Kaptopril uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Kaptopril Krka, 12,5 mg, tableta
Kaptopril Krka, 25 mg, tableta
Kaptopril Krka, 50 mg, tableta
INN: kaptopril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Kaptopil Krka, 12,5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 12,5 mg kaptoprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Svaka tableta sadrži 25 mg laktoze monohidrata.
Kaptopil Krka, 25 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 25 mg kaptoprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Svaka tableta sadrži 50 mg laktoze monohidrata.
Kaptopil Krka, 50 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 50 mg kaptoprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Svaka tableta sadrži 100 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kaptopil Krka, 12,5 mg, tableta
Bijela, okrugla, blago bikonveksna tableta sa zakošenim ivicama.
Kaptopil Krka, 25 mg, tableta
Bijela, okrugla, blago bikonveksna tableta sa zakošenim ivicama i
podionom crtom na jednoj strani tablete. Podiona crta služi samo da
olakša lomljenje tablete u svrhu lakšeg gutanja, a ne za podjelu tablete
na jednake doze.
Kaptopil Krka, 50 mg, tableta
Bijela, okrugla, blago bikonveksna tableta sa zakošenim ivicama i
podionom crtom na jednoj strani tablete. Podiona crta služi samo da
olakša lomljenje tablete u svrhu lakšeg gutanja, a ne za podjelu tablete
na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Hipertenzija: Liječenje blage do umjerene hipertenzije. Kod teške
hipertenzije lijek treba koristiti u slučajevima kada je standardna
terapija nedjelotvorna ili neprikladna.
Kongestivna srčana insuficijencija: kaptopril je indikovan za liječenje
kongestivne srčane insuficijencije. Može se primjenjivati u sklopu
kombinovane terapije sa diureticima i, po potrebi, digitalisom i
beta-blokatorima. Kod pacijenata na dozama većim od 100 mg dnevno sa ili
bez diuretika, kod onih sa teškim oštećenjem bubrega ili onih sa teškim
kongestivnim zatajenjem srca primjena kaptoprila treba da bude pod
nadzorom specijaliste.
Infarkt miokarda:
- kratkotrajna terapija (4 nedjelje): kaptopril je indikovan kod
klinički stabilnih bolesnika u prva 24 sata nakon infarkta.
- dugotrajna prevencija simptomatske srčane insuficijencije: kaptopril
je indikovan kod klinički stabilnih pacijenata sa asimptomatskom i
simptomatskom disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija < 40%)
nakon infarkta miokarda kako bi se poboljšalo preživljavanje, odložio
početak simptomatskog zatajenja srca, smanjio broj hospitalizacija
zbog zatajenja srca i smanjio rekurentni infarkt miokarda i procedure
koronarne revaskularizacije.
Prije započinjanja terapije potrebno je odrediti srčanu funkciju
radionuklidnom ventrikulografijom ili ehokardiografijom.
Tip I dijabetička nefropatija:
Kaptopril je indikovan kod insulin-zavisnih dijabetičara za liječenje
makroproteinurijske dijabetske nefropatije (mikroalbuminurija veća od 30
mg/dan) (vidjeti dio 5.1). Kaptopril može spriječiti napredovanje
bubrežne bolesti i smanjiti povezane kliničke događaje, npr. dijaliza,
transplantacija bubrega i smrt.
Kaptopril se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivima (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje je individualno za svakog pacijenta (vidjeti dio 4.4) i na
osnovu odgovora na terapiju. Maksimalna dnevna preporučena doza je 150
mg.
Odrasli:
Hipertenzija: liječenje kaproprilom treba biti u najnižoj efektivnoj
dozi koju treba titrirati prema potrebama pacijenta. Preporučena početna
doza je 25-50 mg dnevno, podijeljena u dvije doze. Doza se može
postepeno povećavati, u intervalima od po najmanje dvije nedjelje, do
100-150 mg dnevno (u dvije podijeljene doze) do postizanja optimalnog
krvnog pritiska. Kaptopril se može primjenjivati pojedinačno ili u
kombinaciji sa drugim antihipertenzivima, naročito tiazidnim diureticima
(vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Doziranje jedanput dnevno može
biti prikladno kada se istovremeno primjenjuje antihipertenziv kao što
je tiazidni diuretik.
Kod osoba sa jako izraženom aktivnošću sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (hipovolemija, renovaskularna hipertenzija,
srčana dekompenzacija), terapiju treba započeti primjenom pojedinačne
doze od 6,25 mg ili 12,5 mg. Terapiju treba započeti pod medicinskim
nadzorom. Ove doze se onda primjenjuju dva puta dnevno. Doza se može
postepeno povećavati do 50 mg dnevno, u jednoj ili dvije doze i ako je
neophodno do 100 mg dnevno.
Srčana insuficijencija: terapiju treba započeti pod strogim medicinskim
nadzorom. Uobičajena početna doza je 6,25 - 12,5 mg, dva ili tri puta
dnevno. Titriranje do doze održavanja (75 - 150 mg dnevno) treba
pažljivo podešavati na osnovu terapijskog odgovora, kliničkog statusa i
tolerancije na terapiju. Maksimalna doza je 150 mg dnevno, u
podijeljenim dozama. Doza se može postepeno povećavati, u intervalima od
najmanje po 2 nedjelje da bi se procijenio odgovor pacijenta na
terapiju.
Infarkt miokarda:
- kratkotrajna terapija: kod hemodinamski stabilnih pacijenata treba
započeti terapiju što prije nakon pojave znakova i/ili simptoma, u
bolničkim uslovima. Primijeniti test dozu od 6,25 mg, nakon 2 sata
dati 12,5 mg, a 12 sati kasnije 25 mg. Od narednog dana, kaptopril
treba primjenjivati u dozi od 100 mg dnevno, u dvije podijeljene doze,
tokom 4 nedjelje (ukoliko nema neželjenih hemodinamskih reakcija). Na
kraju 4-nedjeljnog perioda, stanje pacijenta treba ponovo procijeniti
prije donošenja odluke o daljoj terapiji u postinfarktnom stadijumu.
- hronična terapija: ukoliko terapija kaptoprilom nije započeta u prva
24 sata nakon akutnog infarkta miokarda, preporučuje se da se terapija
uključi između trećeg i šesnaestog dana, kada se postignu neophodni
uslovi za terapiju (stabilna hemodinamika i tretiranje rezidualne
ishemije). Terapiju treba započeti u bolnici pod strogim nadzorom,
naročito kontrolisati krvni pritisak, sve dok se ne postigne doza od
75 mg. Početna doza mora biti niska (vidjeti dio 4.4), naročito kod
pacijenata koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak pri
započinjanju terapije. Ukoliko nema neželjenih hemodinamskih reakcija,
terapiju treba započeti dozom od 6,25 mg, zatim 12,5 mg 3 puta dnevno
tokom 2 dana, a zatim 25 mg 3 puta dnevno. Preporučena doza za
efikasnu kardioprotekciju tokom dugotrajne primjene je 75 - 150 mg
dnevno, podijeljena u dvije ili tri doze. U slučaju simptomatske
hipotenzije, kao kod srčane insuficijencije, doze diuretika i drugih
vazodilatatora treba smanjiti kako bi se omogućilo davanje terapijske
doze kaptoprila. Ukoliko je neophodno, dozu kaptoprila treba
korigovati u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. Kaptopril se može
primjenjivati u kombinaciji sa tromboliticima, beta-blokatorima i
acetilsalicilnom kiselinom.
Tip I dijabetička nefropatija: kod pacijenata sa dijabetičkom
nefropatijom preporučena dnevna doza kaptoprila je 75 - 100 mg dnevno, u
podijeljenim dozama. Kaptopril se može koristiti u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima, tj. diureticima, beta-blokatorima,
ljekovima sa centralnim djelovanjem ili vazodilatatorima, ukoliko
smanjenje krvnog pritiska nije adekvatno samo primjenom kaptoprila.
Poremećaj bubrežne funkcije:
S obzirom da se kaptopril izlučuje prvenstveno putem bubrega, kod osoba
sa oštećenom bubrežnom funkcijom treba smanjiti dozu ili produžiti dozni
interval. U slučaju neophodnosti konkomitantne primjene diuretika, kod
osoba sa teškim poremećajem bubrežne funkcije, preporučuje se primjena
diuretika Henleove petlje (furosemid), a ne tiazidnih diuretika.
Kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom, preporučuje se primjena
sljedećih dnevnih doza kako bi se spriječilo nakupljanje lijeka u
organizmu:
----------------------- ----------------------- -----------------------
Klirens kreatinina Početna dnevna doza Maksimalna dnevna doza
(ml/min/1,73 m²) (mg) (mg)
> 40 25 - 50 150
21 - 40 25 100
10 - 20 12,5 75
< 10 6,25 37,5
----------------------- ----------------------- -----------------------
Stariji pacijenti: kao i u slučaju drugih antihipertenziva, terapiju
treba započeti nižom dozom (6,25 mg, dva puta dnevno), zbog potencijalno
redukovane renalne funkcije ili poremećaja funkcije nekog drugog organa
(vidjeti iznad „poremećaj bubrežne funkcije“ i dio 4.4). Dozu treba
titrirati u odnosu na vrijednosti krvnog pritiska i treba davati najnižu
dozu kojom se postiže adekvatna kontrola krvnog pritiska.
Pedijatrijska populacija: efikasnost i bezbjednost kaptoprila nijesu u
potpunosti utvrđeni. Primjenu kaptoprila treba započeti pod stalnim
medicinskim nadzorom. Početna doza kaptoprila je oko 0,3 mg/kg tjelesne
mase. Kod pacijenata koji zahtijevaju posebne mjere opreza (djeca sa
poremećajem bubrežne funkcije, prijevremeno rođena djeca, novorođenčad i
odojčad, pošto njihova bubrežna funkcija nije ista kao kod starije djece
i odraslih), početna doza kaptoprila je samo 0,15 mg/kg tjelesne mase.
Djeci kaptopril treba davati tri puta dnevno, ali se doza i interval
doziranja prilagođavaju prema individualnom terapijskom odgovoru.
Način primjene
Oralna primjena.
Kaptopril se može uzimati prije, tokom ili nakon obroka.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na kaptopril, neku od pomoćnih supstanci u sastavu
lijeka ili neki drugi lijek iz grupe ACE inhibitora.
- Upotreba kod pacijenata sa angioneurotskim edemom nakon primjene ACE
inhibitora u anamnezi.
- Hereditarni/idiopatski angioneurotski edem.
- Istovremena primjena kaptoprila sa proizvodima koji sadrže aliskiren,
kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnim oštećenjem (GFR <
60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
- Kaptopril je kontraindikovan u drugom i trećem trimestru trudnoće
(vidjeti djelove 4.4. i 4.6).
- Istovremena upotreba sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa upotrebom
lijeka Kaptopril Krka se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
- Laktacija (vidjeti dio 4.6)
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipotenzija
Tokom primjene kaptoprila kod osoba sa nekomplikovanom hipertenzijom
rijetko može doći do pojave hipotenzije. Simptomatska hipotenzija se
češće javlja kod hipertoničara sa hipovolemijom ili hiponatrijemijom
izazvanih primjenom snažnih diuretika, ishranom sa smanjenim unosom
soli, povraćanjem, prolivom, ili dijalizom. Smanjeni volumen tečnosti i
soli treba korigovati prije započinjanja primjene ACE inhibitora, a
treba razmotriti i mogućnost započinjanja terapije nižim dozama lijeka.
Zbog povećanog rizika od pojave hipotenzije, pacijentima sa srčanom
insuficijencijom se preporučuje primjena nižih početnih doza ACE
inhibitora. Pad pritiska je najveći na početku liječenja, što se
stabilizuje tokom jedne do dvije nedjelje, i obično se, bez smanjenja
efikasnosti, vraća na nivo prije početka liječenja, u periodu od dva
mjeseca. Takođe je, kod ovih pacijenata, potreban oprez prilikom svakog
povećanja doze kaptoprila ili diuretika.
Kao i tokom primjene ostalih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno
sniženje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim
ili cerebrovaskularnim bolestima može povećati rizik od nastanka
infarkta miokarda ili moždanog udara. U slučaju pojave hipotenzije,
pacijenta treba postaviti u ležeći položaj. Za povećanje cirkulatornog
volumena može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora.
Odojčad, naročito novorođenčad, mogu biti osjetljivija na neželjena
hemodinamska dejstva kaptoprila. Zabilježeno je pretjerano, produženo i
nepredvidljivo sniženje krvnog pritiska, povezano sa komplikacijama koje
uključuju oliguriju i napade.
Renovaskularna hipertenzija
Tokom primjene ACE inhibitora postoji povećan rizik od pojave
hipotenzije i renalne insuficijencije kod pacijenata sa bilateralnom
renalnom stenozom ili stenozom renalne arterije jedinog funkcionalnog
bubrega. Gubitak bubrežne funkcije može biti praćen samo blagim
promjenama u vrijednostima kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata
terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom, primjenom niskih doza,
pažljivom titracijom i praćenjem bubrežne funkcije.
Renalno oštećenje
Učestalost neželjenih dejstava kaptoprila uglavnom je povezana sa
bubrežnom funkcijom budući da se lijek prvenstveno izlučuje putem
bubrega. U slučajevima oštećenja renalne funkcije (klirens kreatinina <
40 ml/min), početnu dozu kaptoprila treba uskladiti prema vrijednostima
klirensa kreatinina kod pacijenta (vidjeti dio 4.2) i prema
individualnom terapijskom odgovoru. Tokom terapije treba redovno
kontrolisati vrijednosti kreatinina i kalijuma.
Doza ne smije da prelazi onu koja je potrebna za adekvatnu kontrolu i
treba je smanjiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Evaluacija pacijenta treba da uključuje procjenu bubrežne funkcije
(praćenje kalijuma i kreatinina) prije početka terapije i u
odgovarajućim intervalima nakon toga. Pacijente sa oštećenjem bubrega
obično ne treba liječiti kaptoprilom.
Hipersenzitivnost/Angioedem
Tokom primjene ACE inhibitora, uključujući i kaptopril, može doći do
pojave angiodema u predjelu ekstremiteta, lica, usana, mukoznih
membrana, jezika, glotisa ili larinksa. Ovo se može javiti u bilo kom
trenutku tokom terapije. Međutim, u rijetkim slučajevima može se razviti
teški angioedem nakon dugotrajnog liječenja ACE inhibitorom. U takvim
slučajevima, kaptopril treba odmah obustaviti i pokrenuti odgovarajući
nadzor kako bi se osigurala potpuna rezolucija simptoma prije otpuštanja
pacijenta. U onim slučajevima gdje je otok bio ograničen na lice i usne,
stanje se generalno smiruje bez liječenja, iako su antihistaminici
korisni u ublažavanju simptoma. Angioedem jezika, glotisa ili grkljana
može biti fatalan. Kada su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, sa
mogućom opstrukcijom disajnih puteva, treba odmah primijeniti
odgovarajuću terapiju, što može podrazumijevati rastvor adrenalina
1:1000 (0,3 ml - 0,5 ml) subkutano i/ili mjere kako bi se osigurala
prohodnost disajnih puteva kod ovih pacijenta. Uvesti hitnu terapiju
odmah. Pacijenta treba hospitalizovati i posmatrati najmanje 12 do 24
sata i ne treba ga otpuštati do potpunog povlačenja simptoma.
Pacijenti crne rase koji primaju ACE inhibitore imaju veću učestalost
angioedema u odnosu na pacijente bijele rase.
Pacijenti sa istorijom angioedema koji nije u vezi sa terapijom ACE
inhibitorima, mogu biti u povećanom riziku od nastanka angioedema dok
primaju ACE inhibitor (vidjeti dio 4.3).
Takođe, rijetko je prijavljen intestinalni angioedem kod pacijenata
liječenih ACE inhibitorima. Ovi bolesnici imaju bolove u stomaku (sa ili
bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima prethodno nije bilo
facijalnog angioedema i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Dijagnoza
angioedema se utvrđuje procedurama koje uključuju CT abdomena ili
ultrazvuk, ili se postavlja tokom hirurške intervencije i na osnovu
rezolucije simptoma nakon obustavljanja terapije ACE inhibitorom.
Intestinalni angioedem treba uvrstiti u diferencijalnu dijagnozu kod
pacijenata na terapiji ACE inhibitorima a koji imaju abdominalni bol
(vidjeti dio 4.8).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija
sakubitril/valsartanom ne smije se započinjati prije isteka 36 sati od
posljednje doze kaptoprila. Terapija kaptoprilom ne smije se započinjati
prije isteka 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti
djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) može dovesti do povećanog
rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili
bez oštećenja disajnih puteva) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kada
se započinje sa primjenom racekadotrila, mTOR inhibitora (npr.
sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) i vildagliptina kod pacijenta
koji već uzima ACE inhibitor.
Kašalj
Tokom primjene ACE inhibitora može doći do pojave neproduktivnog,
perzistentnog kašlja koji se povlači po prekidu terapije.
Insuficijencija jetre
Rijetko, primjena ACE inhibitora može biti povezana sa sindromom koji
počinje holestatskom žuticom i progredira do fulminantne hepatičke
nekroze koja ponekad može biti fatalna. Mehanizam nastanka ovog sindroma
nije poznat. Pacijenti kod kojih se razvije žutica ili dođe do značajnog
povećanja enzima jetre treba da prekinu primjenu ACE inhibitora i
započnu odgovarajuću terapiju.
Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Faktori koji povećavaju rizik od pojave
hiperkalijemije su bubrežna insuficijencija, dijabetes melitus,
hipoaldosteronizam, primjena diuretika koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili zamjena za so koje sadrže kalijum ili drugih ljekova koji
dovode do povećanja serumskih vrijednosti kalijuma (npr. heparin,
trimetoprim ili kotrimoksazol odnosno sulfametoksazol, trimetoprim i
naročito antagonisti aldosterona ili blokatori receptora angiotezina).
Diuretici koji štede kalijum i blokatori receptora angiotenzina se
moraju koristiti sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore,
pri čemu je potrebno i redovno kontrolisati nivo kalijuma u krvi i
funkciju bubrega. Ako se istovremena upotreba gore navedenih ljekova
smatra odgovarajućom, preporučuje se redovno praćenje serumskog kalijuma
(vidjeti dio 4.5).
Kombinacija sa litijumom
Ne preporučuje se istovremena primjena kaptoprila sa litijumom zbog
njegove potencijalne toksičnosti (vidjeti dio 4.5).
Stenoza aortne i mitralne valvule/opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija/kardiogeni šok
ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa stenozom
aortne i mitralne valvule i opstruktivnom hipertrofičnom
kardiomiopatijom, a izbjegavati ih u slučaju kardiogenog šoka i značajne
hemodinamske opstrukcije.
Neutropenija/agranulocitoza
Zabilježeni su slučajevi neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i
anemije tokom primjene ACE inhibitora, uključujući kaptopril. Kod
pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji
doprinose pojavi komplikacija, rijetko dolazi do pojave neutropenije.
Kaptopril treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa već
postojećim oštećenjem funkcije bubrega, kolagenom vaskularnom bolešću,
na imunosupresivnoj terapiji, na terapiji alopurinolom ili prokainamidom
ili kombinacijom ovih faktora. Kod nekih od ovih pacijenata došlo je do
pojave teških infekcija, koje u pojedinim slučajevima nijesu reagovale
na intenzivnu antibiotsku terapiju.
Ukoliko je primjena kaptoprila kod ovih pacijenata neophodna,
preporučuje se određivanje broja leukocita i kontrola leukocitarne
formule prije započinjanja terapije, svake 2 nedjelje tokom prva tri
mjeseca terapije, a kasnije periodično. Svim pacijentima treba
savjetovati da se obrate ljekaru ukoliko primijete u toku terapije bilo
kakav znak infekcije (npr. upala grla, povišena temperatura), kada bi
trebalo prekontrolisati leukocitarnu formulu. Ukoliko se dijagnostikuje
ili posumnja na neutropeniju (broj neutrofila manji od 1000/mm³), treba
prekinuti primjenu kaptoprila i konkomitantne terapije (vidjeti dio
4.5).
Kod većine pacijenata broj neutrofila se vraća na normalne vrijednosti
nakon prekida primjene lijeka.
Proteinurija
Kod pacijenata koji imaju oštećenu bubrežnu funkciju i uzimaju visoke
doze ACE inhibitora može doći do pojave proteinurije. Kod 0,7%
pacijenata na terapiji kaptoprilom izmjerene su vrijednosti ukupnih
proteina u mokraći veće od 1g dnevno. Većina njih je prethodno imala
neko bubrežno oboljenje ili je uzimala visoke doze kaptoprila (više od
150 mg dnevno). Kod otprilike petine pacijenata sa proteinurijom dolazi
do pojave nefrotskog sindroma.
U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje u toku šest
mjeseci, bez obzira da li je kaptopril isključen ili ne. Parametri
bubrežne funkcije kao što su azotne materije (urea) u krvi i kreatinin,
rijetko odstupaju od uobičajenih vrijednosti. Stoga, pacijentima sa
postojećom bolesti bubrega, prije i tokom terapije kaptoprilom, treba
kontrolisati vrijednosti proteina u jutarnjoj mokraći i nakon toga
periodično.
Iako je membranska glomerulopatija pronađena u biopsijama uzetim od
nekih proteinuričnih pacijenata, uzročna veza sa kaptoprilom nije
utvrđena.
Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilazacije
Rijetko, kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu desenzibilizacije
na toksine opnokrilaca, tokom primjene ACE inhibitora može doći do
pojave po život opasne, odložene anafilaktoidne reakcije. Kod istih
pacijenata, ove reakcije bile su izbjegnute kada je primjena ACE
inhibitora bila prekinuta, ali su se ponovo javile nakon ponovnog
nenamjernog izazivanja. Stoga je potreban oprez kod pacijenata koji su
na terapiji ACE inhibitorima, a podvrgavaju se postupku
desenzibilizacije.
Anafilaktoidna reakcija tokom dijalize sa visoko propustljivom
membranom/LDL afereze
Opisana je pojava anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su uzimali
ACE inhibitore i istovremeno bili podvrgnuti dijalizi sa
visokopropustljivim dijaliznim membranama ili LDL aferezi sa resorpcijom
dekstran sulfata. Stoga, ovu kombinaciju treba izbjegavati. Kod ovih
pacijenata treba razmotriti mogućnost primjene drugih tipova dijalize,
membrana ili drugih grupa ljekova.
Hirurške intervencije/anestezija
Kod pacijenata kod kojih se izvodi veći hirurški zahvat ili tokom
anestezije daju anestetici koji izazivaju hipotenziju, može doći do
pojave hipotenzije. Kaptopril blokira stvaranje angiotenzina II
sekundarno nakon kompenzacijskog oslobađanja renina. Ako dođe do
hipotenzije, ona se može korigovati povećanjem volumena.
Dijabetes mellitus
Treba redovno kontrolisati glikemiju kod pacijenata koji su bili na
terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, naročito prvog mjeseca
nakon uvođenja ACE inhibitora.
Rizik od hipokalemije
Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom ne isključuje pojavu
hipokalijemije. Treba redovno pratiti nivo kalijuma u serumu.
Funkcija bubrega kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
Kod nekih pacijenata se može razviti stabilno povišenje BUN-a i
kreatinina u serumu >20% iznad normalne ili početne vrijednosti nakon
dugotrajnog liječenja kaptoprilom. Nekoliko pacijenata, uglavnom onih sa
već postojećim teškim bubrežnim oboljenjem, zahtijevalo je prekid
liječenja zbog progresivnog povećanja kreatinina.
Etničke razlike
Kao i u slučaju drugih inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima
kaptopril je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod
crnaca nego kod pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće
prevalencije niskog nivoa renina u populaciji crnaca sa hipertenzijom.
Trudnoća
ACE inhibitori se ne smiju primjenjivati tokom trudnoće. Osim ukoliko se
nastavak terapije ACE inhibitorom smatra neophodnim, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu u trudnoći.
Kada se dijagnostikuje trudnoća, terapija ACE inhibitorima se mora
prekinuti odmah, i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS kombinovanom
upotrebom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ukoliko se terapija dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnom, može
se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i biti predmet čestog
monitoringa bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba istovremeno
primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne
smiju koristiti ovaj lijek jer sadrži laktozu.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Diuretici koji štede kalijum, suplementi koji sadrže kalijum ili zamjene
za so koje sadrže kalijum
Iako kalijum u serumu obično ostaje unutar normalnih granica,
hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata liječenih
kaptoprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton,
triamteren, amilorid), suplementi koji sadrže kalijum ili soli koje se
daju za supstituciju kalijuma u organizmu mogu dovesti do značajnog
povećanja vrijednosti kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se
kaptopril istovremeno primjenjuje sa drugim sredstvima koja povećavaju
serumski kalijum, poput trimetoprima i kotrimoksazola
(sulfametoksazol/trimetoprim), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Stoga se kombinacija
kaptoprila sa gore pomenutim ljekovima ne preporučuje. Ukoliko je ipak
indikovana konkomitantna terapija zbog izražene hipokalijemije, treba je
primjenjivati sa oprezom i često pratiti nivo kalijuma u serumu (vidjeti
dio 4.4).
Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)
Prethodna primjena visokih doza diuretika može dovesti do hipovolemije i
povećati rizik od hipotenzije prilikom započinjanja terapije kaptoprilom
(vidjeti dio 4.4). Hipotenzivni efekat može se smanjiti prekidom
primjene diuretika, povećanjem unosa tečnosti i soli ili započinjanjem
terapije nižim dozama kaptoprila. U kliničkim studijama nije uočena
klinički značajna interakcija sa hidrohlorotiazidom i furosemidom.
Ostali antihipertenzivi
Kaptopril se može bezbjedno primjenjivati sa ostalim često
upotrebljivanim antihipertenzivima (npr. beta blokatori ili kalcijumski
antagonisti sa produženim djelovanjem). Konkomitantna terapija sa ovim
ljekovima može povećati hipotenzivno dejstvo kaptoprila. Kaptopril treba
oprezno primjenjivati sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili ostalim
vazodilatatorima (kao što je minoksidil).
Antagonisti angiotenzin II receptora ili aliskiren
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kroz kombinovanu upotrebu
ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena je
povezana sa višom frekvencijom neželjenih događaja poput hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jednog lijeka koji djeluje na
sistem RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Alfa blokatori
Istovremena primjena sa alfa blokatorima može povećati antihipertenzivni
efekat kaptoprila i uvećati rizik od ortostatske hipotenzije.
Terapija akutnog infarkta miokarda
Kaptopril se kod pacijenata sa infarktom miokarda može istovremeno
primjenjivati sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardioprotektivnim
dozama), trombolitičkom terapijom, beta blokatorima i/ili nitratima.
Litijum
Tokom konkomitantne primjene sa ACE inhibitorima može doći do
reverzibilnog povećanja serumske koncentracije litijuma i povećanja
njegove toksičnosti. Tiazidni diuretici mogu dodatno uvećati već
povećani rizik od toksičnost litijuma izazvanog ACE inhibitorima.
Istovremena primjena litijuma i ACE inhibitora se ne preporučuje, ali
ukoliko je neophodna, potrebno je pažljivo praćenje nivoa litijuma u
serumu (vidjeti dio 4.4).
Triciklični antidepresivi i antipsihotici
ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo pojedinih tricikličnih
antidepresiva i antipsihotika (vidjeti dio 4.4). Može doći i do pojave
posturalne hipotenzije.
Alopurinol, prokainamid, citostatici ili imunosupresivi
Istovremena terapija sa ACE inhibitorima povećava rizik od pojave
leukopenije, naročito ako se ACE inhibitori primjenjuju u dozama koje su
veće od preporučenih.
Probenecid
Renalni klirens kaptoprila je redukovan u prisustvu probenecida.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) i ACE inhibitori imaju
aditivno dejstvo na porast serumskih koncentracija kalijuma kada je
smanjena bubrežna funkcija. Ovi efekti su uglavnom reverzibilni. Rijetko
može doći do pojave bubrežne insuficijencije, naročito kod pacijenata sa
već oslabljenom bubrežnom funkcijom kao što su starije i dehidrirane
osobe. Dugotrajna primjena NSAIL može umanjiti antihipertenzivno dejstvo
ACE inhibitora.
Klonidin
Pretpostavlja se da se antihipertenzivni efekat kaptoprila može odložiti
kada se pacijenti liječeni klonidinom prebace na kaptopril.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora,
pa je tokom konkomitantne primjene ovih ljekova potreban medicinski
nadzor.
Antidijabetici
Farmakološke studije su pokazale da ACE inhibitori, uključujući
kaptopril, mogu pojačati hipoglikemijsko dejstvo insulina i oralnih
antidijabetika kao što su derivati sulfonilureje kod dijabetičara. U tom
slučaju potrebno je smanjenje doze antidijabetika tokom istovremene
primjene ACE inhibitora.
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana budući da ona povećava rizik od angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore s racekadotrilom,
mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i
vildagliptinom može doći do povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio
4.4).
Kotrimoksazol (sulfametoksazol/trimetoprim)
Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol
(sulfametoksazol/trimetoprim) mogu biti izloženi povećanom riziku od
hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Heparin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Laboratorijski testovi
Kaptopril može da prouzrokuje lažno pozitivan test na aceton u mokraći.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena kaptoprila u prvom trimestru trudnoće se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom
i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon
izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nije bio
ubjedljiv; međutim mali porast rizika se ne može isključiti. Samo
ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorom smatra neophodnim,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za
upotrebu u trudnoći.
Kada se dijagnostikuje trudnoća treba odmah prekinuti primjenu ACE
inhibitora i ukoliko je moguće, preći na alternativnu terapiju.
Poznato je da izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra
dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena funkcija bubrega,
oligohidroamnion, retardacija usljed neadekvatne osifikacije kostiju
lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija,
hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko je izloženost
ACE inhibitorima bila od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se
ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje. Odojčad čije su majke
uzimale ACE inhibitore treba pažljivo posmatrati zbog hipotenzije
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju veoma niske koncentracije u
majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.2). Ako se smatra da su te koncentracije
klinički irelevantne, upotreba kaptoprila tokom dojenja se ne
preporučuje za prijevremeno rođenu djecu i tokom prvih nekoliko nedjelja
nakon porođaja, zbog hipotetičkog rizika od kardiovaskularnih i
bubrežnih efekata, a takođe i zato što nema dovoljno kliničkog iskustva.
U slučaju starijeg odojčeta, upotreba lijeka kod majki koje doje se može
razmotriti samo ukoliko je to neophodno za majku, a dijete treba
posmatrati zbog eventualne pojave bilo kakvih neželjenih dejstava.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom primjene kaptoprila, kao i drugih antihipertenziva, može biti
umanjena sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama, naročito na početku terapije, nakon promjene režima doziranja
kao i tokom istovremene primjene sa alkoholom, ali ovi efekti zavise od
individualne osjetljivosti.
8. Neželjena dejstva
Učestalost je definisana na sljedeći način: često (≥ 1/100, < 1/10),
povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000, < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000).
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom terapije kaptoprilom
i/ili ACE inhibitorima:
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma rijetko: neutropenija/agranulocitoza (vidjeti dio 4.4),
pancitopenija, naročito kod pacijenata sa poremećenom bubrežnom
funkcijom (vidjeti dio 4.4), anemija (uključujući aplastičnu i
hemolitičku), trombocitopenija, limfadenopatija, eozinofilija, autoimune
bolesti i/ili pozitivan titar antinuklearnih antitijela (ANA).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: smanjen apetit.
Rijetko: anoreksija.
Veoma rijetko: hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipoglikemija (vidjeti
dio 4.4).
Psihijatrijski poremećaji
Često: poremećaji sna.
Veoma rijetko: konfuzija, depresija.
Poremećaji nervnog sistema
Često: disgeuzija, reverzibilni i samo-ograničavajući poremećaj čula
ukusa, vrtoglavica.
Povremeno: glavobolja i parestezije.
Rijetko: pospanost.
Veoma rijetko: cerebrovaskularni događaji uključujući moždani udar i
sinkopu.
Poremećaji funkcije oka
Veoma rijetko: zamagljen vid.
Kardiološki poremećaji
Povremeno: tahikardija/tahiaritmija, aritmija, angina pektoris,
palpitacije.
Veoma rijetko: srčani zastoj, kardiogeni šok.
Vaskularni poremećaji
Povremeno: hipotenzija (vidjeti dio 4.4), Raynaud-ov sindrom, crvenilo,
bljedilo, ortostatska hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: suv, iritirajući neproduktivni kašalj (vidjeti dio 4.4) i
dispneja.
Veoma rijetko: bronhospazam, rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna
pneumonija.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina, povraćanje, epigastrična nelagodnost, bol u abdomenu,
dijareja, zatvor, suva usta, peptički ulkus, dispepsija, gubitak ukusa
(obično reverzibilno po obustavi liječenja), gastrična iritacija.
Rijetko: gubitak tjelesne mase i gubitak apetita, stomatitis/aftozne
ulceracije, intestinalni angioedem (vidjeti dio 4.4), ulceri u ustima.
Veoma rijetko: glositis, pankreatitis.
Hepato-bilijarni poremećaji
Veoma rijetko: oštećena funkcija jetre i holestaza (uključujući žuticu),
hepatitis uključujući nekrozu, povišeni enzimi jetre, povišen bilirubin,
povišene transaminaze, povišene alkalne fosfataze.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: svrab sa ili bez osipa, osip i alopecija.
Povremeno: angioedem (vidjeti dio 4.4).
Veoma rijetko: urtikarija, Stevens Johnson-ov sindrom, multiformni
eritem, fotosenzitivnost, pemfigoidne reakcije i eksfolijativni
dermatitis, eritroderma, psorijaza i psorijatični dermatitis.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Veoma rijetko: mijalgija, artralgija.
Renalni i urinarni poremećaji
Rijetko: poremećaji bubrežne funkcije uključujući renalnu
insuficijenciju, poliuriju, oliguriju, polakiuriju.
Veoma rijetko: nefrotski sindrom.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma rijetko: impotencija, erektilna disfunkcija, ginekomastija.
Opšti poremećaji
Povremeno: bol u grudima, zamor, malaksalost, astenija.
Veoma rijetko: groznica.
Laboratorijska ispitivanja
Veoma rijetko: proteinurija, eozinofilija, povećana koncentracija
kalijuma u serumu, smanjenje nivoa natrijuma u serumu, povećanje nivoa
azotnih materija (urea), kreatinina i bilirubina u serumu, smanjenje
vrijednosti hemoglobina, hematokrita, leukocita, trombocita, pozitivan
titar antinukleusnih (ANA) antitijela, povišena sedimentacija
eritrocita.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi predoziranja kaptoprilom su teška hipotenzija, šok, stupor,
bradikardija, poremećaj elektrolita i bubrežna insuficijencija.
Potrebno je preduzeti mjere za prevenciju resorpcije (gastričnu lavažu,
primjenu adsorbensa i natrijum sulfata u prvih 30 minuta) i ubrzanu
eliminaciju ukoliko je ingestija svježa. U slučaju hipotenzije,
pacijenta postaviti u ležeći položaj i izvršiti brzu nadoknadu tečnosti
i elektrolita. Razmotriti primjenu blokatora angiotenzin-II receptora.
Bradikardiju i izraženu vagusnu reakciju tretirati atropinom. Po potrebi
primijeniti pejsmejker.
Kaptopril se može eliminisati iz cirkulacije hemodijalizom. Kaptopril se
ne uklanja adekvatno peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, monokomponentni
ATC kod: C09AA01
Kaptopril je visoko selektivni, kompetitivni inhibitor angiotenzin-I
konvertujućeg enzima (ACE inhibitor).
Korisni terapijski efekat ACE inhibitora rezultat je prvenstveno
supresije humoralnog sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Renin je
endogeni enzim koji se sintetiše u bubrezima i oslobađa u cirkulaciju
gdje katalizuje konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I, relativno
inaktivni dekapeptid. Angiotenzin I se zatim putem angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE), peptidildipeptidaze, konvertuje u
angiotenzin II. Angiotenzin II je potentni vazokonstriktor, odgovoran za
vazokonstrikciju arterija, povećanja krvnog pritiska kao i stimulaciju
sekrecije aldosterona iz nadbubrežnih žlijezda.
Inhibicijom ACE smanjuje se nivo angiotenzina II u plazmi što dovodi do
smanjenja vazopresorne aktivnosti i smanjenja sekrecije aldosterona.
Iako je ovo smanjenje malo, ipak može dovesti do povećanja nivoa
kalijuma u serumu i istovremenog gubitka natrijuma i tečnosti. Prekid
negativne povratne sprege angiotenzin II-renin dovodi do povećanja
aktivnosti renina u plazmi.
Još jedna funkcija ACE je i degradacija snažnog vazodepresivnog
kininskog peptida, bradikinina, do njegovih neaktivnih metabolita. Tako,
inhibicija ACE dovodi do povećanja aktivnosti cirkulatornog i lokalnog
sistema kinin-kalikrein što aktivira prostaglandinski sistem i doprinosi
perifernoj vazodilataciji; ovim mehanizmom bi se moglo objasniti
hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora i pojava nekih neželjenih reakcija.
Do maksimalnog sniženja krvnog pritiska obično dolazi za najviše 60 do
90 minuta nakon oralne primjene pojedinačne doze kaptoprila. Trajanje
dejstva je dozno-zavisno. Sniženje krvnog pritiska je obično postepeno,
pa za postizanje maksimalnog efekta može biti neophodno nekoliko
nedjelja. Antihipertenzivno dejstvo kaptoprila i tiazidnih diuretika je
aditivno.
Kod pacijenata sa hipertenzijom kaptopril izaziva smanjenje ležećeg i
stojećeg krvnog pritiska, bez indukovanja kompenzatorne tahikardije,
niti povećanja retencije vode ili natrijuma.
U hemodinamskim ispitivanjima kaptopril je izazvao značajno smanjenje
perifernog vaskularnog otpora, bez klinički relevantnih promjena u
renalnom protoku ili stepenu glomerularne filtracije. Kod većine
pacijenata antihipertenzivno dejstvo započinje oko 15 do 30 minuta nakon
oralne primjene lijeka; maksimalne koncentracije u plazmi postižu se
nakon 60 do 90 minuta. Maksimalno sniženje krvnog pritiska definisanom
dozom kaptoprila postaje vidljivo nakon 3 - 4 nedjelje.
Dejstvo kaptoprila na sniženje krvnog pritiska, primijenjenog u
preporučenim dnevnim dozama, održava se i pri dugotrajnom uzimanju
lijeka. Privremeni prekid terapije ne prouzrokuje nagli porast krvnog
pritiska (rebound efekat). Terapija hipertenzije kaptoprilom dovodi do
smanjenja hipertrofije lijeve komore.
U hemodinamskim studijama na pacijentima sa srčanom insuficijencijom,
pokazano je da kaptopril izaziva sniženje sistemskog perifernog otpora i
povećanje venskog kapaciteta, što za rezultat ima smanjen preload i
afterload, tj. smanjen komorski pritisak punjenja. Takođe, tokom
terapije kaptoprilom primijećeno je i povećanje minutnog volumena,
radnog kapaciteta i kapaciteta vježbanja pri naporu.
U velikoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa disfunkcijom
lijeve komore (LVEF ≤ 40%) nastale usljed infarkta miokarda, pokazano je
da terapija kaptoprilom (započeta između trećeg i 16-og dana nakon
infarkta) produžava vrijeme preživljavanja i smanjuje kardiovaskularni
mortalitet. To se kasnije manifestuje odlaganjem pojave simptomatske
srčane insuficijencije i smanjenjem potrebe za hospitalizacijom usljed
srčane insuficijencije, u poređenju sa placebom. Takođe, zabilježena je
i smanjena incidenca ponovne pojave infarkta, kao i smanjena potreba za
revaskularizacionim procedurama i/ili dodatnom terapijom diureticima
i/ili za povećanjem doze u poređenju sa placebom.
Retrospektivna analiza pokazala je da kaptopril smanjuje rizik od
ponovne pojave infarkta kao i potrebu za revaskularizacionim procedurama
(nijedno od ova dva nije bio zadati kriterijum u studiji).
U drugoj velikoj placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa
infarktom miokarda, pokazano je da je kaptopril, primijenjen u prva 24
časa nakon infarkta i na dalje tokom mjesec dana, značajno smanjio
ukupni mortalitet u prvih 5 nedjelja u poređenju sa placebom. Povoljan
efekat terapije na ukupni mortalitet je bio vidljiv i nakon godinu dana.
Nije utvrđen negativni efekat primijenjene terapije prvog dana u odnosu
na rani mortalitet.
Kaptopril ispoljava kardioprotektivna dejstva bez obzira na starost
pacijenta, lokalizaciju infarkta ili primijenjenu konkomitantnu terapiju
sa dokazanom efikasnošću u postinfarktnom periodu (trombolitici, beta
blokatori i acetilsalicilna kiselina).
Tip I dijabetička nefropatija
U placebo kontrolisanoj, multicentričnoj, duplo slijepoj kliničkoj
studiji kod pacijenata sa insulin zavisnim tipom dijabetesa (tip I) i
pridruženom proteinurijom, sa ili bez hipertenzije (istovremena primjena
drugih antihipertenziva za kontrolu pritiska je bila dozvoljena),
kaptopril je značajno skratio (do 51%) vrijeme dupliranja bazalne
koncentracije kreatinina u odnosu na početne vrijednosti, u poređenju sa
placebom; incidenca terminalne bubrežne insuficijencije (dijaliza,
transplantacija) je takođe bila značajno manja u poređenju sa placebom
(51%). Kod pacijenata sa dijabetesom i mikroalbuminurijom, terapija
kaptoprilom rezultirala je smanjenom ekskrecijom albumina u dvogodišnjem
periodu.
Efekti terapije kaptoprilom na očuvanje renalne funkcije je dodatna
korist koja se može postići zbog smanjenja krvnog pritiska.
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs in Diabetes)) su ispitale
korišćenje kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II
receptora. ONTARGET je studija sprovedena među pacijentima koji u
anamnezi imaju kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili
dijabetes melitus tip 2 sa potvrđenim pridruženim oštećenjem krajnjeg
organa. VA NEPHRON-D je studija sprovedena među pacijentima oboljelim od
dijabetes melitusa tip 2 i dijabetične nefropatije. Ove studije su
pokazale da nema značajnog korisnog efekta na ishod i mortalitet usljed
bubrežnih i/ili kardiovaskularnih razloga, dok je primećeno da postoji
povećan rizik od hiperkalijemije, akutne povrede bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Imajući u vidu slična
farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su svakako relevantni i za druge
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
Iz tog razloga, ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne
treba istovremeno koristi kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je studija projektovana da ispita korist
dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE-inhibitorom ili
blokatorima angiotenzin II receptora, kod pacijenata sa tip 2 dijabetes
melitusom i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili
oboje. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih
ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja
je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo. Takođe,
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su češće
prijavljivani u grupi koja je dobijala aliskiren nego u placebo grupi.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Prosječna minimalna resorpcija je oko 75%. Maksimalne koncentracije u
plazmi se postižu za 60 - 90 minuta. Prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu značajno smanjuje resorpciju, za oko 30 -
40%. Otprilike 25 - 30% kaptoprila se vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Kaptopril je aktivan nakon oralne primjene i ne zahtijeva
biotransformaciju da bi ispoljio dejstvo.
Izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog kaptoprila je oko 2 sata. Više
od 95% resorbovanog lijeka se izlučuje urinom tokom 24 sata; 40 - 50% u
nepromijenjenom obliku, a ostalo u vidu inaktivnih disulfidnih
metabolita (kaptopril disulfid i kaptopril cistein disulfid). Kod
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do akumulacije
lijeka u organizmu, pa je kod njih potrebno smanjiti dozu i/ili
produžiti dozni interval (vidjeti dio 4.2).
U studijama na životinjama pokazano je da kaptopril ne prolazi u
značajnoj mjeri hematoencefalnu barijeru.
Laktacija:
Na osnovu mjerenja kod 12 žena koje su uzimale kaptopril 100 mg oralno
tri puta dnevno, u izvještaju se navodi da prosječna vrijednost
maksimalnih koncentracija lijeka u mlijeku iznosi 4,7 μg/l i postiže se
nakon 3,8 sati poslije primijenjene doze. Na osnovu ovih podataka,
maksimalna dnevna doza koju bi novorođenče moglo da primi iznosi manje
od 0,002% od dnevne doze koji dobija majka.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije na životinjama sprovedene tokom organogeneze nijesu pokazale
teratogeno dejstvo kaptoprila, ali je pokazano njegovo fetotoksično
dejstvo kod nekoliko životinjskih vrsta, uključujući fetalni mortalitet
tokom kasne trudnoće, zastoj u rastu i postnatalni mortalitet kod
pacova. Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama za
ispitivanje bezbjednosti lijeka, studija toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i karcinogenosti nijesu pokazale druga štetna dejstva
kaptoprila.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat
Stearinska kiselina
Celuloza, mikrokristalna
Skrob, kukuruzni
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera (ukupno 20 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Kaptopril Krka, tableta, 12,5 mg, blister, 20 (2x10) tableta:
2030/25/1923 – 3410
Kaptopril Krka, tableta, 25 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 2030/25/1924
– 3411
Kaptopril Krka, tableta, 50 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 2030/25/1925
– 3412
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 03.11.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 28.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Kaptopril Krka, 12,5 mg, tableta
Kaptopril Krka, 25 mg, tableta
Kaptopril Krka, 50 mg, tableta
INN: kaptopril
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Kaptopil Krka, 12,5 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 12,5 mg kaptoprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Svaka tableta sadrži 25 mg laktoze monohidrata.
Kaptopil Krka, 25 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 25 mg kaptoprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Svaka tableta sadrži 50 mg laktoze monohidrata.
Kaptopil Krka, 50 mg, tableta
Svaka tableta sadrži 50 mg kaptoprila.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom
Svaka tableta sadrži 100 mg laktoze monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Kaptopil Krka, 12,5 mg, tableta
Bijela, okrugla, blago bikonveksna tableta sa zakošenim ivicama.
Kaptopil Krka, 25 mg, tableta
Bijela, okrugla, blago bikonveksna tableta sa zakošenim ivicama i
podionom crtom na jednoj strani tablete. Podiona crta služi samo da
olakša lomljenje tablete u svrhu lakšeg gutanja, a ne za podjelu tablete
na jednake doze.
Kaptopil Krka, 50 mg, tableta
Bijela, okrugla, blago bikonveksna tableta sa zakošenim ivicama i
podionom crtom na jednoj strani tablete. Podiona crta služi samo da
olakša lomljenje tablete u svrhu lakšeg gutanja, a ne za podjelu tablete
na jednake doze.
4. KLINIČKI PODACI
4.1 Terapijske indikacije
Hipertenzija: Liječenje blage do umjerene hipertenzije. Kod teške
hipertenzije lijek treba koristiti u slučajevima kada je standardna
terapija nedjelotvorna ili neprikladna.
Kongestivna srčana insuficijencija: kaptopril je indikovan za liječenje
kongestivne srčane insuficijencije. Može se primjenjivati u sklopu
kombinovane terapije sa diureticima i, po potrebi, digitalisom i
beta-blokatorima. Kod pacijenata na dozama većim od 100 mg dnevno sa ili
bez diuretika, kod onih sa teškim oštećenjem bubrega ili onih sa teškim
kongestivnim zatajenjem srca primjena kaptoprila treba da bude pod
nadzorom specijaliste.
Infarkt miokarda:
- kratkotrajna terapija (4 nedjelje): kaptopril je indikovan kod
klinički stabilnih bolesnika u prva 24 sata nakon infarkta.
- dugotrajna prevencija simptomatske srčane insuficijencije: kaptopril
je indikovan kod klinički stabilnih pacijenata sa asimptomatskom i
simptomatskom disfunkcijom lijeve komore (ejekciona frakcija < 40%)
nakon infarkta miokarda kako bi se poboljšalo preživljavanje, odložio
početak simptomatskog zatajenja srca, smanjio broj hospitalizacija
zbog zatajenja srca i smanjio rekurentni infarkt miokarda i procedure
koronarne revaskularizacije.
Prije započinjanja terapije potrebno je odrediti srčanu funkciju
radionuklidnom ventrikulografijom ili ehokardiografijom.
Tip I dijabetička nefropatija:
Kaptopril je indikovan kod insulin-zavisnih dijabetičara za liječenje
makroproteinurijske dijabetske nefropatije (mikroalbuminurija veća od 30
mg/dan) (vidjeti dio 5.1). Kaptopril može spriječiti napredovanje
bubrežne bolesti i smanjiti povezane kliničke događaje, npr. dijaliza,
transplantacija bubrega i smrt.
Kaptopril se može koristiti sam ili u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivima (vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1).
2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Doziranje je individualno za svakog pacijenta (vidjeti dio 4.4) i na
osnovu odgovora na terapiju. Maksimalna dnevna preporučena doza je 150
mg.
Odrasli:
Hipertenzija: liječenje kaproprilom treba biti u najnižoj efektivnoj
dozi koju treba titrirati prema potrebama pacijenta. Preporučena početna
doza je 25-50 mg dnevno, podijeljena u dvije doze. Doza se može
postepeno povećavati, u intervalima od po najmanje dvije nedjelje, do
100-150 mg dnevno (u dvije podijeljene doze) do postizanja optimalnog
krvnog pritiska. Kaptopril se može primjenjivati pojedinačno ili u
kombinaciji sa drugim antihipertenzivima, naročito tiazidnim diureticima
(vidjeti djelove 4.3, 4.4, 4.5 i 5.1). Doziranje jedanput dnevno može
biti prikladno kada se istovremeno primjenjuje antihipertenziv kao što
je tiazidni diuretik.
Kod osoba sa jako izraženom aktivnošću sistema
renin-angiotenzin-aldosteron (hipovolemija, renovaskularna hipertenzija,
srčana dekompenzacija), terapiju treba započeti primjenom pojedinačne
doze od 6,25 mg ili 12,5 mg. Terapiju treba započeti pod medicinskim
nadzorom. Ove doze se onda primjenjuju dva puta dnevno. Doza se može
postepeno povećavati do 50 mg dnevno, u jednoj ili dvije doze i ako je
neophodno do 100 mg dnevno.
Srčana insuficijencija: terapiju treba započeti pod strogim medicinskim
nadzorom. Uobičajena početna doza je 6,25 - 12,5 mg, dva ili tri puta
dnevno. Titriranje do doze održavanja (75 - 150 mg dnevno) treba
pažljivo podešavati na osnovu terapijskog odgovora, kliničkog statusa i
tolerancije na terapiju. Maksimalna doza je 150 mg dnevno, u
podijeljenim dozama. Doza se može postepeno povećavati, u intervalima od
najmanje po 2 nedjelje da bi se procijenio odgovor pacijenta na
terapiju.
Infarkt miokarda:
- kratkotrajna terapija: kod hemodinamski stabilnih pacijenata treba
započeti terapiju što prije nakon pojave znakova i/ili simptoma, u
bolničkim uslovima. Primijeniti test dozu od 6,25 mg, nakon 2 sata
dati 12,5 mg, a 12 sati kasnije 25 mg. Od narednog dana, kaptopril
treba primjenjivati u dozi od 100 mg dnevno, u dvije podijeljene doze,
tokom 4 nedjelje (ukoliko nema neželjenih hemodinamskih reakcija). Na
kraju 4-nedjeljnog perioda, stanje pacijenta treba ponovo procijeniti
prije donošenja odluke o daljoj terapiji u postinfarktnom stadijumu.
- hronična terapija: ukoliko terapija kaptoprilom nije započeta u prva
24 sata nakon akutnog infarkta miokarda, preporučuje se da se terapija
uključi između trećeg i šesnaestog dana, kada se postignu neophodni
uslovi za terapiju (stabilna hemodinamika i tretiranje rezidualne
ishemije). Terapiju treba započeti u bolnici pod strogim nadzorom,
naročito kontrolisati krvni pritisak, sve dok se ne postigne doza od
75 mg. Početna doza mora biti niska (vidjeti dio 4.4), naročito kod
pacijenata koji imaju normalan ili nizak krvni pritisak pri
započinjanju terapije. Ukoliko nema neželjenih hemodinamskih reakcija,
terapiju treba započeti dozom od 6,25 mg, zatim 12,5 mg 3 puta dnevno
tokom 2 dana, a zatim 25 mg 3 puta dnevno. Preporučena doza za
efikasnu kardioprotekciju tokom dugotrajne primjene je 75 - 150 mg
dnevno, podijeljena u dvije ili tri doze. U slučaju simptomatske
hipotenzije, kao kod srčane insuficijencije, doze diuretika i drugih
vazodilatatora treba smanjiti kako bi se omogućilo davanje terapijske
doze kaptoprila. Ukoliko je neophodno, dozu kaptoprila treba
korigovati u skladu sa kliničkim stanjem pacijenta. Kaptopril se može
primjenjivati u kombinaciji sa tromboliticima, beta-blokatorima i
acetilsalicilnom kiselinom.
Tip I dijabetička nefropatija: kod pacijenata sa dijabetičkom
nefropatijom preporučena dnevna doza kaptoprila je 75 - 100 mg dnevno, u
podijeljenim dozama. Kaptopril se može koristiti u kombinaciji sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima, tj. diureticima, beta-blokatorima,
ljekovima sa centralnim djelovanjem ili vazodilatatorima, ukoliko
smanjenje krvnog pritiska nije adekvatno samo primjenom kaptoprila.
Poremećaj bubrežne funkcije:
S obzirom da se kaptopril izlučuje prvenstveno putem bubrega, kod osoba
sa oštećenom bubrežnom funkcijom treba smanjiti dozu ili produžiti dozni
interval. U slučaju neophodnosti konkomitantne primjene diuretika, kod
osoba sa teškim poremećajem bubrežne funkcije, preporučuje se primjena
diuretika Henleove petlje (furosemid), a ne tiazidnih diuretika.
Kod pacijenata sa oštećenom renalnom funkcijom, preporučuje se primjena
sljedećih dnevnih doza kako bi se spriječilo nakupljanje lijeka u
organizmu:
----------------------- ----------------------- -----------------------
Klirens kreatinina Početna dnevna doza Maksimalna dnevna doza
(ml/min/1,73 m²) (mg) (mg)
> 40 25 - 50 150
21 - 40 25 100
10 - 20 12,5 75
< 10 6,25 37,5
----------------------- ----------------------- -----------------------
Stariji pacijenti: kao i u slučaju drugih antihipertenziva, terapiju
treba započeti nižom dozom (6,25 mg, dva puta dnevno), zbog potencijalno
redukovane renalne funkcije ili poremećaja funkcije nekog drugog organa
(vidjeti iznad „poremećaj bubrežne funkcije“ i dio 4.4). Dozu treba
titrirati u odnosu na vrijednosti krvnog pritiska i treba davati najnižu
dozu kojom se postiže adekvatna kontrola krvnog pritiska.
Pedijatrijska populacija: efikasnost i bezbjednost kaptoprila nijesu u
potpunosti utvrđeni. Primjenu kaptoprila treba započeti pod stalnim
medicinskim nadzorom. Početna doza kaptoprila je oko 0,3 mg/kg tjelesne
mase. Kod pacijenata koji zahtijevaju posebne mjere opreza (djeca sa
poremećajem bubrežne funkcije, prijevremeno rođena djeca, novorođenčad i
odojčad, pošto njihova bubrežna funkcija nije ista kao kod starije djece
i odraslih), početna doza kaptoprila je samo 0,15 mg/kg tjelesne mase.
Djeci kaptopril treba davati tri puta dnevno, ali se doza i interval
doziranja prilagođavaju prema individualnom terapijskom odgovoru.
Način primjene
Oralna primjena.
Kaptopril se može uzimati prije, tokom ili nakon obroka.
4.3 Kontraindikacije
- Preosjetljivost na kaptopril, neku od pomoćnih supstanci u sastavu
lijeka ili neki drugi lijek iz grupe ACE inhibitora.
- Upotreba kod pacijenata sa angioneurotskim edemom nakon primjene ACE
inhibitora u anamnezi.
- Hereditarni/idiopatski angioneurotski edem.
- Istovremena primjena kaptoprila sa proizvodima koji sadrže aliskiren,
kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili renalnim oštećenjem (GFR <
60 ml/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
- Kaptopril je kontraindikovan u drugom i trećem trimestru trudnoće
(vidjeti djelove 4.4. i 4.6).
- Istovremena upotreba sa sakubitril/valsartan terapijom. Sa upotrebom
lijeka Kaptopril Krka se ne smije započeti prije isteka 36 sati od
posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
- Laktacija (vidjeti dio 4.6)
4.4 Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipotenzija
Tokom primjene kaptoprila kod osoba sa nekomplikovanom hipertenzijom
rijetko može doći do pojave hipotenzije. Simptomatska hipotenzija se
češće javlja kod hipertoničara sa hipovolemijom ili hiponatrijemijom
izazvanih primjenom snažnih diuretika, ishranom sa smanjenim unosom
soli, povraćanjem, prolivom, ili dijalizom. Smanjeni volumen tečnosti i
soli treba korigovati prije započinjanja primjene ACE inhibitora, a
treba razmotriti i mogućnost započinjanja terapije nižim dozama lijeka.
Zbog povećanog rizika od pojave hipotenzije, pacijentima sa srčanom
insuficijencijom se preporučuje primjena nižih početnih doza ACE
inhibitora. Pad pritiska je najveći na početku liječenja, što se
stabilizuje tokom jedne do dvije nedjelje, i obično se, bez smanjenja
efikasnosti, vraća na nivo prije početka liječenja, u periodu od dva
mjeseca. Takođe je, kod ovih pacijenata, potreban oprez prilikom svakog
povećanja doze kaptoprila ili diuretika.
Kao i tokom primjene ostalih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno
sniženje krvnog pritiska kod pacijenata sa ishemijskim kardiovaskularnim
ili cerebrovaskularnim bolestima može povećati rizik od nastanka
infarkta miokarda ili moždanog udara. U slučaju pojave hipotenzije,
pacijenta treba postaviti u ležeći položaj. Za povećanje cirkulatornog
volumena može se dati intravenska infuzija fiziološkog rastvora.
Odojčad, naročito novorođenčad, mogu biti osjetljivija na neželjena
hemodinamska dejstva kaptoprila. Zabilježeno je pretjerano, produženo i
nepredvidljivo sniženje krvnog pritiska, povezano sa komplikacijama koje
uključuju oliguriju i napade.
Renovaskularna hipertenzija
Tokom primjene ACE inhibitora postoji povećan rizik od pojave
hipotenzije i renalne insuficijencije kod pacijenata sa bilateralnom
renalnom stenozom ili stenozom renalne arterije jedinog funkcionalnog
bubrega. Gubitak bubrežne funkcije može biti praćen samo blagim
promjenama u vrijednostima kreatinina u serumu. Kod ovih pacijenata
terapiju treba započeti pod medicinskim nadzorom, primjenom niskih doza,
pažljivom titracijom i praćenjem bubrežne funkcije.
Renalno oštećenje
Učestalost neželjenih dejstava kaptoprila uglavnom je povezana sa
bubrežnom funkcijom budući da se lijek prvenstveno izlučuje putem
bubrega. U slučajevima oštećenja renalne funkcije (klirens kreatinina <
40 ml/min), početnu dozu kaptoprila treba uskladiti prema vrijednostima
klirensa kreatinina kod pacijenta (vidjeti dio 4.2) i prema
individualnom terapijskom odgovoru. Tokom terapije treba redovno
kontrolisati vrijednosti kreatinina i kalijuma.
Doza ne smije da prelazi onu koja je potrebna za adekvatnu kontrolu i
treba je smanjiti kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega.
Evaluacija pacijenta treba da uključuje procjenu bubrežne funkcije
(praćenje kalijuma i kreatinina) prije početka terapije i u
odgovarajućim intervalima nakon toga. Pacijente sa oštećenjem bubrega
obično ne treba liječiti kaptoprilom.
Hipersenzitivnost/Angioedem
Tokom primjene ACE inhibitora, uključujući i kaptopril, može doći do
pojave angiodema u predjelu ekstremiteta, lica, usana, mukoznih
membrana, jezika, glotisa ili larinksa. Ovo se može javiti u bilo kom
trenutku tokom terapije. Međutim, u rijetkim slučajevima može se razviti
teški angioedem nakon dugotrajnog liječenja ACE inhibitorom. U takvim
slučajevima, kaptopril treba odmah obustaviti i pokrenuti odgovarajući
nadzor kako bi se osigurala potpuna rezolucija simptoma prije otpuštanja
pacijenta. U onim slučajevima gdje je otok bio ograničen na lice i usne,
stanje se generalno smiruje bez liječenja, iako su antihistaminici
korisni u ublažavanju simptoma. Angioedem jezika, glotisa ili grkljana
može biti fatalan. Kada su zahvaćeni jezik, glotis ili grkljan, sa
mogućom opstrukcijom disajnih puteva, treba odmah primijeniti
odgovarajuću terapiju, što može podrazumijevati rastvor adrenalina
1:1000 (0,3 ml - 0,5 ml) subkutano i/ili mjere kako bi se osigurala
prohodnost disajnih puteva kod ovih pacijenta. Uvesti hitnu terapiju
odmah. Pacijenta treba hospitalizovati i posmatrati najmanje 12 do 24
sata i ne treba ga otpuštati do potpunog povlačenja simptoma.
Pacijenti crne rase koji primaju ACE inhibitore imaju veću učestalost
angioedema u odnosu na pacijente bijele rase.
Pacijenti sa istorijom angioedema koji nije u vezi sa terapijom ACE
inhibitorima, mogu biti u povećanom riziku od nastanka angioedema dok
primaju ACE inhibitor (vidjeti dio 4.3).
Takođe, rijetko je prijavljen intestinalni angioedem kod pacijenata
liječenih ACE inhibitorima. Ovi bolesnici imaju bolove u stomaku (sa ili
bez mučnine ili povraćanja); u nekim slučajevima prethodno nije bilo
facijalnog angioedema i nivoi C-1 esteraze su bili normalni. Dijagnoza
angioedema se utvrđuje procedurama koje uključuju CT abdomena ili
ultrazvuk, ili se postavlja tokom hirurške intervencije i na osnovu
rezolucije simptoma nakon obustavljanja terapije ACE inhibitorom.
Intestinalni angioedem treba uvrstiti u diferencijalnu dijagnozu kod
pacijenata na terapiji ACE inhibitorima a koji imaju abdominalni bol
(vidjeti dio 4.8).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Terapija
sakubitril/valsartanom ne smije se započinjati prije isteka 36 sati od
posljednje doze kaptoprila. Terapija kaptoprilom ne smije se započinjati
prije isteka 36 sati od posljednje doze sakubitril/valsartana (vidjeti
djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena upotreba ACE inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) može dovesti do povećanog
rizika od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika, sa ili
bez oštećenja disajnih puteva) (vidjeti dio 4.5). Potreban je oprez kada
se započinje sa primjenom racekadotrila, mTOR inhibitora (npr.
sirolimusa, everolimusa, temsirolimusa) i vildagliptina kod pacijenta
koji već uzima ACE inhibitor.
Kašalj
Tokom primjene ACE inhibitora može doći do pojave neproduktivnog,
perzistentnog kašlja koji se povlači po prekidu terapije.
Insuficijencija jetre
Rijetko, primjena ACE inhibitora može biti povezana sa sindromom koji
počinje holestatskom žuticom i progredira do fulminantne hepatičke
nekroze koja ponekad može biti fatalna. Mehanizam nastanka ovog sindroma
nije poznat. Pacijenti kod kojih se razvije žutica ili dođe do značajnog
povećanja enzima jetre treba da prekinu primjenu ACE inhibitora i
započnu odgovarajuću terapiju.
Hiperkalijemija
ACE inhibitori mogu izazvati hiperkalijemiju budući da inhibiraju
oslobađanje aldosterona. Efekat obično nije značajan kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega. Faktori koji povećavaju rizik od pojave
hiperkalijemije su bubrežna insuficijencija, dijabetes melitus,
hipoaldosteronizam, primjena diuretika koji štede kalijum, suplemenata
kalijuma ili zamjena za so koje sadrže kalijum ili drugih ljekova koji
dovode do povećanja serumskih vrijednosti kalijuma (npr. heparin,
trimetoprim ili kotrimoksazol odnosno sulfametoksazol, trimetoprim i
naročito antagonisti aldosterona ili blokatori receptora angiotezina).
Diuretici koji štede kalijum i blokatori receptora angiotenzina se
moraju koristiti sa oprezom kod pacijenata koji koriste ACE inhibitore,
pri čemu je potrebno i redovno kontrolisati nivo kalijuma u krvi i
funkciju bubrega. Ako se istovremena upotreba gore navedenih ljekova
smatra odgovarajućom, preporučuje se redovno praćenje serumskog kalijuma
(vidjeti dio 4.5).
Kombinacija sa litijumom
Ne preporučuje se istovremena primjena kaptoprila sa litijumom zbog
njegove potencijalne toksičnosti (vidjeti dio 4.5).
Stenoza aortne i mitralne valvule/opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija/kardiogeni šok
ACE inhibitore treba sa oprezom primjenjivati kod pacijenata sa stenozom
aortne i mitralne valvule i opstruktivnom hipertrofičnom
kardiomiopatijom, a izbjegavati ih u slučaju kardiogenog šoka i značajne
hemodinamske opstrukcije.
Neutropenija/agranulocitoza
Zabilježeni su slučajevi neutropenije/agranulocitoze, trombocitopenije i
anemije tokom primjene ACE inhibitora, uključujući kaptopril. Kod
pacijenata sa očuvanom bubrežnom funkcijom i bez drugih faktora koji
doprinose pojavi komplikacija, rijetko dolazi do pojave neutropenije.
Kaptopril treba primjenjivati sa posebnim oprezom kod pacijenata sa već
postojećim oštećenjem funkcije bubrega, kolagenom vaskularnom bolešću,
na imunosupresivnoj terapiji, na terapiji alopurinolom ili prokainamidom
ili kombinacijom ovih faktora. Kod nekih od ovih pacijenata došlo je do
pojave teških infekcija, koje u pojedinim slučajevima nijesu reagovale
na intenzivnu antibiotsku terapiju.
Ukoliko je primjena kaptoprila kod ovih pacijenata neophodna,
preporučuje se određivanje broja leukocita i kontrola leukocitarne
formule prije započinjanja terapije, svake 2 nedjelje tokom prva tri
mjeseca terapije, a kasnije periodično. Svim pacijentima treba
savjetovati da se obrate ljekaru ukoliko primijete u toku terapije bilo
kakav znak infekcije (npr. upala grla, povišena temperatura), kada bi
trebalo prekontrolisati leukocitarnu formulu. Ukoliko se dijagnostikuje
ili posumnja na neutropeniju (broj neutrofila manji od 1000/mm³), treba
prekinuti primjenu kaptoprila i konkomitantne terapije (vidjeti dio
4.5).
Kod većine pacijenata broj neutrofila se vraća na normalne vrijednosti
nakon prekida primjene lijeka.
Proteinurija
Kod pacijenata koji imaju oštećenu bubrežnu funkciju i uzimaju visoke
doze ACE inhibitora može doći do pojave proteinurije. Kod 0,7%
pacijenata na terapiji kaptoprilom izmjerene su vrijednosti ukupnih
proteina u mokraći veće od 1g dnevno. Većina njih je prethodno imala
neko bubrežno oboljenje ili je uzimala visoke doze kaptoprila (više od
150 mg dnevno). Kod otprilike petine pacijenata sa proteinurijom dolazi
do pojave nefrotskog sindroma.
U većini slučajeva, proteinurija se smanjuje ili nestaje u toku šest
mjeseci, bez obzira da li je kaptopril isključen ili ne. Parametri
bubrežne funkcije kao što su azotne materije (urea) u krvi i kreatinin,
rijetko odstupaju od uobičajenih vrijednosti. Stoga, pacijentima sa
postojećom bolesti bubrega, prije i tokom terapije kaptoprilom, treba
kontrolisati vrijednosti proteina u jutarnjoj mokraći i nakon toga
periodično.
Iako je membranska glomerulopatija pronađena u biopsijama uzetim od
nekih proteinuričnih pacijenata, uzročna veza sa kaptoprilom nije
utvrđena.
Anafilaktoidna reakcija tokom desenzibilazacije
Rijetko, kod pacijenata koji se podvrgavaju tretmanu desenzibilizacije
na toksine opnokrilaca, tokom primjene ACE inhibitora može doći do
pojave po život opasne, odložene anafilaktoidne reakcije. Kod istih
pacijenata, ove reakcije bile su izbjegnute kada je primjena ACE
inhibitora bila prekinuta, ali su se ponovo javile nakon ponovnog
nenamjernog izazivanja. Stoga je potreban oprez kod pacijenata koji su
na terapiji ACE inhibitorima, a podvrgavaju se postupku
desenzibilizacije.
Anafilaktoidna reakcija tokom dijalize sa visoko propustljivom
membranom/LDL afereze
Opisana je pojava anafilaktoidne reakcije kod pacijenata koji su uzimali
ACE inhibitore i istovremeno bili podvrgnuti dijalizi sa
visokopropustljivim dijaliznim membranama ili LDL aferezi sa resorpcijom
dekstran sulfata. Stoga, ovu kombinaciju treba izbjegavati. Kod ovih
pacijenata treba razmotriti mogućnost primjene drugih tipova dijalize,
membrana ili drugih grupa ljekova.
Hirurške intervencije/anestezija
Kod pacijenata kod kojih se izvodi veći hirurški zahvat ili tokom
anestezije daju anestetici koji izazivaju hipotenziju, može doći do
pojave hipotenzije. Kaptopril blokira stvaranje angiotenzina II
sekundarno nakon kompenzacijskog oslobađanja renina. Ako dođe do
hipotenzije, ona se može korigovati povećanjem volumena.
Dijabetes mellitus
Treba redovno kontrolisati glikemiju kod pacijenata koji su bili na
terapiji oralnim antidijabeticima ili insulinom, naročito prvog mjeseca
nakon uvođenja ACE inhibitora.
Rizik od hipokalemije
Kombinacija ACE inhibitora sa tiazidnim diuretikom ne isključuje pojavu
hipokalijemije. Treba redovno pratiti nivo kalijuma u serumu.
Funkcija bubrega kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom
Kod nekih pacijenata se može razviti stabilno povišenje BUN-a i
kreatinina u serumu >20% iznad normalne ili početne vrijednosti nakon
dugotrajnog liječenja kaptoprilom. Nekoliko pacijenata, uglavnom onih sa
već postojećim teškim bubrežnim oboljenjem, zahtijevalo je prekid
liječenja zbog progresivnog povećanja kreatinina.
Etničke razlike
Kao i u slučaju drugih inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima
kaptopril je očigledno manje efikasan u snižavanju krvnog pritiska kod
crnaca nego kod pripadnika drugih rasa, vjerovatno zbog veće
prevalencije niskog nivoa renina u populaciji crnaca sa hipertenzijom.
Trudnoća
ACE inhibitori se ne smiju primjenjivati tokom trudnoće. Osim ukoliko se
nastavak terapije ACE inhibitorom smatra neophodnim, pacijentkinje koje
planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu antihipertenzivnu
terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za upotrebu u trudnoći.
Kada se dijagnostikuje trudnoća, terapija ACE inhibitorima se mora
prekinuti odmah, i ukoliko je moguće, treba započeti alternativnu
terapiju (vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE-inhibitora, blokatora
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjenja funkcije bubrega (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada sistema RAAS kombinovanom
upotrebom ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili
aliskirena se stoga ne preporučuje (vidjeti djelove 4.5 i 5.1).
Ukoliko se terapija dvostruke blokade smatra apsolutno neophodnom, može
se sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i biti predmet čestog
monitoringa bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne treba istovremeno
primjenjivati kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.
Laktoza
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na galaktozu,
potpunim nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne
smiju koristiti ovaj lijek jer sadrži laktozu.
4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Diuretici koji štede kalijum, suplementi koji sadrže kalijum ili zamjene
za so koje sadrže kalijum
Iako kalijum u serumu obično ostaje unutar normalnih granica,
hiperkalijemija se može pojaviti kod nekih pacijenata liječenih
kaptoprilom. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton,
triamteren, amilorid), suplementi koji sadrže kalijum ili soli koje se
daju za supstituciju kalijuma u organizmu mogu dovesti do značajnog
povećanja vrijednosti kalijuma u serumu. Potreban je oprez i kada se
kaptopril istovremeno primjenjuje sa drugim sredstvima koja povećavaju
serumski kalijum, poput trimetoprima i kotrimoksazola
(sulfametoksazol/trimetoprim), jer je poznato da trimetoprim djeluje kao
diuretik koji štedi kalijum poput amilorida. Stoga se kombinacija
kaptoprila sa gore pomenutim ljekovima ne preporučuje. Ukoliko je ipak
indikovana konkomitantna terapija zbog izražene hipokalijemije, treba je
primjenjivati sa oprezom i često pratiti nivo kalijuma u serumu (vidjeti
dio 4.4).
Diuretici (tiazidi ili diuretici Henleove petlje)
Prethodna primjena visokih doza diuretika može dovesti do hipovolemije i
povećati rizik od hipotenzije prilikom započinjanja terapije kaptoprilom
(vidjeti dio 4.4). Hipotenzivni efekat može se smanjiti prekidom
primjene diuretika, povećanjem unosa tečnosti i soli ili započinjanjem
terapije nižim dozama kaptoprila. U kliničkim studijama nije uočena
klinički značajna interakcija sa hidrohlorotiazidom i furosemidom.
Ostali antihipertenzivi
Kaptopril se može bezbjedno primjenjivati sa ostalim često
upotrebljivanim antihipertenzivima (npr. beta blokatori ili kalcijumski
antagonisti sa produženim djelovanjem). Konkomitantna terapija sa ovim
ljekovima može povećati hipotenzivno dejstvo kaptoprila. Kaptopril treba
oprezno primjenjivati sa nitroglicerinom i drugim nitratima ili ostalim
vazodilatatorima (kao što je minoksidil).
Antagonisti angiotenzin II receptora ili aliskiren
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kroz kombinovanu upotrebu
ACE-inhibitora, blokatora angiotenzin II receptora ili aliskirena je
povezana sa višom frekvencijom neželjenih događaja poput hipotenzije,
hiperkalijemije i smanjene funkcije bubrega (uključujući akutnu bubrežnu
insuficijenciju) u poređenju sa upotrebom jednog lijeka koji djeluje na
sistem RAAS (vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.1).
Alfa blokatori
Istovremena primjena sa alfa blokatorima može povećati antihipertenzivni
efekat kaptoprila i uvećati rizik od ortostatske hipotenzije.
Terapija akutnog infarkta miokarda
Kaptopril se kod pacijenata sa infarktom miokarda može istovremeno
primjenjivati sa acetilsalicilnom kiselinom (u kardioprotektivnim
dozama), trombolitičkom terapijom, beta blokatorima i/ili nitratima.
Litijum
Tokom konkomitantne primjene sa ACE inhibitorima može doći do
reverzibilnog povećanja serumske koncentracije litijuma i povećanja
njegove toksičnosti. Tiazidni diuretici mogu dodatno uvećati već
povećani rizik od toksičnost litijuma izazvanog ACE inhibitorima.
Istovremena primjena litijuma i ACE inhibitora se ne preporučuje, ali
ukoliko je neophodna, potrebno je pažljivo praćenje nivoa litijuma u
serumu (vidjeti dio 4.4).
Triciklični antidepresivi i antipsihotici
ACE inhibitori mogu pojačati hipotenzivno dejstvo pojedinih tricikličnih
antidepresiva i antipsihotika (vidjeti dio 4.4). Može doći i do pojave
posturalne hipotenzije.
Alopurinol, prokainamid, citostatici ili imunosupresivi
Istovremena terapija sa ACE inhibitorima povećava rizik od pojave
leukopenije, naročito ako se ACE inhibitori primjenjuju u dozama koje su
veće od preporučenih.
Probenecid
Renalni klirens kaptoprila je redukovan u prisustvu probenecida.
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi (NSAIL) i ACE inhibitori imaju
aditivno dejstvo na porast serumskih koncentracija kalijuma kada je
smanjena bubrežna funkcija. Ovi efekti su uglavnom reverzibilni. Rijetko
može doći do pojave bubrežne insuficijencije, naročito kod pacijenata sa
već oslabljenom bubrežnom funkcijom kao što su starije i dehidrirane
osobe. Dugotrajna primjena NSAIL može umanjiti antihipertenzivno dejstvo
ACE inhibitora.
Klonidin
Pretpostavlja se da se antihipertenzivni efekat kaptoprila može odložiti
kada se pacijenti liječeni klonidinom prebace na kaptopril.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu umanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE inhibitora,
pa je tokom konkomitantne primjene ovih ljekova potreban medicinski
nadzor.
Antidijabetici
Farmakološke studije su pokazale da ACE inhibitori, uključujući
kaptopril, mogu pojačati hipoglikemijsko dejstvo insulina i oralnih
antidijabetika kao što su derivati sulfonilureje kod dijabetičara. U tom
slučaju potrebno je smanjenje doze antidijabetika tokom istovremene
primjene ACE inhibitora.
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE inhibitora sa sakubitril/valsartanom je
kontraindikovana budući da ona povećava rizik od angioedema (vidjeti
djelove 4.3 i 4.4).
Kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ACE inhibitore s racekadotrilom,
mTOR inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i
vildagliptinom može doći do povećanog rizika od angioedema (vidjeti dio
4.4).
Kotrimoksazol (sulfametoksazol/trimetoprim)
Pacijenti koji istovremeno uzimaju kotrimoksazol
(sulfametoksazol/trimetoprim) mogu biti izloženi povećanom riziku od
hiperkalijemije (vidjeti dio 4.4).
Ciklosporin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa ciklosporinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Heparin
Hiperkalijemija se može pojaviti tokom istovremene primjene ACE
inhibitora sa heparinom. Preporučuje se praćenje serumskog kalijuma.
Laboratorijski testovi
Kaptopril može da prouzrokuje lažno pozitivan test na aceton u mokraći.
4.6 Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Primjena kaptoprila u prvom trimestru trudnoće se ne preporučuje
(vidjeti dio 4.4). Primjena ACE inhibitora je kontraindikovana u drugom
i trećem trimestru trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon
izlaganja ACE inhibitorima tokom prvog trimestra trudnoće nije bio
ubjedljiv; međutim mali porast rizika se ne može isključiti. Samo
ukoliko se nastavak terapije ACE inhibitorom smatra neophodnim,
pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba da pređu na alternativnu
antihipertenzivnu terapiju koja ima utvrđen bezbjednosni profil za
upotrebu u trudnoći.
Kada se dijagnostikuje trudnoća treba odmah prekinuti primjenu ACE
inhibitora i ukoliko je moguće, preći na alternativnu terapiju.
Poznato je da izlaganje ACE inhibitorima tokom drugog i trećeg trimestra
dovodi do fetotoksičnosti kod ljudi (smanjena funkcija bubrega,
oligohidroamnion, retardacija usljed neadekvatne osifikacije kostiju
lobanje) i neonatalne toksičnosti (bubrežna insuficijencija,
hipotenzija, hiperkalijemija) (vidjeti dio 5.3). Ukoliko je izloženost
ACE inhibitorima bila od drugog trimestra trudnoće, preporučuje se
ultrazvučni pregled bubrežne funkcije i lobanje. Odojčad čije su majke
uzimale ACE inhibitore treba pažljivo posmatrati zbog hipotenzije
(vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Dojenje
Ograničeni farmakokinetički podaci pokazuju veoma niske koncentracije u
majčinom mlijeku (vidjeti dio 5.2). Ako se smatra da su te koncentracije
klinički irelevantne, upotreba kaptoprila tokom dojenja se ne
preporučuje za prijevremeno rođenu djecu i tokom prvih nekoliko nedjelja
nakon porođaja, zbog hipotetičkog rizika od kardiovaskularnih i
bubrežnih efekata, a takođe i zato što nema dovoljno kliničkog iskustva.
U slučaju starijeg odojčeta, upotreba lijeka kod majki koje doje se može
razmotriti samo ukoliko je to neophodno za majku, a dijete treba
posmatrati zbog eventualne pojave bilo kakvih neželjenih dejstava.
4.7 Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Tokom primjene kaptoprila, kao i drugih antihipertenziva, može biti
umanjena sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja
mašinama, naročito na početku terapije, nakon promjene režima doziranja
kao i tokom istovremene primjene sa alkoholom, ali ovi efekti zavise od
individualne osjetljivosti.
8. Neželjena dejstva
Učestalost je definisana na sljedeći način: često (≥ 1/100, < 1/10),
povremeno (≥ 1/1 000 do < 1/100),
rijetko (≥ 1/10 000, < 1/1 000), veoma rijetko (< 1/10 000).
Sljedeća neželjena dejstva su zabilježena tokom terapije kaptoprilom
i/ili ACE inhibitorima:
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Veoma rijetko: neutropenija/agranulocitoza (vidjeti dio 4.4),
pancitopenija, naročito kod pacijenata sa poremećenom bubrežnom
funkcijom (vidjeti dio 4.4), anemija (uključujući aplastičnu i
hemolitičku), trombocitopenija, limfadenopatija, eozinofilija, autoimune
bolesti i/ili pozitivan titar antinuklearnih antitijela (ANA).
Poremećaji metabolizma i ishrane
Povremeno: smanjen apetit.
Rijetko: anoreksija.
Veoma rijetko: hiperkalijemija, hiponatrijemija, hipoglikemija (vidjeti
dio 4.4).
Psihijatrijski poremećaji
Često: poremećaji sna.
Veoma rijetko: konfuzija, depresija.
Poremećaji nervnog sistema
Često: disgeuzija, reverzibilni i samo-ograničavajući poremećaj čula
ukusa, vrtoglavica.
Povremeno: glavobolja i parestezije.
Rijetko: pospanost.
Veoma rijetko: cerebrovaskularni događaji uključujući moždani udar i
sinkopu.
Poremećaji funkcije oka
Veoma rijetko: zamagljen vid.
Kardiološki poremećaji
Povremeno: tahikardija/tahiaritmija, aritmija, angina pektoris,
palpitacije.
Veoma rijetko: srčani zastoj, kardiogeni šok.
Vaskularni poremećaji
Povremeno: hipotenzija (vidjeti dio 4.4), Raynaud-ov sindrom, crvenilo,
bljedilo, ortostatska hipotenzija.
Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji
Često: suv, iritirajući neproduktivni kašalj (vidjeti dio 4.4) i
dispneja.
Veoma rijetko: bronhospazam, rinitis, alergijski alveolitis/eozinofilna
pneumonija.
Gastrointestinalni poremećaji
Često: mučnina, povraćanje, epigastrična nelagodnost, bol u abdomenu,
dijareja, zatvor, suva usta, peptički ulkus, dispepsija, gubitak ukusa
(obično reverzibilno po obustavi liječenja), gastrična iritacija.
Rijetko: gubitak tjelesne mase i gubitak apetita, stomatitis/aftozne
ulceracije, intestinalni angioedem (vidjeti dio 4.4), ulceri u ustima.
Veoma rijetko: glositis, pankreatitis.
Hepato-bilijarni poremećaji
Veoma rijetko: oštećena funkcija jetre i holestaza (uključujući žuticu),
hepatitis uključujući nekrozu, povišeni enzimi jetre, povišen bilirubin,
povišene transaminaze, povišene alkalne fosfataze.
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
Često: svrab sa ili bez osipa, osip i alopecija.
Povremeno: angioedem (vidjeti dio 4.4).
Veoma rijetko: urtikarija, Stevens Johnson-ov sindrom, multiformni
eritem, fotosenzitivnost, pemfigoidne reakcije i eksfolijativni
dermatitis, eritroderma, psorijaza i psorijatični dermatitis.
Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva
Veoma rijetko: mijalgija, artralgija.
Renalni i urinarni poremećaji
Rijetko: poremećaji bubrežne funkcije uključujući renalnu
insuficijenciju, poliuriju, oliguriju, polakiuriju.
Veoma rijetko: nefrotski sindrom.
Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki
Veoma rijetko: impotencija, erektilna disfunkcija, ginekomastija.
Opšti poremećaji
Povremeno: bol u grudima, zamor, malaksalost, astenija.
Veoma rijetko: groznica.
Laboratorijska ispitivanja
Veoma rijetko: proteinurija, eozinofilija, povećana koncentracija
kalijuma u serumu, smanjenje nivoa natrijuma u serumu, povećanje nivoa
azotnih materija (urea), kreatinina i bilirubina u serumu, smanjenje
vrijednosti hemoglobina, hematokrita, leukocita, trombocita, pozitivan
titar antinukleusnih (ANA) antitijela, povišena sedimentacija
eritrocita.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9 Predoziranje
Simptomi predoziranja kaptoprilom su teška hipotenzija, šok, stupor,
bradikardija, poremećaj elektrolita i bubrežna insuficijencija.
Potrebno je preduzeti mjere za prevenciju resorpcije (gastričnu lavažu,
primjenu adsorbensa i natrijum sulfata u prvih 30 minuta) i ubrzanu
eliminaciju ukoliko je ingestija svježa. U slučaju hipotenzije,
pacijenta postaviti u ležeći položaj i izvršiti brzu nadoknadu tečnosti
i elektrolita. Razmotriti primjenu blokatora angiotenzin-II receptora.
Bradikardiju i izraženu vagusnu reakciju tretirati atropinom. Po potrebi
primijeniti pejsmejker.
Kaptopril se može eliminisati iz cirkulacije hemodijalizom. Kaptopril se
ne uklanja adekvatno peritonealnom dijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1 Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem
Inhibitori angiotenzin konvertujućeg enzima, monokomponentni
ATC kod: C09AA01
Kaptopril je visoko selektivni, kompetitivni inhibitor angiotenzin-I
konvertujućeg enzima (ACE inhibitor).
Korisni terapijski efekat ACE inhibitora rezultat je prvenstveno
supresije humoralnog sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Renin je
endogeni enzim koji se sintetiše u bubrezima i oslobađa u cirkulaciju
gdje katalizuje konverziju angiotenzinogena u angiotenzin I, relativno
inaktivni dekapeptid. Angiotenzin I se zatim putem angiotenzin
konvertujućeg enzima (ACE), peptidildipeptidaze, konvertuje u
angiotenzin II. Angiotenzin II je potentni vazokonstriktor, odgovoran za
vazokonstrikciju arterija, povećanja krvnog pritiska kao i stimulaciju
sekrecije aldosterona iz nadbubrežnih žlijezda.
Inhibicijom ACE smanjuje se nivo angiotenzina II u plazmi što dovodi do
smanjenja vazopresorne aktivnosti i smanjenja sekrecije aldosterona.
Iako je ovo smanjenje malo, ipak može dovesti do povećanja nivoa
kalijuma u serumu i istovremenog gubitka natrijuma i tečnosti. Prekid
negativne povratne sprege angiotenzin II-renin dovodi do povećanja
aktivnosti renina u plazmi.
Još jedna funkcija ACE je i degradacija snažnog vazodepresivnog
kininskog peptida, bradikinina, do njegovih neaktivnih metabolita. Tako,
inhibicija ACE dovodi do povećanja aktivnosti cirkulatornog i lokalnog
sistema kinin-kalikrein što aktivira prostaglandinski sistem i doprinosi
perifernoj vazodilataciji; ovim mehanizmom bi se moglo objasniti
hipotenzivno dejstvo ACE inhibitora i pojava nekih neželjenih reakcija.
Do maksimalnog sniženja krvnog pritiska obično dolazi za najviše 60 do
90 minuta nakon oralne primjene pojedinačne doze kaptoprila. Trajanje
dejstva je dozno-zavisno. Sniženje krvnog pritiska je obično postepeno,
pa za postizanje maksimalnog efekta može biti neophodno nekoliko
nedjelja. Antihipertenzivno dejstvo kaptoprila i tiazidnih diuretika je
aditivno.
Kod pacijenata sa hipertenzijom kaptopril izaziva smanjenje ležećeg i
stojećeg krvnog pritiska, bez indukovanja kompenzatorne tahikardije,
niti povećanja retencije vode ili natrijuma.
U hemodinamskim ispitivanjima kaptopril je izazvao značajno smanjenje
perifernog vaskularnog otpora, bez klinički relevantnih promjena u
renalnom protoku ili stepenu glomerularne filtracije. Kod većine
pacijenata antihipertenzivno dejstvo započinje oko 15 do 30 minuta nakon
oralne primjene lijeka; maksimalne koncentracije u plazmi postižu se
nakon 60 do 90 minuta. Maksimalno sniženje krvnog pritiska definisanom
dozom kaptoprila postaje vidljivo nakon 3 - 4 nedjelje.
Dejstvo kaptoprila na sniženje krvnog pritiska, primijenjenog u
preporučenim dnevnim dozama, održava se i pri dugotrajnom uzimanju
lijeka. Privremeni prekid terapije ne prouzrokuje nagli porast krvnog
pritiska (rebound efekat). Terapija hipertenzije kaptoprilom dovodi do
smanjenja hipertrofije lijeve komore.
U hemodinamskim studijama na pacijentima sa srčanom insuficijencijom,
pokazano je da kaptopril izaziva sniženje sistemskog perifernog otpora i
povećanje venskog kapaciteta, što za rezultat ima smanjen preload i
afterload, tj. smanjen komorski pritisak punjenja. Takođe, tokom
terapije kaptoprilom primijećeno je i povećanje minutnog volumena,
radnog kapaciteta i kapaciteta vježbanja pri naporu.
U velikoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa disfunkcijom
lijeve komore (LVEF ≤ 40%) nastale usljed infarkta miokarda, pokazano je
da terapija kaptoprilom (započeta između trećeg i 16-og dana nakon
infarkta) produžava vrijeme preživljavanja i smanjuje kardiovaskularni
mortalitet. To se kasnije manifestuje odlaganjem pojave simptomatske
srčane insuficijencije i smanjenjem potrebe za hospitalizacijom usljed
srčane insuficijencije, u poređenju sa placebom. Takođe, zabilježena je
i smanjena incidenca ponovne pojave infarkta, kao i smanjena potreba za
revaskularizacionim procedurama i/ili dodatnom terapijom diureticima
i/ili za povećanjem doze u poređenju sa placebom.
Retrospektivna analiza pokazala je da kaptopril smanjuje rizik od
ponovne pojave infarkta kao i potrebu za revaskularizacionim procedurama
(nijedno od ova dva nije bio zadati kriterijum u studiji).
U drugoj velikoj placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa
infarktom miokarda, pokazano je da je kaptopril, primijenjen u prva 24
časa nakon infarkta i na dalje tokom mjesec dana, značajno smanjio
ukupni mortalitet u prvih 5 nedjelja u poređenju sa placebom. Povoljan
efekat terapije na ukupni mortalitet je bio vidljiv i nakon godinu dana.
Nije utvrđen negativni efekat primijenjene terapije prvog dana u odnosu
na rani mortalitet.
Kaptopril ispoljava kardioprotektivna dejstva bez obzira na starost
pacijenta, lokalizaciju infarkta ili primijenjenu konkomitantnu terapiju
sa dokazanom efikasnošću u postinfarktnom periodu (trombolitici, beta
blokatori i acetilsalicilna kiselina).
Tip I dijabetička nefropatija
U placebo kontrolisanoj, multicentričnoj, duplo slijepoj kliničkoj
studiji kod pacijenata sa insulin zavisnim tipom dijabetesa (tip I) i
pridruženom proteinurijom, sa ili bez hipertenzije (istovremena primjena
drugih antihipertenziva za kontrolu pritiska je bila dozvoljena),
kaptopril je značajno skratio (do 51%) vrijeme dupliranja bazalne
koncentracije kreatinina u odnosu na početne vrijednosti, u poređenju sa
placebom; incidenca terminalne bubrežne insuficijencije (dijaliza,
transplantacija) je takođe bila značajno manja u poređenju sa placebom
(51%). Kod pacijenata sa dijabetesom i mikroalbuminurijom, terapija
kaptoprilom rezultirala je smanjenom ekskrecijom albumina u dvogodišnjem
periodu.
Efekti terapije kaptoprilom na očuvanje renalne funkcije je dodatna
korist koja se može postići zbog smanjenja krvnog pritiska.
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije (ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs in Diabetes)) su ispitale
korišćenje kombinacije ACE inhibitora sa blokatorom angiotenzin II
receptora. ONTARGET je studija sprovedena među pacijentima koji u
anamnezi imaju kardiovaskularne ili cerebrovaskularne bolesti, ili
dijabetes melitus tip 2 sa potvrđenim pridruženim oštećenjem krajnjeg
organa. VA NEPHRON-D je studija sprovedena među pacijentima oboljelim od
dijabetes melitusa tip 2 i dijabetične nefropatije. Ove studije su
pokazale da nema značajnog korisnog efekta na ishod i mortalitet usljed
bubrežnih i/ili kardiovaskularnih razloga, dok je primećeno da postoji
povećan rizik od hiperkalijemije, akutne povrede bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. Imajući u vidu slična
farmakodinamska svojstva, ovi rezultati su svakako relevantni i za druge
ACE inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
Iz tog razloga, ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora ne
treba istovremeno koristi kod pacijenata sa dijabetičnom nefropatijom.
ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je studija projektovana da ispita korist
dodavanja aliskirena standardnoj terapiji ACE-inhibitorom ili
blokatorima angiotenzin II receptora, kod pacijenata sa tip 2 dijabetes
melitusom i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom bolešću, ili
oboje. Studija je ranije prekinuta zbog povećanog rizika od neželjenih
ishoda. Kardiovaskularna smrt i moždani udar su bili češći u grupi koja
je dobijala aliskiren nego u grupi koja je dobijala placebo. Takođe,
neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalijemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) su češće
prijavljivani u grupi koja je dobijala aliskiren nego u placebo grupi.
5.2 Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Prosječna minimalna resorpcija je oko 75%. Maksimalne koncentracije u
plazmi se postižu za 60 - 90 minuta. Prisustvo hrane u
gastrointestinalnom traktu značajno smanjuje resorpciju, za oko 30 -
40%. Otprilike 25 - 30% kaptoprila se vezuje za proteine plazme.
Biotransformacija
Kaptopril je aktivan nakon oralne primjene i ne zahtijeva
biotransformaciju da bi ispoljio dejstvo.
Izlučivanje
Poluvrijeme eliminacije nepromijenjenog kaptoprila je oko 2 sata. Više
od 95% resorbovanog lijeka se izlučuje urinom tokom 24 sata; 40 - 50% u
nepromijenjenom obliku, a ostalo u vidu inaktivnih disulfidnih
metabolita (kaptopril disulfid i kaptopril cistein disulfid). Kod
pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom može doći do akumulacije
lijeka u organizmu, pa je kod njih potrebno smanjiti dozu i/ili
produžiti dozni interval (vidjeti dio 4.2).
U studijama na životinjama pokazano je da kaptopril ne prolazi u
značajnoj mjeri hematoencefalnu barijeru.
Laktacija:
Na osnovu mjerenja kod 12 žena koje su uzimale kaptopril 100 mg oralno
tri puta dnevno, u izvještaju se navodi da prosječna vrijednost
maksimalnih koncentracija lijeka u mlijeku iznosi 4,7 μg/l i postiže se
nakon 3,8 sati poslije primijenjene doze. Na osnovu ovih podataka,
maksimalna dnevna doza koju bi novorođenče moglo da primi iznosi manje
od 0,002% od dnevne doze koji dobija majka.
5.3 Pretklinički podaci o bezbjednosti
Studije na životinjama sprovedene tokom organogeneze nijesu pokazale
teratogeno dejstvo kaptoprila, ali je pokazano njegovo fetotoksično
dejstvo kod nekoliko životinjskih vrsta, uključujući fetalni mortalitet
tokom kasne trudnoće, zastoj u rastu i postnatalni mortalitet kod
pacova. Pretklinički podaci zasnovani na konvencionalnim studijama za
ispitivanje bezbjednosti lijeka, studija toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i karcinogenosti nijesu pokazale druga štetna dejstva
kaptoprila.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1 Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Laktoza monohidrat
Stearinska kiselina
Celuloza, mikrokristalna
Skrob, kukuruzni
6.2 Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3 Rok upotrebe
3 godine.
6.4 Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, radi
zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5 Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je PVC/Al blister koji sadrži 10 tableta.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalaze 2 blistera (ukupno 20 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6 Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene
lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
D.S.D. „KRKA d.d., Novo mesto“ Slovenija - predstavništvo Podgorica,
Svetlane Kane Radević br. 3, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Kaptopril Krka, tableta, 12,5 mg, blister, 20 (2x10) tableta:
2030/25/1923 – 3410
Kaptopril Krka, tableta, 25 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 2030/25/1924
– 3411
Kaptopril Krka, tableta, 50 mg, blister, 20 (2x10) tableta: 2030/25/1925
– 3412
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 03.11.2015. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 28.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine