Jonosol uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Jonosol, 250 mg, film tablete
INN: abirateron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jonosol, 250 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 250 mg abirateron acetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 32.3 mg laktoze (34 mg u obliku laktoze
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Jonosol, 250 mg, film tablete
Bijele do skoro bijele, ovalne film tablete sa utisnutim “250“ na jednoj
strani sa dimenzijama
14,2 mm x 7,2 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Jonosol je indikovan u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom za:
- terapiju novodijagnostikovanog visokorizičnog metastatskog
hormon-senzitivnog karcinoma prostate (engl. metastatic
Hormone-Sensitive Prostate Cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u
kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (engl. androgen
deprivation therapy, ADT) (vidjeti dio 5.1);
- terapiju metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju
(engl. metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, mCRPC), kod
asimpotmatskih ili blago simptomatskih odraslih muškaraca nakon
neuspješne androgen deprivacione terapije i kod kojih hemioterapija i
dalje nije klinički indikovana (vidjeti dio 5.1);
- terapiju metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju
(mCRPC), kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala tokom
ili nakon hemioterapijskog protokola zasnovanog na docetakselu.
4.2. Doziranje i način primjene
Ovaj lijek treba da propiše odgovarajući zdravstveni radnik.
Doziranje
Preporučena doza je 1000 mg (četiri tablete od 250 mg ili dvije tablete
od 500 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne smije uzimati sa
hranom (vidjeti dio „Način primjene“). Uzimanje ovih tableta sa hranom
povećava sistemsku izloženost abirateronu (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Doziranje prednizona ili prednizolona
Za mHSPC, lijek Jonosol se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.
Za mCRPC, lijek Jonosol se uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.
Medicinsku kastraciju sa analozima LHRH (engl. luteinising hormone
releasing hormone) treba nastaviti tokom terapije kod pacijenata koji
kojih nije izvršena hirurška kastacija.
Preporučeno praćenje
Prije započinjanja terapije treba izmjeriti vrijednost transaminaza u
serumu, zatim mjerenja ponavljati svake dvije nedjelje tokom prva tri
mjeseca terapije, a potom jednom mjesečno. Krvni pritisak, koncentraciju
kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba mjesečno kontrolisati.
Ipak, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane
insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedjelje tokom prva tri mjeseca
terapije i jednom mjesečno nakon toga (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa već postojećom hipokalijemijom ili kod kojih se
hipokalijemija razvije tokom terapije lijekom Jonosol, razmotriti
održavanje koncentracije kalijuma na ≥ 4,0 mM.
Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost ≥ 3 stepena uključujući
hipertenziju, hipokalijemiju, edeme i druge toksičnosti koje nijesu
izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti
odgovarajuću medicinsku pomoć. Terapiju lijekom Jonosol ne treba ponovo
započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na stepen 1 ili na
početne vrijednosti.
U slučaju da se propusti dnevna doza bilo lijeka Jonosol, bilo
prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti sjutradan
uobičajenom dnevnom dozom.
Hepatotoksičnost
Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (nivoi
alanin aminotransferaza [ALT] ili aspartat aminotransferaza [AST] pređu
vrijednost 5 puta veću od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba
odmah obustaviti (vidjeti dio 4.4). Kada se vrijednosti funkcionalnih
testova jetre pacijenta vrate na početni nivo, može se ponovo uvesti
terapija, ali smanjenom dozom od 500 mg jednom dnevno. Kod pacijenata
kojima se ponovo uvodi terapija, vrijednosti transaminaza u serumu treba
kontrolisati najmanje jednom u dvije nedjelje tokom prva tri mjeseca, a
potom jednom mjesečno. Ako se hepatotoksičnost javi i sa redukovanom
dozom od 500 mg dnevno, terapiju treba prekinuti.
Ako se kod pacijenta u bilo kom trenutku razvije teška hepatotoksičnost
(vrijednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale),
terapiju treba prekinuti i više je ne započinjati.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa postojećim blagim
oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase A.
Dokazano je da umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B)
povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon
primjene pojedinačnih oralnih doza abirateron-acetata od 1000 mg
(vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti
primjene višestrukih doza abirateron acetata kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C).
Prilagođavanje doze se ne može predvidjeti. Primjeni lijeka Jonosol
treba pažljivo pristupiti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, kod kojih korist primjene treba jasno da prevazilazi
mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Jonosol ne treba
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva sa
pacijentima koji imaju karcinom prostate i teško oštećenje funkcije
bubrega. Kod ovih pacijenata savjetuje se oprez (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Jonosol u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Lijek Jonosol je namijenjen za oralnu upotrebu.
Tablete se moraju uzeti u jednoj dozi jedanput na dan na prazan želudac.
Lijek Jonosol se mora uzimati najmanje dva sata nakon jela, a hrana se
ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka Jonosol. Tablete
lijeka Jonosol se moraju progutati cijele s vodom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).
- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase C (vidjeti djelove
4.2, 4.4, i 5.2)).
- Lijek Jonosol sa prednizonom ili prednizolom je kontraindikovan u
kombinaciji sa radijumom-223 (Ra-223)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipertenzija, hipokalijemija, retencija tečnosti i srčana
insuficijencija usljed porasta nivoa mineralokortikoida
Lijek Jonosol može izazvati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti (vidjeti dio 4.8) usljed inhibicije CYP17 i porasta nivoa
mineralokortikoida (vidjeti dio 5.1). Istovremena primjena
kortikosteroida suprimira oslobađanje adenokortikotropnog hormona
(ACTH), što dovodi do smanjene incidence i težine ovih neželjenih
reakcija. Potreban je oprez pri liječenju pacijenata čija već postojeća
medicinska stanja mogu biti pogoršana povećanjem krvnog pritiska,
hipokalijemijom (npr. kod onih koji uzimaju kardiotonične glikozide),
ili retencijom tečnosti (npr. kod onih sa srčanom insuficijencijom,
teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili
ventrikularnom aritmijom, kao i kod osoba sa teškim oštećenjem bubrežne
funkcije).
Lijek Jonosol treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa
kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. Iz studija faze III sprovedenih
sa abirateron acetatom isključeni su pacijenti sa: nekontrolisanom
hipertenzijom; klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo
infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajem u prethodnih
6 mjeseci; teškom ili nestabilnom anginom; srčanom insuficijencijom
klase III ili IV (studija 301) ili klase II do IV (studije 3011 i 302)
po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Class); sa
ejekcionom frakcijom srca < 50%. Iz studija 3011 i 302 su bili
isključeni pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim
aritmijama koje zahtijevaju medicinsku terapiju. Nije utvrđena
bezbjednost primjene kod pacijenata koji imaju ejekcionu frakciju lijeve
komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% ili srčanu
insuficijenciju NYHA klase III ili IV (studija 301) ili srčanu
insuficijenciju NYHA klase II do IV (u studijama 3011 i 302) (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
Prije liječenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne
srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana
hipertenzija ili srčani događaji, kao što je ishemijska bolest srca u
anamnezi) treba razmotriti dobijanje procjene srčane funkcije (npr.
ultrazvuk srca). Prije terapije lijekom Jonosol, treba liječiti srčanu
insuficijenciju i optimizovati srčanu funkciju. Hipertenziju,
hipokalijemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati.
Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, koncentraciju kalijuma
u serumu, retenciju tečnosti (dobijanje na težini, periferni edemi), i
druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2
nedjelje u toku 3 mjeseca, nakon toga jednom mjesečno, i korigovati
primijećena odstupanja. Produženje QT intervala je bilo primijećeno kod
pacijenata koji su imali hipokalijemiju povezanu sa primjenom abirateron
acetata. Neophodno je procijeniti srčanu funkciju prema kliničkim
indikacijama, sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije
ukoliko postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (vidjeti dio
4.2).
Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do značajnog
povećanja vrijednosti enzima jetre zbog čega je terapija prekidana ili
je doza modifikovana(vidjeti dio 4.8). Vrijednosti transaminaza u serumu
treba mjeriti prije započinjanja ove terapije, na svake dvije nedjelje u
prva tri mjeseca terapije i potom jednom mjesečno. Ako se razviju
klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah
treba izmjeriti vrijednosti transaminaza u serumu. Ako u bilo kom
trenutku vrijednost ALT ili AST pređe petostruku vrijednost gornje
granice normale, terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti
funkciju jetre. Terapija se može ponovo uvesti, sa smanjenom dozom, ali
tek kada se vrijednosti funkcionalnih testova jetre vrate na početni
nivo (vidjeti dio 4.2).
Ako pacijenti razviju tešku hepatotoksičnost (vrijednost ALT ili AST 20
puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku terapije,
terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom su bili
isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi
podržali upotrebu lijeka Jonosol u ovoj populaciji.
Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti primjene
višestrukih doza abirateron acetata kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Primjenu
lijeka Jonosol treba pažljivo procijeniti kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist primjene treba jasno da
prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Jonosol se
ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
U periodu postmarketinškog praćenja, bili su prijavljeni rijetki
slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od
kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.).
Obustava primjene kortikosteroida i rješavanje stresnih situacija
Savjetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne
insuficijencije ukoliko se kod pacijenata obustavi terapija prednizonom
ili prednizolonom. Ako se nastavi sa davanjem lijeka Jonosol i pošto se
obustavi primjena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se na
vrijeme uočili simptomi prekomjernog nivoa mineralokortikoida (vidjeti
gore pomenute informacije).
Kod pacijenata koji primaju prednizon ili prednizolon, a koji su
izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primjena povećanih
doza kortikosteroida prije, tokom i poslije stresnih situacija.
Gustina kostiju
Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate može
doći do smanjenja gustine kostiju. Kombinovana primjena lijeka Jonosol
sa glukokokortikoidima može da pojača taj efekat.
Prethodna primjena ketokonazola
Može se očekivati niži stepen odgovora kod pacijenata koji su prethodno
primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate.
Hiperglikemija
Primjena glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato je neophodno
često mjerenje vrijednosti šećera u krvi kod osoba sa dijabetesom.
Hipoglikemija
Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije pri primjeni lijeka Jonosol u
kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom kod osoba sa dijabetesom na
pioglitazonu ili repaglinidu (vidjeti dio 4.5); stoga je kod ovih osoba
neophodno često mjerenje vrijednosti šećera u krvi.
Upotreba sa hemioterapijom
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene lijeka Jonosol sa
citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).
Intolerancija na pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači
da je suštinski „bez natrijuma“.
Mogući rizici
Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa
metastatskim karcinomom prostate, uključujući i one koji su na terapiji
abirateron acetatom.
Uticaj na skeletne mišiće
Slučajevi miopatije i rabodmiolize su prijavljeni kod pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat. Većina slučajeva se razvila unutar prvih 6
mjeseci terapije i povukla se nakon obustavljanja primjene abirateron
acetata. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.
Interakcije sa drugim ljekovima
Primjenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbjegavati, osim
ukoliko ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika od smanjenja
izloženosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa radijumom-223
Terapija abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji sa
Ra-223 je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) usljed povećanog rizika za
nastanak fraktura, kao i trenda povećanja mortaliteta među
asimptomatskim, odnosno blago simptomatskim pacijentima sa karcinomom
prostate, što je primijećeno u kliničkim studijama.
Preporuka je da se naredni tretman Ra-223 ne započinje bar 5 dana nakon
posljednje primjene lijeka Jonosol u kombinaciji sa
prednizonom/prednizolonom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj hrane na abirateron acetat
Primjena sa hranom značajno povećava resorpciju abirateron acetata.
Efikasnost i bezbjednost nije utvrđena kada se uzima sa hranom, zato se
ovaj lijek se ne smije uzimati sa hranom (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Mogući uticaj drugih ljekova na izloženost abirateronu
U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika
koji su prethodno dobijali snažan CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg
tokom 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateron acetata od
1000 mg, srednja vrijednost PIK∞ abiraterona u plazmi je bila smanjena
za 55%.
Snažne induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum))
treba izbjegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska
alternativa.
U odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih
ispitanika, istovremena primjena sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom
CYP3A4, nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku
abiraterona.
Mogući uticaj na izloženost drugim ljekovima
Abirateron je inhibitor hepatičkih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji
metabolišu ljekove. U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo
abirateron acetata (uz prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata
dekstrometorfana, sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfana povećana
je približno 2,9 puta. PIK₂₄ za dekstrorfan, aktivni metabolit
dekstrometorfana, povećana je za približno 33%.
Savjetuje se oprez kada se abirateron acetat primjenjuje sa ljekovima
koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, posebno sa ljekovima
koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze
ljekova koji imaju uzak terapijski indeks i koji se metabolišu putem
CYP2D6. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol,
propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon,
propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri
lijeka zahtijevajuCYP2D6 za formiranje aktivnih metabolita koji imaju
analgetičko dejstvo).
U ispitivanju interakcija ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8, kod
zdravih ispitanika, vrijednost PIK pioglitazona je bila povećana za 46%,
dok su vrijednosti PIK za M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona,
bile smanjene za po 10%, kada se pioglitazon davao zajedno sa
pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateron acetata. Pacijente treba
pažljivo pratiti za znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa
uskim terapijskim indeksom, ako se primjenjuju istovremeno. Primjeri
ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i
repaglinid (vidjeti dio 4.4).
In vitro, glavni metaboliti abirateron sulfat i N-oksid abirateron
sulfat, pokazali su da inhibiraju hepatičko preuzimanje transporterom
OATP1B1 i posljedično mogu da povećaju koncentraciju ljekova koji se
eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi
potvrdili ovu interakciju zasnovanu na transporteru.
Primjena sa ljekovima koji produžavaju QT interval
S obzirom na to da androgen deprivaciona terapija može dovesti do
prolongacije QT intervala, savjetuje se oprez kada se lijek Jonosol
primjenjuje sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, ili
sa ljekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes, kao što su klasa
IA antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) ili klasa III antiaritmika
(npr. amijodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moksifloksacin, antipsihotici, itd.
Primjena sa spironolaktonom
Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća
vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA). Primjena sa lijekom
Jonosol se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Nema podataka o primjeni lijeka Jonosol tokom trudnoće, budući da ovaj
lijek uopšte nije namijenjen za primjenu kod žena u reproduktivnom
periodu.
Kontracepcija muškaraca i žena
Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u
spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste
kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa
ženom koja je u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz
još neko efektivno sredstvo kontracepcije. Studije na životinjama su
pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Lijek Jonosol nije namijenjen za primjenu kod žena i kontraindikovan je
kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti djelove 4.3 i
5.3).
Dojenje
Lijek Jonosol nije namijenjen za primjenu kod žena.
Plodnost
Abirateron utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, ali su ovi efekti
potpuno reverzibilni (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Jonosol nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U analizi neželjenih reakcija kombinovanih kliničkih studija faze III sa
abirateron acetatom, neželjene reakcije koje su zabilježene kod ≥10%
pacijenata su bile periferni edemi, hipokalijemija, hipertenzija,
infekcija urinarnog trakta i povećanje vrijednosti alanin
aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze. Druge važne neželjene
reakcije uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i
alergijski alveolitis.
Lijek Jonosol može da izazove hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti, kao farmakodinamske posljedice mehanizma dejstva. U studijama
faze III, očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije bile su češće
zabilježene kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat nego kod
onih koji su dobijali placebo: hipokalijemija 18% prema 8%, hipertenzija
22% prema 16% i retencija tečnosti (periferni edemi) 23% prema 17%. Kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, hipokalijemija stepena 3 i
4, prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene događaje
(engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija
4.0)) je zabilježena kod 6% odnosno 1% pacijenata, hipertenzija stepena
3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) je zabilježena su kod 7%, odnosno 5%
pacijenata, a retencija tečnosti (periferni edemi) stepena 3 i 4 su
zabilježeni kod 1%, odnosno 1% pacijenata. Mineralokortikoidne reakcije
su generalno uspješno medicinski kontrolisane. Istovremena primjena
kortikosteroida smanjuje incidencu i težinu ovih neželjenih reakcija
(vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U studijama sa pacijentima koji imaju metastatski uznapredovali karcinom
prostate koji su primali LHRH analog, ili su prethodno bili podvrgnuti
orhiektomiji, abirateron acetat je primjenjivan u dozi od 1000 mg na dan
u kombinaciji sa niskim dozama prednizona ili prednizolona (bilo 5 mg
ili 10 mg na dan zavisno od indikacije).
Neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih ispitivanja i u
postmarketinškom periodu navedene su u Tabeli 1, po kategorijama
učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznato (ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazivana po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima i u
postmarketinškom periodu
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija i učestalost |
+==================================+:==================================+
| Infekcije i infestacije | veoma često: infekcija urinarnog |
| | trakta |
| | |
| | često: sepsa |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | nepoznato: anafilaktičke reakcije |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | povremeno: adrenalna |
| | insuficijencija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često: hipokalijemija |
| | |
| | često: hipertrigliceridemija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često: srčana insuficijencija*, |
| | angina pektoris, |
| | |
| | atrijalna fibrilacija, |
| | tahikardija |
| | |
| | povremeno: ostale aritmije |
| | |
| | nepoznato: infarkt miokarda, |
| | produženje QT |
| | |
| | intervala (vidjeti djelove 4.4 i |
| | 4.5) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često: hipertenzija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | rijetko: alergijski |
| medijastinalni poremećaji | alveolitis^(a) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često: dijareja |
| | |
| | često: dispepsija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | veoma često: povišena vrijednost |
| | alanin |
| | |
| | aminotransferaze i/ili aspartat |
| | aminotransferaze^(b) |
| | |
| | rijetko: fulminantni hepatitis, |
| | akutna |
| | |
| | insuficijencija jetre |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | često: osip |
| tkiva | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-kostnog | povremeno: miopatija, |
| sistema i vezivnog tkiva | rabdomioliza |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | često: hematurija |
| sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | veoma često: periferni edem |
| mjestu primjene | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | često: frakture** |
| komplikacije | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju,
disfunkciju lijeve komore i smanjenje ejekcione frakcije.
** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patoloških
fraktura.
^(a) Spontani izvještaji iz postmarketinškog iskustva.
^(b) Povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje
vrijednosti aspartat aminotransferaze, uključujući povećanje vrijednosti
ALT, povećanje vrijednosti AST i abnormalnu funkciju jetre.
Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježene su sljedeće
neželjene reakcije stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalijemija
5%; infekcija urinarnog trakta 2%; povećanje vrijednosti alanin
aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze 4%; hipertenzija 6%;
frakture 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna
fibrilacija, po 1%. Hipertrigliceridemija i angina pektoris stepena 3
prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija
urinarnog trakta, povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili
aspartat aminotransferaze, hipokalijemija, srčana insuficijencija,
atrijalna fibrilacija i frakture stepena 4 prema CTCAE (verzija 4.0)
zabilježeni su kod < 1% pacijenata.
Veća incidenca hipertenzije i hipokalijemije je uočena kod hormonski
osjetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je bila prijavljena
kod 36,7% pacijenata kod hormonski osjetljive populacije (studija 3011)
u odnosu na 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u
studiji 302. Hipokalijemija je zabilježena kod 20,4% pacijenata kod
hormonski osjetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 19,2%
pacijenata u studiji 301, odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.
Incidenca i težina neželjenih događaja je bila veća u podgrupi
pacijenata sa početnom vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa 2 (prema
klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe; engl. Eastern
Cooperative Oncology Group, ECOG)), kao i kod starijih pacijenata (≥75
godina).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kardiovaskularne reakcije
Iz tri studije faze III isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom
hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo
infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih
6 mjeseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom
klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili srčanom
insuficijencijom klase II ili IV po klasifikaciji NYHA (studije 3011 i
302) ili kod kojih je ejekciona frakcija srca < 50%. Svi uključeni
pacijenti (i oni koji su uzimali aktivnu supstancu i oni koji su
dobijali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti androgen deprivacionoj
terapiji, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa
pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja i
iznenadne srčane smrti. Incidenca kardiovaskularnih neželjenih reakcija
u studijama faze III kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u
odnosu na pacijente koji su dobijali placebo bila je sljedeća: atrijalna
fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%,
angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7% u
odnosu na 0,2% i aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost sa povišenim vrijednostima ALT, AST i ukupnog
bilirubina zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat. U kliničkim studijama faze III, hepatotoksičnost stepena 3 i 4
(npr. vrijednosti ALT ili AST povišene > 5 x iznad gornje granice
normalnih vrijednosti (GGN) ili povećanje bilirubina > 1,5 x GGN)
zabilježena je kod približno 6% pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat, najčešće tokom prva 3 mjeseca po započinjanju terapije. U
studiji 3011, hepatotoksičnost stepena 3 ili 4 je zabilježena kod 8,4%
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat. Deset pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat su bili isključeni iz studije zbog
hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost stepena 2,
šest pacijenata je imalo hepatotoksičnost stepena 3, i dva pacijenta su
imala stepen 4 hepatotoksičnosti. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti
kod pacijenata u studiji 3011. U kliničkim studijama faze III,
vjerovatnoća da će doći do povećanja vrijednosti funkcionalnih testova
jetre bila je veća kod pacijenata kojima je vrijednost ALT ili AST bila
povećana i prije uvođenja ispitivane terapije u odnosu na one pacijente
čije su početne vrijednosti bile normalne. Kada je zabilježen porast
vrijednosti ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanja vrijednosti
bilirubina > 3 x GGN, abirateron acetat je obustavljan privremeno ili
trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja vrijednosti
funkcionalnih testova jetre (vidjeti dio 4.4). Kod ova dva pacijenta kod
kojih su na početku vrijednosti parametara funkcije jetre bile normalne,
došlo je do porasta vrijednosti ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i
povećanja bilirubina od 2 do 6 x GGN. Po obustavi terapije, kod oba
pacijenta došlo je do normalizacije vrijednosti funkcionalnih testova
jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi
se nijesu ponovili. U studiji 302, porast vrijednosti ALT ili AST
stepena 3 ili 4 je bio zabilježen kod 35 (6,5%) pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat. Povećane vrijednosti aminotransferaza povukle
su se kod svih osim kod 3 pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim
višestrukim metastazama na jetri i kod jednog pacijenta sa porastom
vrijednosti AST približno 3 nedjelje nakon posljednje doze abirateron
acetata). U kliničkim studijama faze III, prekid terapije zbog povećanja
vrijednosti ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre je bio prijavljen
kod 1,1% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat i 0,6% pacijenata
koji su dobijali placebo; nijesu prijavljeni smrtni ishodi zbog
hepatotoksičnog događaja.
U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je
isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili
značajnim abnormalnostima u funkcionalnim testovima jetre. Iz studije
3011 bili su isključeni pacijenti sa početnom vrijednošću ALT i AST >
2,5 x GGN, bilirubinom > 1,5 x GGN ili pacijenti sa aktivnim ili
simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre;
pacijenti sa ascitesom ili sa poremećajem krvarenja kao posljedicom
disfunkcije jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrijednostima
ALT i AST ≥ 2,5 x GGN i odsustvom metastaza na jetri i pacijenti sa
metastazama na jetri i vrijednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili
isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nijesu bili
podobni, a pacijenti sa početnim vrijednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su
bili isključeni. Povećanje vrijednosti funkcionalnih testova jetre kod
pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se
odlučnim prekidom terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto
se vrijednosti ovih testova vrate na one koje je pacijent imao na
početku ispitivanja (vidjeti dio 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod
pacijenata čije su vrijednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije
poznato koliko je bezbjedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo
uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nije razjašnjen.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo vezano za predoziranje abirateron acetatom kod ljudi je
ograničeno.
Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti
davanje lijeka i preduzeti opšte suportivne mjere, uključujući
monitoring za aritmije, hipokalijemiju i znake i simptome retencije
tečnosti. Treba kontrolisati i funkciju jetre.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci:
Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski
antagonisti i srodni ljekovi
ATC kod: L02BX03
Mehanizam dejstva
Abirateron acetat se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze
androgena. Tačnije, abirateron selektivno inhibira enzim
17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim je eksprimiran i
neophodan za biosintezu androgena u tkivima tumora testisa, nadbubrega i
prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u
prekursore testosterone, DHEA 17α-hidroksilacijom i androstendion,
cijepanjem C17,20. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije
mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti dio 4.4).
Androgen-senzitivni karcinom prostate odgovara na terapiju kojom se
snižavaju koncentracije androgena. Androgen deprivacione terapije kao
što je terapija analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje
androgena u testisima, ali ne utiču na stvaranje androgena u
nadbubrežnim žlijezdama ili u tumoru. Terapija abirateron acetatom
smanjuje koncentraciju testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (pri
primjeni komercijalnih testova) kada se daje u kombinaciji sa LHRH
analozima (ili uz orhiektomiju).
Farmakodinamska dejstva
Abirateron acetat snižava koncentraciju testosterona i drugih androgena
u serumu do manjih nivoa od onih koji se postižu primjenom samih analoga
LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije CYP17
enzima koji je neophodan za biosintezu androgena. Antigen specifičan za
prostatu (PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa karcinomom
prostate. U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata koji nijesu
odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata koji
su uzimali abirateron acetat i kod 10% pacijenata koji su dobijali
placebo, postignuto je smanjenje vrijednosti PSA za najmanje 50% u
odnosu na početne vrijednosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane
placebo-kontrolisane kliničke studije faze III (studije 3011, 302 i 301)
kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. Studija 3011 je obuhvatila pacijente sa
novodijagnostifikovanim (unutar 3 mjeseca od randomizacije) mHSPC koji
su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički faktori
visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sljedeća 3 faktora
rizika: (1) Gleason skor ≥8; (2) postojanje 3 ili više lezija na snimku
kostiju; (3) prisustvo mjerljivih visceralnih (isključujući oboljenja
limfnih nodusa) metastaza. U aktivnoj grupi (grupa koja uzima aktivnu
supstancu), abirateron acetat je bio primijenjen u dozi od 1000 mg na
dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno uz
androgen deprivacionu terapiju (ADT) (LHRH agonisti ili orhiektomija)
što je bila standardna terapija. Pacijenti u kontrolnoj grupi su primili
ADT i placebo umjesto abirateron acetata i prednizona. Studija 302 je
uključivala pacijente koji nijesu primali docetaksel, dok su u studiju
301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel.
Pacijenti su primali neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti
orhiektomiji. U aktivnoj grupi, abirateron acetat je primjenjivan u dozi
od 1000 mg na dan u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili
prednizolona 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi su
dobijali placebo u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili
prednizolona 5 mg dva puta na dan.
Same promjene u koncentraciji PSA u serumu ne predviđaju uvijek kliničku
korist. Prema tome, u svim studijama je bilo preporučeno da pacijenti
nastave sa terapijom primijenjenom u studiji, dok se ne dostignu
kriterijumi za prekidanje terapije kako je navedeno u daljem tekstu za
svaku studiju.
U svim studijama primjena spironolaktona nije bila dozvoljena, jer se
spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća vrijednost
PSA.
Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostifikovanim mHSPC visokog rizika)
U studiji 3011 (n=1199), prosječna starost uključenih pacijenata je bila
67 godina. Broj pacijenata koji su uzimali lijek abirateron acetat prema
rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 832 (69,4%), azijati 246
(20,5%), crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%),
nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%), i 3 (0,3%) američka indijanca ili
domoroca sa Aljaske. Vrijednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili
1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu,
nekontrolisanom hipertenzijom, izraženim srčanim oboljenjem ili sa
srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni.
Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji,
radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski karcinom prostate su
bili isključeni. Izuzetak su bili pacijenti sa do 3 mjeseca androgen
deprivacione terapije (ADT) ili 1 ciklusom palijativne radijacije ili
hirurškim zahvatom za liječenje simptoma koji su rezultat metastatskog
oboljenja. Koprimarni parametri praćenja efikasnosti su bili ukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez
radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free
survival, rPFS). Medijana početne vrijednosti rezultata bola, mjereno
prema kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form,
BPI-SF) je bila 2,0 i u aktivnoj i u placebo grupi. Dodatno uz
koprimarne krajnje tačke praćenja ishoda, korist je takođe procjenjivana
i vremenom do pojave događaja povezanih sa kostnim sistemom (engl.
skeletal-related event, SRE), vremenom do sljedeće terapije za karcinom
prostate, vremenom do započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije
bola i vremenom do progresije vrijednosti PSA. Terapija se nastavila do
progresije bolesti, povlačenja pristanka, pojave neprihvatljive
toksičnosti ili smrti.
Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao
vrijeme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti
zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju
prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili
progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u (prema kriterijumima
RECIST 1,1).
Zabilježena je značajna razlika u rPSF između ispitivanih grupa (vidjeti
Tabelu 2 i Sliku 1.)
Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana
analiza; populacija predviđena za liječenje (engl. Intent–to-treat)
(Studija PCR3011)
-----------------------------------------------------------------------
AA-P Placebo
----------------------- ----------------------- -----------------------
Randomizovani 597 602
ispitanici
Događaj 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzurisano 358 (60,0%) 248 (41,2%)
Vrijeme do događaja
(mjeseci)
Medijana (95% CI) 33,02 (29,57; NP) 14,78 (14,69; 18,27)
Raspon (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)
p-vrijednost^(a) < 0,0001
Odnos rizika (95% 0,466 (0,394; 0,550)
CI)^(b)
-----------------------------------------------------------------------
Napomena: +=cenzurisano opažanje, NP=nije procjenjivo. Radiografska
progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanju rPFS događaja.
AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i prednizon.
CI – interval pouzdanosti
^(a) p-vrijednost je iz log-rank testa stratifikovanog prema vrijednosti
ECOG funkcionalnog statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne
ili prisutne).
^(b) Odnos rizika je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.
Odnos rizika <1 je u korist AA-P.
Slika 1: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz preživljavanja bez radiografske progresije; populacija predviđena za liječenje (Studija PCR3011)
[]
Statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju u korist
grupe koja je uzimala AA-P sa androgen deprivacionom terapijom (ADT)
bilo je zabilježeno sa 34%-nim smanjenjem rizika od smrti u odnosu na
grupu koja je dobijala placebo sa androgen deprivacionom terapijom
(HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001) (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).
Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih abirateron acetatom
ili placebom (Studija PCR3011); analiza podataka populacije predviđene
za liječenje
+-----------------------+----------------------------------------+----------------------+
| Ukupno preživljavanje | AA-P | Placebo |
| | | |
| | (N=597) | (N=602) |
+=======================+==================+:===================:+:====================:+
| Smrtni ishod (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| | | |
| Medijana preživljavanja (mjeseci) | 53,3 | 36,5 |
| | | |
| (95% CI) | (48,2, NP) | (33,5, 40,0) |
+-----------------------+------------------+---------------------+----------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,66 (0,56, 0,78) |
+-----------------------+---------------------------------------------------------------+
NP=nije procjenjivo. AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i
prednizon.
CI – interval pouzdanosti
Odnos rizika je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika. Odnos
rizika <1 je u korist AA-P
Slika 2: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz ukupnog preživljavanja; analiza
populacije predviđene za liječenje (Studija PCR3011)
[]
Analize podgrupa dosljedno ukazuju na prednost terapije abirateron
acetatom. Terapijski efekat abirateron acetata i prednizona na
preživljavanje bez radiografske progresije bolesti i ukupno
preživljavanje u svim prethodno definisanim podgrupama je bio povoljan i
u skladu sa cjelokupnom ispitivanom populacijom. Jedini izuzetak je
podgrupa sa ECOG rezultatom 2, gdje nije zabilježen napredak, međutim,
mala veličina uzorka (n=40) ograničava izvođenje bilo kakvog značajnog
zaključka.
