza :
Do 6 godina starosti: 35 mg/kg dnevno
6 - 15 godina starosti: 1000 mg dnevno
> 15 godina starosti: 1200 mg dnevno
Karbapin treba da se primjenjuje kao jedini antiepileptički lijek kad
god je to moguće. Ukoliko se upotrebljava u politerapiji, preporučuje se
primjena iste šeme povećanja doze.
Ako se Karbapin dodaje već postojećoj antiepileptičkoj terapiji, mora se
uvoditi postepeno, održavajući ili ako je potrebno, prilagođavajući dozu
drugog antiepileptika (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim
ljekovima i druge vrste interakcija).
Trigeminalna neuralgija
Početno doziranje od 200 - 400 mg dnevno treba postepeno povećavati do
potpunog prestanka bolova (uobičajna doza od 200 mg 3 - 4 puta dnevno).
Uobičajena doza od 200 mg 3 - 4 puta dnevno je dovoljna za otklanjanje
bola. U pojedinim slučajevima može da bude potrebna dnevna doza lijeka
Karbapin od 1600 mg. Međutim, kada se postigne zadovoljavajuća kontrola
bola, doza se postepeno smanjuju do najniže doze kojom se održava efekt
lijeka. Maksimalna preporučena doza lijeka je 1200 mg dnevno. Kada bol
popusti, treba pokušati postepeno prekinuti terapiju dok se drugi napad
ne javi.
Stariji :
Doziranje u trigeminalnoj neuralgiji s obzirom na moguće interakcije i
različite farmakokinetike antiepileptičnih ljekova, potreban je oprez
pri određivanju doze lijeka Karbapin kod starijih pacijenata.
Kod starijih pacijenata, preporučuje se inicijalna doza od 100 mg dva
puta dnevno. Inicijalnu dozu od 100 mg dva puta dnevno treba postepeno
povećavati dok se ne postigne prestanak bola (uobičajna doza od 200 mg
3 - 4 puta dnevno). Nakon toga dozu treba postepeno smanjivati do
najniže doze kojom se održava efekat lijeka. Maksimalna preporučena doza
lijeka je 1200 mg dnevno. Kada bol popusti, treba pokušati postepeno
prekinuti terapiju dok se drugi napad ne javi.
Profilaksa manično-depresivne psihoze kod pacijenata koji ne reaguju na
terapiju litijumom:
Početnu dozu od 400 mg dnevno podijeljenu u više doza, treba postepeno
povećavati sve do postizanja adekvatne kontrole simptoma bolesti ili dok
se ne postigne ukupna doza od 1600 mg podijeljena u više doza. Uobičajen
dozni režim je 400 - 600 mg dnevno, podijeljeno u više doza.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija/Insuficijencija jetre
Nema podataka o farmakokinetici karbmazepina kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre ili bubrega.
4.3 Kontraindikacije
Karbapin je kontraindikovan kod pacijenata sa utvrđenom preosjetljivošću
na karbamazepin ili strukturno srodne ljekove, npr. triciklične
antidepresive ili na bilo koju od njegovih pomoćnih supstanci (vidjeti
odjeljak 6.1).
Karbapin je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa atrioventrikularnim
blokom, sa istorijom bolesti vezanom za depresiju kostne srži ili
istorijom hepatičke porfirije (npr. akutna intermitentna porfirija,
porfirjia cutanea tarda, porfirija variegata).
Primjena lijeka Karbapin u kombinaciji sa inhibitorima monoamino
oksidaze (IMAO) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.5. Interakcije
sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Agranulocitoza i aplastična anemija mogu da prate primjenu lijeka
Karbapin, međutim, zbog niske incidence ovih stanja veoma je teško
dobiti validne procjene rizika za primjenu lijeka. Ukupni rizik u opštoj
neliječenoj populaciji procjenjen je na 4,7 osoba od milion osoba na
godišnjem nivou za agranulocitozu, odnosno 2 osobe od milion osoba
godišnje za aplastičnu anemiju.
Povremeno do često javlja se smanjen broj trombocita ili leukocita kod
primjene lijeka Karbapin. Potrebno je da se od pacijenta prije
liječenja, kao početna osnova, dobije analiza krvne slike, uključujući
trombocite i ako je moguće retikulocite, kao i nivo serumskog gvožđa, a
potom da se periodično provjerava.
Pacijente i njihove rođake treba upozoriti na rane toksične znakove i
simptome koji ukazuju na potencijalni hematološki problem, kao i na
simptome kožnih ili reakcija jetre. Ako se pojave reakcije kao što su
groznica, upaljeno grlo, osip, ulceracije u usnoj duplji, lako
nastajanje modrica, petehijalno ili purpurno krvarenje, pacijenta treba
uputiti da se odmah javi svom ljekaru.
Ako je broj leukocita ili trombocita nizak ili se smanji za vrijeme
liječenja, pacijenta i njegovu krvnu sliku treba pažljivo pratiti
(vidjeti odjeljak 4.8 Neželjeni efekti). Međutim, liječenje lijekom
Karbapin treba prekinuti ako se
kod pacijenta razvije ozbiljna leukopenija, progresivna ili praćena
kliničkim simptomima, npr. groznicom ili upalom grla. Davanje lijeka
Karbapin takođe treba obustaviti ukoliko se pojave bilo kakvi znaci
značajne depresije kostne srži.
Prije početka liječenja takođe treba uraditi funkcionalne testove jetre
i periodično ih nakon toga ponavljati, naročito kod pacijenata sa
istorijom oboljenja jetre i kod starijih pacijenata. Primjenu lijeka
odmah obustaviti u slučajevima pogoršane funkcije jetre ili akutnih
oboljenja jetre.
Kod pacijenata koji primaju karbamazepin, neki testovi funkcije jetre
mogu da pokažu neuobičajene rezultate, naročito gama- glutamil
transferaza (GGT). Ovo se vjerovatno dešava usljed indukcije hepatičkih
enzima. Indukcija enzima takođe može da dovede do blagog povećanja nivoa
alkalne fosfataze. Ova povećanja metaboličkog kapaciteta jetre nijesu
indikacija za prestanak liječenja karbamazepinom.
Teške reakcije jetre na karbamazepin dešavaju se veoma rijetko. Razvoj
znakova i simptoma disfunkcije jetre ili aktivnog oboljenja jetre treba
hitno ispitati, a liječenje Karbapin tabletama prekinuti, dok se ne
sazna uzrok oštećenja jetre.
Suicidalne ideje i ponašanje su registrovani kod pacijenata liječenih
antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta- analiza randomizovanih
placebo kontrolisanih studija antiepileptika je takođe pokazala blago
povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika
nije poznat a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika
za karbamazepin.
Zbog toga treba pratiti znakove suicidalnih ideja i ponašanja kod
pacijenata i razmotriti odgovarajuću terapiju. Pacijente (i porodice
pacijenata) treba posavjetovati da potraže pomoć ljekara ako se znakovi
suicidalnih ideja i ponašanja pojave.
Vrlo rijetko su, nakon upotrebe karbamazepina, prijavljeni teški oblici
dermatoloških reakcija uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN:
poznata i kao Sindrom Lyell) i Stevens Johnson-ov sindrom (SJS).
Pacijenti sa teškim oblicima dermatoloških reakcija mogu zahtijevati
hospitaizaciju jer ova stanja mogu biti životno ugrožavajuća i fatalna.
Veći broj slučajeva SJS/TNS se javlja u prvih nekoliko mjeseci liječenja
lijekom Karbapin. Procjenjuje se da se ove reakcije javljaju u 1-6 od 10
000 novih korisnika u zemljama gde je stanovništvo pretežno bijele rase.
Ukoliko se jave znakovi i simptomi koji ukazuju na pojavu teških oblika
kožnih reakcija (npr. SJS, Sindrom Lyell/ TNF), odmah obustaviti
primjenu lijeka i razmotriti primjenu alternativne terapije.
Dermatološke reakcije
Tokom liječenja karbamazepinom priavljene su ozbiljne i ponekad fatalne
dermatološke reakcije uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TNF) i
Stevens-Johnson sindrom (SJS). Procjenjuje se da se ove reakcije
javljaju u 1-6 od
10 000 novih korisnika u zemljama gdje je stanovništvo pretežno bijele
rase, ali se procjenjuje da je rizik u nekim azijskim zemljama 10 puta
veći.
Postoji rastući dokaz o ulozi različitih HLA alela u neželjenim
reakcijama koje su imunološki posredovane kod predisponirajućih
pacijenata (pogledati odjeljak 4.2).
Povezanost sa HLA-B*1502 kod Han Kineza, Tajlanđana i druge azijske
populacije
Pokazano je da su nosioci HLA-B*1502 alela kod izvornih Han Kineza i u
populaciji porijeklom sa Tajlanda snažno povezivani sa rizikom od
razvoja Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) kada su liječeni
karbamazepinom. Procjenjeno je da je prevalenca HLA-B*1502 alela kod Han
Kineza i Tajlanđana oko 10%. Ovim osobama je potrebno izvršiti skrining
za taj alel, kad god je moguće, prije liječenja karbamazepinom (vidjeti
odjeljak 4.2). Ukoliko je kod ovih osoba test pozitivan ne bi trebalo
započeti terapiju karbamazepinom, osim ukoliko ne postoji druga
terapijska opcija. Testirani pacijenti koji su negativni na HLA-B*1502
alel imaju mali rizik za razvoj SJS, mada se i dalje veoma rijetko mogu
javiti reakcije.
Postoje neki podaci koji ukazuju na povećan rizik od pojave ozbiljne
TEN/SJS povezane sa uzimanjem karbamazepina i kod drugih azijskih
populacija. Zbog prevalence ovog alela kod drugih azijskih populacija
(npr. više od 15% Filipinaca i Malezijaca), treba razmotriti opšte
testiranje rizičnih populacija na prisustvo HLAB*1502.
Prevalenca HLA-B*1502 alela je neznatna kod npr. osoba evropskog
porijekla, Afrikanaca, osoba hispano porijekla kao i kod Japanaca i
Korejaca (<1%).
Povezanost sa HLA-A*3101 - kod osoba evropskog porijekla i japanske
populacije
Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 povezan sa povećanim
rizikom od razvoja karbamazepin indukovanih neželjenih reakcija na koži
kao što su SJS, TEN, sindrom egzantema izazvan lijekom s eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS) ili manje teška akutna generalizovana
egzantematozna pustuloza (AGEP) i makulopapularni osip (vidjeti odjeljak
4.8) kod osoba evropskog porijekla i Japanaca.
Učestalost HLA-A*3101 alela široko varira između etničkih populacija.
Prevalenca HLA-A*3101 alela je 2 do 5% kod osoba evropskog porekla i oko
10% kod Japanaca.
Prisustvo HLA-A*3101 alela može povećati rizik od pojave kožnih reakcija
izazvanih karbamazepinom (uglavnom manje ozbiljne) sa 5.0% kod opšte
populacije do 26% kod ispitanika porijeklom iz Sjeverne Evrope, dok
odsustvo smanjuje rizik sa 5% na 3.8%.
Nema dovoljno podataka da bi se preporučio skrining na HLA-A*3101 prije
otpočinjanja terapije karbamazepinom.
Ako se za pacijente evropskog porekla ili Japance zna da su pozitivni na
HLA-A*3101 alel, treba razmotriti upotrebu karbamazepina ukoliko se
procjeni da korist prevazilazi rizik.
Ostale dermatološke reakcije
Blage reakcije na koži, npr. izolovan makularni ili makulopapularni
egzantem, većinom su prolazni i nijesu ugrožavajući, a obično se povuku
za nekoliko dana ili nedjelja, bilo za vrijeme kontinuirane terapije ili
nakon smanjenja u doziranju. Međutim, s obzirom da može biti teško
razlikovati rane znake teških oblika kožnih reakcija od blagih,
prolaznih formi, pacijent mora biti pod strogim nadzorom, zbog ukidanja
lijeka u slučaju pogoršanja simptoma s nastavkom terapije.
Nije uočena veza između prisustva HLA-B*1502 i rizika pojave manje
ozbiljnih kožnih neželjenih reakcija, kao što su hipersenzitivni sindrom
na antikonvulzive ili ne tako ozbiljni osip (makulopapularna erupcija).
Hipersenzitivnost
Karbapin može da bude okidač za reakcije preosjetljivosti, uključujući
sindrom egzantema izazvan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS), reaktivaciju humanog herpes virusa-6 udruženu sa
sindromom egzantema izazvanim lijekom sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima, odloženu preosjetljivost više organa sa groznicom, osipom,
vaskulitisom, limfadenopatijom, artralgijom, leukopenijom,
eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, abnormalnim vrijednostima
funkcionalnih testova jetre i sindromom nestajanja žučnog kanala
(destrukcija i nestanak intrahepatičkih žučnih puteva), koji se mogu
javiti u različitim kombinacijama. Takođe, i ostali organi mogu biti
zahvaćeni (npr. pluća, bubrezi, srce, kolon), vidjeti odjeljak 4.8
Neželjena dejstva.
Generalno, ukoliko se pojave znaci i simptomi reakcija preosjetljivosti,
Karbapin tablete treba odmah ukinuti.
Pacijente koji su pokazali preosjetljivost na Karbapin treba
obavijestiti da kod 25-30% pacijenata može da se javi unakrsna
preosjetljivost između karbamazepina i okskarbazepina.
Ukrštena preosjetljivost se može javiti i između karbamazepina i
fenitoina.
Karbapin treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa mješovitim
napadima koji uključuju tipične ili netipične apsanse. U svim ovim
stanjima, Karbapin može da pogorša napade. U slučajevima pogoršanja
napada treba prekinuti primjenu lijeka Karbapin
Može da dođe do povećanja učestalosti napada u toku mijenjanja terapija
sa oralnih oblika na supozitorije.
Smanjenje doze i nagli prekid liječenja
Naglo ukidanje primjene lijeka Karbapin može da izazove epileptičke
napade i zato Karbapin treba postepeno povlačiti iz upotrebe. Ukoliko je
neophodno da se upotreba lijeka Karbapin naglo obustavi kod pacijenata
sa epilepsijom, prelazak na drugi antiepileptik treba ako je potrebno
izvršiti preko odgovarajućeg lijeka.
Endokrinološki efekti
Kod žena koje su uzimale Karbapin tokom terapije hormonskim
kontraceptivima su zabilježena probojna krvarenja. Pouzdanost hormonske
kontracepcije može biti narušena od strane Karbapina i žene u
generativnom periodu, treba posavjetovati da razmisle o upotrebi
alternativnih metoda kontracepcije tokom korišćenja Karbapin tableta.
Pacijenti koji uzimaju Karbapin, a moraju da koriste oralne
kontraceptive treba da dobiju preparat koji sadrži ne manje od 50
mikrograma estrogena ili da razmotre korišćenje jedne od alternativnih
nehormonskih metoda kontracepcije.
Praćenje nivoa u plazmi
Iako su korelacije između doze i koncentracija karbamazepina u plazmi i
između koncentracija u plazmi i kliničke efikasnosti ili tolerancije
prilično slabe, praćenje koncentracija u plazmi može da bude korisno u
sljedećim stanjima: dramatičan porast učestalosti napada/verifikacije
komplijanse pacijenta; tokom trudnoće; kod liječenja djece ili
adolescenata; kod sumnje na poremećaje resorpcije; kod suspektne
toksičnosti pri primjeni više od jednog lijeka (vidjeti odjeljak 4.5
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).
Mjere opreza
Karbapin treba propisivati jedino nakon kritične procjene odnosa
korist/rizik i pažljivog monitoringa u toku same terapije kod pacijenata
sa oboljenjima srca, jetre ili bubrega, pri pojavi neželjenih
hematoloških reakcija na druge ljekove ili kod pacijenata kod kojih je
ranija terapija karbamazepinom prekinuta iz bilo kojeg razloga.
Preporuka je da se urade početne i periodične kompletne analize urina i
određivanje nivoa uree u krvi.
Hiponatrijemija
Tokom upotrebe Karbapin može doći do pojave hiponatrijemije. Kod
pacijenata sa već postojećim bubrežnim oboljenjima povezanim sa niskim
nivoom natrijuma ili kod pacijenata koji istovremeno koriste ljekove
koji smanjuju nivo natrijuma (npr. diuretici, ljekovi povezani sa
neadekvatnom sekrecijom antidiuretskog hormona ADH), nivoi natrijuma u
serumu moraju se izmjeriti prije početka upotrebe karbamazepina. Nakon
toga, nivo natrijuma u serumu bi trebalo mjeriti poslije približno dvije
nedjelje i nakon toga u mjesečnim intervalima u toku prva tri mjeseca
tokom terapije ili u skladu sa kliničkim potrebama. Ovi faktori rizika
mogu se naročito primijeniti na starije pacijente. Ako se uoči
hiponatrijemija, restrikcija vode je jedna od značajnih kontra-mjera
ukoliko je klinički indikovana.
Hipotireoidizam
Karbamazepin može sniziti koncentracije tireoidnih hormona u serumu
preko indukcije enzima zahtijevajući povećanje doze supstitucione
tireoidne terapije kod pacijenata sa hipotireoidizmom. Stoga se predlaže
praćenje funkcije štitaste žlijezde da bi se prilagodile doze
supstitucione tireoidne terapije.
Antiholinergički efekti
Karbapin je pokazao blagu antiholinergičku aktivnost; prema tome,
pacijente sa povećanim intraokularnim pritiskom i retencijom urina treba
upozoriti i upoznati sa mogućim opasnostima.
Psihijatrijski efekti
Ne treba gubiti iz vida mogućnost aktivacije latentne psihoze i, kod
starijih pacijenata, konfuzije ili uznemirenosti.
Interakcije
Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksidne
hidroksilaze sa karbamazepinom može indukovati neželjene reakcije
(povećanje koncentracija karbamazepina ili karbamazepin-10,11 epoksida u
plazmi). Doziranje Karbapina treba prilagoditi i/ili pratiti nivoe u
plazmi.
Istovremena primjena induktora CYP3A4 sa karbamazepinom može smanjiti
plazma koncentracije karbamazepina i njegove terapijske efekte, dok
prekid terapije induktorima CYP3A4 može povećati koncentracije
karbamazepina u plazmi. Doze Karbapina treba da budu prilagođene.
Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i ostalih enzima faze I i II
enzimskih sistema jetre, i zato može smanjiti koncentracije ljekova koji
se uglavnom metobolizuju indukcijom CYP3A4 metabolizma.(vidjeti odjeljak
4.5 Interakcije).
Žene u generativnom periodu treba upozoriti da istovremena primjena
Karbapina sa hormonskim kontraceptivima može dovesti do izostanka
kontraceptivnog efekta (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije i 4.6 Trudnoća
i dojenje). Alternativni nehormonski oblici kontracepcije se preporučuju
tokom upotrebe Karbapina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) je glavni enzim koji učestvuje u metabolizmu
karbamazepina, nakon čega nastaje aktivni metabolit
karbamazepin-10,11-epoksid. Istovremena primjena inhibitora enzima
CYP3A4 može povećati koncentraciju karbamazepina u plazmi I vjerovatnost
nastanka neželjenih dejstava. Istovremena primjena induktora enzima
CYP3A4 može povećati stepen metabolizma karbamazepina, smanjiti njegovu
koncentraciju u serumu i terapijski odgovor.
Slično tome, obustavom primjene induktora CYP3A4 može se smanjiti
metabolizam karbamazepina i dovesti do povećanja nivoa karbamazepina u
plazmi.
Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i drugih enzima faze I i II
enzimskih sistema u jetri, stoga može da redukuje koncentracije u plazmi
ljekova koji se istovremeno primjenjuju, a koji se uglavnom metabolišu
preko CYP3A4.
Humana mikrozomalna epoksidna hidrolaza je enzim koji je odgovoran za
stvaranje derivata 10,11-transdiol iz karbamazepin-10,11 epoksida.
Istovremena primjena inhibitora humane mikrozomalne epoksidne hidrolaze
može dovesti do porasta koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u
plazmi.
Interakcije koje dovode do kontraindikacija
Upotreba Karbapina je kontrainikovana u kombinaciji sa inhibitorima
monoamino-oksidaze
(IMAO) ; prije početka primjene Karbapina, IMAO treba isključiti iz
terapije minimalno dvije nedjelje ili duže ako to klinička situacija
dozvoljava (vidjeti kontraindikacije).
Ljekovi koji mogu povisiti nivo karbamazepina u plazmi
Budući da povišeni nivoi karbamazepina u plazmi mogu za posljedicu imati
neželjena dejstva (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija),
dozu lijeka Karbapin treba prilagoditi i/ili pratiti koncentracije u
plazmi ukoliko se koristi istovremeno sa sljedećim ljekovima:
Analgetici, antiniflamatorni ljekovi: dekstropropoksifen
Androgeni: danazol
Antibiotici: makrolidni antibiotici (npr. eritromicin, klaritromicin),
ciprofloksacin
Antidepresivi: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, trazodon
Antiepileptici: vigabatrin
Antigljivični ljekovi: azoli (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,
vorikonazol). Alternativni antikonvulzivi se mogu preporučiti kod
pacijenata koji se liječe vorikonazolom ili itrakonazolom.
Antihistaminici: loratadin
Antipsihotici: olanzapin
Antituberkulotici: izonijazid
Antivirotici: inhibitori proteaze kod liječenja HIV-a (npr. ritonavir)
Inhibitri karboanhidraze: acetazolamid
Kardiovaskularni ljekovi: verapamil, diltiazem
Gastrointestinalni ljekovi: cimetidin, omeprazol
Ostale interakcije: sok od grejpfruta, nikotinamid (samo u visokim
dozama)
Ljekovi koji mogu povećati nivo aktivnog metabolita
karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi
Pošto povišeni nivoi karbamazepin -10,11 epoksida u plazmi mogu dovesti
do pojave neželjenih reakija (npr.
vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doze lijeka Karbapin treba
prilagoditi i/ili mjeriti koncentraciju lijeka u plazmi ukoliko se
koristi istovremeno sa sljedećim ljekovima:
Kvetiapin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid i
valpromid.
Ljekovi koji mogu smanjiti nivo karbamazepina u plazmi
Doza karbamazepina se mora prilagoditi kada se istovremeno primjenjuje
sa supstancama opisanim u nastavku:
Antiepileptici: okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin ( da se izbjegne
intoksikacija fenitoinom i subterapijske
koncentracije karbamazepina, preporuka je da se podesi koncentracija
fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL prije uvođenja karbamazepina) i
fosfenitoin, primidon i možda, iako su podaci djelimično kontradiktorni,
eventualno i klonazepam.
Antineoplastici: cisplatin ili doksrubicin
Antituberkulotici: rifampicin
Bronhodilatatori ili ljekovi za astmu: teofilin, aminofilin
Dermatološki ljekovi: izotretinoin
Ostale interakcije: herbalnog preparata kao što je Hypericum perforatum
(kantarion).
Efekat lijeka Karbapin na nivo drugih ljekova u plazmi koji se
istovremeno primjenjuju
Karbamazepin može sniziti nivoe u plazmi, smanji ili čak poništi
aktivnost određenih ljekova. Doziranje sljedećih ljekova može
zahtijevati prilagođavanje kliničkim potrebama:
Analgetici, antiinflamatorni ljekovi: buprenorfin, metadon, paracetamol
(dugotrajna primjena karbamazepina i paracetamola može biti povezana sa
hepatotoksičnoću), tramadol
Antibiotici: doksiciklin, rifabutin
Antikoagulansi: oralni antikoagulansi (varfarin i acenokumarol)
Antidepresivi: bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon,
triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin,
klomipramin)
Antiemetici: aprepitant
Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, lamotrigin,
okskarbamazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproična kiselina,
zonisamid. Da se izbjegne intoksikacija fenitoinom i subterapijske
koncentracije karbamazepina, preporuka je se da se podesi koncentracija
fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL prije uvođenja karbamazepina.
Bilo je rijetkih izvještaja o povećanju nivoa mefenitoina u plazmi.
Antigljivični ljekovi: itrakonazol, vorikonazol. Alternativni
antikonvulzivi se mogu preporučiti kod pacijenata koji se liječe
vorikonazolom ili itrakonazolom.
Antihelmici: albendazol
Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus
Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin,
kvetiapin, risperidon, aripiprazol, paliperidon Antivirotici: inhibitori
proteaze kod liječenja HIV-a (npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir)
Anksiolitici: alprazolam
Bronhodilatatori ili ljekovi za astmu: teofilin
Kontraceptivi: hormonski kontraceptivi (treba razmotriti alternativne
metode kontracepcije)
Kardiovaskularni ljekovi: blokatori kalcijumovih kanala
(dihidropiridinska grupa) npr. felodipin, digoksin, simvastatin,
atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin
Kortikosteroidi: kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon)
Ljekovi za liječenje erektilne disfunkcije: tadalafil
Imunosupresivi: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus
Tireoidni ljekovi:levotiroksin
Ostale interakcije: proizvodi koji sadrže estrogene i/ili progesterone.
Kombinacije koje bi trebalo imati u vidu
Prijavljeno je da istovremena primjena karbamazepina i levetiracetama
povećava toksičnost indukovanu karbamazepinom.
Prijavljeno je da istovremena primjena karbamazepina i izoniazida
povećava hepatotoksičnost indukovanu izonijazidom. Kombinacija litijuma
i karbamazepina može da dovede do pojačane neurotoksičnosti, čak i kad
su koncentracije litijuma u plazmi u okviru terapijskog raspona.
Kombinovana upotreba karbamazepina i metoklopramida ili analeptika, npr.
haloperidola, tioridazina, takođe može da dovede do pojačanih
neuroloških neželjenih dejstava.
Istovremena terapija Karbapin tabletama i nekim diureticima
(hidrohlortiazid, furosemid) može da dovede do simptomatske
hiponatrijemije.
Karbamazepin može da antagonizuje dejstva nedepolarišućih miorelaksanasa
(npr. pankuronijum); njihovo doziranje treba povećati a pacijente
pratiti zbog pojave neuobičajeno brzog oporavka od neuromuskularne
blokade.
Karbmazepin, kao i drugi psihoaktivni ljekovi, može da smanji
toleranciju na alkohol; prema tome, pacijentu se savjetuje uzdržavanje
od alkohola u toku liječenja.
Interferencija sa serološkim testiranjem
Usljed interferencije, karbamazepin može dovesti do lažno pozitivnih
koncentarcija perfenazina u HPLC analizama.
Karbamazepin i 10,11 epoksidni metabolit mogu dovesti do lažno
pozitivnih koncentracija tricikličnih antidepresiva u fluorescentnoj
polarizovanoj imunoesej metodi.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Poznato je da je potomstvo majki koje boluju od epilepsije podložnije
razvojnim poremećajima, uključujući i
malformacije. Međutim postoje izvještaji o postojanju razvojnih
poremećaja i malformacija vezanih za Karbapin,
uključujući tu i spinu bifidu, kao i druge kongenitalne anomalije: na
primjer kraniofacijalni defekti, kardiovaskularne malformacije,
hipospadije i anomalije vezane za različite organske sisteme. Pacijente
treba savjetovati vezano za mogućnost povećanog rizika od malformacija i
dati mogućnost prenatalnog skrininga. Na osnovu podaka iz jednog
registra trudnoće u Sjevernoj Americi, stopa velikih urođenih anomalija
definisanih kao strukturne abnormalnosti od hirurške, medicinske i
esteske važnosti, koje su dijagnostifikovane u roku od 12 nedjelja od
rođenja, je bila 3% (95% Cl 2.1% do 4.2%) kod majki koje su bile na
monoterapiji karbamazepinom u prvom trimestru trudnoće i 1,1% (95% Cl
0.35% do 2.5%) kod trudnica koje nijesu uzimale antiepileptičke ljekove
(relativni rizik 2.7, 95% Cl 1.1 do 7.0).
