Kanuma uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
KANUMA, 2 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: sebelipaza alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2 mg sebelipaze
alfa*.
Jedna bočica od 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg
sebelipaze alfa.
* proizvedena u bjelancetu transgene kokoške (lat. Gallus) primjenom
rekombinantne DNK tehnologije (rDNA).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica od 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 33 mg
natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blago obojena tečnost, bez
vidljivih stranih čestica. Povremeno se mogu uočiti prozirne proteinske
čestice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek KANUMA je indikovan za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju
(engl. enzyme replacement therapy, ERT) kod pacijenata svih starosnih
grupa sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze (LAL).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom KANUMA treba da nadgleda zdravstveni radnik sa
iskustvom u liječenju pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele
lipaze, drugim metaboličkim poremećajima, ili hroničnim oboljenjima
jetre. Lijek KANUMA treba da primijeni obučeni zdravstveni radnik koji
može da upravlja hitnim medicinskim slučajevima.
Doziranje
Važno je započeti liječenje što je prije moguće nakon postavljanja
dijagnoze deficijencije lizozomalne kisele lipaze.
Za uputstva o preventivnim mjerama i praćenju reakcija preosjetljivosti,
vidjeti dio 4.4. Nakon pojave reakcije preosjetljivosti treba razmotriti
odgovarajuću premedikaciju u skladu sa standardom njege (vidjeti dio
4.4).
Pacijenti sa kliničkom slikom brzo progresivne deficijencije lizozomalne
kisele lipaze koja se javlja u prvih 6 mjeseci života
Preporučena početna doza kod dojenčadi (<6 mjeseci starosti) sa brzo
progresivnom deficijencijom lizozomalne kisele lipaze je 1 mg/kg ili 3
mg/kg, primijenjena kao intravenska infuzija jednom nedjeljno, u
zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta. Viša početna doza od 3 mg/kg
treba da se razmotri u zavisnosti od ozbiljnosti bolesti i brzine njenog
napredovanja.
Povećanje doze treba da se razmotri na osnovu suboptimalnog odgovora na
kliničke i biohemijske kriterijume, uključujući, npr. slab rast (posebno
obim nadlaktice), pogoršanje biohemijskih markera (npr. transaminaza
jetre, feritin, C-reaktivni protein i koagulacioni parametri), uporna
organomegalija ili pogoršanje organomegalije, povećana učestalost
međuprostornih infekcija i uporno pogoršanje drugih simptoma (npr.
gastrointestinalnih simptoma):
- povećanje doze na 3 mg/kg treba da se razmotri u slučaju suboptimalnog
kliničkog odgovora;
- dalje povećanje doze do 5 mg/kg treba da se razmotri u slučaju upornog
suboptimalnog kliničkog odgovora.
Dalja prilagođavanja doze, kao što su smanjenje doze ili produžetak
intervala doziranja, mogu se izvršiti na individualnoj osnovi, u
zavisnosti od postizanja i održavanja terapijskih ciljeva. U kliničkim
studijama procijenjene su doze u rasponu od 0,35 do 5 mg/kg jednom
nedjeljno, s jednim pacijentom koji je primio višu dozu od 7,5 mg/kg
jednom nedjeljno. Doze veće od 7,5 mg/kg nijesu proučavane.
Pedijatrijski i odrasli pacijenti sa deficijencijom lizozomalne kisele
lipaze
Preporučena doza kod djece i odraslih koji nemaju brzo progresivnu
deficijenciju lizozomalne kisele lipaze prije navršenih 6 mjeseci
starosti jeste 1 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija jednom na
svake dvije nedjelje. Eskalacija doze na 3 mg/kg jednom na svake dvije
nedjelje treba da se razmotri na osnovu suboptimalnog odgovora na
kliničke i biohemijske kriterijume, uključujući, npr. usporen rast ili
pogoršanje biohemijskih markera (npr. parametara oštećenja jetre [ALT,
AST], parametara metabolizma lipida [TC, LDL-c, HDL-c, TG]), uporna
organomegalija ili pogoršanje organomegalije i uporno pogoršanje drugih
simptoma (npr. gastrointestinalnih simptoma).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega na osnovu trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici
sebelipaze alfa (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Nije preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre
na osnovu trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici
sebelipaze alfa (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija (≥ 65 godina)
Bezbjednost i efikasnost sebelipaze alfa kod pacijenata starijih od 65
godina nijesu procijenjeni i tim pacijentima se ne mogu preporučiti
alternativni režimi doziranja (vidjeti dio 5.1).
Gojazni pacijenti
Bezbjednost i efikasnost sebelipaze alfa kod gojaznih pacijenata nijesu
temeljno procijenjeni, i stoga se ovim pacijentima trenutno ne mogu
preporučiti alternativni režimi doziranja.
Pedijatrijska populacija
Odluku o primjeni sebelipaze alfa kod dojenčadi sa potvrđenim
višestrukim otkazivanjem organa treba da donese odgovorni ljekar.
Način primjene
Lijek KANUMA je namijenjen samo za intravensku (IV) primjenu.
Ukupna zapremina infuzije treba da se primijeni tokom približno 2 sata.
Infuzija u trajanju od 1 sat može se razmotriti kod pacijenata koji
primaju dozu od 1 mg/kg nakon što se utvrdi podnošljivost pacijenta (za
preporučene zapremine infuzije vidjeti dio 6.6.) Trajanje infuzije može
biti produženo u slučaju povećanja doze.
Lijek KANUMA treba da se primijeni kroz filter od 0,2 μm (vidjeti dio
6.6).
Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene pogledajte u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Opasna po život reakcija preosjetljivosti (anafilaktička reakcija) na
aktivnu supstancu kada su pokušaji ponovne primjene lijeka bili bez
uspjeha, ili preosjetljivost na jaja ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Slijedljivost
Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju
Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, prijavljene su kod
pacijenata koji su liječeni sebelipazom alfa; vidjeti dio 4.8. Zbog
toga, odgovarajuća medicinska podrška mora biti odmah dostupna prilikom
primjene sebelipaze alfa. Ako dođe do teških reakcija, infuzija
sebelipaze alfa treba odmah da se zaustavi i treba započeti odgovarajuće
medicinsko liječenje. Rizici i koristi ponovne primjene sebelipaze alfa
nakon teške reakcije treba da se razmotre.
Nakon prve infuzije sebelipaze alfa, uključujući prvu infuziju nakon
eskalacije doze, pacijenti treba da budu pod nadzorom 1 sat kako bi se
pratili znaci ili simptomi anafilaksije ili teške reakcije
preosjetljivosti.
Upravljanje reakcijama preosjetljivosti može uključivati privremeni
prekid infuzije, smanjenje brzine infuzije i/ili liječenje
antihistaminicima, antipireticima i/ili kortikosteroidima.
Kod pacijenata koji su imali alergijske reakcije tokom infuzije treba
biti oprezan pri ponovnoj primjeni. Ako je infuzija prekinuta, može se
nastaviti manjom brzinom i ubrzati zavisno od podnošljivosti.
Premedikacija sa antipireticima i/ili antihistaminicima može spriječiti
naredne reakcije u slučajevima gdje je bila potrebna simptomatska
terapija.
U slučajevima teških reakcija na infuziju i u slučajevima izostanka ili
gubitka efekta, pacijenti treba da budu testirani na prisustvo
antitijela.
Ovaj lijek može sadržati tragove proteina jajeta. Pacijenti sa poznatom
alergijom na jaja bili su isključeni iz kliničkih studija (vidjeti dio
4.3).
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
U kliničkom programu sebelipaze alfa, pacijenti su rutinski testirani na
anti-sebelipaze alfa anti-lijek antitijela (engl. anti-drug antibodies,
ADAs) kako bi se odredio potencijal imunogenosti sebelipaze alfa.
Pacijenti koji su bili pozitivni na anti-lijek antitijela takođe su
testirani na inhibitornu aktivnost antitijela. Prisustvo inhibitorne
aktivnosti detektovano je u nekim vremenskim tačkama u kliničkim
studijama nakon početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Generalno, ne
može se izvesti zaključak o vezi između nastanka anti-lijek antitijela i
neutrališućih antitijela (ADAs/Nabs) i sa njima povezanih reakcija
preosjetljivosti ili suboptimalnog kliničkog odgovora.
U kliničkim studijama, 3 pacijenta koji su bili homozigoti za deleciju
koja pogađa oba alela gena za lipaza A, lizozomsku kiselinu (engl.
lysosomal acid, LIPA) i holesterol 25-hidroksilazu, razvila su
inhibitorne aktivnosti antitijela povezane sa suboptimalnim kliničkim
odgovorom. Ovi pacijenti su podvrgnuti ili samo imunomodulatornoj
terapiji ili toj terapiji u kombinaciji sa transplantacijom
hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) ili transplantacijom koštane srži
(BMT), što je rezultiralo poboljšanim kliničkim odgovorom na sebelipazu
alfa.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 33 mg natrijuma po bočici, što je ekvivalentno 1,7%
preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma, prema preporukama SZO
za odraslu osobu. Primjena se vrši u rastvoru natrijum hlorida 9 mg/ml
(0,9%) za infuziju (vidjeti dio 6.6). Ovo treba uzeti u obzir kod
pacijenata na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
Budući da je sebelipaza alfa rekombinantni ljudski protein, učešće u
interakcijama posredovanim citohromom P450 ili u drugim interakcijama
među ljekovima nije vjerovatno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju sebelipaze alfa na plodnost.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala štetan efekat na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci ograničeni kada je u pitanju primjena
sebelipaze alfa kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne
ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne
toksičnosti (pogledati dio 5.3.). Kao mjera opreza, preporučuje se
izbjegavanje primjene sebelipaze alfa tokom trudnoće.
Dojenje
Nema podataka iz studija o primjeni kod dojilja. Nije poznato da li se
sebelipaza alfa izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Potrebno je
odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od
liječenja lijekom sebelipaza alfa uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist liječenja za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek KANUMA ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama. Neželjeni događaji kao što je vrtoglavica
prijavljeni su tokom primjene sebelipaze alfa, što može uticati na
sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (vidjeti dio
4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost sebelipazi alfa kod 125
pacijenata u dozama od 0,35 mg/kg jednom svake druge nedjelje do 7,5
mg/kg jednom nedjeljno u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.1), sa
trajanjem liječenja u rasponu od 1 dana do 60,5 mjeseci (5 godina).
Od 106 pacijenata, djece i odraslih uključenih u kliničke studije, 102
(96,2%) pacijenta su primali sebelipazu alfa u režimu doziranja od 1
mg/kg jednom svake druge nedjelje, sa srednjom izloženosti od 33 mjeseca
(6, 59 mjeseci). Srednja izloženost kod 19 dojenčadi uključenih u
kliničke studije bila je 35,5 mjeseci (od 1 dana do 60 mjeseci).
Najozbiljnije neželjene reakcije doživjelo je 4% pacijenata u kliničkim
studijama, a bile su u skladu sa simptomima anafilaksije. Simptomi i
znaci uključivali su: nelagodnost u grudima, konjunktivalnu hiperemiju,
dispneju, hiperemiju, edem kapaka, rinoreju, težak respiratorni distres,
tahikardiju, tahipneju, razdražljivost, nalete crvenila, svrab,
urtikariju, stridor, hipoksiju, bljedilo i dijareju.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci u Tabeli 1 opisuju neželjene reakcije prijavljene kod dojenčadi
koja su primala sebelipazu alfa u kliničkim studijama. Podaci u Tabeli 2
opisuju neželjene reakcije prijavljene kod djece i odraslih koji su
primali sebelipazu alfa u kliničkim studijama.
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa (SOC)
i učestalosti. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10), rijetko (≥ 1/1,000 do <
1/100), vrlo rijetko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000), veoma rijetko (<
1/10,000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kod dojenčadi koja primaju sebelipazu |
| alfa (N = 19 pacijenata) |
+:============================+:==========================+:========================+
| Klasa sistema organa MedDRA | MedDRA preferirani termin | Učestalost |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | Preosjetljivost* | Veoma često |
| | | |
| | Anafilaktička | |
| | reakcija^(b) | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Otok (edem) kapaka | Veoma često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Tahikardija | Veoma često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji respiratornog | Respiratorni distres | Veoma često |
| sistema, toraksa i | | |
| medijastinuma | | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje | Veoma često |
| poremećaji | | |
| | Dijareja | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Osip | Veoma često |
| tkiva | | |
| | Makulopapulozni osip | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Pireksija | Veoma često |
| na mjestu primjene | | |
| | Hipertermija | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Prisustvo specifičnih | Veoma često |
| | antitijela | |
| | | |
| | Povišena tjelesna | |
| | temperatura | |
| | | |
| | Smanjena saturacija | |
| | kiseonikom | |
| | | |
| | Povišen krvni pritisak | |
| | | |
| | Povećan puls | |
| | | |
| | Povećana respiratorna | |
| | frekvencija | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
^(a) Može uključivati: razdražljivost, uznemirenost, povraćanje,
urtikariju, ekcem, svrab, bljedilo i preosjetljivost na lijek.