Pored navedenih poboljšanja vezanih za ukupno preživljavanje i
preživljavanje bez radiografske progresije bolesti, korist abirateron
acetata je dokazana u odnosu na placebo i u svim
prospektivno-definisanim sekundarnim krajnjim tačkama.
Studija 302 (pacijenti koji nijesu primali hemioterapiju)
U ovu studiju su uključeni pacijenti koji nijesu primali hemioterapiju,
asimptomatični ili sa blagim simptomima, i kod kojih hemioterapija još
uvijek nije bila klinički indikovana. Rezultat 0-1 na kratkom upitniku
za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) za najjači bol u
posljednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a rezultat 2-3 je smatran
blago simptomatski.
U studiji 302 (n=1088), prosječna starost uključenih pacijenata je bila
71 godina za pacijente koji su uzimali abirateron acetat uz prednizon
ili prednizolon, i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz
prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat, prema rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 520 (95,4%),
crna rasa 15 (2,8%), azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). ECOG
fukcionalni status je bio 0 za 76% pacijenata, i 1 za 24% pacijenata u
obje grupe. 50% pacijenata su imali samo metastaze na kostima, dodatnih
31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima ili limfnim
nodusima, dok je 19% pacijenata imalo samo metastaze na mekom tkivu ili
limfnom nodusu. Pacijenti sa visceralnim mestastazama su bili
isključeni. Koprimarni parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno
preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS).
Dodatno uz koprimarne parametre praćenja ishoda, korist je takođe
procjenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol karcinomskog
porijekla, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom
do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do
progresije vrijednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne grupe za
karcinom prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2).
Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do
kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vrijeme
potvrđene radiografske progresije po nahođenju istraživača.
Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je procijenjeno
upotrebom sekvencijalnog snimanja (engl. sequential imaging studies),
kao što je definisano PCWG2 kriterijumima (za lezije na kostima) i
modifikovanim Kriterijumima za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora
(engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije
na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen centralni pregled
radiografske procjene progresije.
U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji
su dobili lijek abirateron acetat i 251 (46%) pacijenata koji su dobili
placebo, imali su radiografske dokaze progresije ili su umrli.
Primijećena je značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (vidjeti
Tabelu 4 i Sliku 3).
Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod
pacijenata koji su dobijali abirateron acetat ili placebo u kombinaciji
sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu
orhiektomiju
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | Abirateron acetat | Placebo |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+:======================+:======================:+:======================:+
| Preživljavanje bez | | |
| radiografske | | |
| progresije (rPFS) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Progresija ili smrtni | 150 (28%) | 251 (46%) |
| ishod (%) | | |
| | nije dostignuto | 8,3 |
| Medijana rPFS u | | |
| mjesecima | (11,66, NP) | (8,12, 8,54) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% | 0,425 (0,347; 0,522) |
| CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
NP- Nije procijenjeno
* p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)
**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu
Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske
progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili
placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH
ili prethodnu orhiektomiju
[]
AA = Abirateron acetat
Ipak, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge
interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procjena rPFS
od strane istraživača, izvršena je kao analiza praćenja osjetljivosti i
prikazana je u Tabeli 5 i na Slici 4.
Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju
ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 336
(62%) u grupi koja je uzimala placebo. Terapija abirateron acetatom
smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrti za 47% u odnosu na
placebo (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Medijana rPFS je
16,5 mjeseci u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 8,3 mjeseca u
grupi koja je dobijala placebo.
Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod
pacijenata koji su primali abirateron acetat ili placebo u kombinaciji
sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu
orhiektomiju
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | Abirateron acetat | Placebo |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+:======================+:======================:+:======================:+
| Preživljavanje bez | | |
| radiografske | | |
| progresije (rPFS) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Progresija ili smrtni | 271 (50%) | 336 (62%) |
| ishod (%) | | |
| | 16,5 | 8,3 |
| Medijana rPFS u | | |
| mjesecima | (13,80; 16,79) | (8,05; 9,43) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% | 0,530 (0,451, 0,623) |
| CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
* p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)
**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron-acetatu
Slika 4: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske
progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili
placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH
ili prethodnu orhiektomiju (druga interim analiza ukupnog preživljavanja
(OS) - procjena istraživača)
[]
AA = Abirateron acetat
Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 333 zabilježena smrtna ishoda. Studija je bila otvorena (engl.
unblinded) na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz
placebo grupe bila je ponuđena terapija abirateron acetatom. Ukupno
preživljavanje je bilo duže sa abirateron acetatom nego sa placebom, sa
smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934],
p=0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje (OS) nijesu bili
kompletni i rezultati interim analize nijesu dostigli unaprijed utvrđenu
granicu obustavljanja za statističku značajnost (vidjeti Tabelu 6).
Nastavljeno je praćenje preživljavanja nakon ove interim analize (IA).
Planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 741 zabilježena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 mjeseci).
Umrlo je 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat,
u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo.
Dokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist
grupe koja je uzimala abirateron acetat sa smanjenjem rizika od smrti od
19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem
medijane vremena ukupnog preživljavanja od 4,4 mjeseca (abirateron
acetat 34,7 mjeseca; placebo 30,3 mjeseca) (vidjeti Tabelu 6 i Sliku 5).
Ovo poboljšanje je dokazano iako je 44% pacijenata u placebo grupi
dobilo lijek abirateron acetat kao narednu terapiju.
Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
+-----------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| | Abirateron acetat | Placebo |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+=====================+=============+:=================+:==================:+:====================:+
| Interim analiza preživljavanja | | |
+-----------------------------------+------------------+--------------------+----------------------+
| Smrtni ishod (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
| | | |
| Medijana preživljavanja (mjeseci) | nije dostignuto | 27,2 |
| | | |
| (95% CI) | (NP; NP) | (25,95, NP) |
+-----------------------------------+------------------+--------------------+----------------------+
| p-vrijednost* | 0,0097 |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% CI) | 0,752 (0,606, 0,934) |
+-----------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Završna analiza preživljavanja | | |
+-----------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Smrtni ishod (%) | 354 (65%) | 387 (71%) |
+---------------------+-------------+---------------------------------------+----------------------+
| Medijana ukupnog | 34,7 | 30,3 |
| preživljavanja u | (32,7; 36,8) | (28,7; 33,3) |
| mjesecima | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------+-------------+---------------------------------------+----------------------+
| p-vrijednost* | 0,0033 |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% CI) | 0,806 (0,697; 0,931) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
NP- Nije procijenjeno
CI – interval pouzdanosti
*p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)
**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu.
Slika 5: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja kod pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, završna
analiza
[]
AA = Abirateron acetat
Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist
terapije abirateron acetatom u odnosu na placebo je pokazana u svim
sekundarnim parametrima praćenja ishoda:
1) Vrijeme do progresije vrijednosti PSA zasnovano na kriterijumima
PCWG2: Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA je bila 11,1
mjesec za pacijente koji su uzimali abirateron acetat, i 5,6 mjeseci
za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420;
0,568], p < 0,0001). Vrijeme do progresije vrijednosti PSA je bilo
približno udvostručeno sa terapijom abirateron acetatom (HR=0,488).
Udio ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja
je uzimala lijek abirateron acetat nego u grupi koja je dobijala
placebo (62% prema 24%; p<0,0001). Od ispitanika sa mjerljivim
oboljenjem mekog tkiva koji su uzimali abirateron acetat, značajno
je povećan broj potpunih ili djelimičnih tumorskih odgovora.
2) Vrijeme do upotrebe opijata za karcinomski bol: Medijana vremena do
upotrebe opijata za bol usljed karcinoma prostate, u vrijeme završne
analize, bila je 33,4 mjeseca za pacijente koji su uzimali
abirateron acetat, dok je u grupi koja je dobijala placebo bilo 23,4
mjeseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p<0,0001).
3) Vrijeme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena
do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 25,2 mjeseca kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, i 16,8 mjeseci kod
pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487;
0,691], p < 0,0001).
4) Vrijeme do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1:
Medijana vremena do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog
statusa ≥ 1 je bila 12,3 mjeseca kod pacijenata koji su uzimali
abirateron acetat, i 10,9 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali
placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Sljedeći parametri efikasnosti studije su pokazali statistički značajnu
prednost u korist terapije abirateron acetatom:
Objektivni odgovor: Objektivni odgovor je definisan kao udio ispitanika
sa mjerljivom bolešću (prisustvo najmanje jedne mjerljive lezije, engl.
measurable disease) koji su dostigli potpun ili djelimičan odgovor prema
RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog
nodusa bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udio ispitanika
sa mjerljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni
odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateron acetat, i 16% u
grupi koja je dobijala placebo (p<0,0001).
Bol: Terapija abirateron acetatom značajno je smanjila rizik od
progresije intenziteta prosječnog bola za 18% u poređenju sa placebom
(p=0,0490). Medijana vremena do progresije je bila 26,7 mjeseci u grupi
pacijenata koja je uzimala abirateron acetat, i 18,4 mjeseca u grupi
koja je dobijala placebo.
Vrijeme do smanjenja FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer
Therapy-Prostate) (ukupan rezultat): Terapija abirateron acetatom
smanjila je rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u
poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do pada FACT-P
(ukupan rezultat) je bila 12,7 mjeseci u grupi koja je uzimala
abirateron acetat, i 8,3 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.
Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)
Studija 301 je uključila pacijente koji su prethodno primali docetaksel.
Nije bilo potrebno da kod pacijenata koji su primali docetaksel dođe do
progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede
do prekida terapije. Pacijenti su održavani na ispitivanoj terapiji sve
do progresije vrijednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na
početne/najniže vrijednosti za svakog pacijenta) uz protokolom
definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku
progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su prethodno
primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate. Primarni
parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.
Srednja starost uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon 39-95).
Broj pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, prema rasnim grupama
bio je sljedeći: bijela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), azijati
11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11% uključenih
pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata je imalo radiografske
dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrijednosti PSA; 70%
pacijenata je prethodno primilo jednu citotoksičnu terapiju, a 30%
pacijenata je primilo dvije citotoksične terapije. Metastaze na jetri su
bile prisutne kod 11% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat.
U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabilježena smrtna ishoda,
umrlo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat,
u poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su dobijali placebo. Kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježeno je statistički
značajno poboljšanje u medijani ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu
7).
Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su uzimali ili
abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| | Abirateron acetat | Placebo |
| | | |
| | (N=797) | (N=398) |
+=======================+:=================+:=================:+:====================:+
| Primarna analiza | | |
| preživljavanja | | |
+-----------------------+------------------+-------------------+----------------------+
| Smrtni ishod (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| | | |
| Medijana preživljavanja (mjeseci) | 14,8 | 10,9 |
| | | |
| (95% CI) | (14,1; 15,4) | (10,2; 12,0) |
+-----------------------+------------------+-------------------+----------------------+
| p-vrijednost^(a) | <0,0001 |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% | 0,646 (0,543, 0,768) |
| CI)^(b) | |
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| Ažurirana analiza | | |
| preživljavanja | | |
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| Smrtni ishod (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| Medijana | 15,8 | 11,2 |
| preživljavanja | (14,8; 17,0) | (10,4; 13,1) |
| (mjeseci) | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,740 (0,638; 0,859) |
| CI)^(b) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------+
CI – interval pouzdanosti
^(a) p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema
vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola
(prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2),
i tipu progresije bolesti (samo PSA ili radiografska progresija).
^(b) Odnos rizika je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalnih
rizika. Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu.
U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procjene poslije nekoliko
početnih mjeseci terapije, preživio je veći udio pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat u poređenju sa udjelom pacijenata koji su
dobijali placebo (vidjeti Sliku 6).
Slika 6: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
[]
AA=abirateron acetat
Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su dosljednu korist od
terapije abirateron acetatom, kada se radi o preživljavanju (vidjeti
Sliku 7).
Slika 7: Ukupno preživljavanje, po podgrupama: odnos rizika i interval
pouzdanosti 95%
[]
AA=abirateron acetat; BPI=Kratak upitnik za bol; CI= interval
pouzdanosti; ECOG=Funkcionalni status prema klasifikaciji Istočne
kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group,
ECOG); HR=odnos rizika; NP=nije procjenjivo
Uz zabilježeno poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni
parametri praćenja efikasnosti studije dali su prednost abirateron
acetatu i bili su statistički značajni nakon podešavanja za višestruka
ispitivanja:
1) Pacijenti koji su uzimali abirateron acetat pokazali su značajno
veću stopu odgovora na terapiju, mjerenu preko vrijednosti ukupnog
PSA (koja se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu
vrijednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo,
38% naspram 10%, p < 0,0001.
2) Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA iznosila je 10,2
mjeseci za pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 6,6 mjeseci
za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462;
0,728], p < 0,0001).
3) Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6
mjeseci za pacijente koji su uzimali abirateron acetat, i 3,6
mjeseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI:
[0,585; 0,776], p < 0,0001).
Bol
Udio pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u
grupi koja je uzimala abirateron acetat nego onoj koja je dobijala
placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Pacijent koji reaguje na
ublažavanje bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje
intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrijednost
dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata,
bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja u
razmaku od četiri nedjelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod
pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola ≥ 4 i pri najmanje još
jednom rezultatu procjene intenziteta bola nakon početka terapije
(N=512).
Manji udio pacijenata koji su uzimali abirateron acetat imao je
progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo poslije 6
mjeseci (22% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 38%) i 18 mjeseci
(35% naspram 46%). Progresija bola je definisana kao porast intenziteta
najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost dobijenu prema
kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez smanjenja
upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja, ili povećana upotreba
analgetika za ≥ 30% zabilježena u dva uzastopna ocjenjivanja. Vrijeme do
progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 mjeseci u grupi koja
je uzimala abirateron acetat, prema 4,7 mjeseci u grupi koja je dobijala
placebo.
Događaji povezani sa kostnim sistemom
Manji udio pacijenata u grupi koja je uzimala abirateron acetat imao je
događaje u vezi sa kostnim sistemom u poređenju sa grupom koja je
dobijala placebo poslije 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30%
naspram 40%), i 18 mjeseci (35% naspram 40%). Vrijeme do prvog događaja
povezanog sa kostnim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je uzimala
abirateron acetat bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe,
odnosno 9,9 mjeseci naspram 4,9 mjeseci. Događaj povezan sa kostnim
sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene
moždine, palijativno zračenje kosti, ili hirurška intervencija na kosti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja abirateron acetata u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u uznapredovalom karcinomu prostate. Vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon primjene abirateron acetata, farmakokinetika abiraterona
ispitivana je na zdravim ispitanicima, pacijentima sa uznapredovalim
metastatskim karcinomom prostate i ispitanicima bez karcinoma sa
bubrežnom ili hepatičkom insuficijencijom. Abirateron acetat se in vivo
brzo konvertuje u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti
dio 5.1).
Resorpcija
Nakon oralne primjene abirateron acetata na prazan stomak, vrijeme
postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi
približno 2 sata.
Primjena abirateron acetata sa hranom, u poređenju sa primjenom na
prazan stomak (našte) dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti
abirateronu, do 10 puta (PIK) i do 17 puta (C_(max)), zavisno od
sadržaja masti u obroku. Uzimajući u obzir normalne varijacije u
sadržaju i sastavu obroka, uzimanje lijeka Jonosol uz obroke može
dovesti do velikih varijacija u izloženosti lijeku. Prema tome, lijek
Jonosol se ne smije uzimati sa hranom. Jonosol tablete se moraju uzeti u
jednoj dozi jedanput na dan na prazan želudac. Lijek Jonosol se mora
uzimati najmanje dva sata poslije jela, a hrana se ne smije jesti barem
jedan sat nakon uzimanja lijeka Jonosol. Tablete se moraju progutati
cijele, sa vodom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezivanje ¹⁴C-abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi
99,8%. Prividni volumen distribucije je procijenjen na 5.630 l, što
govori da se abirateron ekstenzivno distribuira u periferna tkiva.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene ¹⁴C-abirateron acetata u vidu kapsula, abirateron
acetat se hidrolizuje u abirateron, koji se dalje metaboliše putem
sulfacije, hidroksilacije i oksidacije, prvenstveno u jetri. Većina
radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) se nalazi u obliku
metabolita abiraterona. Od 15 detektabilnih, 2 glavna metabolita,
abirateron sulfat i N-oksid abirateron sulfat, čine približno 43% ukupne
radioaktivnosti.
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15
časova na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Po oralnoj
primjeni 1000 mg ¹⁴C-abirateron acetata, oko 88% radioaktivne doze se
izlučuje fecesom, a 5% urinom. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu su
nepromijenjen abirateron acetat (55% date doze) i abirateron (22% date
doze).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetika abirateron acetata poređena je kod ispitanika sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, odnosno B) i
kontrolne grupe zdravih ispitanika. Sistemska izloženost abirateronu
nakon jedne oralne doze od 1000 mg povećava se za oko 11% kod ispitanika
sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 260% kod onih koji čija je
funkcija jetre umjereno oštećena. Srednje poluvrijeme eliminacije
abiraterona je produženo na oko 18 časova kod ispitanika sa blagim
oštećenjem funkcije jetre, i na oko 19 časova kod ispitanika sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
U drugoj studiji, ispitivana je famakokinetika abiraterona kod
ispitanika sa teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class
C) i 8 kontrolnih zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kod
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa
normalnom funkcijom jetre, sistemska izloženost (PIK) abirateronu je
bila povećana za oko 600%, dok je frakcija slobodnog lijeka bila
povećana za 80%.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa postojećim blagim
oštećenjem funkcije jetre. S druge strane, pacijenti sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist jasno prevazilazi mogući
rizik zahtijevaju pažljiv pristup pri primjeni abirateron acetata
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Abirateron acetat ne treba davati
pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2,
4.3, 4.4).
Ukoliko se tokom terapije kod pacijenata razvije hepatotoksičnost,
obustava terapije i prilagođavanje doze mogu biti neophodni (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Farmakokinetika abirateron acetata je upoređena kod pacijenata sa
terminalnim oblikom bubrežne bolesti koji su na stabilnom programu
hemodijalize sa kontrolnim ispitanicima normalne bubrežne funkcije.
Sistemska izloženost abirateronu poslije pojedinačne oralne doze od 1000
mg nije povećana kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji
su na dijalizi. Davanje ovog lijeka pacijentima sa oštećenjem funkcije
bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega, ne iziskuje
smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod
pacijenata sa karcinomom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Stoga se kod ovih pacijenata savjetuje oprez.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U svim studijama toksičnosti na životinjama, koncentracije testosterona
u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat, uočene su promjene u
vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili histopatoloških promjena
na nivou reproduktivnih organa, nadbubrežnih žlijezda, hipofize i
mliječnih žlijezda. Sve promjene su pokazale potpunu ili djelimičnu
reverzibilnost. Promjene u reproduktivnim organima i
androgen-senzitivnim organima su u skladu sa farmakologijom abiraterona.
Sve hormonske promjene uslovljene terapijom su bile reverzibilne ili su
pokazale tendenciju poboljšanja nakon 4-nedjeljnog perioda oporavka.
U studijama ispitivanja plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateron
acetat je smanjio plodnost, što je bilo potpuno reverzibilno tokom 4 do
16 nedjelja nakon prestanka primjene abirateron acetata.
U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova, abirateron acetat je
uticao na trudnoću, uključujući smanjenje fetalne težine i
preživljavanje. Uočeni su efekti na spoljne genitalije, iako abirateron
acetat nije bio teratogen.
U datim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koje su rađene na
pacovima, svi efekti su bili povezani sa farmakološkom aktivnošću
abiraterona.
Izuzev promjena na reproduktivnim organima koje su zabilježene u svim
toksikološkim ispitivanjima na životinjama, pretklinički podaci ne
ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih
ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Abirateron acetat nije bio
karcinogen u 6-mjesečnom ispitivanju na transgenskim (Tg.rasH2)
miševima. U 24-mjesečnom ispitivanju karcinogenosti kod pacova,
abirateron acetat je povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija
u testisima. Smatra se da je ovaj nalaz povezan sa farmakološkim
dejstvom abiraterona i da je specifičan za pacove. Abirateron acetat
nije bio karcinogen kod ženki pacova.
Procjena rizika za okolinu
Aktivna supstanca, abirateron, pokazuje ekološki rizik za vodenu
sredinu, naročito za ribe.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci(ekscipijenasa)
Jonosol, 250 mg, film tablete
Jezgro tablete:
- Kroskarameloza natrijum
- Natrijum laurilsulfat
- Povidon, K 30 (E1201)
- Celuloza, mikrokristalna 102 (E460)
- Laktoza, monohidrat
- Silicijum dioksid koloidni bezvodni (E551)
- Magnezijum stearat (E470b)
Film omotač tablete:
- Polivinil alkohol (E1203)
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 3350 (E1521)
- Talk (E553b)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Jonosol, 250 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-OPA/Al/PVC blister ili Al-PVC/PE/PVDC
blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaie 12
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Jonosol, film tableta, 250mg, blister, 120 film tableta: 2030/22/2405 –
5578 od 29.09.2022. godine
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Jonosol, 250 mg, film tablete
INN: abirateron
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jonosol, 250 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 250 mg abirateron acetata.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 32.3 mg laktoze (34 mg u obliku laktoze
monohidrata).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Jonosol, 250 mg, film tablete
Bijele do skoro bijele, ovalne film tablete sa utisnutim “250“ na jednoj
strani sa dimenzijama
14,2 mm x 7,2 mm.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Jonosol je indikovan u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom za:
- terapiju novodijagnostikovanog visokorizičnog metastatskog
hormon-senzitivnog karcinoma prostate (engl. metastatic
Hormone-Sensitive Prostate Cancer, mHSPC) kod odraslih muškaraca u
kombinaciji sa androgen deprivacionom terapijom (engl. androgen
deprivation therapy, ADT) (vidjeti dio 5.1);
- terapiju metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju
(engl. metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer, mCRPC), kod
asimpotmatskih ili blago simptomatskih odraslih muškaraca nakon
neuspješne androgen deprivacione terapije i kod kojih hemioterapija i
dalje nije klinički indikovana (vidjeti dio 5.1);
- terapiju metastatskog karcinoma prostate rezistentnog na kastraciju
(mCRPC), kod odraslih muškaraca kod kojih je bolest progredirala tokom
ili nakon hemioterapijskog protokola zasnovanog na docetakselu.
4.2. Doziranje i način primjene
Ovaj lijek treba da propiše odgovarajući zdravstveni radnik.
Doziranje
Preporučena doza je 1000 mg (četiri tablete od 250 mg ili dvije tablete
od 500 mg) kao pojedinačna dnevna doza koja se ne smije uzimati sa
hranom (vidjeti dio „Način primjene“). Uzimanje ovih tableta sa hranom
povećava sistemsku izloženost abirateronu (vidjeti djelove 4.5 i 5.2).
Doziranje prednizona ili prednizolona
Za mHSPC, lijek Jonosol se uzima sa 5 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.
Za mCRPC, lijek Jonosol se uzima sa 10 mg prednizona ili prednizolona
jednom dnevno.
Medicinsku kastraciju sa analozima LHRH (engl. luteinising hormone
releasing hormone) treba nastaviti tokom terapije kod pacijenata koji
kojih nije izvršena hirurška kastacija.
Preporučeno praćenje
Prije započinjanja terapije treba izmjeriti vrijednost transaminaza u
serumu, zatim mjerenja ponavljati svake dvije nedjelje tokom prva tri
mjeseca terapije, a potom jednom mjesečno. Krvni pritisak, koncentraciju
kalijuma u serumu i retenciju tečnosti treba mjesečno kontrolisati.
Ipak, pacijente sa značajnim rizikom od kongestivne srčane
insuficijencije treba pratiti na svake 2 nedjelje tokom prva tri mjeseca
terapije i jednom mjesečno nakon toga (vidjeti dio 4.4).
Kod pacijenata sa već postojećom hipokalijemijom ili kod kojih se
hipokalijemija razvije tokom terapije lijekom Jonosol, razmotriti
održavanje koncentracije kalijuma na ≥ 4,0 mM.
Kod pacijenata kod kojih se razvije toksičnost ≥ 3 stepena uključujući
hipertenziju, hipokalijemiju, edeme i druge toksičnosti koje nijesu
izazvane mineralokortikoidima, terapiju treba obustaviti i započeti
odgovarajuću medicinsku pomoć. Terapiju lijekom Jonosol ne treba ponovo
započinjati dok se simptomi toksičnosti ne povuku na stepen 1 ili na
početne vrijednosti.
U slučaju da se propusti dnevna doza bilo lijeka Jonosol, bilo
prednizona ili prednizolona, terapiju treba nastaviti sjutradan
uobičajenom dnevnom dozom.
Hepatotoksičnost
Za pacijente kod kojih se tokom terapije razvije hepatotoksičnost (nivoi
alanin aminotransferaza [ALT] ili aspartat aminotransferaza [AST] pređu
vrijednost 5 puta veću od gornje granice normale [GGN]), terapiju treba
odmah obustaviti (vidjeti dio 4.4). Kada se vrijednosti funkcionalnih
testova jetre pacijenta vrate na početni nivo, može se ponovo uvesti
terapija, ali smanjenom dozom od 500 mg jednom dnevno. Kod pacijenata
kojima se ponovo uvodi terapija, vrijednosti transaminaza u serumu treba
kontrolisati najmanje jednom u dvije nedjelje tokom prva tri mjeseca, a
potom jednom mjesečno. Ako se hepatotoksičnost javi i sa redukovanom
dozom od 500 mg dnevno, terapiju treba prekinuti.
Ako se kod pacijenta u bilo kom trenutku razvije teška hepatotoksičnost
(vrijednost ALT ili AST 20 puta veća od gornje granice normale),
terapiju treba prekinuti i više je ne započinjati.
Oštećenje funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa postojećim blagim
oštećenjem funkcije jetre, Child-Pugh klase A.
Dokazano je da umjereno oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase B)
povećava sistemsku izloženost abirateronu za približno četiri puta nakon
primjene pojedinačnih oralnih doza abirateron-acetata od 1000 mg
(vidjeti dio 5.2). Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti
primjene višestrukih doza abirateron acetata kod pacijenata sa umjerenim
ili teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C).
Prilagođavanje doze se ne može predvidjeti. Primjeni lijeka Jonosol
treba pažljivo pristupiti kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre, kod kojih korist primjene treba jasno da prevazilazi
mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Jonosol ne treba
primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(vidjeti djelove 4.3, 4.4 i 5.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Nije neophodno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem bubrežne
funkcije (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema kliničkog iskustva sa
pacijentima koji imaju karcinom prostate i teško oštećenje funkcije
bubrega. Kod ovih pacijenata savjetuje se oprez (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Nema relevantne primjene lijeka Jonosol u pedijatrijskoj populaciji.
Način primjene
Lijek Jonosol je namijenjen za oralnu upotrebu.
Tablete se moraju uzeti u jednoj dozi jedanput na dan na prazan želudac.
Lijek Jonosol se mora uzimati najmanje dva sata nakon jela, a hrana se
ne smije jesti barem jedan sat nakon uzimanja lijeka Jonosol. Tablete
lijeka Jonosol se moraju progutati cijele s vodom.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.
- Žene koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti dio 4.6).
- Teško oštećenje funkcije jetre (Child-Pugh klase C (vidjeti djelove
4.2, 4.4, i 5.2)).
- Lijek Jonosol sa prednizonom ili prednizolom je kontraindikovan u
kombinaciji sa radijumom-223 (Ra-223)
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipertenzija, hipokalijemija, retencija tečnosti i srčana
insuficijencija usljed porasta nivoa mineralokortikoida
Lijek Jonosol može izazvati hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti (vidjeti dio 4.8) usljed inhibicije CYP17 i porasta nivoa
mineralokortikoida (vidjeti dio 5.1). Istovremena primjena
kortikosteroida suprimira oslobađanje adenokortikotropnog hormona
(ACTH), što dovodi do smanjene incidence i težine ovih neželjenih
reakcija. Potreban je oprez pri liječenju pacijenata čija već postojeća
medicinska stanja mogu biti pogoršana povećanjem krvnog pritiska,
hipokalijemijom (npr. kod onih koji uzimaju kardiotonične glikozide),
ili retencijom tečnosti (npr. kod onih sa srčanom insuficijencijom,
teškom ili nestabilnom anginom pektoris, nedavnim infarktom miokarda ili
ventrikularnom aritmijom, kao i kod osoba sa teškim oštećenjem bubrežne
funkcije).
Lijek Jonosol treba primjenjivati oprezno kod pacijenata sa
kardiovaskularnim bolestima u anamnezi. Iz studija faze III sprovedenih
sa abirateron acetatom isključeni su pacijenti sa: nekontrolisanom
hipertenzijom; klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo
infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajem u prethodnih
6 mjeseci; teškom ili nestabilnom anginom; srčanom insuficijencijom
klase III ili IV (studija 301) ili klase II do IV (studije 3011 i 302)
po NYHA klasifikaciji (engl. New York Heart Association Class); sa
ejekcionom frakcijom srca < 50%. Iz studija 3011 i 302 su bili
isključeni pacijenti sa atrijalnom fibrilacijom ili drugim srčanim
aritmijama koje zahtijevaju medicinsku terapiju. Nije utvrđena
bezbjednost primjene kod pacijenata koji imaju ejekcionu frakciju lijeve
komore (engl. left ventricular ejection fraction, LVEF) < 50% ili srčanu
insuficijenciju NYHA klase III ili IV (studija 301) ili srčanu
insuficijenciju NYHA klase II do IV (u studijama 3011 i 302) (vidjeti
djelove 4.8 i 5.1).
Prije liječenja pacijenata sa značajnim rizikom za nastanak kongestivne
srčane insuficijencije (npr. srčana insuficijencija, nekontrolisana
hipertenzija ili srčani događaji, kao što je ishemijska bolest srca u
anamnezi) treba razmotriti dobijanje procjene srčane funkcije (npr.
ultrazvuk srca). Prije terapije lijekom Jonosol, treba liječiti srčanu
insuficijenciju i optimizovati srčanu funkciju. Hipertenziju,
hipokalijemiju i retenciju tečnosti treba korigovati i kontrolisati.
Tokom terapije treba kontrolisati krvni pritisak, koncentraciju kalijuma
u serumu, retenciju tečnosti (dobijanje na težini, periferni edemi), i
druge znake i simptome kongestivne srčane insuficijencije, na svake 2
nedjelje u toku 3 mjeseca, nakon toga jednom mjesečno, i korigovati
primijećena odstupanja. Produženje QT intervala je bilo primijećeno kod
pacijenata koji su imali hipokalijemiju povezanu sa primjenom abirateron
acetata. Neophodno je procijeniti srčanu funkciju prema kliničkim
indikacijama, sprovesti odgovarajuće mjere i razmotriti prekid terapije
ukoliko postoji klinički značajno smanjenje srčane funkcije (vidjeti dio
4.2).
Hepatotoksičnost i oštećenje funkcije jetre
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima dolazilo je do značajnog
povećanja vrijednosti enzima jetre zbog čega je terapija prekidana ili
je doza modifikovana(vidjeti dio 4.8). Vrijednosti transaminaza u serumu
treba mjeriti prije započinjanja ove terapije, na svake dvije nedjelje u
prva tri mjeseca terapije i potom jednom mjesečno. Ako se razviju
klinički simptomi ili znaci koji ukazuju na hepatotoksičnost, odmah
treba izmjeriti vrijednosti transaminaza u serumu. Ako u bilo kom
trenutku vrijednost ALT ili AST pređe petostruku vrijednost gornje
granice normale, terapiju treba odmah obustaviti i pažljivo pratiti
funkciju jetre. Terapija se može ponovo uvesti, sa smanjenom dozom, ali
tek kada se vrijednosti funkcionalnih testova jetre vrate na početni
nivo (vidjeti dio 4.2).
Ako pacijenti razviju tešku hepatotoksičnost (vrijednost ALT ili AST 20
puta veća od gornje granice normale) u bilo kom trenutku terapije,
terapiju treba prekinuti i više je ne uvoditi kod ovih pacijenata.
Pacijenti sa aktivnim ili simptomatskim virusnim hepatitisom su bili
isključeni iz kliničkih ispitivanja; stoga nema podataka koji bi
podržali upotrebu lijeka Jonosol u ovoj populaciji.
Nema podataka o kliničkoj bezbjednosti i efikasnosti primjene
višestrukih doza abirateron acetata kod pacijenata sa umjerenim ili
teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase B ili C). Primjenu
lijeka Jonosol treba pažljivo procijeniti kod pacijenata sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre, kod kojih korist primjene treba jasno da
prevazilazi mogući rizik (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). Lijek Jonosol se
ne smije primjenjivati kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre (vidjeti djelove 4.2, 4.3 i 5.2).
U periodu postmarketinškog praćenja, bili su prijavljeni rijetki
slučajevi akutne insuficijencije jetre i fulminantnog hepatitisa, od
kojih su neki bili sa smrtnim ishodom (vidjeti dio 4.8.).
Obustava primjene kortikosteroida i rješavanje stresnih situacija
Savjetuje se oprez i praćenje eventualne pojave adrenokortikalne
insuficijencije ukoliko se kod pacijenata obustavi terapija prednizonom
ili prednizolonom. Ako se nastavi sa davanjem lijeka Jonosol i pošto se
obustavi primjena kortikosteroida, pacijente treba pratiti kako bi se na
vrijeme uočili simptomi prekomjernog nivoa mineralokortikoida (vidjeti
gore pomenute informacije).
Kod pacijenata koji primaju prednizon ili prednizolon, a koji su
izloženi neuobičajenom stresu, može biti indikovana primjena povećanih
doza kortikosteroida prije, tokom i poslije stresnih situacija.
Gustina kostiju
Kod muškaraca sa metastatskim uznapredovalim karcinomom prostate može
doći do smanjenja gustine kostiju. Kombinovana primjena lijeka Jonosol
sa glukokokortikoidima može da pojača taj efekat.
Prethodna primjena ketokonazola
Može se očekivati niži stepen odgovora kod pacijenata koji su prethodno
primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate.
Hiperglikemija
Primjena glukokortikoida može povećati hiperglikemiju, zato je neophodno
često mjerenje vrijednosti šećera u krvi kod osoba sa dijabetesom.
Hipoglikemija
Prijavljeni su slučajevi hipoglikemije pri primjeni lijeka Jonosol u
kombinaciji sa prednizonom/prednizolonom kod osoba sa dijabetesom na
pioglitazonu ili repaglinidu (vidjeti dio 4.5); stoga je kod ovih osoba
neophodno često mjerenje vrijednosti šećera u krvi.
Upotreba sa hemioterapijom
Bezbjednost i efikasnost istovremene primjene lijeka Jonosol sa
citotoksičnom hemioterapijom nije utvrđena (vidjeti dio 5.1).
Intolerancija na pomoćne supstance
Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ne smiju da uzimaju ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, što znači
da je suštinski „bez natrijuma“.
Mogući rizici
Anemija i seksualna disfunkcija se mogu javiti kod muškaraca sa
metastatskim karcinomom prostate, uključujući i one koji su na terapiji
abirateron acetatom.
Uticaj na skeletne mišiće
Slučajevi miopatije i rabodmiolize su prijavljeni kod pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat. Većina slučajeva se razvila unutar prvih 6
mjeseci terapije i povukla se nakon obustavljanja primjene abirateron
acetata. Preporučuje se oprez kod pacijenata koji istovremeno primaju
ljekove za koje se zna da mogu da izazovu miopatiju/rabdomiolizu.
Interakcije sa drugim ljekovima
Primjenu snažnih induktora CYP3A4 tokom terapije treba izbjegavati, osim
ukoliko ne postoji terapijska alternativa, zbog rizika od smanjenja
izloženosti abirateronu (vidjeti dio 4.5).
Kombinacija abiraterona i prednizona/prednizolona sa radijumom-223
Terapija abirateronom i prednizonom/prednizolonom u kombinaciji sa
Ra-223 je kontraindikovana (vidjeti dio 4.3) usljed povećanog rizika za
nastanak fraktura, kao i trenda povećanja mortaliteta među
asimptomatskim, odnosno blago simptomatskim pacijentima sa karcinomom
prostate, što je primijećeno u kliničkim studijama.
Preporuka je da se naredni tretman Ra-223 ne započinje bar 5 dana nakon
posljednje primjene lijeka Jonosol u kombinaciji sa
prednizonom/prednizolonom.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Uticaj hrane na abirateron acetat
Primjena sa hranom značajno povećava resorpciju abirateron acetata.
Efikasnost i bezbjednost nije utvrđena kada se uzima sa hranom, zato se
ovaj lijek se ne smije uzimati sa hranom (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).
Interakcije sa drugim ljekovima
Mogući uticaj drugih ljekova na izloženost abirateronu
U kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih ispitanika
koji su prethodno dobijali snažan CYP3A4 induktor rifampicin, 600 mg
tokom 6 dana, a zatim dobijali pojedinačnu dozu abirateron acetata od
1000 mg, srednja vrijednost PIK∞ abiraterona u plazmi je bila smanjena
za 55%.
Snažne induktore CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin,
rifabutin, rifapentin, fenobarbital, kantarion (Hypericum perforatum))
treba izbjegavati tokom terapije, osim ukoliko ne postoji terapijska
alternativa.
U odvojenoj kliničkoj studiji farmakokinetičkih interakcija kod zdravih
ispitanika, istovremena primjena sa ketokonazolom, snažnim inhibitorom
CYP3A4, nije imala klinički značajan efekat na farmakokinetiku
abiraterona.
Mogući uticaj na izloženost drugim ljekovima
Abirateron je inhibitor hepatičkih enzima CYP2D6 i CYP2C8 koji
metabolišu ljekove. U studiji u kojoj je trebalo utvrditi dejstvo
abirateron acetata (uz prednizon) na pojedinačnu dozu CYP2D6 supstrata
dekstrometorfana, sistemska izloženost (PIK) dekstrometorfana povećana
je približno 2,9 puta. PIK₂₄ za dekstrorfan, aktivni metabolit
dekstrometorfana, povećana je za približno 33%.
Savjetuje se oprez kada se abirateron acetat primjenjuje sa ljekovima
koji se aktiviraju ili metabolišu putem CYP2D6, posebno sa ljekovima
koji imaju uzak terapijski indeks. Treba razmotriti smanjenje doze
ljekova koji imaju uzak terapijski indeks i koji se metabolišu putem
CYP2D6. Primjeri ljekova koji se metabolišu putem CYP2D6 su metoprolol,
propranolol, dezipramin, venlafaksin, haloperidol, risperidon,
propafenon, flekainid, kodein, oksikodon i tramadol (posljednja tri
lijeka zahtijevajuCYP2D6 za formiranje aktivnih metabolita koji imaju
analgetičko dejstvo).
U ispitivanju interakcija ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8, kod
zdravih ispitanika, vrijednost PIK pioglitazona je bila povećana za 46%,
dok su vrijednosti PIK za M-III i M-IV, aktivne metabolite pioglitazona,
bile smanjene za po 10%, kada se pioglitazon davao zajedno sa
pojedinačnom dozom od 1000 mg abirateron acetata. Pacijente treba
pažljivo pratiti za znake toksičnosti povezane sa CYP2C8 supstratom sa
uskim terapijskim indeksom, ako se primjenjuju istovremeno. Primjeri
ljekova koji se metabolišu putem CYP2C8 uključuju pioglitazon i
repaglinid (vidjeti dio 4.4).
In vitro, glavni metaboliti abirateron sulfat i N-oksid abirateron
sulfat, pokazali su da inhibiraju hepatičko preuzimanje transporterom
OATP1B1 i posljedično mogu da povećaju koncentraciju ljekova koji se
eliminišu putem OATP1B1. Nema dostupnih kliničkih podataka koji bi
potvrdili ovu interakciju zasnovanu na transporteru.
Primjena sa ljekovima koji produžavaju QT interval
S obzirom na to da androgen deprivaciona terapija može dovesti do
prolongacije QT intervala, savjetuje se oprez kada se lijek Jonosol
primjenjuje sa ljekovima za koje se zna da produžavaju QT interval, ili
sa ljekovima koji mogu da indukuju torsades de pointes, kao što su klasa
IA antiaritmika (npr. hinidin, dizopiramid) ili klasa III antiaritmika
(npr. amijodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid), metadon,
moksifloksacin, antipsihotici, itd.
Primjena sa spironolaktonom
Spironolakton se vezuje za androgene receptore i može da poveća
vrijednosti prostata specifičnog antigena (PSA). Primjena sa lijekom
Jonosol se ne preporučuje (vidjeti dio 5.1).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Nema podataka o primjeni lijeka Jonosol tokom trudnoće, budući da ovaj
lijek uopšte nije namijenjen za primjenu kod žena u reproduktivnom
periodu.
Kontracepcija muškaraca i žena
Nije poznato da li su abirateron ili njegovi metaboliti prisutni u
spermi. Potrebno je da pacijenti koji su seksualno aktivni koriste
kondom ako im je partnerka trudna. Ako pacijent ima seksualne odnose sa
ženom koja je u reproduktivnom periodu, potrebno je da koristi kondom uz
još neko efektivno sredstvo kontracepcije. Studije na životinjama su
pokazale reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).
Trudnoća
Lijek Jonosol nije namijenjen za primjenu kod žena i kontraindikovan je
kod žena koje su trudne ili bi mogle biti trudne (vidjeti djelove 4.3 i
5.3).
Dojenje
Lijek Jonosol nije namijenjen za primjenu kod žena.
Plodnost
Abirateron utiče na plodnost mužjaka i ženki pacova, ali su ovi efekti
potpuno reverzibilni (vidjeti dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Jonosol nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
U analizi neželjenih reakcija kombinovanih kliničkih studija faze III sa
abirateron acetatom, neželjene reakcije koje su zabilježene kod ≥10%
pacijenata su bile periferni edemi, hipokalijemija, hipertenzija,
infekcija urinarnog trakta i povećanje vrijednosti alanin
aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze. Druge važne neželjene
reakcije uključuju srčane poremećaje, hepatotoksičnost, frakture i
alergijski alveolitis.
Lijek Jonosol može da izazove hipertenziju, hipokalijemiju i retenciju
tečnosti, kao farmakodinamske posljedice mehanizma dejstva. U studijama
faze III, očekivane mineralokortikoidne neželjene reakcije bile su češće
zabilježene kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat nego kod
onih koji su dobijali placebo: hipokalijemija 18% prema 8%, hipertenzija
22% prema 16% i retencija tečnosti (periferni edemi) 23% prema 17%. Kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, hipokalijemija stepena 3 i
4, prema Zajedničkim kriterijumima terminologije za neželjene događaje
(engl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, CTCAE (verzija
4.0)) je zabilježena kod 6% odnosno 1% pacijenata, hipertenzija stepena
3 i 4 prema CTCAE (verzija 4.0) je zabilježena su kod 7%, odnosno 5%
pacijenata, a retencija tečnosti (periferni edemi) stepena 3 i 4 su
zabilježeni kod 1%, odnosno 1% pacijenata. Mineralokortikoidne reakcije
su generalno uspješno medicinski kontrolisane. Istovremena primjena
kortikosteroida smanjuje incidencu i težinu ovih neželjenih reakcija
(vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
U studijama sa pacijentima koji imaju metastatski uznapredovali karcinom
prostate koji su primali LHRH analog, ili su prethodno bili podvrgnuti
orhiektomiji, abirateron acetat je primjenjivan u dozi od 1000 mg na dan
u kombinaciji sa niskim dozama prednizona ili prednizolona (bilo 5 mg
ili 10 mg na dan zavisno od indikacije).
Neželjene reakcije zabilježene tokom kliničkih ispitivanja i u
postmarketinškom periodu navedene su u Tabeli 1, po kategorijama
učestalosti. Kategorije učestalosti se definišu na sljedeći način: veoma
često (≥ 1/10); često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1000 do <
1/100); rijetko (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetko (<1/10000) i
nepoznato (ne može procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazivana po
opadajućoj ozbiljnosti.
Tabela 1: Neželjene reakcije zabilježene u kliničkim ispitivanjima i u
postmarketinškom periodu
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjena reakcija i učestalost |
+==================================+:==================================+
| Infekcije i infestacije | veoma često: infekcija urinarnog |
| | trakta |
| | |
| | često: sepsa |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji imunog sistema | nepoznato: anafilaktičke reakcije |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | povremeno: adrenalna |
| | insuficijencija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | veoma često: hipokalijemija |
| | |
| | često: hipertrigliceridemija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | često: srčana insuficijencija*, |
| | angina pektoris, |
| | |
| | atrijalna fibrilacija, |
| | tahikardija |
| | |
| | povremeno: ostale aritmije |
| | |
| | nepoznato: infarkt miokarda, |
| | produženje QT |
| | |
| | intervala (vidjeti djelove 4.4 i |
| | 4.5) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | veoma često: hipertenzija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i | rijetko: alergijski |
| medijastinalni poremećaji | alveolitis^(a) |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | veoma često: dijareja |
| | |
| | često: dispepsija |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | veoma često: povišena vrijednost |
| | alanin |
| | |
| | aminotransferaze i/ili aspartat |
| | aminotransferaze^(b) |
| | |
| | rijetko: fulminantni hepatitis, |
| | akutna |
| | |
| | insuficijencija jetre |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog | često: osip |
| tkiva | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji mišićno-kostnog | povremeno: miopatija, |
| sistema i vezivnog tkiva | rabdomioliza |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog | često: hematurija |
| sistema | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | veoma često: periferni edem |
| mjestu primjene | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
| Povrede, trovanja i proceduralne | često: frakture** |
| komplikacije | |
+----------------------------------+-----------------------------------+
* Srčana insuficijencija uključuje i kongestivnu srčanu insuficijenciju,
disfunkciju lijeve komore i smanjenje ejekcione frakcije.
** Frakture uključuju osteoporozu i sve frakture osim patoloških
fraktura.
^(a) Spontani izvještaji iz postmarketinškog iskustva.
^(b) Povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili povećanje
vrijednosti aspartat aminotransferaze, uključujući povećanje vrijednosti
ALT, povećanje vrijednosti AST i abnormalnu funkciju jetre.
Kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježene su sljedeće
neželjene reakcije stepena 3 prema CTCAE (verzija 4.0): hipokalijemija
5%; infekcija urinarnog trakta 2%; povećanje vrijednosti alanin
aminotransferaze i/ili aspartat aminotransferaze 4%; hipertenzija 6%;
frakture 2%; periferni edemi, srčana insuficijencija i atrijalna
fibrilacija, po 1%. Hipertrigliceridemija i angina pektoris stepena 3
prema CTCAE (verzija 4.0) javile su se kod < 1% pacijenata. Infekcija
urinarnog trakta, povećanje vrijednosti alanin aminotransferaze i/ili
aspartat aminotransferaze, hipokalijemija, srčana insuficijencija,
atrijalna fibrilacija i frakture stepena 4 prema CTCAE (verzija 4.0)
zabilježeni su kod < 1% pacijenata.
Veća incidenca hipertenzije i hipokalijemije je uočena kod hormonski
osjetljive populacije (studija 3011). Hipertenzija je bila prijavljena
kod 36,7% pacijenata kod hormonski osjetljive populacije (studija 3011)
u odnosu na 11,8% pacijenata u studiji 301, odnosno 20,2% pacijenata u
studiji 302. Hipokalijemija je zabilježena kod 20,4% pacijenata kod
hormonski osjetljive populacije (studija 3011) u odnosu na 19,2%
pacijenata u studiji 301, odnosno 14,9% pacijenata u studiji 302.
Incidenca i težina neželjenih događaja je bila veća u podgrupi
pacijenata sa početnom vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa 2 (prema
klasifikaciji Istočne kooperativne onkološke grupe; engl. Eastern
Cooperative Oncology Group, ECOG)), kao i kod starijih pacijenata (≥75
godina).
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kardiovaskularne reakcije
Iz tri studije faze III isključeni su pacijenti sa nekontrolisanom
hipertenzijom, klinički značajnim oboljenjem srca što se manifestovalo
infarktom miokarda, ili arterijskim trombotičkim događajima u prethodnih
6 mjeseci, teškom ili nestabilnom anginom, ili srčanom insuficijencijom
klase III ili IV po klasifikaciji NYHA (studija 301) ili srčanom
insuficijencijom klase II ili IV po klasifikaciji NYHA (studije 3011 i
302) ili kod kojih je ejekciona frakcija srca < 50%. Svi uključeni
pacijenti (i oni koji su uzimali aktivnu supstancu i oni koji su
dobijali placebo) istovremeno su bili podvrgnuti androgen deprivacionoj
terapiji, uglavnom upotrebom analoga LHRH, što je bilo udruženo sa
pojavom dijabetesa, infarkta miokarda, cerebrovaskularnog događaja i
iznenadne srčane smrti. Incidenca kardiovaskularnih neželjenih reakcija
u studijama faze III kod pacijenata koji su uzimali abirateron acetat u
odnosu na pacijente koji su dobijali placebo bila je sljedeća: atrijalna
fibrilacija 2,6% u odnosu na 2,0%, tahikardija 1,9% u odnosu na 1,0%,
angina pektoris 1,7% u odnosu na 0,8%, srčana insuficijencija 0,7% u
odnosu na 0,2% i aritmija 0,7% u odnosu na 0,5%.
Hepatotoksičnost
Hepatotoksičnost sa povišenim vrijednostima ALT, AST i ukupnog
bilirubina zabilježena je kod pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat. U kliničkim studijama faze III, hepatotoksičnost stepena 3 i 4
(npr. vrijednosti ALT ili AST povišene > 5 x iznad gornje granice
normalnih vrijednosti (GGN) ili povećanje bilirubina > 1,5 x GGN)
zabilježena je kod približno 6% pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat, najčešće tokom prva 3 mjeseca po započinjanju terapije. U
studiji 3011, hepatotoksičnost stepena 3 ili 4 je zabilježena kod 8,4%
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat. Deset pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat su bili isključeni iz studije zbog
hepatotoksičnosti; dva pacijenta su imala hepatotoksičnost stepena 2,
šest pacijenata je imalo hepatotoksičnost stepena 3, i dva pacijenta su
imala stepen 4 hepatotoksičnosti. Hepatotoksičnost nije bila uzrok smrti
kod pacijenata u studiji 3011. U kliničkim studijama faze III,
vjerovatnoća da će doći do povećanja vrijednosti funkcionalnih testova
jetre bila je veća kod pacijenata kojima je vrijednost ALT ili AST bila
povećana i prije uvođenja ispitivane terapije u odnosu na one pacijente
čije su početne vrijednosti bile normalne. Kada je zabilježen porast
vrijednosti ALT ili AST > 5 x GGN, ili povećanja vrijednosti
bilirubina > 3 x GGN, abirateron acetat je obustavljan privremeno ili
trajno. U dva slučaja došlo je do izrazitog povećanja vrijednosti
funkcionalnih testova jetre (vidjeti dio 4.4). Kod ova dva pacijenta kod
kojih su na početku vrijednosti parametara funkcije jetre bile normalne,
došlo je do porasta vrijednosti ALT ili AST od 15 do 40 x GGN i
povećanja bilirubina od 2 do 6 x GGN. Po obustavi terapije, kod oba
pacijenta došlo je do normalizacije vrijednosti funkcionalnih testova
jetre i kod jednog pacijenta terapija je ponovo uvedena, a ovi skokovi
se nijesu ponovili. U studiji 302, porast vrijednosti ALT ili AST
stepena 3 ili 4 je bio zabilježen kod 35 (6,5%) pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat. Povećane vrijednosti aminotransferaza povukle
su se kod svih osim kod 3 pacijenta (kod 2 pacijenta sa novim
višestrukim metastazama na jetri i kod jednog pacijenta sa porastom
vrijednosti AST približno 3 nedjelje nakon posljednje doze abirateron
acetata). U kliničkim studijama faze III, prekid terapije zbog povećanja
vrijednosti ALT i AST ili poremećaja funkcije jetre je bio prijavljen
kod 1,1% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat i 0,6% pacijenata
koji su dobijali placebo; nijesu prijavljeni smrtni ishodi zbog
hepatotoksičnog događaja.
U kliničkim ispitivanjima, rizik od hepatotoksičnosti smanjen je
isključivanjem pacijenata sa hepatitisom kao postojećom bolešću ili
značajnim abnormalnostima u funkcionalnim testovima jetre. Iz studije
3011 bili su isključeni pacijenti sa početnom vrijednošću ALT i AST >
2,5 x GGN, bilirubinom > 1,5 x GGN ili pacijenti sa aktivnim ili
simptomatskim virusnim hepatitisom ili hroničnim oboljenjem jetre;
pacijenti sa ascitesom ili sa poremećajem krvarenja kao posljedicom
disfunkcije jetre. U studiji 301, pacijenti sa početnim vrijednostima
ALT i AST ≥ 2,5 x GGN i odsustvom metastaza na jetri i pacijenti sa
metastazama na jetri i vrijednostima ALT i AST > 5 x GGN su bili
isključeni. U studiji 302, pacijenti sa metastazama na jetri nijesu bili
podobni, a pacijenti sa početnim vrijednostima ALT i AST ≥ 2,5 x GGN su
bili isključeni. Povećanje vrijednosti funkcionalnih testova jetre kod
pacijenata koji su učestvovali u kliničkim ispitivanjima rješavalo se
odlučnim prekidom terapije i dozvolom da se ona ponovo uvede tek pošto
se vrijednosti ovih testova vrate na one koje je pacijent imao na
početku ispitivanja (vidjeti dio 4.2). Terapija nije ponovo uvođena kod
pacijenata čije su vrijednosti ALT ili AST dostizale > 20 x GGN. Nije
poznato koliko je bezbjedno da se kod ovih pacijenata terapija ponovo
uvodi. Mehanizam hepatotoksičnosti nije razjašnjen.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Iskustvo vezano za predoziranje abirateron acetatom kod ljudi je
ograničeno.
Nema specifičnog antidota. U slučaju predoziranja, treba obustaviti
davanje lijeka i preduzeti opšte suportivne mjere, uključujući
monitoring za aritmije, hipokalijemiju i znake i simptome retencije
tečnosti. Treba kontrolisati i funkciju jetre.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci:
Farmakoterapijska grupa: endokrinološka terapija, ostali hormonski
antagonisti i srodni ljekovi
ATC kod: L02BX03
Mehanizam dejstva
Abirateron acetat se in vivo pretvara u abirateron, inhibitor biosinteze
androgena. Tačnije, abirateron selektivno inhibira enzim
17α-hidroksilazu/C17,20-liazu (CYP17). Ovaj enzim je eksprimiran i
neophodan za biosintezu androgena u tkivima tumora testisa, nadbubrega i
prostate. CYP17 katalizuje konverziju pregnenolona i progesterona u
prekursore testosterone, DHEA 17α-hidroksilacijom i androstendion,
cijepanjem C17,20. Inhibicija CYP17 dovodi i do povećane produkcije
mineralokortikoida u nadbubrežnim žlijezdama (vidjeti dio 4.4).
Androgen-senzitivni karcinom prostate odgovara na terapiju kojom se
snižavaju koncentracije androgena. Androgen deprivacione terapije kao
što je terapija analozima LHRH ili orhiektomija, smanjuju stvaranje
androgena u testisima, ali ne utiču na stvaranje androgena u
nadbubrežnim žlijezdama ili u tumoru. Terapija abirateron acetatom
smanjuje koncentraciju testosterona u serumu ispod nivoa detekcije (pri
primjeni komercijalnih testova) kada se daje u kombinaciji sa LHRH
analozima (ili uz orhiektomiju).
Farmakodinamska dejstva
Abirateron acetat snižava koncentraciju testosterona i drugih androgena
u serumu do manjih nivoa od onih koji se postižu primjenom samih analoga
LHRH ili orhiektomijom. Ovo je rezultat selektivne inhibicije CYP17
enzima koji je neophodan za biosintezu androgena. Antigen specifičan za
prostatu (PSA) služi kao biomarker kod pacijenata sa karcinomom
prostate. U kliničkoj studiji faze III kod pacijenata koji nijesu
odgovorili na prethodnu hemioterapiju taksanima, kod 38% pacijenata koji
su uzimali abirateron acetat i kod 10% pacijenata koji su dobijali
placebo, postignuto je smanjenje vrijednosti PSA za najmanje 50% u
odnosu na početne vrijednosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost je utvrđena u tri multicentrične, randomizovane
placebo-kontrolisane kliničke studije faze III (studije 3011, 302 i 301)
kod pacijenata sa mHSPC i mCRPC. Studija 3011 je obuhvatila pacijente sa
novodijagnostifikovanim (unutar 3 mjeseca od randomizacije) mHSPC koji
su imali prognostičke faktore visokog rizika. Prognostički faktori
visokog rizika su bili definisani kao najmanje 2 od sljedeća 3 faktora
rizika: (1) Gleason skor ≥8; (2) postojanje 3 ili više lezija na snimku
kostiju; (3) prisustvo mjerljivih visceralnih (isključujući oboljenja
limfnih nodusa) metastaza. U aktivnoj grupi (grupa koja uzima aktivnu
supstancu), abirateron acetat je bio primijenjen u dozi od 1000 mg na
dan u kombinaciji sa malom dozom prednizona od 5 mg jednom dnevno uz
androgen deprivacionu terapiju (ADT) (LHRH agonisti ili orhiektomija)
što je bila standardna terapija. Pacijenti u kontrolnoj grupi su primili
ADT i placebo umjesto abirateron acetata i prednizona. Studija 302 je
uključivala pacijente koji nijesu primali docetaksel, dok su u studiju
301 bili uključeni pacijenti koji su prethodno primali docetaksel.
Pacijenti su primali neki LHRH analog ili su prethodno podvrgnuti
orhiektomiji. U aktivnoj grupi, abirateron acetat je primjenjivan u dozi
od 1000 mg na dan u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili
prednizolona 5 mg dva puta na dan. Pacijenti u kontrolnoj grupi su
dobijali placebo u kombinaciji sa niskom dozom prednizona ili
prednizolona 5 mg dva puta na dan.
Same promjene u koncentraciji PSA u serumu ne predviđaju uvijek kliničku
korist. Prema tome, u svim studijama je bilo preporučeno da pacijenti
nastave sa terapijom primijenjenom u studiji, dok se ne dostignu
kriterijumi za prekidanje terapije kako je navedeno u daljem tekstu za
svaku studiju.
U svim studijama primjena spironolaktona nije bila dozvoljena, jer se
spironolakton vezuje za androgene receptore i može da poveća vrijednost
PSA.
Studija 3011 (pacijenti sa novodijagnostifikovanim mHSPC visokog rizika)
U studiji 3011 (n=1199), prosječna starost uključenih pacijenata je bila
67 godina. Broj pacijenata koji su uzimali lijek abirateron acetat prema
rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 832 (69,4%), azijati 246
(20,5%), crna rasa ili afroamerikanci 25 (2,1%), ostali 80 (6,7%),
nepoznato/neprijavljeno 13 (1,1%), i 3 (0,3%) američka indijanca ili
domoroca sa Aljaske. Vrijednost ECOG funkcionalnog statusa je bila 0 ili
1 za 97% pacijenata. Pacijenti sa potvrđenim metastazama na mozgu,
nekontrolisanom hipertenzijom, izraženim srčanim oboljenjem ili sa
srčanom insuficijencijom NYHA klase II do IV su bili isključeni.
Pacijenti koji su prethodno bili podvrgnuti farmakoterapiji,
radioterapiji ili hirurškom zahvatu za metastatski karcinom prostate su
bili isključeni. Izuzetak su bili pacijenti sa do 3 mjeseca androgen
deprivacione terapije (ADT) ili 1 ciklusom palijativne radijacije ili
hirurškim zahvatom za liječenje simptoma koji su rezultat metastatskog
oboljenja. Koprimarni parametri praćenja efikasnosti su bili ukupno
preživljavanje (engl. overall survival, OS) i preživljavanje bez
radiografske progresije bolesti (engl. radiographic progression-free
survival, rPFS). Medijana početne vrijednosti rezultata bola, mjereno
prema kratkom upitniku za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form,
BPI-SF) je bila 2,0 i u aktivnoj i u placebo grupi. Dodatno uz
koprimarne krajnje tačke praćenja ishoda, korist je takođe procjenjivana
i vremenom do pojave događaja povezanih sa kostnim sistemom (engl.
skeletal-related event, SRE), vremenom do sljedeće terapije za karcinom
prostate, vremenom do započinjanja hemioterapije, vremenom do progresije
bola i vremenom do progresije vrijednosti PSA. Terapija se nastavila do
progresije bolesti, povlačenja pristanka, pojave neprihvatljive
toksičnosti ili smrti.
Preživljavanje bez radiografske progresije je bilo definisano kao
vrijeme od randomizacije do pojave radiografske progresije ili smrti
zbog bilo kog uzroka. Radiografska progresija je uključivala progresiju
prema snimcima kostiju (prema modifikovanim PCWG2 kriterijumima) ili
progresiju lezija mekog tkiva prema CT-u ili MR-u (prema kriterijumima
RECIST 1,1).
Zabilježena je značajna razlika u rPSF između ispitivanih grupa (vidjeti
Tabelu 2 i Sliku 1.)
Tabela 2: Preživljavanje bez radiografske progresije – stratifikovana
analiza; populacija predviđena za liječenje (engl. Intent–to-treat)
(Studija PCR3011)
-----------------------------------------------------------------------
AA-P Placebo
----------------------- ----------------------- -----------------------
Randomizovani 597 602
ispitanici
Događaj 239 (40,0%) 354 (58,8%)
Cenzurisano 358 (60,0%) 248 (41,2%)
Vrijeme do događaja
(mjeseci)
Medijana (95% CI) 33,02 (29,57; NP) 14,78 (14,69; 18,27)
Raspon (0,0+; 41,0+) (0,0+; 40,6+)
p-vrijednost^(a) < 0,0001
Odnos rizika (95% 0,466 (0,394; 0,550)
CI)^(b)
-----------------------------------------------------------------------
Napomena: +=cenzurisano opažanje, NP=nije procjenjivo. Radiografska
progresija i smrt su uzeti u obzir pri definisanju rPFS događaja.
AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i prednizon.
CI – interval pouzdanosti
^(a) p-vrijednost je iz log-rank testa stratifikovanog prema vrijednosti
ECOG funkcionalnog statusa (0/1 ili 2) i visceralnim lezijama (odsutne
ili prisutne).
^(b) Odnos rizika je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika.
Odnos rizika <1 je u korist AA-P.
Slika 1: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz preživljavanja bez radiografske progresije; populacija predviđena za liječenje (Studija PCR3011)
[]
Statistički značajno poboljšanje u ukupnom preživljavanju u korist
grupe koja je uzimala AA-P sa androgen deprivacionom terapijom (ADT)
bilo je zabilježeno sa 34%-nim smanjenjem rizika od smrti u odnosu na
grupu koja je dobijala placebo sa androgen deprivacionom terapijom
(HR=0,66; 95% CI: 0,56; 0,78; p<0,0001) (vidjeti Tabelu 3 i Sliku 2).
Tabela 3: Ukupno preživljavanje pacijenata liječenih abirateron acetatom
ili placebom (Studija PCR3011); analiza podataka populacije predviđene
za liječenje
+-----------------------+----------------------------------------+----------------------+
| Ukupno preživljavanje | AA-P | Placebo |
| | | |
| | (N=597) | (N=602) |
+=======================+==================+:===================:+:====================:+
| Smrtni ishod (%) | 275 (46%) | 343 (57%) |
| | | |
| Medijana preživljavanja (mjeseci) | 53,3 | 36,5 |
| | | |
| (95% CI) | (48,2, NP) | (33,5, 40,0) |
+-----------------------+------------------+---------------------+----------------------+
| Odnos rizika (95% CI) | 0,66 (0,56, 0,78) |
+-----------------------+---------------------------------------------------------------+
NP=nije procjenjivo. AA-P=ispitanici koji su primili abirateron acetat i
prednizon.
CI – interval pouzdanosti
Odnos rizika je iz stratifikovanog modela proporcionalnih rizika. Odnos
rizika <1 je u korist AA-P
Slika 2: Kaplan-Meier-ov grafički prikaz ukupnog preživljavanja; analiza
populacije predviđene za liječenje (Studija PCR3011)
[]
Analize podgrupa dosljedno ukazuju na prednost terapije abirateron
acetatom. Terapijski efekat abirateron acetata i prednizona na
preživljavanje bez radiografske progresije bolesti i ukupno
preživljavanje u svim prethodno definisanim podgrupama je bio povoljan i
u skladu sa cjelokupnom ispitivanom populacijom. Jedini izuzetak je
podgrupa sa ECOG rezultatom 2, gdje nije zabilježen napredak, međutim,
mala veličina uzorka (n=40) ograničava izvođenje bilo kakvog značajnog
zaključka.
Pored navedenih poboljšanja vezanih za ukupno preživljavanje i
preživljavanje bez radiografske progresije bolesti, korist abirateron
acetata je dokazana u odnosu na placebo i u svim
prospektivno-definisanim sekundarnim krajnjim tačkama.
Studija 302 (pacijenti koji nijesu primali hemioterapiju)
U ovu studiju su uključeni pacijenti koji nijesu primali hemioterapiju,
asimptomatični ili sa blagim simptomima, i kod kojih hemioterapija još
uvijek nije bila klinički indikovana. Rezultat 0-1 na kratkom upitniku
za bol (engl. Brief Pain Inventory-Short Form, BPI-SF) za najjači bol u
posljednja 24 sata se smatrao asimptomatskim, a rezultat 2-3 je smatran
blago simptomatski.
U studiji 302 (n=1088), prosječna starost uključenih pacijenata je bila
71 godina za pacijente koji su uzimali abirateron acetat uz prednizon
ili prednizolon, i 70 godina za pacijente koji su dobijali placebo uz
prednizon ili prednizolon. Broj pacijenata koji su uzimali abirateron
acetat, prema rasnim grupama, bio je sljedeći: bijela rasa 520 (95,4%),
crna rasa 15 (2,8%), azijati 4 (0,7%) i ostali 6 (1,1%). ECOG
fukcionalni status je bio 0 za 76% pacijenata, i 1 za 24% pacijenata u
obje grupe. 50% pacijenata su imali samo metastaze na kostima, dodatnih
31% pacijenata je imalo metastaze na kostima i mekim tkivima ili limfnim
nodusima, dok je 19% pacijenata imalo samo metastaze na mekom tkivu ili
limfnom nodusu. Pacijenti sa visceralnim mestastazama su bili
isključeni. Koprimarni parametri praćenja efikasnosti bili su ukupno
preživljavanje i preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS).
Dodatno uz koprimarne parametre praćenja ishoda, korist je takođe
procjenjivana vremenom do uzimanja opijata za bol karcinomskog
porijekla, vremenom do započinjanja citotoksične hemioterapije, vremenom
do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1 i vremenom do
progresije vrijednosti PSA zasnovanom na kriterijumu Radne grupe za
karcinom prostate 2 (engl. Prostate Cancer Working Group-2, PCWG2).
Terapije u studiji su bile prekinute kada je nedvosmisleno došlo do
kliničke progresije. Terapije su takođe bile prekinute u vrijeme
potvrđene radiografske progresije po nahođenju istraživača.
Preživljavanje bez radiografske progresije (rPFS) je procijenjeno
upotrebom sekvencijalnog snimanja (engl. sequential imaging studies),
kao što je definisano PCWG2 kriterijumima (za lezije na kostima) i
modifikovanim Kriterijumima za evaluaciju odgovora kod solidnih tumora
(engl. Response Evaluation Criteria In Solid Tumors, RECIST) (za lezije
na mekim tkivima). U analizi rPFS je korišćen centralni pregled
radiografske procjene progresije.
U planiranoj rPFS analizi bio je 401 događaj, 150 (28%) pacijenata koji
su dobili lijek abirateron acetat i 251 (46%) pacijenata koji su dobili
placebo, imali su radiografske dokaze progresije ili su umrli.
Primijećena je značajna razlika u rPFS između terapijskih grupa (vidjeti
Tabelu 4 i Sliku 3).
Tabela 4: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod
pacijenata koji su dobijali abirateron acetat ili placebo u kombinaciji
sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu
orhiektomiju
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | Abirateron acetat | Placebo |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+:======================+:======================:+:======================:+
| Preživljavanje bez | | |
| radiografske | | |
| progresije (rPFS) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Progresija ili smrtni | 150 (28%) | 251 (46%) |
| ishod (%) | | |
| | nije dostignuto | 8,3 |
| Medijana rPFS u | | |
| mjesecima | (11,66, NP) | (8,12, 8,54) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% | 0,425 (0,347; 0,522) |
| CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
NP- Nije procijenjeno
* p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)
**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu
Slika 3: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske
progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili
placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH
ili prethodnu orhiektomiju
[]
AA = Abirateron acetat
Ipak, nastavljeno je prikupljanje podataka o ispitanicima do druge
interim analize ukupnog preživljavanja (OS). Radiografska procjena rPFS
od strane istraživača, izvršena je kao analiza praćenja osjetljivosti i
prikazana je u Tabeli 5 i na Slici 4.
Šest stotina i sedam (607) ispitanika je imalo radiografsku progresiju
ili su umrli: 271 (50%) u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 336
(62%) u grupi koja je uzimala placebo. Terapija abirateron acetatom
smanjuje rizik od radiografske progresije ili smrti za 47% u odnosu na
placebo (HR=0,530; 95% CI: [0,451; 0,623], p<0,0001). Medijana rPFS je
16,5 mjeseci u grupi koja je uzimala abirateron acetat i 8,3 mjeseca u
grupi koja je dobijala placebo.
Tabela 5: Studija 302: Preživljavanje bez radiografske progresije kod
pacijenata koji su primali abirateron acetat ili placebo u kombinaciji
sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu
orhiektomiju
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| | Abirateron acetat | Placebo |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+:======================+:======================:+:======================:+
| Preživljavanje bez | | |
| radiografske | | |
| progresije (rPFS) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| Progresija ili smrtni | 271 (50%) | 336 (62%) |
| ishod (%) | | |
| | 16,5 | 8,3 |
| Medijana rPFS u | | |
| mjesecima | (13,80; 16,79) | (8,05; 9,43) |
| | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+------------------------+------------------------+
| p-vrijednost* | < 0,0001 |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% | 0,530 (0,451, 0,623) |
| CI) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------+
* p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)
**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron-acetatu
Slika 4: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja bez radiografske
progresije kod pacijenata koji su uzimali ili abirateron acetat ili
placebo u kombinaciji sa prednizonom ili prednizolonom uz analoge LHRH
ili prethodnu orhiektomiju (druga interim analiza ukupnog preživljavanja
(OS) - procjena istraživača)
[]
AA = Abirateron acetat
Planirana interim analiza (IA) ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 333 zabilježena smrtna ishoda. Studija je bila otvorena (engl.
unblinded) na osnovu uočene značajne kliničke koristi i pacijentima iz
placebo grupe bila je ponuđena terapija abirateron acetatom. Ukupno
preživljavanje je bilo duže sa abirateron acetatom nego sa placebom, sa
smanjenjem rizika od smrti od 25% (HR=0,752; 95% CI: [0,606; 0,934],
p=0,0097), ali rezultati za ukupno preživljavanje (OS) nijesu bili
kompletni i rezultati interim analize nijesu dostigli unaprijed utvrđenu
granicu obustavljanja za statističku značajnost (vidjeti Tabelu 6).
Nastavljeno je praćenje preživljavanja nakon ove interim analize (IA).
Planirana završna analiza ukupnog preživljavanja (OS) je sprovedena
nakon 741 zabilježena smrtna ishoda (medijana praćenja od 49 mjeseci).
Umrlo je 65% (354 od 546) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat,
u poređenju sa 71% (387 od 542) pacijenata koji su dobijali placebo.
Dokazana je statistički značajna korist ukupnog preživljavanja u korist
grupe koja je uzimala abirateron acetat sa smanjenjem rizika od smrti od
19,4% (HR=0,806; 95% CI: [0,697; 0,931], p=0,0033) i poboljšanjem
medijane vremena ukupnog preživljavanja od 4,4 mjeseca (abirateron
acetat 34,7 mjeseca; placebo 30,3 mjeseca) (vidjeti Tabelu 6 i Sliku 5).
Ovo poboljšanje je dokazano iako je 44% pacijenata u placebo grupi
dobilo lijek abirateron acetat kao narednu terapiju.
Tabela 6: Studija 302: Ukupno preživljavanje kod pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
+-----------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| | Abirateron acetat | Placebo |
| | | |
| | (N=546) | (N=542) |
+=====================+=============+:=================+:==================:+:====================:+
| Interim analiza preživljavanja | | |
+-----------------------------------+------------------+--------------------+----------------------+
| Smrtni ishod (%) | 147 (27%) | 186 (34%) |
| | | |
| Medijana preživljavanja (mjeseci) | nije dostignuto | 27,2 |
| | | |
| (95% CI) | (NP; NP) | (25,95, NP) |
+-----------------------------------+------------------+--------------------+----------------------+
| p-vrijednost* | 0,0097 |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% CI) | 0,752 (0,606, 0,934) |
+-----------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Završna analiza preživljavanja | | |
+-----------------------------------+---------------------------------------+----------------------+
| Smrtni ishod (%) | 354 (65%) | 387 (71%) |
+---------------------+-------------+---------------------------------------+----------------------+
| Medijana ukupnog | 34,7 | 30,3 |
| preživljavanja u | (32,7; 36,8) | (28,7; 33,3) |
| mjesecima | | |
| (95% CI) | | |
+---------------------+-------------+---------------------------------------+----------------------+
| p-vrijednost* | 0,0033 |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% CI) | 0,806 (0,697; 0,931) |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------+
NP- Nije procijenjeno
CI – interval pouzdanosti
*p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema
početnoj vrijednosti ECOG statusa (0 ili 1)
**Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu.
Slika 5: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja kod pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju, završna
analiza
[]
AA = Abirateron acetat
Pored uočenih poboljšanja u ukupnom preživljavanju i rPFS, korist
terapije abirateron acetatom u odnosu na placebo je pokazana u svim
sekundarnim parametrima praćenja ishoda:
1) Vrijeme do progresije vrijednosti PSA zasnovano na kriterijumima
PCWG2: Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA je bila 11,1
mjesec za pacijente koji su uzimali abirateron acetat, i 5,6 mjeseci
za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,488; 95% CI: [0,420;
0,568], p < 0,0001). Vrijeme do progresije vrijednosti PSA je bilo
približno udvostručeno sa terapijom abirateron acetatom (HR=0,488).
Udio ispitanika sa potvrđenim PSA odgovorom je bio veći u grupi koja
je uzimala lijek abirateron acetat nego u grupi koja je dobijala
placebo (62% prema 24%; p<0,0001). Od ispitanika sa mjerljivim
oboljenjem mekog tkiva koji su uzimali abirateron acetat, značajno
je povećan broj potpunih ili djelimičnih tumorskih odgovora.
2) Vrijeme do upotrebe opijata za karcinomski bol: Medijana vremena do
upotrebe opijata za bol usljed karcinoma prostate, u vrijeme završne
analize, bila je 33,4 mjeseca za pacijente koji su uzimali
abirateron acetat, dok je u grupi koja je dobijala placebo bilo 23,4
mjeseca (HR=0,721; 95% CI: [0,614; 0,846], p<0,0001).
3) Vrijeme do započinjanja citotoksične hemioterapije: Medijana vremena
do započinjanja citotoksične hemioterapije je bila 25,2 mjeseca kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, i 16,8 mjeseci kod
pacijenata koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,487;
0,691], p < 0,0001).
4) Vrijeme do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa ≥ 1:
Medijana vremena do pogoršanja vrijednosti ECOG funkcionalnog
statusa ≥ 1 je bila 12,3 mjeseca kod pacijenata koji su uzimali
abirateron acetat, i 10,9 mjeseci kod pacijenata koji su dobijali
placebo (HR=0,821; 95% CI: [0,714; 0,943], p=0,0053).
Sljedeći parametri efikasnosti studije su pokazali statistički značajnu
prednost u korist terapije abirateron acetatom:
Objektivni odgovor: Objektivni odgovor je definisan kao udio ispitanika
sa mjerljivom bolešću (prisustvo najmanje jedne mjerljive lezije, engl.
measurable disease) koji su dostigli potpun ili djelimičan odgovor prema
RECIST kriterijumima (bilo je potrebno da polazna veličina limfnog
nodusa bude ≥ 2 cm, da bi se smatrao ciljnom lezijom). Udio ispitanika
sa mjerljivom bolešću na početku terapije koji su imali objektivni
odgovor bio je 36% u grupi koja je uzimala abirateron acetat, i 16% u
grupi koja je dobijala placebo (p<0,0001).
Bol: Terapija abirateron acetatom značajno je smanjila rizik od
progresije intenziteta prosječnog bola za 18% u poređenju sa placebom
(p=0,0490). Medijana vremena do progresije je bila 26,7 mjeseci u grupi
pacijenata koja je uzimala abirateron acetat, i 18,4 mjeseca u grupi
koja je dobijala placebo.
Vrijeme do smanjenja FACT-P (engl. Functional Assessment of Cancer
Therapy-Prostate) (ukupan rezultat): Terapija abirateron acetatom
smanjila je rizik od smanjenja FACT-P (ukupan rezultat) za 22% u
poređenju sa placebom (p=0,0028). Medijana vremena do pada FACT-P
(ukupan rezultat) je bila 12,7 mjeseci u grupi koja je uzimala
abirateron acetat, i 8,3 mjeseca u grupi koja je dobijala placebo.
Studija 301 (pacijenti koji su prethodno primili hemioterapiju)
Studija 301 je uključila pacijente koji su prethodno primali docetaksel.
Nije bilo potrebno da kod pacijenata koji su primali docetaksel dođe do
progresije bolesti, jer je toksičnost ove hemioterapije mogla da dovede
do prekida terapije. Pacijenti su održavani na ispitivanoj terapiji sve
do progresije vrijednosti PSA (potvrđeni rast od 25% u odnosu na
početne/najniže vrijednosti za svakog pacijenta) uz protokolom
definisanu radiografsku progresiju i simptomatsku ili kliničku
progresiju. Iz ove studije isključeni su pacijenti koji su prethodno
primali ketokonazol kao terapiju za karcinom prostate. Primarni
parametar praćenja efikasnosti bio je ukupno preživljavanje.
Srednja starost uključenih pacijenata bila je 69 godina (raspon 39-95).
Broj pacijenata koji su uzimali abirateron acetat, prema rasnim grupama
bio je sljedeći: bijela rasa 737 (93,2%), crna rasa 28 (3,5%), azijati
11 (1,4%) i ostali 14 (1,8%). Prema ECOG klasifikaciji, 11% uključenih
pacijenata imalo je rezultat 2; 70% pacijenata je imalo radiografske
dokaze progresije bolesti sa ili bez progresije vrijednosti PSA; 70%
pacijenata je prethodno primilo jednu citotoksičnu terapiju, a 30%
pacijenata je primilo dvije citotoksične terapije. Metastaze na jetri su
bile prisutne kod 11% pacijenata koji su uzimali abirateron acetat.
U planiranoj analizi sprovedenoj nakon 552 zabilježena smrtna ishoda,
umrlo je 42% (333 od 797) pacijenata koji su uzimali abirateron acetat,
u poređenju sa 55% (219 od 398) pacijenata koji su dobijali placebo. Kod
pacijenata koji su uzimali abirateron acetat zabilježeno je statistički
značajno poboljšanje u medijani ukupnog preživljavanja (vidjeti Tabelu
7).
Tabela 7: Ukupno preživljavanje pacijenata koji su uzimali ili
abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom ili
prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| | Abirateron acetat | Placebo |
| | | |
| | (N=797) | (N=398) |
+=======================+:=================+:=================:+:====================:+
| Primarna analiza | | |
| preživljavanja | | |
+-----------------------+------------------+-------------------+----------------------+
| Smrtni ishod (%) | 333 (42%) | 219 (55%) |
| | | |
| Medijana preživljavanja (mjeseci) | 14,8 | 10,9 |
| | | |
| (95% CI) | (14,1; 15,4) | (10,2; 12,0) |
+-----------------------+------------------+-------------------+----------------------+
| p-vrijednost^(a) | <0,0001 |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------+
| Odnos rizika** (95% | 0,646 (0,543, 0,768) |
| CI)^(b) | |
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| Ažurirana analiza | | |
| preživljavanja | | |
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| Smrtni ishod (%) | 501 (63%) | 274 (69%) |
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| Medijana | 15,8 | 11,2 |
| preživljavanja | (14,8; 17,0) | (10,4; 13,1) |
| (mjeseci) | | |
| (95% CI) | | |
+-----------------------+--------------------------------------+----------------------+
| Odnos rizika (95% | 0,740 (0,638; 0,859) |
| CI)^(b) | |
+-----------------------+-------------------------------------------------------------+
CI – interval pouzdanosti
^(a) p-vrijednost je izvedena iz log-rank testa stratifikovanog prema
vrijednosti ECOG funkcionalnog statusa (0-1 ili 2), rezultatu bola
(prisutan ili odsutan), broju prethodnih režima hemioterapije (1 ili 2),
i tipu progresije bolesti (samo PSA ili radiografska progresija).
^(b) Odnos rizika je izveden iz stratifikovanog modela proporcionalnih
rizika. Odnos rizika <1 daje prednost abirateron acetatu.
U svim vremenskim tačkama u kojima su rađene procjene poslije nekoliko
početnih mjeseci terapije, preživio je veći udio pacijenata koji su
uzimali abirateron acetat u poređenju sa udjelom pacijenata koji su
dobijali placebo (vidjeti Sliku 6).
Slika 6: Kaplan-Meier-ove krive preživljavanja pacijenata koji su
uzimali ili abirateron acetat ili placebo u kombinaciji sa prednizonom
ili prednizolonom uz analoge LHRH ili prethodnu orhiektomiju
[]
AA=abirateron acetat
Analize preživljavanja po podgrupama pokazale su dosljednu korist od
terapije abirateron acetatom, kada se radi o preživljavanju (vidjeti
Sliku 7).
Slika 7: Ukupno preživljavanje, po podgrupama: odnos rizika i interval
pouzdanosti 95%
[]
AA=abirateron acetat; BPI=Kratak upitnik za bol; CI= interval
pouzdanosti; ECOG=Funkcionalni status prema klasifikaciji Istočne
kooperativne onkološke grupe (engl. Eastern Cooperative Oncology Group,
ECOG); HR=odnos rizika; NP=nije procjenjivo
Uz zabilježeno poboljšanje u ukupnom preživljavanju, svi sekundarni
parametri praćenja efikasnosti studije dali su prednost abirateron
acetatu i bili su statistički značajni nakon podešavanja za višestruka
ispitivanja:
1) Pacijenti koji su uzimali abirateron acetat pokazali su značajno
veću stopu odgovora na terapiju, mjerenu preko vrijednosti ukupnog
PSA (koja se definiše kao smanjenje ≥ 50% u odnosu na početnu
vrijednost), u poređenju sa pacijentima koji su dobijali placebo,
38% naspram 10%, p < 0,0001.
2) Medijana vremena do progresije vrijednosti PSA iznosila je 10,2
mjeseci za pacijente koji su uzimali abirateron acetat i 6,6 mjeseci
za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,580; 95% CI: [0,462;
0,728], p < 0,0001).
3) Medijana preživljavanja bez radiografske progresije iznosila je 5,6
mjeseci za pacijente koji su uzimali abirateron acetat, i 3,6
mjeseci za pacijente koji su dobijali placebo (HR=0,673; 95% CI:
[0,585; 0,776], p < 0,0001).
Bol
Udio pacijenata sa ublaženim bolom bio je statistički značajno veći u
grupi koja je uzimala abirateron acetat nego onoj koja je dobijala
placebo (44% naspram 27%, p=0,0002). Pacijent koji reaguje na
ublažavanje bola definiše se kao onaj kod koga se postiže smanjenje
intenziteta najjačeg bola za najmanje 30% u odnosu na početnu vrijednost
dobijenu prema kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata,
bez ikakvog povećanja upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja u
razmaku od četiri nedjelje. Analiza ublažavanja bola rađena je samo kod
pacijenata kod kojih je početni intenzitet bola ≥ 4 i pri najmanje još
jednom rezultatu procjene intenziteta bola nakon početka terapije
(N=512).
Manji udio pacijenata koji su uzimali abirateron acetat imao je
progresiju bola u poređenju sa onima koji su dobijali placebo poslije 6
mjeseci (22% naspram 28%), 12 mjeseci (30% naspram 38%) i 18 mjeseci
(35% naspram 46%). Progresija bola je definisana kao porast intenziteta
najjačeg bola za ≥ 30% u odnosu na početnu vrijednost dobijenu prema
kratkom upitniku za bol (BPI-SF), tokom protekla 24 sata, bez smanjenja
upotrebe analgetika u dva uzastopna ocjenjivanja, ili povećana upotreba
analgetika za ≥ 30% zabilježena u dva uzastopna ocjenjivanja. Vrijeme do
progresije bola na 25. percentilu iznosilo je 7,4 mjeseci u grupi koja
je uzimala abirateron acetat, prema 4,7 mjeseci u grupi koja je dobijala
placebo.
Događaji povezani sa kostnim sistemom
Manji udio pacijenata u grupi koja je uzimala abirateron acetat imao je
događaje u vezi sa kostnim sistemom u poređenju sa grupom koja je
dobijala placebo poslije 6 mjeseci (18% naspram 28%), 12 mjeseci (30%
naspram 40%), i 18 mjeseci (35% naspram 40%). Vrijeme do prvog događaja
povezanog sa kostnim sistemom na 25. percentilu u grupi koja je uzimala
abirateron acetat bilo je dva puta duže nego kod kontrolne grupe,
odnosno 9,9 mjeseci naspram 4,9 mjeseci. Događaj povezan sa kostnim
sistemom definisan je kao patološka fraktura, kompresija kičmene
moždine, palijativno zračenje kosti, ili hirurška intervencija na kosti.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove izuzela je od obaveze podnošenja rezultata
ispitivanja abirateron acetata u svim podgrupama pedijatrijske
populacije u uznapredovalom karcinomu prostate. Vidjeti dio 4.2 za
informacije o upotrebi u pedijatrijskoj populaciji.
5.2. Farmakokinetički podaci
Nakon primjene abirateron acetata, farmakokinetika abiraterona
ispitivana je na zdravim ispitanicima, pacijentima sa uznapredovalim
metastatskim karcinomom prostate i ispitanicima bez karcinoma sa
bubrežnom ili hepatičkom insuficijencijom. Abirateron acetat se in vivo
brzo konvertuje u abirateron, inhibitor biosinteze androgena (vidjeti
dio 5.1).
Resorpcija
Nakon oralne primjene abirateron acetata na prazan stomak, vrijeme
postizanja maksimalne koncentracije abiraterona u plazmi iznosi
približno 2 sata.
Primjena abirateron acetata sa hranom, u poređenju sa primjenom na
prazan stomak (našte) dovodi do povećanja srednje sistemske izloženosti
abirateronu, do 10 puta (PIK) i do 17 puta (C_(max)), zavisno od
sadržaja masti u obroku. Uzimajući u obzir normalne varijacije u
sadržaju i sastavu obroka, uzimanje lijeka Jonosol uz obroke može
dovesti do velikih varijacija u izloženosti lijeku. Prema tome, lijek
Jonosol se ne smije uzimati sa hranom. Jonosol tablete se moraju uzeti u
jednoj dozi jedanput na dan na prazan želudac. Lijek Jonosol se mora
uzimati najmanje dva sata poslije jela, a hrana se ne smije jesti barem
jedan sat nakon uzimanja lijeka Jonosol. Tablete se moraju progutati
cijele, sa vodom (vidjeti dio 4.2).
Distribucija
Vezivanje ¹⁴C-abiraterona za proteine plazme u humanoj plazmi iznosi
99,8%. Prividni volumen distribucije je procijenjen na 5.630 l, što
govori da se abirateron ekstenzivno distribuira u periferna tkiva.
Biotransformacija
Nakon oralne primjene ¹⁴C-abirateron acetata u vidu kapsula, abirateron
acetat se hidrolizuje u abirateron, koji se dalje metaboliše putem
sulfacije, hidroksilacije i oksidacije, prvenstveno u jetri. Većina
radioaktivnosti u cirkulaciji (približno 92%) se nalazi u obliku
metabolita abiraterona. Od 15 detektabilnih, 2 glavna metabolita,
abirateron sulfat i N-oksid abirateron sulfat, čine približno 43% ukupne
radioaktivnosti.
Eliminacija
Srednje poluvrijeme eliminacije abiraterona u plazmi iznosi približno 15
časova na osnovu podataka dobijenih na zdravim ispitanicima. Po oralnoj
primjeni 1000 mg ¹⁴C-abirateron acetata, oko 88% radioaktivne doze se
izlučuje fecesom, a 5% urinom. Glavna jedinjenja prisutna u fecesu su
nepromijenjen abirateron acetat (55% date doze) i abirateron (22% date
doze).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Farmakokinetika abirateron acetata poređena je kod ispitanika sa blagim
do umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klase A, odnosno B) i
kontrolne grupe zdravih ispitanika. Sistemska izloženost abirateronu
nakon jedne oralne doze od 1000 mg povećava se za oko 11% kod ispitanika
sa blagim oštećenjem funkcije jetre, a 260% kod onih koji čija je
funkcija jetre umjereno oštećena. Srednje poluvrijeme eliminacije
abiraterona je produženo na oko 18 časova kod ispitanika sa blagim
oštećenjem funkcije jetre, i na oko 19 časova kod ispitanika sa
umjerenim oštećenjem funkcije jetre.
U drugoj studiji, ispitivana je famakokinetika abiraterona kod
ispitanika sa teškim (n=8) oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh Class
C) i 8 kontrolnih zdravih ispitanika sa normalnom funkcijom jetre. Kod
ispitanika sa teškim oštećenjem funkcije jetre u odnosu na ispitanike sa
normalnom funkcijom jetre, sistemska izloženost (PIK) abirateronu je
bila povećana za oko 600%, dok je frakcija slobodnog lijeka bila
povećana za 80%.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa postojećim blagim
oštećenjem funkcije jetre. S druge strane, pacijenti sa umjerenim
oštećenjem funkcije jetre kod kojih korist jasno prevazilazi mogući
rizik zahtijevaju pažljiv pristup pri primjeni abirateron acetata
(vidjeti djelove 4.2 i 4.4). Abirateron acetat ne treba davati
pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2,
4.3, 4.4).
Ukoliko se tokom terapije kod pacijenata razvije hepatotoksičnost,
obustava terapije i prilagođavanje doze mogu biti neophodni (vidjeti
djelove 4.2 i 4.4).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Farmakokinetika abirateron acetata je upoređena kod pacijenata sa
terminalnim oblikom bubrežne bolesti koji su na stabilnom programu
hemodijalize sa kontrolnim ispitanicima normalne bubrežne funkcije.
Sistemska izloženost abirateronu poslije pojedinačne oralne doze od 1000
mg nije povećana kod ispitanika u terminalnoj fazi bubrežne bolesti koji
su na dijalizi. Davanje ovog lijeka pacijentima sa oštećenjem funkcije
bubrega, uključujući i teško oštećenje funkcije bubrega, ne iziskuje
smanjenje doze (vidjeti dio 4.2). Međutim, nema kliničkog iskustva kod
pacijenata sa karcinomom prostate i teškim oštećenjem funkcije bubrega.
Stoga se kod ovih pacijenata savjetuje oprez.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
U svim studijama toksičnosti na životinjama, koncentracije testosterona
u krvi su bile značajno smanjene. Kao rezultat, uočene su promjene u
vidu smanjene težine organa i morfoloških i/ili histopatoloških promjena
na nivou reproduktivnih organa, nadbubrežnih žlijezda, hipofize i
mliječnih žlijezda. Sve promjene su pokazale potpunu ili djelimičnu
reverzibilnost. Promjene u reproduktivnim organima i
androgen-senzitivnim organima su u skladu sa farmakologijom abiraterona.
Sve hormonske promjene uslovljene terapijom su bile reverzibilne ili su
pokazale tendenciju poboljšanja nakon 4-nedjeljnog perioda oporavka.
U studijama ispitivanja plodnosti kod ženki i mužjaka pacova, abirateron
acetat je smanjio plodnost, što je bilo potpuno reverzibilno tokom 4 do
16 nedjelja nakon prestanka primjene abirateron acetata.
U ispitivanjima razvojne toksičnosti kod pacova, abirateron acetat je
uticao na trudnoću, uključujući smanjenje fetalne težine i
preživljavanje. Uočeni su efekti na spoljne genitalije, iako abirateron
acetat nije bio teratogen.
U datim ispitivanjima plodnosti i razvojne toksičnosti koje su rađene na
pacovima, svi efekti su bili povezani sa farmakološkom aktivnošću
abiraterona.
Izuzev promjena na reproduktivnim organima koje su zabilježene u svim
toksikološkim ispitivanjima na životinjama, pretklinički podaci ne
ukazuju na posebnu opasnost za ljude na osnovu konvencionalnih
ispitivanja farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponovljenih doza,
genotoksičnosti i karcinogenog potencijala. Abirateron acetat nije bio
karcinogen u 6-mjesečnom ispitivanju na transgenskim (Tg.rasH2)
miševima. U 24-mjesečnom ispitivanju karcinogenosti kod pacova,
abirateron acetat je povećao incidencu neoplazmi intersticijalnih ćelija
u testisima. Smatra se da je ovaj nalaz povezan sa farmakološkim
dejstvom abiraterona i da je specifičan za pacove. Abirateron acetat
nije bio karcinogen kod ženki pacova.
Procjena rizika za okolinu
Aktivna supstanca, abirateron, pokazuje ekološki rizik za vodenu
sredinu, naročito za ribe.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci(ekscipijenasa)
Jonosol, 250 mg, film tablete
Jezgro tablete:
- Kroskarameloza natrijum
- Natrijum laurilsulfat
- Povidon, K 30 (E1201)
- Celuloza, mikrokristalna 102 (E460)
- Laktoza, monohidrat
- Silicijum dioksid koloidni bezvodni (E551)
- Magnezijum stearat (E470b)
Film omotač tablete:
- Polivinil alkohol (E1203)
- Titan dioksid (E171)
- Makrogol 3350 (E1521)
- Talk (E553b)
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjljivo.
6.3. Rok upotrebe
36 mjeseci.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Jonosol, 250 mg, film tablete
Unutrašnje pakovanje lijeka je Al-OPA/Al/PVC blister ili Al-PVC/PE/PVDC
blister.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaie 12
blistera sa po 10 film tableta (ukupno 120 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Hemofarm A.D. Vršac P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Jonosol, film tableta, 250mg, blister, 120 film tableta: 2030/22/2405 –
5578 od 29.09.2022. godine
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2024. godine