Uzimajući u obzir ove podatke:
- Trudnice sa epilepsijom treba liječiti uz posebnu predostrožnost.
- Ako žene koje primaju Karbapin ostanu u drugom stanju u toku
liječenja, ili ako se pojavi problem započinjanja liječenja Karbapinom
tokom trudnoće, potrebno je pažljivo procijeniti potencijalnu korist
lijeka u odnosu na moguće štetno dejstvo, naročito u prva tri mjeseca
trudnoće.
- Kod žena u generativnom periodu Karbapin bi trebalo, kad god je to
moguće, propisivati kao monoterapiju, jer je incidenca kongenitalnih
anomalija na potomstvo žena liječenih kombinacijom antiepileptičkih
ljekova veća u odnosu na majke koje su primale monoterapiju. Rizik od
malformacija nakon primjene karbamazepina kao politerapije, varira u
zavisnosti od specifičnosti ljekova koji se koriste i može biti veći u
politerapiji u koja uključuje kombinacija sa valproatom.
- Savjetuje se davanje minimalnih efektivnih doza, kao i redovno
određivanje koncentracija lijeka u plazmi. Plazma koncentraciju bi
trebalo održavati na donjoj granici terpijskog opsega od 4 do 12
mikrograma /ml pod uslovom da se obezbijedi kontrola praćenja. Postoje
dokazi koji ukazuju da je rizik od malformiteta primjenom
karbamazepina dozno zavisan npr. u dozi < 400mg na dan, stopa
malformacija je niža nego pri višim dozama karbamazepina.
- Pacijente treba obavijestiti o mogućnosti povećanog rizika od
malformacija i omogućiti im prenatalni skrining.
- Efikasna antiepileptička terapija ne smije da se prekida u periodu
trudnoće, jer pogoršanje bolesti može da bude štetno i po majku i po
fetus.
Praćenje i prevencija
- Poznato je da u trudnoći može da se javi deficit folne kiseline.
Prijavljeno je da antiepileptički ljekovi pogoršavaju taj nedostatak.
Ovaj deficit može da doprinese povećanju incidence anomalija pri
rođenju potomstva žena sa liječenom epilepsijom. Prema tome, savjetuje
se nadoknada folne kiseline prije i tokom trudnoće.
Novorođenčad
- Takođe se savjetuje profilaktičko davanje vitamina K1 majci tokom
posljednjih nedjelja trudnoće, kao i novorođenčetu da bi se spriječili
poremećaji krvarenja kod potomstva.
Prijavljeno je i nekoliko slučajeva konvulzija kod novorođenčeta i/ili
respiratorne depresije povezane sa maternalnim karbamazepinom i
primjenom drugih antikonvulziva. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva
neonatalnog povraćanja, proliva i/ili slabiji apetit povezani sa
maternalnim karbamazepinom. Ove reakcije mogu da predstavljaju
neonatalni apstinencijalni sindrom (sindrom obustave).
Žene u reproduktivnom periodu i kontraceptivne mjere
Zbog enzimske idukcije, Karbapin može da smanji terapijski efekat
oralnih kontraceptiva koji sadrže estrogen i/ili progesterone. Žene u
reproduktivnom period treba svjetovati da koriste alternativne metode
kontracepcije dok su na terapiji Karbapinom.
Upotreba lijeka tokom dojenja
Karbamazepin se izlučuje u majčino mlijeko (oko 25 - 60% koncentracije u
plazmi). Neophodno je procijeniti odnos koristi i rizika, zbog moguće
pojave neželjenih efekata lijeka kod odojčeta. Majke koje uzimaju
karbamazepin mogu da doje svoje bebe, ukoliko se kod djeteta prati
moguća pojava neželjenih dejstava (npr. pretjerana pospanost, alergijske
reakcije na koži).
Postoje izvještaji o holeostatskom hepatitisu kod novorođenčadi
izloženih karbamazepinu prije porođaja ili za vrijeme dojenja.
Fertilitet
Bilo je rijetkih prijava oslabljene muške fertilnosti i/ili abnormalne
spermatogeneze.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Sposobnost pacijenta da reaguje može biti narušena zdravstvenin stanjem
koje dovodi do napada i neželjenih rekcija uključujući vrtoglavicu,
pospanost, ataksiju, diplopiju, zamagljen vid, koja se može javiti u
toku terapije karbamazepinom, posebno na početku terapije. Za vrijeme
terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na početku liječenja lijekom Karbapin, ili pri suviše velikim početnim
dozama lijeka, ili kod starijih bolesnika, mogu se javiti neželjene
reakcije lijeka, često ili veoma često, kao npr. neželjene reakcije na
CNS (vrtoglavica, glavobolja, ataksija, pospanost, umor, diplopije) ili
gastrointestinalni poremećaji (mučnina i povraćanje), kao i alergijske
kožne reakcije.
Dozno zavisna neželjena dejstva se obično povuku u roku od nekoliko
dana, bilo spontano, bilo nakon prelaznog smanjenja doze. Pojava
neželjenih dejstava na CNS može da bude manifestacija relativnog
predoziranja ili značajnih variranja koncentracija u plazmi. U takvim
slučajevima se savjetuje praćenje koncentracija u plazmi i podjela
dnevnih doza u veći broj manjih doza (npr. 3-4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava iz kliničkih studija i spontanog
prijavljivanja
Neželjena dejstva dobijena na osnovu kliničkih ispitivanja klasifikovana
su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake klase
sistema organa, neželjena dejstva su rangirana po učestalosti pri čemu
su najučestalija navedena prvo. Unutar svake grupe učestalosti,
neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva navedena su prema učestalosti, počev od najučestalijih
po sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10),
povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, < 1/1000), veoma rijetko
(<10000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+:========================+:========================+:============================================+
| Veoma česta | leukopenija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | trombocitopenija, eozinofilija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | leukocitoza, limfadenopatija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | agranulocitoza, aplastična anemija, |
| | pancitopenija, izolovana aplazija crvene |
| | krvne loze, anemija, megaloblastna |
| | anemija, retikulocitoza, hemolitička |
| | anemija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata | depresija kostne srži |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | odložen poremećaj preosjetljivosti više |
| | organa sa groznicom, osipima, |
| | vaskulitisom, limfadenopatijom, |
| | pseudolimfomom, artralgijom, |
| | leukopenijom, eozinofilijom, |
| | hepatosplenomegalijom, poremećeni |
| | funkcionalni testovi jetre i sindrom |
| | nestanka žučnog puta (destrukcija i |
| | nestanak žučnih puteva) koji se javljaju |
| | u različitim kombinacijama. I drugi |
| | organi mogu biti pogođeni (jetra, pluća, |
| | bubrezi, pankreas, miokard, kolon) |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | anafilaktička reakcija, edem angioedem, |
| | hipogamaglobulinemija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznato** | osip izazvan lijekom sa eozinofilijom i |
| | sistemskim simptomima (DRESS) |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznato** | reaktivacija infekcije humanog herpes |
| | virusa 6 |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | edem, zadržavanje tečnosti, povećanje |
| | tjelesne mase, hiponatrijemija i |
| | redukovana osmolalnost plazme usljed |
| | antidiuretskom hormonu (ADH) sličnog |
| | dejstva, koje u rijetkim slučajevima vodi |
| | u intoksikaciju vodom, praćenu |
| | letargijom, povraćanjem, glavoboljom, |
| | mentalnom konfuzijom, neurološkim |
| | poremećajima |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | galaktoreja, ginekomastija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Rijetka | deficit folata, smanjenje apetita |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetka | akutna porfirija (akutna intermitentna porfirija i variegate |
| | porfirija) ne-akutna porfirija (porphyria cutanea tarde) |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | halucinacije (vidne ili slušne), |
| | depresija, agresivno ponašanje, |
| | uznemirenost, konfuzija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | aktiviranje psihoze |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | ataksija, vrtoglavica, pospanost |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | diplopija, glavobolja |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremena | abnormalni nevoljni pokreti (npr. tremor, |
| | asteriksis, distonija, tikovi), nistagmus |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | diskinezija, okulomotorni poremećaji, |
| | poremećaji govora (npr. disartrija ili |
| | nejasan govor), horeoatetoza, periferna |
| | neuropatija, parestezije, pareza |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | neuroleptički maligni sindrom, aseptični |
| | meningitis sa mioklonusom i perifernom |
| | eozinofilijom, disgeuzija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznato** | sedacija, pogoršanje pamćenja |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | poremećaj akomodacije (npr. zamućen vid) |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | zamućenja sočiva, konjunktivitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | poremećaji sluha, npr. tinitus, |
| | hiperakuzija, hipoakuzija, poremećaj u |
| | percepciji visine tonova |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | poremećaj srčane provodljivosti |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | aritmije, AV blok sa sinkopom, |
| | bradikardija, kongestivna insuficijencija |
| | srca, pogoršanje koronarne bolesti |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | hipertenzija ili hipotenzija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | cirkulatorni kolaps, embolija (npr. |
| | plućna embolija), tromboflebitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | hipersenzitivnost pluća koju karakterišu |
| | npr. groznica, dispnea, pneumonitis ili |
| | pneumonija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | mučnina, povraćanje |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | suvoća usta, sa supozitorijama može da |
| | dođe do |
| | |
| | iritacije rektuma |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremena | dijareja ili konstipacija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | abdominalni bol |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | pankreatitis, glositis, stomatitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznato** | kolitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | holestatski, parenhimatozni |
| | (hepatocelularni) ili mješoviti |
| | hepatitis, sindrom nestajanja žučnih |
| | puteva, žutica |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | insuficijencija jetre, granulomatozna |
| | bolest jetre |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | urtikarija koja može biti teški |
| | alergijski dermatitis, |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremena | eksfolijativni dermatitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | sistemski lupus eritematozus, svrab |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | Stevens-Johnson-ov sindrom*, toksična |
| | epidermalna nekroliza, fotosenzitivnost, |
| | eritema multiforme i nodozum, promjene |
| | pigmentacije kože, purpura, akne, |
| | pojačano znojenje, opadanje kose, |
| | hirzutizam. |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata** | Akutna Generalizovana Egzantematozna |
| | Pustuloza (AGEP)**, keratoza u vidu |
| | lišaja, onihomadeza. |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | slabost mišića |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | poremećaj u metabolizmu kostiju |
| | (smanjenje nivoa kalcijuma u plazmi i |
| | 25-hidroksiholekalciferola u plazmi) što |
| | vodi u osteomalaciju/osteoporozu, |
| | artralgija, mialgija, grčevi u mišićima |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata** | frakture |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog trakta |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | tubulointersticijalni nefritis, |
| | insuficijencija bubrega, oštećenje |
| | bubrega (npr. albuminurija, hematurija, |
| | oligurija i povišene koncentracije |
| | ureje/azotemija), učestalo mokrenje, |
| | retencija urina |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | poremećaji seksualne funkcije/erektilna |
| | disfunkcija, abnormalna spermatogeneza |
| | (sa smanjenim brojem i/ili smanjenom |
| | pokretljivošću spermatozoida) |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | umor |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | povećanje gama-glutamil transferaze |
| | (usljed indukcije enzima jetre), obično |
| | nije klinički relevantno |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | povećanje alkalne fosfataze u krvi |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremena | povećanje nivoa transaminaza |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | povećanje intraokularnog pritiska, |
| | povećanje holestorola u krvi, povećanje |
| | lipoproteina velike gustine, povećanje |
| | triglicerida u krvi. Abnormalni testovi |
| | tiroidne funkcije: sniženje L-tiroksina |
| | (slobodan tiroksin, tiroksin, |
| | trijodtironin) i povećanje tiroidnog |
| | stimulativnog hormona u krvi, obično bez |
| | kliničkih manifestacija, povećanje |
| | prolaktina u krvi |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata** | sniženje gustine kostiju |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
* U pojedinim azijskim zemljama je prijavljen kao rijetko neželjeno
dejstvo. Vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka.
**Dodatne neželjene reakcije lijeka iz spontanih prijava (nepoznata
učestalost)
Sljedeće neželjene reakcije lijeka su porijeklom iz post-marketinškog
iskustva sa karbamazepinom, uključujućispontane prijave i slučajeve iz
literature. Pošto su ove reakcije prijavljene dobrovoljno iz populacije
nepoznate veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost
koja se stoga označava kao nepoznata. Neželjene reakcije lijeka su
navedene prema MedDRA klasama sistema organa. Unutar svake klase sistema
organa, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Postoje prijave o pojavi smanjenja koštane gustine, osteopenije,
osteoporoze i preloma kostiju kod pacijenata na dugotrajnom liječenju
karbamazepinom. Nije utvrđen mehanizam kojim karbamazepin djeluje na
koštani metabolizam.
Sve je više dokaza o vezi genetskih markera sa pojavom neželjenih
reakcija kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip. Kod
Japanaca i pacijenata evropskog porekla, te reakcije su se pojavile
prilikom uzimanja karbamazepina u prisustvu HLA-A*3101 alela. Drugi
marker, HLA-B*1502 je pokazao jaku povezanost sa pojavom SJS i TEN kod
Han Kineza, Tajlanđana i drugih pacijenata azijskog porijekla (za više
informacija pogledati odjeljke 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi i znaci
Znaci i simptomi predoziranja uključuju centralni nervni sistem,
kardiovaskularni ili respiratorni sistem i neželjene efekte navedene u
odjeljku 4.8.
Centralni nervni sistem: depresija CNS, dezorjentacija, smanjen nivo
svijesti, somnolencija, agitacija, halucinacije, koma; zamućenje vida,
nejasan govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, u početku
hiperrefleksija kasnije hiporefleksija; konvulzije, psihomotorni
poremećaji, mioklonus, hipotermija, midrijaza.
Respiratorni sistem: depresija disanja, plućni edem.
Kardiovaskularni sistem: tahikardija, hipotenzija i povremeno
hipertenzija, poremećaji provođenja sa produženjem QRS kompleksa;
sinkopa udružena sa prestankom rada srca.
Gastrointestinalni sistem: povraćanje, odloženo pražnjenje želuca,
smanjen motilitet crijeva.
Muskuloskeletni sistem: zabilježeni su slučajevi rabdomiolize u vezi sa
predoziranjem karbamazepinom.
Renalna funkcija: retencija urina, oligurija ili anurija; retencija
tečnosti, intoksikacija vodom usljed ADH sličnom dejstvu karbamazepina.
Laboratorijski nalazi: hiponatrijemija, moguća metabolička acidoza,
moguća hiperglikemija, povišeni nivoi mišićne kreatinin- fosfokinaze.
Liječenje
Nema specifičnog antidota.
Liječenje u početku prema pacijentovom kliničkom stanju; prijem u
bolnicu. Određivanje koncentracija u plazmi da bi se potvrdilo trovanje
karbamazepinom i da bi se ustanovila jačina predoziranja.
Pražnjenje želudačnog sadržaja, lavaža želuca i primejna aktivnog uglja.
Zakašnjelo pražnjenje želudačnog sadržaja može da dovede do odložene
resorpcije, što u fazi oporavka može da dovede do povratka simptoma
usljed intoksikacije. Medicinska podrška i njega na odjeljenju
intenzivne njege sa praćenjem rada srca i pažljivom korekcijom
disbalansa elektrolita.
Specijalne preporuke:
Savjetovana je i hemoperfuzija ugljem. Hemodijaliza je efikasan metod
liječenja kod predoziranja karbamazepinom.
Povratak i pogoršanje simptoma pri kraju drugog i trećeg dana nakon
predoziranja je očekivan usljed odložene resorpcije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na nervni sistem;
Antiepileptici; Antiepileptici; Derivati karboksamida
ATC kod: N03AF01
Spektar dejstva karbamazepina kao entiepileptičkog lijeka obuhvata:
parcijalne napade (jednostavne i kompleksne) sa ili bez sekundarne
generalizacije; generalizovane toničko-kloničke konvulzije kao i
kombinacije ovih tipova napada.
Mehanizam dejstva karbamazepina, aktivne supstance lijeka Karbapin je
samo djelimično razjašnjen. Karbamazepin stabilizuje prenadražene nervne
membrane, inhibiše ponavljana pražnjenja neurona i redukuje sinaptičko
širenje ekscitatornih impulsa. Razumljivo je da sprečavanje ponavljanih
okidanja natrijum zavisnih akcionih potencijala u depolarizovanim
neuronima, preko funkcijom i voltažom zavisne blokade natrijumovih
kanala, jeste glavni mehanizam dejstva ovog lijeka.
Smanjeno oslobađanje glutamata i stabilizacija neuronskih membrana mogu
da budu odgovorni za antiepileptičko dejstvo karbamazepina; depresorno
dejstvo na cirkulaciju dopamina i noradrenalina može da bude odgovorno
za njegova antimanična svojstva.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Karbamazepin se resorbuje skoro kompletno, ali relativno sporo iz
tableta. Kod običnih tableta prosječne maksimalne koncentracije
nepromijenjenog lijeka u plazmi se postižu u roku od 12 sati (tablete za
žvakanje 6 sati; sirup 2 sata) nakon primjene jedne oralne doze. U
pogledu količine aktivne supstance koja je resorbovana, nema klinički
značajne razlike između oralnih oblika. Nakon pojedinačne oralne doze od
400 mg karbamazepina (u obliku tableta) prosječne maksimalne
koncentracije nepromjenjenog lijeka u plazmi su približno 4,5 μg/ml.
Bioraspoloživost karbamazepina u različitim orlanim oblicima iznosi
između 85 i 100%.
Unos hrane nema značajan uticaj na brzinu i količinu resorpcije, bez
obzira na oblik doziranja karbamazepina.
Ravnotežne koncentracije karbamazepina u plazmi postižu se za 1-2
nedjelje, što je individualno, zavisno od autoindukcije karbamazepinom i
heteroindukcije ostalim ljekovima koji indukuju enzime, a takođe zavisno
od stanja pacijenta prije započinjanja liječenja, doziranja i trajanja
liječenja.
Različite formulacije karbamazepina mogu imati različitu
bioraspoloživost; da bi se izbjeglo smanjenje dejstva ili rizik od
pojave epileptičkog napada ili prekomjernih neželjenih dejstava, trebalo
bi izbjegavati promjenu formulacije.
Distribucija
Približno 70-80% karbamazepina se vezuje za serumske proteine.
Koncentracija nepromijenjene supstance u cerebrospinalnoj tečnosti i
pljuvački odgovaraju proporciji lijeka koji nije vezan za proteine u
plazmi (20-30%). Nađeno je da koncentracije u humanom mlijeku iznose
25-60% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.
Karbamazepin prolazi placentarnu barijeru. Ukoliko se uzme u obzir
kompletna resorpcija karbamazepina, volumen raspodjele kreće se od 0,8
do 1,9 L/kg.
Biotransformacija
Karbamazepin se metaboliše u jetri, gde je najvažniji epoksidni put
biotransformacije, kojim nastaje 10,11-transdiol derivat i njegovi
glukuronidi kao glavni metaboliti.
Citohrom P450 3A4 je identifikovan kao glavni izoform koji je odgovoran
za stvaranje karbamazepin 10,11- epoksida iz karbamezepina. Utvrđeno je
da je humana mikrozomalna epoksidna hidrolaza enzim koji je odgovoran za
stvaranje derivata 10,11-transdiola iz karbamazepin-10,11 epoksida.
9-hidroksi-metil-10- karbamoil akridan spada u manje značajne metabolite
vezane za ovaj put. Nakon jedne oralne doze karbamazepina oko 30% se
pojavi u urinu kao krajnji produkt epoksidnog metaboličkog puta.
Ostali važni putevi biotransformacije karbamazepina vode do nastajanja
monohidroksilisanih jedinjenja, kao i do nastajanja N-glukuronida iz
karbamazepina proizvedeneog preko UGT2B7.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije nepromjenjenog karbamazepina iznosi približno 36
sati nakon jedne oralne doze, dok nakon ponovljene primjene iznosi svega
16-24 sati (auto-indukcija hepatičkog sistema mono-oksigenaze), u
zavisnosti od trajanja liječenja. Kada se primjenjuje istovremeno sa
drugim ljekovima koji su induktori enzima jetre (fenitoin,
fenobarbital), poluvrijeme eliminacije iznosi 9-10 sati.
Prosječno poluvrijeme eliminacije 10,11-epoksidnog metabolita iz plazme
iznosi oko 6 sati, nakon jedne oralne doze samog epoksida.
Nakon primjene jedne oralne doze od 400 mg karbamazepina, 72% se
izlučuje urinom a 28% fecesom. U urinu se oko 2% doze nalazi kao
nepromijenjen lijek, a oko 1% kao farmakološki aktivan 10,11-epoksid
metabolit.
Karakteristike pacijenata
Ravnotežne koncentracije karbamazepina u plazmi koje se smatraju
“terapijskim rasponom” značajno variraju između individualnih
pacijenata; kod većine pacijenata prijavljen je raspon između 4 - 12
mikrograma/mL koji odgovara 17 – 50 mikromola/L. Koncentracije
karbamazepin 10,11-epoksida (farmakološki aktivni metabolit): približno
30% koncentracije karbamazepina.
Usljed pojačane eliminacije karbamazepina, djeci mogu biti potrebne veće
doze karbamazepina (u mg/kg) u odnosu na odrasle da bi se održale
terapijske koncentracije.
Nema pokazatelja o tome da je farmakokinetika karbamazepina kod starijih
osoba promijenjena u odnosu na mlađe.
Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ne postoje relevanti podaci o opasnosti po ljude dobijeni na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza,
lokalne tolerancije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Studije
reproduktivne toksičnosti uzvedene na životinjama nijesu dovoljne da bi
se mogao isključiti teratogeni potencijal karbamazepina na ljude.
Karcinogenost
Kod pacova, tretiranih karbamazepinom dvije godine, zabilježena je
povećana incidenca tumora jetre kod ženki i benignih tumora testisa kod
mužjaka. Nema podataka da su ova istraživanja relevantna i za
terapeutsku primjenu karbamazepina kod ljudi.
Reproduktivna toksčnost
U studijama na miševima, pacovima i kunićima, oralna primjena
karbamazepina tokom organogeneze dovela je do povećanja embrio-fetalnog
mortaliteta, porasta retardacije fetusa, u dnevnim dozama koji su bili
povezani i sa toksičnosti po majku (oko 200mg/kg dnevno). Karbamazepin
je bio teratogen u mnogobrojnim studijama, naročito na miševima, međutim
ili nije pokazao ili je pokazao minimalan teratogeni potencijal u dozama
relevantnim za ljude. U reproduktivnim studijama na pacovima, pokazao je
smanjenje tjelesne mase u dozama od 192 mg/kg dnevno.
Plodnost
U studijama hronične toksičnosti na pacovima, zabilježena je atrofija
testisa i aspermatogeneza povezana sa primjenom karbamazepina.
Bezbjedonosna granica za pojavu ovih efekata nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Celuloza, mikrokristalna;
Natrijum skrobglikolat (tipA);
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnost
Nije relevantno za preparat.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite
od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Al/PVC blister sa 10 tableta. U kutiji se nalazi 5 blistera (ukupno 50
tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Karbapin^(®), tableta, 200 mg, blister, 50 tableta: 2030/14/479 – 1271
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Karbapin^(®), tableta, 200 mg, blister, 50 tableta: 17.12.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2014. godine
▲ Karbapin^(®), 200mg, tableta,
blister, 5x10 tableta
Proizvođač: Hemofarm A.D.
Adresa: Beogradski put b.b., 26300 Vršac, Republika Srbija
Podnosilac zahtjeva: Hemofarm A.D. Vršac Poslovna Jedinica Podgorica
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica , Crna Gora
1. NAZIV LIJEKA
▲ Karbapin^(®), 200mg, tablete
INN: karbamazepin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
1 tableta sadrži:
karbamazepin 200 mg
Za pomoćne supstance vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
Okrugla tableta, bijele do skoro bijele boje, sa dvije ukrštene podione
crte na jednoj strani.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Epilepsija-generalizovani tonično-klonični i parcijalni napadi.
Karbapin obično nije efikasan u terapiji apsansa (petit mal), kao ni u
terapiji miokloničnih konvulzija. Štaviše, napadi se mogu pogoršati kod
pacijenata sa atipičnim apsans konvulzijama.
Paroksizmalni bol kod neuralgije trigeminusa.
Profilaksa manično-depresivne psihoze kod pacijenata koji ne reaguju na
terapiju litijumom.
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Karbapin se uzima oralnim putem, obično u dvije do tri podijeljene
doze. Lijek Karbapin se može uzimati tokom, poslije ili između obroka,
sa malo tečnosti npr. čašom vode.
Prije započinjanja terapije karbamazepinom, kada god je to moguće, kod
određenih populacionih grupa (Kina,Tajvan), preporučuje se testiranje na
prisustvo HLA-B*1502 alela, s obirom da je prisustvo ovog alela snažan
prediktor rizika za nastanak teškog oblika Stevens-Johnson-ovog sindroma
koji je povezan sa primjenom karbamazepina (vidjeti odjeljak 4.4).
Epilepsija
Kada je moguće, lijek Karbapin treba propisivati kao monoterapiju. Da bi
se postigla adekvatna kontrola napada dozu karbamazepina treba
prilagoditi potrebama svakog pacijenta ponaosob. Određivanje
koncentracija lijeka u plazmi može biti od pomoći u utvrđivanju
optimalne doze lijeka. U liječenju epilepsije, doza karbamazepina obično
zahtijeva ukupne koncentracije lijeka u plazmi od 4 do 12 mikrograma/mL
(od 17 do 50 mikromola/L) (vidjeti upozorenja i mjere opreza).
Odrasli: Za lijek Karbapin savjetuje se primjena šeme postepenog
uvećanja doze koju treba prilagoditi potrebama svakog pacijenta
ponaosob.
Karbapin treba uzimati u nekoliko podijeljenih doza u početku, 100-200
mg jednom ili dva puta dnevno. Dnevna doza se postepeno povećava do
postizanja optimalnog terapijskog odgovora, a to je obično 800-1200 mg
dnevno. Nekim pacijentima je potrebna primjena 1600 mg ili čak 2000 mg
dnevno, data u podijeljenim dozama.
Stariji pacijenti: Usljed potencijalnih interakcija sa drugim ljekovima,
doza lijeka Karbapin za starije pacijente treba da se određuje uz oprez.
Djeca i adolescenti: Za lijek Karbapin savjetuje se primjena šeme
postepenog uvećanja doze koju treba prilagoditi potrebama svakog
pacijenta ponaosob.
Uobičajeno doziranje je 10 - 20 mg/kg tjelesne mase dnevno, podijeljeno
u više pojedinačnih doza.
Karbapin se ne preporučuje za djecu mlađu od 5 godina.