^(b) Pojavilo se kod 3 dojenčadi koja su bila liječena u kliničkim
studijama. Zasnovano na preferiranom terminu „anafilaktička reakcija” i
primjeni Sampsonovih kriterijuma za identifikaciju znakova/simptoma koji
su u skladu sa anafilaksijom.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene kod djece i odraslih koji primaju |
| sebelipazu alfa (N = 106 pacijenata) |
+:============================+:==========================+:========================+
| Klasa sistema organa MedDRA | MedDRA poželjni termin | Učestalost |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | Preosjetljivost^(b) | Veoma često |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Anafilaktička | Često |
| | reakcija^(a) | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica | Veoma često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Tahikardija | Često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hiperemija | Često |
| | | |
| | Hipotenzija | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji respiratornog | Dispneja | Često |
| sistema, toraksa i | | |
| medijastinuma | | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u stomaku | Veoma često |
| poremećaji | | |
| | Dijareja | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Abdominalna distenzija | Često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Osip | Često |
| tkiva | | |
| | Papulozni osip | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Umor | Veoma često |
| na mjestu primjene | | |
| | Pireksija | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Nelagodnost u grudima | Često |
| | | |
| | Reakcije na mjestu | |
| | primjene infuzije^(c) | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Povišena tjelesna | Često |
| | temperatura | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
^(a) Pojavilo se kod 2 pacijenta liječena u kliničkim studijama.
Zasnovano na preferiranom terminu „anafilaktička reakcija” i primjeni
Sampsonovih kriterijuma za identifikaciju znakova/simptoma koji su u
skladu sa anafilaksijom.
^(b) Može uključivati: drhtavicu, ekcem, edem larinksa, mučninu, svrab,
urtikariju.
^(c) Uključuje: ekstravazaciju na mjestu infuzije, bol na mjestu
infuzije i urtikariju na mjestu infuzije
Opis izabranih neželjenih reakcija
Preosjetljivost
Pet od 125 (4%) pacijenata liječenih sebelipazom alfa, uključujući 3 od
19 (16%) dojenčadi i 2 od 106 (2%) djece i odraslih, u kliničkim
studijama iskusili su ozbiljne znakove i simptome u skladu sa
anafilaksijom na sebelipazu alfa. Anafilaksija se javila tokom infuzije,
čak i do godinu dana nakon početka liječenja.
U kliničkim studijama, 59 od 125 (47%) pacijenata liječenih sebelipazom
alfa, uključujući 13 od 19 (68%) dojenčadi i 46 od 106 (43%) djece i
odraslih, iskusili su najmanje jednu reakciju preosjetljivosti (odabrano
korišćenjem validiranog, unaprijed određenog skupa termina grupisanih
zajedno za identifikaciju potencijalnih reakcija preosjetljivosti).
Znakovi i simptomi koji su bili u skladu sa, ili su mogli biti povezani,
sa reakcijom preosjetljivosti, a koji su se javili kod dva ili više
pacijenata, uključivali su između ostalog bol u stomaku, uznemirenost,
bronhospazam, drhtavicu, dijareju, edem kapaka, ekcem, edem lica,
hipertenziju, razdražljivost, edem larinksa, oticanje usana, mučninu,
edem, bljedilo, svrab, povišenu tjelesnu temperaturu, osip, tahikardiju,
urtikariju i povraćanje. Većina reakcija se dogodila tokom ili u roku od
4 sata nakon završetka infuzije.
Prolazna hiperlipidemija
U skladu sa poznatim mehanizmom djelovanja, asimptomatski porasti
cirkulišućeg holesterola i triglicerida primijećeni su nakon početka
liječenja. Ovi porasti su se obično dešavali u prve 2 do 4 nedjelje i
poboljšavali su se unutar sljedećih 8 nedjelja liječenja. Vidjeti dio
5.1.
Imunogenost
Postoji potencijal za imunogenost (vidjeti dio 4.4). Pacijenti su
razvili anti-lijek antitijela (ADA) na sebelipazu alfa. U poređenju sa
djecom i odraslima, povećana učestalost ADA pozitivnosti primijećena je
u populaciji dojenčadi (10 od 19 pacijenata).
Od 125 pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze uključenih
u kliničke studije, 19 od 125 (15,0%) pacijenata testirano je pozitivno
na anti-lijek antitijela (ADA) u nekom trenutku nakon početka liječenja
sebelipazom alfa (9 djece i odraslih pacijenata i 10 dojenčadi). Djeca i
odrasli pacijenti sa nedostatkom lizozomalne kisele lipaze imali su
privremeno pozitivne nalaze ADA i kod većine je zabilježen nizak titar
antitijela. Očuvanje ADA pozitivnosti primijećeno je kod svih 10
dojenčadi, a očuvanje visokog titra ADA primijećeno je kod 3 od 10
dojenčadi. Među tih 19 pacijenata, 11 (58%) je takođe pokazalo prisustvo
inhibitorne aktivnosti antitijela (NAbs) u nekom trenutku nakon početne
procjene.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim studijama, istraživane su doze sebelipaze alfa do 7,5 mg/kg
jednom nedjeljno i nijesu identifikovani specifični znaci ili simptomi
nakon viših doza. Za postupanje u slučaju neželjenih reakcija pogledajte
djelove 4.4 i 4.8.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Drugi ljekovi za digestivni trakt i
metabolizam, enzimi
ATC kod: A16AB14
Deficijencija lizozomalne kisele lipaze (LAL)
Deficijencija LAL-a je rijetka bolest povezana sa značajnim morbiditetom
i mortalitetom, koja pogađa pojedince od ranog djetinjstva do odraslog
doba. Deficijencija lizozomalne kisele lipaze koja se manifestuje kod
dojenčadi jeste medicinski hitan slučaj sa brzim napredovanjem bolesti
tokom nekoliko nedjelja, koja je obično smrtonosna u prvih 6 mjeseci
života. Deficijencija lizozomalne kisele lipaze je autozomno recesivni
lizozomski poremećaj skladištenja karakterisan genetskom manom koja
rezultira značajnim smanjenjem ili gubitkom aktivnosti enzima lizozomske
kisele lipaze (LAL).
Nedostatak aktivnosti enzima lizozomalne kisele lipaze rezultira
lizozomskim akumuliranjem holesterol-estara i triglicerida u različitim
ćelijskim populacijama, organima i sistemima organa, uključujući
hepatocite i makrofage. U jetri, ova akumulacija dovodi do
hepatomegalije, povećanog sadržaja masnoće u jetri, povišenih
transaminaza koje signaliziraju hronično oštećenje jetre, i napredovanja
do fibroze, ciroze i komplikacija završne faze bolesti jetre. U slezini,
deficijencija lizozomalne kisele lipaze rezultira splenomegalijom,
anemijom i trombocitopenijom. Akumulacija lipida u zidu crijeva dovodi
do malapsorpcije i neuspjeha u rastu. Dislipidemija je česta, sa
povišenim lipoprotein holesterolom niske gustine (LDL-C) i
trigliceridima, i niskim lipoprotein holesterolom visoke gustine
(HDL-C), povezanim sa povećanim sadržajem masnoće u jetri i povišenim
transaminazama. Pored bolesti jetre, pacijenti sa deficijencijom
lizozomalne kisele lipaze imaju povećan rizik od kardiovaskularnih
bolesti i ubrzane ateroskleroze.
Mehanizam djelovanja
Sebelipaza alfa je rekombinantna ljudska lizozomalna kisela lipaza
(engl. recombinant human lysosomal acid lipase, rhLAL).
Sebelipaza alfa se vezuje za receptore na površini ćelija putem glikana
eksprimiranih na proteinu, i naknadno se internalizuje u lizozome.
Sebelipaza alfa katalizuje lizozomalnu hidrolizu holesterol-estara i
triglicerida do slobodnog holesterola, glicerola i slobodnih masnih
kiselina. Zamjena aktivnosti LAL enzima dovodi do smanjenja sadržaja
masti u jetri i transaminaza, i omogućava metabolizam holesterol-estara
i triglicerida u lizozomima, što dovodi do smanjenja LDL-C i non-HDL-C,
triglicerida, i povećanja HDL-C. Poboljšanje rasta nastaje kao rezultat
smanjenja supstrata u crijevima.
Kliničke studije
Dojenčad sa manifestacijom deficijencije lizozomalne kisele lipaze
Studija LAL-CL03
Studija LAL-CL03 bila je multicentrična, otvorena, studija sa jednom
grupom sebelipaze alfa kod 9 pacijenata mlađih od 24 mjeseca sa
potvrđenom dijagnozom deficijencije lizozomalne kisele lipaze i
neuspjehom u rastu, sa početkom prije uzrasta od 6 mjeseci. Pacijenti su
takođe imali brzo progresivnu bolest jetre i tešku hepatosplenomegaliju.
Srednja starost pacijenata u trenutku započinjanja doziranja bila je 3
mjeseca (raspon = 1 do 6 mjeseci). Srednja izloženost sebelipazi alfa
bila je 55,6 mjeseci po pacijentu (raspon = 1 dan do 60 mjeseci).
Pacijenti su primali sebelipazu alfa u dozi od 0,35 mg/kg jednom
nedjeljno tokom prve 2 nedjelje, a zatim 1 mg/kg jednom nedjeljno. Na
osnovu kliničkog odgovora, povećanje doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno
uvedeno je kod 6 pacijenata već nakon 1 mjeseca pa sve do 20 mjeseci
nakon početka liječenja u dozi od 1 mg/kg jednom nedjeljno. Dvoje od
ovih 6 pacijenata su kasnije povećali dozu na 5 mg/kg jednom nedjeljno,
u skladu sa protokolom studije.
Efikasnost je procijenjena poređenjem preživljavanja pacijenata
liječenih sebelipazom alfa koji su preživjeli duže od 12 mjeseci u
studiji LAL-CL03 sa istorijskom kohortom neliječene dojenčadi koja je
imala deficijenciju lizozomalne kisele lipaze sa sličnim kliničkim
karakteristikama. U studiji LAL-CL03, 6 od 9 dojenčadi liječenih
sebelipazom alfa preživjelo je duže od 12 mjeseci (67% preživljavanja na
12 mjeseci, 95% CI: 30% do 93%). Uz nastavak liječenja do 48 mjeseci
starosti, još jedan pacijent je preminuo u dobi od 15 mjeseci. U
istorijskoj kohorti, 0 od 21 pacijenata nije preživjelo duže od 8
mjeseci starosti (0% preživljavanja na 12 mjeseci, 95% CI: 0% do 16%).
Sebelipaza alfa dovela je do poboljšanja nivoa alanin aminotransferaze
(ALT) / aspartat aminotransferaze (AST) (što ukazuje na smanjenje
oštećenja jetre) i do povećanja tjelesne mase; poboljšanja su
primijećena u prvih nekoliko nedjelja liječenja i održana su do kraja
studije. Od početne vrijednosti do 240. nedjelje (mjesec 60), srednja
vrijednost smanjenja ALT-a bila je -43,5 U/l, a AST-a
-45,25 U/l. Od početka ispitivanja do 240. nedjelje srednja vrijednost
procenta tjelesne mase prema starosti povećala se sa 12,74% na 43,17%, a
srednja vrijednost nivoa serumskog albumina je porasla sa 26,9 g/l na
31,98 g/l. Povećanje doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno bilo je povezano
sa dodatnim poboljšanjima u povećanju tjelesne mase, limfadenopatiji i
serumskom albuminu.
Studija LAL-CL08
Studija LAL-CL08 bila je multicentrična, otvorena studija sebelipaze
alfa kod 10 dojenčadi ≤ 8 mjeseci starosti sa potvrđenom dijagnozom brzo
progresivne deficijencije lizozomalne kisele lipaze koja zahtijeva hitnu
intervenciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na izraženu
distenziju abdomena i hepatomegaliju, neuspjeh u napredovanju, poremećaj
koagulacije, tešku anemiju i/ili brata ili sestru sa brzo progresivnim
tokom deficijencije lizozomalne kisele lipaze.
Srednja starost pacijenata u studiji na dan prve infuzije sebelipaze
alfa bila je 3 mjeseca (raspon: 0,5 do 4 mjeseca). Osam (80%) pacijenata
završilo je studiju. Srednja izloženost bila je 34 mjeseca (raspon: 1 do
37 mjeseci). Za dva (20%) pacijenta smatralo se, zbog smrti, da su
ispitivanje završili ranije. Svi pacijenti primali su početnu dozu od 1
mg/kg jednom nedjeljno. Devet pacijenata koji su preživjeli duže od 4
nedjelje primalo je dozu povećanu na 3 mg/kg jednom nedjeljno, a 7 od
tih pacijenata primalo je dozu naknadno povećanu na 5 mg/kg svake
nedjelje, prema protokolu studije. Jedan pacijent primao je dodatno
povećanu dozu na 7,5 mg/kg svake nedjelje. Dva pacijenta su kasnije
imala smanjenje doze koje se dogodilo nakon uspješnih transplantacionih
procedura; jedan pacijent je primio BMT, a drugi pacijent je primio
HSCT. Procenti (intervali pouzdanosti [CI] od 95%) pacijenata koji su
preživjeli do 12, 18, 24 i 36 mjeseci starosti bili su 90% (55,5%;
99,7%), 80% (44,4%; 97,5%), 80% (44,4%; 97,5%) i 75% (34,9%; 96,8%),
respektivno. Dva pacijenta bila su mlađa od 36 mjeseci u trenutku
završetka studije i bila su isključena iz analize za preživljavanje do
36 mjeseci. Smanjenja vrijednosti AST, gama-glutamiltransferaze (GGT) i
ukupnog bilirubina, kao i povećanja u serumskom albuminu, primijećena su
u ukupnoj ispitivanoj populaciji, sa srednjim promjenama od početne
vrijednosti do posljednje procjene od -34,5 U/L, -66,67 IU/l, -63,64
μmol/l i 33,33 g/l, respektivno.
