+:---------------------------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------+
| Δ Kapecitabin Teva, film tablete, 150 mg, blister, 60 film tableta |
| |
| Δ Kapecitabin Teva, film tablete, 500 mg, blister, 120 film tableta |
+-----------------------------------------------------------------------+
+------------------+---------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Teva Czech Industries s.r.o. |
| | |
| | 2. Pharmachemie B.V. |
| | |
| | 3. Merckle GmbH |
| | |
| | 4. Teva Operations Poland Sp. z. o.o. |
+=================:+===================================================+
| Adresa: | 1. Ostravska 29, c.p. 305, 74770 Opava-Komarov, |
| | Češka |
| | |
| | 2. Swensweg 5, 2031 GA Haarlem, Holandija |
| | |
| | 3. Ludwig Merckle Str 3, 89143 Blaubeuren, |
| | Njemačka |
| | |
| | 4. Mogilska 80, 31-546 Krakov, Poljska |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Podnosilac | Farmegra d.o.o. |
| zahtjeva: | |
+------------------+---------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+------------------+---------------------------------------------------+
+------------------------------+------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapecitabin Teva 150 mg film tablete |
| |
| Kapecitabin Teva 500 mg film tablete |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | kapecitabin |
+------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapecitabin Teva film tablete 150 mg: svaka film tableta sadrži 150 mg kapecitabina. |
| |
| Kapecitabin Teva film tablete 500 mg: svaka film tableta sadrži 500 mg kapecitabina. |
| |
| Pomoćne materije sa potvrđenim dejstvom: |
| |
| Kapecitabin Teva film tablete 150 mg: svaka film tableta sadrži 15.60 mg laktoze |
| |
| Kapecitabin Teva film tablete 500 mg: svaka film tableta sadrži 52.00 mg laktoze |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih supstanci vidjeti dio 6.1 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Kapecitabin Teva film tablete 150 mg su duguljaste, bikonveksne, svijetle boje breskve, 11.5 mm x 5.4 mm sa oznakom “C” na jednoj strani i “150” |
| na drugoj strani. |
| |
| Kapecitabin Teva film tablete 500 mg su su duguljaste, bikonveksne, svijetle boje breskve, 16.0 mm x 8.5 mm sa oznakom “C” na jednoj strane i |
| “500” na drugoj strani. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapecitabin Teva je indikovan za adjuvantno liječenje pacijenata nakon operacije karcinoma kolona stadijuma III (Djuksov stadijum C) (vidjeti |
| odjeljak 5.1). |
| |
| Kapecitabin Teva je indikovan za liječenje metastatskog kolorektalnog karcinoma (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Kapecitabin Teva je indikovan u prvoj liniji liječenja uznapredovalog karcinoma želuca u kombinaciji sa terapijskim režimima na bazi platine |
| (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Kapecitabin Teva u kombinaciji sa docetakselom (vidjeti odjeljak 5.1) je indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili |
| metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha citotoksične hemoterapije. Prethodna terapija bi trebalo da je uključila antraciklin. Kapecitabin |
| Teva je takođe indikovan kao monoterapija u liječenju pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke nakon neuspjeha |
| hemoterapijskog liječenja kombinacijom taksana i antraciklina ili u slučajevima u kojima dalja terapija antraciklinima nije indikovana. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapecitabin Teva može prepisati samo ljekar specijalista sa iskustvom u primjeni antineoplastičnih ljekova. Preporučuje se pažljivo praćenje |
| tokom prvog ciklusa liječenja za sve pacijente. U slučaju progresije bolesti ili nepodnošljive toksičnosti lijeka, terapiju treba prekinuti. |
| Izračunavanja standardnih i smanjenih doza prema površini tijela za početne doze kapecitabina od 1250 mg/m² i 1000 mg/m² prikazana su u Tabeli |
| 1, odnosno Tabeli 2. |
| |
| Doziranje |
| |
| Preporučeno doziranje (vidjeti odjeljak 5.1): |
| |
| Monoterapija |
| |
| Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom dojke |
| |
| Preporučena početna doza kapecitabina primijenjenog kao monoterapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona, liječenju metastatskog |
| kolorektalnog karcinoma ili u liječenju lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m² i daje se dva puta dnevno |
| (ujutru i uveče; što odgovara ukupnoj dnevnoj dozi od 2500 mg/m²) tokom 14 dana, poslije čega slijedi sedam dana odmora, tj. neuzimanja lijeka. |
| |
| Preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja pacijenata sa karcinomom kolona trećeg stadijuma je 6 mjeseci. |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i karcinom želuca |
| |
| U kombinovanoj terapiji, preporučenu početnu dozu kapecitabina treba smanjiti na 800-1000 mg/m² i uzimati dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon |
| čega slijedi 7 dana pauze, ili na 625 mg/m² dva puta dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni (vidjeti odjeljak 5.1). Kada se |
| primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, preporučena početna doza je 800 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana, nakon čega slijedi 7 dana pauze |
| uz primjenu irinotekana u dozi od 200 mg/m² prvog dana. Primjena bevacizumaba u kombinovanoj terapiji ne utiče na početnu dozu kapecitabina. Kod |
| pacijenata koji uzimaju kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom, prije primjene cisplatina potrebno je započeti premedikaciju kako bi se |
| održala primjerena hidratacija i spriječilo povraćanje, kao što je opisano u Sažetku karakteristika lijeka za cisplatin. Za pacijente koji |
| primaju kombinaciju kapecitabina i oksaliplatina preporučuje se premedikacija antiemeticima u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za |
| oksaliplatin. Kod pacijenata sa karcinomom kolona stadijuma III preporučeno trajanje adjuvantnog liječenja je 6 mjeseci. |
| |
| Karcinom dojke |
| |
| U kombinaciji sa docetakselom, preporučena doza kapecitabina za liječenje metastatskog karcinoma dojke iznosi 1250 mg/m² i uzima se dva puta |
| dnevno tokom 14 dana, poslije čega slijedi sedam dana pauze, dok je doza docetaksela 75 mg/m² i primjenjuje se svake 3 nedjelje u vidu |
| jednosatne intravenske infuzije. Premedikacija oralnim kortikosteroidima, kao što je deksametazon, mora započeti prije primjene docetaksela kod |
| pacijenata liječenih kombinacijom kapecitabina i docetaksela, prema Sažetku karakteristika lijeka za docetaksel. |
| |
| Izračunavanje doze lijeka Kapecitabin Teva |
| |
| Tabela 1: Izračunavanje standardnih i smanjenih doza prema površini tijela za početnu dozu kapecitabina od 1250 mg/m² |
| |
| +-----------+-----------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Doza od 1250 mg/m² (dva puta dnevno) | |
| +===========+=================+=================+=================+=================+=================+ |
| | | Puna doza 1250 | Broj tableta od 150 mg i/ili 500 | Smanjena doza | Smanjena doza | |
| | | mg/m² | mg po jednoj primjeni lijeka | (75%) | (50%) | |
| | | | (svaka doza se uzima ujutru i | | | |
| | | | uveče) | 950 mg/m² | 625 mg/m² | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Površina | Doza po jednoj | 150 mg | 500 mg | Doza po jednoj | Doza po jednoj | |
| | tijela | primjeni (mg) | | | primjeni (mg) | primjeni (mg) | |
| | (m²) | | | | | | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | ≤1,26 | 1500 | - | 3 | 1150 | 800 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,27-1,38 | 1650 | 1 | 3 | 1300 | 800 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,39-1,52 | 1800 | 2 | 3 | 1450 | 950 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,53-1,66 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,67-1,78 | 2150 | 1 | 4 | 1650 | 1000 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,79-1,92 | 2300 | 2 | 4 | 1800 | 1150 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,93-2,06 | 2500 | - | 5 | 1950 | 1300 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 2,07-2,18 | 2650 | 1 | 5 | 2000 | 1300 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | ≥2,19 | 2800 | 2 | 5 | 2150 | 1450 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| |
| Tabela 2: Izračunavanje standardnih i smanjenih doza prema površini tijela za početnu dozu kapecitabina |
| |
| od 1000 mg/m² |
| |
| +-----------+-----------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | | Doza od 1000 mg/m² (dva puta dnevno) | |
| +===========+=================+=================+=================+=================+=================+ |
| | | Puna doza, 1000 | Broj tableta od 150 mg i/ili 500 | Smanjena doza | Smanjena doza | |
| | | mg/m² | mg po jednoj primjeni lijeka | (75%) | (50%) | |
| | | | (svaka doza se uzima ujutru i | | | |
| | | | uveče) | 750 mg/m² | 500 mg/m² | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | Površina | Doza po jednom | 150 mg | 500 mg | Doza po jednom | Doza po jednom | |
| | tijela | uzimanju | | | uzimanju (mg) | uzimanju (mg) | |
| | (m²) | | | | | | |
| | | (mg) | | | | | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | ≤1,26 | 1150 | 1 | 2 | 800 | 600 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,27-1,38 | 1300 | 2 | 2 | 1000 | 60 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,39-1,52 | 1450 | 3 | 2 | 1100 | 750 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,53-1,66 | 1600 | 4 | 2 | 1200 | 800 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,67-1,78 | 1750 | 5 | 2 | 1300 | 800 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,79-1,92 | 1800 | 2 | 3 | 1400 | 900 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 1,93-2,06 | 2000 | - | 4 | 1500 | 1000 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | 2,07-2,18 | 2150 | 1 | 4 | 1600 | 1050 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| | ≥2,19 | 2300 | 2 | 4 | 1750 | 1100 | |
| +-----------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+ |
| |
| Podešavanje doze tokom terapije: |
| |
| Opšti principi |
| |
| Toksičnost koja se javlja kao posljedica liječenja kapecitabinom moguće je kontrolisati simptomatskim liječenjem i/ili prilagođavanjem doze |
| (prekid liječenja ili smanjenje doze). Nakon smanjenja doze, ona se ne smije ponovo povećavati. Kod pojave toksičnih reakcija za koje |
| ordinirajući ljekar smatra da vjerovatno neće postati ozbiljne ili opasne po život, npr. kod alopecije, poremećaja ukusa ili promjena na |
| noktima, liječenje se može nastaviti istom dozom bez njenog smanjenja ili prekida liječenja. Pacijentima koji uzimaju kapecitabin potrebno je |
| naglasiti da u slučaju pojave znakova umjerene ili teške toksičnosti odmah prekinu liječenje. Doze kapecitabina koje su izostavljene zbog |
| toksičnosti ne smiju se nadoknađivati. Sljedeća tabela pokazuje preporučeno prilagođavanje doze zbog toksičnosti: |
| |
| Tabela 3: Raspored smanjenja doze lijeka kapecitabin (tronedjeljni ciklus ili kontinuirana terapija) |
| |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Stepen toksičnosti * | Promjene doze tokom liječenja u | Podešavanje doze | |
| | | 3-nedjeljnim ciklusima | za naredni | |
| | | | ciklus/dozu (% | |
| | | | početne doze) | |
| +==========================+=================================+====================+ |
| | - Stepen I | Zadržati istu dozu | Zadržati istu dozu | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | - Stepen II | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Prva pojava | Prekinuti dok se povuče do | 100% | |
| | | stepena 0-1 | | |
| +--------------------------+ +--------------------+ |
| | Druga pojava | | 75% | |
| +--------------------------+ +--------------------+ |
| | Treća pojava | | 50% | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Četvrta pojava | Trajno prekinuti terapiju | Nije primjenljivo | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | - Stepen III | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Prva pojava | Prekinuti dok se povuče do | 75% | |
| | | stepena 0-1 | | |
| +--------------------------+ +--------------------+ |
| | Druga pojava | | 50% | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Treća pojava | Trajno prekinuti terapiju | Nije primjenljivo | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | - Stepen IV | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Prva pojava | Trajno prekinuti terapiju | 50% | |
| | | | | |
| | | ili | | |
| | | | | |
| | | ako ljekar smatra da je | | |
| | | nastavak liječenja u interesu | | |
| | | pacijenta, prekinuti dok se ne | | |
| | | povuče do stepena 0-1 | | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| | Druga pojava | Trajno prekinuti terapiju | Nije primjenljivo | |
| +--------------------------+---------------------------------+--------------------+ |
| |
| *prema opštim kriterijumima toksičnosti grupe za klinička ispitivanja Kanadskog nacionalnog instituta za rak (National Cancer Institute of |
| Canada Clinical Trial Group - NCIC CTG), verzija 1 ili u uobičajenom nazivu kriterijuma za neželjene događaje prema programu evaluacije terapije |
| karcinoma Američkog nacionalnog instituta za rak, (Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) of the Cancer Therapy Evaluation |
| Program, US National Cancer Institute), verzija 4.0. Za sindrom šaka-stopalo i hiperbilirubinemiju vidjeti odjeljak 4.4. |
| |
| Hematologija: |
| |
| Pacijente sa početnim brojem neutrofila <1,5 x 10⁹/L i/ili brojem trombocita <100 x 10⁹/L ne bi trebalo liječiti kapecitabinom. Ako neplanirana |
| laboratorijska procjena tokom ciklusa liječenja pokaže pad broja neutrofila ispod 1,0 x 10⁹/L ili pad broj trombocita ispod 75 x 10⁹/L, potrebno |
| je prekinuti liječenje kapecitabinom. |
| |
| Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje u ciklusima od 3 nedjelje u kombinaciji sa drugim ljekovima |
| |
| Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin koristi u ciklusima od 3 nedjelje u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u |
| skladu sa gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika lijeka za drugi lijek (druge ljekove). |
| |
| Ako je na početku liječenja indikovano odlaganje liječenja bilo kapecitabinom, bilo drugim lijekom (ljekovima), primjena svih ljekova mora se |
| odložiti dok ne budu zadovoljeni uslovi za početak liječenja svim ljekovima. |
| |
| Ako se tokom liječenja razviju toksične reakcije koje prema mišljenju ordinirajućeg ljekara nisu povezane sa primjenom kapecitabina, liječenje |
| kapecitabinom treba nastaviti, a dozu drugog lijeka treba prilagoditi prema Sažetku karakteristika tog lijeka. |
| |
| Ukoliko je liječenje drugim lijekom ili ljekovima potrebno trajno prekinuti, liječenje kapecitabinom može se nastaviti kada se zadovolje uslovi |
| za nastavak liječenja kapecitabinom. |
| |
| Preporuka se odnosi na sve indikacije i sve grupe pacijenata. |
| |
| Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima: |
| |
| Prilagođavanje doze zbog toksičnosti kada se kapecitabin primjenjuje kontinuirano u kombinaciji sa drugim ljekovima treba vršiti u skladu sa |
| gore navedenom Tabelom 3 za kapecitabin i u skladu sa odgovarajućim Sažetkom karakteristika proizvoda za drugi lijek (druge ljekove). |
| |
| Prilagođavanje doze za posebne grupe pacijenata |
| |
| Hepatička insuficijencija |
| |
| Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti primjene ovog lijeka kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre da bi se mogle dati |
| preporuke o prilagođavanju doze. Nisu dostupne informacije za pacijente sa oštećenjem funkcije jetre koje je izazvano cirozom ili hepatitisom. |
| |
| Bubrežna insuficijencija |
| |
| Primjena kapecitabina je kontraindikovana kod pacijenata sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ispod 30 ml/min, izračunat |
| prema Cockroft-Gault-ovoj formuli). Incidencija neželjenih događaja stepena 3 ili 4 kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom |
| (početni klirens kreatinina 30-50 ml/min) povećana je u odnosu na ukupnu populaciju. Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom na |
| početku liječenja, preporučuje se smanjenje doze na 75% početne doze od 1250 mg/m². Kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom, na |
| početku liječenja nije potrebno smanjenje početne doze ako ona iznosi 1000 mg/m². Kod pacijenata sa blagom bubrežnom insuficijencijom (početnim |
| klirensom kreatinina 51-80 ml/min) ne preporučuje se nikakvo podešavanje početne doze. Pažljivo praćenje i odgovarajući prekid terapije se |
| preporučuju ako pacijent razvije neželjene događaje stepena 2., 3. ili 4. tokom terapije, pa se poslije toga preporučuje podešavanje doze kako |
| je navedeno u Tabeli 3. Ako se izračunati klirens kreatinina smanji tokom terapije na vrijednost ispod 30 ml/min, liječenje lijekom Kapecitabin |
| Teva treba prekinuti. Preporuke za podešavanje doze u slučaju bubrežne insuficijencije odnose se i na monoterapiju i na kombinovanu primjenu |
| (vidjeti ispod odjeljak „Starije osobe“). |
| |
| Starije osobe |
| |
| U monoterapiji kapecitabinom nije potrebno prilagođavanje početne doze. Međutim, kod pacijenata starosti ≥ 60 godina češće se razvijaju |
| neželjene reakcije 3. ili 4. stepena nego kod mlađih pacijenata. |
| |
| Pri primjeni kapecitabina u kombinaciji sa drugim ljekovima, stariji pacijenti (≥65 godina) su imali više neželjenih događaja 3. i 4. stepena |
| nego mlađi, uključujući i one zbog kojih je trebalo prekinuti liječenje. |
| |
| Savjetuje se pažljivo praćenje pacijenata starosti ≥60 godina. |
| |
| - U kombinaciji sa docetakselom: kod pacijenata starosti 60 ili više godina primijećena je povećana incidenca |
| |
| neželjenih događaja 3. ili 4. stepena i ozbiljnih neželjenih dejstava povezanih sa liječenjem (vidjeti |
| |
| odjeljak 5.1). Pacijentima starim 60 ili više godina preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na |
| |
| 75% (950 mg/m² dva puta dnevno). Ako se kod tih pacijenata ne uoče znaci toksičnosti pri primjeni |
| |
| smanjene početne doze kapecitabina u kombinaciji sa docetakselom, doza kapecitabina može se oprezno |
| |
| povećavati do 1250 mg/m² dva puta dnevno. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Nema odgovarajućih podataka o primjeni lijeka Kapecitabina Teva u pedijatrijskoj populaciji za indikacije karcinoma kolona, kolorektalnog |
| karcinoma, karcinoma želuca i dojke. |
| |
| Način primjene |
| |
| Kapecitabin Teva film tablete treba progutati sa vodom unutar 30 minuta nakon obroka. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Istorija teških i neočekivanih reakcija na terapiju fluoropirimidinom, |
| |
| - Preosjetljivost na kapecitabin ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenu u dijelu 6.1 ili fluorouracil, |
| |
| - Pacijenti sa poznatim potpunim nedostatkom aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) |
| |
| (vidjeti odjeljak 4.4), |
| |
| - Trudnoća i dojenje, |
| |
| - Pacijenti sa teškom leukopenijom, neutropenijom ili trombocitopenijom, |
| |
| - Pacijenti sa teškom hepatičkom insuficijencijom, |
| |
| - Pacijenti sa teškom bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30 ml/min), |
| |
| - Terapija sorivudinom ili njegovim hemijskim analozima, kao što je brivudin (vidjeti odjeljak 4.5), |
| |
| - Ako postoje kontraindikacije za bilo koji od ljekova koji se primjenjuju u kombinovanom liječenju, taj lijek se ne smije koristiti. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Toksičnost koja ograničava dozu uključuje dijareju, abdominalni bol, mučninu, stomatitis i sindrom šaka-stopalo (kožna reakcija na šakama i |
| stopalima, palmarno-plantarna eritrodizestezija). Većina ovih neželjenih reakcija je reverzibilna i ne zahtijeva trajni prekid terapije, iako |
| može biti potrebno da se izostavi ili smanji doza. |
| |
| Dijareja. Pacijente sa teškom dijarejom treba pažljivo pratiti, i u slučaju dehidracije nadoknađivati tečnost i elektrolite. Može se koristiti |
| standardna terapija protiv dijareje (npr. loperamid). Dijareja stepena 2 po NCIC CTC definiše se kao povećanje na 4 do 6 stolica dnevno ili |
| pojava noćnih stolica, a dijareja stepena 3 kao povećanje na 7 do 9 stolica dnevno ili inkontinencija i malapsorpcija. Dijareja stepena 4 se |
| definiše kao povećanje na ≥10 stolica dnevno ili pojava izrazito krvavih dijareja ili potreba za parenteralnom nadoknadom tečnosti. Doza se |
| smanjuje prema potrebi (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Dehidracija: Dehidraciju treba spriječiti ili korigovati čim se pojavi. Pacijenti sa anoreksijom, astenijom, mučninom, povraćanjem ili dijarejom |
| podložni su brzoj dehidraciji. Dehidracija može izazvati akutnu insuficijenciju bubrega, posebno kod pacijenata sa od prije kompromitovanom |
| bubrežnom funkcijom ili kada se kapecitabin daje istovremeno sa poznatim nefrotoksičnim ljekovima. Akutna insuficijencija bubrega kao posljedica |
| dehidracije može biti smrtonosna. Ako dođe do dehidracije stepena 2 (ili još teže), potrebno je odmah prekinuti liječenje kapecitabinom i |
| nadoknaditi tečnost. Liječenje ne bi trebalo ponovo započeti dok se pacijent ne rehidrira i dok uzroci dehidracije ne budu uklonjeni ili pod |
| kontrolom. Ukoliko je potrebno, dozu treba prilagoditi u zavisnosti od neželjene (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Sindrom šaka-stopalo (poznat i kao kožna reakcija na šakama i stopalima ili palmarno-plantarna eritrodizestezija ili akralni eritem izazvan |
| hemoterapijom). Sindrom šaka-stopalo 1. stepena definiše se kao utrnulost, dizestezija/parestezija, peckanje, bezbolni otok ili eritem šaka |
| i/ili stopala i/ili neprijatnost koja ne utiče na aktivnosti pacijenta u njegovom svakodnevnom životu. |
| |
| Sindrom šaka-stopalo 2. stepena definiše se kao bolni eritem i oticanje šaka i/ili stopala i/ili neprijatnost koja utiče na aktivnosti pacijenta |
| u njegovom svakodnevnom životu. |
| |
| Sindrom šaka-stopalo 3. stepena je vlažna deskvamacija, ulceracija, pojava plikova i jak bol u šakama i/ili stopalima i/ili izražena |
| neprijatnost koja pacijenta onemogućava da obavlja aktivnosti u njegovom svakodnevnom životu. Ako se razvije sindrom šaka-stopalo 2. ili 3. |
| stepena, liječenje kapecitabinom se mora prekinuti do povlačenja tegoba ili smanjenja njihovog intenziteta na 1. stepen. Ako se nakon sindroma |
| šaka-stopalo 3. stepena nastavlja liječenje kapecitabinom, dozu je potrebno smanjiti. Kada se kapecitabin i cisplatin primjenjuju u kombinaciji, |
| ne preporučuje se upotreba vitamina B6 (piridoksin) za simptomatsko liječenje ili sekundarnu profilaktičku terapiju sindroma šaka-stopalo, zbog |
| objavljenih opažanja da to može smanjiti efikasnost cisplatina. Postoje dokazi o tome da je deksapantenol efikasan u profilaksi sindroma |
| šaka-stopalo kod pacijenata liječenih kapecitabinom. |
| |
| Kardiotoksičnost. Kardiotoksičnost se povezuje sa terapijom fluoropirimidinom, i uključuje infarkt miokarda, anginu pektoris, disritmije, |
| kardiogeni šok, iznenadnu smrt i elektrokardiografske promjene (uključujući veoma rijetke slučajeve produženja QT intervala). Ove neželjene |
| reakcije mogu biti češće kod pacijenata sa prethodnom istorijom koronarne bolesti. Kod pacijenata koji su primali kapecitabin zabilježena je |
| pojava srčanih aritmija (uključujući ventrikularne fibrilacije, torsade de pointes i bradikardije), angine pektoris, infarkta miokarda, srčane |
| insuficijencije i kardiomiopatije. Posebno se mora biti oprezan kod pacijenata sa značajnijim srčanim oboljenjima, aritmijama i anginom pektoris |
| u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Hipokalcijemija ili hiperkalcijemija. Pojava hipokalcijemije ili hiperkalcijemije je zabilježena tokom liječenja kapecitabinom. Mora se biti |
| posebno oprezan kod pacijenata koji su već imali hipokalcijemiju ili hiperkalcijemiju (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Oboljenja centralnog ili perifernog nervnog sistema. mora se biti oprezan kod pacijenata sa oboljenjima centralnog ili perifernog nervnog |
| sistema, npr. sa metastazama u mozgu ili neuropatijom (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Dijabetes melitus ili poremećaji elektrolita. mora se biti oprezan kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili poremećajem elektrolita, jer se oni |
| mogu pogoršati tokom terapije liječenja kapecitabinom. |
| |
| Antikogulaciona terapija derivatima kumarina. Tokom ispitivanja interakcije sa pojedinačnom dozom varfarina, uočeno je značajno povećanje |
| srednje vrijednosti PIK (+57%) S-varfarina. Ovi rezultati ukazuju na interakciju koja je vjerovatno posljedica inhibicije sistema izoenzima |
| citohroma P450 2C9 izazvane kapecitabinom. Kod pacijenata koji istovremeno primaju kapecitabin i oralnu antikoagulacionu terapiju derivatima |
| kumarina, treba pažljivo pratiti antikoagulacioni odgovor (INR ili protrombinsko vrijeme) i u skladu sa njim prilagoditi dozu antikoagulansa |
| (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Hepatička insuficijencija. U odsustvu podataka o bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata sa hepatičkom insuficijencijom, primjenu kapecitabina |
| treba pažljivo pratiti kod pacijenata sa blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom, nezavisno od prisustva ili odsustva metastaza na |
| jetri. Primjenu kapecitabina treba prekinuti ako uzimanje lijeka izazove povećanje bilirubina od >3,0 x iznad gornje granice normale (GGN) ili |
| hepatičkih aminotransferaza (ALT, AST) od > 2,5 x iznad GGN. Monoterapija kapecitabinom može se nastaviti kada bilirubin padne na ≤3 x iznad |
| GGN, odnosno hepatičke aminotransferaze padnu na ≤2,5 x iznad GGN. |
| |
| Bubrežna insuficijencija. Incidencija neželjenih dejstava 3. ili 4. stepena kod pacijenata sa umjerenom bubrežnom insuficijencijom (klirens |
| kreatinina 30-50 ml/min) je povećana u poređenju sa ukupnom populacijom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.3). |
| |
| Deficit dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD): Rijetka, neočekivana, teška toksičnost (npr. stomatitis, dijareja, upala sluznica, neutropenija i |
| neurotoksičnost) povezana sa primjenom 5-fluorouracila (5-FU) doprinosi nedostatku aktivnosti dihidropirimidin dehidrogenaze. |
| |
| Pacijenti sa niskom aktivnošću ili izostankom aktivnosti DPD-a, enzima koji učestvuje u razgradnji fluorouracila, imaju povećan rizik od teških, |
| po život opasnih ili smrtonosnih neželjenih dejstava koje uzrokuje fluorouracil. Iako deficit DPD-a nije precizno definisan, poznato je da |
| pacijenti sa određenim homozigotnim ili određenim višestrukim heterozigotnim mutacijama u lokusu gena DPYD koje mogu uzrokovati potpun ili |
| gotovo potpun izostanak enzimske aktivnosti DPD-a (određuje se laboratorijskim testovima), imaju najveći rizik od životno-ugrožavajuće |
| toksičnosti, pa se ne smiju liječiti kapecitabinom (vidjeti odjeljak 4.3). Nijedna doza se nije pokazala bezbjednom za pacijente sa potpunim |
| izostankom aktivnosti DPD-a. |
| |
| Kod pacijenata sa djelimičnim deficitom DPD-a (poput onih sa heterozigotnim mutacijama u genu DPYD) i za koje se smatra da koristi liječenja |
| kapecitabinom nadmašuju rizike (uzimajući u obzir prikladnost nekog drugog hemoterapijskog protokola koji ne uključuje fluoropirimidin), |
| liječenje treba sprovoditi uz izuzetan oprez i sa čestim praćenjem, uz prilagođavanje doze prema toksičnosti. Podaci za preporučenu specifičnu |
| dozu kod pacijenata sa djelimičnom aktivnošću DPD-a mjerenom specifičnim testovima su nepotpuni. |
| |
| Kod pacijenata liječenih kapecitabinom kod kojih nije prepoznata deficijencija DPD-a, može doći do pojave životno-ugrožavajuće toksičnosti koja |
| se manifestuje kao akutno predoziranje (vidjeti odjeljak 4.9). U slučaju akutne toksičnosti 2.-4. stepena, liječenje se mora odmah prekinuti. |
| Treba razmotriti trajni prekid terapije na osnovu kliničke procjene pojava, trajanja i težine posmatranog slučaja toksičnosti. |
| |
| Oftalmološke komplikacije: Pacijente treba pažljivo pratiti zbog moguće pojave oftalmoloških komplikacija, kao što su keratitis i kornealni |
| poremećaji, posobno ako imaju poremećaje oka u anamnezi. Liječenje poremećaja na nivou oka treba započeti u skladu sa kliničkim preporukama. |
| |
| Teške kožne reakcije: Kapecitabin može izazvati teške kožne reakcije kao što su Stevens- Johnson-ov sindrom i toksičnu epidermalnu nekrolizu. |
| Kapecitabin treba trajno obustaviti kod pacijenata koji dožive tešku kožnu reakciju tokom liječenja. |
| |
| S obzirom na to da ovaj lijek kao pomoćnu supstancu sadrži anhidrovanu laktozu, pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajem nepodnošenja |
| galaktoze, deficijencije Lapp laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze ne smiju da uzimaju ovaj lijek. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcija rađena su samo na odraslim pacijentima. |
| |
| Interakcije sa drugim ljekovima |
| |
| Supstrati izoenzima 2C9 citohroma P450: osim sa varfarinom, nema sprovedenih ispitivanja interakcije ljekova između kapecitabina i drugih CYP2C9 |
| supstrata. Potrebno je obratiti pažnju kada se kapecitabin primjenjuje istovremeno sa 2C9 supstratima (npr. fenitoinom). Vidjeti takođe |
| interakcije sa antikoagulansima koji su derivati kumarina niže navedene, i odjeljak 4.4. |
| |
| Antikoagulansi derivati kumarina: izmijenjeni parametri koagulacije i/ili krvarenja zabilježeni su kod pacijenata koji uzimaju kapecitabin |
| istovremeno sa antikoagulansima koji su derivati kumarina, kao što su varfarin i fenprokumon. Ove reakcije su se javljale nekoliko dana do |
| nekoliko mjeseci po započinjanju terapije kapecitabinom i, u nekoliko slučajeva, u roku od mjesec dana nakon prestanka primjene kapecitabina. U |
| jednom kliničkom ispitivanju farmakokinetike interakcija, nakon jednokratne doze varfarina od 20 mg, terapija kapecitabinom povećava PIK |
| S-varfarina za 57%, a vrijednost INR za 91%. Budući da metabolizam R-varfarina nije promijenjen, ovi rezultati govore da kapecitabin suprimira |
| izoenzim 2C9, ali nema dejstva na izoenzime 1A2 i 3A4. Pacijente koji uzimaju antikoagulanse koji su derivati kumarina paralelno sa |
| kapecitabinom, treba redovno pratiti radi promjene u njihovim parametrima koagulacije (PT ili INR) i u skladu sa tim prilagoditi dozu |
| antikoagulansa. |
| |
| Fenitoin: povećana koncentracija fenitoina u plazmi koja je u izolovanim slučajevima dovela do simptoma intoksikacije fenitoinom zabilježena je |
| tokom istovremene upotrebe kapecitabina i fenitoina. Pacijente koji uzimaju paralelno kapecitabin i fenitoin treba redovno pratiti radi porasta |
| koncentracije fenitoina u plazmi. |
| |
| Folinska kiselina/folna kiselina: ispitivanje kombinovane primjene kapecitabina i folinske kiseline govori da folinska kiselina nema većeg |
| uticaja na farmakokinetiku kapecitabina i njenih metabolita. Međutim, folinska kiselina ima dejstva na farmakodinamiku kapecitabina: maksimalna |
| tolerisana doza (MTD-Maximum tolerated dose) kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom liječenju iznosi 3000 mg/m² dnevno, dok je samo 2000 |
| mg/m² dnevno kada se kapecitabin kombinuje sa folinskom kiselinom (30 mg oralno dva puta dnevno). Povećana toksičnost može biti od značaja kada |
| se prelazi sa režima 5-FU/LV na režim sa kapecitabinom. Ovo takođe može biti od značaja i kod primjene suplemenata folne kiseline zbog |
| deficijencije folata, usljed sličnosti između folinske i folne kiseline. |
| |
| Sorivudin i analozi: u literaturi je opisana klinički signifikantna interakcija između sorivudina i 5-FU, koja je posljedica inhibicije |
| dihidropirimidin dehidrogenaze sorivudinom. Ova interakcija, koja dovodi do povećanja toksičnosti fluoropirimidina, potencijalno je fatalna. |
| Prema tome, kapecitabin se ne smije davati sa sorivudinom ili njegovim hemijski srodnim analozima, kao što je brivudin (vidjeti odjeljak 4.3). |
| Mora postojati barem četiri nedjelje pauze između završetka terapije sorivudinom ili njegovim hemijskim analozima, kao što je brivudin, i |
| početka terapije kapecitabinom. |
| |
| Antacidi: ispitivano je dejstvo antacida koji sadrže aluminijum hidroksid i magnezijum hidroksid na farmakokinetiku kapecitabina. Uočeno je malo |
| povećanje koncentracije kapecitabina i jednog metabolita (5'-DFCR) u plazmi. Na ostala tri glavna metabolita (5'-DFUR, 5-FU i FBAL) nema |
| dejstva. |
| |
| Alopurinol: Zabilježene su interakcije alopurinola sa 5-FU, sa mogućnošću smanjene efikasnosti 5-FU. Treba izbjegavati istovremenu upotrebu |
| alopurinola i kapecitabina. |
| |
| Interferon alfa: MTD kapecitabina je iznosila 2000 mg/m² dnevno u kombinaciji sa interferonom alfa-2a (3 MIU/m² dnevno) u poređenju sa 3000 |
| mg/m² dnevno kada se kapecitabin primjenjivao sam. |
| |
| Radioterapija: MTD kapecitabina u monoterapiji i intermitentnom režimu iznosi 3000 mg/m² dnevno, dok u kombinaciji sa radioterapijom rektalnog |
| kancera MTD kapecitabina iznosi 2000 mg/m² dnevno pri kontinuiranoj (svakodnevnoj) primjeni ili pri uzimanju tokom 5 dana od ponedjeljka do |
| petka, uz radioterapiju u trajanju od 6 nedjelja. |
| |
| Oksaliplatin: nisu zabilježene klinički značajne razlike u izlaganju kapecitabinu ili njegovim metabolitima, slobodnoj platini ili ukupnoj |
| platini kada je kapecitabin davan u kombinaciji sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom. |
| |
| Bevacizumab: nisu uočena klinički značajna dejstva bevacizumaba na farmakokinetičke parametre kapecitabina ili njegovih metabolita u prisustvu |
| oksaliplatina. |
| |
| Interakcije sa hranom |
| |
| U svim kliničkim ispitivanjima, pacijentima je savjetovano da kapecitabin uzimaju u roku od 30 minuta po obroku. Budući da su svi postojeći |
| podaci o bezbjednosti i efikasnosti bazirani na primjeni lijeka sa hranom, preporučuje se da se kapecitabin uzima sa hranom. Uzimanje sa hranom |
| usporava brzinu resorpcije kapecitabina (vidjeti odjeljak 5.2). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene u reproduktivnom periodu/kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da tokom liječenja kapecitabinom izbjegavaju trudnoću. Ukoliko ostanu trudne tokom liječenja |
| kapecitabinom, mora im se ukazati na potencijalni rizik za fetus. Tokom liječenja se mora primjenjivati efikasna metoda kontracepcije. |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nisu rađena ispitivanja o djelovanju kapecitabina kod trudnica. Može se pretpostaviti da kapecitabin može da nanese štetu fetusu ako se daje |
| trudnicama. U ispitivanjima reproduktivne toksičnosti na životinjama, primjena kapecitabina djelovala je embrioletalno i teratogeno. Ovi nalazi |
| su očekivana dejstva derivata fluoropirimidina. Kapecitabin se ne smije primjenjivati tokom trudnoće. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se kapecitabin izlučuje u majčino mlijeko. U mlijeku ženki miševa u fazi laktacije je nađena znatna količine kapecitabina i |
| njegovih metabolita. Dojenje treba prekinuti dok traje liječenje kapecitabinom. |
| |
| Plodnost |
| |
| Nema podataka o uticaju kapecitabina na plodnost. Pivotalne studije sa kapecitabinom uključivale su samo pacijente u reproduktivnom periodu koji |
| su prihvatili metod kontrole rađanja tj. pacijentkinje koje su izbjegavale trudnoću tokom trajanja studija i u razumnom roku nakon toga. |
| |
| U studijama na životinjama uočen je uticaj lijeka na fertilitet (vidjeti odeljak 5.3). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapecitabin ima mali do umjereni uticaj na sposobnost za upravljanje vozilima i rada na mašinama. Kapecitabin može da izazove vrtoglavicu, umor |
| i mučninu. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Ukupan bezbjednosni profil lijeka kapecitabin zasnovan je na podacima od preko 3000 pacijenata liječenih kapecitabinom kao monoterapijom ili |
| kapecitabinom u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u različitim indikacijama. Ukupni bezbjednosni profili kapecitabin |
| monoterapije za populacije pacijenata sa metastatskim karcinomom dojke, metastatskim kolorektalnim karcinomom i adjuvantnim karcinomom kolona su |
| uporedivi. Pogledajte odjeljak 5.1 za detalje najvažnijih studija, uključujući njihov dizajn i glavne rezultate efikasnosti. |
| |
| Najčešće prijavljene i/ili klinički relevantne neželjene reakcije na lijek povezane sa terapijom bili su gastrointestinalni poremećaji (naročito |
| dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, stomatitis), sindrom šaka-stopalo (palmarno-plantarna eritrodisestezija), umor, astenija, |
| anoreksija, kardiotoksičnost, pogoršanje bubrežne funkcije kod pacijenata sa već postojećom kompromitovanom bubrežnom funkcijom, i |
| tromboza/embolija. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije na lijek koje su istraživači naveli kao moguće, vjerovatno ili slabo povezane sa primjenom kapecitabina prikazane su u tabeli |
| 4 za kapecitabin u monoterapiji i u tabeli 5 za kapecitabin u kombinaciji sa različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama. |
| |
| Neželjena dejstva su prema učestalosti ispoljavanja razvrstana na sljedeći način: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100, < 1/10), povremeno |
| (≥ 1/1000, < 1/100), rijetko (≥1/10 000, <1/1000) i vrlo rijetko (<1/10 000). Unutar svake grupe učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po |
| opadajućem stepenu ozbiljnosti. |
| |
| Monoterapija kapecitabinom: |
| |
| U tabeli 4 prikazana su neželjena dejstva povezana sa primjenom monoterapije kapecitabinom, a na osnovu zbirne analize bezbjednosnih podataka iz |
| tri velike studije koje su obuhvatile preko 1900 pacijenata (studije M66001, SO14695, i SO14796). Neželjena dejstva su svrstana u odgovarajuću |
| grupu učestalosti na osnovu ukupne incidence iz zbirne analize. |
| |
| Tabela 4. Rezime neželjenih reakcija na lijek zabilježenih kod pacijenata koji su liječeni kapecitabinom kao monoterapijom |
| |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Sistem organa | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko/veoma | |
| | | | | | | |
| | | Svi stepeni | Svi stepeni | Teške i/ili opasne po | rijetko | |
| | | | | život (stepen 3-4) | | |
| | | | | ili koje se smatraju | (iskustvo nakon | |
| | | | | medicinski | | |
| | | | | relevantnima | stavljanja | |
| | | | | | | |
| | | | | | lijeka u | |
| | | | | | | |
| | | | | | promet) | |
| +====================+====================+======================+=======================+=====================+ |
| | Infekcije i | | infekcija herpes | sepsa, infekcije | | |
| | infestacije | | | urinarnog trakta, | | |
| | | | virusom, | | | |
| | | | nazofaringitis, | celulitis, | | |
| | | | | tonzilitis, | | |
| | | | infekcija donjih | | | |
| | | | disajnih puteva | faringitis, oralna | | |
| | | | | kandidijaza, grip, | | |
| | | | | | | |
| | | | | gastroenteritis, | | |
| | | | | | | |
| | | | | gljivična infekcija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | infekcija, apsces | | |
| | | | | zuba | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Neoplazme benigne, | | | lipom | | |
| | maligne i | | | | | |
| | neodređene | | | | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | | neutropenija, | febrilna | | |
| | limfnog sistema | | | neutropenija, | | |
| | | | anemija | | | |
| | | | | pancitopenija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | granulocitopenija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | trombocitopenija, | | |
| | | | | leukopenija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | hemolitička anemija, | | |
| | | | | povećanje INR | | |
| | | | | (International | | |
| | | | | normalised Ratio) | | |
| | | | | /produženje | | |
| | | | | protrombinskog | | |
| | | | | vremena | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Imunološki | | | preosjetljivost | | |
| | poremećaji | | | | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | anoreksija | dehidracija, gubitak | šećerna bolest, | | |
| | metabolizma i | | | hipokalemija, | | |
| | ishrane | | tjelesne težine | | | |
| | | | | poremećaj apetita, | | |
| | | | | malnutricija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | hipertrigliceridemija | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Psihijatrijski | | nesanica, depresija | stanje konfuzije, | | |
| | poremećaji | | | napad | | |
| | | | | | | |
| | | | | panike, depresivno | | |
| | | | | | | |
| | | | | raspoloženje, smanjen | | |
| | | | | libido | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | | glavobolja, | afazija, | toksična | |
| | sistema | | | | | |
| | | | letargija, | poremećaj pamćenja, | leukoencefalopatija | |
| | | | | | | |
| | | | vrtoglavica, | ataksija, | (veoma rijetko) | |
| | | | | | | |
| | | | parestezija, | sinkopa, | | |
| | | | | | | |
| | | | disgeuzija | poremećaj ravnoteže, | | |
| | | | | | | |
| | | | | senzorni poremećaj, | | |
| | | | | | | |
| | | | | periferna neuropatija | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji na | | pojačano suzenje, | smanjena oštrina | stenoza | |
| | nivou oka | | | vida, diplopija | | |
| | | | konjunktivitis, | | lakrimalnog | |
| | | | | | | |
| | | | iritacija očiju | | kanala | |
| | | | | | | |
| | | | | | (rijetko), | |
| | | | | | | |
| | | | | | poremećaji | |
| | | | | | | |
| | | | | | rožnjače | |
| | | | | | | |
| | | | | | (rijetko), | |
| | | | | | | |
| | | | | | keratitis | |
| | | | | | | |
| | | | | | (rijetko), | |
| | | | | | | |
| | | | | | keratitis | |
| | | | | | | |
| | | | | | punctata | |
| | | | | | | |
| | | | | | (rijetko) | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji na | | | vertigo, | | |
| | nivou uha i centra | | | | | |
| | za ravnotežu | | | bol u uhu | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Kardiološki | | | nestabilna angina, | fibrilacija | |
| | poremećaji | | | | ventrikula | |
| | | | | angina pektoris, | (rijetko), | |
| | | | | | | |
| | | | | ishemija miokarda, | produženje QT | |
| | | | | | intervala | |
| | | | | atrijalna | (rijetko), | |
| | | | | fibrilacija, | | |
| | | | | | Torsade de | |
| | | | | aritmija, | | |
| | | | | tahikardija, | Pointes (rijetko), | |
| | | | | | | |
| | | | | sinusna tahikardija, | bradikardija | |
| | | | | palpitacije | (rijetko), | |
| | | | | | | |
| | | | | | vazospazam | |
| | | | | | | |
| | | | | | (rijetko) | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Vaskularni | | tromboflebitis | tromboza dubokih | | |
| | poremećaji | | | vena, hipertenzija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | petehije, | | |
| | | | | hipotenzija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | valunzi, hladnoća | | |
| | | | | perifernih djelova | | |
| | | | | tijela | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | dispneja, | plućna embolija, | | |
| | respiratornog | | | | | |
| | sistema, toraksa i | | epistaksis, | pneumotoraks, | | |
| | medijastinuma | | | | | |
| | | | kašalj, | hemoptiza, | | |
| | | | | | | |
| | | | rinoreja | astma, | | |
| | | | | | | |
| | | | | dispneja pri naporu | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Gastrointestinalni | dijareja, | gastrointestinalna | opstrukcija crijeva, | | |
| | poremećaji | | hemoragija, | | | |
| | | povraćanje, | | ascites, enteritis, | | |
| | | | opstipacija, | | | |
| | | mučnina, | | gastritis, disfagija, | | |
| | | | bol u gornjem dijelu | | | |
| | | stomatitis, | stomaka, | bol u donjem dijelu | | |
| | | | | stomaka, ezofagitis, | | |
| | | bol u stomaku | dispepsija, | | | |
| | | | | nelagodnost u | | |
| | | | nadutost, | stomaku, | | |
| | | | | gastroezofagealni | | |
| | | | suva usta | refluks, kolitis, krv | | |
| | | | | u stolici | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Hepatobilijarni | | hiperbilirubinemija, | žutica | Insuficijencija | |
| | poremećaji | | abnormalnosti u | | jetre (rijetko), | |
| | | | laboratorijskim | | holestatski | |
| | | | testovima funkcije | | hepatitis (rijetko) | |
| | | | jetre | | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji na | sindrom | osip, alopecija, | plihovi, ulceracije | kožni lupus | |
| | novou kože i | palmarno-plantarne | | kože, osip, | eritematozus | |
| | potkožnog tkiva | eritrodizestezije | eritem, suva koža, | urtikarija, reakcija | | |
| | | | | osjetljivosti na | (rijetko), teške | |
| | | | pruritus, | svjetlost, eritem | kožne reakcije | |
| | | | hiperpigmentacija | dlana, otok lica, | | |
| | | | kože, | | poput Stevens- | |
| | | | | purpura, sindrom | | |
| | | | makularni osip, | radijacijskog | Johnson-ovog | |
| | | | | zračenja (“radiation | | |
| | | | deskvamacija kože, | recall“) | sindroma i toksične | |
| | | | | | | |
| | | | dermatitis, | | epidermalne | |
| | | | poremećaj | | nekrolize (veoma | |
| | | | pigmentacije, | | | |
| | | | | | rijetko) (vidjeti | |
| | | | promjene na noktima | | odjeljak 4.4) | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | bol u udovima, bol u | otečeni zglobovi, | | |
| | mišićno-skeletnog, | | leđima, artralgija | | | |
| | vezivnog i | | | bol u kostima, bolno | | |
| | koštanog tkiva | | | lice, koštanomišićna | | |
| | | | | ukočenost, mišićna | | |
| | | | | slabost | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji na | | | hidronefroza, | | |
| | nivou bubrega i | | | | | |
| | urinarnog sistema | | | urinarna | | |
| | | | | inkontinencija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | hematurija, | | |
| | | | | | | |
| | | | | noćno mokrenje, | | |
| | | | | | | |
| | | | | povećanje vrijednosti | | |
| | | | | kreatinina u krvi | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Poremećaji | | | vaginalna hemoragija | | |
| | reproduktivnog | | | | | |
| | sistema i na nivou | | | | | |
| | dojki | | | | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | umor, astenija | pireksija, periferni | edem, drhtavica/jeza, | | |
| | reakcije na mjestu | | edem, opšta slabost, | | | |
| | primjene | | | bolest slična gripu, | | |
| | | | bol u grudima | | | |
| | | | | ukočenost, povišena | | |
| | | | | tjelesna temperatura | | |
| +--------------------+--------------------+----------------------+-----------------------+---------------------+ |
| |
| Kapecitabin u kombinovanoj terapiji: |
| |
| U Tabeli 5 prikazane su neželjene reakcije na lijek povezane sa primjenom kapecitabina u kombinaciji sa različitim hemioterapijskim režimima u |
| različitim indikacijama, na osnovu bezbjednosnih podataka dobijenih od preko 3000 pacijenata. Neželjene reakcije na lijek svrstane su u |
| odgovarajuće grupe po učestalosti ispoljavanja (veoma česte ili česte) na osnovu najviše incidence zabilježene u bilo kojoj od velikih kliničkih |
| studija i navode se samo ako su dodatno primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije ili ako je njihova učestalost veća u poređenju sa |
| kapecitabinom kada se koristi kao monoterapija (vidjeti Tabelu 4). Povremene neželjene reakcije prijavljene pri primjeni kombinovane terapije sa |
| kapecitabinom su u saglasnosti sa neželjenim reakcijama prijavljenim za kapecitabin monoterapiju ili prijavljenim kod monoterapije lijekom koji |
| se može primjenjivati u kombinaciji sa kapecitabinom (kombinacijski lijek) (u literaturi i/ili odgovarajućem Sažetku karakteristika lijeka). |
| |
| Neke od neželjenih reakcija su reakcije uobičajeno zabilježene za lijek sa kojim se terapija kombinuje (npr. periferna senzorna neuropatija sa |
| docetakselom ili oksaliplatinom, hipertenzija zabilježena sa bevacizumabom); ipak, egzacerbacija istih zbog primjene kapecitabina ne može se |
| isključiti. |
| |
| Tabela 5. Rezime neželjenih reakcija na lijek prijavljenih kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinovanoj terapiji, a koje su dodatno |
| primijećene uz one već zabilježene kod monoterapije kapecitabinom ili su se javljale sa većom učestalošću nego kada se kapecitabin koristi kao |
| monoterapija |
| |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Sistem organa | Veoma česte | Česte | Rijetko/veoma | |
| | | | | | |
| | | Svi stepeni | Svi stepeni | rijetko | |
| | | | | | |
| | | | | (iskustvo nakon | |
| | | | | | |
| | | | | stavljanja lijeka | |
| | | | | | |
| | | | | u promet) | |
| +====================+==================+=====================+====================+ |
| | Infekcije i | | herpes zoster, | | |
| | infestacije | | infekcije urinarnog | | |
| | | | trakta, oralna | | |
| | | | kandidijaza, | | |
| | | | infekcije gornjeg | | |
| | | | respiratornig | | |
| | | | trakta, rinitis, | | |
| | | | grip, ⁺infekcija, | | |
| | | | oralni herpes | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji krvi i | ⁺neutropenija, | depresija koštane | | |
| | limfnog sistema | | srži, | | |
| | | ⁺leukopenija | | | |
| | | | ⁺febrilna | | |
| | | ⁺anemija, | neutropenija | | |
| | | ⁺neutropenijska | | | |
| | | groznica, | | | |
| | | trombocitopenija | | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Imunološki | | preosjetljivost | | |
| | poremećaji | | | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | smanjen apetit | hipokalemija, | | |
| | metabolizma i | | hiponatremija, | | |
| | ishrane | | hipomagnezijemija, | | |
| | | | hipokalcemija, | | |
| | | | hiperglikemija | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Psihijatrijski | | poremećaji | | |
| | poremećaji | | spavanja, | | |
| | | | anksioznost | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | parestezija, | neurotoksičnost, | | |
| | sistema | disestezija, | tremor, neuralgija, | | |
| | | periferna | reakcija | | |
| | | neuropatija, | preosjetljivosti, | | |
| | | periferna | hipoestezija | | |
| | | senzorna | | | |
| | | neuropatija, | | | |
| | | disgeuzija, | | | |
| | | glavobolja | | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji na | pojačano suzenje | poremećaji vida, | | |
| | nivou oka | | suvoća oka, bol u | | |
| | | | oku, oštećenje | | |
| | | | vida, zamagljen vid | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji na | | tinitus, oslabljen | | |
| | nivou uha i centra | | sluh | | |
| | za ravnotežu | | | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Kardiološki | | atrijalna | | |
| | poremećaji | | fibrilacija, srčana | | |
| | | | ishemija/infarkt | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Vaskularni | edem donjih | crvenilo uz osjećaj | | |
| | poremećaji | ekstremiteta, | vrućine, | | |
| | | hipertenzija, | hipotenzija, | | |
| | | ⁺embolija i | hipertenzivna | | |
| | | tromboza | kriza, napad | | |
| | | | vrućine, flebitis | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | bol u grlu, | štucanje, | | |
| | respiratornog | disestezija | faringolaringealni | | |
| | sistema, toraksa i | ždrijela | bol, disfonija | | |
| | medijastinuma | | | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Gastrointestinalni | opstipacija, | hemoragija u | | |
| | poremećaji | dispepsija | gornjem dijelu | | |
| | | | gastrointestinalnog | | |
| | | | trakta, | | |
| | | | | | |
| | | | ulceracija usta, | | |
| | | | | | |
| | | | gastritis, | | |
| | | | abdominalna | | |
| | | | distenzija, | | |
| | | | gastroezofagealna | | |
| | | | refluksna bolest, | | |
| | | | bol u ustima, | | |
| | | | disfagija, rektalna | | |
| | | | hemoragija, bol u | | |
| | | | donjem dijelu | | |
| | | | abdomena, oralna | | |
| | | | disestezija, oralna | | |
| | | | parestezija, oralna | | |
| | | | hipostezija, | | |
| | | | neugodan osjećaj u | | |
| | | | abdomenu | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Hepatobilijarni | | poremećaji | | |
| | poremećaji | | hepatičke funkcije | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji na | alopecija, | hiperhidroza, | | |
| | novou kože i | promjene na | eritematozni osip, | | |
| | potkožnog tkiva | noktima | urtikarija, noćno | | |
| | | | znojenje | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji | mialgija, | bol u vilici, | | |
| | mišićno-skeletnog, | artralgija, bol | grčevi u mišićima, | | |
| | vezivnog i | u ekstremitetima | trizmus, slabost | | |
| | koštanog tkiva | | mišića | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Poremećaji na | | hematurija, | akutna | |
| | nivou bubrega i | | proteinurija, | insuficijencija | |
| | urinarnog sistema | | smanjenje klirensa | | |
| | | | kreatinina, bolno i | bubrega kao | |
| | | | otežano mokrenje | | |
| | | | | posljedica | |
| | | | | | |
| | | | | dehidracije | |
| | | | | | |
| | | | | (rijetko) | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | povišena | upala sluznice, bol | | |
| | stanja na mjestu | temperatura, | u ekstremitetima, | | |
| | primjene | slabost, | bol, drhtavica, bol | | |
| | | ⁺letargija, | u grudima, bolest | | |
| | | osjetljivost na | slična gripu, | | |
| | | promjene | ⁺groznica, reakcije | | |
| | | temperature | na infuziju, | | |
| | | okoline | reakcije na mjestu | | |
| | | | uboda, bol na | | |
| | | | mjestu primjene | | |
| | | | infuzije, bol na | | |
| | | | mjestu uboda | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| | Povrede, trovanja | | kontuzija | | |
| | i proceduralne | | | | |
| | komplikacije | | | | |
| +--------------------+------------------+---------------------+--------------------+ |
| |
| ⁺ za svaki pojam, učestalost javljanja procijenjena je na osnovu prijavljenih neželjenih reakcija svih stepena. Za poremećaje označene sa “+”, |
| učestalost javljanja procijenjena je na osnovu neželjenih reakcija 3.-4. stepena. Neželjene reakcije bilježene su na osnovu najviše incidence |
| prijavljene u bilo kojoj od velikih kombinovanih studija. |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Sindrom šaka-stopalo (vidjeti odjeljak 4.4) |
| |
| Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1250 mg/m² dva puta dnevno od prvog do 14. dana ciklusa svake 3 nedjelje, učestalost od 53% do 60% sindroma |
| šaka-stopalo svih stepena prijavljena je u kliničkim studijama pri primjeni monoterapije kapecitabinom (obuhvaćene su studije adjuvantne |
| terapije karcinoma kolona, liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma i karcinoma dojke), a učestalost od 63% prijavljena je kod pacijenata |
| sa metastatskim karcinomom dojke liječenih kombinovanom terapijom kapecitabin/docetaksel. Pri primjeni kapecitabina u dozi od 1000 mg/m² dva |
| puta dnevno od prvog do 14. dana ciklusa svake 3 nedjelje, učestalost od 22% do 30% svih stepena sindroma šaka-stopalo prijavljena je pri |
| primjeni kombinovane terapije sa kapecitabinom. |
| |
| Meta-analiza podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabin monoterapijom ili kapecitabinom u kombinaciji sa |
| različitim hemoterapijskim režimima u različitim indikacijama (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, karcinom želuca i karcinom dojke) |
| pokazala je da se sindrom šaka-stopalo (svih stepena) javio kod 2066 (43%) pacijenata nakon srednjeg vremena od 239 dana [95% CI 201, 288] nakon |
| početka terapije kapecitabinom. U svim analiziranim studijama, sljedeći parametri bili su statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od |
| nastanka sindroma šaka-stopalo: povećanje početne doze kapecitabina (gram), smanjenje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg), povećanje |
| intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja, produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (na po 10 |
| godina), ženski pol, dobar ECOG status na uključenju u studiju (0 nasuprot ≥1). |
| |
| Dijareja (vidjeti odjeljak 4.4): |
| |
| Kapecitabin može da izazove pojavu dijareje, koja je zabilježena kod do 50% pacijenata. |
| |
| Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da su u svim analiziranim |
| studijama sljedeći parametri statistički značajno povezani sa povećanim rizikom od nastanka dijareje: povećanje početne doze kapecitabina |
| (gram), produženo trajanje liječenja u studiji (nedjelje), povećanje godina starosti (za po 10 godina) i ženski pol. Sljedeći parametri bili su |
| statistički značajno povezani sa smanjenjem rizika od nastanka dijareje: povećanje kumulativne doze kapecitabina (0.1*kg) i povećanje |
| intenziteta relativne doze tokom prvih šest nedjelja. |
| |
| Kardiotoksičnost (videti odjeljak 4.4): |
| |
| Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, i sljedeća neželjena dejstva sa incidencom manjom od 0.1% su bila povezana sa upotrebom |
| kapecitabina kao monoterapije, na osnovu zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih studija sa 949 pacijenata (2 kliničke |
| studije faze III i 5 studija faze II u metastatskom kolorektalnom i metastatskom karcinomu dojke): kardiomiopatija, srčana insuficijencija, |
| iznenadna smrt i ventrikularne ekstrasistole. |
| |
| Encefalopatija: |
| |
| Osim neželjenih reakcija opisanih u tabelama 4 i 5, a na osnovu gore navedene zbirne analize podataka o kliničkoj bezbjednosti iz 7 kliničkih |
| studija, encefalopatija je takođe bila povezana sa primjenom kapecitabina kao monoterapije sa incidencom manjom od 0.1%. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Stariji pacijenti (videti odeljak 4.2): |
| |
| Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata starosti ≥60 godina liječenih kapecitabinom kao monoterapijom i analiza podataka kod pacijenata |
| liječenih kombinovanom terapijom kapecitabinom i docetakselom pokazala je povećanje incidence neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4 i |
| ozbiljnih neželjenih reakcija na terapiju u poređenju sa pacijentima starosti <60 godina. Pacijenti starosti ≥60 godina liječeni kombinovanom |
| terapijom kapecitabina i docetaksela imali su takođe i više ranijih prekida terapije zbog neželjenih reakcija u poređenju sa pacijentima |
| starosti <60 godina. |
| |
| Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim |
| studijama povećanje godina starosti (za po 10 godina) bilo statistički značajno povezano sa povećanim rizikom od nastanka sinroma šaka-stopalo i |
| dijareje, i sa smanjenim rizikom od nastanka neutropenije. |
| |
| Pol |
| |
| Rezultati meta-analize podataka iz 14 kliničkih studija sa preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom pokazali su da je u svim analiziranim |
| studijama ženski pol bio statistički značajno povezan sa povećanim rizikom od nastanka sindroma šaka-stopalo i dijareje, kao i sa smanjenim |
| rizikom od nastanka neutropenije. |
| |
| Pacijenti sa oštećenjem bubrega (vidjeti odjeljke 4.2, 4.4 i 5.2): |
| |
| Analiza bezbjednosnih podataka kod pacijenata liječenih kapecitabinom kao monoterapijom (kolorektalni karcinom), sa postojećim oštećenjem |
| bubrežne funkcije, pokazala je povećanje incidence nastanka neželjenih reakcija na terapiju stepena 3 i 4, u poređenju sa pacijentima koji su |
| imali normalnu bubrežnu funkciju (36% kod pacijenata bez oštećenja bubrega n=268, nasuprot 41% kod pacijenata sa blagim oštećenjem n=257 i 54% |
| kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem n=59) (vidjeti odjeljak 5.2). Pacijenti sa umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije ispoljili su povećan |
| stepen smanjenja doze (44%) u odnosu na 33% i 32% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije, kao i povećanu incidencu |
| ranijeg prekida terapije (21% tokom prva dva ciklusa) u odnosu na 5% i 8% kod pacijenata bez ili sa blagim oštećenjem bubrežne funkcije. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik |
| primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva |
| Crne Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Manifestacije akutnog predoziranja uključuju: mučninu, povraćanje, dijareju, mukozitis, gastrointestinalnu iritaciju i krvarenje, depresiju |
| kostne srži. U medikamentozno zbrinjavanje slučajeva predoziranja spadaju sve uobičajene terapijske i potporne medicinske intervencije sa ciljem |
| da se koriguju kliničke manifestacije i spriječe njihove eventualne komplikacije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | citostatik (antimetabolit) |
+-------------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01BC06 |
+-------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapecitabin je necitotoksični fluoropirimidin karbamat koji funkcioniše kao oralno primijenjeni prekursor citotoksične čestice 5-fluorouracila |
| (5-FU). Kapecitabin se aktivira preko nekoliko enzimskih koraka (vidjeti odjeljak 5.2). Enzim koji je uključen u finalnu konverziju 5-FU, |
| timidin fosforilaza (ThyPase), nalazi se u tumorskom tkivu, ali i u zdravim tkivima, iako u nižim nivoima. U ksenograft modelu humanog karcinoma |
| kapecitabin je pokazao sinergističko dejstvo u kombinaciji sa docetakselom, što se može dovesti u vezu sa povećanjem aktivnosti timidin |
| fosforilaze uzrokovane docetakselom. |
| |
| Postoje dokazi da u anaboličkom putu metabolizma 5-FU blokira metilacionu reakciju dezoksiuridilične kiseline u timidiličnu kiselinu, na taj |
| način utičući na sintezu dezoksiribonukleinske kiseline (DNK). Inkorporacija 5-FU dovodi i do inhibicije sinteze RNK i proteina. Budući da su |
| DNK i RNK neophodne za ćelijsku diobu i rast, dejstvo 5-FU može da dovede do timidinske deficijencije koja izaziva neuravnoteženi rast i smrt |
| ćelija. Dejstvo deprivacije DNK i RNK najizraženije je na onim ćelijama koje proliferišu brže i koje brže metabolizuju 5-FU. |
| |
| Karcinom kolona i kolorektalni karcinom: |
| |
| Monoterapija kapecitabinom u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) |
| karcinoma kolona podržavaju upotrebu kapecitabina kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom kolona (Studija XACT; M66001). U |
| ovom ispitivanju, 1987 pacijenata je slučajnim odabirom podijeljeno u grupe, jednu koja je liječena kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno u |
| trajanju od 2 nedjelje, poslije čega slijedi nedjelju dana odmora, što se u vidu tromjesečnog ciklusa ponavlja tokom 24 nedjelje) ili drugu, |
| koja je primala 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m² leukovorina i.v. praćeno 425 mg/m² i.v bolus 5-FU, od prvog do petog dana, |
| svakih 28 dana u trajanju od 24 nedjelje). Kapecitabin je bio najmanje jednako efikasan kao i.v 5-FU/LV u trajanju preživljavanja bez bolesti u |
| populacijama u ovom protokolu (koeficijent rizika 0,92; 95%CI 0,80-1,06). U cijeloj randomizovanoj populaciji, testiranje za razliku između |
| kapecitabina i 5-FU/LV kada se radi o preživljavanju bez bolesti i ukupnom preživljavanju pokazalo je koeficijent rizika od 0,88 (95%CI 0,77 – |
| 1,01; p=0,068) odnosno 0,86 (95%CI 0,77 – 1,01; p=0,060), za ova dva parametra. Srednje trajanje praćenja u trenutku analize iznosilo je 6,9 |
| godina. U prethodno planiranoj multivarijantnoj Koks analizi, pokazana je superiornost kapecitabina u poređenju sa bolusom 5-FU/LV. Za |
| uključivanje u ovaj model sljedeći faktori su bili prethodno određeni za statističku analizu: godine starosti, vrijeme od operacije do |
| randomizacije, pol, nivoi CEA (karcinoembrionalni antigen) prije početka terapije (bazalni nivo), status limfnih čvorova prije ispitivane |
| terapije i zemlja porijekla. U ukupnoj randomiziranoj populaciji pokazano je da je kapecitabin superiorniji od 5-FU/LV kada se radi o |
| preživljavanju bez bolesti [koeficijent rizika 0,849 (95%CI 0,739 – 0,976; p=0,0212)], kao i za ukupno preživljavanje [koeficijent rizika 0,828 |
| (95%CI 0,705 – 0,971; p=0,0203)]. |
| |
| Kombinovana terapija u adjuvantnom liječenju karcinoma kolona |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze 3 kod pacijenata sa stadijumom III (Djuksov stadijum C) karcinoma |
| kolona podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa oksaliplatinom (XELOX) kao adjuvantne terapije za liječenje pacijenata sa karcinomom |
| kolona (studija NO16968). U tom ispitivanju, 944 pacijenta je randomizovano za liječenje 3-nedjeljnim ciklusima tokom 24 nedjelje kapecitabinom |
| (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom dvije nedjelje, nakon čega slijedi nedjelja dana odmora) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m² dva sata |
| prvog dana, svake 3 nedjelje); 942 pacijenta je randomizovano za liječenje bolusom 5-FU i leukovorin. Primarnom analizom, preživljavanje bez |
| znakova bolesti u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje XELOX-om se pokazalo značajno superiornijim u odnosu na 5-FU/LV (koeficijent |
| rizika 0,80, 95% CI=[0,69; 0.93]; p=0,0045). Trogodišnja stopa preživljavanja bez znakova bolesti bila je 71% za XELOX nasuprot 67% za 5-FU/LV. |
| Analiza sekundarnog cilja, preživljavanje bez znakova relapsa, podržava ove rezultate sa koeficijentom rizika 0,78 ( 95% CI=[0,67; 0.92]; |
| p=0,0024) za XELOX u odnosu na 5-FU/LV. XELOX je pokazao superiornost u ukupnom preživljavanju uz koeficijent rizika od 0,87 ( 95% CI=[0,72; |
| 1,05]; p=0.1486), što znači 13% smanjenje rizika od smrti. Petogodišnja stopa ukupnog preživljavanja bila je 78% za XELOX nasuprot 74 % za |
| 5-FU/LV. Podaci o efikasnosti baziraju se na medijani vremena praćenja od 59 mjeseci za ukupno preživljavanje, i 57 mjeseci za preživljavanje |
| bez znakova bolesti. Stopa prekida usljed pojave neželjenih događaja je bila veća u grupi koja je primala XELOX protokol (21%) u poređenju sa |
| grupom koja je primala 5-FU/LV monoterapiju (9%) u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje. |
| |
| Monoterapija kapecitabinom u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma |
| |
| Podaci iz dvije identično dizajnirane, multicentrične, randomizovane kliničke studije treće faze (SO14695; SO14796) podržavaju upotrebu |
| kapecitabina kao prve linije terapije za metastatski kolorektalni karcinom. U ovim ispitivanjima, 603 pacijenta su nasumično dodijeljena u grupu |
| da primaju terapiju lijekom kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni period odmora, sa |
| ukupno tri ovakva ciklusa), a 604 pacijenta 5-FU i leukovorin (režim klinike Mejo: 20 mg/m² leukovorina IV praćeno 425 mg/m² IV bolus 5-FU, od |
| prvog do petog dana, svakih 28 dana). Ukupne objektivne stope odgovora u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena istraživača) iznosile |
| su 25,7% (kapecitabin) prema 16,7% (režim klinike Mejo); p<0,0002. Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 140 dana (kapecitabin) |
| prema 144 dana (režim klinike Mejo). Srednje vrijeme preživljavanja iznosilo je 392 dana (kapecitabin) prema 391 dan (režim klinike Mejo). Za |
| sada nema uporednih podataka o monoterapiji kapecitabinom kod kolorektalnog karcinoma u poređenju sa kombinovanim režimom prve linije terapije. |
| |
| Kombinovana terapija u prvoj liniji terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane kliničke studije faze III (NO16966) podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji |
| sa oksaliplatinom ili u kombinaciji sa oksaliplatinom i bevacizumabom za prvu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. Ova studija |
| je imala dva dijela: prvi dio u dvije grupe u kome je 634 pacijenata randomizovano u dvije različite terapijske grupe, uključujući XELOX ili |
| FOLFOX-4, i potom faktorski dio 2x2 u kome je 1401 pacijenata randomizirano u četiri različite terapijske grupe, uključujući XELOX plus placebo, |
| FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab, i FOLFOX-4 plus bevacizumab. U Tabeli 6. su prikazani ovi terapijski režimi. |
| |
| Tabela 6. Terapijski režimi u kliničkom ispitivanju NO 16966 (mCRC) |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+ |
| | | Terapija | Početna doza | Režim | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+ |
| | FOLFOX-4 | oksaliplatin | 85 mg/m² i.v. 2 | oksaliplatin prvog dana, svake | |
| | | | sata | 2 nedjelje | |
| | ili | leukovorin | | | |
| | | | 200 mg/m² i.v. 2 | leukovorin prvog i drugog dana, | |
| | FOLFOX-4 | 5-fluorouracil | sata | svake 2 nedjelje | |
| | Bevacizumab | | | | |
| | | | i.v. bolus 400 | i.v. | |
| | | | mg/m², poslije | bolus/infuzija5-fluorouracil | |
| | | | čega slijedi 600 | prvog i drugog dana, svake | |
| | | | mg/m² i.v. 22 sata | dvije nedjelje | |
| | +--------------------+--------------------+---------------------------------+ |
| | | placebo ili | 5 mg/kg i.v. 30-90 | prvog dana, prije FOLFOX-4, na | |
| | | bevacizumab | min | svake 2 nedjelje | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+ |
| | XELOX | oksaliplatin | 130 mg/m² i.v. 2 | oksaliplatin prvog dana na | |
| | | | sata | svake 3 nedjelje | |
| | ili | | | | |
| | | | | kapecitabin oralno, dva puta | |
| | XELOX+ Bevacizumab | | | dnevno tokom 2 nedjelje, | |
| | | | | poslije čega slijedi 1 nedjelja | |
| | | | | bez terapije | |
| | +--------------------+--------------------+ | |
| | | kapecitabin | 1000 mg/m² oralno, | | |
| | | | dva puta dnevno | | |
| | +--------------------+--------------------+---------------------------------+ |
| | | placebo ili | 7.5 mg/kg i.v. | prvog dana, pred XELOX, na | |
| | | bevacizumab | 30-90 min | svake 3 nedjelje | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+---------------------------------+ |
| | 5-Fluorouracil: i.v. bolus injekcija odmah poslije leukovorina | |
| +------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Neinferiornost u grupama koje su primale XELOX u poređenju sa onima koji su primali FOLFOX-4 u ukupnom poređenju pokazana je u smislu |
| preživljavanja bez progresije kod pacijenata koji su ispunjavali kriterijume i u populaciji pacijenata predviđenih za liječenje (vidjeti Tabelu |
| 7). Rezultati ispitivanja takođe pokazuju ekvivalenciju terapija XELOX i FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 7). Poređenje |
| XELOX plus bevacizumab sa jedne strane i FOLFOX-4 plus bevacizumab sa druge obavljeno je kao prethodno definisana eksploratorna analiza. U |
| poređenju ovih terapijskih podgrupa, XELOX plus bevacizumab je bio skoro isti kao FOLFOX-4 plus bevacizumab u smislu preživljavanja bez |
| progresije bolesti (koeficijent rizika 1,01 97,5% CI 0,84; 1,22). Srednje trajanje praćenja u trenutku primarne analize u populaciji pacijenata |
| predviđenih za liječenje iznosilo je 1,5 godinu. Podaci iz analiza poslije još jedne godine praćenja takođe su uključeni u Tabelu 7. Međutim, |
| analiza preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) tokom terapije nije potvrdila rezultate opšte analize preživljavanja bez progresije bolesti |
| (PFS) i ukupnog preživljavanja (OS): koeficijent rizika za XELOX u poređenju sa terapijom FOLFOX-4 iznosio je 1,24, gdje je 97,5% CI: 1,07 do |
| 1,44. Iako analiza osjetljivosti pokazuje da razlika u režimima doziranja i vremenu procjene tumora imaju uticaj na analizu PFS tokom terapije, |
| nije nađeno puno objašnjenje za ovaj rezultat. |
| |
| Tabela 7. Ključni rezultati procjene efikasnosti u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16966 |
| |
| +:------------------:+:--------------------:+:--------------------:+:------------------:+ |
| | PRIMARNA ANALIZA | |
| +-------------------------------------------+-------------------------------------------+ |
| | XELOX/XELOX+P/ | FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ | |
| | XELOX+BV | FOLFOX-4+BV | |
| | | | |
| | (EPP*: N=967; ITT**: N=1017) | (EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | Populacija | Srednje vrijeme do događaja (Dana) | HR | |
| | | | | |
| | | | (97,5% CI) | |
| +--------------------+---------------------------------------------+--------------------+ |
| | Parametar: Preživljavanje bez progresije | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | EPP | 241 | 259 | 1,05 (0,94; 1,18) | |
| | | | | | |
| | ITT | 244 | 259 | 1,04 (0,93; 1,16) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | Parametar: Ukupno preživljavanje | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | EPP | 577 | 549 | 0,97 (0,84; 1,14) | |
| | | | | | |
| | ITT | 581 | 553 | 0,96 (0,83; 1,12) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | DODATNA GODINA PRAĆENJA | |
| +--------------------+---------------------------------------------+--------------------+ |
| | Populacija | Srednje vrijeme do događaja (Dana) | HR | |
| | | | | |
| | | | (97,5% CI) | |
| +--------------------+---------------------------------------------+--------------------+ |
| | Parametar: Preživljavanje bez progresije | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | EPP | 242 | 259 | 1,02 (0,92; 1,14) | |
| | | | | | |
| | ITT | 244 | 259 | 1,01 (0,91; 1,12) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | Parametar: Ukupno preživljavanje | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| | EPP | 600 | 594 | 1,00 (0,88; 1,13) | |
| | | | | | |
| | ITT | 602 | 596 | 0,99 (0,88; 1,12) | |
| +--------------------+----------------------+----------------------+--------------------+ |
| |
| *EPP= populacija pacijenata koji ispunjavaju kriterijume ; **ITT = intent –to –treat population – populacija bolesnika predviđenih za liječenje |
| |
| Podaci iz randomizovane kontrolisane studije faze III (CAIRO) podržavaju upotrebu kapecitabina sa početnom dozom od 1000 mg/m² tokom dvije |
| nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom kao prva linija terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. |
| Randomizovano je 820 pacijenata da prima ili sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se |
| sastojala od prve linije terapije kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije irinotekanom (350 mg/m² prvog dana), i |
| treće linije kombinacije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² prvog dana). Kombinovana |
| terapija se sastojala od primjene kapecitabina (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg /m² prvog dana) |
| (XELIRI) i druge linije kapecitabina (1000 mg/m² dva puta na dan tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² prvog dana). Svi terapijski ciklusi |
| su davani u intervalima od 3 nedjelje. U prvoj liniji terapije, srednje preživljavanje bez progresije u populaciji pacijenata predviđenih za |
| liječenje iznosilo je 5,8 mjeseci (95%CI, 5,1 -6,2 mjeseci) za monoterapiju kapecitabinom i 7,8 mjeseci (95%CI, 7,0-8,3 mjeseci; p=0.0002) za |
| XELIRI. Međutim, ovo je bilo povezano sa povećanom incidencom gastrointestinalne toksičnosti i neutropenije tokom primjene prve linije kod |
| XELIRI kombinacije (26% i 11% za XELIRI kombinaciju i prvu liniju kapecitabina, redom). |
| |
| Kombinacija kapecitabin+irinotekan je upoređena sa kombinacijom 5-FU + irinotekan (FOLFIRI) u tri randomizovane studije kod pacijenata sa |
| metastatskim kolorektalnim karcinomom. Režim doziranja kombinacije kapecitabin+irinotekan obuhvatao je primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/ |
| m² dva puta dnevno od 1. do 14. dana u tronedjeljnom ciklusu u kombinaciji sa irinotekanom u dozi od 250 mg/ m² koji se daje 1. dana terapije. U |
| najvećoj studiji (BICC-C), pacijenti su randomizovano podijeljeni u 3 grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili otvorenu terapiju FOLFIRI |
| (n=144), bolus 5-FU (mIFL) (n=145) ili XELIRI kombinaciju (n=141), a dodatno su randomizovani u okviru grupa gdje su primali dvostruko slijepu |
| terapiju sa celekoksibom ili placebo. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti iznosila je 7,6 mjeseci za FOLFIRI, 5,9 mjeseci za mIFL |
| (p=0,004) u poređenju sa FOLFIRI i 5,8 mjeseci za XELIRI (p=0,015). Medijana ukupnog preživljavanja bila je 23,1 mjesec za FOLFIRI, 17,6 mjeseci |
| za mIFL (p=0,09) i 18,9 mjeseci za XELIRI (p=0,27). Kod pacijenata liječenih kombinacijom kapecitabin + irinotekan zabilježena je znatno veća |
| gastrointestinalna toksičnost u poređenju sa pacijentima tretiranim sa FOLFIRI (dijareja kod 48% pacijenata koji su primali XELIRI i 14% onih |
| koji su primali FOLFIRI). |
| |
| U EORTC studiji pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 grupe, gdje su po grupama primali ili otvorenu terapiju FOLFIRI (n=41) ili XELIRI |
| (n=44) i dodatno su randomizovani u okviru grupa gdje su primali dvostruko slijepu terapiju celekoksibom ili placebo. Medijana preživljavanja |
| bez progresije bolesti (PFS) i medijana ukupnog preživljavanja (OS) je bila kraća kod primjene XELIRI u odnosu na FOLFIRI (PFS 5,9 u poređenju |
| sa 9,6 mjeseci, a OS 14,8 u poređenju sa 19,9 mjeseci), a uz to su prijavljene znatno veće stope dijareje kod pacijenata koji su primali XELIRI |
| (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI). |
| |
| U studiji koju su objavili Skof i saradnici, pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili FOLFIRI |
| ili XELIRI. Stopa ukupnog odgovora je iznosila 49% u grupi koja je primala XELIRI i 48% u grupi koja je primala FOLFIRI p (p=0,76). Na kraju |
| terapije, 37% pacijenata koji su primali XELIRI i 26% bolesnika koji su primali FOLFIRI nisu imali dokaz o prisustvu bolesti (p=0,56). |
| Toksičnost je bila slična kod oba režima liječenja, uz izuzetak neutropenije koja je prijavljena češće kod pacijenata koji su primili FOLFIRI |
| režim. |
| |
| Montanjani i saradnici su koristili rezultate tri gore navedene studije kako bi obezbijedili sveobuhvatnu analizu randomizovanih studija |
| poredeći režime FOLFIRI i XELIRI u liječenju metastatskog kolorektalnog karcinoma. Primjena FOLFIRI režima povezana je sa značajnim smanjenjem |
| rizika od progresije bolesti (HR: 0,76; 95% CI: 0,62-0,95; p < 0,01), što je dijelom posljedica niske tolerancije na korišćenu kombinaciju |
| kapecitabin+ irinotekan. |
| |
| Podaci iz randomizovane kliničke studije (Suglakos i saradnici, 2012.) u kojoj su poređeni FOLFIRI+ bevacizumab sa kombinacijom |
| XELIRI+bevacizumab nisu pokazali značajnu razliku u PFS-u i OS-u između ta dva režima liječenja. Pacijenti su randomizovano podijeljeni u 2 |
| grupe, gdje su pacijenti po grupama primali ili FOLFIRI +bevacizumab (grupa A, n=167) ili XELIRI + bevacizumab (grupa B, n=166). U grupi B je |
| XELIRI protokol obuhvatao primjenu kapecitabina u dozi od 1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana uz primjenu irinotekana u dozi od 250 |
| mg/m² 1. dana. Medijana preživljavanja bez progresije bolesti (PFS) iznosila je 10,0 mjeseci za FOLFIRI-Bev i 8,9 mjeseci za XELIRI-Bev |
| (p=0,64), medijana ukupnog preživljavanja 25,7 odnosno 27,5 mjeseci (p=0,55), a stope odgovora 45,5% odnosno 39,8% (p=0,32). Pacijenti liječeni |
| kombinacijom XELIRI+bevacizumab prijavili su značajno veću incidencu dijareje, febrilne neutropenije i sindroma šaka-stopalo nego pacijenti koji |
| su primali FOLFIRI i bevacizumab, kod kojih se javljalo veće odlaganje terapije, smanjenje doze i prekid liječenja. |
| |
| Podaci iz među-analize jedne multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u |
| početnoj dozi od 800 mg/m² tokom 2 nedjelje na svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prve linije terapije |
| pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Randomizovano je 120 pacijenta da primaju kapecitabin u kombinaciji sa irinotekanom |
| (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m² dva puta na dan tokom dvije nedjelje, poslije čega slijedi period odmora od 7 dana ), |
| irinotekan (200 mg/m² u vidu 30 minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 2-satne infuzije prvog dana svake |
| 3 nedjelje); 127 bolesnika randomizovano je da prima kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta na dan tokom dvije nedjelje, poslije čega slijedi period |
| odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7,5 mg/kg u vidu 30 do |
| 90-minutne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje). Odgovori na liječenje nakon razdoblja praćenja studijske populacije u srednjem trajanju od |
| 26,2 mjeseca prikazani su ispod: |
| |
| Tabela 8 Ključni rezultati o efikasnosti ispitivanja AIO KRK |
| |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | | XELOX + | Modifikovan XELIRI | Koeficijent rizika | |
| | | bevacizumab | + | | |
| | | | | 95% CI | |
| | | (ITT: N=127) | bevacizumab | | |
| | | | | P-vrijednost | |
| | | | (ITT: N= 120) | | |
| +====================+====================+====================+====================+ |
| | Preživljavanje bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ITT | 76% | 84% | - | |
| | | | | | |
| | 95% CI | 69 - 84% | 77 - 90% | | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Medijana preživljavanja bez progresije bolesti | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ITT | 10,4 mjeseca | 12,1 mjesec | 0,93 | |
| | | | | | |
| | 95% CI | 9,0-12,0 | 10,8 - 13,2 | 0,82 – 1,07 | |
| | | | | | |
| | | | | P=0,30 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | Medijana ukupnog preživljavanja | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| | ITT | 24,4 mjeseca | 25,5 mjeseci | 0,90 | |
| | | | | | |
| | 95% CI | 19,3 – 30,7 | 21,0 – 31,0 | 0,68 – 1,19 | |
| | | | | | |
| | | | | P=0,45 | |
| +--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+ |
| |
| Kombinovana terapija u drugoj liniji liječenja metastatskog kolorektalnog karcinoma |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične, randomizovane kontrolisane studije faze III (NO16967) podržavaju upotrebu kapecitabina u kombinaciji sa |
| oksaliplatinom za drugu liniju terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma. U ovom ispitivanju, 627 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim |
| kancerom koji su prethodno primali irinotekan u kombinaciji sa režimom sa fluoropirimidinom kao prvu liniju terapije randomizovani su da primaju |
| terapije XELOX ili FOLFOX-4. U Tabeli 6 prikazani su terapijski režimi XELOX i FOLFOX-4 (bez dodavanja placeba ili bevacizumaba). Pokazano je da |
| XELOX nije inferiorniji u odnosu na FOLFOX-4 u smislu preživljavanja bez progresije u populaciji po protokolu i u ITT populaciji (vidjeti |
| Tabelu 9). Rezultati pokazuju da je XELOX ekvivalentan terapiji FOLFOX-4 u smislu ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu 9). Srednje praćenje u |
| vrijeme primarne analize u ITT populaciji iznosilo je 2,1 godinu. Podaci iz analiza poslije dodatnih 6 mjeseci praćenja uključeni su u Tabelu 9. |
| |
| Tabela 9. Ključni rezultati u analizi neinferiornosti u kliničkom ispitivanju NO 16967 |
| |
| +:-----------------:+:-----------------:+:-----------------:+:------------------:+:-----------------:+ |
| | PRIMARNA ANALIZA | |
| +---------------------------------------+------------------------------------------------------------+ |
| | XELOX | FOLFOX-4 | |
| | | | |
| | (PPP*: N=251; ITT**: N=313) | (PPP*: N = 252; ITT**: N= 314) | |
| +-------------------+-------------------+----------------------------------------+-------------------+ |
| | Populacija | Srednje vrijeme do događaja (dani) | HR | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +-------------------+------------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | Parametar: Preživljavanje bez progresije | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | PPP | 154 | 168 | 1,03 (0,87; 1,24) | |
| | | | | | |
| | ITT | 144 | 146 | 0,97 (0,83; 1.14) | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Parametar: Ukupno preživljavanje | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | PPP | 388 | 401 | 1,07 (0,88; 1,31) | |
| | | | | | |
| | ITT | 363 | 382 | 1,03 (0,87; 1,23) | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | DODATNIH 6 MJESECI PRAĆENJA | |
| +-------------------+------------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | Populacija | Srednje vrijeme do događaja (dani) | HR | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +-------------------+------------------------------------------------------------+-------------------+ |
| | Parametar: Preživljavanje bez progresije | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | PPP | 154 | 166 | 1,04 (0,87; 1,24) | |
| | | | | | |
| | ITT | 143 | 146 | 0,97 (0,83; 1,14) | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | Parametar: Ukupno preživljavanje | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| | PPP | 393 | 402 | 1,05 (0,88; 1,27) | |
| | | | | | |
| | ITT | 363 | 382 | 1,02 (0,86; 1,21) | |
| +-------------------+---------------------------------------+--------------------+-------------------+ |
| |
| *PPP=populacija po protokolu; **ITT=populacija pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu ispitivanog lijeka |
| |
| Uznapredovali karcinom želuca: |
| |
| Podaci iz jednog multicentričnog, randomizovanog kontrolisanog kliničkog ispitivanja treće faze kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom |
| želuca podržavaju upotrebu kapecitabina kao prve linije terapije uznapredovalog karcinoma želuca (ML17032). U ovom ispitivanju, 160 pacijenata |
| je randomizovano da prima kapecitabin (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje, poslije čega slijedi sedmodnevni period odmora) i cisplatin |
| (80 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije svake tri nedjelje). Ukupno je 156 pacijenata randomizovano da prima terapiju 5-FU (800 mg/m² dnevno, |
| kontinuirana infuzija od prvog do petog dana svake tri nedjelje) i cisplatin (80 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake tri |
| nedjelje). Kapecitabin u kombinaciji sa cisplatinom nije bio inferiorniji od kombinacije 5-FU plus cisplatin u smislu preživljavanja bez |
| progresije bolesti u analizi po protokolu (koeficijent rizika 0,81; 95%CI 0,63-1,04). Srednje preživljavanje bez progresije bolesti iznosilo je |
| 5,6 mjeseci (kapecitabin plus cisplatin) u poređenju sa 5,0 mjeseci (5-FU plus cisplatin). Koeficijent rizika za trajanje preživljavanja (ukupno |
| preživljavanje) bio je sličan koeficijentu rizika za preživljavanje bez progresije bolesti (koeficijent rizika 0,85; 95%CI 0,64-1,13). Srednje |
| trajanje preživljavanja iznosilo je 10,5 mjeseci (kapecitabin plus cisplatin) u poređenju sa 9,3 mjeseca (5-FU plus cisplatin). |
| |
| Podaci iz jedne randomizovane, multicentrične studije treće faze u kojoj je upoređen kapecitabin sa 5-FU i oksaliplatin sa cisplatinom kod |
| pacijenata sa uznapredovalim karcinomom želuca podržavaju upotrebu kapecitabina za prvu liniju terapije uznapredovalog karcinoma želuca |
| (REAL-2). U ovom ispitivanju, 1002 pacijenata je randomizovano u 2x2 faktorskom dizajnu u jednu od sljedeće četiri grupe: |
| |
| - ECF: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) |
| i 5-FU (200 mg/m² dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije), |
| |
| - ECX: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), cisplatin (60 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 nedjelje) |
| i kapecitabin (625 mg/m² dva puta dnevno, kontinuirano); |
| |
| - EOF: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 |
| nedjelje) i 5-FU (200 mg/m² dnevno u kontinuiranoj infuziji preko centralne linije), |
| |
| - EOX: epirubicin (50 mg/m² kao bolus prvog dana svake 3 nedjelje), oksaliplatin (130 mg/m² u vidu dvočasovne infuzije prvog dana svake 3 |
| nedjelje) i kapecitabin (625 mg/m² dva puta dnevno, kontinuirano). |
| |
| Primarne analize efikasnosti u populaciji po ovom protokolu pokazale su da u sveukupnom preživljavanju nisu inferiorniji režimi bazirani na |
| kapecitabinu u poređenju sa 5-FU (koeficijent rizika 0,86; 95%CI 0,8 do 0,99) , kao ni režimi bazirani na oksaliplatinu u poređenju sa |
| cisplatinom (koeficijent rizika 0,92; 95%CI 0,80 do 1,1). Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,9 mjeseci u režimima baziranim na |
| kapecitabinu, a 9,6 mjeseci u režimima baziranim na 5-FU. Srednje sveukupno preživljavanje iznosilo je 10,0 mjeseci u režimima baziranim na |
| cisplatinu, a 10,4 mjeseci u režimima baziranim na oksaliplatinu. |
| |
| Kapecitabin je korišćen i u kombinaciji sa oksaliplatinom za liječenje uznapredovalog karcinoma želuca. Studije sa kapecitabinom kao |
| monoterapijom ukazuju da kapecitabin ima aktivnost kod uznapredovalog karcinoma želuca. |
| |
| Karcinom kolona, kolorektalni karcinom i uznapredovali karcinom želuca: meta anliza |
| |
| Jedna meta analiza šest kliničkih ispitivanja (SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) podržava zamjenu 5-FU kapecitabinom u |
| monoterapiji i kombinovanoj terapiji gastrointestinalnih maligniteta. Ova objedinjena analiza uključuje 3097 pacijenata koji su liječeni |
| terapijskim protokolima koji su uključivali kapecitabin i 3074 pacijenata koji su liječeni terapisjkim protokolima koji su uključivali lijek |
| 5-FU. Srednje ukupno preživljavanje iznosilo je 703 dana (95% CI: 671; 745) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolom koji je |
| uključivao kapecitabin odnosno 683 dana (95% CI: 646 715) kod pacijenata koji su liječeni terapijskim protokolima koji su uključivali lijek |
| 5-FU. Koeficijent rizika za ukupno preživljavanje iznosio je 0,94 (95% CI: 0,89; 1,00, p=0,0489), što govori da su terapijski protokoli koji |
| sadrže kapecitabin superiorniji od onih koji sadrže 5-FU. |
| |
| Karcinom dojke: |
| |
| Kombinovana terapija kapecitabinom i docetakselom kod lokalno uznapredovalog ili metastatskog karcinoma dojke |
| |
| Podaci iz jedne multicentrične, randomizirane, kontrolisane kliničke studije treće faze podržavaju korišćenje kapecitabina u kombinaciji sa |
| docetakselom za liječenje pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim karcinomom dojke po neuspjehu citotoksične terapije, uključujući |
| antraciklin. U ovom ispitivanju, 255 pacijenata su nasumično podijeljeni da primaju kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno u trajanju od dvije |
| nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni odmor i docetaksel 75 mg/m² kao jednosatna intravenska infuzija svake tri nedjelje), a 256 |
| pacijenata je nasumično određeno da prima samo docetaksel (100 mg/m² kao jednosatnu intravensku infuziju svake tri nedjelje). Preživljavanje je |
| bilo bolje u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin plus docetaksel (p=0,0126). Srednje preživljavanje iznosilo je 442 dana |
| (kapecitabin + docetaksel) prema 352 dana (samo docetaksel). Krajnji terapijski odgovor u cjelokupnoj randomizovanoj populaciji (procjena |
| istraživača) iznosile su 41,6% (kapecitabin + docetaksel) prema 29,7% (samo docetaksel ); p = 0,0058. Vrijeme do progresije bolesti opet je bilo |
| bolje u grupi koja je primala kombinaciju kapecitabin + docetaksel (p<0,0001). Srednje vrijeme do progresije bolesti iznosilo je 186 dana |
| (kapecitabin + docetaksel) prema 128 dana (samo docetaksel). |
| |
| Monoterapija kapecitabinom poslije neuspjeha taksana, hemoterapije sa sadržajem antraciklina i kod pacijenata kod kojih antraciklinska terapija |
| nije indikovana |
| |
| Podaci iz dvije multicentrične kliničke studije druge faze podržavaju upotrebu kapecitabin monoterapije za liječenje pacijenata nakon neuspjeha |
| taksana i terapijskih režima sa sadržajem antraciklina ili za koje dalja antraciklinska terapija nije indikovana. U ovim ispitivanjima, ukupno |
| 236 pacijenata dobijalo je kapecitabin (1250 mg/m² dva puta dnevno u trajanju od dvije nedjelje, poslije čega slijedi jednonedjeljni odmor). |
| Ukupne objektivne stope odgovora (procjena istraživača) iznosile su 20% (prva studija) i 25% (druga studija). Srednje vrijeme do progresije |
| bolesti iznosilo je 93, odnosno 98 dana. Srednje preživljavanje iznosilo je 384 i 373 dana. |
| |
| Sve indikacije: |
| |
| Meta-analiza 14 kliničkih studija sa podacima preko 4700 pacijenata liječenih kapecitabinom u monoterapiji ili u kombinaciji sa različitim |
| hemoterapijskim režimima u više indikacija (karcinom kolona, kolorektalni karcinom, uznapredovali karcinom želuca i dojke) pokazala je da |
| pacijenti na kapecitabinu koji razviju sindrom šaka-stopalo imaju duže ukupno preživljavanje u poređenju sa pacijentima koji nisu razvili |
| sindrom šaka-stopalo: srednje ukupno preživljavanje 1100 dana (95% CI 1007; 1200) u poređenju sa 691 danom (95% CI 15,0; 17,0) uz koeficijent |
| rizika 0,61(95% CI 0,56; 0,66). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmakokinetika kapecitabina procjenjivana je u doznom rasponu od 502 – 3514 mg/m²/dan. Pokazatelji aktivnosti kapecitabina, |
| 5'-deoksi-5-fluorocitidina (5'-DFCR) i 5'-deoksi-5-fluorouridina (5'-DFUR) mjereno prvog i 14. dana bili su slični. PIK (površina ispod krive) |
| 5-FU bila je 30-35% veća 14. dana. Smanjenje doze kapecitabina smanjuje sistemsku izloženost 5-FU više nego srazmjerno dozi, zbog nelinearne |
| farmakokinetike ovog aktivnog metabolita. |
| |
| Resorpcija |
| |
| Nakon oralne primjene, kapecitabin se brzo i ekstenzivno resorbuje, poslije čega slijedi ekstenzivna konverzija u metabolite, 5'-DFCR i 5'-DFUR. |
| Primjena sa hranom smanjuje brzinu resorpcije kapecitabina, ali to ima samo malo dejstvo na PIK 5'-DFUR, kao i na PIK narednog metabolita, 5-FU. |
| Pri dozi od 1250 mg/m² 14. dana po unosu hrane, maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max) u μg/ml) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL |
| iznosile su 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, odnosno 5,46. Vrijeme potrebno za postizanje maksimalne koncentracije u plazmi (T_(max) u satima) iznosilo |
| je 1,50; 2,00; 2,00; 2,00, odnosno 3,34 časa. Vrijednosti PIK_(0-∞) u μg*h/ml iznosile su 7,75; 7,24; 24,6; 2,03, odnosno 36,3. |
| |
| Distribucija |
| |
| In vitro ispitivanja humane plazme pokazala su da se kapecitabin, 5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU vezuju za proteine plazme 54%, 10%, 62% odnosno 10%, i |
| to uglavnom za albumin. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Kapecitabin se prvo metabolizuje hepatičnom karboksilesterazom u 5'-DFCR, koji se onda pomoću citidin deaminaze konvertuje u 5'-DFUR, koja se |
| uglavnom nalazi u jetri i tumorskom tkivu. Dalja katalitička aktivacija 5'-DFUR se onda odvija pomoću timidin fosforilaze (ThyPase). Enzimi koji |
| su uključeni u katalitičku aktivaciju nalaze se u tumorskom tkivu, ali i u normalnim tkivima, iako obično u nižim nivoima. Sekvencijalna |
| enzimska biotransformacija kapecitabina u 5-FU dovodi do većih koncentracija u tumorskim tkivima. U slučaju kolorektalnih tumora, generisanje |
| 5-FU je izgleda u velikoj mjeri lokalizovano u stromalnim tumorskim ćelijama. Po oralnom davanju kapecitabina pacijentima sa kolorektalnim |
| karcinomom, odnos koncentracije 5-FU u kolorektalnom tumoru i onoga u okolnom tkivu iznosio je 3,2 (u rasponu od 0,9 do 8,0). Odnos |
| koncentracije 5-FU u tumoru i plazmi iznosio je 21,4 (raspon 3,9 do 59,9, n=8), dok je odnos u zdravim tkivima prema plazmi bio 8,9 (raspon od |
| 3,0 do 25,8, n=8). Aktivnost timidin fosforilaze bila je mjerena i pokazala se 4 puta većom u primarnom kolorektalnom tumoru nego u okolnom |
| normalnom tkivu. Po imunohistohemijskim ispitivanjima, izgleda da je timidin fosforilaza u velikoj mjeri lokalizovana u tumorskim stromalnim |
| ćelijama. |
| |
| 5-FU se dalje katabolizuje enzimom dihidropirimidin dehidrogenaza (DPD) u daleko manje toksični dihidro-5-fluorouracil (FUH₂). |
| Dihidropirimidinaza cijepa pirimidinski prsten da se dobije 5-fluoro-ureidopropionska kiselina (FUPA). Konačno, beta-ureido-propionaza cijepa |
| FUPA u alfa-fluoro-beta-alanin (FBAL) koji se izbacuje urinom. Aktivnost dihidropirimidin dehidrogenaze (DPD) je korak koji ograničava brzinu. |
| Deficijencija DPD može da dovede do pojačane toksičnosti kapecitabina (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). |
| |
| Eliminacija |
| |
| Poluvrijeme eliminacije (t_(½) u časovima) kapecitabina, 5'-DFCR, 5'-DFUR, 5-FU i FBAL iznosi 0,85; 1,11; 0,66; 0,76, odnosno 3,23 časova. |
| Kapecitabin i njegovi metaboliti se pretežno izlučuju urinom: 95,5% date doze kapecitabina izluči se urinom. Fekalna ekskrecija je minimalna |
| (2,6%). Glavni metabolit koji se izlučuje urinom je FBAL, na koji otpada 57% date doze. Oko 3% date doze se izlučuje urinom u vidu |
| neizmijenjenog lijeka. |
| |
| Kombinovana terapija |
| |
| Ispitivanja faze I kojima se procjenjuje dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku bilo docetaksela ili paklitaksela i obrnuto nisu pokazala |
| dejstvo kapecitabina na farmakokinetiku docetaksela ili paklitaksela (C_(max) i PIK), niti su docetaksel ili paklitaksel uticali na |
| farmakokinetiku 5'-DFUR. |
| |
| Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata |
| |
| Populaciona farmakokinetička analiza izvedena je po terapiji kapecitabinom kod 505 pacijenata sa kolorektalnim karcinomom koji je primjenjivan u |
| dozi od 1250 mg/m² dva puta dnevno. Pol, prisustvo ili odsustvo metastaza u jetri na početku terapije, Karnofski performans status, ukupni |
| bilirubin, albumin u serumu, ASAT i ALAT nisu imali statistički signifikantno dejstvo na farmakokinetiku 5'-DFUR, 5-FU i FBAL. |
| |
| Pacijenti sa hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri |
| |
| Po ispitivanjima farmakokinetike kod oboljelih od karcinoma sa blagom do umjerenom hepatičkom insuficijencijom zbog metastaza u jetri, pokazalo |
| se da se biološka raspoloživost kapecitabina i izlaganje 5-FU mogu povećati u poređenju sa pacijentima koji nemaju hepatičku insuficijenciju. |
| Nema farmakokinetičkih podataka o pacijentima sa teškom hepatičkom insuficijencijom. |
| |
| Pacijenti sa bubrežnom insuficijencijom |
| |
| Po ispitivanjima farmakokinetike kod pacijenata sa karcinomom i sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom, nema dokaza o dejstvu |
| klirensa kreatinina na farmakokinetiku intaktnog lijeka i 5-FU. Pokazano je da klirens kreatinina utiče na sistemsku izloženost 5'-DFUR (35% |
| povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%) i FBAL (114% povećanje PIK kada se klirens kreatinina smanji za 50%). FBAL je metabolit |
| bez antiproliferativnog dejstva. |
| |
| Pacijenti starijeg životnog doba |
| |
| Na osnovu populacione farmakokinetičke analize koja je uključila pacijente različite starosti (27 do 86 godina) i obuhvatila 234 pacijenta (46%) |
| ≥65 godina, ovaj parametar nema uticaja na farmakokinetiku 5'-DFUR i 5-FU. PIK FBL povećava se sa starenjem (20% povećanje starosti dovodi do |
| 15% povećanja PIK FBL). Ova promjena je vjerovatno uzrokovana promjenama bubrežne funkcije. |
| |
| Etnički faktori |
| |
| Po oralnoj primjeni 825 mg/m² kapecitabina dva puta dnevno u trajanju od 14 dana, japanski pacijenti (n=18) su imali oko 36% niži C_(max) i 24% |
| nižu PIK za kapecitabin od pacijenata bijele rase (N=22). Japanski pacijenti su imali oko 25% niži C_(max) i 34% nižu PIK za FBAL od pacijenata |
| bijele rase. Klinička relevantnost ovih razlika nije utvrđena. U izloženosti drugim metabolitima nema većih razlika (5'-DFCR, 5'-DFUR i 5-FU). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U ispitivanjima toksičnosti ponovljenih doza, dnevno oralno davanje kapecitabina cinomolgus majmunima i miševima dovodilo je do toksičnog |
| dejstva na gastrointestinalni, limfni i hematopoetski sistem, tipičnog za fluoropirimidine. Toksičnost je bila reverzibilna. Primijećeno je da |
| kapecitabin može izazvati i toksičnost kože, koja se odlikuje degenerativnim/ regresivnim promjenama. Kapecitabin nije imao toksično dejstvo na |
| jetru i CNS. Kardiovaskularna toksičnost (npr. produženje intervala PR i QT) bilo je mjerljivo kod cinomolgus majmuna po intravenskom davanju |
| (100 mg/kg), ali ne i nakon ponovljene oralne doze (1379 mg/m²/dan). |
| |
| Dvogodišnje ispitivanje kancerogenosti na miševima nije dalo nikakve dokaze o karcinogenosti kapecitabina. |
| |
| Tokom standardnog ispitivanja dejstva na fertilnost, primijećena je smanjena fertilnost ženki miševa koje su primale kapecitabin. Međutim, ovo |
| dejstvo je bilo reverzibilno po prestanku primanja lijeka. Uz to, tokom ispitivanja koje je trajalo 13 nedjelja, atrofične i degenerativne |
| promjene pojavile su se na reproduktivnim organima mužjaka miševa. Međutim, ovo dejstvo je bilo reverzibilno nakon određenog perioda bez |
| primanja lijeka (vidjeti odjeljak 4.6). |
| |
| U ispitivanjima embriotoksičnosti i teratogenosti kod miševa, primijećeno je dozno srazmjerno povećanje fetalne resorpcije i teratogenosti. Kod |
| majmuna, pobačaji i embrioletalnost su zabilježeni pri korišćenju visokih doza, ali nije bilo dokaza o teratogenosti. |
| |
| Kapecitabin nije imao mutageno dejstvo na bakterije in vitro (Ames test) ili ćelije sisara (test genske mutacije V79/HPRT kineskog hrčka). |
| Međutim, slično drugim analozima nukleozida (tj. 5-FU), kapecitabin je imao klastogeno dejstvo na humane limfocite (in vitro), a pozitivan trend |
| je zabilježen i u mikronukleusnom testu kostne srži (in vivo). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete: |
| |
| laktoza |
| |
| celuloza, mikrokristalna |
| |
| hipromeloza |
| |
| kroskarmeloza natrijum |
| |
| magnezijum stearat |
| |
| Film obloga: |
| |
| makrogol |
| |
| hipromeloza |
| |
| titan dioksid (E 171) |
| |
| gvožđe(III) oksid, žuti (E 172) |
| |
| gvožđe(III) oksid, crveni (E 172) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30^(o)C. |
| |
| Čuvati u originalnom pakovanju zbog zaštite od vlage. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kapecitabin Teva film tablete 150 mg |
| |
| PVC/PE/PVDC – Alu blisteri koji sadrže 10 film tableta. Svako pakovanje sadrži 60 tableta. |
| |
| Kapecitabin Teva film tablete 500 mg |
| |
| PVC/PE/PVDC – Alu blisteri koji sadrže 10 film tableta. Svako pakovanje sadrži 120 tableta. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema posebnih zahtjeva. |
| |
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
| |
| Ograničen recept |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Farmegra d.o.o., Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Δ Kapecitabin Teva, film tablete, 150 mg, blister, 60 film tableta: 2030/16/119 - 6184 |
| |
| Δ Kapecitabin Teva, film tablete, 500 mg, blister, 120 film tableta: 2030/16/120 - 6185 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Δ Kapecitabin Teva, film tablete, 150 mg, blister, 60 film tableta: 02.02.2016. godine |
| |
| Δ Kapecitabin Teva, film tablete, 500 mg, blister, 120 film tableta: 02.02.2016. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Februar, 2016. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+