5 - 10 godina starosti: 400 – 600 mg dnevno (2 do 3 tablete dnevno,
podijeljeno u 2 do 3 pojedinačne doze)
10 - 15 godina starosti: 600 – 1000 mg na dan (3-5 tableta dnevno)
> 15 godina starosti: 800 do 1200 mg dnevno (isto kao doza za odrasle).
Maksimalna preporučena doza :
Do 6 godina starosti: 35 mg/kg dnevno
6 - 15 godina starosti: 1000 mg dnevno
> 15 godina starosti: 1200 mg dnevno
Karbapin treba da se primjenjuje kao jedini antiepileptički lijek kad
god je to moguće. Ukoliko se upotrebljava u politerapiji, preporučuje se
primjena iste šeme povećanja doze.
Ako se Karbapin dodaje već postojećoj antiepileptičkoj terapiji, mora se
uvoditi postepeno, održavajući ili ako je potrebno, prilagođavajući dozu
drugog antiepileptika (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije sa drugim
ljekovima i druge vrste interakcija).
Trigeminalna neuralgija
Početno doziranje od 200 - 400 mg dnevno treba postepeno povećavati do
potpunog prestanka bolova (uobičajna doza od 200 mg 3 - 4 puta dnevno).
Uobičajena doza od 200 mg 3 - 4 puta dnevno je dovoljna za otklanjanje
bola. U pojedinim slučajevima može da bude potrebna dnevna doza lijeka
Karbapin od 1600 mg. Međutim, kada se postigne zadovoljavajuća kontrola
bola, doza se postepeno smanjuju do najniže doze kojom se održava efekt
lijeka. Maksimalna preporučena doza lijeka je 1200 mg dnevno. Kada bol
popusti, treba pokušati postepeno prekinuti terapiju dok se drugi napad
ne javi.
Stariji :
Doziranje u trigeminalnoj neuralgiji s obzirom na moguće interakcije i
različite farmakokinetike antiepileptičnih ljekova, potreban je oprez
pri određivanju doze lijeka Karbapin kod starijih pacijenata.
Kod starijih pacijenata, preporučuje se inicijalna doza od 100 mg dva
puta dnevno. Inicijalnu dozu od 100 mg dva puta dnevno treba postepeno
povećavati dok se ne postigne prestanak bola (uobičajna doza od 200 mg
3 - 4 puta dnevno). Nakon toga dozu treba postepeno smanjivati do
najniže doze kojom se održava efekat lijeka. Maksimalna preporučena doza
lijeka je 1200 mg dnevno. Kada bol popusti, treba pokušati postepeno
prekinuti terapiju dok se drugi napad ne javi.
Profilaksa manično-depresivne psihoze kod pacijenata koji ne reaguju na
terapiju litijumom:
Početnu dozu od 400 mg dnevno podijeljenu u više doza, treba postepeno
povećavati sve do postizanja adekvatne kontrole simptoma bolesti ili dok
se ne postigne ukupna doza od 1600 mg podijeljena u više doza. Uobičajen
dozni režim je 400 - 600 mg dnevno, podijeljeno u više doza.
Posebne populacije
Bubrežna insuficijencija/Insuficijencija jetre
Nema podataka o farmakokinetici karbmazepina kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre ili bubrega.
4.3 Kontraindikacije
Karbapin je kontraindikovan kod pacijenata sa utvrđenom preosjetljivošću
na karbamazepin ili strukturno srodne ljekove, npr. triciklične
antidepresive ili na bilo koju od njegovih pomoćnih supstanci (vidjeti
odjeljak 6.1).
Karbapin je takođe kontraindikovan kod pacijenata sa atrioventrikularnim
blokom, sa istorijom bolesti vezanom za depresiju kostne srži ili
istorijom hepatičke porfirije (npr. akutna intermitentna porfirija,
porfirjia cutanea tarda, porfirija variegata).
Primjena lijeka Karbapin u kombinaciji sa inhibitorima monoamino
oksidaze (IMAO) je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.5. Interakcije
sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upozorenja
Agranulocitoza i aplastična anemija mogu da prate primjenu lijeka
Karbapin, međutim, zbog niske incidence ovih stanja veoma je teško
dobiti validne procjene rizika za primjenu lijeka. Ukupni rizik u opštoj
neliječenoj populaciji procjenjen je na 4,7 osoba od milion osoba na
godišnjem nivou za agranulocitozu, odnosno 2 osobe od milion osoba
godišnje za aplastičnu anemiju.
Povremeno do često javlja se smanjen broj trombocita ili leukocita kod
primjene lijeka Karbapin. Potrebno je da se od pacijenta prije
liječenja, kao početna osnova, dobije analiza krvne slike, uključujući
trombocite i ako je moguće retikulocite, kao i nivo serumskog gvožđa, a
potom da se periodično provjerava.
Pacijente i njihove rođake treba upozoriti na rane toksične znakove i
simptome koji ukazuju na potencijalni hematološki problem, kao i na
simptome kožnih ili reakcija jetre. Ako se pojave reakcije kao što su
groznica, upaljeno grlo, osip, ulceracije u usnoj duplji, lako
nastajanje modrica, petehijalno ili purpurno krvarenje, pacijenta treba
uputiti da se odmah javi svom ljekaru.
Ako je broj leukocita ili trombocita nizak ili se smanji za vrijeme
liječenja, pacijenta i njegovu krvnu sliku treba pažljivo pratiti
(vidjeti odjeljak 4.8 Neželjeni efekti). Međutim, liječenje lijekom
Karbapin treba prekinuti ako se
kod pacijenta razvije ozbiljna leukopenija, progresivna ili praćena
kliničkim simptomima, npr. groznicom ili upalom grla. Davanje lijeka
Karbapin takođe treba obustaviti ukoliko se pojave bilo kakvi znaci
značajne depresije kostne srži.
Prije početka liječenja takođe treba uraditi funkcionalne testove jetre
i periodično ih nakon toga ponavljati, naročito kod pacijenata sa
istorijom oboljenja jetre i kod starijih pacijenata. Primjenu lijeka
odmah obustaviti u slučajevima pogoršane funkcije jetre ili akutnih
oboljenja jetre.
Kod pacijenata koji primaju karbamazepin, neki testovi funkcije jetre
mogu da pokažu neuobičajene rezultate, naročito gama- glutamil
transferaza (GGT). Ovo se vjerovatno dešava usljed indukcije hepatičkih
enzima. Indukcija enzima takođe može da dovede do blagog povećanja nivoa
alkalne fosfataze. Ova povećanja metaboličkog kapaciteta jetre nijesu
indikacija za prestanak liječenja karbamazepinom.
Teške reakcije jetre na karbamazepin dešavaju se veoma rijetko. Razvoj
znakova i simptoma disfunkcije jetre ili aktivnog oboljenja jetre treba
hitno ispitati, a liječenje Karbapin tabletama prekinuti, dok se ne
sazna uzrok oštećenja jetre.
Suicidalne ideje i ponašanje su registrovani kod pacijenata liječenih
antiepilepticima u nekoliko indikacija. Meta- analiza randomizovanih
placebo kontrolisanih studija antiepileptika je takođe pokazala blago
povećan rizik od suicidalnih ideja i ponašanja. Mehanizam ovog rizika
nije poznat a dostupni podaci ne isključuju mogućnost povećanog rizika
za karbamazepin.
Zbog toga treba pratiti znakove suicidalnih ideja i ponašanja kod
pacijenata i razmotriti odgovarajuću terapiju. Pacijente (i porodice
pacijenata) treba posavjetovati da potraže pomoć ljekara ako se znakovi
suicidalnih ideja i ponašanja pojave.
Vrlo rijetko su, nakon upotrebe karbamazepina, prijavljeni teški oblici
dermatoloških reakcija uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TEN:
poznata i kao Sindrom Lyell) i Stevens Johnson-ov sindrom (SJS).
Pacijenti sa teškim oblicima dermatoloških reakcija mogu zahtijevati
hospitaizaciju jer ova stanja mogu biti životno ugrožavajuća i fatalna.
Veći broj slučajeva SJS/TNS se javlja u prvih nekoliko mjeseci liječenja
lijekom Karbapin. Procjenjuje se da se ove reakcije javljaju u 1-6 od 10
000 novih korisnika u zemljama gde je stanovništvo pretežno bijele rase.
Ukoliko se jave znakovi i simptomi koji ukazuju na pojavu teških oblika
kožnih reakcija (npr. SJS, Sindrom Lyell/ TNF), odmah obustaviti
primjenu lijeka i razmotriti primjenu alternativne terapije.
Dermatološke reakcije
Tokom liječenja karbamazepinom priavljene su ozbiljne i ponekad fatalne
dermatološke reakcije uključujući toksičnu epidermalnu nekrolizu (TNF) i
Stevens-Johnson sindrom (SJS). Procjenjuje se da se ove reakcije
javljaju u 1-6 od
10 000 novih korisnika u zemljama gdje je stanovništvo pretežno bijele
rase, ali se procjenjuje da je rizik u nekim azijskim zemljama 10 puta
veći.
Postoji rastući dokaz o ulozi različitih HLA alela u neželjenim
reakcijama koje su imunološki posredovane kod predisponirajućih
pacijenata (pogledati odjeljak 4.2).
Povezanost sa HLA-B*1502 kod Han Kineza, Tajlanđana i druge azijske
populacije
Pokazano je da su nosioci HLA-B*1502 alela kod izvornih Han Kineza i u
populaciji porijeklom sa Tajlanda snažno povezivani sa rizikom od
razvoja Stevens-Johnson-ovog sindroma (SJS) kada su liječeni
karbamazepinom. Procjenjeno je da je prevalenca HLA-B*1502 alela kod Han
Kineza i Tajlanđana oko 10%. Ovim osobama je potrebno izvršiti skrining
za taj alel, kad god je moguće, prije liječenja karbamazepinom (vidjeti
odjeljak 4.2). Ukoliko je kod ovih osoba test pozitivan ne bi trebalo
započeti terapiju karbamazepinom, osim ukoliko ne postoji druga
terapijska opcija. Testirani pacijenti koji su negativni na HLA-B*1502
alel imaju mali rizik za razvoj SJS, mada se i dalje veoma rijetko mogu
javiti reakcije.
Postoje neki podaci koji ukazuju na povećan rizik od pojave ozbiljne
TEN/SJS povezane sa uzimanjem karbamazepina i kod drugih azijskih
populacija. Zbog prevalence ovog alela kod drugih azijskih populacija
(npr. više od 15% Filipinaca i Malezijaca), treba razmotriti opšte
testiranje rizičnih populacija na prisustvo HLAB*1502.
Prevalenca HLA-B*1502 alela je neznatna kod npr. osoba evropskog
porijekla, Afrikanaca, osoba hispano porijekla kao i kod Japanaca i
Korejaca (<1%).
Povezanost sa HLA-A*3101 - kod osoba evropskog porijekla i japanske
populacije
Postoje podaci koji ukazuju da je HLA-A*3101 povezan sa povećanim
rizikom od razvoja karbamazepin indukovanih neželjenih reakcija na koži
kao što su SJS, TEN, sindrom egzantema izazvan lijekom s eozinofilijom i
sistemskim simptomima (DRESS) ili manje teška akutna generalizovana
egzantematozna pustuloza (AGEP) i makulopapularni osip (vidjeti odjeljak
4.8) kod osoba evropskog porijekla i Japanaca.
Učestalost HLA-A*3101 alela široko varira između etničkih populacija.
Prevalenca HLA-A*3101 alela je 2 do 5% kod osoba evropskog porekla i oko
10% kod Japanaca.
Prisustvo HLA-A*3101 alela može povećati rizik od pojave kožnih reakcija
izazvanih karbamazepinom (uglavnom manje ozbiljne) sa 5.0% kod opšte
populacije do 26% kod ispitanika porijeklom iz Sjeverne Evrope, dok
odsustvo smanjuje rizik sa 5% na 3.8%.
Nema dovoljno podataka da bi se preporučio skrining na HLA-A*3101 prije
otpočinjanja terapije karbamazepinom.
Ako se za pacijente evropskog porekla ili Japance zna da su pozitivni na
HLA-A*3101 alel, treba razmotriti upotrebu karbamazepina ukoliko se
procjeni da korist prevazilazi rizik.
Ostale dermatološke reakcije
Blage reakcije na koži, npr. izolovan makularni ili makulopapularni
egzantem, većinom su prolazni i nijesu ugrožavajući, a obično se povuku
za nekoliko dana ili nedjelja, bilo za vrijeme kontinuirane terapije ili
nakon smanjenja u doziranju. Međutim, s obzirom da može biti teško
razlikovati rane znake teških oblika kožnih reakcija od blagih,
prolaznih formi, pacijent mora biti pod strogim nadzorom, zbog ukidanja
lijeka u slučaju pogoršanja simptoma s nastavkom terapije.
Nije uočena veza između prisustva HLA-B*1502 i rizika pojave manje
ozbiljnih kožnih neželjenih reakcija, kao što su hipersenzitivni sindrom
na antikonvulzive ili ne tako ozbiljni osip (makulopapularna erupcija).
Hipersenzitivnost
Karbapin može da bude okidač za reakcije preosjetljivosti, uključujući
sindrom egzantema izazvan lijekom sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima (DRESS), reaktivaciju humanog herpes virusa-6 udruženu sa
sindromom egzantema izazvanim lijekom sa eozinofilijom i sistemskim
simptomima, odloženu preosjetljivost više organa sa groznicom, osipom,
vaskulitisom, limfadenopatijom, artralgijom, leukopenijom,
eozinofilijom, hepatosplenomegalijom, abnormalnim vrijednostima
funkcionalnih testova jetre i sindromom nestajanja žučnog kanala
(destrukcija i nestanak intrahepatičkih žučnih puteva), koji se mogu
javiti u različitim kombinacijama. Takođe, i ostali organi mogu biti
zahvaćeni (npr. pluća, bubrezi, srce, kolon), vidjeti odjeljak 4.8
Neželjena dejstva.
Generalno, ukoliko se pojave znaci i simptomi reakcija preosjetljivosti,
Karbapin tablete treba odmah ukinuti.
Pacijente koji su pokazali preosjetljivost na Karbapin treba
obavijestiti da kod 25-30% pacijenata može da se javi unakrsna
preosjetljivost između karbamazepina i okskarbazepina.
Ukrštena preosjetljivost se može javiti i između karbamazepina i
fenitoina.
Karbapin treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa mješovitim
napadima koji uključuju tipične ili netipične apsanse. U svim ovim
stanjima, Karbapin može da pogorša napade. U slučajevima pogoršanja
napada treba prekinuti primjenu lijeka Karbapin
Može da dođe do povećanja učestalosti napada u toku mijenjanja terapija
sa oralnih oblika na supozitorije.
Smanjenje doze i nagli prekid liječenja
Naglo ukidanje primjene lijeka Karbapin može da izazove epileptičke
napade i zato Karbapin treba postepeno povlačiti iz upotrebe. Ukoliko je
neophodno da se upotreba lijeka Karbapin naglo obustavi kod pacijenata
sa epilepsijom, prelazak na drugi antiepileptik treba ako je potrebno
izvršiti preko odgovarajućeg lijeka.
Endokrinološki efekti
Kod žena koje su uzimale Karbapin tokom terapije hormonskim
kontraceptivima su zabilježena probojna krvarenja. Pouzdanost hormonske
kontracepcije može biti narušena od strane Karbapina i žene u
generativnom periodu, treba posavjetovati da razmisle o upotrebi
alternativnih metoda kontracepcije tokom korišćenja Karbapin tableta.
Pacijenti koji uzimaju Karbapin, a moraju da koriste oralne
kontraceptive treba da dobiju preparat koji sadrži ne manje od 50
mikrograma estrogena ili da razmotre korišćenje jedne od alternativnih
nehormonskih metoda kontracepcije.
Praćenje nivoa u plazmi
Iako su korelacije između doze i koncentracija karbamazepina u plazmi i
između koncentracija u plazmi i kliničke efikasnosti ili tolerancije
prilično slabe, praćenje koncentracija u plazmi može da bude korisno u
sljedećim stanjima: dramatičan porast učestalosti napada/verifikacije
komplijanse pacijenta; tokom trudnoće; kod liječenja djece ili
adolescenata; kod sumnje na poremećaje resorpcije; kod suspektne
toksičnosti pri primjeni više od jednog lijeka (vidjeti odjeljak 4.5
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija).
Mjere opreza
Karbapin treba propisivati jedino nakon kritične procjene odnosa
korist/rizik i pažljivog monitoringa u toku same terapije kod pacijenata
sa oboljenjima srca, jetre ili bubrega, pri pojavi neželjenih
hematoloških reakcija na druge ljekove ili kod pacijenata kod kojih je
ranija terapija karbamazepinom prekinuta iz bilo kojeg razloga.
Preporuka je da se urade početne i periodične kompletne analize urina i
određivanje nivoa uree u krvi.
Hiponatrijemija
Tokom upotrebe Karbapin može doći do pojave hiponatrijemije. Kod
pacijenata sa već postojećim bubrežnim oboljenjima povezanim sa niskim
nivoom natrijuma ili kod pacijenata koji istovremeno koriste ljekove
koji smanjuju nivo natrijuma (npr. diuretici, ljekovi povezani sa
neadekvatnom sekrecijom antidiuretskog hormona ADH), nivoi natrijuma u
serumu moraju se izmjeriti prije početka upotrebe karbamazepina. Nakon
toga, nivo natrijuma u serumu bi trebalo mjeriti poslije približno dvije
nedjelje i nakon toga u mjesečnim intervalima u toku prva tri mjeseca
tokom terapije ili u skladu sa kliničkim potrebama. Ovi faktori rizika
mogu se naročito primijeniti na starije pacijente. Ako se uoči
hiponatrijemija, restrikcija vode je jedna od značajnih kontra-mjera
ukoliko je klinički indikovana.
Hipotireoidizam
Karbamazepin može sniziti koncentracije tireoidnih hormona u serumu
preko indukcije enzima zahtijevajući povećanje doze supstitucione
tireoidne terapije kod pacijenata sa hipotireoidizmom. Stoga se predlaže
praćenje funkcije štitaste žlijezde da bi se prilagodile doze
supstitucione tireoidne terapije.
Antiholinergički efekti
Karbapin je pokazao blagu antiholinergičku aktivnost; prema tome,
pacijente sa povećanim intraokularnim pritiskom i retencijom urina treba
upozoriti i upoznati sa mogućim opasnostima.
Psihijatrijski efekti
Ne treba gubiti iz vida mogućnost aktivacije latentne psihoze i, kod
starijih pacijenata, konfuzije ili uznemirenosti.
Interakcije
Istovremena primjena inhibitora CYP3A4 ili inhibitora epoksidne
hidroksilaze sa karbamazepinom može indukovati neželjene reakcije
(povećanje koncentracija karbamazepina ili karbamazepin-10,11 epoksida u
plazmi). Doziranje Karbapina treba prilagoditi i/ili pratiti nivoe u
plazmi.
Istovremena primjena induktora CYP3A4 sa karbamazepinom može smanjiti
plazma koncentracije karbamazepina i njegove terapijske efekte, dok
prekid terapije induktorima CYP3A4 može povećati koncentracije
karbamazepina u plazmi. Doze Karbapina treba da budu prilagođene.
Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i ostalih enzima faze I i II
enzimskih sistema jetre, i zato može smanjiti koncentracije ljekova koji
se uglavnom metobolizuju indukcijom CYP3A4 metabolizma.(vidjeti odjeljak
4.5 Interakcije).
Žene u generativnom periodu treba upozoriti da istovremena primjena
Karbapina sa hormonskim kontraceptivima može dovesti do izostanka
kontraceptivnog efekta (vidjeti odjeljak 4.5 Interakcije i 4.6 Trudnoća
i dojenje). Alternativni nehormonski oblici kontracepcije se preporučuju
tokom upotrebe Karbapina.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Citohrom P450 3A4 (CYP3A4) je glavni enzim koji učestvuje u metabolizmu
karbamazepina, nakon čega nastaje aktivni metabolit
karbamazepin-10,11-epoksid. Istovremena primjena inhibitora enzima
CYP3A4 može povećati koncentraciju karbamazepina u plazmi I vjerovatnost
nastanka neželjenih dejstava. Istovremena primjena induktora enzima
CYP3A4 može povećati stepen metabolizma karbamazepina, smanjiti njegovu
koncentraciju u serumu i terapijski odgovor.
Slično tome, obustavom primjene induktora CYP3A4 može se smanjiti
metabolizam karbamazepina i dovesti do povećanja nivoa karbamazepina u
plazmi.
Karbamazepin je snažan induktor CYP3A4 i drugih enzima faze I i II
enzimskih sistema u jetri, stoga može da redukuje koncentracije u plazmi
ljekova koji se istovremeno primjenjuju, a koji se uglavnom metabolišu
preko CYP3A4.
Humana mikrozomalna epoksidna hidrolaza je enzim koji je odgovoran za
stvaranje derivata 10,11-transdiol iz karbamazepin-10,11 epoksida.
Istovremena primjena inhibitora humane mikrozomalne epoksidne hidrolaze
može dovesti do porasta koncentracije karbamazepin-10,11 epoksida u
plazmi.
Interakcije koje dovode do kontraindikacija
Upotreba Karbapina je kontrainikovana u kombinaciji sa inhibitorima
monoamino-oksidaze
(IMAO) ; prije početka primjene Karbapina, IMAO treba isključiti iz
terapije minimalno dvije nedjelje ili duže ako to klinička situacija
dozvoljava (vidjeti kontraindikacije).
Ljekovi koji mogu povisiti nivo karbamazepina u plazmi
Budući da povišeni nivoi karbamazepina u plazmi mogu za posljedicu imati
neželjena dejstva (npr. vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija),
dozu lijeka Karbapin treba prilagoditi i/ili pratiti koncentracije u
plazmi ukoliko se koristi istovremeno sa sljedećim ljekovima:
Analgetici, antiniflamatorni ljekovi: dekstropropoksifen
Androgeni: danazol
Antibiotici: makrolidni antibiotici (npr. eritromicin, klaritromicin),
ciprofloksacin
Antidepresivi: fluoksetin, fluvoksamin, paroksetin, trazodon
Antiepileptici: vigabatrin
Antigljivični ljekovi: azoli (npr. itrakonazol, ketokonazol, flukonazol,
vorikonazol). Alternativni antikonvulzivi se mogu preporučiti kod
pacijenata koji se liječe vorikonazolom ili itrakonazolom.
Antihistaminici: loratadin
Antipsihotici: olanzapin
Antituberkulotici: izonijazid
Antivirotici: inhibitori proteaze kod liječenja HIV-a (npr. ritonavir)
Inhibitri karboanhidraze: acetazolamid
Kardiovaskularni ljekovi: verapamil, diltiazem
Gastrointestinalni ljekovi: cimetidin, omeprazol
Ostale interakcije: sok od grejpfruta, nikotinamid (samo u visokim
dozama)
Ljekovi koji mogu povećati nivo aktivnog metabolita
karbamazepin-10,11-epoksida u plazmi
Pošto povišeni nivoi karbamazepin -10,11 epoksida u plazmi mogu dovesti
do pojave neželjenih reakija (npr.
vrtoglavica, pospanost, ataksija, diplopija), doze lijeka Karbapin treba
prilagoditi i/ili mjeriti koncentraciju lijeka u plazmi ukoliko se
koristi istovremeno sa sljedećim ljekovima:
Kvetiapin, primidon, progabid, valproinska kiselina, valnoktamid i
valpromid.
Ljekovi koji mogu smanjiti nivo karbamazepina u plazmi
Doza karbamazepina se mora prilagoditi kada se istovremeno primjenjuje
sa supstancama opisanim u nastavku:
Antiepileptici: okskarbazepin, fenobarbital, fenitoin ( da se izbjegne
intoksikacija fenitoinom i subterapijske
koncentracije karbamazepina, preporuka je da se podesi koncentracija
fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL prije uvođenja karbamazepina) i
fosfenitoin, primidon i možda, iako su podaci djelimično kontradiktorni,
eventualno i klonazepam.
Antineoplastici: cisplatin ili doksrubicin
Antituberkulotici: rifampicin
Bronhodilatatori ili ljekovi za astmu: teofilin, aminofilin
Dermatološki ljekovi: izotretinoin
Ostale interakcije: herbalnog preparata kao što je Hypericum perforatum
(kantarion).
Efekat lijeka Karbapin na nivo drugih ljekova u plazmi koji se
istovremeno primjenjuju
Karbamazepin može sniziti nivoe u plazmi, smanji ili čak poništi
aktivnost određenih ljekova. Doziranje sljedećih ljekova može
zahtijevati prilagođavanje kliničkim potrebama:
Analgetici, antiinflamatorni ljekovi: buprenorfin, metadon, paracetamol
(dugotrajna primjena karbamazepina i paracetamola može biti povezana sa
hepatotoksičnoću), tramadol
Antibiotici: doksiciklin, rifabutin
Antikoagulansi: oralni antikoagulansi (varfarin i acenokumarol)
Antidepresivi: bupropion, citalopram, mianserin, sertralin, trazodon,
triciklični antidepresivi (npr. imipramin, amitriptilin, nortriptilin,
klomipramin)
Antiemetici: aprepitant
Antiepileptici: klobazam, klonazepam, etosuksimid, lamotrigin,
okskarbamazepin, primidon, tiagabin, topiramat, valproična kiselina,
zonisamid. Da se izbjegne intoksikacija fenitoinom i subterapijske
koncentracije karbamazepina, preporuka je se da se podesi koncentracija
fenitoina u plazmi na 13 mikrograma/mL prije uvođenja karbamazepina.
Bilo je rijetkih izvještaja o povećanju nivoa mefenitoina u plazmi.
Antigljivični ljekovi: itrakonazol, vorikonazol. Alternativni
antikonvulzivi se mogu preporučiti kod pacijenata koji se liječe
vorikonazolom ili itrakonazolom.
Antihelmici: albendazol
Antineoplastici: imatinib, ciklofosfamid, lapatinib, temsirolimus
Antipsihotici: klozapin, haloperidol i bromperidol, olanzapin,
kvetiapin, risperidon, aripiprazol, paliperidon Antivirotici: inhibitori
proteaze kod liječenja HIV-a (npr. indinavir, ritonavir, sakvinavir)
Anksiolitici: alprazolam
Bronhodilatatori ili ljekovi za astmu: teofilin
Kontraceptivi: hormonski kontraceptivi (treba razmotriti alternativne
metode kontracepcije)
Kardiovaskularni ljekovi: blokatori kalcijumovih kanala
(dihidropiridinska grupa) npr. felodipin, digoksin, simvastatin,
atorvastatin, lovastatin, cerivastatin, ivabradin
Kortikosteroidi: kortikosteroidi (npr. prednizolon, deksametazon)
Ljekovi za liječenje erektilne disfunkcije: tadalafil
Imunosupresivi: ciklosporin, everolimus, takrolimus, sirolimus
Tireoidni ljekovi:levotiroksin
Ostale interakcije: proizvodi koji sadrže estrogene i/ili progesterone.
Kombinacije koje bi trebalo imati u vidu
Prijavljeno je da istovremena primjena karbamazepina i levetiracetama
povećava toksičnost indukovanu karbamazepinom.
Prijavljeno je da istovremena primjena karbamazepina i izoniazida
povećava hepatotoksičnost indukovanu izonijazidom. Kombinacija litijuma
i karbamazepina može da dovede do pojačane neurotoksičnosti, čak i kad
su koncentracije litijuma u plazmi u okviru terapijskog raspona.
Kombinovana upotreba karbamazepina i metoklopramida ili analeptika, npr.
haloperidola, tioridazina, takođe može da dovede do pojačanih
neuroloških neželjenih dejstava.
Istovremena terapija Karbapin tabletama i nekim diureticima
(hidrohlortiazid, furosemid) može da dovede do simptomatske
hiponatrijemije.
Karbamazepin može da antagonizuje dejstva nedepolarišućih miorelaksanasa
(npr. pankuronijum); njihovo doziranje treba povećati a pacijente
pratiti zbog pojave neuobičajeno brzog oporavka od neuromuskularne
blokade.
Karbmazepin, kao i drugi psihoaktivni ljekovi, može da smanji
toleranciju na alkohol; prema tome, pacijentu se savjetuje uzdržavanje
od alkohola u toku liječenja.
Interferencija sa serološkim testiranjem
Usljed interferencije, karbamazepin može dovesti do lažno pozitivnih
koncentarcija perfenazina u HPLC analizama.
Karbamazepin i 10,11 epoksidni metabolit mogu dovesti do lažno
pozitivnih koncentracija tricikličnih antidepresiva u fluorescentnoj
polarizovanoj imunoesej metodi.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Poznato je da je potomstvo majki koje boluju od epilepsije podložnije
razvojnim poremećajima, uključujući i
malformacije. Međutim postoje izvještaji o postojanju razvojnih
poremećaja i malformacija vezanih za Karbapin,
uključujući tu i spinu bifidu, kao i druge kongenitalne anomalije: na
primjer kraniofacijalni defekti, kardiovaskularne malformacije,
hipospadije i anomalije vezane za različite organske sisteme. Pacijente
treba savjetovati vezano za mogućnost povećanog rizika od malformacija i
dati mogućnost prenatalnog skrininga. Na osnovu podaka iz jednog
registra trudnoće u Sjevernoj Americi, stopa velikih urođenih anomalija
definisanih kao strukturne abnormalnosti od hirurške, medicinske i
esteske važnosti, koje su dijagnostifikovane u roku od 12 nedjelja od
rođenja, je bila 3% (95% Cl 2.1% do 4.2%) kod majki koje su bile na
monoterapiji karbamazepinom u prvom trimestru trudnoće i 1,1% (95% Cl
0.35% do 2.5%) kod trudnica koje nijesu uzimale antiepileptičke ljekove
(relativni rizik 2.7, 95% Cl 1.1 do 7.0).
Uzimajući u obzir ove podatke:
- Trudnice sa epilepsijom treba liječiti uz posebnu predostrožnost.
- Ako žene koje primaju Karbapin ostanu u drugom stanju u toku
liječenja, ili ako se pojavi problem započinjanja liječenja Karbapinom
tokom trudnoće, potrebno je pažljivo procijeniti potencijalnu korist
lijeka u odnosu na moguće štetno dejstvo, naročito u prva tri mjeseca
trudnoće.
- Kod žena u generativnom periodu Karbapin bi trebalo, kad god je to
moguće, propisivati kao monoterapiju, jer je incidenca kongenitalnih
anomalija na potomstvo žena liječenih kombinacijom antiepileptičkih
ljekova veća u odnosu na majke koje su primale monoterapiju. Rizik od
malformacija nakon primjene karbamazepina kao politerapije, varira u
zavisnosti od specifičnosti ljekova koji se koriste i može biti veći u
politerapiji u koja uključuje kombinacija sa valproatom.
- Savjetuje se davanje minimalnih efektivnih doza, kao i redovno
određivanje koncentracija lijeka u plazmi. Plazma koncentraciju bi
trebalo održavati na donjoj granici terpijskog opsega od 4 do 12
mikrograma /ml pod uslovom da se obezbijedi kontrola praćenja. Postoje
dokazi koji ukazuju da je rizik od malformiteta primjenom
karbamazepina dozno zavisan npr. u dozi < 400mg na dan, stopa
malformacija je niža nego pri višim dozama karbamazepina.
- Pacijente treba obavijestiti o mogućnosti povećanog rizika od
malformacija i omogućiti im prenatalni skrining.
- Efikasna antiepileptička terapija ne smije da se prekida u periodu
trudnoće, jer pogoršanje bolesti može da bude štetno i po majku i po
fetus.
Praćenje i prevencija
- Poznato je da u trudnoći može da se javi deficit folne kiseline.
Prijavljeno je da antiepileptički ljekovi pogoršavaju taj nedostatak.
Ovaj deficit može da doprinese povećanju incidence anomalija pri
rođenju potomstva žena sa liječenom epilepsijom. Prema tome, savjetuje
se nadoknada folne kiseline prije i tokom trudnoće.
Novorođenčad
- Takođe se savjetuje profilaktičko davanje vitamina K1 majci tokom
posljednjih nedjelja trudnoće, kao i novorođenčetu da bi se spriječili
poremećaji krvarenja kod potomstva.
Prijavljeno je i nekoliko slučajeva konvulzija kod novorođenčeta i/ili
respiratorne depresije povezane sa maternalnim karbamazepinom i
primjenom drugih antikonvulziva. Prijavljeno je i nekoliko slučajeva
neonatalnog povraćanja, proliva i/ili slabiji apetit povezani sa
maternalnim karbamazepinom. Ove reakcije mogu da predstavljaju
neonatalni apstinencijalni sindrom (sindrom obustave).
Žene u reproduktivnom periodu i kontraceptivne mjere
Zbog enzimske idukcije, Karbapin može da smanji terapijski efekat
oralnih kontraceptiva koji sadrže estrogen i/ili progesterone. Žene u
reproduktivnom period treba svjetovati da koriste alternativne metode
kontracepcije dok su na terapiji Karbapinom.
Upotreba lijeka tokom dojenja
Karbamazepin se izlučuje u majčino mlijeko (oko 25 - 60% koncentracije u
plazmi). Neophodno je procijeniti odnos koristi i rizika, zbog moguće
pojave neželjenih efekata lijeka kod odojčeta. Majke koje uzimaju
karbamazepin mogu da doje svoje bebe, ukoliko se kod djeteta prati
moguća pojava neželjenih dejstava (npr. pretjerana pospanost, alergijske
reakcije na koži).
Postoje izvještaji o holeostatskom hepatitisu kod novorođenčadi
izloženih karbamazepinu prije porođaja ili za vrijeme dojenja.
Fertilitet
Bilo je rijetkih prijava oslabljene muške fertilnosti i/ili abnormalne
spermatogeneze.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilom i rukovanja mašinama
Sposobnost pacijenta da reaguje može biti narušena zdravstvenin stanjem
koje dovodi do napada i neželjenih rekcija uključujući vrtoglavicu,
pospanost, ataksiju, diplopiju, zamagljen vid, koja se može javiti u
toku terapije karbamazepinom, posebno na početku terapije. Za vrijeme
terapije nije dozvoljeno upravljanje motornim vozilima ni rad sa
mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Na početku liječenja lijekom Karbapin, ili pri suviše velikim početnim
dozama lijeka, ili kod starijih bolesnika, mogu se javiti neželjene
reakcije lijeka, često ili veoma često, kao npr. neželjene reakcije na
CNS (vrtoglavica, glavobolja, ataksija, pospanost, umor, diplopije) ili
gastrointestinalni poremećaji (mučnina i povraćanje), kao i alergijske
kožne reakcije.
Dozno zavisna neželjena dejstva se obično povuku u roku od nekoliko
dana, bilo spontano, bilo nakon prelaznog smanjenja doze. Pojava
neželjenih dejstava na CNS može da bude manifestacija relativnog
predoziranja ili značajnih variranja koncentracija u plazmi. U takvim
slučajevima se savjetuje praćenje koncentracija u plazmi i podjela
dnevnih doza u veći broj manjih doza (npr. 3-4).
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava iz kliničkih studija i spontanog
prijavljivanja
Neželjena dejstva dobijena na osnovu kliničkih ispitivanja klasifikovana
su prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. U okviru svake klase
sistema organa, neželjena dejstva su rangirana po učestalosti pri čemu
su najučestalija navedena prvo. Unutar svake grupe učestalosti,
neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Neželjena dejstva navedena su prema učestalosti, počev od najučestalijih
po sljedećoj konvenciji: veoma često (≥1/10), često (≥1/100, <1/10),
povremeno (≥1/1000, <1/100), rijetko (≥1/10000, < 1/1000), veoma rijetko
(<10000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz raspoloživih podataka).
+-------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema |
+:========================+:========================+:============================================+
| Veoma česta | leukopenija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | trombocitopenija, eozinofilija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | leukocitoza, limfadenopatija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | agranulocitoza, aplastična anemija, |
| | pancitopenija, izolovana aplazija crvene |
| | krvne loze, anemija, megaloblastna |
| | anemija, retikulocitoza, hemolitička |
| | anemija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata | depresija kostne srži |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | odložen poremećaj preosjetljivosti više |
| | organa sa groznicom, osipima, |
| | vaskulitisom, limfadenopatijom, |
| | pseudolimfomom, artralgijom, |
| | leukopenijom, eozinofilijom, |
| | hepatosplenomegalijom, poremećeni |
| | funkcionalni testovi jetre i sindrom |
| | nestanka žučnog puta (destrukcija i |
| | nestanak žučnih puteva) koji se javljaju |
| | u različitim kombinacijama. I drugi |
| | organi mogu biti pogođeni (jetra, pluća, |
| | bubrezi, pankreas, miokard, kolon) |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | anafilaktička reakcija, edem angioedem, |
| | hipogamaglobulinemija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznato** | osip izazvan lijekom sa eozinofilijom i |
| | sistemskim simptomima (DRESS) |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznato** | reaktivacija infekcije humanog herpes |
| | virusa 6 |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Endokrinološki poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | edem, zadržavanje tečnosti, povećanje |
| | tjelesne mase, hiponatrijemija i |
| | redukovana osmolalnost plazme usljed |
| | antidiuretskom hormonu (ADH) sličnog |
| | dejstva, koje u rijetkim slučajevima vodi |
| | u intoksikaciju vodom, praćenu |
| | letargijom, povraćanjem, glavoboljom, |
| | mentalnom konfuzijom, neurološkim |
| | poremećajima |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | galaktoreja, ginekomastija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane: |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Rijetka | deficit folata, smanjenje apetita |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Veoma rijetka | akutna porfirija (akutna intermitentna porfirija i variegate |
| | porfirija) ne-akutna porfirija (porphyria cutanea tarde) |
+-------------------------+-----------------------------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | halucinacije (vidne ili slušne), |
| | depresija, agresivno ponašanje, |
| | uznemirenost, konfuzija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | aktiviranje psihoze |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | ataksija, vrtoglavica, pospanost |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | diplopija, glavobolja |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremena | abnormalni nevoljni pokreti (npr. tremor, |
| | asteriksis, distonija, tikovi), nistagmus |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | diskinezija, okulomotorni poremećaji, |
| | poremećaji govora (npr. disartrija ili |
| | nejasan govor), horeoatetoza, periferna |
| | neuropatija, parestezije, pareza |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | neuroleptički maligni sindrom, aseptični |
| | meningitis sa mioklonusom i perifernom |
| | eozinofilijom, disgeuzija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznato** | sedacija, pogoršanje pamćenja |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou oka |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | poremećaj akomodacije (npr. zamućen vid) |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | zamućenja sočiva, konjunktivitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou uha i centra za ravnotežu |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | poremećaji sluha, npr. tinitus, |
| | hiperakuzija, hipoakuzija, poremećaj u |
| | percepciji visine tonova |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | poremećaj srčane provodljivosti |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | aritmije, AV blok sa sinkopom, |
| | bradikardija, kongestivna insuficijencija |
| | srca, pogoršanje koronarne bolesti |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | hipertenzija ili hipotenzija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | cirkulatorni kolaps, embolija (npr. |
| | plućna embolija), tromboflebitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | hipersenzitivnost pluća koju karakterišu |
| | npr. groznica, dispnea, pneumonitis ili |
| | pneumonija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | mučnina, povraćanje |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | suvoća usta, sa supozitorijama može da |
| | dođe do |
| | |
| | iritacije rektuma |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremena | dijareja ili konstipacija |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | abdominalni bol |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | pankreatitis, glositis, stomatitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznato** | kolitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | holestatski, parenhimatozni |
| | (hepatocelularni) ili mješoviti |
| | hepatitis, sindrom nestajanja žučnih |
| | puteva, žutica |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | insuficijencija jetre, granulomatozna |
| | bolest jetre |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | urtikarija koja može biti teški |
| | alergijski dermatitis, |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremena | eksfolijativni dermatitis |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | sistemski lupus eritematozus, svrab |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | Stevens-Johnson-ov sindrom*, toksična |
| | epidermalna nekroliza, fotosenzitivnost, |
| | eritema multiforme i nodozum, promjene |
| | pigmentacije kože, purpura, akne, |
| | pojačano znojenje, opadanje kose, |
| | hirzutizam. |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata** | Akutna Generalizovana Egzantematozna |
| | Pustuloza (AGEP)**, keratoza u vidu |
| | lišaja, onihomadeza. |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Rijetka | slabost mišića |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | poremećaj u metabolizmu kostiju |
| | (smanjenje nivoa kalcijuma u plazmi i |
| | 25-hidroksiholekalciferola u plazmi) što |
| | vodi u osteomalaciju/osteoporozu, |
| | artralgija, mialgija, grčevi u mišićima |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata** | frakture |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaj na nivou bubrega i urinarnog trakta |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | tubulointersticijalni nefritis, |
| | insuficijencija bubrega, oštećenje |
| | bubrega (npr. albuminurija, hematurija, |
| | oligurija i povišene koncentracije |
| | ureje/azotemija), učestalo mokrenje, |
| | retencija urina |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i na nivou dojki |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | poremećaji seksualne funkcije/erektilna |
| | disfunkcija, abnormalna spermatogeneza |
| | (sa smanjenim brojem i/ili smanjenom |
| | pokretljivošću spermatozoida) |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | umor |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma česta | povećanje gama-glutamil transferaze |
| | (usljed indukcije enzima jetre), obično |
| | nije klinički relevantno |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Česta | povećanje alkalne fosfataze u krvi |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Povremena | povećanje nivoa transaminaza |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Veoma rijetka | povećanje intraokularnog pritiska, |
| | povećanje holestorola u krvi, povećanje |
| | lipoproteina velike gustine, povećanje |
| | triglicerida u krvi. Abnormalni testovi |
| | tiroidne funkcije: sniženje L-tiroksina |
| | (slobodan tiroksin, tiroksin, |
| | trijodtironin) i povećanje tiroidnog |
| | stimulativnog hormona u krvi, obično bez |
| | kliničkih manifestacija, povećanje |
| | prolaktina u krvi |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
| Nepoznata** | sniženje gustine kostiju |
+---------------------------------------------------+---------------------------------------------+
* U pojedinim azijskim zemljama je prijavljen kao rijetko neželjeno
dejstvo. Vidjeti odjeljak 4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri
upotrebi lijeka.
**Dodatne neželjene reakcije lijeka iz spontanih prijava (nepoznata
učestalost)
Sljedeće neželjene reakcije lijeka su porijeklom iz post-marketinškog
iskustva sa karbamazepinom, uključujućispontane prijave i slučajeve iz
literature. Pošto su ove reakcije prijavljene dobrovoljno iz populacije
nepoznate veličine, nije moguće pouzdano odrediti njihovu učestalost
koja se stoga označava kao nepoznata. Neželjene reakcije lijeka su
navedene prema MedDRA klasama sistema organa. Unutar svake klase sistema
organa, neželjena dejstva su navedena prema opadajućoj ozbiljnosti.
Postoje prijave o pojavi smanjenja koštane gustine, osteopenije,
osteoporoze i preloma kostiju kod pacijenata na dugotrajnom liječenju
karbamazepinom. Nije utvrđen mehanizam kojim karbamazepin djeluje na
koštani metabolizam.
Sve je više dokaza o vezi genetskih markera sa pojavom neželjenih
reakcija kao što su SJS, TEN, DRESS, AGEP i makulopapularni osip. Kod
Japanaca i pacijenata evropskog porekla, te reakcije su se pojavile
prilikom uzimanja karbamazepina u prisustvu HLA-A*3101 alela. Drugi
marker, HLA-B*1502 je pokazao jaku povezanost sa pojavom SJS i TEN kod
Han Kineza, Tajlanđana i drugih pacijenata azijskog porijekla (za više
informacija pogledati odjeljke 4.2 i 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska
sredstva Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Simptomi i znaci
Znaci i simptomi predoziranja uključuju centralni nervni sistem,
kardiovaskularni ili respiratorni sistem i neželjene efekte navedene u
odjeljku 4.8.
Centralni nervni sistem: depresija CNS, dezorjentacija, smanjen nivo
svijesti, somnolencija, agitacija, halucinacije, koma; zamućenje vida,
nejasan govor, dizartrija, nistagmus, ataksija, diskinezija, u početku
hiperrefleksija kasnije hiporefleksija; konvulzije, psihomotorni
poremećaji, mioklonus, hipotermija, midrijaza.
Respiratorni sistem: depresija disanja, plućni edem.
Kardiovaskularni sistem: tahikardija, hipotenzija i povremeno
hipertenzija, poremećaji provođenja sa produženjem QRS kompleksa;
sinkopa udružena sa prestankom rada srca.
Gastrointestinalni sistem: povraćanje, odloženo pražnjenje želuca,
smanjen motilitet crijeva.
Muskuloskeletni sistem: zabilježeni su slučajevi rabdomiolize u vezi sa
predoziranjem karbamazepinom.
Renalna funkcija: retencija urina, oligurija ili anurija; retencija
tečnosti, intoksikacija vodom usljed ADH sličnom dejstvu karbamazepina.
Laboratorijski nalazi: hiponatrijemija, moguća metabolička acidoza,
moguća hiperglikemija, povišeni nivoi mišićne kreatinin- fosfokinaze.
Liječenje
Nema specifičnog antidota.
Liječenje u početku prema pacijentovom kliničkom stanju; prijem u
bolnicu. Određivanje koncentracija u plazmi da bi se potvrdilo trovanje
karbamazepinom i da bi se ustanovila jačina predoziranja.
Pražnjenje želudačnog sadržaja, lavaža želuca i primejna aktivnog uglja.
Zakašnjelo pražnjenje želudačnog sadržaja može da dovede do odložene
resorpcije, što u fazi oporavka može da dovede do povratka simptoma
usljed intoksikacije. Medicinska podrška i njega na odjeljenju
intenzivne njege sa praćenjem rada srca i pažljivom korekcijom
disbalansa elektrolita.
Specijalne preporuke:
Savjetovana je i hemoperfuzija ugljem. Hemodijaliza je efikasan metod
liječenja kod predoziranja karbamazepinom.
Povratak i pogoršanje simptoma pri kraju drugog i trećeg dana nakon
predoziranja je očekivan usljed odložene resorpcije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na nervni sistem;
Antiepileptici; Antiepileptici; Derivati karboksamida
ATC kod: N03AF01
Spektar dejstva karbamazepina kao entiepileptičkog lijeka obuhvata:
parcijalne napade (jednostavne i kompleksne) sa ili bez sekundarne
generalizacije; generalizovane toničko-kloničke konvulzije kao i
kombinacije ovih tipova napada.
Mehanizam dejstva karbamazepina, aktivne supstance lijeka Karbapin je
samo djelimično razjašnjen. Karbamazepin stabilizuje prenadražene nervne
membrane, inhibiše ponavljana pražnjenja neurona i redukuje sinaptičko
širenje ekscitatornih impulsa. Razumljivo je da sprečavanje ponavljanih
okidanja natrijum zavisnih akcionih potencijala u depolarizovanim
neuronima, preko funkcijom i voltažom zavisne blokade natrijumovih
kanala, jeste glavni mehanizam dejstva ovog lijeka.
Smanjeno oslobađanje glutamata i stabilizacija neuronskih membrana mogu
da budu odgovorni za antiepileptičko dejstvo karbamazepina; depresorno
dejstvo na cirkulaciju dopamina i noradrenalina može da bude odgovorno
za njegova antimanična svojstva.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Karbamazepin se resorbuje skoro kompletno, ali relativno sporo iz
tableta. Kod običnih tableta prosječne maksimalne koncentracije
nepromijenjenog lijeka u plazmi se postižu u roku od 12 sati (tablete za
žvakanje 6 sati; sirup 2 sata) nakon primjene jedne oralne doze. U
pogledu količine aktivne supstance koja je resorbovana, nema klinički
značajne razlike između oralnih oblika. Nakon pojedinačne oralne doze od
400 mg karbamazepina (u obliku tableta) prosječne maksimalne
koncentracije nepromjenjenog lijeka u plazmi su približno 4,5 μg/ml.
Bioraspoloživost karbamazepina u različitim orlanim oblicima iznosi
između 85 i 100%.
Unos hrane nema značajan uticaj na brzinu i količinu resorpcije, bez
obzira na oblik doziranja karbamazepina.
Ravnotežne koncentracije karbamazepina u plazmi postižu se za 1-2
nedjelje, što je individualno, zavisno od autoindukcije karbamazepinom i
heteroindukcije ostalim ljekovima koji indukuju enzime, a takođe zavisno
od stanja pacijenta prije započinjanja liječenja, doziranja i trajanja
liječenja.
Različite formulacije karbamazepina mogu imati različitu
bioraspoloživost; da bi se izbjeglo smanjenje dejstva ili rizik od
pojave epileptičkog napada ili prekomjernih neželjenih dejstava, trebalo
bi izbjegavati promjenu formulacije.
Distribucija
Približno 70-80% karbamazepina se vezuje za serumske proteine.
Koncentracija nepromijenjene supstance u cerebrospinalnoj tečnosti i
pljuvački odgovaraju proporciji lijeka koji nije vezan za proteine u
plazmi (20-30%). Nađeno je da koncentracije u humanom mlijeku iznose
25-60% od odgovarajućih koncentracija u plazmi.
Karbamazepin prolazi placentarnu barijeru. Ukoliko se uzme u obzir
kompletna resorpcija karbamazepina, volumen raspodjele kreće se od 0,8
do 1,9 L/kg.
Biotransformacija
Karbamazepin se metaboliše u jetri, gde je najvažniji epoksidni put
biotransformacije, kojim nastaje 10,11-transdiol derivat i njegovi
glukuronidi kao glavni metaboliti.
Citohrom P450 3A4 je identifikovan kao glavni izoform koji je odgovoran
za stvaranje karbamazepin 10,11- epoksida iz karbamezepina. Utvrđeno je
da je humana mikrozomalna epoksidna hidrolaza enzim koji je odgovoran za
stvaranje derivata 10,11-transdiola iz karbamazepin-10,11 epoksida.
9-hidroksi-metil-10- karbamoil akridan spada u manje značajne metabolite
vezane za ovaj put. Nakon jedne oralne doze karbamazepina oko 30% se
pojavi u urinu kao krajnji produkt epoksidnog metaboličkog puta.
Ostali važni putevi biotransformacije karbamazepina vode do nastajanja
monohidroksilisanih jedinjenja, kao i do nastajanja N-glukuronida iz
karbamazepina proizvedeneog preko UGT2B7.
Eliminacija
Poluvrijeme eliminacije nepromjenjenog karbamazepina iznosi približno 36
sati nakon jedne oralne doze, dok nakon ponovljene primjene iznosi svega
16-24 sati (auto-indukcija hepatičkog sistema mono-oksigenaze), u
zavisnosti od trajanja liječenja. Kada se primjenjuje istovremeno sa
drugim ljekovima koji su induktori enzima jetre (fenitoin,
fenobarbital), poluvrijeme eliminacije iznosi 9-10 sati.
Prosječno poluvrijeme eliminacije 10,11-epoksidnog metabolita iz plazme
iznosi oko 6 sati, nakon jedne oralne doze samog epoksida.
Nakon primjene jedne oralne doze od 400 mg karbamazepina, 72% se
izlučuje urinom a 28% fecesom. U urinu se oko 2% doze nalazi kao
nepromijenjen lijek, a oko 1% kao farmakološki aktivan 10,11-epoksid
metabolit.
Karakteristike pacijenata
Ravnotežne koncentracije karbamazepina u plazmi koje se smatraju
“terapijskim rasponom” značajno variraju između individualnih
pacijenata; kod većine pacijenata prijavljen je raspon između 4 - 12
mikrograma/mL koji odgovara 17 – 50 mikromola/L. Koncentracije
karbamazepin 10,11-epoksida (farmakološki aktivni metabolit): približno
30% koncentracije karbamazepina.
Usljed pojačane eliminacije karbamazepina, djeci mogu biti potrebne veće
doze karbamazepina (u mg/kg) u odnosu na odrasle da bi se održale
terapijske koncentracije.
Nema pokazatelja o tome da je farmakokinetika karbamazepina kod starijih
osoba promijenjena u odnosu na mlađe.
Nema dostupnih podataka o farmakokinetici karbamazepina kod pacijenata
sa oštećenom funkcijom jetre ili bubrega.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Ne postoje relevanti podaci o opasnosti po ljude dobijeni na osnovu
konvencionalnih studija toksičnosti pojedinačne i ponovljenih doza,
lokalne tolerancije, genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Studije
reproduktivne toksičnosti uzvedene na životinjama nijesu dovoljne da bi
se mogao isključiti teratogeni potencijal karbamazepina na ljude.
Karcinogenost
Kod pacova, tretiranih karbamazepinom dvije godine, zabilježena je
povećana incidenca tumora jetre kod ženki i benignih tumora testisa kod
mužjaka. Nema podataka da su ova istraživanja relevantna i za
terapeutsku primjenu karbamazepina kod ljudi.
Reproduktivna toksčnost
U studijama na miševima, pacovima i kunićima, oralna primjena
karbamazepina tokom organogeneze dovela je do povećanja embrio-fetalnog
mortaliteta, porasta retardacije fetusa, u dnevnim dozama koji su bili
povezani i sa toksičnosti po majku (oko 200mg/kg dnevno). Karbamazepin
je bio teratogen u mnogobrojnim studijama, naročito na miševima, međutim
ili nije pokazao ili je pokazao minimalan teratogeni potencijal u dozama
relevantnim za ljude. U reproduktivnim studijama na pacovima, pokazao je
smanjenje tjelesne mase u dozama od 192 mg/kg dnevno.
Plodnost
U studijama hronične toksičnosti na pacovima, zabilježena je atrofija
testisa i aspermatogeneza povezana sa primjenom karbamazepina.
Bezbjedonosna granica za pojavu ovih efekata nije poznata.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
Celuloza, mikrokristalna;
Natrijum skrobglikolat (tipA);
Magnezijum stearat.
6.2. Inkompatibilnost
Nije relevantno za preparat.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju u cilju zaštite
od vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Al/PVC blister sa 10 tableta. U kutiji se nalazi 5 blistera (ukupno 50
tableta).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava prema važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se može izdavati samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac Poslovna jedinica Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Karbapin^(®), tableta, 200 mg, blister, 50 tableta: 2030/14/479 – 1271
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Karbapin^(®), tableta, 200 mg, blister, 50 tableta: 17.12.2014. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
Decembar, 2014. godine