Visina i težina su se postepeno povećavale. Medijana promjena u
z-vrijednostima za tjelesnu težinu za
visinu (engl. weight for height, WFH) u odnosu na početne smanjivala se
do kraja 4. nedjelje. Počevši od 24. nedjelje, postojala su dosljedna
poboljšanja. U 144. nedjelji, srednja promjena (raspon) u
z-vrijednostima za WFH iznosila je 3,07 (-1,0, 5,3) u odnosu na početnu
vrijednost.
Djeca i odrasli sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze
Studija LAL-CL02
Studija LAL-CL02 bila je multicentrična, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana studija na 66 djece i odraslih sa deficijencijom
lizozomalne kisele lipaze. Pacijenti su bili randomizovani da primaju
sebelipazu alfa u dozi od 1 mg/kg (n = 36) ili placebo (n = 30) jednom
svake druge nedjelje tokom 20 nedjelja u dvostruko slijepom periodu.
Srednja starost pri randomizaciji bila je 16,5 godina, raspon od 4–58
godina (36% pacijenata je bilo mlađe od 12 godina, a 71% je bilo mlađe
od 18 godina). Za ulazak u studiju, pacijenti su morali da imaju nivo
ALT-a od ≥1,5 puta iznad gornje granice normale (engl. upper limit of
normal, ULN). Većina pacijenata (58%) imala je LDL-holesterol > 190
mg/dl na početku studije, a 24% pacijenata sa LDL-holesterolom > 190
mg/dl bilo je na ljekovima za snižavanje lipida. Od 32 pacijenta koji su
imali biopsiju jetre na početku studije, 100% ih je imalo fibrozu, a 31%
je imalo cirozu. Starosni raspon pacijenata sa biopsijom koji su imali
dokaze o cirozi bio je od 4 do 21 godinu.
Procjenjivane su sljedeće mjere ishoda: normalizacija ALT-a, snižavanje
nivoa LDL holesterola, snižavanje razine ne-HDL holesterola,
normalizacija AST-a, snižavanje nivoa triglicerida, porast nivoa HDL
holesterola, smanjenje količine masti u jetri procijenjeno pomoću
MEGE-MR-a (engl. multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging,
MEGE-MRI) i poboljšanje jetrene steatoze mjereno morfometrijom.
Statistički značajno poboljšanje više mjera ishoda primijećeno je u
grupi liječenoj sebelipazom alfa u poređenju sa placebo grupom na kraju
20-nedeljne dvostruko slijepe faze studije, kako je prikazano u Tabeli
3. Apsolutno smanjenje u prosječnom nivou ALT-a bilo je 57,9 U/l (-53%)
u grupi liječenoj sebelipazom alfa i 6,7 U/l (-6%) u placebo grupi.
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: Mjere primarnog i sekundarnih ishoda za procjenu efikasnosti u LAL-CL02 |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ishod | Sebelipaza alfa | Placebo | P-vrijednost^(d) |
| | | | |
| | (N = 36) | (N = 30) | |
+:======================================+:===================+:===================+:===================+
| Mjera primarnog ishoda | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Normalizacija ALT-a^(a) | 31% | 7% | 0,0271 |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mjere sekundarnih ishoda | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| LDL-holesterol, prosječna % promjena | -28% | -6% | <0,0001 |
| u odnosu na početnu vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Non-HDL-holesterol, prosječna % | -28% | -7% | <0,0001 |
| promjena u odnosu na početnu | | | |
| vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Normalizacija AST-a^(b) | 42% | 3% | 0,0003 |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trigliceridi, prosječna % promjena u | -25% | -11% | 0,0375 |
| odnosu na početnu vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HDL-holesterol, prosječna % promjena | 20% | -0,3% | <0,0001 |
| u odnosu na početnu vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sadržaj masti u jetri ^(c),, | -32% | -4% | <0,0001 |
| prosječna % promjena u odnosu na | | | |
| početnu vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Procenat pacijenata koji su postigli normalizaciju definisanu kao
34 ili 43 U/l, u zavisnosti od starosti i pola.
^(b) Procenat pacijenata koji su postigli normalizaciju definisanu kao
34-59 U/l, u zavisnosti od starosti i pola. Procjena kod pacijenata sa
abnormalnim početnim vrijednostima (n = 36 za sebelipazu alfa; n = 29 za
placebo).
^(c) Procjena kod pacijenata kod kojih je urađeno MEGE-MRI
procjenjivanje (n = 32 za sebelipazu alfa; n = 25 za placebo).
^(d) P-vrijednosti za mjere ishoda normalizacije dobijene su Fisherovim
egzaktnim testom, a za sve ostale mjere ishoda Wilcoxonovim testom sume
rangova.
Upareni uzorci biopsije jetre na početku i u 20. nedjelji bili su
dostupni kod podskupa pacijenata (n = 26). Od pacijenata sa uparenim
uzorcima biopsije jetre, 63% (10/16) pacijenata liječenih sebelipazom
alfa imalo je poboljšanje hepatične steatoze (najmanje ≥ ≥ 5% smanjenje)
mjerene morfometrijom u poređenju sa 40% (4/10) pacijenata u placebo
grupi. Ova razlika nije bila statistički značajna.
Razdoblje otvorenog ispitivanja
Pacijenti koji su učestvovali u studiji LAL-CL02 mogli su nastaviti
liječenje u otvorenom periodu studije. Šezdeset i šest (66) pacijenata
je ušlo u prvi otvoreni period (do 130 nedjelja) sa dozom sebelipaze
alfa od 1 mg/kg jednom svake druge nedjelje. Kod pacijenata koji su
primali sebelipazu alfa tokom dvostruko slijepe faze, smanjenja nivoa
ALT-a tokom prvih 20 nedjelja liječenja su se održala, a dodatna
poboljšanja su primijećena u lipidnim parametrima, uključujući nivoe LDL
holesterola i HDL holesterola. Dvanaest (12) od 66 pacijenata u
otvorenom periodu imalo je eskalaciju doze na 3 mg/kg jednom svake druge
nedjelje, na osnovu kliničkog odgovora.
Pacijenti koji su primali placebo imali su trajno povišene serumske
transaminaze i abnormalne nivoe serumskih lipida tokom dvostruko slijepe
faze. U skladu sa onim što je primijećeno kod pacijenata liječenih
sebelipazom alfa tokom dvostruko slijepe faze, započinjanje liječenja
sebelipazom alfa tokom otvorenog perioda dovelo je do brzih poboljšanja
u nivoima ALT-a i lipidnim parametrima, uključujući nivoe LDL
holesterola i HDL holesterola.
Poboljšanja u nivoima ALT-a i lipidnim parametrima (nivoima
LDL-holesterola i HDL-holesterola) održana su tokom produženog otvorenog
perioda liječenja do 256 nedjelja (5 godina), sa ukupnim prosječnim
trajanjem liječenja od 42,5 mjeseci.
Studija LAL-CL01/LAL-CL04
U zasebnoj otvorenoj studiji (LAL CL01/LAL CL04) kod odraslih pacijenata
sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze, poboljšanja u nivoima
serumskih transaminaza i lipida su se održala kroz period liječenja od
260 nedjelja. Osam od devet pacijenata prešlo je iz studije LAL-CL01
nakon 4 nedjelje liječenja (0,35 mg/kg jednom nedjeljno, 1 mg/kg jednom
nedjeljno, ili 3 mg/kg jednom nedjeljno) u studiju LAL-CL04 (1 mg/kg
svake druge nedjelje ili 3 mg/kg svake druge nedjelje), pri čemu je 5
pacijenata primilo dozu od 1 mg/kg svake druge nedjelje, a 3 pacijenta
dozu od 3 mg/kg svake druge nedjelje. Povećanja u nivoima serumskih
transaminaza i LDL-holesterola i smanjenja u nivoima HDL-holesterola
primijećena su tokom perioda kada su pacijenti bili bez liječenja
sebelipazom alfa.
Studija LAL-CL06
LAL-CL06 je bila multicentrična, otvorena studija na 31 djetetu i
odraslim pacijentima sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze i bila
je dizajnirana da uključi pacijente koji su možda bili neodgovarajući za
prethodne kliničke studije zbog starosti, napredovanja bolesti,
prethodnog liječenja transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija ili
jetre, manje uobičajenih manifestacija bolesti, ili karakteristika
bolesti koje su isključivale učešće u studiji kontrolisanoj placebom.
Najmanje 4 pacijenta u studiji bila su u uzrastu između 2 i 4 godine.
Studija se sastojala od perioda skrininga do 45 dana, perioda liječenja
do 96 nedjelja i proširenog perioda liječenja do 48 nedjelja (za ukupno
do 144 nedjelje liječenja). Srednja izloženost sebelipazi alfa bilo je
33 mjeseca (raspon: 14 do 33,5 mjeseci).
Dvadeset osam (28) od 31 pacijenta završilo je period liječenja od 96
nedjelja (1 pacijent je prekinuo liječenje u 61. nedjelji zbog
povlačenja pristanka, 1 pacijent u 64. nedjelji zbog trudnoće, i 1
pacijent u 76. nedjelji zbog prelaska na komercijalnu terapiju).
Dvadeset pet (25) od 28 pacijenata koji su završili period liječenja od
96 nedjelja nastavili su da se liječe sebelipazom alfa tokom produženog
perioda liječenja. Svi pacijenti primali su sebelipazu alfa u početnoj
dozi od 1 mg/kg svake druge nedjelje. Trinaest od 31 pacijenta primilo
je eskalacije doze, kako je dozvoljeno protokolom studije. Jedanaest od
tih 13 pacijenata imalo je početnu eskalaciju doze sa 1 mg/kg svake
druge nedjelje na 3 mg/kg svake druge nedjelje, a četvoro od tih
pacijenata imalo je dalju eskalaciju doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno.
Serumske transaminaze (ALT/AST) bile su povišene na početku kod
približno 75% pacijenata, a približno polovina pacijenata imala je
nivoe > 1,5 x ULN. Smanjenja u ALT i AST bila su evidentna do 4.
nedjelje i održana su tokom dugotrajnog liječenja sebelipazom alfa, sa
prosječnim promjenama u odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje od
-40,3 U/L (-32,0%) i -42,2 U/L (-34,2%), respektivno.
Privremeni porasti u ukupnom holesterolu, non-HDL-C, i LDL-C primijećeni
su ubrzo nakon početka liječenja (4. nedjelje), a zatim su nivoi pali
ispod početne vrijednosti do sljedeće procjene u 8. nedjelji. Ova
zapažanja su u skladu sa mobilizacijom akumuliranih lipidnih supstrata
iz pogođenih tkiva i primijećena su u prethodnim kliničkim studijama
sebelipaze alfa. Nastavak dugotrajnog liječenja sebelipazom alfa doveo
je do poboljšanja u lipidnom profilu seruma, sa prosječnim promjenama u
odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje u LDL-C, trigliceridima i
non-HDL-C od -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl, i -63,7 mg/dl, respektivno, i
prosječnim procentualnim promjenama od -31,2%, -19,1%, i -30,3%,
respektivno. Povećanje nivoa HDL-C je primijećeno, sa prosječnim
povećanjem u odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje od 10,2 mg/dl
i prosječnim procentualnim povećanjem od 39,7%.
Podaci biopsije jetre kod djece i odraslih
Biopsija jetre je prihvaćeni standard za histološku procjenu aktivnosti
bolesti jetre i fibroze, uprkos ograničenjima kao što su varijabilnost
uzoraka, potencijalne komplikacije invazivne tehnike i subjektivno
ocjenjivanje.
Uzorke biopsije jetre od 59 pacijenata uključenih u studije LAL-CL02 i
LAL-CL06 procijenio je nezavisni patolog u centralnoj ustanovi, koji je
bio zaslijepljen za vrijeme procjene i raspodjelu tretmana. Sve biopsije
su procijenjene polukvantitativno za histološke karakteristike kao što
su Ishakov fibrozni skor, portalna upala, lobularna upala,
makrovezikularna steatoza i mikrovezikularna steatoza. Kompjuterski
podržana morfometrija korišćena je za kvantifikaciju procenta steatoze,
fibrogenih ćelija, kolagena i makrofaga.
Biopsije jetre bile su dostupne za procjenu Ishakovih fibroznih skorova
za 59 pacijenata na početku i za 38 pacijenata u 12. mjesecu (znači
nakon 12 mjeseci izloženosti sebelipazi alfa). Postojalo je 36
pacijenata koji su imali Ishakove skorove kako na početku, tako i u 12.
mjesecu.
Na početku ispitivanja, 3 od 59 pacijenata (5%) imali su Ishakov skor 0
(bez fibroze), a 15 pacijenata (25%) imali su Ishakov skor 6, što
ukazuje na razvijenu ili uznapredovalu cirozu. Ishakovi skorovi su se
poboljšali do 12. mjeseca, kada je 9 od 38 pacijenata (24%) imalo
Ishakov skor 0, a 7 pacijenata (18%) imalo je Ishakov skor 6. Ukupno, 31
od 36 pacijenata (86,1%) imalo je Ishakove skorove koji su se poboljšali
ili nijesu napredovali u 12. mjesecu. Postojalo je 10 pacijenata (28%)
sa ≥ 2 poena smanjenja u Ishakovim skorovima od početka do 12. mjeseca,
uključujući promjene iz stadijuma 2 u stadijum 0, iz stadijuma 3 u
stadijume 1 i 0, iz stadijuma 5 u stadijum 0 (> 3 poena smanjenja), i iz
stadijuma 6 u stadijume 4 i 3. Tih 10 pacijenata za koje se na Ishakovoj
skali stepena fibroze pokazalo smanjenje ≥ 2 boda imalo je tokom istog
vremenskog perioda znatna poboljšanja i u drugim procjenama u okviru
ispitivanja, kao što je smanjenje vrijednosti ALT-a, LDL holesterola,
HDL holesterola i non-HDL holesterola.
Na osnovu kriterijuma za uključivanje, većinom se očekivalo da će u
ispitivanju LAL-CL06 više pacijenata imati cirozu i neizliječivu bolest
nego u ispitivanju LAL-CL02, zbog više uznapredovale bolesti jetre na
početku ispitivanja. Nalazi biopsije jetre u studijama LAL-CL02 i
LAL-CL06 bili su međusobno podudarni. Na početku, u obije studije,
većina pacijenata je imala mikrovezikularnu steatozu (57 od 59, 97%),
uključujući 45 od 59 pacijenata (76%) sa skorom 4 (skala od 0 do 4, gdje
se ,,teško’’ definiše kao 4 i ekvivalentno je > 66%
obuhvaćenosti/zamjene hepatocita), kako se i očekivalo sa osnovnom
bolešću. U 12. mjesecu, procenat pacijenata sa teškom mikrovezikularnom
steatozom je smanjen, s tim da je 17 od 38 pacijenata (45%) koji su
imali > 66% zahvaćenosti/zamjene hepatocita (skor 4).
Pedijatrijska populacija
Osamdeset osam (88) od 125 pacijenata (70%) koji su primili sebelipazu
alfa tokom kliničkih studija bili su u pedijatrijskom i adolescentnom
uzrastu (1 mjesec do 18 godina) u trenutku prve doze. Trenutno dostupni
podaci opisani su u djelovima 4.8 i 5.1.
Registar pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze
Ohrabruju se ljekari i zdravstveni radnici da učestvuju i registruju sve
pacijente sa dijagnozom deficijencije lizozomalne kisele lipaze u
registar za deficijenciju lizozomalne kisele lipaze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika sebelipaze alfa kod djece i odraslih određena je
korišćenjem populacione farmakokinetičke analize 102 pacijenta sa
deficijencijom lizozomalne kisele lipaze koji su primali intravenske
infuzije sebelipaze alfa u okviru 4 kliničke studije: LAL-CL02,
LAL-CL03, LAL-CL04 i LAL-CL06 (Tabela 4).
Predviđeni farmakokinetički parametri i parametri izloženosti sebelipazi
alfa u kliničkim ispitivanjima prikazani su prema starosnim grupama u
Tabeli 4.
Tabela 4: Srednja vrijednost (SD) očekivanih farmakokinetičkih
parametara i parametara izloženosti nakon ponovljene primjene sebelipaze
alfa u dozi od 1 mg/kg kod pacijenata sa deficijencijom lizozomalne
kisele lipaze (LAL) prema starosnoj grupi
----------------------------------------------------------------------------
Parametar Starost <4 Starost od 4 do Starost od 12 Starost ≥18
godine <12 godina do <18 godina godina
(N = 5) (N = 32) (N=34) (N = 31)
------------- ------------- ---------------- --------------- ---------------
CL (l/h) 17,2 (7,07) 22,8 (11,2) 32,7 (10,8) 37,6 (13,8)
Q (l/h) 1,96 (0,963) 1,41 (0,633) 1,61 (0,551) 1,54 (0,594)
V_(c) (l) 2,06 (1,22) 2,72 (1,43) 4,06 (2,01) 6,01 (5,43)
V_(ss) (l) 6,13 (1,22) 6,79 (1,43) 8,13 (2,01) 10,1 (5,43)
t_(½β) (h) 1,88 (0,69) 2,71 (1,63) 2,18 (1,28) 2,24 (1,05)
AUC_(ss) 521 (174) 1410 (774) 1610 (658) 2060 (793)
(ng × h/ml)
C_(max,ss) 247 (80,6) 679 (370) 786 (315) 997 (367)
(ng/ml)
----------------------------------------------------------------------------
Napomena: Procjene su izvedene iz podataka iz studija LAL CL02,
LAL-CL03, LAL CL04, i LAL CL06.
AUC_(ss) = površina ispod krive koncentracija-vrijeme u stanju
ravnoteže; CL = klirens; C_(max,ss) = maksimalna uočena serumska
koncentracija u stanju ravnoteže; PK = farmakokinetika; Q = periferni
klirens; t_(½β) = terminalno poluvrijeme eliminacije; Vc = centralni
volumen distribucije; Vss = volumen distribucije u stanju ravnoteže
Linearnost/nelinearnost
Zaključak o linearnosti farmakokinetike sebelipaze alfa ne može se
donijeti zbog ograničenih podataka pri izloženosti višim dozama. Nema
akumulacije lijeka nakon doziranja od 1 mg/kg ili 3 mg/kg jednom na
svake dvije nedjelje, iako su zapažanja o akumulaciji lijeka pri dozi od
3 mg/kg svake druge nedjelje zasnovana na ograničenom broju pacijenata.
Akumulacija nakon doziranja jednom nedjeljno nije očekivana na osnovu
relativno brzog klirensa lijeka.
Posebne populacije
Tokom kovarijantne analize populacionog farmakokinetičkog modela za
sebelipazu alfa, utvrđeno je da starost, pol i sazrijevanje enzima
nemaju značajan uticaj na CL (klirens lijeka) i Vc (centralni volumen
distribucije) sebelipaze alfa. Tjelesna težina i površina tijela su
značajne kovarijante na CL lijeka. Sebelipaza alfa nije ispitivana kod
pacijenata starijih od 65 godina.
Postoje ograničene informacije o farmakokinetici sebelipaze alfa kod
neevropskih etničkih grupa.
Sebelipaza alfa je protein i očekuje se da se metabolički razgrađuje
putem hidrolize peptida. Zbog toga se ne očekuje da oštećena funkcija
jetre utiče na farmakokinetiku sebelipaze alfa. Ne postoje podaci kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.
Smatra se da se renalnim putem sebelipaza alfa eliminiše u manjoj mjeri.
Ne postoje podaci kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za razvoj
imunogenosti (vidjeti dio 4.8).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija sigurnosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza kod pacova i majmuna, ili plodnosti, embriofetalnog i
peri- i postnatalnog razvoja kod pacova i zečeva. Studije hronične
toksičnosti kod juvenilnih cinomolgus majmuna nijesu pokazale toksičnost
pri dozama do 3 puta većim od preporučene doze kod dojenčadi i 10 puta
većim od preporučene doze kod odraslih/djece. U ispitivanjima
embriofetalnog razvoja kod pacova i zečeva nijesu uočeni štetni učinci
ni pri dozama najmanje 10 puta većim od doza preporučenih za
odrasle/djecu, a ni u ispitivanjima plodnosti te perinatalnog i
postnatalnog razvoja kod pacova pri dozama do 10 puta većima od doza
preporučenih za odrasle/djecu.
Studije za procjenu mutagenog i kancerogenog potencijala sebelipaze alfa
nijesu sprovedene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum citrat
Limunska kiselina monohidrat
Albumin, humani, serumski
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica: 2 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon razblaživanja:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka, u toku upotrebe, u
periodu do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili u periodu do 12 sati
na temperaturi do 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba upotrijebiti
odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka
prije upotrebe odgovornost su korisnika i isti ne bi smjeli biti duži od
24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 12 sati na temperaturi do 25°C,
osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).
Ne zamrzavati. Ne mućkati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je providna staklena bočica (staklo tip I)
zatvorena silikonskim čepom od butil gume i aluminijumskim prstenom sa
plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 10 ml koncentrata za rastvor za
infuziju.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svaka bočica lijeka KANUMA je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Lijek KANUMA se mora razblažiti 0.9% (9 mg/ml) rastvorom za infuziju
natrijum hlorida uz korišćenje aseptične tehnike.
Razblaženi rastvor treba primijeniti pacijentu pomoću infuzionog seta
koji slabo veže proteine, opremljenog ugrađenim filterom od 0,2 μm koji
slabo veže proteine, a ima površinu veću od 4,5 cm² (zavisno o
dostupnosti) kako bi se izbjeglo začepljenje filtera.
Priprema infuzije sebelipaze alfa
Lijek KANUMA treba pripremiti i primijeniti u skladu sa sljedećim
uputstvom. Potrebno je koristiti aseptičnu tehniku.
a. Potrebno je odrediti broj bočica koje treba razblažiti za infuziju
na osnovu težine pacijenta i propisane doze.
b. Preporučuje se ostaviti bočice sa lijekom KANUMA da dostignu
temperaturu između 15°C i 25°C prije razblaživanja, kako bi se
minimizirala mogućnost formiranja proteinskih čestica sebelipaze
alfa u rastvoru. Bočice se ne smiju ostaviti van frižidera duže od
24 sata prije razblaživanja za infuziju. Bočice se ne smiju
zamrzavati, grijati ili podgrijavati u mikrotalasnoj pećnici i treba
da budu zaštićene od svjetlosti.
c. Bočice se ne smiju mućkati. Prije razblaživanja, koncentrat u
bočicama treba vizuelno pregledati; koncentrat treba da bude bistar
do blago opalescentan, bezbojan do blago obojen (žut). Budući da je
lijek proteinskog sastava, moguća je lagana flokulacija koncentrata
u bočici (npr. tanka prozirna vlakna) i to je prihvatljivo za
primjenu.
d. Nemojte koristiti koncentrat ako je zamućen ili ako su u njemu
prisutne strane čestice.
e. Iz svake bočice treba polako izvući do 10 ml koncentrata i
razblažiti 0.9% (9 mg/ml) rastvorom za infuziju natrijum hlorida. Za
preporučene ukupne zapremine infuzije prema opsegu težine, vidjeti
Tabelu 5. Rastvor treba lagano promiješati, a ne mućkati.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Preporučene zapremine infuzije* |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Opseg težine (kg) | Doza od 1 mg/kg | Doza od 3 mg/kg | Doza od 5 mg/kg** |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Ukupna zapremina | Ukupna zapremina | Ukupna zapremina |
| | infuzije (ml) | infuzije (ml) | infuzije (ml) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 1–2,9 | 4 | 8 | 12 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 3–5,9 | 6 | 12 | 20 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 6–10,9 | 10 | 25 | 50 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 11–24,9 | 25 | 50 | 150 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 25–49,9 | 50 | 100 | 250 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50–99,9 | 100 | 250 | 500 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 100–120,9 | 250 | 500 | 600 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Zapremina infuzije treba da bude zasnovana na propisanoj dozi i treba
da bude pripremljena tako da konačna koncentracija sebelipaze alfa bude
0,1–1,5 mg/ml.
** Za pacijente sa LAL deficijencijom koja je prisutna u prvih 6 mjeseci
života, a koji ne postignu optimalan klinički odgovor sa dozom od
3 mg/kg.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1613 – 8958
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
01.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
[C:\Users\horemansk\AppData\Local\Microsoft\Windows\Temporary Internet
Files\Content.Word\BT_1000x858px.png] Ovaj lijek je pod dodatnim
praćenjem. Time se omogućava brzo otkrivanje novih bezbjednosnih
informacija. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način prijavljivanja neželjenih
dejstava vidjeti dio 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
KANUMA, 2 mg/ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: sebelipaza alfa
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 2 mg sebelipaze
alfa*.
Jedna bočica od 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg
sebelipaze alfa.
* proizvedena u bjelancetu transgene kokoške (lat. Gallus) primjenom
rekombinantne DNK tehnologije (rDNA).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedna bočica od 10 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 33 mg
natrijuma.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju (sterilni koncentrat).
Bistra do blago opalescentna, bezbojna do blago obojena tečnost, bez
vidljivih stranih čestica. Povremeno se mogu uočiti prozirne proteinske
čestice.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek KANUMA je indikovan za dugotrajnu enzimsku supstitucionu terapiju
(engl. enzyme replacement therapy, ERT) kod pacijenata svih starosnih
grupa sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze (LAL).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom KANUMA treba da nadgleda zdravstveni radnik sa
iskustvom u liječenju pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele
lipaze, drugim metaboličkim poremećajima, ili hroničnim oboljenjima
jetre. Lijek KANUMA treba da primijeni obučeni zdravstveni radnik koji
može da upravlja hitnim medicinskim slučajevima.
Doziranje
Važno je započeti liječenje što je prije moguće nakon postavljanja
dijagnoze deficijencije lizozomalne kisele lipaze.
Za uputstva o preventivnim mjerama i praćenju reakcija preosjetljivosti,
vidjeti dio 4.4. Nakon pojave reakcije preosjetljivosti treba razmotriti
odgovarajuću premedikaciju u skladu sa standardom njege (vidjeti dio
4.4).
Pacijenti sa kliničkom slikom brzo progresivne deficijencije lizozomalne
kisele lipaze koja se javlja u prvih 6 mjeseci života
Preporučena početna doza kod dojenčadi (<6 mjeseci starosti) sa brzo
progresivnom deficijencijom lizozomalne kisele lipaze je 1 mg/kg ili 3
mg/kg, primijenjena kao intravenska infuzija jednom nedjeljno, u
zavisnosti od kliničkog stanja pacijenta. Viša početna doza od 3 mg/kg
treba da se razmotri u zavisnosti od ozbiljnosti bolesti i brzine njenog
napredovanja.
Povećanje doze treba da se razmotri na osnovu suboptimalnog odgovora na
kliničke i biohemijske kriterijume, uključujući, npr. slab rast (posebno
obim nadlaktice), pogoršanje biohemijskih markera (npr. transaminaza
jetre, feritin, C-reaktivni protein i koagulacioni parametri), uporna
organomegalija ili pogoršanje organomegalije, povećana učestalost
međuprostornih infekcija i uporno pogoršanje drugih simptoma (npr.
gastrointestinalnih simptoma):
- povećanje doze na 3 mg/kg treba da se razmotri u slučaju suboptimalnog
kliničkog odgovora;
- dalje povećanje doze do 5 mg/kg treba da se razmotri u slučaju upornog
suboptimalnog kliničkog odgovora.
Dalja prilagođavanja doze, kao što su smanjenje doze ili produžetak
intervala doziranja, mogu se izvršiti na individualnoj osnovi, u
zavisnosti od postizanja i održavanja terapijskih ciljeva. U kliničkim
studijama procijenjene su doze u rasponu od 0,35 do 5 mg/kg jednom
nedjeljno, s jednim pacijentom koji je primio višu dozu od 7,5 mg/kg
jednom nedjeljno. Doze veće od 7,5 mg/kg nijesu proučavane.
Pedijatrijski i odrasli pacijenti sa deficijencijom lizozomalne kisele
lipaze
Preporučena doza kod djece i odraslih koji nemaju brzo progresivnu
deficijenciju lizozomalne kisele lipaze prije navršenih 6 mjeseci
starosti jeste 1 mg/kg primijenjena kao intravenska infuzija jednom na
svake dvije nedjelje. Eskalacija doze na 3 mg/kg jednom na svake dvije
nedjelje treba da se razmotri na osnovu suboptimalnog odgovora na
kliničke i biohemijske kriterijume, uključujući, npr. usporen rast ili
pogoršanje biohemijskih markera (npr. parametara oštećenja jetre [ALT,
AST], parametara metabolizma lipida [TC, LDL-c, HDL-c, TG]), uporna
organomegalija ili pogoršanje organomegalije i uporno pogoršanje drugih
simptoma (npr. gastrointestinalnih simptoma).
Posebne populacije
Oštećenje funkcije bubrega
Nije preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem
bubrega na osnovu trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici
sebelipaze alfa (vidjeti dio 5.2).
Oštećenje jetre
Nije preporučeno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem jetre
na osnovu trenutnih saznanja o farmakokinetici i farmakodinamici
sebelipaze alfa (vidjeti dio 5.2).
Starija populacija (≥ 65 godina)
Bezbjednost i efikasnost sebelipaze alfa kod pacijenata starijih od 65
godina nijesu procijenjeni i tim pacijentima se ne mogu preporučiti
alternativni režimi doziranja (vidjeti dio 5.1).
Gojazni pacijenti
Bezbjednost i efikasnost sebelipaze alfa kod gojaznih pacijenata nijesu
temeljno procijenjeni, i stoga se ovim pacijentima trenutno ne mogu
preporučiti alternativni režimi doziranja.
Pedijatrijska populacija
Odluku o primjeni sebelipaze alfa kod dojenčadi sa potvrđenim
višestrukim otkazivanjem organa treba da donese odgovorni ljekar.
Način primjene
Lijek KANUMA je namijenjen samo za intravensku (IV) primjenu.
Ukupna zapremina infuzije treba da se primijeni tokom približno 2 sata.
Infuzija u trajanju od 1 sat može se razmotriti kod pacijenata koji
primaju dozu od 1 mg/kg nakon što se utvrdi podnošljivost pacijenta (za
preporučene zapremine infuzije vidjeti dio 6.6.) Trajanje infuzije može
biti produženo u slučaju povećanja doze.
Lijek KANUMA treba da se primijeni kroz filter od 0,2 μm (vidjeti dio
6.6).
Uputstva o razblaživanju lijeka prije primjene pogledajte u dijelu 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Opasna po život reakcija preosjetljivosti (anafilaktička reakcija) na
aktivnu supstancu kada su pokušaji ponovne primjene lijeka bili bez
uspjeha, ili preosjetljivost na jaja ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti dio 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Slijedljivost
Kako bi se poboljšala slijedljivost bioloških ljekova, naziv i broj
serije primijenjenog proizvoda treba jasno zabilježiti.
Reakcije preosjetljivosti uključujući anafilaksiju
Reakcije preosjetljivosti, uključujući anafilaksiju, prijavljene su kod
pacijenata koji su liječeni sebelipazom alfa; vidjeti dio 4.8. Zbog
toga, odgovarajuća medicinska podrška mora biti odmah dostupna prilikom
primjene sebelipaze alfa. Ako dođe do teških reakcija, infuzija
sebelipaze alfa treba odmah da se zaustavi i treba započeti odgovarajuće
medicinsko liječenje. Rizici i koristi ponovne primjene sebelipaze alfa
nakon teške reakcije treba da se razmotre.
Nakon prve infuzije sebelipaze alfa, uključujući prvu infuziju nakon
eskalacije doze, pacijenti treba da budu pod nadzorom 1 sat kako bi se
pratili znaci ili simptomi anafilaksije ili teške reakcije
preosjetljivosti.
Upravljanje reakcijama preosjetljivosti može uključivati privremeni
prekid infuzije, smanjenje brzine infuzije i/ili liječenje
antihistaminicima, antipireticima i/ili kortikosteroidima.
Kod pacijenata koji su imali alergijske reakcije tokom infuzije treba
biti oprezan pri ponovnoj primjeni. Ako je infuzija prekinuta, može se
nastaviti manjom brzinom i ubrzati zavisno od podnošljivosti.
Premedikacija sa antipireticima i/ili antihistaminicima može spriječiti
naredne reakcije u slučajevima gdje je bila potrebna simptomatska
terapija.
U slučajevima teških reakcija na infuziju i u slučajevima izostanka ili
gubitka efekta, pacijenti treba da budu testirani na prisustvo
antitijela.
Ovaj lijek može sadržati tragove proteina jajeta. Pacijenti sa poznatom
alergijom na jaja bili su isključeni iz kliničkih studija (vidjeti dio
4.3).
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za imunogenost.
U kliničkom programu sebelipaze alfa, pacijenti su rutinski testirani na
anti-sebelipaze alfa anti-lijek antitijela (engl. anti-drug antibodies,
ADAs) kako bi se odredio potencijal imunogenosti sebelipaze alfa.
Pacijenti koji su bili pozitivni na anti-lijek antitijela takođe su
testirani na inhibitornu aktivnost antitijela. Prisustvo inhibitorne
aktivnosti detektovano je u nekim vremenskim tačkama u kliničkim
studijama nakon početne vrijednosti (vidjeti dio 4.8). Generalno, ne
može se izvesti zaključak o vezi između nastanka anti-lijek antitijela i
neutrališućih antitijela (ADAs/Nabs) i sa njima povezanih reakcija
preosjetljivosti ili suboptimalnog kliničkog odgovora.
U kliničkim studijama, 3 pacijenta koji su bili homozigoti za deleciju
koja pogađa oba alela gena za lipaza A, lizozomsku kiselinu (engl.
lysosomal acid, LIPA) i holesterol 25-hidroksilazu, razvila su
inhibitorne aktivnosti antitijela povezane sa suboptimalnim kliničkim
odgovorom. Ovi pacijenti su podvrgnuti ili samo imunomodulatornoj
terapiji ili toj terapiji u kombinaciji sa transplantacijom
hematopoetskih matičnih ćelija (HSCT) ili transplantacijom koštane srži
(BMT), što je rezultiralo poboljšanim kliničkim odgovorom na sebelipazu
alfa.
Pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži 33 mg natrijuma po bočici, što je ekvivalentno 1,7%
preporučenog maksimalnog dnevnog unosa natrijuma, prema preporukama SZO
za odraslu osobu. Primjena se vrši u rastvoru natrijum hlorida 9 mg/ml
(0,9%) za infuziju (vidjeti dio 6.6). Ovo treba uzeti u obzir kod
pacijenata na dijeti sa ograničenim unosom natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Studije interakcija sa drugim ljekovima nijesu sprovedene.
Budući da je sebelipaza alfa rekombinantni ljudski protein, učešće u
interakcijama posredovanim citohromom P450 ili u drugim interakcijama
među ljekovima nije vjerovatno.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju sebelipaze alfa na plodnost.
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala štetan efekat na plodnost
(vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Nema podataka ili su podaci ograničeni kada je u pitanju primjena
sebelipaze alfa kod trudnica. Studije sprovedene na životinjama ne
ukazuju na direktna ili indirektna štetna dejstva u smislu reproduktivne
toksičnosti (pogledati dio 5.3.). Kao mjera opreza, preporučuje se
izbjegavanje primjene sebelipaze alfa tokom trudnoće.
Dojenje
Nema podataka iz studija o primjeni kod dojilja. Nije poznato da li se
sebelipaza alfa izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Potrebno je
odlučiti da li prekinuti dojenje ili prekinuti liječenje/suzdržati se od
liječenja lijekom sebelipaza alfa uzimajući u obzir korist dojenja za
dijete i korist liječenja za ženu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek KANUMA ima mali uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima
i rukovanja mašinama. Neželjeni događaji kao što je vrtoglavica
prijavljeni su tokom primjene sebelipaze alfa, što može uticati na
sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja mašinama (vidjeti dio
4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Podaci opisani u nastavku odražavaju izloženost sebelipazi alfa kod 125
pacijenata u dozama od 0,35 mg/kg jednom svake druge nedjelje do 7,5
mg/kg jednom nedjeljno u kliničkim studijama (vidjeti dio 5.1), sa
trajanjem liječenja u rasponu od 1 dana do 60,5 mjeseci (5 godina).
Od 106 pacijenata, djece i odraslih uključenih u kliničke studije, 102
(96,2%) pacijenta su primali sebelipazu alfa u režimu doziranja od 1
mg/kg jednom svake druge nedjelje, sa srednjom izloženosti od 33 mjeseca
(6, 59 mjeseci). Srednja izloženost kod 19 dojenčadi uključenih u
kliničke studije bila je 35,5 mjeseci (od 1 dana do 60 mjeseci).
Najozbiljnije neželjene reakcije doživjelo je 4% pacijenata u kliničkim
studijama, a bile su u skladu sa simptomima anafilaksije. Simptomi i
znaci uključivali su: nelagodnost u grudima, konjunktivalnu hiperemiju,
dispneju, hiperemiju, edem kapaka, rinoreju, težak respiratorni distres,
tahikardiju, tahipneju, razdražljivost, nalete crvenila, svrab,
urtikariju, stridor, hipoksiju, bljedilo i dijareju.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Podaci u Tabeli 1 opisuju neželjene reakcije prijavljene kod dojenčadi
koja su primala sebelipazu alfa u kliničkim studijama. Podaci u Tabeli 2
opisuju neželjene reakcije prijavljene kod djece i odraslih koji su
primali sebelipazu alfa u kliničkim studijama.
Neželjene reakcije su navedene prema klasifikaciji sistema organa (SOC)
i učestalosti. Učestalosti su definisane prema sljedećoj konvenciji:
veoma često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10), rijetko (≥ 1/1,000 do <
1/100), vrlo rijetko (≥ 1/10,000 do < 1/1,000), veoma rijetko (<
1/10,000) i nepoznato (ne može se procijeniti iz dostupnih podataka).
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjene reakcije prijavljene kod dojenčadi koja primaju sebelipazu |
| alfa (N = 19 pacijenata) |
+:============================+:==========================+:========================+
| Klasa sistema organa MedDRA | MedDRA preferirani termin | Učestalost |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | Preosjetljivost* | Veoma često |
| | | |
| | Anafilaktička | |
| | reakcija^(b) | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji oka | Otok (edem) kapaka | Veoma često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Tahikardija | Veoma često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji respiratornog | Respiratorni distres | Veoma često |
| sistema, toraksa i | | |
| medijastinuma | | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje | Veoma često |
| poremećaji | | |
| | Dijareja | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Osip | Veoma često |
| tkiva | | |
| | Makulopapulozni osip | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Pireksija | Veoma često |
| na mjestu primjene | | |
| | Hipertermija | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Prisustvo specifičnih | Veoma često |
| | antitijela | |
| | | |
| | Povišena tjelesna | |
| | temperatura | |
| | | |
| | Smanjena saturacija | |
| | kiseonikom | |
| | | |
| | Povišen krvni pritisak | |
| | | |
| | Povećan puls | |
| | | |
| | Povećana respiratorna | |
| | frekvencija | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
^(a) Može uključivati: razdražljivost, uznemirenost, povraćanje,
urtikariju, ekcem, svrab, bljedilo i preosjetljivost na lijek.
^(b) Pojavilo se kod 3 dojenčadi koja su bila liječena u kliničkim
studijama. Zasnovano na preferiranom terminu „anafilaktička reakcija” i
primjeni Sampsonovih kriterijuma za identifikaciju znakova/simptoma koji
su u skladu sa anafilaksijom.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene kod djece i odraslih koji primaju |
| sebelipazu alfa (N = 106 pacijenata) |
+:============================+:==========================+:========================+
| Klasa sistema organa MedDRA | MedDRA poželjni termin | Učestalost |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema | Preosjetljivost^(b) | Veoma često |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Anafilaktička | Često |
| | reakcija^(a) | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | Vrtoglavica | Veoma često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Srčani poremećaji | Tahikardija | Često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Hiperemija | Često |
| | | |
| | Hipotenzija | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji respiratornog | Dispneja | Često |
| sistema, toraksa i | | |
| medijastinuma | | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Bol u stomaku | Veoma često |
| poremećaji | | |
| | Dijareja | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Abdominalna distenzija | Često |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | Osip | Često |
| tkiva | | |
| | Papulozni osip | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije | Umor | Veoma često |
| na mjestu primjene | | |
| | Pireksija | |
| +---------------------------+-------------------------+
| | Nelagodnost u grudima | Često |
| | | |
| | Reakcije na mjestu | |
| | primjene infuzije^(c) | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Povišena tjelesna | Često |
| | temperatura | |
+-----------------------------+---------------------------+-------------------------+
^(a) Pojavilo se kod 2 pacijenta liječena u kliničkim studijama.
Zasnovano na preferiranom terminu „anafilaktička reakcija” i primjeni
Sampsonovih kriterijuma za identifikaciju znakova/simptoma koji su u
skladu sa anafilaksijom.
^(b) Može uključivati: drhtavicu, ekcem, edem larinksa, mučninu, svrab,
urtikariju.
^(c) Uključuje: ekstravazaciju na mjestu infuzije, bol na mjestu
infuzije i urtikariju na mjestu infuzije
Opis izabranih neželjenih reakcija
Preosjetljivost
Pet od 125 (4%) pacijenata liječenih sebelipazom alfa, uključujući 3 od
19 (16%) dojenčadi i 2 od 106 (2%) djece i odraslih, u kliničkim
studijama iskusili su ozbiljne znakove i simptome u skladu sa
anafilaksijom na sebelipazu alfa. Anafilaksija se javila tokom infuzije,
čak i do godinu dana nakon početka liječenja.
U kliničkim studijama, 59 od 125 (47%) pacijenata liječenih sebelipazom
alfa, uključujući 13 od 19 (68%) dojenčadi i 46 od 106 (43%) djece i
odraslih, iskusili su najmanje jednu reakciju preosjetljivosti (odabrano
korišćenjem validiranog, unaprijed određenog skupa termina grupisanih
zajedno za identifikaciju potencijalnih reakcija preosjetljivosti).
Znakovi i simptomi koji su bili u skladu sa, ili su mogli biti povezani,
sa reakcijom preosjetljivosti, a koji su se javili kod dva ili više
pacijenata, uključivali su između ostalog bol u stomaku, uznemirenost,
bronhospazam, drhtavicu, dijareju, edem kapaka, ekcem, edem lica,
hipertenziju, razdražljivost, edem larinksa, oticanje usana, mučninu,
edem, bljedilo, svrab, povišenu tjelesnu temperaturu, osip, tahikardiju,
urtikariju i povraćanje. Većina reakcija se dogodila tokom ili u roku od
4 sata nakon završetka infuzije.
Prolazna hiperlipidemija
U skladu sa poznatim mehanizmom djelovanja, asimptomatski porasti
cirkulišućeg holesterola i triglicerida primijećeni su nakon početka
liječenja. Ovi porasti su se obično dešavali u prve 2 do 4 nedjelje i
poboljšavali su se unutar sljedećih 8 nedjelja liječenja. Vidjeti dio
5.1.
Imunogenost
Postoji potencijal za imunogenost (vidjeti dio 4.4). Pacijenti su
razvili anti-lijek antitijela (ADA) na sebelipazu alfa. U poređenju sa
djecom i odraslima, povećana učestalost ADA pozitivnosti primijećena je
u populaciji dojenčadi (10 od 19 pacijenata).
Od 125 pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze uključenih
u kliničke studije, 19 od 125 (15,0%) pacijenata testirano je pozitivno
na anti-lijek antitijela (ADA) u nekom trenutku nakon početka liječenja
sebelipazom alfa (9 djece i odraslih pacijenata i 10 dojenčadi). Djeca i
odrasli pacijenti sa nedostatkom lizozomalne kisele lipaze imali su
privremeno pozitivne nalaze ADA i kod većine je zabilježen nizak titar
antitijela. Očuvanje ADA pozitivnosti primijećeno je kod svih 10
dojenčadi, a očuvanje visokog titra ADA primijećeno je kod 3 od 10
dojenčadi. Među tih 19 pacijenata, 11 (58%) je takođe pokazalo prisustvo
inhibitorne aktivnosti antitijela (NAbs) u nekom trenutku nakon početne
procjene.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
U kliničkim studijama, istraživane su doze sebelipaze alfa do 7,5 mg/kg
jednom nedjeljno i nijesu identifikovani specifični znaci ili simptomi
nakon viših doza. Za postupanje u slučaju neželjenih reakcija pogledajte
djelove 4.4 i 4.8.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Drugi ljekovi za digestivni trakt i
metabolizam, enzimi
ATC kod: A16AB14
Deficijencija lizozomalne kisele lipaze (LAL)
Deficijencija LAL-a je rijetka bolest povezana sa značajnim morbiditetom
i mortalitetom, koja pogađa pojedince od ranog djetinjstva do odraslog
doba. Deficijencija lizozomalne kisele lipaze koja se manifestuje kod
dojenčadi jeste medicinski hitan slučaj sa brzim napredovanjem bolesti
tokom nekoliko nedjelja, koja je obično smrtonosna u prvih 6 mjeseci
života. Deficijencija lizozomalne kisele lipaze je autozomno recesivni
lizozomski poremećaj skladištenja karakterisan genetskom manom koja
rezultira značajnim smanjenjem ili gubitkom aktivnosti enzima lizozomske
kisele lipaze (LAL).
Nedostatak aktivnosti enzima lizozomalne kisele lipaze rezultira
lizozomskim akumuliranjem holesterol-estara i triglicerida u različitim
ćelijskim populacijama, organima i sistemima organa, uključujući
hepatocite i makrofage. U jetri, ova akumulacija dovodi do
hepatomegalije, povećanog sadržaja masnoće u jetri, povišenih
transaminaza koje signaliziraju hronično oštećenje jetre, i napredovanja
do fibroze, ciroze i komplikacija završne faze bolesti jetre. U slezini,
deficijencija lizozomalne kisele lipaze rezultira splenomegalijom,
anemijom i trombocitopenijom. Akumulacija lipida u zidu crijeva dovodi
do malapsorpcije i neuspjeha u rastu. Dislipidemija je česta, sa
povišenim lipoprotein holesterolom niske gustine (LDL-C) i
trigliceridima, i niskim lipoprotein holesterolom visoke gustine
(HDL-C), povezanim sa povećanim sadržajem masnoće u jetri i povišenim
transaminazama. Pored bolesti jetre, pacijenti sa deficijencijom
lizozomalne kisele lipaze imaju povećan rizik od kardiovaskularnih
bolesti i ubrzane ateroskleroze.
Mehanizam djelovanja
Sebelipaza alfa je rekombinantna ljudska lizozomalna kisela lipaza
(engl. recombinant human lysosomal acid lipase, rhLAL).
Sebelipaza alfa se vezuje za receptore na površini ćelija putem glikana
eksprimiranih na proteinu, i naknadno se internalizuje u lizozome.
Sebelipaza alfa katalizuje lizozomalnu hidrolizu holesterol-estara i
triglicerida do slobodnog holesterola, glicerola i slobodnih masnih
kiselina. Zamjena aktivnosti LAL enzima dovodi do smanjenja sadržaja
masti u jetri i transaminaza, i omogućava metabolizam holesterol-estara
i triglicerida u lizozomima, što dovodi do smanjenja LDL-C i non-HDL-C,
triglicerida, i povećanja HDL-C. Poboljšanje rasta nastaje kao rezultat
smanjenja supstrata u crijevima.
Kliničke studije
Dojenčad sa manifestacijom deficijencije lizozomalne kisele lipaze
Studija LAL-CL03
Studija LAL-CL03 bila je multicentrična, otvorena, studija sa jednom
grupom sebelipaze alfa kod 9 pacijenata mlađih od 24 mjeseca sa
potvrđenom dijagnozom deficijencije lizozomalne kisele lipaze i
neuspjehom u rastu, sa početkom prije uzrasta od 6 mjeseci. Pacijenti su
takođe imali brzo progresivnu bolest jetre i tešku hepatosplenomegaliju.
Srednja starost pacijenata u trenutku započinjanja doziranja bila je 3
mjeseca (raspon = 1 do 6 mjeseci). Srednja izloženost sebelipazi alfa
bila je 55,6 mjeseci po pacijentu (raspon = 1 dan do 60 mjeseci).
Pacijenti su primali sebelipazu alfa u dozi od 0,35 mg/kg jednom
nedjeljno tokom prve 2 nedjelje, a zatim 1 mg/kg jednom nedjeljno. Na
osnovu kliničkog odgovora, povećanje doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno
uvedeno je kod 6 pacijenata već nakon 1 mjeseca pa sve do 20 mjeseci
nakon početka liječenja u dozi od 1 mg/kg jednom nedjeljno. Dvoje od
ovih 6 pacijenata su kasnije povećali dozu na 5 mg/kg jednom nedjeljno,
u skladu sa protokolom studije.
Efikasnost je procijenjena poređenjem preživljavanja pacijenata
liječenih sebelipazom alfa koji su preživjeli duže od 12 mjeseci u
studiji LAL-CL03 sa istorijskom kohortom neliječene dojenčadi koja je
imala deficijenciju lizozomalne kisele lipaze sa sličnim kliničkim
karakteristikama. U studiji LAL-CL03, 6 od 9 dojenčadi liječenih
sebelipazom alfa preživjelo je duže od 12 mjeseci (67% preživljavanja na
12 mjeseci, 95% CI: 30% do 93%). Uz nastavak liječenja do 48 mjeseci
starosti, još jedan pacijent je preminuo u dobi od 15 mjeseci. U
istorijskoj kohorti, 0 od 21 pacijenata nije preživjelo duže od 8
mjeseci starosti (0% preživljavanja na 12 mjeseci, 95% CI: 0% do 16%).
Sebelipaza alfa dovela je do poboljšanja nivoa alanin aminotransferaze
(ALT) / aspartat aminotransferaze (AST) (što ukazuje na smanjenje
oštećenja jetre) i do povećanja tjelesne mase; poboljšanja su
primijećena u prvih nekoliko nedjelja liječenja i održana su do kraja
studije. Od početne vrijednosti do 240. nedjelje (mjesec 60), srednja
vrijednost smanjenja ALT-a bila je -43,5 U/l, a AST-a
-45,25 U/l. Od početka ispitivanja do 240. nedjelje srednja vrijednost
procenta tjelesne mase prema starosti povećala se sa 12,74% na 43,17%, a
srednja vrijednost nivoa serumskog albumina je porasla sa 26,9 g/l na
31,98 g/l. Povećanje doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno bilo je povezano
sa dodatnim poboljšanjima u povećanju tjelesne mase, limfadenopatiji i
serumskom albuminu.
Studija LAL-CL08
Studija LAL-CL08 bila je multicentrična, otvorena studija sebelipaze
alfa kod 10 dojenčadi ≤ 8 mjeseci starosti sa potvrđenom dijagnozom brzo
progresivne deficijencije lizozomalne kisele lipaze koja zahtijeva hitnu
intervenciju, uključujući, ali ne ograničavajući se na izraženu
distenziju abdomena i hepatomegaliju, neuspjeh u napredovanju, poremećaj
koagulacije, tešku anemiju i/ili brata ili sestru sa brzo progresivnim
tokom deficijencije lizozomalne kisele lipaze.
Srednja starost pacijenata u studiji na dan prve infuzije sebelipaze
alfa bila je 3 mjeseca (raspon: 0,5 do 4 mjeseca). Osam (80%) pacijenata
završilo je studiju. Srednja izloženost bila je 34 mjeseca (raspon: 1 do
37 mjeseci). Za dva (20%) pacijenta smatralo se, zbog smrti, da su
ispitivanje završili ranije. Svi pacijenti primali su početnu dozu od 1
mg/kg jednom nedjeljno. Devet pacijenata koji su preživjeli duže od 4
nedjelje primalo je dozu povećanu na 3 mg/kg jednom nedjeljno, a 7 od
tih pacijenata primalo je dozu naknadno povećanu na 5 mg/kg svake
nedjelje, prema protokolu studije. Jedan pacijent primao je dodatno
povećanu dozu na 7,5 mg/kg svake nedjelje. Dva pacijenta su kasnije
imala smanjenje doze koje se dogodilo nakon uspješnih transplantacionih
procedura; jedan pacijent je primio BMT, a drugi pacijent je primio
HSCT. Procenti (intervali pouzdanosti [CI] od 95%) pacijenata koji su
preživjeli do 12, 18, 24 i 36 mjeseci starosti bili su 90% (55,5%;
99,7%), 80% (44,4%; 97,5%), 80% (44,4%; 97,5%) i 75% (34,9%; 96,8%),
respektivno. Dva pacijenta bila su mlađa od 36 mjeseci u trenutku
završetka studije i bila su isključena iz analize za preživljavanje do
36 mjeseci. Smanjenja vrijednosti AST, gama-glutamiltransferaze (GGT) i
ukupnog bilirubina, kao i povećanja u serumskom albuminu, primijećena su
u ukupnoj ispitivanoj populaciji, sa srednjim promjenama od početne
vrijednosti do posljednje procjene od -34,5 U/L, -66,67 IU/l, -63,64
μmol/l i 33,33 g/l, respektivno.
Visina i težina su se postepeno povećavale. Medijana promjena u
z-vrijednostima za tjelesnu težinu za
visinu (engl. weight for height, WFH) u odnosu na početne smanjivala se
do kraja 4. nedjelje. Počevši od 24. nedjelje, postojala su dosljedna
poboljšanja. U 144. nedjelji, srednja promjena (raspon) u
z-vrijednostima za WFH iznosila je 3,07 (-1,0, 5,3) u odnosu na početnu
vrijednost.
Djeca i odrasli sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze
Studija LAL-CL02
Studija LAL-CL02 bila je multicentrična, dvostruko slijepa, placebom
kontrolisana studija na 66 djece i odraslih sa deficijencijom
lizozomalne kisele lipaze. Pacijenti su bili randomizovani da primaju
sebelipazu alfa u dozi od 1 mg/kg (n = 36) ili placebo (n = 30) jednom
svake druge nedjelje tokom 20 nedjelja u dvostruko slijepom periodu.
Srednja starost pri randomizaciji bila je 16,5 godina, raspon od 4–58
godina (36% pacijenata je bilo mlađe od 12 godina, a 71% je bilo mlađe
od 18 godina). Za ulazak u studiju, pacijenti su morali da imaju nivo
ALT-a od ≥1,5 puta iznad gornje granice normale (engl. upper limit of
normal, ULN). Većina pacijenata (58%) imala je LDL-holesterol > 190
mg/dl na početku studije, a 24% pacijenata sa LDL-holesterolom > 190
mg/dl bilo je na ljekovima za snižavanje lipida. Od 32 pacijenta koji su
imali biopsiju jetre na početku studije, 100% ih je imalo fibrozu, a 31%
je imalo cirozu. Starosni raspon pacijenata sa biopsijom koji su imali
dokaze o cirozi bio je od 4 do 21 godinu.
Procjenjivane su sljedeće mjere ishoda: normalizacija ALT-a, snižavanje
nivoa LDL holesterola, snižavanje razine ne-HDL holesterola,
normalizacija AST-a, snižavanje nivoa triglicerida, porast nivoa HDL
holesterola, smanjenje količine masti u jetri procijenjeno pomoću
MEGE-MR-a (engl. multi-echo gradient echo magnetic resonance imaging,
MEGE-MRI) i poboljšanje jetrene steatoze mjereno morfometrijom.
Statistički značajno poboljšanje više mjera ishoda primijećeno je u
grupi liječenoj sebelipazom alfa u poređenju sa placebo grupom na kraju
20-nedeljne dvostruko slijepe faze studije, kako je prikazano u Tabeli
3. Apsolutno smanjenje u prosječnom nivou ALT-a bilo je 57,9 U/l (-53%)
u grupi liječenoj sebelipazom alfa i 6,7 U/l (-6%) u placebo grupi.
+------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 3: Mjere primarnog i sekundarnih ishoda za procjenu efikasnosti u LAL-CL02 |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ishod | Sebelipaza alfa | Placebo | P-vrijednost^(d) |
| | | | |
| | (N = 36) | (N = 30) | |
+:======================================+:===================+:===================+:===================+
| Mjera primarnog ishoda | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Normalizacija ALT-a^(a) | 31% | 7% | 0,0271 |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Mjere sekundarnih ishoda | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| LDL-holesterol, prosječna % promjena | -28% | -6% | <0,0001 |
| u odnosu na početnu vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Non-HDL-holesterol, prosječna % | -28% | -7% | <0,0001 |
| promjena u odnosu na početnu | | | |
| vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Normalizacija AST-a^(b) | 42% | 3% | 0,0003 |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Trigliceridi, prosječna % promjena u | -25% | -11% | 0,0375 |
| odnosu na početnu vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HDL-holesterol, prosječna % promjena | 20% | -0,3% | <0,0001 |
| u odnosu na početnu vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sadržaj masti u jetri ^(c),, | -32% | -4% | <0,0001 |
| prosječna % promjena u odnosu na | | | |
| početnu vrijednost | | | |
+---------------------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Procenat pacijenata koji su postigli normalizaciju definisanu kao
34 ili 43 U/l, u zavisnosti od starosti i pola.
^(b) Procenat pacijenata koji su postigli normalizaciju definisanu kao
34-59 U/l, u zavisnosti od starosti i pola. Procjena kod pacijenata sa
abnormalnim početnim vrijednostima (n = 36 za sebelipazu alfa; n = 29 za
placebo).
^(c) Procjena kod pacijenata kod kojih je urađeno MEGE-MRI
procjenjivanje (n = 32 za sebelipazu alfa; n = 25 za placebo).
^(d) P-vrijednosti za mjere ishoda normalizacije dobijene su Fisherovim
egzaktnim testom, a za sve ostale mjere ishoda Wilcoxonovim testom sume
rangova.
Upareni uzorci biopsije jetre na početku i u 20. nedjelji bili su
dostupni kod podskupa pacijenata (n = 26). Od pacijenata sa uparenim
uzorcima biopsije jetre, 63% (10/16) pacijenata liječenih sebelipazom
alfa imalo je poboljšanje hepatične steatoze (najmanje ≥ ≥ 5% smanjenje)
mjerene morfometrijom u poređenju sa 40% (4/10) pacijenata u placebo
grupi. Ova razlika nije bila statistički značajna.
Razdoblje otvorenog ispitivanja
Pacijenti koji su učestvovali u studiji LAL-CL02 mogli su nastaviti
liječenje u otvorenom periodu studije. Šezdeset i šest (66) pacijenata
je ušlo u prvi otvoreni period (do 130 nedjelja) sa dozom sebelipaze
alfa od 1 mg/kg jednom svake druge nedjelje. Kod pacijenata koji su
primali sebelipazu alfa tokom dvostruko slijepe faze, smanjenja nivoa
ALT-a tokom prvih 20 nedjelja liječenja su se održala, a dodatna
poboljšanja su primijećena u lipidnim parametrima, uključujući nivoe LDL
holesterola i HDL holesterola. Dvanaest (12) od 66 pacijenata u
otvorenom periodu imalo je eskalaciju doze na 3 mg/kg jednom svake druge
nedjelje, na osnovu kliničkog odgovora.
Pacijenti koji su primali placebo imali su trajno povišene serumske
transaminaze i abnormalne nivoe serumskih lipida tokom dvostruko slijepe
faze. U skladu sa onim što je primijećeno kod pacijenata liječenih
sebelipazom alfa tokom dvostruko slijepe faze, započinjanje liječenja
sebelipazom alfa tokom otvorenog perioda dovelo je do brzih poboljšanja
u nivoima ALT-a i lipidnim parametrima, uključujući nivoe LDL
holesterola i HDL holesterola.
Poboljšanja u nivoima ALT-a i lipidnim parametrima (nivoima
LDL-holesterola i HDL-holesterola) održana su tokom produženog otvorenog
perioda liječenja do 256 nedjelja (5 godina), sa ukupnim prosječnim
trajanjem liječenja od 42,5 mjeseci.
Studija LAL-CL01/LAL-CL04
U zasebnoj otvorenoj studiji (LAL CL01/LAL CL04) kod odraslih pacijenata
sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze, poboljšanja u nivoima
serumskih transaminaza i lipida su se održala kroz period liječenja od
260 nedjelja. Osam od devet pacijenata prešlo je iz studije LAL-CL01
nakon 4 nedjelje liječenja (0,35 mg/kg jednom nedjeljno, 1 mg/kg jednom
nedjeljno, ili 3 mg/kg jednom nedjeljno) u studiju LAL-CL04 (1 mg/kg
svake druge nedjelje ili 3 mg/kg svake druge nedjelje), pri čemu je 5
pacijenata primilo dozu od 1 mg/kg svake druge nedjelje, a 3 pacijenta
dozu od 3 mg/kg svake druge nedjelje. Povećanja u nivoima serumskih
transaminaza i LDL-holesterola i smanjenja u nivoima HDL-holesterola
primijećena su tokom perioda kada su pacijenti bili bez liječenja
sebelipazom alfa.
Studija LAL-CL06
LAL-CL06 je bila multicentrična, otvorena studija na 31 djetetu i
odraslim pacijentima sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze i bila
je dizajnirana da uključi pacijente koji su možda bili neodgovarajući za
prethodne kliničke studije zbog starosti, napredovanja bolesti,
prethodnog liječenja transplantacijom hematopoetskih matičnih ćelija ili
jetre, manje uobičajenih manifestacija bolesti, ili karakteristika
bolesti koje su isključivale učešće u studiji kontrolisanoj placebom.
Najmanje 4 pacijenta u studiji bila su u uzrastu između 2 i 4 godine.
Studija se sastojala od perioda skrininga do 45 dana, perioda liječenja
do 96 nedjelja i proširenog perioda liječenja do 48 nedjelja (za ukupno
do 144 nedjelje liječenja). Srednja izloženost sebelipazi alfa bilo je
33 mjeseca (raspon: 14 do 33,5 mjeseci).
Dvadeset osam (28) od 31 pacijenta završilo je period liječenja od 96
nedjelja (1 pacijent je prekinuo liječenje u 61. nedjelji zbog
povlačenja pristanka, 1 pacijent u 64. nedjelji zbog trudnoće, i 1
pacijent u 76. nedjelji zbog prelaska na komercijalnu terapiju).
Dvadeset pet (25) od 28 pacijenata koji su završili period liječenja od
96 nedjelja nastavili su da se liječe sebelipazom alfa tokom produženog
perioda liječenja. Svi pacijenti primali su sebelipazu alfa u početnoj
dozi od 1 mg/kg svake druge nedjelje. Trinaest od 31 pacijenta primilo
je eskalacije doze, kako je dozvoljeno protokolom studije. Jedanaest od
tih 13 pacijenata imalo je početnu eskalaciju doze sa 1 mg/kg svake
druge nedjelje na 3 mg/kg svake druge nedjelje, a četvoro od tih
pacijenata imalo je dalju eskalaciju doze na 3 mg/kg jednom nedjeljno.
Serumske transaminaze (ALT/AST) bile su povišene na početku kod
približno 75% pacijenata, a približno polovina pacijenata imala je
nivoe > 1,5 x ULN. Smanjenja u ALT i AST bila su evidentna do 4.
nedjelje i održana su tokom dugotrajnog liječenja sebelipazom alfa, sa
prosječnim promjenama u odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje od
-40,3 U/L (-32,0%) i -42,2 U/L (-34,2%), respektivno.
Privremeni porasti u ukupnom holesterolu, non-HDL-C, i LDL-C primijećeni
su ubrzo nakon početka liječenja (4. nedjelje), a zatim su nivoi pali
ispod početne vrijednosti do sljedeće procjene u 8. nedjelji. Ova
zapažanja su u skladu sa mobilizacijom akumuliranih lipidnih supstrata
iz pogođenih tkiva i primijećena su u prethodnim kliničkim studijama
sebelipaze alfa. Nastavak dugotrajnog liječenja sebelipazom alfa doveo
je do poboljšanja u lipidnom profilu seruma, sa prosječnim promjenama u
odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje u LDL-C, trigliceridima i
non-HDL-C od -54,2 mg/dl, -47,5 mg/dl, i -63,7 mg/dl, respektivno, i
prosječnim procentualnim promjenama od -31,2%, -19,1%, i -30,3%,
respektivno. Povećanje nivoa HDL-C je primijećeno, sa prosječnim
povećanjem u odnosu na početnu vrijednost do 144. nedjelje od 10,2 mg/dl
i prosječnim procentualnim povećanjem od 39,7%.
Podaci biopsije jetre kod djece i odraslih
Biopsija jetre je prihvaćeni standard za histološku procjenu aktivnosti
bolesti jetre i fibroze, uprkos ograničenjima kao što su varijabilnost
uzoraka, potencijalne komplikacije invazivne tehnike i subjektivno
ocjenjivanje.
Uzorke biopsije jetre od 59 pacijenata uključenih u studije LAL-CL02 i
LAL-CL06 procijenio je nezavisni patolog u centralnoj ustanovi, koji je
bio zaslijepljen za vrijeme procjene i raspodjelu tretmana. Sve biopsije
su procijenjene polukvantitativno za histološke karakteristike kao što
su Ishakov fibrozni skor, portalna upala, lobularna upala,
makrovezikularna steatoza i mikrovezikularna steatoza. Kompjuterski
podržana morfometrija korišćena je za kvantifikaciju procenta steatoze,
fibrogenih ćelija, kolagena i makrofaga.
Biopsije jetre bile su dostupne za procjenu Ishakovih fibroznih skorova
za 59 pacijenata na početku i za 38 pacijenata u 12. mjesecu (znači
nakon 12 mjeseci izloženosti sebelipazi alfa). Postojalo je 36
pacijenata koji su imali Ishakove skorove kako na početku, tako i u 12.
mjesecu.
Na početku ispitivanja, 3 od 59 pacijenata (5%) imali su Ishakov skor 0
(bez fibroze), a 15 pacijenata (25%) imali su Ishakov skor 6, što
ukazuje na razvijenu ili uznapredovalu cirozu. Ishakovi skorovi su se
poboljšali do 12. mjeseca, kada je 9 od 38 pacijenata (24%) imalo
Ishakov skor 0, a 7 pacijenata (18%) imalo je Ishakov skor 6. Ukupno, 31
od 36 pacijenata (86,1%) imalo je Ishakove skorove koji su se poboljšali
ili nijesu napredovali u 12. mjesecu. Postojalo je 10 pacijenata (28%)
sa ≥ 2 poena smanjenja u Ishakovim skorovima od početka do 12. mjeseca,
uključujući promjene iz stadijuma 2 u stadijum 0, iz stadijuma 3 u
stadijume 1 i 0, iz stadijuma 5 u stadijum 0 (> 3 poena smanjenja), i iz
stadijuma 6 u stadijume 4 i 3. Tih 10 pacijenata za koje se na Ishakovoj
skali stepena fibroze pokazalo smanjenje ≥ 2 boda imalo je tokom istog
vremenskog perioda znatna poboljšanja i u drugim procjenama u okviru
ispitivanja, kao što je smanjenje vrijednosti ALT-a, LDL holesterola,
HDL holesterola i non-HDL holesterola.
Na osnovu kriterijuma za uključivanje, većinom se očekivalo da će u
ispitivanju LAL-CL06 više pacijenata imati cirozu i neizliječivu bolest
nego u ispitivanju LAL-CL02, zbog više uznapredovale bolesti jetre na
početku ispitivanja. Nalazi biopsije jetre u studijama LAL-CL02 i
LAL-CL06 bili su međusobno podudarni. Na početku, u obije studije,
većina pacijenata je imala mikrovezikularnu steatozu (57 od 59, 97%),
uključujući 45 od 59 pacijenata (76%) sa skorom 4 (skala od 0 do 4, gdje
se ,,teško’’ definiše kao 4 i ekvivalentno je > 66%
obuhvaćenosti/zamjene hepatocita), kako se i očekivalo sa osnovnom
bolešću. U 12. mjesecu, procenat pacijenata sa teškom mikrovezikularnom
steatozom je smanjen, s tim da je 17 od 38 pacijenata (45%) koji su
imali > 66% zahvaćenosti/zamjene hepatocita (skor 4).
Pedijatrijska populacija
Osamdeset osam (88) od 125 pacijenata (70%) koji su primili sebelipazu
alfa tokom kliničkih studija bili su u pedijatrijskom i adolescentnom
uzrastu (1 mjesec do 18 godina) u trenutku prve doze. Trenutno dostupni
podaci opisani su u djelovima 4.8 i 5.1.
Registar pacijenata sa deficijencijom lizozomalne kisele lipaze
Ohrabruju se ljekari i zdravstveni radnici da učestvuju i registruju sve
pacijente sa dijagnozom deficijencije lizozomalne kisele lipaze u
registar za deficijenciju lizozomalne kisele lipaze.
5.2. Farmakokinetički podaci
Farmakokinetika sebelipaze alfa kod djece i odraslih određena je
korišćenjem populacione farmakokinetičke analize 102 pacijenta sa
deficijencijom lizozomalne kisele lipaze koji su primali intravenske
infuzije sebelipaze alfa u okviru 4 kliničke studije: LAL-CL02,
LAL-CL03, LAL-CL04 i LAL-CL06 (Tabela 4).
Predviđeni farmakokinetički parametri i parametri izloženosti sebelipazi
alfa u kliničkim ispitivanjima prikazani su prema starosnim grupama u
Tabeli 4.
Tabela 4: Srednja vrijednost (SD) očekivanih farmakokinetičkih
parametara i parametara izloženosti nakon ponovljene primjene sebelipaze
alfa u dozi od 1 mg/kg kod pacijenata sa deficijencijom lizozomalne
kisele lipaze (LAL) prema starosnoj grupi
----------------------------------------------------------------------------
Parametar Starost <4 Starost od 4 do Starost od 12 Starost ≥18
godine <12 godina do <18 godina godina
(N = 5) (N = 32) (N=34) (N = 31)
------------- ------------- ---------------- --------------- ---------------
CL (l/h) 17,2 (7,07) 22,8 (11,2) 32,7 (10,8) 37,6 (13,8)
Q (l/h) 1,96 (0,963) 1,41 (0,633) 1,61 (0,551) 1,54 (0,594)
V_(c) (l) 2,06 (1,22) 2,72 (1,43) 4,06 (2,01) 6,01 (5,43)
V_(ss) (l) 6,13 (1,22) 6,79 (1,43) 8,13 (2,01) 10,1 (5,43)
t_(½β) (h) 1,88 (0,69) 2,71 (1,63) 2,18 (1,28) 2,24 (1,05)
AUC_(ss) 521 (174) 1410 (774) 1610 (658) 2060 (793)
(ng × h/ml)
C_(max,ss) 247 (80,6) 679 (370) 786 (315) 997 (367)
(ng/ml)
----------------------------------------------------------------------------
Napomena: Procjene su izvedene iz podataka iz studija LAL CL02,
LAL-CL03, LAL CL04, i LAL CL06.
AUC_(ss) = površina ispod krive koncentracija-vrijeme u stanju
ravnoteže; CL = klirens; C_(max,ss) = maksimalna uočena serumska
koncentracija u stanju ravnoteže; PK = farmakokinetika; Q = periferni
klirens; t_(½β) = terminalno poluvrijeme eliminacije; Vc = centralni
volumen distribucije; Vss = volumen distribucije u stanju ravnoteže
Linearnost/nelinearnost
Zaključak o linearnosti farmakokinetike sebelipaze alfa ne može se
donijeti zbog ograničenih podataka pri izloženosti višim dozama. Nema
akumulacije lijeka nakon doziranja od 1 mg/kg ili 3 mg/kg jednom na
svake dvije nedjelje, iako su zapažanja o akumulaciji lijeka pri dozi od
3 mg/kg svake druge nedjelje zasnovana na ograničenom broju pacijenata.
Akumulacija nakon doziranja jednom nedjeljno nije očekivana na osnovu
relativno brzog klirensa lijeka.
Posebne populacije
Tokom kovarijantne analize populacionog farmakokinetičkog modela za
sebelipazu alfa, utvrđeno je da starost, pol i sazrijevanje enzima
nemaju značajan uticaj na CL (klirens lijeka) i Vc (centralni volumen
distribucije) sebelipaze alfa. Tjelesna težina i površina tijela su
značajne kovarijante na CL lijeka. Sebelipaza alfa nije ispitivana kod
pacijenata starijih od 65 godina.
Postoje ograničene informacije o farmakokinetici sebelipaze alfa kod
neevropskih etničkih grupa.
Sebelipaza alfa je protein i očekuje se da se metabolički razgrađuje
putem hidrolize peptida. Zbog toga se ne očekuje da oštećena funkcija
jetre utiče na farmakokinetiku sebelipaze alfa. Ne postoje podaci kod
pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre.
Smatra se da se renalnim putem sebelipaza alfa eliminiše u manjoj mjeri.
Ne postoje podaci kod pacijenata sa oštećenjem bubrega.
Imunogenost
Kao i kod svih terapijskih proteina, postoji potencijal za razvoj
imunogenosti (vidjeti dio 4.8).
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne otkrivaju poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija sigurnosne farmakologije, toksičnosti
ponovljenih doza kod pacova i majmuna, ili plodnosti, embriofetalnog i
peri- i postnatalnog razvoja kod pacova i zečeva. Studije hronične
toksičnosti kod juvenilnih cinomolgus majmuna nijesu pokazale toksičnost
pri dozama do 3 puta većim od preporučene doze kod dojenčadi i 10 puta
većim od preporučene doze kod odraslih/djece. U ispitivanjima
embriofetalnog razvoja kod pacova i zečeva nijesu uočeni štetni učinci
ni pri dozama najmanje 10 puta većim od doza preporučenih za
odrasle/djecu, a ni u ispitivanjima plodnosti te perinatalnog i
postnatalnog razvoja kod pacova pri dozama do 10 puta većima od doza
preporučenih za odrasle/djecu.
Studije za procjenu mutagenog i kancerogenog potencijala sebelipaze alfa
nijesu sprovedene.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Natrijum citrat
Limunska kiselina monohidrat
Albumin, humani, serumski
Voda za injekcije
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu studija kompatibilnosti, ovaj lijek se ne smije miješati sa
drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorena bočica: 2 godine.
Rok upotrebe lijeka nakon razblaživanja:
Dokazana je hemijska i fizička stabilnost lijeka, u toku upotrebe, u
periodu do 24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili u periodu do 12 sati
na temperaturi do 25°C.
Sa mikrobiološke tačke gledišta, razblaženi rastvor treba upotrijebiti
odmah. Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja lijeka
prije upotrebe odgovornost su korisnika i isti ne bi smjeli biti duži od
24 sata na temperaturi od 2°C do 8°C ili 12 sati na temperaturi do 25°C,
osim ako je razblaživanje sprovedeno u kontrolisanim i validiranim
aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (2°C do 8°C).
Ne zamrzavati. Ne mućkati.
Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti.
Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je providna staklena bočica (staklo tip I)
zatvorena silikonskim čepom od butil gume i aluminijumskim prstenom sa
plastičnom flip-off kapicom, koja sadrži 10 ml koncentrata za rastvor za
infuziju.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 bočica i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svaka bočica lijeka KANUMA je namijenjena samo za jednokratnu upotrebu.
Lijek KANUMA se mora razblažiti 0.9% (9 mg/ml) rastvorom za infuziju
natrijum hlorida uz korišćenje aseptične tehnike.
Razblaženi rastvor treba primijeniti pacijentu pomoću infuzionog seta
koji slabo veže proteine, opremljenog ugrađenim filterom od 0,2 μm koji
slabo veže proteine, a ima površinu veću od 4,5 cm² (zavisno o
dostupnosti) kako bi se izbjeglo začepljenje filtera.
Priprema infuzije sebelipaze alfa
Lijek KANUMA treba pripremiti i primijeniti u skladu sa sljedećim
uputstvom. Potrebno je koristiti aseptičnu tehniku.
a. Potrebno je odrediti broj bočica koje treba razblažiti za infuziju
na osnovu težine pacijenta i propisane doze.
b. Preporučuje se ostaviti bočice sa lijekom KANUMA da dostignu
temperaturu između 15°C i 25°C prije razblaživanja, kako bi se
minimizirala mogućnost formiranja proteinskih čestica sebelipaze
alfa u rastvoru. Bočice se ne smiju ostaviti van frižidera duže od
24 sata prije razblaživanja za infuziju. Bočice se ne smiju
zamrzavati, grijati ili podgrijavati u mikrotalasnoj pećnici i treba
da budu zaštićene od svjetlosti.
c. Bočice se ne smiju mućkati. Prije razblaživanja, koncentrat u
bočicama treba vizuelno pregledati; koncentrat treba da bude bistar
do blago opalescentan, bezbojan do blago obojen (žut). Budući da je
lijek proteinskog sastava, moguća je lagana flokulacija koncentrata
u bočici (npr. tanka prozirna vlakna) i to je prihvatljivo za
primjenu.
d. Nemojte koristiti koncentrat ako je zamućen ili ako su u njemu
prisutne strane čestice.
e. Iz svake bočice treba polako izvući do 10 ml koncentrata i
razblažiti 0.9% (9 mg/ml) rastvorom za infuziju natrijum hlorida. Za
preporučene ukupne zapremine infuzije prema opsegu težine, vidjeti
Tabelu 5. Rastvor treba lagano promiješati, a ne mućkati.
+-----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 5: Preporučene zapremine infuzije* |
+:==================:+:==================:+:==================:+:==================:+
| Opseg težine (kg) | Doza od 1 mg/kg | Doza od 3 mg/kg | Doza od 5 mg/kg** |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Ukupna zapremina | Ukupna zapremina | Ukupna zapremina |
| | infuzije (ml) | infuzije (ml) | infuzije (ml) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 1–2,9 | 4 | 8 | 12 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 3–5,9 | 6 | 12 | 20 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 6–10,9 | 10 | 25 | 50 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 11–24,9 | 25 | 50 | 150 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 25–49,9 | 50 | 100 | 250 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 50–99,9 | 100 | 250 | 500 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 100–120,9 | 250 | 500 | 600 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
* Zapremina infuzije treba da bude zasnovana na propisanoj dozi i treba
da bude pripremljena tako da konačna koncentracija sebelipaze alfa bude
0,1–1,5 mg/ml.
** Za pacijente sa LAL deficijencijom koja je prisutna u prvih 6 mjeseci
života, a koji ne postignu optimalan klinički odgovor sa dozom od
3 mg/kg.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1613 – 8958
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
01.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine