Jardiance uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Jardiance, 10 mg, film tablete
Jardiance, 25 mg, film tablete
INN: empagliflozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jardiance, 10 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 10 mg empagliflozina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži laktozu, monohidrat što odgovara 154,3 mg
laktoze, bezvodne.
Jardiance, 25 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 25 mg empagliflozina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži laktozu, monohidrat što odgovara 107,4 mg
laktoze, bezvodne.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Jardiance, 10 mg, film tablete
Okrugla, svijetlo žuta, bikonveksna, film tableta ukošenih ivica, koja
sa jedne strane ima utisnutu oznaku „S10”, a sa druge strane utisnut
logo kompanije Boehringer Ingelheim (prečnik tablete: 9,1 mm).
Jardiance, 25 mg, film tablete
Ovalna, svijetlo žuta, bikonveksna film tableta, koja sa jedne strane
ima utisnutu oznaku „S25”, a sa druge strane utisnut logo kompanije
Boehringer Ingelheim (dužina tablete: 11,1 mm, širina tablete: 5,6 mm).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dijabetes melitus tip 2
Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i
starije za terapiju neadekvatno kontrolisanog dijabetes melitusa tip 2
kao dodatak dijeti i fizičkim aktivnostima
- kao monoterapija kada primjena metformina nije odgovarajuća zbog
nepodnošljivosti.
- kao dodatak drugim ljekovima za terapiju dijabetes melitusa.
Za rezultate ispitivanja uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte
na kontrolu glikemije kardiovaskularne i bubrežne događaje i ispitivane
populacije vidjeti djelove 4.4, 4.5. i 5.1.
Srčana insuficijencija
Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske
hronične srčane insuficijencije.
Hronična bolest bubrega
Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične
bolesti bubrega.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dijabetes melitus tip 2
Preporučena početna doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao
monoterapija i kao dodatna kombinovana terapija sa drugim ljekovima za
terapiju dijabetes melitusa.
Kod pacijenata koji podnose dozu od 10 mg empagliflozina jednom dnevno,
imaju eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² i kojima je neophodna veća kontrola
glikemije, doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno. Maksimalna
dnevna doza iznosi 25 mg (vidjeti u nastavku teksta i dio 4.4.).
Srčana insuficijencija
Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno.
Hronična bolest bubrega
Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno.
Sve indikacije
Kada se empagliflozin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili
insulinom, može se razmotriti manja doza sulfonilureje ili insulina,
kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti djelove 4.5. i 4.8.).
U slučaju propuštene doze, dozu treba uzeti čim se pacijent sjeti;
međutim, ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Zbog ograničenog iskustva, ne preporučuje se započinjanje terapije
lijekom empagliflozin kod pacijenata sa eGFR < 20 ml/min/1,73 m².
Kod pacijenta sa eGFR < 60 ml/min/1,73 m², dnevna doza empagliflozina je
10 mg.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, efikasnost lijeka
empagliflozin u smanjenju koncentracije glukoze smanjena je kod
pacijenata sa eGFR < 45 ml/min/1,73 m², a vjerovatno je odsutna kod
pacijenata sa eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Stoga, ako je vrijednost eGFR
manja od 45 ml/min/1,73 m², treba razmotriti primjenu dodatne terapije
za smanjenje koncentracije glukoze, ukoliko je to potrebno (vidjeti
djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Izloženost empagliflozina je povećana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre. Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre je ograničeno i stoga se lijek ne preporučuje
za primjenu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2.).
Starije osobe
Nije preporučeno prilagođavanje doze prema starosnom dobu. Kod
pacijenata starosti 75 godina i više, treba uzeti u obzir povećani rizik
od deplecije volumena (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.).
Pedijatrijska populacija
Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno. Kod pacijenata
koji dobro podnose empagliflozin u dozi od 10 mg jednom dnevno i kojima
je potrebna dodatna kontrola glikemije, doza se može povećati na 25 mg
jednom dnevno (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za
djecu sa eGFR < 60ml/min/1,73m² i djecu mlađu od 10 godina.
Bezbjednost i efikasnost empagliflozina za terapiju srčane
insuficijencije ili hronične bolesti bubrega kod djece mlađe od 18
godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tablete se mogu uzeti sa hranom ili bez nje i progutati cijele sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijela 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte napomene
Empagliflozin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 1 (vidjeti podnaslov “Ketoacidoza” u dijelu 4.4).
Ketoacidoza
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom liječenih SGLT2 inhibitorima,
uključujući empagliflozin, prijavljeni su slučajevi ketoacidoze, koja je
opasna po život i može da dovede do smrtnog ishoda. U brojnim
slučajevima stanje se ispoljavalo atipično, samo uz umjereno povećanje
koncentracije glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato
da li je vjerovatnoća pojave ketoacidoze veća pri većim dozama
empagliflozina. Iako je manje vjerovatno da će se ketoacidoza javiti kod
pacijenata koji nemaju dijabetes melitus, prijavljeni su slučajevi i kod
ovih pacijenata.
U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja,
anoreksije, bola u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja,
konfuzije, neuobičajenog zamora ili pospanosti mora se razmotriti rizik
od ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je odmah utvrditi
da li se radi o ketoacidozi, nezavisno od koncentracije glukoze u krvi.
Kod pacijenata kod kojih se sumnja na ketoacidozu ili je postavljena
dijagnoza ketoacidoze, liječenje empagliflozinom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su
hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih
bolesti. Kod tih pacijenata se preporučuje praćenje koncentracije
ketona. Prednost se daje mjerenju koncentracije ketona u krvi, u odnosu
na mjerenje koncentracije ketona u urinu. Liječenje empagliflozinom može
se ponovo započeti kada se koncentracije ketona vrate na normalne
vrijednosti i kada se stanje pacijenta stabilizuje.
Prije početka liječenja empagliflozinom, potrebno je u anamnezi
pacijenta razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.
Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od ketoacidoze uključuju
pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija (npr. pacijenti sa
dijabetesom tip 2 koji imaju nisku vrijednost C-peptida ili pacijenti sa
latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune
diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi),
pacijenti sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške
dehidratacije, pacijenti kojima su smanjene doze insulina i pacijenti sa
povećanim zahtjevima za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata
ili zloupotrebe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati sa
oprezom kod ovih pacijenata.
Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata sa
prethodnom pojavom ketoacidoze tokom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne
preporučuje, osim ako nije identifikovan i razriješen drugi jasni
precipitirajući faktor.
Lijek Jardiance ne smije da se primjenuje kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 1. Podaci iz programa kliničkog ispitivanja kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 pokazali su povećanu incidencu
ketoacidoze, koja je po učestalosti bila česta, kod pacijenata na
terapiji empagliflozinom 10 mg i 25 mg, kada je ovaj lijek bio
primjenjivan kao dodatak insulinu, u poređenju sa placebom.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog iskustva, ne preporučuje se započinjanje terapije
lijekom empagliflozin kod pacijenata sa eGFR < 20 ml/min/1,73 m².
Kod pacijenta sa eGFR < 60 ml/min/1,73 m², dnevna doza empagliflozina je
10 mg (vidjeti dio 4.2).
Efikasnost empagliflozina u smanjenju koncentracije glukoze zavisi od
bubrežne funkcije i smanjena je kod pacijenata sa eGFR
< 45 ml/min/1,73 m², a vjerovatno odsutna kod pacijenata sa
eGFR < 30 ml/min/1,73 m² (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Praćenje funkcije bubrega
Procjena funkcije bubrega se preporučuje na sljedeći način:
- Prije započinjanja terapije empagliflozinom i periodično tokom
terapije, tj. barem jednom godišnje (vidjeti djelove 4.2., 4.8, 5.1. i
5.2.)
- Prije započinjanja istovremene terapije bilo kojim lijekom koji može
negativno uticati na funkciju bubrega.
Rizik od deplecije volumena
Na osnovu mehanizma dejstva SGLT-2 inhibitora, osmotska diureza, koja
prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog snižavanja krvnog
pritiska (vidjeti dio 5.1.).
Zato je potreban oprez kod pacijenata kod kojih bi pad krvnog pritiska
prouzrokovan empagliflozinom mogao predstavljati rizik, kao što su
pacijenti sa poznatom kardiovaskularnom bolešću, pacijenti na
antihipertenzivnoj terapiji, pacijenti sa hipotenzijom u anamnezi ili
pacijenti starosti 75 ili više godina.
U slučaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tečnosti (npr.
gastrointestinalna bolest), kod pacijenata koji primjenjuju
empagliflozin, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena
tečnosti (npr. ljekarski pregled, mjerenja krvnog pritiska,
laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno
je da se razmotri privremeni prekid terapije empagliflozinom dok se
gubitak tečnosti ne koriguje.
Starije osobe
Uticaj empagliflozina na izlučivanje glukoze putem urina u vezi je sa
osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije. Pacijenti
starosti 75 godina i više mogu imati povećan rizik od deplecije
volumena. Veći broj ovih pacijenata, na terapiji empagliflozinom, imao
je neželjena dejstva u vezi sa deplecijom volumena u poređenju sa grupom
pacijenata koja je uzimala placebo (vidjeti dio 4.8.). Zato je potrebno
naročito paziti na njihovu količinu unijete tečnosti u slučaju
istovremene primjene ljekova koji mogu dovesti do deplecije volumena
(npr. diuretici, ACE inhibitori).
Komplikovane infekcije urinarnog trakta
Kod pacijenata na terapiji empagliflozinom, prijavljeni su slučajevi
komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis i
urosepsu (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama
urinarnog trakta potrebno je da se razmotri privremeni prekid terapije
empagliflozinom.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je
poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca sa dijabetes
melitusom, koji uzimaju SGLT2 inhibitore. To je rijetko, ali ozbiljno i
potencijalno po život opasan događaj koje zahtijeva hitnu hiruršku
intervenciju i liječenje antibioticima.
Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče
kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili
oticanja u genitalnom ili perinealnom području praćenih groznicom ili
malaksalošću. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu
mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se
sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti primjenu lijeka Jardiance
i hitno započeti liječenje (uključujući antibiotike i hirurški
debridman).
Amputacije donjih ekstremiteta
U dugotrajnom kliničkim studijama sa drugim SGLT2 inhibitorom, uočeno je
povećanje broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno
nožnog prsta). Nije poznato da li su ovi događaji u vezi sa dejstvom
farmakoterapijske grupe ljekova (engl. class effect). Kao i kod svih
pacijenata sa dijabetesom, važno je dati savjete o rutinskoj,
preventivnoj njezi stopala.
Oštećenje jetre
Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre tokom primjene empagliflozina u
kliničkim studijama. Uzročni odnos između empagliflozina i oštećenja
jetre nije ustanovljen.
Povećan hematokrit
Tokom terapije empagliflozinom uočeno je povećanje hematokrita (vidjeti
dio 4.8.).
Hronična bolest bubrega
Pacijenti sa albuminurijom mogu imati više koristi od liječenja
empagliflozinom.
Infiltrativna bolest ili Takotsubo kardiomiopatija
Pacijenti sa infiltrativnom bolešću ili sa Takotsubo kardiomiopatijom
nijesu posebno proučavani. Stoga, efikasnost kod ovih pacijenata nije
ustanovljena.
Laboratorijska ispitivanja urina
Pacijenti koji uzimaju lijek Jardiance zbog njegovog mehanizma dejstva
će imati pozitivan nalaz glukoze u urinu.
Interferencija sa testom za određivanje sadržaja 1,5‑anhidroglucitola
(1,5‑AG)
Ne preporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću testa za
određivanje sadržaja 1,5‑AG, jer mjerenja 1,5‑AG nijesu pouzdana za
procjenu kontrole glikemije kod pacijenata koji uzimaju
SGLT2 inhibitore.
Savjetuje se primjena drugih metoda za praćenje kontrole glikemije.
Laktoza
Tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Jedna film tableta sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Empagliflozin može doprinijeti diuretskom efektu tiazida i diuretika
Henleove petlje, pa može povećati rizik od dehidratacije i hipotenzije
(vidjeti dio 4.4.).
Insulin i insulinski sekretagozi
Insulin i insulinski sekretagozi, kao što je sulfonilureja, mogu
povećati rizik od hipoglikemije. Zato mogu biti potrebne niže doze
insulina ili insulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije kada se empagliflozin primjenjuje u kombinaciji sa ovim
ljekovima (vidjeti dio 4.2. i 4.8.).
Farmakokinetičke interakcije
Dejstva drugih ljekova na empagliflozin
In vitro podaci sugerišu da je primarni put metabolizma empagliflozina
kod ljudi glukuronidacija pomoću
uridin-5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i
UGT2B7. Empagliflozin je supstrat humanih transportera za unos (uptake
transporter) OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne i za OAT1 i OCT2.
Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji izaziva
rezistenciju tumora dojke na terapiju (engl. Breast Cancer Resistance
Protein, BCRP).
Istovremena primjena empagliflozina sa probenecidom, inhibitorom enzima
UGT i transportera OAT3, imala je za posljedicu 26%-tno povećanje
maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi (C_(max)) i 53%-tno
povećanje PIK. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.
Efekat indukcije UGT-a (npr. indukcija rifampicinom ili fenitoinom) na
empagliflozin nije ispitan. Ne preporučuje se istovremeno liječenje
poznatim induktorima enzima UGT zbog potencijalnog rizika od smanjene
efikasnosti lijeka. Ako istovremeno mora da se primijeni induktor UGT
enzima, savjetuje se praćenje kontrole glikemije zbog procjene odgovora
na lijek Jardiance.
Ispitivanje interakcija sa gemfibrozilom, in vitro inhibitorom
transportera OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazala je da je C_(max)
empagliflozina povećana za 15%, a PIK za 59% nakon istovremene primjene.
Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.
Inhibicija transportera OATP1B1/1B3 kod istovremene primjene rifampicina
imala je za posljedicu 75%-tno povećanje vrijednosti C_(max) i 35%-tno
povećanje vrijednosti PIK za empagliflozin. Ove promjene se ne smatraju
klinički relevantnim.
Izloženost empagliflozinu je bila slična sa i bez istovremene primjene
verapamila, koji je inhibitor P-gp-a, ukazujući na to da inhibicija
P-gp-a nema klinički značajano dejstvo na empagliflozin.
Ispitivanja interakcija sugerišu da istovremena primjena sa metforminom,
glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom,
verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidrohlorotiazidom
nije uticala na farmakokinetiku empagliflozina.
Dejstva empagliflozina na druge ljekove
Empagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega, pa
koncentracije litijuma u krvi mogu da budu smanjene. Koncentraciju
litijuma u serumu potrebno je češće pratiti nakon započinjanja terapije
empagliflozinom kao i nakon promjena doze. Pacijenta je potrebno uputiti
ljekaru koji je propisao litijum, kako bi mogao pratiti koncentraciju
litijuma u serumu.
Na osnovu in vitro ispitivanja empagliflozin ne inhibira, inaktivira ili
indukuje izoenzime CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3,
UGT1A8, UGT1A9, ili UGT2B7. Stoga se interakcije izmedju ljekova, koje
uključuju glavne izoenzime CYP450 i UGT sa empagliflozinom i istovremeno
primjenjenim supstratima ovih enzima, ne smatraju vjerovatnim.
Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na osnovu in
vitro ispitivanja nije vjerovatno da empagliflozin izaziva interakcije
sa aktivnim supstancama koji su P-gp supstrati. Istovremena primjena
digoksina, supstrata P-gp-a, sa empagliflozinom dovela je do 6%-tnog
povećanja vrijednosti PIK i 14%-tnog povećanja vrijednosti C_(max) za
digoksin. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.
Empagliflozin ne vrši in vitro inhibiciju humanih transportera za unos
kao što su OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim
koncentracijama u plazmi, pa se prema tome, interakcije između ljekova
sa supstratima ovih transportera za unos ne smatraju vjerovatnim.
Studije interakcija na zdravim dobrovoljcima sugerišu da empagliflozin
nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku metformina,
glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina,
varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.
Pedijatrijska populacija
lspitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedene studije u vezi sa dejstvom lijeka Jardiance na
plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili
indirektna štetna dejstva na plodnost (vidjeti dio 5.3.).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni empagliflozina kod trudnica. Studije na
životinjama pokazuju da empagliflozin prolazi placentu tokom kasne
trudnoće u vrlo ograničenoj količini, ali ne ukazuju na direktna ili
indirektna štetna dejstva na rani embrionalni razvoj. Međutim, studije
na životinjama su pokazale neželjena dejstva na postnatalni razvoj
(vidjeti dio 5.3.). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje
primjene lijeka Jardiance tokom trudnoće.
Dojenje
Nijesu dostupni podaci o izlučivanju lijeka empagliflozin u majčino
mlijeko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na
životinjama pokazali su da se empagliflozin izlučuje u mlijeko. Ne može
se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Lijek Jardiance se ne treba
uzimati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Jardiance ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno savjetovati da
preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tokom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama, naročito ako se lijek Jardiance uzima u
kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dijabetes melitus tip 2
Ukupno 15 582 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 bila su uključena u
kliničke studije ispitivanja bezbjednosti primjene empagliflozina. Od
toga, 10 004 pacijenta uzimala su empagliflozin, bilo u obliku
monoterapije ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom,
pioglitazonom, inhibitorima enzima DPP-4 ili insulinom.
U 6 placebo kontrolisanih studija, u trajanju 18 do 24 nedjelje, bila su
uključena 3 534 pacijenta od kojih je 1 183 uzimalo placebo, a 2 351
empagliflozin. Ukupna učestalost neželjenih događaja kod pacijenata na
terapiji empagliflozinom bila je slična kao u grupi koja je
primjenjivala placebo.
Kada se empagliflozin primjenjivao sa sulfonilurejom ili insulinom,
najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipoglikemija (vidjeti
opis odabranih neželjenih reakcija).
Srčana insuficijencija
U EMPEROR ispitivanjima bili su uključeni pacijenti sa srčanom
insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (N=3726) ili očuvanom
ejekcionom frakcijom (N=5985), koji su primali 10 mg empagliflozina ili
placebo. Približno polovina pacijenata imala je dijabetes melitus tip 2.
Najčešće neželjena reakcija u objedinjenim ispitivanjima EMPEROR –
Reduced i EMPEROR – Preserved bila je deplecija volumena (empagliflozin
10 mg: 11,4%, placebo: 9,7%).
Hronična bolest bubrega
U ispitivanju EMPA‑KIDNEY bili su uključeni pacijenti sa hroničnom
bolešću bubrega (N = 6 609) koji su primali 10 mg empagliflozina ili
placebo. Oko 44 % pacijenata imalo je dijabetes melitus tipa 2. Najčešći
neželjeni događaji u ispitivanju EMPA-KIDNEY bili su giht (empagliflozin
7,0% u odnosu na placebo 8,0%) i akutno oštećenje bubrega (empagliflozin
2,8% u odnosu na placebo 3,5%), koji su bili češće zabilježeni kod
pacijenata koji su primali placebo.
Ukupni bezbjednosni profil empagliflozina uglavnom je bio dosljedan u
ispitivanim indikacijama.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije, po klasama sistema organa i preporučenim terminima
MedDRA, prijavljene kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin u
placebo kontrolisanim studijama, prikazane su u tabeli u nastavku teksta
(Tabela 1).
Neželjene reakcije su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti
su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), ili
veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija (prema MeDRA-i), koje su
prijavljene tokom placebo kontrolisanih studija i nakon stavljanja
lijeka u promet
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | | |
+====================+================+==================+=================+=================+=======================+
| Infekcije i | | Vaginalna | | Nekrotizirajući | |
| infestacije | | monilijaza, | | fasciitis | |
| | | vulvovaginitis, | | perineuma | |
| | | balanitis i | | (Furnierova | |
| | | druge genitalne | | gangrena)* | |
| | | infekcije^(a) | | | |
| | | | | | |
| | | Infekcije | | | |
| | | urinarnog trakta | | | |
| | | (uključujući | | | |
| | | pijelonefritis i | | | |
| | | urosepsu)^(a) | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | Žeđ | Ketoacidoza^(*) | | |
| metabolizma i | (tokom | | | | |
| ishrane | terapije | | | | |
| | sulfonilurejom | | | | |
| | ili | | | | |
| | insulinom)^(a) | | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | | Konstipacija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus | Urtikarija | | |
| potkožnog tkiva | | (generalizovani) | | | |
| | | | Angioedem | | |
| | | Osip | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Vaskularni | Deplecija | | | | |
| poremećaji | volumena^(a) | | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | Pojačano | Dizurija | | Tubulointersticijalni |
| i urinarnog | | mokrenje^(a) | | | nefritis |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | Povećane | Povećane | | |
| | | koncentracije | koncentracije | | |
| | | lipida u | kreatinina u | | |
| | | serumu^(a) | krvi/smanjena | | |
| | | | brzina | | |
| | | | glomerularne | | |
| | | | filtracije^(a) | | |
| | | | | | |
| | | | Povećana | | |
| | | | vrijednost | | |
| | | | hematokrita^(a) | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
^(a) za dodatne informacije vidjeti dolje navedene djelove
^(*)vidjeti dio 4.4 „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
lijeka“
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od osnovne terapije u određenim
studijama i bila je slična u grupama koje su uzimale empagliflozin i
placebo kao monoterapiju, kao dodatak metforminu, kao dodatak
pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i
metforminu i kao dodatak standardnoj terapiji i kod prethodno
neliječenih pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i
metformina, u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i
metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je
zabilježena kada je lijek primjenjivan kao dodatak metforminu i
sulfonilureji (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%,
placebo: 8,4%), kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina, i
sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25
mg: 28,4%, placebo: 20,6% tokom početnih 18 nedjelja terapije, kada se
doza insulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin 10 mg i 25 mg:
36,1%, placebo 35,3% tokom 78-nedjeljne studije), kao dodatak uz dnevnu
primjenu insulina, koji se primjenjuje više puta dnevno sa ili bez
metformina (empagliflozin 10 mg: 39,8% empagliflozin 25 mg: 41,3%
placebo: 37,2% tokom početne 18-tonedjeljne terapije kada se insulin
nije mogao prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg:
57,7%, placebo: 58% tokom 52-nedjeljne studije).
U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije zabilježena je slična
učestalost hipoglikemije kada se lijek primjenjivao kao dodatna terapija
uz sulfonilureju ili insulin (empagliflozin 10 mg: 6,5%, placebo: 6,7%).
Teška hipoglikemija (događaji koji zahtijevaju pomoć)
Nije primijećeno povećanje broja epizoda teške hipoglikemije u grupama
koje su uzimale empagliflozin, u odnosu na placebo kao monoterapiju, kao
dodatak metforminu, kao dodatak metforminu i sulfonilureji, kao dodatak
pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i
metforminu, kao dodatak standardnoj terapiji i kod prethodno neliječenih
pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i metformina, u
poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao
pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabilježena kada je
lijek primjenjivan kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina,
i sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25
mg: 1,3%, placebo: 0% tokom početnih 18 nedjelja liječenja kada se
insulin nije mogao prilagođavati; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin
25 mg: 1,3%, placebo 0% tokom 78-nedjeljne studije), kao dodatak uz
dnevnu primjenu insulina koji se daje više puta dnevno, sa ili bez
metformina (empagliflozin 10 mg: 0,5% empagliflozin 25 mg: 0,5% placebo:
0,5% tokom početne 18-nedjeljne terapije kada se insulin nije mogao
prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%,
placebo 1,6% tokom 52-nedjeljne studije).
U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije teška hipoglikemija
zabilježena je sa sličnom učestalošću kod pacijenata sa dijabetes
melitusom, kada su uzimali empagliflozin i placebo kao dodatnu terapiju
uz sulfonilureju ili insulin (empagliflozin 10 mg: 2,2%, placebo: 1,9%).
Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne
infekcije
Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne
infekcije bile su češće prijavljivane kod pacijenata na terapiji
empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) u
odnosu na grupu koja je uzimala placebo (1,0%). Ove infekcije su češće
bile prijavljivane kod žena koje su uzimale empagliflozin u odnosu na
grupu koja je uzimala placebo, dok su razlike u učestalosti kod
muškaraca bile manje izražene. Infekcije genitalnog trakta bile su
blagog ili umjerenog intenziteta.
U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije učestalost ovih infekcija
bila je izraženija kod pacijenata sa dijabetes melitusom (empagliflozin
10 mg: 2,3%, placebo: 0,8%) nego kod pacijenata bez dijabetes melitusa
(empagliflozin 10 mg: 1,7%, placebo: 0,7%) kada su bili na terapiji
empagliflozinom u poređenju sa placebom.
Pojačano mokrenje
Pojačano mokrenje (uključujući prethodno definisane pojmove:
polakiuriju, poliuriju i nokturiju) bile su češće uočene kod pacijenata
na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25
mg: 3,3%) u poređenju sa grupom koja je uzimala placebo (1,4%). Pojačano
mokrenje je uglavnom bilo blago do umjereno po intenzitetu. Učestalost
prijavljene nokturije je bila slična za placebo i empagliflozin (< 1%).
U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije pojačano mokrenje je
zabilježeno sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su bili na
terapiji empagliflozinom i placebom (empagliflozin 10 mg: 0,9%, placebo:
0,5%).
Infekcija urinarnog trakta
Ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta koje su prijavljene kao
neželjeni događaj bila je slična kod pacijenata na terapiji
empagliflozinom 25 mg u odnosu na placebo (7,0% i 7,2%) i veća kod
pacijenata koji su uzimali empagliflozin 10 mg (8,8%). Slično kao za
placebo, kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin, infekcije
urinarnog trakta bile su češće prijavljivane kod onih sa anamnezom
hroničnih ili rekurentnih infekcija urinarnog trakta. Intenzitet (blag,
umjeren, jak) infekcije urinarnog trakta bio je sličan kod pacijenata na
terapiji empagliflozinom u odnosu na placebo. Infekcija urinarnog trakta
bila je češće prijavljivana kod žena koje su uzimale empagliflozin u
odnosu na grupu koja je uzimala placebo, dok kod muškaraca nije bilo
razlika.
Deplecija volumena
Ukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definisane
pojmove: snižen krvni pritisak (ambulatno izmjeren), snižen sistolni
krvni pritisak, dehidrataciju, hipotenziju, hipovolemiju, ortostatsku
hipotenziju i sinkopu) bila je slična kod pacijenata na terapiji
empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) u
odnosu na placebo (0,3%). Učestalost slučajeva deplecije volumena bila
je povećana kod pacijenata starosti 75 godina i više, koji su uzimali
empagliflozin 10 mg (2,3%) ili empagliflozin 25 mg (4,3%), u poređenju
sa placebom (2,1%).
Povećane koncentracije kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne
filtracije
Ukupna učestalost pacijenata sa povećanim koncentracijama kreatinina u
krvi i smanjenom brzinom glomerularne filtracije bila je slična između
empagliflozina i placeba (povećane koncentracije kreatinina u krvi:
empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%;
smanjena brzina glomerularne filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1%,
empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).
Početna povećanja kreatinina i početna smanjenja procijenjenih brzina
glomerularne filtracije kod pacijenata liječenih empagliflozinom
generalno su bila prolazna tokom kontinuiranog liječenja ili
reverzibilna nakon prekida liječenja.
Konzistentno, pacijenti na terapiji empagliflozinom u studiji EMPA‑REG
OUTCOME, imali su početno smanjenje vrijednosti eGFR (srednja
vrijednost: 3 ml/min/1,73 m²). Nakon toga se vrijednost eGFR održala
tokom kontinuirane terapije. Srednja vrijednost eGFR vratila se na
početnu nakon prekida terapije, što ukazuje na to da akutne hemodinamske
promjene mogu imati ulogu u ovim promjenama funkcije bubrega. Ta pojava
je zapažena i u ispitivanjima EMPEROR kod srčane insuficijencije i u
ispitivanju EMPA-KIDNEY.
Povećane vrijednosti lipida u serumu
Srednje vrijednosti procentualnih povećanja početnih vrijednosti za
empagliflozin 10 mg i 25 mg u odnosu na placebo bile su: ukupni
holesterol 4,9% i 5,7% naspram 3,5%; HDL‑holesterol 3,3% i 3,6% naspram
0,4%; LDL‑holesterol 9,5% i 10,0% naspram 7,5%; trigliceridi 9,2% i 9,9%
naspram 10,5%.
Povećana vrijednost hematokrita
Srednje vrijednosti promjene početnih vrijednosti hematokrita bile su
3,4% i 3,6% za empagliflozin 10 mg i empagliflozin 25 mg, u poređenju sa
0,1% za placebo. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, vrijednosti hematokrita
vratile su se prema početnim vrijednostima nakon perioda praćenja od
30 dana nakon prekida terapije.
Pedijatrijska populacija
U DINAMO ispitivanju liječeno je 157 djece uzrasta od 10 godina i
starijih sa dijabetes melitusom tipa 2, pri čemu su 52 pacijenta uzimala
empagliflozin, 52 linagliptin, a 53 placebo (vidjeti dio 5.1).
Tokom placebo kontrolisane faze, najčešće neželjeno dejstvo bilo je
hipoglikemija, čija je ukupna stopa bila viša kod pacijenata u
objedinjenoj grupi koja je primala empagliflozin u poređenju sa placebom
(empagliflozin 10 mg i 25 mg, objedinjeni podaci: 23.1 %. placebo: 9.4
%). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan niti je zahtijevao pomoć.
Bezbjednosni profil kod djece uglavnom je bio sličan bezbjednosnom
profilu kod odraslih sa dijabetes melitusom tipa 2.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U kontrolisanim kliničkim studijama, pojedinačne doze do 800 mg
empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca i višestruke dnevne doze do 100
mg empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nijesu
pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze putem
urina dovodeći do povećanja volumena urina. Zapaženo povećanje volumena
urina nije bilo dozno-zavisno i nije klinički značajno. Kod ljudi ne
postoje iskustva sa dozama većim od 800 mg.
Terapija
U slučaju predoziranja potrebno je da se započne terapija koja je u
skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Eliminacija empagliflozina
hemodijalizom nije ispitivana.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici), inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2
(SGLT2).
ATC kod: A10BK03
Mehanizam dejstva
Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC₅₀ iznosi 1,3 nmol) i
selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2
(engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Empagliflozin ne
inhibiše druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze
u periferna tkiva i 5 000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na
SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u
crijevima. SGLT2 je visoko eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u
drugim tkivima vrlo niska ili izostaje. Kao glavni transporter odgovoran
je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom filtrira se i
reapsorbuje veća količina glukoze.
Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu.
Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma
zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija transportera
SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom
dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin. Dodatno, započinjanje
terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma, što dovodi do
osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivanje glukoze putem
urina povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno
je tokom 24-časovnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze
putem urina održalo se do kraja 4-nedjeljnog perioda terapije iznoseći u
prosjeku približno 78 g/dan. Povećano izlučivanje glukoze putem urina
imalo je za posljedicu trenutno smanjenje nivoa glukoze u plazmi kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.
Empagliflozin smanjuje koncentraciju glukoze natašte i nakon jela.
Mehanizam dejstva empagliflozina ne zavisi od funkcije beta-ćelija i
insulinskog puta, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Uočeno
je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-β
(engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze
putem urina izaziva gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom
tjelesne masti i smanjenjem tjelesne mase. Glukozurija, koja je
primijećena kod primjene empagliflozina, bila je praćena diurezom koja
može doprinijeti trajnom i umjerenom snižavanju krvnog pritiska.
Empagliflozin takođe smanjuje reapsorpciju natrijuma i povećava količinu
natrijuma koja dospijeva u distalni tubul. To može uticati na nekoliko
fizioloških funkcija, uključujući, između ostalog, povećanje
tubuloglomerularne povratne sprege i smanjenje intraglomerularnog
pritiska, smanjenje prethodnog (pre-load) i naknadnog (after-load)
opterećenja srca, smanjenje simpatičke aktivnosti i smanjenje stresa
lijevog ventrikularnog zida što je pokazano nižim vrijednostima NT
proBNP koje mogu imati korisne efekte na srčano remodelovanje, pritiske
punjenja i dijastolnu funkciju, kao i na očuvanje strukture i funkcije
bubrega.
Drugi efekti poput povećanja hematokrita, smanjenja tjelesne težine i
krvnog pritiska mogu dodatno doprinijeti korisnim efektima na nivou srca
i bubrega.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dijabetes melitus tip 2
Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta
i mortaliteta integralni su dio terapije dijabetes melitusa tip 2.
Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su ocijenjeni kod
ukupno 14663 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 koji su uzimali
terapiju u 12 dvostruko slijepih, placebo i aktivno kontrolisanih
kliničkih studija, od kojih je 9295 uzimalo empagliflozin (empagliflozin
10 mg: 4165 pacijenata; empagliflozin 25 mg: 5130 pacijenata). Terapija
u pet studija trajala je 24 nedjelje; sa produžetkom ovih i drugih
studija pacijenti su bili izloženi empagliflozinu do 102 nedjelje.
Terapija empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji sa
metforminom, pioglitazonom, sulfonilurejom, inhibitorima enzima DPP-4 i
insulinom dovelo je do klinički značajnog poboljšanja HbA1c i glukoze u
plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG), smanjenja tjelesne
mase, kao i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Primjena
empagliflozina 25 mg rezultovala je većim brojem pacijenata koji su
postigli ciljne vrijednosti HbA1c niže od 7% i manjim brojem pacijenata
kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja
zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue), u poređenju sa
primjenom empagliflozina 10 mg i placeba. Veći početni HbA1c bio je
povezan sa većim snižavanjem HbA1c.
Dodatno, empagliflozin je, kao dodatak standardnoj terapiji, smanjio
kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2
i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.
Monoterapija
Efikasnost i bezbjednost monoterapije empagliflozinom procjenjivana je u
dvostruko slijepoj, placebo i aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju
od 24 nedjelje kod prethodno neliječenih pacijenata. Terapija
empagliflozinom dovela je do statistički značajnog (p< 0,0001) smanjenja
HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2) i klinički značajnog smanjenja
FPG.
U prethodno određenoj analizi pacijenata (N=201), sa početnim HbA1c ≥
8,5%, terapija je rezultovala snižavanjem HbA1c u odnosu na početnu
vrijednost u iznosu od -1,44% za empagliflozin 10 mg, -1,43% za
empagliflozin 25 mg, -1,04% za sitagliptin i povećanjem od 0,01% za
placebo.
U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom produžetku ove studije,
snižene vrijednosti HbA1c, tjelesne mase i krvnog pritiska bile su
održane do 76. nedjelje.
Tabela 2: Rezultati efikasnosti placebo kontrolisane studije primjene
empagliflozina kao monoterapije
u trajanju od 24 nedjelje^(a)
+----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| | Placebo | Jardiance | Sitagliptin |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 10 mg | 25 mg | 100 mg |
+======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HbA1c (%) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Početna vrijednost | 7,91 | 7,87 | 7,86 | 7,85 |
| (srednja) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,08 | -0,66 | -0,78 | -0,66 |
| početnu vrijednost¹ | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,74* | -0,85* | -0,73 |
| placebo¹ (97,5% CI) | | | | |
| | | (-0,90, -0,57) | (-1,01, -0,69) | (-0,88, -0,59)³ |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 208 | 204 | 202 | 200 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti (%) koji | 12,0 | 35,3 | 43,6 | 37,5 |
| su postigli HbA1c < | | | | |
| 7%, sa početnim | | | | |
| HbA1c ≥ 7%² | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Početna vrijednost | 78,23 | 78,35 | 77,80 | 79,31 |
| (srednja) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,33 | -2,26 | -2,48 | 0,18 |
| početnu vrijednost¹ | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,93* | -2,15* | 0,52 |
| placebo¹ (97,5% CI) | | | | |
| | | (-2,48, -1,38) | (-2,70, -1,60) | (-0,04, 1,00)³ |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)⁴ |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Početna vrijednost | 130,4 | 133,0 | 129,9 | 132,5 |
| (srednja) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,3 | -2,9 | -3,7 | 0,5 |
| početnu vrijednost¹ | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u odnosu na | | -2,6* (-5,2, | -3,4* (-6,0, | 0,8 (-1,4, 3,1)³ |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -0,0) | -0,9) | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(a) Potpuni skup za analizu (engl. Full analysis set, FAS) sa primjenom
„posljednjeg prenijetog zapažanja“
(engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne
terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic
rescue)
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Statistička značajnost nije procjenjivana zbog urađenog naknadnog
testa kao potvrde
³ 95% CI
⁴ LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje
zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl. antihypertensive rescue)
*p-vrijednost <0,0001
Kombinovana terapija
Empagliflozin kao dodatak uz metformin, sulfonilureju i pioglitazon
Empagliflozin kao dodatak uz metformin, metformin i sulfonilureju ili
pioglitazon sa ili bez metformina imao je za posljedicu statistički
značajne (p< 0,0001) snižene vrijednosti HbA1c i smanjenje tjelesne mase
u poređenju sa placebom (Tabela 3). To je dodatno rezultovalo klinički
značajnim snižavanjem vrijednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska u poređenju sa placebom.
U dvostruko slijepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih studija,
snižavanje vrijednosti HbA1c, tjelesne mase i krvnog pritiska bilo je
održano do 76. nedjelje.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti 24-nedjeljnih placebo kontrolisanih
studija^(a)
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Dodatak uz terapiju metforminom |
+=========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 207 | 217 | 213 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 7,90 | 7,94 | 7,86 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,13 | -0,70 | -0,77 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,57* (-0,72, | -0,64* (-0,79, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -0,42) | -0,48) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 184 | 199 | 191 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji su | 12,5 | 37,7 | 38,7 |
| postigli HbA1c < 7%, sa | | | |
| početnim HbA1c ≥ 7%² | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 207 | 217 | 213 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 79,73 | 81,59 | 82,21 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,45 | -2,08 | -2,46 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,63* (-2,17, | -2,01* (-2,56, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -1,08) | -1,46) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 207 | 217 | 213 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)² |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 128,6 | 129,6 | 130,0 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,4 | -4,5 | -5,2 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -4,1* (-6,2, -2,1) | -4,8* (-6,9, -2,7) |
| placebo¹ (95% CI) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dodatak uz terapiju metforminom i sulfonilurejom |
+-------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 225 | 225 | 216 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,17 | -0,82 | -0,77 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,64* (-0,79, | -0,59* (-0,74, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -0,49) | -0,44) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 216 | 209 | 202 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji su | 9,3 | 26,3 | 32,2 |
| postigli HbA1c < 7%, sa | | | |
| početnim HbA1c ≥ 7%² | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 225 | 225 | 216 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 76,23 | 77,08 | 77,50 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,39 | -2,16 | -2,39 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,76* (-2,25, | -1,99* (-2,48, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -1,28) | -1,50) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 225 | 225 | 216 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)² |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 128,8 | 128,7 | 129,3 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -1,4 | -4,1 | -3,5 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -2,7 (-4,6, -0,8) | -2,1 (-4,0, -0,2) |
| placebo¹ (95% CI) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dodatak uz terapiju pioglitazonom +/- metformin |
+-------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 165 | 165 | 168 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrjednost | 8,16 | 8,07 | 8,06 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,11 | -0,59 | -0,72 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,48* (-0,69, | -0,61* (-0,82, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -0,27) | -0,40) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 155 | 151 | 160 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji su | 7,7 | 24 | 30 |
| postigli HbA1c < 7%, sa | | | |
| početnim HbA1c ≥ 7%² | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 165 | 165 | 168 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 78,1 | 77,97 | 78,93 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,34 | -1,62 | -1,47 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,95* (-2,64, | -1,81* (-2,49, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -1,27) | -1,13) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 165 | 165 | 168 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)³ |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 125,7 | 126,5 | 126 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,7 | -3,1 | -4,0 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -3,9 (-6,23, | -4,7 (-7,08, |
| placebo¹ (95% CI) | | -1,50) | -2,37) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Cijeli skup analiza (FAS) sa prenošenjem posljednjih zapažanja
dalje (LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje
zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Statistička značajnost nije procjenjivana zbog urađenog naknadnog
testa kao potvrde
³ LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon terapije za postizanje
zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)
* p-vrijednost < 0,0001
U kombinaciji sa metforminom kod prethodno neliječenih pacijenata
Studija sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedjelje sprovedena je u
cilju ocjenjivanja efikasnosti i bezbjednosti empagliflozina kod
prethodno neliječenih pacijenata. Terapija empagliflozinom u kombinaciji
sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5
mg i 1 000 mg primjenjivani dva puta dnevno) dovela je do statistički
značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c (Tabela 4) i dovela je do većih
sniženja vrijednosti FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i
tjelesne mase (u poređenju sa metforminom).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedjelji za empagliflozin u
kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentama^(a)
+---------------+-----------------------------------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | Empagliflozin 10 mg^(b) | Empagliflozin 25 mg^(b) | Metformin^(c) |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| | + Met | + Met | Bez Met | + Met | + Met | Bez | 1000 mg | 2000 mg |
| | | | | | | | | |
| | 1 000 mg^(c) | 2 000 mg^(c) | | 1 000 mg^(c) | 2 000 mg^(c) | Met | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 161 | 167 | 169 | 165 | 169 | 163 | 167 | 162 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HbA1c (%) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 8,68 | 8,65 | 8,62 | 8,84 | 8,66 | 8,86 | 8,69 | 8,55 |
| vrijednost | | | | | | | | |
| (srednja) | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena u | ‑1,98 | ‑2,07 | ‑1,35 | ‑1,93 | ‑2,08 | ‑1,36 | ‑1,18 | ‑1,75 |
| odnosu na | | | | | | | | |
| početnu | | | | | | | | |
| vrijednost¹ | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Poređenje u | ‑0,63* | ‑0,72* | | ‑0,57* | ‑0,72* | | | |
| odnosu na | | | | | | | | |
| empa | (‑0,86, | (‑0,96, | | (‑0,81, | (‑0,95, | | | |
| | | | | | | | | |
| (95 % CI)¹ | ‑0,40) | ‑0,49) | | ‑0,34) | ‑0,48) | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Poređenje u | ‑0,79* | -0,33* | | ‑0,75* | ‑0,33* | | | |
| odnosu na met | | | | | | | | |
| (95 % CI)¹ | (‑1,03, | (‑0,56, | | (‑0,98, | (‑0,56, | | | |
| | | | | | | | | |
| | ‑0,56) | ‑0,09) | | ‑0,51) | ‑0,10) | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Met = metformin; empa = empagliflozin
¹ srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
^(a) Analize su provedene na potpunom skupu za analizu (engl. Full
analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed
cases, OC)
^(b) Daje se u dvije jednako podijeljene doze na dan kada se daje uz
metformin
^(c) Daje se u dvije jednako podijeljene doze na dan
*p < 0,0062 za HbA1c
Empagliflozin kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna
kontrola glikemije primjenom metformina i linagliptina
Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije
primjenom metformina i linagliptina 5 mg, terapija empagliflozinom 10 mg
ili 25 mg dovela je do statistički značajnog sniženja HbA1c (p< 0,0001)
i sniženja tjelesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 5). Dodatno,
terapija je dovela do klinički značajnog sniženja FPG, sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti nakon 24 nedjelje placebo kontrolisane
studije kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola
glikemije primjenom metformina i linagliptina 5 mg
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Dodatak uz terapiju metforminom i linagliptinom 5 mg |
+======================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Placebo⁵ | Empagliflozin⁶ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 106 | 109 | 110 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%)³ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 7,96 | 7,97 | 7,97 |
| (srednja) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,14 | -0,65 | -0,56 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,79* (-1,02, | -0,70* (-0,93, |
| placebo¹ (95% CI) | | -0,55) | -0,46) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 100 | 100 | 107 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji | 17,0 | 37,0 | 32,7 |
| su postigli HbA1c < | | | |
| 7% sa početnim HbA1c | | | |
| ≥ 7%² | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 106 | 109 | 110 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg)³ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 82,3 | 88,4 | 84,4 |
| (srednja) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,3 | -3,1 | -2,5 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -2,8* (-3,5, -2,1) | -2,2* (-2,9, -1,5) |
| placebo¹ (95% CI) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 106 | 109 | 110 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)⁴ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 130,1 | 130,4 | 131,0 |
| (srednja) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -1,7 | -3,0 | -4,3 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,3 (-4,2, 1,7) | -2,6 (-5,5, 0,4) |
| placebo¹ (95% CI) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadne test
procedure za sekundarne parametre praćenja
³ Modeli mješovitih efekata za ponovljena mjerenja (MMRM model, engl.
mixed effects models for repeated measurements) na potpunom skupu za
analizu (FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (OC), uključivao je
početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD, engl.
Modification of Diet in Renal Disease), geografsko područje, posjetu,
terapiju i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom posjete (engl.
treatment by visit interaction). Za tjelesnu masu uključena je početna
vrijednost.
⁴ MMRM model je uključivao početnu vrijednost sistolnog krvnog pritiska
i početnu vrijednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), kao i početnu
vrijednost eGFR, geografsko područje, terapiju, posjetu i posjetu
uzimajući u obzir interakciju tokom liječenja (engl. visit by treatment
interaction) kao fiksne efekte.
⁵ Pacijenti randomizovani u placebo grupu su uzimali placebo i
linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.
⁶ Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su
uzimali empagliflozin 10 mg ili 25 mg i linagliptin 5 mg sa metforminom
kao osnovnom terapijom.
* p-vrijednost < 0,0001
U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrijednošću
HbA1c koja je veća ili jednaka 8,5% sniženje početne vrijednosti HbA1c
bilo je -1,3% sa empagliflozinom 10 mg i 25 mg u 24. nedjelji (p <
0,0001) u poređenju sa placebom.
Podaci iz 24-mjesečne terapije empagliflozinom kao dodatak metforminu u
poređenju sa glimepiridom
U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbjednost
empagliflozina 25 mg u odnosu na glimepirid (do 4 mg na dan), kod
pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije
metforminom kao monoterapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi
je dovela do superiornog snižavanja vrijednosti HbA1c (Tabela 6) i
klinički značajnog snižavanja vrijednosti FPG u poređenju sa
glimepiridom.
Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički
značajnog smanjenja tjelesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska, kao i statistički značajno nižeg procenta pacijenata sa
hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za
empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p < 0,0001).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti u 104. nedjelji u aktivno kontrolisanoj
studiji u kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao
dodatak metforminu^(a)
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Empagliflozin 25 mg | Glimepirid^(b) |
+===================================+:=======================:+:=======================:+
| N | 765 | 780 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 7,92 | 7,92 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | -0,66 | -0,55 |
| vrijednost¹ | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na glimepirid¹ | -0,11* (-0,20, -0,01) | |
| | | |
| (97,5% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 690 | 715 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 33,6 | 30,9 |
| HbA1c <7%, sa početnim HbA1c ≥7%² | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 765 | 780 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 82,52 | 83,03 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | -3,12 | 1,34 |
| vrijednost¹ | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na glimepirid¹ | -4,46** (-4,87, -4,05) | |
| | | |
| (97,5% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 765 | 780 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)² |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 133,4 | 133,5 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | -3,1 | 2,5 |
| vrijednost¹ | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na glimepirid¹ | -5,6** (-7,0,-4,2) | |
| | | |
| (97,5% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) Cijeli skup analiza (FAS) sa primjenom „posljednjeg prenijetog
zapažanja“ (LOCF) prije primjene terapije za postizanje zadovoljavajuće
glikemije (engl. glycaemic rescue)
^(b) Do 4 mg glimepirida
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon terapije za postizanje
zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl. antihypertensive rescue)
* p-vrijednost < 0,0001 za neinferiornost i p-vrijednost = 0,0153 za
superiornost
** p-vrijednost < 0,0001
Dodatak terapiji insulinom
Empagliflozin kao dodatak terapiji insulinom, kada se insulin
primjenjuje viša puta dnevno
Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se
primjenjuje više puta dnevno, sa ili bez istovremene terapije
metforminom, procjenjivana je u dvostruko slijepoj, placebo
kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedjelje. Tokom početnih 18
nedjelja i posljednjih 12 nedjelja doza insulina je bila konstantna, ali
se između 19. i 40. nedjelje prilagođavala u cilju postizanja
koncentracije glukoze <100 mg/dl [5,5 mmol/l] natašte, i koncentracije
glukoze <140 mg/dl [7,8 mmol/l] postprandijalno.
U 18. nedjelji empagliflozin je pokazao statistički značajno poboljšanje
vrijednosti HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 7).
U 52. nedjelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički
značajnog snižavanja HbA1c i snižavanja doze insulina u poređenju sa
placebom, i snižavanja vrijednosti FPG, kao i tjelesne mase.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedjelji u placebo
kontrolisanoj studiji empagliflozina uz višestruke dnevne doze insulina,
sa ili bez metformina
+--------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N | 188 | 186 | 189 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) u 18. nedjelji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 8,33 | 8,39 | 8,29 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | -0,50 | -0,94 | -1,02 |
| na početnu | | | |
| vrijednost¹ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -0,44* (-0,61, | -0,52* (-0,69, |
| na placebo¹ (97,5% | | -0,27) | -0,35) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 115 | 119 | 118 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) u 52. | | | |
| nedjelji² | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 8,25 | 8,40 | 8,37 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | -0,81 | -1,18 | -1,27 |
| na početnu | | | |
| vrijednost¹ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -0,38*** (-0,62, | -0,46* (-0,70, |
| na placebo¹ (97,5% | | -0,13) | -0,22) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 113 | 118 | 118 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji | 26,5 | 39,8 | 45,8 |
| su postigli HbA1c | | | |
| < 7%, sa početnim | | | |
| HbA1c ≥ 7% u 52. | | | |
| nedjelji | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 115 | 118 | 117 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Doza insulina (IU/dan) |
| u 52. nedjelji² |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 89,94 | 88,57 | 90,38 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 10,16 | 1,33 | -1,06 |
| na početnu | | | |
| vrijednost¹ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -8,83^(#) (-15,69, | -11,22** (-18,09, |
| na placebo¹ (97,5% | | -1,97) | -4,36) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 115 | 119 | 118 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
| u 52. nedjelji² |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 96,34 | 96,47 | 95,37 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 0,44 | -1,95 | -2,04 |
| na početnu | | | |
| vrijednost¹ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -2,39* (-3,54, | -2,48* (-3,63, |
| na placebo¹ (97,5% | | -1,24) | -1,33) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Nedjelja 19-40: režim terapije usmjeren ka cilju (engl.
treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle
prethodno definisane ciljne vrijednosti glukoze u krvi (<100 mg/dl
(5,5 mmol/l) natašte,< 140 mg/dl (7,8 mmol/l) postprandijalno)
* p-vrijednost < 0,0001
** p-vrijednost = 0,0003
*** p-vrijednost = 0,0005
# p-vrijednost = 0,0040
Empagliflozin kao dodatak bazalnom insulinu
Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu,
sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje procjenjivana je u dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedjelja. Tokom
početnih 18 nedjelja doza insulina je bila stabilna, ali se
prilagođavala u cilju postizanja FPG <110 mg/dl u narednih 60 nedjelja.
U 18. nedjelji empagliflozin je postigao statistički značajno
poboljšanje HbA1c (Tabela 8).
U 78. nedjelji empagliflozin je postigao statistički značajno snižavanje
HbA1c i snižavanje doze insulina u poređenju sa placebom. Dodatno,
empagliflozin je doveo do snižavanja FPG, tjelesne mase i krvnog
pritiska.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedjelji u placebo
kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa
ili bez metformina ili sulfonilureje^(a)
------------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin Empagliflozin
10 mg 25 mg
------------------------ ---------- ----------------- ------------------
N 125 132 117
HbA1c (%) u 18. nedjelji
Početna vrijednost 8,10 8,26 8,34
(srednja)
Promjena u odnosu na -0,01 -0,57 -0,71
početnu vrijednost¹
Razlika u odnosu na -0,56* (-0,78, -0,70* (-0,93,
placebo¹ (97,5% CI) -0,33) -0,47)
N 112 127 110
HbA1c (%) u 78. nedjelji
Početna vrijednost 8,09 8,27 8,29
(srednja)
Promjena u odnosu na -0,02 -0,48 -0,64
početnu vrijednost¹
Razlika u odnosu na -0,46* (-0,73, -0,62* (-0,90,
placebo¹ (97,5% CI) -0,19) -0,34)
N 112 127 110
Doza insulina kao
osnovne terapije
(IU/dan) u 78. nedjelji
Početna vrijednost 47,84 45,13 48,43
(srednja)
Promjena u odnosu na 5,45 -1,21 -0,47
početnu vrijednost¹
Razlika u odnosu na -6,66** (-11,56, -5,92** (-11,00,
placebo¹ (97,5% CI) -1,77) -0,85)
------------------------------------------------------------------------
^(a) Cijeli skup analiza (FAS) završna analiza primjenom „poslednjeg
prenijetog zapažanja“ (LOCF) prije terapije za brzo postizanje
zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)
¹ srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
* p-vrijednost < 0,0001
** p-vrijednost < 0,025
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, podaci iz 52-nedjeljne placebo
kontrolisane studije
Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj
terapiji procjenjivane su kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52
nedjelje. Terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog
snižavanja HbA1c (Tabela 9) i klinički značajnog poboljšanja FPG u
poređenju sa placebom u 24. nedjelji. Poboljšanje HbA1c, tjelesne mase i
krvnog pritiska je bilo održano do 52. nedjelje.
Tabela 9: Rezultati u 24. nedjelji u placebo kontrolisanoj studiji
empagliflozina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i dijabetes
melitusom tip 2^(a)
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Placebo | Empagliflozin | Empagliflozin | Placebo | Empagliflozin |
| | | 10 mg | 25 mg | | 25 mg |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m² | eGFR ≥ 30 do < |
| | | 60 ml/min/1,73 m² |
+===============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HbA1c (%) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 8,09 | 8,02 | 7,96 | 8,04 | 8,03 |
| vrijednost | | | | | |
| (srednja) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena u | 0,06 | -0,46 | -0,63 | 0,05 | -0,37 |
| odnosu na | | | | | |
| početnu | | | | | |
| vrijednost¹ | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika u | | -0,52* | -0,68* | | -0,42* |
| odnosu na | | (-0,72, | (-0,88, | | (-0,56, |
| placebo¹ (95% | | -0,32) | -0,49) | | -0,28) |
| CI) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 89 | 94 | 91 | 178 | 175 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pacijenti (%) | 6,7 | 17,0 | 24,2 | 7,9 | 12,0 |
| koji su | | | | | |
| postigli | | | | | |
| HbA1c < 7%, | | | | | |
| sa početnim | | | | | |
| HbA1c ≥ 7%² | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Tjelesna masa (kg)² |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 86,00 | 92,05 | 88,06 | 82,49 | 83,22 |
| vrijednost | | | | | |
| (srednja) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena u | -0,33 | -1,76 | -2,33 | -0,08 | -0,98 |
| odnosu na | | | | | |
| početnu | | | | | |
| vrijednost¹ | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika u | | -1,43 | -2,00 | | -0,91 |
| odnosu na | | (-2,09, | (-2,66, | | |
| placebo¹ (95% | | -0,77) | -1,34) | | (-1,41, |
| CI) | | | | | -0,41) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)² |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 134,69 | 137,37 | 133,68 | 136,38 | 136,64 |
| vrijednost | | | | | |
| (srednja) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena u | 0,65 | -2,92 | -4,47 | 0,40 | -3,88 |
| odnosu na | | | | | |
| početnu | | | | | |
| vrijednost¹ | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika u | | -3,57 | -5,12 | | -4,28 |
| odnosu na | | (-6,86, | (-8,41, | | (-6,88, |
| placebo¹ (95% | | -0,29) | -1,82) | | -1,68) |
| CI) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
^(a) Cijeli skup analiza ( FAS) sa prenošenjem posljednjih zapažanja
dalje (LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje
zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog urađenog naknadnog testa
kao potvrde
* p < 0,0001
Kardiovaskularni ishod
Dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija EMPA-REG OUTCOME
uporedila je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom,
kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tip 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7 020
pacijenata je bilo liječeno (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin
25 mg: 2342, placebo: 2 333) i praćeno tokom medijane od 3,1 godine.
Prosječna starosna dob pacijenata je bila 63 godine, srednja vrijednost
HbA1c je bila 8,1 %, a 71,5 % su bili muškarci. Na početku studije, 74 %
pacijenata je primjenjivalo metformin, 48 % insulin, a 43 %
sulfonilureju. Oko polovina pacijenata (52,2 %) imala je vrijednost eGFR
od 60-90 ml/min/1,73 m², 17,8 % pacijenata imalo je eGFR vrijednost od
45-60 ml/min/1,73 m², a 7,7 % pacijenata imalo je eGFR vrijednost od
30-45 ml/min/1,73 m².
U 12. nedjelji, u poređenju sa početnom vrijednošću od 0,11 % (0,02) u
placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje
vrijednosti HbA1c od 0,65 % (0,02) i 0,71 % (0,02) u grupama na terapiji
empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedjelja kontrola glikemije
se optimizovala nezavisno od terapije u studiji. Zato je dejstvo bilo
smanjeno u 94. nedjelji uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje
vrijednosti HbA1c od 0,08 % (0,02) u placebo grupi, a 0,50 % (0,02) i
0,55 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg.
U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevenciji
primarnog složenog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od
kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili
moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bilo podstaknut
značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajnih promjena u
učestalosti infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez
smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za
empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim
preživljenjem (Tabela 10). U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME efekat
empagliflozina na primarni kombinovani parametar praćenja koji se
sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda
ili moždanog udara bez smrtnog ishoda većinom nije zavisio od
glikemijske kontrole ili funkcije bubrega (eGFR) i bio je generalno
konzistentan u svim kategorijama eGFR-a, sve do eGFR 30 ml/min/1,73 m².
Efikasnost u sprječavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila sa
sigurnošću utvrđena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
empagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer
je zastupljenost ovih grupa u studiji EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.
Tabela 10: Efekat terapije za primarni kombinovani parametar praćenja,
njegove komponente i mortalitet^(a)
------------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin^(b)
---------------------------------- --------------- ---------------------
N 2333 4687
Vrijeme do prvog događaja 282 (12,1) 490 (10,5)
kardiovaskularne smrti, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili
moždanog udara bez smrtnog ishoda
N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95,02 % 0,86 (0,74; 0,99)
CI)^(*)
p−vrijednost za superiornost 0,0382
Kardiovaskularna smrt N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 0,62 (0,49; 0,77)
p-vrijednost <0,0001
Infarkt miokarda bez smrtnog 121 (5,2) 213 (4,5)
ishoda N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 0,87 (0,70; 1,09)
p−vrijednost 0,2189
Moždani udar bez smrtnog ishoda N 60 (2,6) 150 (3,2)
(%)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 1,24 (0,92; 1,67)
p−vrijednost 0,1638
Mortalitet svih uzroka N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 0,68 (0,57; 0,82)
p-vrijednost <0,0001
Nekardiovaskularni mortalitet N 57 (2,4) 97 (2,1)
(%)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 0,84 (0,60; 1,16)
------------------------------------------------------------------------
^(a)Liječena grupa, tj. pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu
ispitivanog lijeka.
^(b) Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.
* Budući da su podaci iz studije bili uključeni u interim analizu,
primijenjen je dvostrani 95,02 %-tni interval
pouzdanosti što odgovara p-vrijednosti od manje od 0,0498 za značajnost.
Slika 1 Vrijeme do pojave kardiovaskularne smrti u studiji EMPA-REG
OUTCOME
[]
Srčana insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju
U studiji EMPA‑REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane
insuficijencije koja zahtijeva hospitalizaciju u poređenju sa placebom
(empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR (engl. hazard ratio) 0,65, 95% CI
0,50; 0,85).
Nefropatija
U studiji EMPA‑REG OUTCOME, HR je za period do prvog događaja
nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u
odnosu na placebo (18,8%).
Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95% CI 1,40;
2,37) pojava trajne normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) kod
pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom
(28,8%).
Glukoza u plazmi natašte
U četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom u obliku
monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon, ili
metformin plus sulfonilureja dovela je do srednje promjene početne
vrijednosti za FPG u iznosu ‑20,5 mg/dl [–1,14 mmol/l] za empagliflozin
10 mg, i ‑23,2 mg/dl [–1,29 mmol/l] za empagliflozin 25 mg, u poređenju
sa placebom (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Ovaj efekat uočen je nakon 24
nedjelje, a održan je 76 nedjelja.
Koncentracije glukoze dva sata nakon obroka
Terapija empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili
metformin i sulfonilureju dovela je do klinički značajnog smanjenja
koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon
obroka) u 24. nedjelji (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dl,
empagliflozin 10 mg: ‑46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: ‑44,6 mg/dl,
dodatak uz metformin i sulfonilureju: placebo ‑2,3 mg/dl, empagliflozin
10 mg: ‑35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: ‑36,6 mg/dl).
Pacijenti sa visokom početnom vrijednošću HbA1c >10%
U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi tri otvorene (engl. open
label) studije faze III, terapija empagliflozinom od 25 mg kod
pacijenata sa teškom hiperglikemijom (N= 184, srednja početna vrijednost
HbA1c 11,15%) dovela je do klinički značajnog smanjenja HbA1c za 3,27% u
odnosu na početnu vrijednost u 24. nedjelji; grupe pacijenata koje su
uzimale placebo ili empagliflozin 10 mg nijesu bile uključene u ove
studije.
Tjelesna masa
U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane
studije, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja tjelesne mase
(‑0,24 kg za placebo, ‑2,04 kg za empagliflozin 10 mg, i ‑2,26 kg za
empagliflozin 25 mg) u 24. nedjelji, koje se održalo do 52. nedjelje
(‑0,16 kg za placebo, ‑1,96 kg za empagliflozin 10 mg i ‑2,25 kg za
empagliflozin 25 mg).
Krvni pritisak
Efikasnost i bezbjednost empagliflozina procjenjivana je u dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim krvnim pritiskom na
različitim antidijabetičkim i do dvije antihipertenzivne terapije.
Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički
značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c, kao i poboljšanja 24-časovnog
prosječnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulatnim
praćenjem (Tabela 11). Terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja
sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska mjerenog u sjedećem
položaju.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti u 12. nedjelji u placebo kontrolisanoj
studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa
neregulisanim krvnim pritiskom^(a)
+--------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N | 271 | 276 | 276 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) u 12. nedjelji¹ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 7,90 | 7,87 | 7,92 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 0,03 | -0,59 | -0,62 |
| na početnu | | | |
| vrijednost² | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -0,62* (-0,72, | -0,65* (-0,75, |
| na placebo² (95% | | -0,52) | -0,55) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 24-časovni SKP u 12. nedjelji³ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 131,72 | 131,34 | 131,18 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 0,48 | -2,95 | -3,68 |
| na početnu | | | |
| vrijednost⁴ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -3,44* (-4,78, | -4,16* (-5,50, |
| na placebo⁴ (95% | | -2,09) | -2,83) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 24-časovni DKP u 12. nedjelji ³ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 75,16 | 75,13 | 74,64 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 0,32 | -1,04 | -1,40 |
| na početnu | | | |
| vrijednost⁵ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -1,36** (-2,15, | -1,72* (-2,51, |
| na placebo⁵ (95% | | -0,56) | -0,93) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Cijeli skup analiza (FAS)
¹ LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije
za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy)
² Srednja vrijednost prilagođena za početni HbA1c, početnu vrijednost
eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova
³ LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije
za ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promjene
pomoćne antihipertenzivne terapije za ublažavanje simptoma (engl.
antihypertensive rescue therapy)
⁴ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost sistolnog krvnog
pritiska (SKP), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR,
geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova
⁵ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost dijastolnog
krvnog pritiska (DKP), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost
eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova
* p-vrijednost < 0,0001
** p-vrijednost < 0,001
U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane
studije, terapija empagliflozinom dovela je do snižavanja sistolnog
krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: ‑3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg:
‑4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (‑0,5 mmHg) i dijastolnog krvnog
pritiska (empagliflozin 10 mg: ‑1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg:
‑2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (‑0,5 mmHg) u 24. nedjelji koje se
održalo do 52. nedjelje.
Srčana insuficijencija
Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom
ejekcionom frakcijom
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje
(EMPEROR-Reduced) sprovedeno je kod 3730 pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom (funkcionalna klasa II – IV prema klasifikaciji
Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association,
NYHA]) i smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija lijeve
komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) sa ciljem
utvrđivanja efikasnosti i bezbjednosti primjene 10 mg empagliflozina
jednom dnevno kao dodatka standardnoj terapiji srčane insuficijencije.
Primarni cilj ispitivanja bio je vrijeme do utvrđenog prvog događaja,
tj. ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije (prve i ponovljene) i promjene nagiba krive za eGFR
(CKD-EPI)_(cr) od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno
testiranje. Terapija srčane insuficijencije na početku ispitivanja
uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEi) /
blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i
neprilizina (88,3%), beta-blokatore (94,7%), antagoniste
mineralokortikoidnih receptora (71,3%) i diuretike (95,0%).
Ukupno je 1863 pacijenata bilo randomizovano za liječenje
empagliflozinom 10 mg (placebo: 1867), dok je medijana praćenja iznosila
15,7 mjeseci. Ispitivanu populaciju činilo je 76,1% muškaraca i 23,9%
žena u srednjem starosnom dobu od 66,8 godina (raspon: 25 – 94 godina),
26,8% ispitanika imalo je 75 ili više godina. Među ispitivanom
populacijom 70,5% bili su bijele rase, 18,0% azijati i 6,9% crne
rase/afro-amerikanci. Pri randomizaciji 75,1% pacijenata imalo je NYHA
klase II, 24,4% NYHA klase III i 0,5% NYHA klase IV. Srednja vrijednost
LVEF iznosila je 27,5%. Na početku ispitivanja srednja vrijednost eGFR
iznosila je 62,0 ml/min/1,73 m², a medijana odnosa albumina i kreatinina
u urinu (UACR) iznosila je 22 mg/g. Oko polovine pacijenata (51,7%)
imalo je eGFR ≥60 ml/min/1,73 m², 24,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m²,
18,6% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² i 5,3% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².
Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika
od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog
kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane
insuficijencije. Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i
značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR (Tabela 12, slika 2 ).
Tabela 12: Efekat terapije prema primarnom kompozitnom cilju
ispitivanja, njegovim komponentama i dva ključna sekundarna cilja
ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje
------------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin 10 mg
------------------------------- ---------------- -----------------------
N 1867 1863
Vrijeme do prvog događaja - 462 (24,7) 361 (19,4)
smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka ili hospitalizacije zbog
srčane isuficijencije, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,75 (0,65; 0,86)
CI)*
p−vrijednost za superiornost < 0,0001
Smrt zbog kardiovaskularnog 202 (10,8) 187 (10,0)
uzroka, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,92 (0,75; 1,12)
CI)
Hospitalizacija zbog srčane 342 (18,3) 246 (13,2)
insuficijencije (prva), N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,69 (0,59; 0,81)
CI)
Hospitalizacija zbog srčane 553 388
insuficijencije (prva i
ponovljena), N događaja
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,70 (0,58; 0,85)
CI)*
p−vrijednost 0,0003
Nagib krive za eGFR (CKD -2,28 -0,55
EPI)cr**, brzina smanjenja
(ml/min/1,73m²/godina)
Terapijska razlika u odnosu na 1,73 (1,10; 2,37)
placebo (95% CI)
p-vrijednost p < 0,0001
------------------------------------------------------------------------
eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI =
epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti
* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i
analiziralo na osnovu randomizovane populacije.
**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu liječene
populacije. Individualni odnos početnih vrijednosti (engl. intercept)
iznosio je -0,95 ml/min/1,73 m² za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m² za
empagliflozin. Individualni odnos početnih vrijednosti predstavlja
akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugotrajni efekat.
Slika 2: Vrijeme do prvog događaja - utvrđene smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije
[]
Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja generalno su bili u
skladu sa odnosom rizika (HR) manjim od 1 u prethodno definisanim
podgrupama, uključujući pacijente sa srčanom insuficijencijom, sa
dijabetes melitusom tip 2 ili bez njega, i sa oštećenjem ili bez
oštećenja bubrežne funkcije (do eGFR 20 ml/min/1,73 m²).
Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i očuvanom
ejekcionom frakcijom
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje
(EMPEROR‑Preserved) sprovedeno je kod 5988 pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II – IV) i očuvanom ejekcionom
frakcijom (ejekciona frakcija lijeve komore [engl. left ventricular
ejection fraction, LVEF] >40%) s ciljem utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti primjene 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao dodatka
standardnoj terapiji. Primarni cilj ispitivanja bilo je vrijeme do
utvrđenog prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Događaj utvrđene
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i
promjene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja
uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija na početku ispitivanja
uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima
(ACE)/blokatore receptora angiotenzina/inhibitor angiotenzinskih
receptora i neprilizina (80,7%), beta-blokatore (86,3%), antagoniste
mineralokortikoidnih receptora (37,5%) i diuretike (86,2%).
Ukupno 2 997 pacijenata je bilo randomizovano za terapiju
empagliflozinom u dozi 10 mg (placebo: 2 991), dok je medijana praćenja
iznosila 26,2 mjeseca. Ispitivanu populaciju činilo je 55,3% muškaraca i
44,7% žena sa prosječnim starosnim dobom od 71,9 godina (raspon:
22 – 100 godina), s time da je 43,0% ispitanika imalo 75 ili više
godina. Među ispitivanom populacijom 75,9% bili su bijele rase, 13,8%
azijati i 4,3% crne rase/afroamerikanci. Pri randomizaciji 81,5%
pacijenata pripadalo je NYHA klasi II, 18,1% NYHA klasi III i 0,3% NYHA
klasi IV. Populacija u ispitivanju EMPEROR‑Preserved uključivala je
pacijente sa vrijednošću LVEF < 50% (33,1%), sa vrijednošću LVEF od 50
do < 60% (34,4%) i sa vrijednošću LVEF ≥ 60% (32,5%). Na početku
ispitivanja, srednja vrijednost eGFR iznosila je 60,6 ml/min/1,73 m², a
medijana odnosa albumina i kreatinina u urinu (UACR) iznosila je
21 mg/g. Oko polovine pacijenata (50,1%) imalo je eGFR ≥
60 ml/min/1,73 m², 26,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m², 18,6% od 30 do
< 45 ml/min/1,73 m² i 4,9% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².
Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika
od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog
kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane
insuficijencije. Dodatno, empagliflozin je značajno smanjio rizik od
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i
značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR-a (tabela 13, slika3).
Tabela 13: Efekti terapije primarnom kompozitnom cilju ispitivanja,
njegovim komponentama i dva ključna sekundarna cilja ispitivanja
uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje
------------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin 10 mg
--------------------------------- ------------------ -------------------
N 2991 2997
Vrijeme do prvog događaja smrti 511 (17,1) 415 (13,8)
zbog kardiovaskularnog uzroka ili
hospitalizacije zbog srčane
isuficijencije, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,79 (0,69; 0,90)
CI)*
p−vrijednost za superiornost 0,0003
Smrt zbog kardiovaskularnog 244 (8,2) 219 (7,3)
uzroka, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI) 0,91 (0,76; 1,09)
Hospitalizacija zbog srčane 352 (11,8) 259 (8,6)
insuficijencije (prva), N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI) 0,71 (0,60; 0,83)
Hospitalizacija zbog srčane 541 407
insuficijencije (prva i
ponovljena), N događaja
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,73 (0,61; 0,88)
CI)*
p−vrijednost 0,0009
Nagib krive za eGFR (CKD -2,62 -1,25
EPI)cr**, brzina smanjenja
(ml/min/1,73m²/godina)
Terapijska razlika u odnosu na 1,36 (1,06; 1,66)
placebo (95% CI)
p-vrijednost < 0,0001
------------------------------------------------------------------------
eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI =
epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti
* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i
analiziralo na osnovu randomizovane populacije.
**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu liječene
populacije. Individualni odnos početnih vrijednosti (engl. intercept)
iznosio je -0,18 ml/min/1,73 m² za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m² za
empagliflozin. Individualni odnos početnih vrijednosti predstavlja
akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugotrajni efekat.
Slika 3: Vrijeme do prvog događaja utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije
[]
Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja bili su konzistentni u
svim prethodno definisanim podgrupama kategorizovanim prema npr.
vrijednosti LVEF, statusu s obzirom na dijabetes melitus ili bubrežnu
funkciju (do eGFR 20 ml/min/1,73 m²).
Hronična bolest bubrega
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje
empagliflozina u dozi 10 mg primjenjivanog jednom dnevno kao dodatak
standardnoj terapiji (EMPA-KIDNEY) sprovedeno je kod 6 609 pacijenata sa
hroničnom bolešću bubrega (eGFR ≥ 20 do < 45 ml/min/1,73 m²; ili
eGFR ≥ 45 do <90 ml/min/1,73 m² sa odnosom albumina i kreatinina u urinu
(UACR) ≥ 200 mg/g) u cilju procjene kardiorenalnih ishoda. Primarni cilj
ispitivanja bio je vrijeme do prve pojave progresije bolesti bubrega
(održano smanjenje eGFR ≥ 40% od randomizacije, održani
eGFR < 10 ml/min/1,73 m², završni stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog
bubrežnog uzroka) ili kardiovaskularna smrt. Potvrdno testiranje
obuhvatilo je prvu hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije ili
kardiovaskularnu smrt, hospitalizaciju svih uzroka (prvu i ponovljenu) i
smrtnost svih uzroka. Terapija na početku ispitivanja uključivala je
odgovarajuću primjenu RAS-inhibitora (85,2 % ACE inhibitor ili blokator
angiotenzinskih receptora).
Ukupno su 3 304 pacijenta bila randomizovana za terapiju lijekom
empagliflozin u dozi 10 mg (placebo: 3305), dok je medijana praćenja
iznosila 24,3 mjeseca. Ispitivanu populaciju činilo je 66,8 % muškaraca
i 33,2 % žena sa prosječnom starosnom dobi od 63,3 godina (raspon:
18 ‑ 94 godine), s tim da je 23,0 % ispitanika imalo 75 ili više godina.
Među ispitivanom populacijom 58,4 % bili su bijele rase, 36,2 % azijati
i 4,0 % crne rase/afroamerikanci.
Na početku ispitivanja srednja vrijednost eGFR iznosila je
37,3 ml/min/1,73 m², 21,2 % pacijenata je imalo
eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m², 44,3 % od 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a 34,5 %
< 30 ml/min/1,73 m² uključujući 254 pacijenta sa
eGFR < 20 ml/min/1,73 m². Medijana UACR iznosila je 329 mg/g, 20,1 %
pacijenata je imalo UACR < 30 mg/g, 28,2 % imalo je UACR 30 do
≤ 300 mg/g, a 51,7 % imalo je UACR > 300 mg/g; 41,1 % pacijenata imalo
je UACR < 200 mg/g. Primarni uzroci hronične bolesti bubrega bili su
dijabetička nefropatija/dijabetička bolest bubrega (31 %), glomerularna
bolest (25 %), hipertenzivna/renovaskularna bolest (22 %) i
drugo/nepoznato (22 %).
Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika
od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao progresiju
bolesti bubrega ili kardiovaskularnu smrt (vidjeti tabelu 14). Osim
toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije (prve i
ponovljene) usljed svih uzroka.
Tabela 14: Efekti terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja
i ključnim sekundarnim ciljevima ispitivanja uključenim u prethodno
definisano potvrdno testiranje i njene komponente
-----------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin 10 mg
------------------------------- ---------------- ----------------------
N 3305 3304
Vrijeme do prve pojave 558 (16,9) 432 (13,1)
progresije bolesti bubrega
(održano smanjenje eGFR ≥ 40 %
od randomizacije, održani eGFR
< 10 ml/min/1,73 m², terminalni
stadijum bolesti bubrega*
(TSBI) ili smrt zbog bubrežnog
uzroka) ili kardiovaskularna
smrt, N (%)
Hazard ratio vs. placebo 0,72 (0,59; 0,89)
(99,83 % CI)
p−vrijednost za superiornost < 0,0001
Održano smanjenje eGFR‑a ≥ 40 % 474 (14,3) 359 (10,9)
od randomizacije, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,70 (0,61; 0.81)
CI)
p-vrijednost <0,0001
TSBI* ili održani eGFR 221 (6,7) 157 (4,8)
< 10 ml/min/1,73 m², N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,69 (0,56; 0,84)
CI)
p‑vrijednost 0,0003
Smrt zbog bubrežnog uzroka, N 4 (0,1) 4 (0,1)
(%)**
Hazard ratio vs. placebo (95%
CI)
p‑vrijednost
Kardiovaskularna smrt, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,84 (0,60; 1,19)
CI)
p‑vrijednost 0,3366
TSBI ili kardiovaskularna smrt, 217 (6,6) 163 (4,9)
N (%)^(#)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,73 (0,59; 0,89)
CI)
p‑vrijednost 0,0023
Hospitalizacija (prva i 1895 1611
ponovljena) zbog svih uzroka, N
događaja
Hazard ratio vs. placebo 0,86 (0,75; 0,98)
(99,03 % CI)
p‑vrijednost 0,0025
-----------------------------------------------------------------------
eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije;
* Terminalni stadijum bolesti bubrega (TSBI) (engl. end-stage kidney
disease, ESKD) definisan je kao početak održavanja dijalizom ili
dobijanje transplantacije bubrega.
** Za računanje pouzdanog odnosa rizika bilo je premalo događaja smrti
zbog bubrežnih uzroka.
^(#) Prethodno definisano kao jedan od dva kriterijuma prekida terapije
(engl. stopping criteria) u unaprijed planiranoj interim-analizi.
Dan ispitivanja
Pacijenti pod rizikom
Placebo
Empagliflozin 10 mg
Slika 4: Vrijeme do prve pojave progresije bolesti bubrega ili utvrđene
kardiovaskularne smrti, procijenjena funkcija kumulativne incidence
[]
Pacijenti pod rizikom
Placebo
Empagliflozin 10 mg
Placebo (N=3305)
Empagliflozin 10 mg (N=3304)
Dan ispitivanja
[]nkcija procenjene kumulativne incidence [%]
Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja uglavnom su generalno
bili konzistentni u svim prethodno definisanim podgrupama, uključujući
podgrupe prema kategoriji eGFR, osnovnom uzroku bolesti bubrega,
dijabetičkom statusu ili osnovnoj terapiji RAS inhibitorima. Benefiti
terapije bili su očigledniji kod pacijenata sa višim vrijednostima
albuminurije.
Tokom terapije smanjenje eGFR sa vremenom bilo je sporije u grupi
liječenoj empagliflozinom u poređenju sa grupom koja je primala placebo
(slika 5). Bazirano na unapred definisanoj analizi svih mjerenja eGFR
obavljenih od pregleda u 2. mjesecu praćenja do posljednjeg pregleda,
empagliflozin je usporio godišnju stopu smanjenja eGFR u poređenju sa
placebom za 1,37 ml/min/1,73 m²/godina (95% CI 1,16; 1,59). Kod
pacijenata liječenih empagliflozinom zabilježeno je početno smanjenje
eGFR koji se vratio prema početnim vrijednostima nakon prekida terapije,
što se pokazalo i u nekoliko drugih ispitivanja empagliflozina, a što
potvrđuje da hemodinamičke promjene imaju ulogu u akutnim dejstvima
empagliflozina na eGFR.
Slika 5: Promjena eGFR tokom vremena*
[]
Mjesec planiranog ispitivanja
36 mjeseci
30 mjeseci
24 mjeseca
18 mjeseci
12 mjeseci
6 mjeseci
2 mjeseca
Početak ispitivanja
Prilagođena srednja vrijednost (SE)
Rezultati modela mješovitih efekata za ponovljena mjerenja za eGFR
(CKD-EPI) (ml/min/1,73 m²) tokom vremena – randomizovana grupa
Pedijatrijska populacija
Dijabetes melitus tipa 2
Klinička efikasnost i bezbjednost empagliflozina (10 mg uz moguće
povećanje doze na 25 mg) i linagliptina (5 mg) jednom dnevno ispitana je
kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes
melitusom tipa 2 u placebo kontrolisanom ispitivanju (DINAMO) tokom 26
nedjelja nakon čega je usljedio produžetak ispitivanja bezbjednosti u
periodu do 52 nedjelje. Osnovne terapije kao dodatak dijeti i fizičkim
aktivnostirna uključivale su metformin (51 %), kombinaciju metformina i
insulina (40.1 %), insulin (3.2 %) ili bez terapije (5.7 %).
Prilagođena srednja vrijednost promjene vrijednosti HbA1c u 26. nedjelji
izrmeđu empagliflozina (N = 52) i placeba (N = 53) od -0.84 % bila je
klinički značajna i statistički značajna (95 % CI-1.50; -0.19; p =
0.0116). Dodatno, terapija empaglitlozinom u odnosu na placebo
rezultirala je klinički značajnom prilagođenom srednjom vrijednošću
promjene za FPG od -35.2 mg/dl (95 % CI-58.6; -11.7) [-1,95 mmol/l
(-3.25; -0.65)].
Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Jardiance u svim podgrupama pedijatrijske populacije
u terapiji srčane insuficijencije i hronične bolesti bubrega (vidjeti
dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih
dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Nakon oralne
primjene, empagliflozin se vrlo brzo resorbovao, sa postizanjem
maksimalnih koncentracija u plazmi pri medijani t_(max) od 1,5 sati
nakon primijenjene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na
bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom terminalnom
fazom. Srednja PIK vrijednost u plazmi i C_(max) u stanju dinamičke
ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/l i 259 nmol/l sa empagliflozinom
10 mg i 4740 nmol.h/l i 687 nmol/l sa empagliflozinom 25 mg
primijenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu
povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon
pojedinačne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su
slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vrijeme.
Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina
između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.
Primjena empagliflozina 25 mg nakon obroka sa visokim sadržajem masti i
kalorija dovela je do neznatno niže izloženosti lijeku; vrijednosti
PIK-a su se smanjile za približno 16%, a C_(max) za približno 37% u
poređenju sa stanjem natašte. Uočeni efekat hrane na farmakokinetiku
empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim, pa se empagliflozin
može uzimati sa ili bez hrane.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procijenjeno je da je
prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio
73,8 l. Nakon primjene oralnog rastvora [¹⁴C]‑empagliflozina kod zdravih
dobrovoljaca, raspodjela lijeka u crvenim krvnim ćelijama je iznosila
približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.
Biotransformacija
Glavni metaboliti empagliflozina nijesu detektovani u humanoj plazmi, a
najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2‑, 3‑, i
6‑O glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila
manje od 10% ukupnog materijala povezanog sa lijekom.
Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina
kod ljudi glukuronidacija pomoću
uridin-5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i
UGT1A9.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procijenjeno je da
prividno terminalno poluvrijeme eliminacije empagliflozina iznosi
12,4 sata, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 l/h.
Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens
empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Sa doziranjem jednom
dnevno plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke
ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom
eliminacije, uočena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski PIK pri
stanju dinamičke ravnoteže.
Nakon primjene oralnog rastvora [¹⁴C] empagliflozina kod zdravih
dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane sa lijekom bilo je
izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti
povezane sa lijekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina
radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su formi
nepromijenjenog lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR <30 -<90 ml/min/1,73 m²) i kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom/terminalni stadijum oštećenja bubrega (TSBI), PIK
empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna
koncentracija empagliflozina u plazmi bila je slična kod ispitanika sa
umjerenim oštećenjem bubrega i kod ispitanika sa bubrežnom
insuficijencijom/terminalni stadijum oštećenja bubrega (TSBI), u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna
koncentracija empagliflozina u plazmi bila je približno 20% veća kod
ispitanika sa umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Populaciona
farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens
empagliflozina smanjio sa smanjenjem eGFR, dovodeći do povećane
izloženosti lijeku.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre,
prema klasifikaciji Child-Pugh, PIK empagliflozina se povećao za
približno 23%, 47% odnosno 75%, a C_(max) za približno 4%, 23% odnosno
48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.
Indeks tjelesne mase (BMI)
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks tjelesne mase
(BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
empagliflozina. U ovoj analizi procijenjeno je da je PIK bio 5,82%,
10,4% i 17,3% niži kod ispitanika sa BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m² u
poređenju sa ispitanicima sa indeksom tjelesne mase od 25 kg/m².
Pol
Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina
na osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Rasa
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi procijenjeno je da je PIK bio
13,5% viši kod azijske populacije sa indeksom tjelesne mase 25 kg/m² u
poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom tjelesne mase.
Starije osobe
Starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj studiji faze I ispitivane su farmakokinetika i
farmakodinamika empagliflozina (5 mg, 10 mg i 25 mg) kod djece i
adolescenata uzrasta ≥10 do <18 godina sa dijabetes melitusom tip 2.
Uočeni farmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili konzistentni
sa odgovorima uočenim kod odraslih ispitanika.
U pedijatrijskoj studiji faze 3 ispitivane su farmakokinetika i
farmakodinamika (promjena vrijednosti HbAlc u odnosu na početnu
vrijednost) empagliflozina u dozi od 10 mg uz moguće povećanje doze do
25 mg kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes
melitusom tipa 2. Zapaženi odnos između izloženosti i odgovora bio je
sveukupno uporediv kod odraslih i djece i adolescenata. Oralna primjena
empagliflozina rezultirala je izloženošću u rasponu zapaženom kod
odraslih pacijenata.
Uočene geometrijske srednje vrijednosti najnižih koncentracija i
geometrijske srednje vrijednosti koncentracije 1.5 sat nakon primjene u
stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 26.6 nmol/l, odnosno, 308 nrnol/l
nakon primjene empagliflozina u dozi od 10 mg, jednom dnevno i 67.0
nmol/l, odnosno 525 nmol/l, nakon primjene empagliflozina u dozi od 25
mg, jednom dnevno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti,
plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.
U dugotrajnim studijama toksičnosti kod glodara i pasa primijećeni su
znakovi toksičnosti pri vrijednostima izloženosti koji su jednaki ili
veći od 10-struke kliničke doze empagliflozina.Većina toksičnosti
odgovarala je sekundarnoj farmakologiji, koja je povezana sa gubitkom
glukoze putem urina i neravnotežom elektrolita uključujući smanjenu
tjelesnu masu i tjelesne masti, povećanu konzumaciju hrane, dijareju,
dehidrataciju, smanjenu koncentraciju glukoze u serumu i povećanje
drugih serumskih parametara koji odražavaju povećani metabolizam
proteina i glukoneogenezu, promjene u urinu kao što su poliurija i
glukozurija, te mikroskopske promjene, uključujući mineralizaciju u
bubregu i nekim mekim i vaskularnim tkivima. Mikroskopski dokaz efekata
prekomjernog uticaja lijeka na bubreg, koji su uočeni kod pojedinih
vrsta, uključivali su tubularnu dilataciju, tubularnu mineralizaciju i
mineralizaciju pelvisa pri približno 4-strukoj kliničkoj PIK izloženosti
empagliflozinu, koja je povezana sa dozom od 25 mg.
Empagliflozin nije genotoksičan.
U 2-godišnjim studijama kancerogenosti, empagliflozin nije povećao
učestalost tumora kod ženki pacova do postizanja najviše doze od
700 mg/kg/dan, što je približno72 puta veća vrijednost u odnosu na
maksimalnu kliničku PIK izloženost empagliflozinu. Kod mužjaka pacova
benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiomi) mezenterijalnih
limfnih čvorova, koje su povezane sa terapijom, bile su uočene pri
najvećoj dozi, ali ne pri dozi od 300 mg/kg/dan, što je približno 26
puta veća vrijednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost
empagliflozinu. Tumori intersticijalnih ćelija testisa uočeni su sa
većom učestalosti kod pacova pri 300 mg/kg/dan i više, ali ne pri
100 mg/kg/dan što je približno 18 puta veća vrijednost u odnosu na
maksimalnu izloženost empagliflozinu. Oba tumora su česta kod pacova i
vjerovatno nijesu relevantni za ljude.
Empagliflozin nije povećao učestalost tumora kod ženki miševa u dozama
do 1000 mg/kg/dan, što je približno 62 puta veća vrijednost u odnosu na
maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Empagliflozin je
indukovao tumore bubrega kod mužjaka miševa pri dozi od 1000 mg/kg/dan,
ali ne pri 300 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća vrijednost u
odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Mehanizam dejstva ovih
tumora zavisi od prirodne predispozicije mužjaka miša za patologiju
bubrega i metaboličkog puta koji se ne odnosi na ljude. Tumori bubrega
kod mužjaka miša se ne smatraju relevantnim za ljude.
Pri izloženostima koje su bile u dovoljnoj mjeri iznad izloženosti kod
ljudi nakon terapijskih doza, empagliflozin nije imao neželjenih
dejstava na fertilitet ili rani embrionalni razvoj. Empagliflozin,
primijenjen tokom perioda organogeneze, nije imao teratogeni efekat.
Samo pri dozama toksičnim za majku empagliflozin je prouzrokovao
savijene kosti udova kod pacova i povećanu embriofetalnu smrtnost kod
kunića.
U prenatalnim i postnatalnim studijama toksičnosti kod pacova zapažen je
redukovan porast težine potomstva pri izloženosti majke približno 4 puta
većoj od maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Takav efekat
nije uočen pri sistemskoj izloženosti koja je bila jednaka maksimalnoj
kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Značaj ovog rezultata za ljude
nije jasan.
U studiji juvenilne toksičnosti na pacovima, u kojoj je empagliflozin
primijenjen od 21. do 90. dana postnatalnog perioda, pri dozi od 100
mg/kg/dan koja je otprilike 11 puta veća od maksimalne kliničke doze od
25 mg, primijećena je neškodljiva, minimalna do umjerena renalna
tubularna i pelvična dilatacija. Ovi nalazi nijesu bili prisutni nakon
13 nedjelja bez primjene lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
laktoza, monohidrat;
celuloza, mikrokristalna;
hidroksipropil celuloza;
kroskarmeloza natrijum;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Omotač tablete
hipromeloza 2910;
titan dioksid (E171);
talk;
makrogol 400;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je perforirani u PVC/Aluminijumski blister djeljiv
na pojedinačne doze.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 film tableta (3x10 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Jardiance, 10 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 2030/19/36 -
7521
Jardiance, 25 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 2030/19/37 -
7522
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Jardiance, 10 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 21.02.2019.
godine
Jardiance, 25 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 21.02.2019.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Jardiance, 10 mg, film tablete
Jardiance, 25 mg, film tablete
INN: empagliflozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jardiance, 10 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 10 mg empagliflozina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži laktozu, monohidrat što odgovara 154,3 mg
laktoze, bezvodne.
Jardiance, 25 mg, film tablete
Jedna film tableta sadrži 25 mg empagliflozina.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži laktozu, monohidrat što odgovara 107,4 mg
laktoze, bezvodne.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Jardiance, 10 mg, film tablete
Okrugla, svijetlo žuta, bikonveksna, film tableta ukošenih ivica, koja
sa jedne strane ima utisnutu oznaku „S10”, a sa druge strane utisnut
logo kompanije Boehringer Ingelheim (prečnik tablete: 9,1 mm).
Jardiance, 25 mg, film tablete
Ovalna, svijetlo žuta, bikonveksna film tableta, koja sa jedne strane
ima utisnutu oznaku „S25”, a sa druge strane utisnut logo kompanije
Boehringer Ingelheim (dužina tablete: 11,1 mm, širina tablete: 5,6 mm).
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Dijabetes melitus tip 2
Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih i djece uzrasta 10 godina i
starije za terapiju neadekvatno kontrolisanog dijabetes melitusa tip 2
kao dodatak dijeti i fizičkim aktivnostima
- kao monoterapija kada primjena metformina nije odgovarajuća zbog
nepodnošljivosti.
- kao dodatak drugim ljekovima za terapiju dijabetes melitusa.
Za rezultate ispitivanja uzimajući u obzir kombinovanu terapiju, efekte
na kontrolu glikemije kardiovaskularne i bubrežne događaje i ispitivane
populacije vidjeti djelove 4.4, 4.5. i 5.1.
Srčana insuficijencija
Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih osoba za terapiju simptomatske
hronične srčane insuficijencije.
Hronična bolest bubrega
Lijek Jardiance je indikovan kod odraslih osoba za terapiju hronične
bolesti bubrega.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dijabetes melitus tip 2
Preporučena početna doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao
monoterapija i kao dodatna kombinovana terapija sa drugim ljekovima za
terapiju dijabetes melitusa.
Kod pacijenata koji podnose dozu od 10 mg empagliflozina jednom dnevno,
imaju eGFR ≥ 60 ml/min/1,73 m² i kojima je neophodna veća kontrola
glikemije, doza se može povećati na 25 mg jednom dnevno. Maksimalna
dnevna doza iznosi 25 mg (vidjeti u nastavku teksta i dio 4.4.).
Srčana insuficijencija
Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno.
Hronična bolest bubrega
Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno.
Sve indikacije
Kada se empagliflozin primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilurejom ili
insulinom, može se razmotriti manja doza sulfonilureje ili insulina,
kako bi se smanjio rizik od hipoglikemije (vidjeti djelove 4.5. i 4.8.).
U slučaju propuštene doze, dozu treba uzeti čim se pacijent sjeti;
međutim, ne smije se uzeti dvostruka doza u istom danu.
Posebne populacije pacijenata
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Zbog ograničenog iskustva, ne preporučuje se započinjanje terapije
lijekom empagliflozin kod pacijenata sa eGFR < 20 ml/min/1,73 m².
Kod pacijenta sa eGFR < 60 ml/min/1,73 m², dnevna doza empagliflozina je
10 mg.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 2, efikasnost lijeka
empagliflozin u smanjenju koncentracije glukoze smanjena je kod
pacijenata sa eGFR < 45 ml/min/1,73 m², a vjerovatno je odsutna kod
pacijenata sa eGFR < 30 ml/min/1,73 m². Stoga, ako je vrijednost eGFR
manja od 45 ml/min/1,73 m², treba razmotriti primjenu dodatne terapije
za smanjenje koncentracije glukoze, ukoliko je to potrebno (vidjeti
djelove 4.4, 4.8, 5.1 i 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
jetre. Izloženost empagliflozina je povećana kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre. Terapijsko iskustvo kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije jetre je ograničeno i stoga se lijek ne preporučuje
za primjenu u ovoj populaciji (vidjeti dio 5.2.).
Starije osobe
Nije preporučeno prilagođavanje doze prema starosnom dobu. Kod
pacijenata starosti 75 godina i više, treba uzeti u obzir povećani rizik
od deplecije volumena (vidjeti djelove 4.4. i 4.8.).
Pedijatrijska populacija
Preporučena doza je 10 mg empagliflozina jednom dnevno. Kod pacijenata
koji dobro podnose empagliflozin u dozi od 10 mg jednom dnevno i kojima
je potrebna dodatna kontrola glikemije, doza se može povećati na 25 mg
jednom dnevno (vidjeti djelove 5.1 i 5.2). Nema dostupnih podataka za
djecu sa eGFR < 60ml/min/1,73m² i djecu mlađu od 10 godina.
Bezbjednost i efikasnost empagliflozina za terapiju srčane
insuficijencije ili hronične bolesti bubrega kod djece mlađe od 18
godina nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Tablete se mogu uzeti sa hranom ili bez nje i progutati cijele sa vodom.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijela 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšte napomene
Empagliflozin se ne smije primjenjivati kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 1 (vidjeti podnaslov “Ketoacidoza” u dijelu 4.4).
Ketoacidoza
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom liječenih SGLT2 inhibitorima,
uključujući empagliflozin, prijavljeni su slučajevi ketoacidoze, koja je
opasna po život i može da dovede do smrtnog ishoda. U brojnim
slučajevima stanje se ispoljavalo atipično, samo uz umjereno povećanje
koncentracije glukoze u krvi, ispod 14 mmol/l (250 mg/dl). Nije poznato
da li je vjerovatnoća pojave ketoacidoze veća pri većim dozama
empagliflozina. Iako je manje vjerovatno da će se ketoacidoza javiti kod
pacijenata koji nemaju dijabetes melitus, prijavljeni su slučajevi i kod
ovih pacijenata.
U slučaju pojave nespecifičnih simptoma poput mučnine, povraćanja,
anoreksije, bola u abdomenu, prekomjerne žeđi, otežanog disanja,
konfuzije, neuobičajenog zamora ili pospanosti mora se razmotriti rizik
od ketoacidoze. Ako se pojave ovi simptomi, potrebno je odmah utvrditi
da li se radi o ketoacidozi, nezavisno od koncentracije glukoze u krvi.
Kod pacijenata kod kojih se sumnja na ketoacidozu ili je postavljena
dijagnoza ketoacidoze, liječenje empagliflozinom treba odmah prekinuti.
Liječenje treba privremeno prekinuti kod pacijenata koji su
hospitalizovani zbog velikih hirurških zahvata ili akutnih ozbiljnih
bolesti. Kod tih pacijenata se preporučuje praćenje koncentracije
ketona. Prednost se daje mjerenju koncentracije ketona u krvi, u odnosu
na mjerenje koncentracije ketona u urinu. Liječenje empagliflozinom može
se ponovo započeti kada se koncentracije ketona vrate na normalne
vrijednosti i kada se stanje pacijenta stabilizuje.
Prije početka liječenja empagliflozinom, potrebno je u anamnezi
pacijenta razmotriti moguće predisponirajuće faktore za ketoacidozu.
Pacijenti koji mogu biti pod većim rizikom od ketoacidoze uključuju
pacijente sa niskom rezervom funkcije beta-ćelija (npr. pacijenti sa
dijabetesom tip 2 koji imaju nisku vrijednost C-peptida ili pacijenti sa
latentnim autoimunim dijabetesom kod odraslih (engl. latent autoimmune
diabetes in adults, LADA) ili pacijenti sa pankreatitisom u anamnezi),
pacijenti sa stanjima koja dovode do ograničenog unosa hrane ili teške
dehidratacije, pacijenti kojima su smanjene doze insulina i pacijenti sa
povećanim zahtjevima za insulinom zbog akutne bolesti, hirurškog zahvata
ili zloupotrebe alkohola. SGLT2 inhibitore treba primjenjivati sa
oprezom kod ovih pacijenata.
Ponovno započinjanje liječenja SGLT2 inhibitorima kod pacijenata sa
prethodnom pojavom ketoacidoze tokom liječenja SGLT2 inhibitorima se ne
preporučuje, osim ako nije identifikovan i razriješen drugi jasni
precipitirajući faktor.
Lijek Jardiance ne smije da se primjenuje kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tipa 1. Podaci iz programa kliničkog ispitivanja kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tipa 1 pokazali su povećanu incidencu
ketoacidoze, koja je po učestalosti bila česta, kod pacijenata na
terapiji empagliflozinom 10 mg i 25 mg, kada je ovaj lijek bio
primjenjivan kao dodatak insulinu, u poređenju sa placebom.
Oštećenje funkcije bubrega
Zbog ograničenog iskustva, ne preporučuje se započinjanje terapije
lijekom empagliflozin kod pacijenata sa eGFR < 20 ml/min/1,73 m².
Kod pacijenta sa eGFR < 60 ml/min/1,73 m², dnevna doza empagliflozina je
10 mg (vidjeti dio 4.2).
Efikasnost empagliflozina u smanjenju koncentracije glukoze zavisi od
bubrežne funkcije i smanjena je kod pacijenata sa eGFR
< 45 ml/min/1,73 m², a vjerovatno odsutna kod pacijenata sa
eGFR < 30 ml/min/1,73 m² (vidjeti djelove 4.2, 5.1 i 5.2).
Praćenje funkcije bubrega
Procjena funkcije bubrega se preporučuje na sljedeći način:
- Prije započinjanja terapije empagliflozinom i periodično tokom
terapije, tj. barem jednom godišnje (vidjeti djelove 4.2., 4.8, 5.1. i
5.2.)
- Prije započinjanja istovremene terapije bilo kojim lijekom koji može
negativno uticati na funkciju bubrega.
Rizik od deplecije volumena
Na osnovu mehanizma dejstva SGLT-2 inhibitora, osmotska diureza, koja
prati terapijsku glukozuriju, može dovesti do blagog snižavanja krvnog
pritiska (vidjeti dio 5.1.).
Zato je potreban oprez kod pacijenata kod kojih bi pad krvnog pritiska
prouzrokovan empagliflozinom mogao predstavljati rizik, kao što su
pacijenti sa poznatom kardiovaskularnom bolešću, pacijenti na
antihipertenzivnoj terapiji, pacijenti sa hipotenzijom u anamnezi ili
pacijenti starosti 75 ili više godina.
U slučaju stanja koja mogu dovesti do gubitka tečnosti (npr.
gastrointestinalna bolest), kod pacijenata koji primjenjuju
empagliflozin, preporučuje se pažljivo praćenje statusa volumena
tečnosti (npr. ljekarski pregled, mjerenja krvnog pritiska,
laboratorijske analize, uključujući hematokrit) i elektrolita. Potrebno
je da se razmotri privremeni prekid terapije empagliflozinom dok se
gubitak tečnosti ne koriguje.
Starije osobe
Uticaj empagliflozina na izlučivanje glukoze putem urina u vezi je sa
osmotskom diurezom, koja može uticati na stanje hidratacije. Pacijenti
starosti 75 godina i više mogu imati povećan rizik od deplecije
volumena. Veći broj ovih pacijenata, na terapiji empagliflozinom, imao
je neželjena dejstva u vezi sa deplecijom volumena u poređenju sa grupom
pacijenata koja je uzimala placebo (vidjeti dio 4.8.). Zato je potrebno
naročito paziti na njihovu količinu unijete tečnosti u slučaju
istovremene primjene ljekova koji mogu dovesti do deplecije volumena
(npr. diuretici, ACE inhibitori).
Komplikovane infekcije urinarnog trakta
Kod pacijenata na terapiji empagliflozinom, prijavljeni su slučajevi
komplikovanih infekcija urinarnog trakta, uključujući pijelonefritis i
urosepsu (vidjeti dio 4.8). Kod pacijenata sa komplikovanim infekcijama
urinarnog trakta potrebno je da se razmotri privremeni prekid terapije
empagliflozinom.
Nekrotizirajući fasciitis perineuma (Furnierova gangrena)
Prijavljeni su slučajevi nekrotizirajućeg fasciitisa perineuma (što je
poznato i kao Furnierova gangrena) kod žena i muškaraca sa dijabetes
melitusom, koji uzimaju SGLT2 inhibitore. To je rijetko, ali ozbiljno i
potencijalno po život opasan događaj koje zahtijeva hitnu hiruršku
intervenciju i liječenje antibioticima.
Pacijentima treba savjetovati da potraže medicinsku pomoć ako uoče
kombinaciju simptoma bola, osjetljivosti (na dodir), eritema ili
oticanja u genitalnom ili perinealnom području praćenih groznicom ili
malaksalošću. Potrebno je imati na umu da nekrotizirajućem fasciitisu
mogu prethoditi urogenitalna infekcija ili perinealni apsces. Ako se
sumnja na Furnierovu gangrenu, treba prekinuti primjenu lijeka Jardiance
i hitno započeti liječenje (uključujući antibiotike i hirurški
debridman).
Amputacije donjih ekstremiteta
U dugotrajnom kliničkim studijama sa drugim SGLT2 inhibitorom, uočeno je
povećanje broja slučajeva amputacija donjih ekstremiteta (prvenstveno
nožnog prsta). Nije poznato da li su ovi događaji u vezi sa dejstvom
farmakoterapijske grupe ljekova (engl. class effect). Kao i kod svih
pacijenata sa dijabetesom, važno je dati savjete o rutinskoj,
preventivnoj njezi stopala.
Oštećenje jetre
Prijavljeni su slučajevi oštećenja jetre tokom primjene empagliflozina u
kliničkim studijama. Uzročni odnos između empagliflozina i oštećenja
jetre nije ustanovljen.
Povećan hematokrit
Tokom terapije empagliflozinom uočeno je povećanje hematokrita (vidjeti
dio 4.8.).
Hronična bolest bubrega
Pacijenti sa albuminurijom mogu imati više koristi od liječenja
empagliflozinom.
Infiltrativna bolest ili Takotsubo kardiomiopatija
Pacijenti sa infiltrativnom bolešću ili sa Takotsubo kardiomiopatijom
nijesu posebno proučavani. Stoga, efikasnost kod ovih pacijenata nije
ustanovljena.
Laboratorijska ispitivanja urina
Pacijenti koji uzimaju lijek Jardiance zbog njegovog mehanizma dejstva
će imati pozitivan nalaz glukoze u urinu.
Interferencija sa testom za određivanje sadržaja 1,5‑anhidroglucitola
(1,5‑AG)
Ne preporučuje se praćenje kontrole glikemije pomoću testa za
određivanje sadržaja 1,5‑AG, jer mjerenja 1,5‑AG nijesu pouzdana za
procjenu kontrole glikemije kod pacijenata koji uzimaju
SGLT2 inhibitore.
Savjetuje se primjena drugih metoda za praćenje kontrole glikemije.
Laktoza
Tablete sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem
intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili glukozno-galaktoznom
malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Natrijum
Jedna film tableta sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg), tj.
suštinski je bez natrijuma.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Farmakodinamske interakcije
Diuretici
Empagliflozin može doprinijeti diuretskom efektu tiazida i diuretika
Henleove petlje, pa može povećati rizik od dehidratacije i hipotenzije
(vidjeti dio 4.4.).
Insulin i insulinski sekretagozi
Insulin i insulinski sekretagozi, kao što je sulfonilureja, mogu
povećati rizik od hipoglikemije. Zato mogu biti potrebne niže doze
insulina ili insulinskog sekretagoga kako bi se smanjio rizik od
hipoglikemije kada se empagliflozin primjenjuje u kombinaciji sa ovim
ljekovima (vidjeti dio 4.2. i 4.8.).
Farmakokinetičke interakcije
Dejstva drugih ljekova na empagliflozin
In vitro podaci sugerišu da je primarni put metabolizma empagliflozina
kod ljudi glukuronidacija pomoću
uridin-5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 i
UGT2B7. Empagliflozin je supstrat humanih transportera za unos (uptake
transporter) OAT3, OATP1B1 i OATP1B3, ali ne i za OAT1 i OCT2.
Empagliflozin je supstrat P-glikoproteina (P-gp) i proteina koji izaziva
rezistenciju tumora dojke na terapiju (engl. Breast Cancer Resistance
Protein, BCRP).
Istovremena primjena empagliflozina sa probenecidom, inhibitorom enzima
UGT i transportera OAT3, imala je za posljedicu 26%-tno povećanje
maksimalne koncentracije empagliflozina u plazmi (C_(max)) i 53%-tno
povećanje PIK. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.
Efekat indukcije UGT-a (npr. indukcija rifampicinom ili fenitoinom) na
empagliflozin nije ispitan. Ne preporučuje se istovremeno liječenje
poznatim induktorima enzima UGT zbog potencijalnog rizika od smanjene
efikasnosti lijeka. Ako istovremeno mora da se primijeni induktor UGT
enzima, savjetuje se praćenje kontrole glikemije zbog procjene odgovora
na lijek Jardiance.
Ispitivanje interakcija sa gemfibrozilom, in vitro inhibitorom
transportera OAT3 i OATP1B1/1B3, pokazala je da je C_(max)
empagliflozina povećana za 15%, a PIK za 59% nakon istovremene primjene.
Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.
Inhibicija transportera OATP1B1/1B3 kod istovremene primjene rifampicina
imala je za posljedicu 75%-tno povećanje vrijednosti C_(max) i 35%-tno
povećanje vrijednosti PIK za empagliflozin. Ove promjene se ne smatraju
klinički relevantnim.
Izloženost empagliflozinu je bila slična sa i bez istovremene primjene
verapamila, koji je inhibitor P-gp-a, ukazujući na to da inhibicija
P-gp-a nema klinički značajano dejstvo na empagliflozin.
Ispitivanja interakcija sugerišu da istovremena primjena sa metforminom,
glimepiridom, pioglitazonom, sitagliptinom, linagliptinom, varfarinom,
verapamilom, ramiprilom, simvastatinom, torasemidom i hidrohlorotiazidom
nije uticala na farmakokinetiku empagliflozina.
Dejstva empagliflozina na druge ljekove
Empagliflozin može da poveća izlučivanje litijuma putem bubrega, pa
koncentracije litijuma u krvi mogu da budu smanjene. Koncentraciju
litijuma u serumu potrebno je češće pratiti nakon započinjanja terapije
empagliflozinom kao i nakon promjena doze. Pacijenta je potrebno uputiti
ljekaru koji je propisao litijum, kako bi mogao pratiti koncentraciju
litijuma u serumu.
Na osnovu in vitro ispitivanja empagliflozin ne inhibira, inaktivira ili
indukuje izoenzime CYP450. Empagliflozin ne inhibira UGT1A1, UGT1A3,
UGT1A8, UGT1A9, ili UGT2B7. Stoga se interakcije izmedju ljekova, koje
uključuju glavne izoenzime CYP450 i UGT sa empagliflozinom i istovremeno
primjenjenim supstratima ovih enzima, ne smatraju vjerovatnim.
Empagliflozin ne inhibira P-gp pri terapijskim dozama. Na osnovu in
vitro ispitivanja nije vjerovatno da empagliflozin izaziva interakcije
sa aktivnim supstancama koji su P-gp supstrati. Istovremena primjena
digoksina, supstrata P-gp-a, sa empagliflozinom dovela je do 6%-tnog
povećanja vrijednosti PIK i 14%-tnog povećanja vrijednosti C_(max) za
digoksin. Ove promjene se ne smatraju klinički relevantnim.
Empagliflozin ne vrši in vitro inhibiciju humanih transportera za unos
kao što su OAT3, OATP1B1 i OATP1B3 pri klinički značajnim
koncentracijama u plazmi, pa se prema tome, interakcije između ljekova
sa supstratima ovih transportera za unos ne smatraju vjerovatnim.
Studije interakcija na zdravim dobrovoljcima sugerišu da empagliflozin
nije imao klinički značajno dejstvo na farmakokinetiku metformina,
glimepirida, pioglitazona, sitagliptina, linagliptina, simvastatina,
varfarina, ramiprila, digoksina, diuretika i oralnih kontraceptiva.
Pedijatrijska populacija
lspitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Nijesu sprovedene studije u vezi sa dejstvom lijeka Jardiance na
plodnost kod ljudi. Studije na životinjama ne ukazuju na direktna ili
indirektna štetna dejstva na plodnost (vidjeti dio 5.3.).
Trudnoća
Nema podataka o primjeni empagliflozina kod trudnica. Studije na
životinjama pokazuju da empagliflozin prolazi placentu tokom kasne
trudnoće u vrlo ograničenoj količini, ali ne ukazuju na direktna ili
indirektna štetna dejstva na rani embrionalni razvoj. Međutim, studije
na životinjama su pokazale neželjena dejstva na postnatalni razvoj
(vidjeti dio 5.3.). Kao mjera opreza, preporučuje se izbjegavanje
primjene lijeka Jardiance tokom trudnoće.
Dojenje
Nijesu dostupni podaci o izlučivanju lijeka empagliflozin u majčino
mlijeko kod ljudi. Dostupni toksikološki podaci dobijeni ispitivanjem na
životinjama pokazali su da se empagliflozin izlučuje u mlijeko. Ne može
se isključiti rizik za novorođenče/odojče. Lijek Jardiance se ne treba
uzimati tokom dojenja.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Jardiance ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente je potrebno savjetovati da
preduzmu mjere opreza kako bi izbjegli hipoglikemiju tokom upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama, naročito ako se lijek Jardiance uzima u
kombinaciji sa sulfonilurejom i/ili insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Dijabetes melitus tip 2
Ukupno 15 582 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 bila su uključena u
kliničke studije ispitivanja bezbjednosti primjene empagliflozina. Od
toga, 10 004 pacijenta uzimala su empagliflozin, bilo u obliku
monoterapije ili u kombinaciji s metforminom, sulfonilurejom,
pioglitazonom, inhibitorima enzima DPP-4 ili insulinom.
U 6 placebo kontrolisanih studija, u trajanju 18 do 24 nedjelje, bila su
uključena 3 534 pacijenta od kojih je 1 183 uzimalo placebo, a 2 351
empagliflozin. Ukupna učestalost neželjenih događaja kod pacijenata na
terapiji empagliflozinom bila je slična kao u grupi koja je
primjenjivala placebo.
Kada se empagliflozin primjenjivao sa sulfonilurejom ili insulinom,
najčešće prijavljena neželjena reakcija bila je hipoglikemija (vidjeti
opis odabranih neželjenih reakcija).
Srčana insuficijencija
U EMPEROR ispitivanjima bili su uključeni pacijenti sa srčanom
insuficijencijom i smanjenom ejekcionom frakcijom (N=3726) ili očuvanom
ejekcionom frakcijom (N=5985), koji su primali 10 mg empagliflozina ili
placebo. Približno polovina pacijenata imala je dijabetes melitus tip 2.
Najčešće neželjena reakcija u objedinjenim ispitivanjima EMPEROR –
Reduced i EMPEROR – Preserved bila je deplecija volumena (empagliflozin
10 mg: 11,4%, placebo: 9,7%).
Hronična bolest bubrega
U ispitivanju EMPA‑KIDNEY bili su uključeni pacijenti sa hroničnom
bolešću bubrega (N = 6 609) koji su primali 10 mg empagliflozina ili
placebo. Oko 44 % pacijenata imalo je dijabetes melitus tipa 2. Najčešći
neželjeni događaji u ispitivanju EMPA-KIDNEY bili su giht (empagliflozin
7,0% u odnosu na placebo 8,0%) i akutno oštećenje bubrega (empagliflozin
2,8% u odnosu na placebo 3,5%), koji su bili češće zabilježeni kod
pacijenata koji su primali placebo.
Ukupni bezbjednosni profil empagliflozina uglavnom je bio dosljedan u
ispitivanim indikacijama.
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije, po klasama sistema organa i preporučenim terminima
MedDRA, prijavljene kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin u
placebo kontrolisanim studijama, prikazane su u tabeli u nastavku teksta
(Tabela 1).
Neželjene reakcije su navedene prema apsolutnoj učestalosti. Učestalosti
su definisane kao: veoma često (≥ 1/10), često (≥ 1/100 do < 1/10),
povremeno (≥ 1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10 000 do < 1/1 000), ili
veoma rijetko (<1/10 000) i nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Tabelarni prikaz neželjenih reakcija (prema MeDRA-i), koje su
prijavljene tokom placebo kontrolisanih studija i nakon stavljanja
lijeka u promet
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Klasa sistema | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| organa | | | | | |
+====================+================+==================+=================+=================+=======================+
| Infekcije i | | Vaginalna | | Nekrotizirajući | |
| infestacije | | monilijaza, | | fasciitis | |
| | | vulvovaginitis, | | perineuma | |
| | | balanitis i | | (Furnierova | |
| | | druge genitalne | | gangrena)* | |
| | | infekcije^(a) | | | |
| | | | | | |
| | | Infekcije | | | |
| | | urinarnog trakta | | | |
| | | (uključujući | | | |
| | | pijelonefritis i | | | |
| | | urosepsu)^(a) | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji | Hipoglikemija | Žeđ | Ketoacidoza^(*) | | |
| metabolizma i | (tokom | | | | |
| ishrane | terapije | | | | |
| | sulfonilurejom | | | | |
| | ili | | | | |
| | insulinom)^(a) | | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | | Konstipacija | | | |
| poremećaji | | | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji kože i | | Pruritus | Urtikarija | | |
| potkožnog tkiva | | (generalizovani) | | | |
| | | | Angioedem | | |
| | | Osip | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Vaskularni | Deplecija | | | | |
| poremećaji | volumena^(a) | | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Poremećaji bubrega | | Pojačano | Dizurija | | Tubulointersticijalni |
| i urinarnog | | mokrenje^(a) | | | nefritis |
| sistema | | | | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
| Ispitivanja | | Povećane | Povećane | | |
| | | koncentracije | koncentracije | | |
| | | lipida u | kreatinina u | | |
| | | serumu^(a) | krvi/smanjena | | |
| | | | brzina | | |
| | | | glomerularne | | |
| | | | filtracije^(a) | | |
| | | | | | |
| | | | Povećana | | |
| | | | vrijednost | | |
| | | | hematokrita^(a) | | |
+--------------------+----------------+------------------+-----------------+-----------------+-----------------------+
^(a) za dodatne informacije vidjeti dolje navedene djelove
^(*)vidjeti dio 4.4 „Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi
lijeka“
Opis odabranih neželjenih reakcija
Hipoglikemija
Učestalost hipoglikemije zavisila je od osnovne terapije u određenim
studijama i bila je slična u grupama koje su uzimale empagliflozin i
placebo kao monoterapiju, kao dodatak metforminu, kao dodatak
pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i
metforminu i kao dodatak standardnoj terapiji i kod prethodno
neliječenih pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i
metformina, u poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i
metforminom kao pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je
zabilježena kada je lijek primjenjivan kao dodatak metforminu i
sulfonilureji (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%,
placebo: 8,4%), kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina, i
sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25
mg: 28,4%, placebo: 20,6% tokom početnih 18 nedjelja terapije, kada se
doza insulina nije mogla prilagođavati; empagliflozin 10 mg i 25 mg:
36,1%, placebo 35,3% tokom 78-nedjeljne studije), kao dodatak uz dnevnu
primjenu insulina, koji se primjenjuje više puta dnevno sa ili bez
metformina (empagliflozin 10 mg: 39,8% empagliflozin 25 mg: 41,3%
placebo: 37,2% tokom početne 18-tonedjeljne terapije kada se insulin
nije mogao prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg:
57,7%, placebo: 58% tokom 52-nedjeljne studije).
U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije zabilježena je slična
učestalost hipoglikemije kada se lijek primjenjivao kao dodatna terapija
uz sulfonilureju ili insulin (empagliflozin 10 mg: 6,5%, placebo: 6,7%).
Teška hipoglikemija (događaji koji zahtijevaju pomoć)
Nije primijećeno povećanje broja epizoda teške hipoglikemije u grupama
koje su uzimale empagliflozin, u odnosu na placebo kao monoterapiju, kao
dodatak metforminu, kao dodatak metforminu i sulfonilureji, kao dodatak
pioglitazonu sa ili bez metformina, kao dodatak linagliptinu i
metforminu, kao dodatak standardnoj terapiji i kod prethodno neliječenih
pacijenata koji su uzimali kombinaciju empagliflozina i metformina, u
poređenju sa pacijentima na terapiji empagliflozinom i metforminom kao
pojedinačnim komponentama. Povećana učestalost je zabilježena kada je
lijek primjenjivan kao dodatak bazalnom insulinu sa ili bez metformina,
i sa ili bez sulfonilureje (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25
mg: 1,3%, placebo: 0% tokom početnih 18 nedjelja liječenja kada se
insulin nije mogao prilagođavati; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin
25 mg: 1,3%, placebo 0% tokom 78-nedjeljne studije), kao dodatak uz
dnevnu primjenu insulina koji se daje više puta dnevno, sa ili bez
metformina (empagliflozin 10 mg: 0,5% empagliflozin 25 mg: 0,5% placebo:
0,5% tokom početne 18-nedjeljne terapije kada se insulin nije mogao
prilagoditi; empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%,
placebo 1,6% tokom 52-nedjeljne studije).
U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije teška hipoglikemija
zabilježena je sa sličnom učestalošću kod pacijenata sa dijabetes
melitusom, kada su uzimali empagliflozin i placebo kao dodatnu terapiju
uz sulfonilureju ili insulin (empagliflozin 10 mg: 2,2%, placebo: 1,9%).
Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne
infekcije
Vaginalna monilijaza, vulvovaginitis, balanitis i druge genitalne
infekcije bile su češće prijavljivane kod pacijenata na terapiji
empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) u
odnosu na grupu koja je uzimala placebo (1,0%). Ove infekcije su češće
bile prijavljivane kod žena koje su uzimale empagliflozin u odnosu na
grupu koja je uzimala placebo, dok su razlike u učestalosti kod
muškaraca bile manje izražene. Infekcije genitalnog trakta bile su
blagog ili umjerenog intenziteta.
U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije učestalost ovih infekcija
bila je izraženija kod pacijenata sa dijabetes melitusom (empagliflozin
10 mg: 2,3%, placebo: 0,8%) nego kod pacijenata bez dijabetes melitusa
(empagliflozin 10 mg: 1,7%, placebo: 0,7%) kada su bili na terapiji
empagliflozinom u poređenju sa placebom.
Pojačano mokrenje
Pojačano mokrenje (uključujući prethodno definisane pojmove:
polakiuriju, poliuriju i nokturiju) bile su češće uočene kod pacijenata
na terapiji empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25
mg: 3,3%) u poređenju sa grupom koja je uzimala placebo (1,4%). Pojačano
mokrenje je uglavnom bilo blago do umjereno po intenzitetu. Učestalost
prijavljene nokturije je bila slična za placebo i empagliflozin (< 1%).
U EMPEROR ispitivanjima srčane insuficijencije pojačano mokrenje je
zabilježeno sa sličnom učestalošću kod pacijenata koji su bili na
terapiji empagliflozinom i placebom (empagliflozin 10 mg: 0,9%, placebo:
0,5%).
Infekcija urinarnog trakta
Ukupna učestalost infekcija urinarnog trakta koje su prijavljene kao
neželjeni događaj bila je slična kod pacijenata na terapiji
empagliflozinom 25 mg u odnosu na placebo (7,0% i 7,2%) i veća kod
pacijenata koji su uzimali empagliflozin 10 mg (8,8%). Slično kao za
placebo, kod pacijenata koji su uzimali empagliflozin, infekcije
urinarnog trakta bile su češće prijavljivane kod onih sa anamnezom
hroničnih ili rekurentnih infekcija urinarnog trakta. Intenzitet (blag,
umjeren, jak) infekcije urinarnog trakta bio je sličan kod pacijenata na
terapiji empagliflozinom u odnosu na placebo. Infekcija urinarnog trakta
bila je češće prijavljivana kod žena koje su uzimale empagliflozin u
odnosu na grupu koja je uzimala placebo, dok kod muškaraca nije bilo
razlika.
Deplecija volumena
Ukupna učestalost deplecije volumena (uključujući prethodno definisane
pojmove: snižen krvni pritisak (ambulatno izmjeren), snižen sistolni
krvni pritisak, dehidrataciju, hipotenziju, hipovolemiju, ortostatsku
hipotenziju i sinkopu) bila je slična kod pacijenata na terapiji
empagliflozinom (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) u
odnosu na placebo (0,3%). Učestalost slučajeva deplecije volumena bila
je povećana kod pacijenata starosti 75 godina i više, koji su uzimali
empagliflozin 10 mg (2,3%) ili empagliflozin 25 mg (4,3%), u poređenju
sa placebom (2,1%).
Povećane koncentracije kreatinina u krvi/smanjena brzina glomerularne
filtracije
Ukupna učestalost pacijenata sa povećanim koncentracijama kreatinina u
krvi i smanjenom brzinom glomerularne filtracije bila je slična između
empagliflozina i placeba (povećane koncentracije kreatinina u krvi:
empagliflozin 10 mg 0,6%, empagliflozin 25 mg 0,1%, placebo 0,5%;
smanjena brzina glomerularne filtracije: empagliflozin 10 mg 0,1%,
empagliflozin 25 mg 0%, placebo 0,3%).
Početna povećanja kreatinina i početna smanjenja procijenjenih brzina
glomerularne filtracije kod pacijenata liječenih empagliflozinom
generalno su bila prolazna tokom kontinuiranog liječenja ili
reverzibilna nakon prekida liječenja.
Konzistentno, pacijenti na terapiji empagliflozinom u studiji EMPA‑REG
OUTCOME, imali su početno smanjenje vrijednosti eGFR (srednja
vrijednost: 3 ml/min/1,73 m²). Nakon toga se vrijednost eGFR održala
tokom kontinuirane terapije. Srednja vrijednost eGFR vratila se na
početnu nakon prekida terapije, što ukazuje na to da akutne hemodinamske
promjene mogu imati ulogu u ovim promjenama funkcije bubrega. Ta pojava
je zapažena i u ispitivanjima EMPEROR kod srčane insuficijencije i u
ispitivanju EMPA-KIDNEY.
Povećane vrijednosti lipida u serumu
Srednje vrijednosti procentualnih povećanja početnih vrijednosti za
empagliflozin 10 mg i 25 mg u odnosu na placebo bile su: ukupni
holesterol 4,9% i 5,7% naspram 3,5%; HDL‑holesterol 3,3% i 3,6% naspram
0,4%; LDL‑holesterol 9,5% i 10,0% naspram 7,5%; trigliceridi 9,2% i 9,9%
naspram 10,5%.
Povećana vrijednost hematokrita
Srednje vrijednosti promjene početnih vrijednosti hematokrita bile su
3,4% i 3,6% za empagliflozin 10 mg i empagliflozin 25 mg, u poređenju sa
0,1% za placebo. U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME, vrijednosti hematokrita
vratile su se prema početnim vrijednostima nakon perioda praćenja od
30 dana nakon prekida terapije.
Pedijatrijska populacija
U DINAMO ispitivanju liječeno je 157 djece uzrasta od 10 godina i
starijih sa dijabetes melitusom tipa 2, pri čemu su 52 pacijenta uzimala
empagliflozin, 52 linagliptin, a 53 placebo (vidjeti dio 5.1).
Tokom placebo kontrolisane faze, najčešće neželjeno dejstvo bilo je
hipoglikemija, čija je ukupna stopa bila viša kod pacijenata u
objedinjenoj grupi koja je primala empagliflozin u poređenju sa placebom
(empagliflozin 10 mg i 25 mg, objedinjeni podaci: 23.1 %. placebo: 9.4
%). Nijedan od tih događaja nije bio ozbiljan niti je zahtijevao pomoć.
Bezbjednosni profil kod djece uglavnom je bio sličan bezbjednosnom
profilu kod odraslih sa dijabetes melitusom tipa 2.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[]
4.9. Predoziranje
Simptomi
U kontrolisanim kliničkim studijama, pojedinačne doze do 800 mg
empagliflozina kod zdravih dobrovoljaca i višestruke dnevne doze do 100
mg empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 nijesu
pokazale toksičnost. Empagliflozin je povećao izlučivanje glukoze putem
urina dovodeći do povećanja volumena urina. Zapaženo povećanje volumena
urina nije bilo dozno-zavisno i nije klinički značajno. Kod ljudi ne
postoje iskustva sa dozama većim od 800 mg.
Terapija
U slučaju predoziranja potrebno je da se započne terapija koja je u
skladu sa kliničkim statusom pacijenta. Eliminacija empagliflozina
hemodijalizom nije ispitivana.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici), inhibitori natrijum-glukoznog kotransportera 2
(SGLT2).
ATC kod: A10BK03
Mehanizam dejstva
Empagliflozin je reverzibilni, visoko potentni (IC₅₀ iznosi 1,3 nmol) i
selektivni kompetitivni inhibitor natrijum-glukoznog kotransportera 2
(engl. sodium-glucose co-transporter 2, SGLT2). Empagliflozin ne
inhibiše druge transportere glukoze, koji su važni za transport glukoze
u periferna tkiva i 5 000 puta je selektivniji za SGLT2 u odnosu na
SGLT1, koji je glavni transporter odgovoran za resorpciju glukoze u
crijevima. SGLT2 je visoko eksprimiran u bubregu, dok je ekspresija u
drugim tkivima vrlo niska ili izostaje. Kao glavni transporter odgovoran
je za reapsorpciju glukoze iz glomerularnog filtrata u cirkulaciju. Kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom filtrira se i
reapsorbuje veća količina glukoze.
Empagliflozin poboljšava kontrolu glikemije kod pacijenata sa dijabetes
melitusom tip 2 tako što smanjuje reapsorpciju glukoze u bubregu.
Količina glukoze koju bubreg eliminiše pomoću tog glukuretskog mehanizma
zavisi od koncentracije glukoze u krvi i GFR-u. Inhibicija transportera
SGLT2 kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i hiperglikemijom
dovodi do izlučivanja viška glukoze u urin. Dodatno, započinjanje
terapije empagliflozinom povećava izlučivanje natrijuma, što dovodi do
osmotske diureze i smanjenog intravaskularnog volumena.
Kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 izlučivanje glukoze putem
urina povećalo se neposredno nakon prve doze empagliflozina i stabilno
je tokom 24-časovnog intervala doziranja. Povećano izlučivanje glukoze
putem urina održalo se do kraja 4-nedjeljnog perioda terapije iznoseći u
prosjeku približno 78 g/dan. Povećano izlučivanje glukoze putem urina
imalo je za posljedicu trenutno smanjenje nivoa glukoze u plazmi kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.
Empagliflozin smanjuje koncentraciju glukoze natašte i nakon jela.
Mehanizam dejstva empagliflozina ne zavisi od funkcije beta-ćelija i
insulinskog puta, a to doprinosi niskom riziku od hipoglikemije. Uočeno
je poboljšanje surogat markera funkcije beta-ćelija uključujući HOMA-β
(engl. Homeostasis Model Assessment β). Dodatno, izlučivanje glukoze
putem urina izaziva gubitak kalorija koji je povezan sa gubitkom
tjelesne masti i smanjenjem tjelesne mase. Glukozurija, koja je
primijećena kod primjene empagliflozina, bila je praćena diurezom koja
može doprinijeti trajnom i umjerenom snižavanju krvnog pritiska.
Empagliflozin takođe smanjuje reapsorpciju natrijuma i povećava količinu
natrijuma koja dospijeva u distalni tubul. To može uticati na nekoliko
fizioloških funkcija, uključujući, između ostalog, povećanje
tubuloglomerularne povratne sprege i smanjenje intraglomerularnog
pritiska, smanjenje prethodnog (pre-load) i naknadnog (after-load)
opterećenja srca, smanjenje simpatičke aktivnosti i smanjenje stresa
lijevog ventrikularnog zida što je pokazano nižim vrijednostima NT
proBNP koje mogu imati korisne efekte na srčano remodelovanje, pritiske
punjenja i dijastolnu funkciju, kao i na očuvanje strukture i funkcije
bubrega.
Drugi efekti poput povećanja hematokrita, smanjenja tjelesne težine i
krvnog pritiska mogu dodatno doprinijeti korisnim efektima na nivou srca
i bubrega.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Dijabetes melitus tip 2
Poboljšanje kontrole glikemije i smanjenje kardiovaskularnog morbiditeta
i mortaliteta integralni su dio terapije dijabetes melitusa tip 2.
Glikemijska efikasnost i kardiovaskularni ishodi bili su ocijenjeni kod
ukupno 14663 pacijenta sa dijabetes melitusom tip 2 koji su uzimali
terapiju u 12 dvostruko slijepih, placebo i aktivno kontrolisanih
kliničkih studija, od kojih je 9295 uzimalo empagliflozin (empagliflozin
10 mg: 4165 pacijenata; empagliflozin 25 mg: 5130 pacijenata). Terapija
u pet studija trajala je 24 nedjelje; sa produžetkom ovih i drugih
studija pacijenti su bili izloženi empagliflozinu do 102 nedjelje.
Terapija empagliflozinom u obliku monoterapije i u kombinaciji sa
metforminom, pioglitazonom, sulfonilurejom, inhibitorima enzima DPP-4 i
insulinom dovelo je do klinički značajnog poboljšanja HbA1c i glukoze u
plazmi natašte (engl. fasting plasma glucose, FPG), smanjenja tjelesne
mase, kao i sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska. Primjena
empagliflozina 25 mg rezultovala je većim brojem pacijenata koji su
postigli ciljne vrijednosti HbA1c niže od 7% i manjim brojem pacijenata
kojima je bila potrebna dodatna terapija u cilju postizanja
zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue), u poređenju sa
primjenom empagliflozina 10 mg i placeba. Veći početni HbA1c bio je
povezan sa većim snižavanjem HbA1c.
Dodatno, empagliflozin je, kao dodatak standardnoj terapiji, smanjio
kardiovaskularni mortalitet kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2
i dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću.
Monoterapija
Efikasnost i bezbjednost monoterapije empagliflozinom procjenjivana je u
dvostruko slijepoj, placebo i aktivno kontrolisanoj studiji u trajanju
od 24 nedjelje kod prethodno neliječenih pacijenata. Terapija
empagliflozinom dovela je do statistički značajnog (p< 0,0001) smanjenja
HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 2) i klinički značajnog smanjenja
FPG.
U prethodno određenoj analizi pacijenata (N=201), sa početnim HbA1c ≥
8,5%, terapija je rezultovala snižavanjem HbA1c u odnosu na početnu
vrijednost u iznosu od -1,44% za empagliflozin 10 mg, -1,43% za
empagliflozin 25 mg, -1,04% za sitagliptin i povećanjem od 0,01% za
placebo.
U dvostruko slijepom, placebo kontrolisanom produžetku ove studije,
snižene vrijednosti HbA1c, tjelesne mase i krvnog pritiska bile su
održane do 76. nedjelje.
Tabela 2: Rezultati efikasnosti placebo kontrolisane studije primjene
empagliflozina kao monoterapije
u trajanju od 24 nedjelje^(a)
+----------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+
| | Placebo | Jardiance | Sitagliptin |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 10 mg | 25 mg | 100 mg |
+======================+:=================:+:=================:+:=================:+:=================:+
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| HbA1c (%) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Početna vrijednost | 7,91 | 7,87 | 7,86 | 7,85 |
| (srednja) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,08 | -0,66 | -0,78 | -0,66 |
| početnu vrijednost¹ | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,74* | -0,85* | -0,73 |
| placebo¹ (97,5% CI) | | | | |
| | | (-0,90, -0,57) | (-1,01, -0,69) | (-0,88, -0,59)³ |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 208 | 204 | 202 | 200 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Pacijenti (%) koji | 12,0 | 35,3 | 43,6 | 37,5 |
| su postigli HbA1c < | | | | |
| 7%, sa početnim | | | | |
| HbA1c ≥ 7%² | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Početna vrijednost | 78,23 | 78,35 | 77,80 | 79,31 |
| (srednja) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,33 | -2,26 | -2,48 | 0,18 |
| početnu vrijednost¹ | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,93* | -2,15* | 0,52 |
| placebo¹ (97,5% CI) | | | | |
| | | (-2,48, -1,38) | (-2,70, -1,60) | (-0,04, 1,00)³ |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| N | 228 | 224 | 224 | 223 |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)⁴ |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Početna vrijednost | 130,4 | 133,0 | 129,9 | 132,5 |
| (srednja) | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,3 | -2,9 | -3,7 | 0,5 |
| početnu vrijednost¹ | | | | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Razlika u odnosu na | | -2,6* (-5,2, | -3,4* (-6,0, | 0,8 (-1,4, 3,1)³ |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -0,0) | -0,9) | |
+----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
^(a) Potpuni skup za analizu (engl. Full analysis set, FAS) sa primjenom
„posljednjeg prenijetog zapažanja“
(engl. Last observation carried forward, LOCF) prije primjene pomoćne
terapije za postizanje zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic
rescue)
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Statistička značajnost nije procjenjivana zbog urađenog naknadnog
testa kao potvrde
³ 95% CI
⁴ LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon dodavanja terapije za postizanje
zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl. antihypertensive rescue)
*p-vrijednost <0,0001
Kombinovana terapija
Empagliflozin kao dodatak uz metformin, sulfonilureju i pioglitazon
Empagliflozin kao dodatak uz metformin, metformin i sulfonilureju ili
pioglitazon sa ili bez metformina imao je za posljedicu statistički
značajne (p< 0,0001) snižene vrijednosti HbA1c i smanjenje tjelesne mase
u poređenju sa placebom (Tabela 3). To je dodatno rezultovalo klinički
značajnim snižavanjem vrijednosti FPG, sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska u poređenju sa placebom.
U dvostruko slijepom i placebo kontrolisanom produžetku ovih studija,
snižavanje vrijednosti HbA1c, tjelesne mase i krvnog pritiska bilo je
održano do 76. nedjelje.
Tabela 3: Rezultati efikasnosti 24-nedjeljnih placebo kontrolisanih
studija^(a)
+----------------------------------------------------------------------------------------+
| Dodatak uz terapiju metforminom |
+=========================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 207 | 217 | 213 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 7,90 | 7,94 | 7,86 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,13 | -0,70 | -0,77 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,57* (-0,72, | -0,64* (-0,79, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -0,42) | -0,48) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 184 | 199 | 191 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji su | 12,5 | 37,7 | 38,7 |
| postigli HbA1c < 7%, sa | | | |
| početnim HbA1c ≥ 7%² | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 207 | 217 | 213 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 79,73 | 81,59 | 82,21 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,45 | -2,08 | -2,46 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,63* (-2,17, | -2,01* (-2,56, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -1,08) | -1,46) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 207 | 217 | 213 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)² |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 128,6 | 129,6 | 130,0 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,4 | -4,5 | -5,2 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -4,1* (-6,2, -2,1) | -4,8* (-6,9, -2,7) |
| placebo¹ (95% CI) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dodatak uz terapiju metforminom i sulfonilurejom |
+-------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 225 | 225 | 216 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 8,15 | 8,07 | 8,10 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,17 | -0,82 | -0,77 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,64* (-0,79, | -0,59* (-0,74, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -0,49) | -0,44) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 216 | 209 | 202 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji su | 9,3 | 26,3 | 32,2 |
| postigli HbA1c < 7%, sa | | | |
| početnim HbA1c ≥ 7%² | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 225 | 225 | 216 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 76,23 | 77,08 | 77,50 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,39 | -2,16 | -2,39 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,76* (-2,25, | -1,99* (-2,48, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -1,28) | -1,50) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 225 | 225 | 216 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)² |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 128,8 | 128,7 | 129,3 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -1,4 | -4,1 | -3,5 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -2,7 (-4,6, -0,8) | -2,1 (-4,0, -0,2) |
| placebo¹ (95% CI) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Dodatak uz terapiju pioglitazonom +/- metformin |
+-------------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 165 | 165 | 168 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrjednost | 8,16 | 8,07 | 8,06 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,11 | -0,59 | -0,72 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,48* (-0,69, | -0,61* (-0,82, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -0,27) | -0,40) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 155 | 151 | 160 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji su | 7,7 | 24 | 30 |
| postigli HbA1c < 7%, sa | | | |
| početnim HbA1c ≥ 7%² | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 165 | 165 | 168 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 78,1 | 77,97 | 78,93 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,34 | -1,62 | -1,47 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,95* (-2,64, | -1,81* (-2,49, |
| placebo¹ (97,5% CI) | | -1,27) | -1,13) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 165 | 165 | 168 |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)³ |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 125,7 | 126,5 | 126 |
| (srednja) | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,7 | -3,1 | -4,0 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -3,9 (-6,23, | -4,7 (-7,08, |
| placebo¹ (95% CI) | | -1,50) | -2,37) |
+-------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Cijeli skup analiza (FAS) sa prenošenjem posljednjih zapažanja
dalje (LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje
zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Statistička značajnost nije procjenjivana zbog urađenog naknadnog
testa kao potvrde
³ LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon terapije za postizanje
zadovoljavajućeg krvnog pritiska (antihypertensive rescue)
* p-vrijednost < 0,0001
U kombinaciji sa metforminom kod prethodno neliječenih pacijenata
Studija sa faktorskim dizajnom u trajanju od 24 nedjelje sprovedena je u
cilju ocjenjivanja efikasnosti i bezbjednosti empagliflozina kod
prethodno neliječenih pacijenata. Terapija empagliflozinom u kombinaciji
sa metforminom (5 mg i 500 mg; 5 mg i 1000 mg; 12,5 mg i 500 mg; te 12,5
mg i 1 000 mg primjenjivani dva puta dnevno) dovela je do statistički
značajnih poboljšanja vrijednosti HbA1c (Tabela 4) i dovela je do većih
sniženja vrijednosti FPG (u poređenju sa pojedinačnim komponentama) i
tjelesne mase (u poređenju sa metforminom).
Tabela 4: Rezultati efikasnosti u 24. nedjelji za empagliflozin u
kombinaciji sa metforminom u poređenju sa pojedinačnim komponentama^(a)
+---------------+-----------------------------------------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+
| | Empagliflozin 10 mg^(b) | Empagliflozin 25 mg^(b) | Metformin^(c) |
+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+===============+
| | + Met | + Met | Bez Met | + Met | + Met | Bez | 1000 mg | 2000 mg |
| | | | | | | | | |
| | 1 000 mg^(c) | 2 000 mg^(c) | | 1 000 mg^(c) | 2 000 mg^(c) | Met | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 161 | 167 | 169 | 165 | 169 | 163 | 167 | 162 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HbA1c (%) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 8,68 | 8,65 | 8,62 | 8,84 | 8,66 | 8,86 | 8,69 | 8,55 |
| vrijednost | | | | | | | | |
| (srednja) | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena u | ‑1,98 | ‑2,07 | ‑1,35 | ‑1,93 | ‑2,08 | ‑1,36 | ‑1,18 | ‑1,75 |
| odnosu na | | | | | | | | |
| početnu | | | | | | | | |
| vrijednost¹ | | | | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Poređenje u | ‑0,63* | ‑0,72* | | ‑0,57* | ‑0,72* | | | |
| odnosu na | | | | | | | | |
| empa | (‑0,86, | (‑0,96, | | (‑0,81, | (‑0,95, | | | |
| | | | | | | | | |
| (95 % CI)¹ | ‑0,40) | ‑0,49) | | ‑0,34) | ‑0,48) | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Poređenje u | ‑0,79* | -0,33* | | ‑0,75* | ‑0,33* | | | |
| odnosu na met | | | | | | | | |
| (95 % CI)¹ | (‑1,03, | (‑0,56, | | (‑0,98, | (‑0,56, | | | |
| | | | | | | | | |
| | ‑0,56) | ‑0,09) | | ‑0,51) | ‑0,10) | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
Met = metformin; empa = empagliflozin
¹ srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
^(a) Analize su provedene na potpunom skupu za analizu (engl. Full
analysis set, FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (engl. observed
cases, OC)
^(b) Daje se u dvije jednako podijeljene doze na dan kada se daje uz
metformin
^(c) Daje se u dvije jednako podijeljene doze na dan
*p < 0,0062 za HbA1c
Empagliflozin kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna
kontrola glikemije primjenom metformina i linagliptina
Kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije
primjenom metformina i linagliptina 5 mg, terapija empagliflozinom 10 mg
ili 25 mg dovela je do statistički značajnog sniženja HbA1c (p< 0,0001)
i sniženja tjelesne mase u poređenju sa placebom (Tabela 5). Dodatno,
terapija je dovela do klinički značajnog sniženja FPG, sistolnog i
dijastolnog krvnog pritiska u poređenju sa placebom.
Tabela 5: Rezultati efikasnosti nakon 24 nedjelje placebo kontrolisane
studije kod pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola
glikemije primjenom metformina i linagliptina 5 mg
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Dodatak uz terapiju metforminom i linagliptinom 5 mg |
+======================+:==================:+:==================:+:==================:+
| | Placebo⁵ | Empagliflozin⁶ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 106 | 109 | 110 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%)³ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 7,96 | 7,97 | 7,97 |
| (srednja) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | 0,14 | -0,65 | -0,56 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -0,79* (-1,02, | -0,70* (-0,93, |
| placebo¹ (95% CI) | | -0,55) | -0,46) |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 100 | 100 | 107 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji | 17,0 | 37,0 | 32,7 |
| su postigli HbA1c < | | | |
| 7% sa početnim HbA1c | | | |
| ≥ 7%² | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 106 | 109 | 110 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg)³ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 82,3 | 88,4 | 84,4 |
| (srednja) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -0,3 | -3,1 | -2,5 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -2,8* (-3,5, -2,1) | -2,2* (-2,9, -1,5) |
| placebo¹ (95% CI) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 106 | 109 | 110 |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)⁴ |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 130,1 | 130,4 | 131,0 |
| (srednja) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu na | -1,7 | -3,0 | -4,3 |
| početnu vrijednost¹ | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu na | | -1,3 (-4,2, 1,7) | -2,6 (-5,5, 0,4) |
| placebo¹ (95% CI) | | | |
+----------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Statistička značajnost nije ocjenjivana; nije dio naknadne test
procedure za sekundarne parametre praćenja
³ Modeli mješovitih efekata za ponovljena mjerenja (MMRM model, engl.
mixed effects models for repeated measurements) na potpunom skupu za
analizu (FAS) pomoću pristupa zapaženih slučajeva (OC), uključivao je
početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR (MDRD, engl.
Modification of Diet in Renal Disease), geografsko područje, posjetu,
terapiju i terapiju uzimajući u obzir interakciju tokom posjete (engl.
treatment by visit interaction). Za tjelesnu masu uključena je početna
vrijednost.
⁴ MMRM model je uključivao početnu vrijednost sistolnog krvnog pritiska
i početnu vrijednost HbA1c kao linearnu(e) kovarijantu(e), kao i početnu
vrijednost eGFR, geografsko područje, terapiju, posjetu i posjetu
uzimajući u obzir interakciju tokom liječenja (engl. visit by treatment
interaction) kao fiksne efekte.
⁵ Pacijenti randomizovani u placebo grupu su uzimali placebo i
linagliptin 5 mg sa metforminom kao osnovnom terapijom.
⁶ Pacijenti randomizovani u grupe empagliflozin 10 mg ili 25 mg su
uzimali empagliflozin 10 mg ili 25 mg i linagliptin 5 mg sa metforminom
kao osnovnom terapijom.
* p-vrijednost < 0,0001
U prethodno definisanoj podgrupi pacijenata sa početnom vrijednošću
HbA1c koja je veća ili jednaka 8,5% sniženje početne vrijednosti HbA1c
bilo je -1,3% sa empagliflozinom 10 mg i 25 mg u 24. nedjelji (p <
0,0001) u poređenju sa placebom.
Podaci iz 24-mjesečne terapije empagliflozinom kao dodatak metforminu u
poređenju sa glimepiridom
U studiji u kojoj su se upoređivale efikasnost i bezbjednost
empagliflozina 25 mg u odnosu na glimepirid (do 4 mg na dan), kod
pacijenata kod kojih nije postignuta adekvatna kontrola glikemije
metforminom kao monoterapijom, terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi
je dovela do superiornog snižavanja vrijednosti HbA1c (Tabela 6) i
klinički značajnog snižavanja vrijednosti FPG u poređenju sa
glimepiridom.
Terapija empagliflozinom na dnevnoj bazi dovela je do statistički
značajnog smanjenja tjelesne mase, sistolnog i dijastolnog krvnog
pritiska, kao i statistički značajno nižeg procenta pacijenata sa
hipoglikemijskim događajima u poređenju sa glimepiridom (2,5% za
empagliflozin, 24,2% za glimepirid, p < 0,0001).
Tabela 6: Rezultati efikasnosti u 104. nedjelji u aktivno kontrolisanoj
studiji u kojoj se upoređuje empagliflozin u odnosu na glimepirid kao
dodatak metforminu^(a)
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Empagliflozin 25 mg | Glimepirid^(b) |
+===================================+:=======================:+:=======================:+
| N | 765 | 780 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| HbA1c (%) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 7,92 | 7,92 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | -0,66 | -0,55 |
| vrijednost¹ | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na glimepirid¹ | -0,11* (-0,20, -0,01) | |
| | | |
| (97,5% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 690 | 715 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Pacijenti (%) koji su postigli | 33,6 | 30,9 |
| HbA1c <7%, sa početnim HbA1c ≥7%² | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 765 | 780 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 82,52 | 83,03 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | -3,12 | 1,34 |
| vrijednost¹ | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na glimepirid¹ | -4,46** (-4,87, -4,05) | |
| | | |
| (97,5% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 765 | 780 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)² |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Početna vrijednost (srednja) | 133,4 | 133,5 |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Promjena u odnosu na početnu | -3,1 | 2,5 |
| vrijednost¹ | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Razlika u odnosu na glimepirid¹ | -5,6** (-7,0,-4,2) | |
| | | |
| (97,5% CI) | | |
+-----------------------------------+-------------------------+-------------------------+
^(a) Cijeli skup analiza (FAS) sa primjenom „posljednjeg prenijetog
zapažanja“ (LOCF) prije primjene terapije za postizanje zadovoljavajuće
glikemije (engl. glycaemic rescue)
^(b) Do 4 mg glimepirida
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon terapije za postizanje
zadovoljavajućeg krvnog pritiska (engl. antihypertensive rescue)
* p-vrijednost < 0,0001 za neinferiornost i p-vrijednost = 0,0153 za
superiornost
** p-vrijednost < 0,0001
Dodatak terapiji insulinom
Empagliflozin kao dodatak terapiji insulinom, kada se insulin
primjenjuje viša puta dnevno
Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka insulinu, koji se
primjenjuje više puta dnevno, sa ili bez istovremene terapije
metforminom, procjenjivana je u dvostruko slijepoj, placebo
kontrolisanoj studiji u trajanju od 52 nedjelje. Tokom početnih 18
nedjelja i posljednjih 12 nedjelja doza insulina je bila konstantna, ali
se između 19. i 40. nedjelje prilagođavala u cilju postizanja
koncentracije glukoze <100 mg/dl [5,5 mmol/l] natašte, i koncentracije
glukoze <140 mg/dl [7,8 mmol/l] postprandijalno.
U 18. nedjelji empagliflozin je pokazao statistički značajno poboljšanje
vrijednosti HbA1c u poređenju sa placebom (Tabela 7).
U 52. nedjelji terapija empagliflozinom je dovela do statistički
značajnog snižavanja HbA1c i snižavanja doze insulina u poređenju sa
placebom, i snižavanja vrijednosti FPG, kao i tjelesne mase.
Tabela 7: Rezultati efikasnosti u 18. i 52. nedjelji u placebo
kontrolisanoj studiji empagliflozina uz višestruke dnevne doze insulina,
sa ili bez metformina
+--------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N | 188 | 186 | 189 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) u 18. nedjelji |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 8,33 | 8,39 | 8,29 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | -0,50 | -0,94 | -1,02 |
| na početnu | | | |
| vrijednost¹ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -0,44* (-0,61, | -0,52* (-0,69, |
| na placebo¹ (97,5% | | -0,27) | -0,35) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 115 | 119 | 118 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) u 52. | | | |
| nedjelji² | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 8,25 | 8,40 | 8,37 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | -0,81 | -1,18 | -1,27 |
| na početnu | | | |
| vrijednost¹ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -0,38*** (-0,62, | -0,46* (-0,70, |
| na placebo¹ (97,5% | | -0,13) | -0,22) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 113 | 118 | 118 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Pacijenti (%) koji | 26,5 | 39,8 | 45,8 |
| su postigli HbA1c | | | |
| < 7%, sa početnim | | | |
| HbA1c ≥ 7% u 52. | | | |
| nedjelji | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 115 | 118 | 117 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Doza insulina (IU/dan) |
| u 52. nedjelji² |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 89,94 | 88,57 | 90,38 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 10,16 | 1,33 | -1,06 |
| na početnu | | | |
| vrijednost¹ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -8,83^(#) (-15,69, | -11,22** (-18,09, |
| na placebo¹ (97,5% | | -1,97) | -4,36) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| N | 115 | 119 | 118 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Tjelesna masa (kg) |
| u 52. nedjelji² |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 96,34 | 96,47 | 95,37 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 0,44 | -1,95 | -2,04 |
| na početnu | | | |
| vrijednost¹ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -2,39* (-3,54, | -2,48* (-3,63, |
| na placebo¹ (97,5% | | -1,24) | -1,33) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Nedjelja 19-40: režim terapije usmjeren ka cilju (engl.
treat-to-target) za prilagođavanje doze insulina kako bi se postigle
prethodno definisane ciljne vrijednosti glukoze u krvi (<100 mg/dl
(5,5 mmol/l) natašte,< 140 mg/dl (7,8 mmol/l) postprandijalno)
* p-vrijednost < 0,0001
** p-vrijednost = 0,0003
*** p-vrijednost = 0,0005
# p-vrijednost = 0,0040
Empagliflozin kao dodatak bazalnom insulinu
Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu,
sa ili bez metformina i/ili sulfonilureje procjenjivana je u dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 78 nedjelja. Tokom
početnih 18 nedjelja doza insulina je bila stabilna, ali se
prilagođavala u cilju postizanja FPG <110 mg/dl u narednih 60 nedjelja.
U 18. nedjelji empagliflozin je postigao statistički značajno
poboljšanje HbA1c (Tabela 8).
U 78. nedjelji empagliflozin je postigao statistički značajno snižavanje
HbA1c i snižavanje doze insulina u poređenju sa placebom. Dodatno,
empagliflozin je doveo do snižavanja FPG, tjelesne mase i krvnog
pritiska.
Tabela 8: Rezultati efikasnosti u 18. i 78. nedjelji u placebo
kontrolisanoj studiji empagliflozina kao dodatka bazalnom insulinu, sa
ili bez metformina ili sulfonilureje^(a)
------------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin Empagliflozin
10 mg 25 mg
------------------------ ---------- ----------------- ------------------
N 125 132 117
HbA1c (%) u 18. nedjelji
Početna vrijednost 8,10 8,26 8,34
(srednja)
Promjena u odnosu na -0,01 -0,57 -0,71
početnu vrijednost¹
Razlika u odnosu na -0,56* (-0,78, -0,70* (-0,93,
placebo¹ (97,5% CI) -0,33) -0,47)
N 112 127 110
HbA1c (%) u 78. nedjelji
Početna vrijednost 8,09 8,27 8,29
(srednja)
Promjena u odnosu na -0,02 -0,48 -0,64
početnu vrijednost¹
Razlika u odnosu na -0,46* (-0,73, -0,62* (-0,90,
placebo¹ (97,5% CI) -0,19) -0,34)
N 112 127 110
Doza insulina kao
osnovne terapije
(IU/dan) u 78. nedjelji
Početna vrijednost 47,84 45,13 48,43
(srednja)
Promjena u odnosu na 5,45 -1,21 -0,47
početnu vrijednost¹
Razlika u odnosu na -6,66** (-11,56, -5,92** (-11,00,
placebo¹ (97,5% CI) -1,77) -0,85)
------------------------------------------------------------------------
^(a) Cijeli skup analiza (FAS) završna analiza primjenom „poslednjeg
prenijetog zapažanja“ (LOCF) prije terapije za brzo postizanje
zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)
¹ srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
* p-vrijednost < 0,0001
** p-vrijednost < 0,025
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega, podaci iz 52-nedjeljne placebo
kontrolisane studije
Efikasnost i bezbjednost empagliflozina kao dodatka antidijabetičkoj
terapiji procjenjivane su kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega
u dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 52
nedjelje. Terapija empagliflozinom je dovela do statistički značajnog
snižavanja HbA1c (Tabela 9) i klinički značajnog poboljšanja FPG u
poređenju sa placebom u 24. nedjelji. Poboljšanje HbA1c, tjelesne mase i
krvnog pritiska je bilo održano do 52. nedjelje.
Tabela 9: Rezultati u 24. nedjelji u placebo kontrolisanoj studiji
empagliflozina kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega i dijabetes
melitusom tip 2^(a)
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | Placebo | Empagliflozin | Empagliflozin | Placebo | Empagliflozin |
| | | 10 mg | 25 mg | | 25 mg |
| +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | eGFR ≥ 60 do < 90 ml/min/1,73 m² | eGFR ≥ 30 do < |
| | | 60 ml/min/1,73 m² |
+===============+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| HbA1c (%) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 8,09 | 8,02 | 7,96 | 8,04 | 8,03 |
| vrijednost | | | | | |
| (srednja) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena u | 0,06 | -0,46 | -0,63 | 0,05 | -0,37 |
| odnosu na | | | | | |
| početnu | | | | | |
| vrijednost¹ | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika u | | -0,52* | -0,68* | | -0,42* |
| odnosu na | | (-0,72, | (-0,88, | | (-0,56, |
| placebo¹ (95% | | -0,32) | -0,49) | | -0,28) |
| CI) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 89 | 94 | 91 | 178 | 175 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Pacijenti (%) | 6,7 | 17,0 | 24,2 | 7,9 | 12,0 |
| koji su | | | | | |
| postigli | | | | | |
| HbA1c < 7%, | | | | | |
| sa početnim | | | | | |
| HbA1c ≥ 7%² | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Tjelesna masa (kg)² |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 86,00 | 92,05 | 88,06 | 82,49 | 83,22 |
| vrijednost | | | | | |
| (srednja) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena u | -0,33 | -1,76 | -2,33 | -0,08 | -0,98 |
| odnosu na | | | | | |
| početnu | | | | | |
| vrijednost¹ | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika u | | -1,43 | -2,00 | | -0,91 |
| odnosu na | | (-2,09, | (-2,66, | | |
| placebo¹ (95% | | -0,77) | -1,34) | | (-1,41, |
| CI) | | | | | -0,41) |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| N | 95 | 98 | 97 | 187 | 187 |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Sistolni krvni pritisak (mmHg)² |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Početna | 134,69 | 137,37 | 133,68 | 136,38 | 136,64 |
| vrijednost | | | | | |
| (srednja) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Promjena u | 0,65 | -2,92 | -4,47 | 0,40 | -3,88 |
| odnosu na | | | | | |
| početnu | | | | | |
| vrijednost¹ | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Razlika u | | -3,57 | -5,12 | | -4,28 |
| odnosu na | | (-6,86, | (-8,41, | | (-6,88, |
| placebo¹ (95% | | -0,29) | -1,82) | | -1,68) |
| CI) | | | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
^(a) Cijeli skup analiza ( FAS) sa prenošenjem posljednjih zapažanja
dalje (LOCF) prije primjene pomoćne terapije za postizanje
zadovoljavajuće glikemije (engl. glycaemic rescue)
¹ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost
² Statistička značajnost nije ocjenjivana zbog urađenog naknadnog testa
kao potvrde
* p < 0,0001
Kardiovaskularni ishod
Dvostruko slijepa, placebo kontrolisana studija EMPA-REG OUTCOME
uporedila je objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg sa placebom,
kao dodatak standardnoj terapiji kod pacijenata sa dijabetes melitusom
tip 2 i već dijagnostikovanom kardiovaskularnom bolešću. Ukupno 7 020
pacijenata je bilo liječeno (empagliflozin 10 mg: 2 345, empagliflozin
25 mg: 2342, placebo: 2 333) i praćeno tokom medijane od 3,1 godine.
Prosječna starosna dob pacijenata je bila 63 godine, srednja vrijednost
HbA1c je bila 8,1 %, a 71,5 % su bili muškarci. Na početku studije, 74 %
pacijenata je primjenjivalo metformin, 48 % insulin, a 43 %
sulfonilureju. Oko polovina pacijenata (52,2 %) imala je vrijednost eGFR
od 60-90 ml/min/1,73 m², 17,8 % pacijenata imalo je eGFR vrijednost od
45-60 ml/min/1,73 m², a 7,7 % pacijenata imalo je eGFR vrijednost od
30-45 ml/min/1,73 m².
U 12. nedjelji, u poređenju sa početnom vrijednošću od 0,11 % (0,02) u
placebo grupi, uočeno je prilagođeno srednje (SE) poboljšanje
vrijednosti HbA1c od 0,65 % (0,02) i 0,71 % (0,02) u grupama na terapiji
empagliflozinom 10 i 25 mg. Nakon prvih 12 nedjelja kontrola glikemije
se optimizovala nezavisno od terapije u studiji. Zato je dejstvo bilo
smanjeno u 94. nedjelji uz prilagođeno srednje (SE) poboljšanje
vrijednosti HbA1c od 0,08 % (0,02) u placebo grupi, a 0,50 % (0,02) i
0,55 % (0,02) u grupama na terapiji empagliflozinom 10 i 25 mg.
U poređenju sa placebom, empagliflozin je bio superioran u prevenciji
primarnog složenog parametra praćenja ishoda, koji se sastojao od
kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili
moždanog udara bez smrtnog ishoda. Efekat terapije je bilo podstaknut
značajnim smanjenjem kardiovaskularne smrti bez značajnih promjena u
učestalosti infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili moždanog udara bez
smrtnog ishoda. Smanjenje kardiovaskularne smrti je bilo uporedivo za
empagliflozin 10 mg i 25 mg (Slika 1) i potvrđeno poboljšanim ukupnim
preživljenjem (Tabela 10). U ispitivanju EMPA-REG OUTCOME efekat
empagliflozina na primarni kombinovani parametar praćenja koji se
sastojao od kardiovaskularne smrti, infarkta miokarda bez smrtnog ishoda
ili moždanog udara bez smrtnog ishoda većinom nije zavisio od
glikemijske kontrole ili funkcije bubrega (eGFR) i bio je generalno
konzistentan u svim kategorijama eGFR-a, sve do eGFR 30 ml/min/1,73 m².
Efikasnost u sprječavanju kardiovaskularnog mortaliteta nije bila sa
sigurnošću utvrđena kod pacijenata koji su istovremeno uzimali
empagliflozin sa DPP-4 inhibitorima, niti kod pacijenata crne rase, jer
je zastupljenost ovih grupa u studiji EMPA-REG OUTCOME bila ograničena.
Tabela 10: Efekat terapije za primarni kombinovani parametar praćenja,
njegove komponente i mortalitet^(a)
------------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin^(b)
---------------------------------- --------------- ---------------------
N 2333 4687
Vrijeme do prvog događaja 282 (12,1) 490 (10,5)
kardiovaskularne smrti, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili
moždanog udara bez smrtnog ishoda
N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95,02 % 0,86 (0,74; 0,99)
CI)^(*)
p−vrijednost za superiornost 0,0382
Kardiovaskularna smrt N (%) 137 (5,9) 172 (3,7)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 0,62 (0,49; 0,77)
p-vrijednost <0,0001
Infarkt miokarda bez smrtnog 121 (5,2) 213 (4,5)
ishoda N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 0,87 (0,70; 1,09)
p−vrijednost 0,2189
Moždani udar bez smrtnog ishoda N 60 (2,6) 150 (3,2)
(%)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 1,24 (0,92; 1,67)
p−vrijednost 0,1638
Mortalitet svih uzroka N (%) 194 (8,3) 269 (5,7)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 0,68 (0,57; 0,82)
p-vrijednost <0,0001
Nekardiovaskularni mortalitet N 57 (2,4) 97 (2,1)
(%)
Hazard ratio vs. placebo (95 % CI) 0,84 (0,60; 1,16)
------------------------------------------------------------------------
^(a)Liječena grupa, tj. pacijenti koji su primili najmanje jednu dozu
ispitivanog lijeka.
^(b) Objedinjene doze empagliflozina 10 mg i 25 mg.
* Budući da su podaci iz studije bili uključeni u interim analizu,
primijenjen je dvostrani 95,02 %-tni interval
pouzdanosti što odgovara p-vrijednosti od manje od 0,0498 za značajnost.
Slika 1 Vrijeme do pojave kardiovaskularne smrti u studiji EMPA-REG
OUTCOME
[]
Srčana insuficijencija koja zahtijeva hospitalizaciju
U studiji EMPA‑REG OUTCOME, empagliflozin je smanjio rizik od srčane
insuficijencije koja zahtijeva hospitalizaciju u poređenju sa placebom
(empagliflozin 2,7%; placebo 4,1%; HR (engl. hazard ratio) 0,65, 95% CI
0,50; 0,85).
Nefropatija
U studiji EMPA‑REG OUTCOME, HR je za period do prvog događaja
nefropatije iznosio 0,61 (95% CI 0,53; 0,70) za empagliflozin (12,7%) u
odnosu na placebo (18,8%).
Dodatno, uz empagliflozin je bila učestalija (HR 1,82, 95% CI 1,40;
2,37) pojava trajne normoalbuminurije ili mikroalbuminurije (49,7%) kod
pacijenata sa početnom makroalbuminurijom u poređenju sa placebom
(28,8%).
Glukoza u plazmi natašte
U četiri placebo kontrolisane studije, terapija empagliflozinom u obliku
monoterapije ili kao dodatna terapija uz metformin, pioglitazon, ili
metformin plus sulfonilureja dovela je do srednje promjene početne
vrijednosti za FPG u iznosu ‑20,5 mg/dl [–1,14 mmol/l] za empagliflozin
10 mg, i ‑23,2 mg/dl [–1,29 mmol/l] za empagliflozin 25 mg, u poređenju
sa placebom (7,4 mg/dl [0,41 mmol/l]). Ovaj efekat uočen je nakon 24
nedjelje, a održan je 76 nedjelja.
Koncentracije glukoze dva sata nakon obroka
Terapija empagliflozinom kao dodatnom terapijom uz metformin ili
metformin i sulfonilureju dovela je do klinički značajnog smanjenja
koncentracije glukoze 2 sata nakon obroka (test tolerancije nakon
obroka) u 24. nedjelji (dodatak uz metformin: placebo +5,9 mg/dl,
empagliflozin 10 mg: ‑46,0 mg/dl, empagliflozin 25 mg: ‑44,6 mg/dl,
dodatak uz metformin i sulfonilureju: placebo ‑2,3 mg/dl, empagliflozin
10 mg: ‑35,7 mg/dl, empagliflozin 25 mg: ‑36,6 mg/dl).
Pacijenti sa visokom početnom vrijednošću HbA1c >10%
U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi tri otvorene (engl. open
label) studije faze III, terapija empagliflozinom od 25 mg kod
pacijenata sa teškom hiperglikemijom (N= 184, srednja početna vrijednost
HbA1c 11,15%) dovela je do klinički značajnog smanjenja HbA1c za 3,27% u
odnosu na početnu vrijednost u 24. nedjelji; grupe pacijenata koje su
uzimale placebo ili empagliflozin 10 mg nijesu bile uključene u ove
studije.
Tjelesna masa
U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane
studije, terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja tjelesne mase
(‑0,24 kg za placebo, ‑2,04 kg za empagliflozin 10 mg, i ‑2,26 kg za
empagliflozin 25 mg) u 24. nedjelji, koje se održalo do 52. nedjelje
(‑0,16 kg za placebo, ‑1,96 kg za empagliflozin 10 mg i ‑2,25 kg za
empagliflozin 25 mg).
Krvni pritisak
Efikasnost i bezbjednost empagliflozina procjenjivana je u dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji u trajanju od 12 nedjelja kod
pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i visokim krvnim pritiskom na
različitim antidijabetičkim i do dvije antihipertenzivne terapije.
Terapija empagliflozinom jednom dnevno dovela je do statistički
značajnog poboljšanja vrijednosti HbA1c, kao i poboljšanja 24-časovnog
prosječnog sistolnog i dijastolnog krvnog pritiska utvrđenog ambulatnim
praćenjem (Tabela 11). Terapija empagliflozinom dovela je do smanjenja
sistolnog (SKP) i dijastolnog (DKP) krvnog pritiska mjerenog u sjedećem
položaju.
Tabela 11: Rezultati efikasnosti u 12. nedjelji u placebo kontrolisanoj
studiji empagliflozina kod pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 i sa
neregulisanim krvnim pritiskom^(a)
+--------------------+--------------------+-----------------------------------------+
| | Placebo | Jardiance |
| | +--------------------+--------------------+
| | | 10 mg | 25 mg |
+====================+:==================:+:==================:+:==================:+
| N | 271 | 276 | 276 |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| HbA1c (%) u 12. nedjelji¹ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 7,90 | 7,87 | 7,92 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 0,03 | -0,59 | -0,62 |
| na početnu | | | |
| vrijednost² | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -0,62* (-0,72, | -0,65* (-0,75, |
| na placebo² (95% | | -0,52) | -0,55) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 24-časovni SKP u 12. nedjelji³ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 131,72 | 131,34 | 131,18 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 0,48 | -2,95 | -3,68 |
| na početnu | | | |
| vrijednost⁴ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -3,44* (-4,78, | -4,16* (-5,50, |
| na placebo⁴ (95% | | -2,09) | -2,83) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 24-časovni DKP u 12. nedjelji ³ |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Početna vrijednost | 75,16 | 75,13 | 74,64 |
| (srednja) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Promjena u odnosu | 0,32 | -1,04 | -1,40 |
| na početnu | | | |
| vrijednost⁵ | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Razlika u odnosu | | -1,36** (-2,15, | -1,72* (-2,51, |
| na placebo⁵ (95% | | -0,56) | -0,93) |
| CI) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
^(a) Cijeli skup analiza (FAS)
¹ LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije
za brzo ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy)
² Srednja vrijednost prilagođena za početni HbA1c, početnu vrijednost
eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova
³ LOCF, cenzurisane vrijednosti nakon uzimanja antidijabetičke terapije
za ublažavanje simptoma (engl. antidiabetic rescue therapy) ili promjene
pomoćne antihipertenzivne terapije za ublažavanje simptoma (engl.
antihypertensive rescue therapy)
⁴ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost sistolnog krvnog
pritiska (SKP), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost eGFR,
geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova
⁵ Srednja vrijednost prilagođena za početnu vrijednost dijastolnog
krvnog pritiska (DKP), početnu vrijednost HbA1c, početnu vrijednost
eGFR, geografsko područje i broj antihipertenzivnih ljekova
* p-vrijednost < 0,0001
** p-vrijednost < 0,001
U prethodno definisanoj objedinjenoj analizi 4 placebo kontrolisane
studije, terapija empagliflozinom dovela je do snižavanja sistolnog
krvnog pritiska (empagliflozin 10 mg: ‑3,9 mmHg; empagliflozin 25 mg:
‑4,3 mmHg) u poređenju sa placebom (‑0,5 mmHg) i dijastolnog krvnog
pritiska (empagliflozin 10 mg: ‑1,8 mmHg; empagliflozin 25 mg:
‑2,0 mmHg) u poređenju sa placebom (‑0,5 mmHg) u 24. nedjelji koje se
održalo do 52. nedjelje.
Srčana insuficijencija
Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i smanjenom
ejekcionom frakcijom
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje
(EMPEROR-Reduced) sprovedeno je kod 3730 pacijenata sa hroničnom srčanom
insuficijencijom (funkcionalna klasa II – IV prema klasifikaciji
Njujorškog kardiološkog društva [engl. New York Heart Association,
NYHA]) i smanjenom ejekcionom frakcijom (ejekciona frakcija lijeve
komore [engl. left ventricular ejection fraction, LVEF] ≤ 40%) sa ciljem
utvrđivanja efikasnosti i bezbjednosti primjene 10 mg empagliflozina
jednom dnevno kao dodatka standardnoj terapiji srčane insuficijencije.
Primarni cilj ispitivanja bio je vrijeme do utvrđenog prvog događaja,
tj. ili smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije. Događaj utvrđene hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije (prve i ponovljene) i promjene nagiba krive za eGFR
(CKD-EPI)_(cr) od početka ispitivanja uključeni su u potvrdno
testiranje. Terapija srčane insuficijencije na početku ispitivanja
uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACEi) /
blokatore receptora angiotenzina / inhibitor angiotenzinskih receptora i
neprilizina (88,3%), beta-blokatore (94,7%), antagoniste
mineralokortikoidnih receptora (71,3%) i diuretike (95,0%).
Ukupno je 1863 pacijenata bilo randomizovano za liječenje
empagliflozinom 10 mg (placebo: 1867), dok je medijana praćenja iznosila
15,7 mjeseci. Ispitivanu populaciju činilo je 76,1% muškaraca i 23,9%
žena u srednjem starosnom dobu od 66,8 godina (raspon: 25 – 94 godina),
26,8% ispitanika imalo je 75 ili više godina. Među ispitivanom
populacijom 70,5% bili su bijele rase, 18,0% azijati i 6,9% crne
rase/afro-amerikanci. Pri randomizaciji 75,1% pacijenata imalo je NYHA
klase II, 24,4% NYHA klase III i 0,5% NYHA klase IV. Srednja vrijednost
LVEF iznosila je 27,5%. Na početku ispitivanja srednja vrijednost eGFR
iznosila je 62,0 ml/min/1,73 m², a medijana odnosa albumina i kreatinina
u urinu (UACR) iznosila je 22 mg/g. Oko polovine pacijenata (51,7%)
imalo je eGFR ≥60 ml/min/1,73 m², 24,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m²,
18,6% od 30 do < 45 ml/min/1,73 m² i 5,3% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².
Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika
od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog
kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane
insuficijencije. Osim toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i
značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR (Tabela 12, slika 2 ).
Tabela 12: Efekat terapije prema primarnom kompozitnom cilju
ispitivanja, njegovim komponentama i dva ključna sekundarna cilja
ispitivanja uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje
------------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin 10 mg
------------------------------- ---------------- -----------------------
N 1867 1863
Vrijeme do prvog događaja - 462 (24,7) 361 (19,4)
smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka ili hospitalizacije zbog
srčane isuficijencije, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,75 (0,65; 0,86)
CI)*
p−vrijednost za superiornost < 0,0001
Smrt zbog kardiovaskularnog 202 (10,8) 187 (10,0)
uzroka, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,92 (0,75; 1,12)
CI)
Hospitalizacija zbog srčane 342 (18,3) 246 (13,2)
insuficijencije (prva), N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,69 (0,59; 0,81)
CI)
Hospitalizacija zbog srčane 553 388
insuficijencije (prva i
ponovljena), N događaja
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,70 (0,58; 0,85)
CI)*
p−vrijednost 0,0003
Nagib krive za eGFR (CKD -2,28 -0,55
EPI)cr**, brzina smanjenja
(ml/min/1,73m²/godina)
Terapijska razlika u odnosu na 1,73 (1,10; 2,37)
placebo (95% CI)
p-vrijednost p < 0,0001
------------------------------------------------------------------------
eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI =
epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti
* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i
analiziralo na osnovu randomizovane populacije.
**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu liječene
populacije. Individualni odnos početnih vrijednosti (engl. intercept)
iznosio je -0,95 ml/min/1,73 m² za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m² za
empagliflozin. Individualni odnos početnih vrijednosti predstavlja
akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugotrajni efekat.
Slika 2: Vrijeme do prvog događaja - utvrđene smrti zbog
kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije
[]
Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja generalno su bili u
skladu sa odnosom rizika (HR) manjim od 1 u prethodno definisanim
podgrupama, uključujući pacijente sa srčanom insuficijencijom, sa
dijabetes melitusom tip 2 ili bez njega, i sa oštećenjem ili bez
oštećenja bubrežne funkcije (do eGFR 20 ml/min/1,73 m²).
Empagliflozin kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom i očuvanom
ejekcionom frakcijom
Randomizovano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje
(EMPEROR‑Preserved) sprovedeno je kod 5988 pacijenata sa hroničnom
srčanom insuficijencijom (NYHA klasa II – IV) i očuvanom ejekcionom
frakcijom (ejekciona frakcija lijeve komore [engl. left ventricular
ejection fraction, LVEF] >40%) s ciljem utvrđivanja efikasnosti i
bezbjednosti primjene 10 mg empagliflozina jednom dnevno kao dodatka
standardnoj terapiji. Primarni cilj ispitivanja bilo je vrijeme do
utvrđenog prvog događaja smrti zbog kardiovaskularnog uzroka ili
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije. Događaj utvrđene
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i
promjene nagiba krive za eGFR (CKD-EPI)cr od početka ispitivanja
uključeni su u potvrdno testiranje. Terapija na početku ispitivanja
uključivala je inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima
(ACE)/blokatore receptora angiotenzina/inhibitor angiotenzinskih
receptora i neprilizina (80,7%), beta-blokatore (86,3%), antagoniste
mineralokortikoidnih receptora (37,5%) i diuretike (86,2%).
Ukupno 2 997 pacijenata je bilo randomizovano za terapiju
empagliflozinom u dozi 10 mg (placebo: 2 991), dok je medijana praćenja
iznosila 26,2 mjeseca. Ispitivanu populaciju činilo je 55,3% muškaraca i
44,7% žena sa prosječnim starosnim dobom od 71,9 godina (raspon:
22 – 100 godina), s time da je 43,0% ispitanika imalo 75 ili više
godina. Među ispitivanom populacijom 75,9% bili su bijele rase, 13,8%
azijati i 4,3% crne rase/afroamerikanci. Pri randomizaciji 81,5%
pacijenata pripadalo je NYHA klasi II, 18,1% NYHA klasi III i 0,3% NYHA
klasi IV. Populacija u ispitivanju EMPEROR‑Preserved uključivala je
pacijente sa vrijednošću LVEF < 50% (33,1%), sa vrijednošću LVEF od 50
do < 60% (34,4%) i sa vrijednošću LVEF ≥ 60% (32,5%). Na početku
ispitivanja, srednja vrijednost eGFR iznosila je 60,6 ml/min/1,73 m², a
medijana odnosa albumina i kreatinina u urinu (UACR) iznosila je
21 mg/g. Oko polovine pacijenata (50,1%) imalo je eGFR ≥
60 ml/min/1,73 m², 26,1% od 45 do < 60 ml/min/1,73 m², 18,6% od 30 do
< 45 ml/min/1,73 m² i 4,9% od 20 do < 30 ml/min/1,73 m².
Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika
od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao smrt zbog
kardiovaskularnog uzroka ili hospitalizaciju zbog srčane
insuficijencije. Dodatno, empagliflozin je značajno smanjio rizik od
hospitalizacije zbog srčane insuficijencije (prve i ponovljene) i
značajno je smanjio brzinu smanjenja eGFR-a (tabela 13, slika3).
Tabela 13: Efekti terapije primarnom kompozitnom cilju ispitivanja,
njegovim komponentama i dva ključna sekundarna cilja ispitivanja
uključenim u prethodno definisano potvrdno testiranje
------------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin 10 mg
--------------------------------- ------------------ -------------------
N 2991 2997
Vrijeme do prvog događaja smrti 511 (17,1) 415 (13,8)
zbog kardiovaskularnog uzroka ili
hospitalizacije zbog srčane
isuficijencije, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,79 (0,69; 0,90)
CI)*
p−vrijednost za superiornost 0,0003
Smrt zbog kardiovaskularnog 244 (8,2) 219 (7,3)
uzroka, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI) 0,91 (0,76; 1,09)
Hospitalizacija zbog srčane 352 (11,8) 259 (8,6)
insuficijencije (prva), N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% CI) 0,71 (0,60; 0,83)
Hospitalizacija zbog srčane 541 407
insuficijencije (prva i
ponovljena), N događaja
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,73 (0,61; 0,88)
CI)*
p−vrijednost 0,0009
Nagib krive za eGFR (CKD -2,62 -1,25
EPI)cr**, brzina smanjenja
(ml/min/1,73m²/godina)
Terapijska razlika u odnosu na 1,36 (1,06; 1,66)
placebo (95% CI)
p-vrijednost < 0,0001
------------------------------------------------------------------------
eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije, CKD EPI =
epidemiološka formula za hronične bubrežne bolesti
* Smrtni ishod zbog kardiovaskularnog uzroka i hospitalizacije zbog
srčane insuficijencije utvrdilo je nezavisno veće za kliničke događaje i
analiziralo na osnovu randomizovane populacije.
**Nagib krive (engl. slope) za eGFR analiziran je na osnovu liječene
populacije. Individualni odnos početnih vrijednosti (engl. intercept)
iznosio je -0,18 ml/min/1,73 m² za placebo i -3,02 ml/min/1,73 m² za
empagliflozin. Individualni odnos početnih vrijednosti predstavlja
akutni efekat na eGFR, dok nagib krive predstavlja dugotrajni efekat.
Slika 3: Vrijeme do prvog događaja utvrđene smrti zbog kardiovaskularnog
uzroka ili hospitalizacije zbog srčane insuficijencije
[]
Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja bili su konzistentni u
svim prethodno definisanim podgrupama kategorizovanim prema npr.
vrijednosti LVEF, statusu s obzirom na dijabetes melitus ili bubrežnu
funkciju (do eGFR 20 ml/min/1,73 m²).
Hronična bolest bubrega
Randomizirano, dvostruko slijepo, placebo kontrolisano ispitivanje
empagliflozina u dozi 10 mg primjenjivanog jednom dnevno kao dodatak
standardnoj terapiji (EMPA-KIDNEY) sprovedeno je kod 6 609 pacijenata sa
hroničnom bolešću bubrega (eGFR ≥ 20 do < 45 ml/min/1,73 m²; ili
eGFR ≥ 45 do <90 ml/min/1,73 m² sa odnosom albumina i kreatinina u urinu
(UACR) ≥ 200 mg/g) u cilju procjene kardiorenalnih ishoda. Primarni cilj
ispitivanja bio je vrijeme do prve pojave progresije bolesti bubrega
(održano smanjenje eGFR ≥ 40% od randomizacije, održani
eGFR < 10 ml/min/1,73 m², završni stadijum bolesti bubrega ili smrt zbog
bubrežnog uzroka) ili kardiovaskularna smrt. Potvrdno testiranje
obuhvatilo je prvu hospitalizaciju zbog srčane insuficijencije ili
kardiovaskularnu smrt, hospitalizaciju svih uzroka (prvu i ponovljenu) i
smrtnost svih uzroka. Terapija na početku ispitivanja uključivala je
odgovarajuću primjenu RAS-inhibitora (85,2 % ACE inhibitor ili blokator
angiotenzinskih receptora).
Ukupno su 3 304 pacijenta bila randomizovana za terapiju lijekom
empagliflozin u dozi 10 mg (placebo: 3305), dok je medijana praćenja
iznosila 24,3 mjeseca. Ispitivanu populaciju činilo je 66,8 % muškaraca
i 33,2 % žena sa prosječnom starosnom dobi od 63,3 godina (raspon:
18 ‑ 94 godine), s tim da je 23,0 % ispitanika imalo 75 ili više godina.
Među ispitivanom populacijom 58,4 % bili su bijele rase, 36,2 % azijati
i 4,0 % crne rase/afroamerikanci.
Na početku ispitivanja srednja vrijednost eGFR iznosila je
37,3 ml/min/1,73 m², 21,2 % pacijenata je imalo
eGFR ≥ 45 ml/min/1,73 m², 44,3 % od 30 do < 45 ml/min/1,73 m², a 34,5 %
< 30 ml/min/1,73 m² uključujući 254 pacijenta sa
eGFR < 20 ml/min/1,73 m². Medijana UACR iznosila je 329 mg/g, 20,1 %
pacijenata je imalo UACR < 30 mg/g, 28,2 % imalo je UACR 30 do
≤ 300 mg/g, a 51,7 % imalo je UACR > 300 mg/g; 41,1 % pacijenata imalo
je UACR < 200 mg/g. Primarni uzroci hronične bolesti bubrega bili su
dijabetička nefropatija/dijabetička bolest bubrega (31 %), glomerularna
bolest (25 %), hipertenzivna/renovaskularna bolest (22 %) i
drugo/nepoznato (22 %).
Empagliflozin je bio superioran u odnosu na placebo u smanjenju rizika
od primarnog kompozitnog cilja ispitivanja koji je obuhvatao progresiju
bolesti bubrega ili kardiovaskularnu smrt (vidjeti tabelu 14). Osim
toga, empagliflozin je značajno smanjio rizik od hospitalizacije (prve i
ponovljene) usljed svih uzroka.
Tabela 14: Efekti terapije prema primarnom kompozitnom cilju ispitivanja
i ključnim sekundarnim ciljevima ispitivanja uključenim u prethodno
definisano potvrdno testiranje i njene komponente
-----------------------------------------------------------------------
Placebo Empagliflozin 10 mg
------------------------------- ---------------- ----------------------
N 3305 3304
Vrijeme do prve pojave 558 (16,9) 432 (13,1)
progresije bolesti bubrega
(održano smanjenje eGFR ≥ 40 %
od randomizacije, održani eGFR
< 10 ml/min/1,73 m², terminalni
stadijum bolesti bubrega*
(TSBI) ili smrt zbog bubrežnog
uzroka) ili kardiovaskularna
smrt, N (%)
Hazard ratio vs. placebo 0,72 (0,59; 0,89)
(99,83 % CI)
p−vrijednost za superiornost < 0,0001
Održano smanjenje eGFR‑a ≥ 40 % 474 (14,3) 359 (10,9)
od randomizacije, N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,70 (0,61; 0.81)
CI)
p-vrijednost <0,0001
TSBI* ili održani eGFR 221 (6,7) 157 (4,8)
< 10 ml/min/1,73 m², N (%)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,69 (0,56; 0,84)
CI)
p‑vrijednost 0,0003
Smrt zbog bubrežnog uzroka, N 4 (0,1) 4 (0,1)
(%)**
Hazard ratio vs. placebo (95%
CI)
p‑vrijednost
Kardiovaskularna smrt, N (%) 69 (2,1) 59 (1,8)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,84 (0,60; 1,19)
CI)
p‑vrijednost 0,3366
TSBI ili kardiovaskularna smrt, 217 (6,6) 163 (4,9)
N (%)^(#)
Hazard ratio vs. placebo (95% 0,73 (0,59; 0,89)
CI)
p‑vrijednost 0,0023
Hospitalizacija (prva i 1895 1611
ponovljena) zbog svih uzroka, N
događaja
Hazard ratio vs. placebo 0,86 (0,75; 0,98)
(99,03 % CI)
p‑vrijednost 0,0025
-----------------------------------------------------------------------
eGFR = procijenjena brzina glomerularne filtracije;
* Terminalni stadijum bolesti bubrega (TSBI) (engl. end-stage kidney
disease, ESKD) definisan je kao početak održavanja dijalizom ili
dobijanje transplantacije bubrega.
** Za računanje pouzdanog odnosa rizika bilo je premalo događaja smrti
zbog bubrežnih uzroka.
^(#) Prethodno definisano kao jedan od dva kriterijuma prekida terapije
(engl. stopping criteria) u unaprijed planiranoj interim-analizi.
Dan ispitivanja
Pacijenti pod rizikom
Placebo
Empagliflozin 10 mg
Slika 4: Vrijeme do prve pojave progresije bolesti bubrega ili utvrđene
kardiovaskularne smrti, procijenjena funkcija kumulativne incidence
[]
Pacijenti pod rizikom
Placebo
Empagliflozin 10 mg
Placebo (N=3305)
Empagliflozin 10 mg (N=3304)
Dan ispitivanja
[]nkcija procenjene kumulativne incidence [%]
Rezultati primarnog kompozitnog cilja ispitivanja uglavnom su generalno
bili konzistentni u svim prethodno definisanim podgrupama, uključujući
podgrupe prema kategoriji eGFR, osnovnom uzroku bolesti bubrega,
dijabetičkom statusu ili osnovnoj terapiji RAS inhibitorima. Benefiti
terapije bili su očigledniji kod pacijenata sa višim vrijednostima
albuminurije.
Tokom terapije smanjenje eGFR sa vremenom bilo je sporije u grupi
liječenoj empagliflozinom u poređenju sa grupom koja je primala placebo
(slika 5). Bazirano na unapred definisanoj analizi svih mjerenja eGFR
obavljenih od pregleda u 2. mjesecu praćenja do posljednjeg pregleda,
empagliflozin je usporio godišnju stopu smanjenja eGFR u poređenju sa
placebom za 1,37 ml/min/1,73 m²/godina (95% CI 1,16; 1,59). Kod
pacijenata liječenih empagliflozinom zabilježeno je početno smanjenje
eGFR koji se vratio prema početnim vrijednostima nakon prekida terapije,
što se pokazalo i u nekoliko drugih ispitivanja empagliflozina, a što
potvrđuje da hemodinamičke promjene imaju ulogu u akutnim dejstvima
empagliflozina na eGFR.
Slika 5: Promjena eGFR tokom vremena*
[]
Mjesec planiranog ispitivanja
36 mjeseci
30 mjeseci
24 mjeseca
18 mjeseci
12 mjeseci
6 mjeseci
2 mjeseca
Početak ispitivanja
Prilagođena srednja vrijednost (SE)
Rezultati modela mješovitih efekata za ponovljena mjerenja za eGFR
(CKD-EPI) (ml/min/1,73 m²) tokom vremena – randomizovana grupa
Pedijatrijska populacija
Dijabetes melitus tipa 2
Klinička efikasnost i bezbjednost empagliflozina (10 mg uz moguće
povećanje doze na 25 mg) i linagliptina (5 mg) jednom dnevno ispitana je
kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes
melitusom tipa 2 u placebo kontrolisanom ispitivanju (DINAMO) tokom 26
nedjelja nakon čega je usljedio produžetak ispitivanja bezbjednosti u
periodu do 52 nedjelje. Osnovne terapije kao dodatak dijeti i fizičkim
aktivnostirna uključivale su metformin (51 %), kombinaciju metformina i
insulina (40.1 %), insulin (3.2 %) ili bez terapije (5.7 %).
Prilagođena srednja vrijednost promjene vrijednosti HbA1c u 26. nedjelji
izrmeđu empagliflozina (N = 52) i placeba (N = 53) od -0.84 % bila je
klinički značajna i statistički značajna (95 % CI-1.50; -0.19; p =
0.0116). Dodatno, terapija empaglitlozinom u odnosu na placebo
rezultirala je klinički značajnom prilagođenom srednjom vrijednošću
promjene za FPG od -35.2 mg/dl (95 % CI-58.6; -11.7) [-1,95 mmol/l
(-3.25; -0.65)].
Srčana insuficijencija i hronična bolest bubrega
Evropska agencija za ljekove izuzela je obavezu podnošenja rezultata
ispitivanja lijeka Jardiance u svim podgrupama pedijatrijske populacije
u terapiji srčane insuficijencije i hronične bolesti bubrega (vidjeti
dio 4.2 za informacije o primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Farmakokinetika empagliflozina detaljno je ispitana kod zdravih
dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2. Nakon oralne
primjene, empagliflozin se vrlo brzo resorbovao, sa postizanjem
maksimalnih koncentracija u plazmi pri medijani t_(max) od 1,5 sati
nakon primijenjene doze. Zatim su se koncentracije u plazmi smanjile na
bifazni način sa brzom fazom distribucije i relativno sporom terminalnom
fazom. Srednja PIK vrijednost u plazmi i C_(max) u stanju dinamičke
ravnoteže iznosile su 1870 nmol.h/l i 259 nmol/l sa empagliflozinom
10 mg i 4740 nmol.h/l i 687 nmol/l sa empagliflozinom 25 mg
primijenjenim jednom dnevno. Sistemska izloženost empagliflozinu
povećala se proporcionalno dozi. Farmakokinetički parametri nakon
pojedinačne doze empagliflozina i u stanju dinamičke ravnoteže bili su
slični, što ukazuje na linearnu farmakokinetiku u odnosu na vrijeme.
Nije bilo klinički značajnih razlika u farmakokinetici empagliflozina
između zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2.
Primjena empagliflozina 25 mg nakon obroka sa visokim sadržajem masti i
kalorija dovela je do neznatno niže izloženosti lijeku; vrijednosti
PIK-a su se smanjile za približno 16%, a C_(max) za približno 37% u
poređenju sa stanjem natašte. Uočeni efekat hrane na farmakokinetiku
empagliflozina nije se smatrao klinički značajnim, pa se empagliflozin
može uzimati sa ili bez hrane.
Distribucija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procijenjeno je da je
prividni volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže iznosio
73,8 l. Nakon primjene oralnog rastvora [¹⁴C]‑empagliflozina kod zdravih
dobrovoljaca, raspodjela lijeka u crvenim krvnim ćelijama je iznosila
približno 37%, a vezivanje za proteine plazme 86%.
Biotransformacija
Glavni metaboliti empagliflozina nijesu detektovani u humanoj plazmi, a
najzastupljeniji metaboliti bila su tri konjugata glukuronida (2‑, 3‑, i
6‑O glukuronid). Sistemska izloženost svakom metabolitu je iznosila
manje od 10% ukupnog materijala povezanog sa lijekom.
Studije in vitro ukazuju da je primarni put metabolizma empagliflozina
kod ljudi glukuronidacija pomoću
uridin-5’-difosfoglukuronoziltransferaza UGT2B7, UGT1A3, UGT1A8 i
UGT1A9.
Eliminacija
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize procijenjeno je da
prividno terminalno poluvrijeme eliminacije empagliflozina iznosi
12,4 sata, a prividni oralni klirens je iznosio 10,6 l/h.
Interindividualne i rezidualne varijabilnosti za oralni klirens
empagliflozina iznosile su 39,1% odnosno 35,8%. Sa doziranjem jednom
dnevno plazmatske koncentracije empagliflozina u stanju dinamičke
ravnoteže postignute su petom dozom. U skladu sa poluvremenom
eliminacije, uočena je akumulacija do 22% u odnosu na plazmatski PIK pri
stanju dinamičke ravnoteže.
Nakon primjene oralnog rastvora [¹⁴C] empagliflozina kod zdravih
dobrovoljaca, oko 96% radioaktivnosti povezane sa lijekom bilo je
izlučeno putem fecesa (41%) ili urina (54%). Većina radioaktivnosti
povezane sa lijekom, koja je izlučena putem fecesa i približno polovina
radioaktivnosti, koja je izlučena putem urina, bile su formi
nepromijenjenog lijeka.
Posebne populacije pacijenata
Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR <30 -<90 ml/min/1,73 m²) i kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom/terminalni stadijum oštećenja bubrega (TSBI), PIK
empagliflozina se povećao za približno 18%, 20%, 66% odnosno 48% u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna
koncentracija empagliflozina u plazmi bila je slična kod ispitanika sa
umjerenim oštećenjem bubrega i kod ispitanika sa bubrežnom
insuficijencijom/terminalni stadijum oštećenja bubrega (TSBI), u
poređenju sa pacijentima sa normalnom funkcijom bubrega. Maksimalna
koncentracija empagliflozina u plazmi bila je približno 20% veća kod
ispitanika sa umjerenim i teškim oštećenjima funkcije bubrega u
poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom bubrega. Populaciona
farmakokinetička analiza pokazala je da se prividni oralni klirens
empagliflozina smanjio sa smanjenjem eGFR, dovodeći do povećane
izloženosti lijeku.
Oštećenje funkcije jetre
Kod ispitanika sa blagim, umjerenim i teškim oštećenjem funkcije jetre,
prema klasifikaciji Child-Pugh, PIK empagliflozina se povećao za
približno 23%, 47% odnosno 75%, a C_(max) za približno 4%, 23% odnosno
48% u poređenju sa ispitanicima sa normalnom funkcijom jetre.
Indeks tjelesne mase (BMI)
Na osnovu populacione farmakokinetičke analize, indeks tjelesne mase
(BMI) nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
empagliflozina. U ovoj analizi procijenjeno je da je PIK bio 5,82%,
10,4% i 17,3% niži kod ispitanika sa BMI 30, 35 odnosno 45 kg/m² u
poređenju sa ispitanicima sa indeksom tjelesne mase od 25 kg/m².
Pol
Pol nije imao klinički značajan uticaj na farmakokinetiku empagliflozina
na osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Rasa
U populacionoj farmakokinetičkoj analizi procijenjeno je da je PIK bio
13,5% viši kod azijske populacije sa indeksom tjelesne mase 25 kg/m² u
poređenju sa neazijskom populacijom sa istim indeksom tjelesne mase.
Starije osobe
Starosna dob nije imala klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
empagliflozina na osnovu populacione farmakokinetičke analize.
Pedijatrijska populacija
U pedijatrijskoj studiji faze I ispitivane su farmakokinetika i
farmakodinamika empagliflozina (5 mg, 10 mg i 25 mg) kod djece i
adolescenata uzrasta ≥10 do <18 godina sa dijabetes melitusom tip 2.
Uočeni farmakokinetički i farmakodinamički odgovori su bili konzistentni
sa odgovorima uočenim kod odraslih ispitanika.
U pedijatrijskoj studiji faze 3 ispitivane su farmakokinetika i
farmakodinamika (promjena vrijednosti HbAlc u odnosu na početnu
vrijednost) empagliflozina u dozi od 10 mg uz moguće povećanje doze do
25 mg kod djece i adolescenata uzrasta od 10 do 17 godina sa dijabetes
melitusom tipa 2. Zapaženi odnos između izloženosti i odgovora bio je
sveukupno uporediv kod odraslih i djece i adolescenata. Oralna primjena
empagliflozina rezultirala je izloženošću u rasponu zapaženom kod
odraslih pacijenata.
Uočene geometrijske srednje vrijednosti najnižih koncentracija i
geometrijske srednje vrijednosti koncentracije 1.5 sat nakon primjene u
stanju dinamičke ravnoteže iznosile su 26.6 nmol/l, odnosno, 308 nrnol/l
nakon primjene empagliflozina u dozi od 10 mg, jednom dnevno i 67.0
nmol/l, odnosno 525 nmol/l, nakon primjene empagliflozina u dozi od 25
mg, jednom dnevno.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih studija bezbjednosne farmakologije, genotoksičnosti,
plodnosti i ranog embrionalnog razvoja.
U dugotrajnim studijama toksičnosti kod glodara i pasa primijećeni su
znakovi toksičnosti pri vrijednostima izloženosti koji su jednaki ili
veći od 10-struke kliničke doze empagliflozina.Većina toksičnosti
odgovarala je sekundarnoj farmakologiji, koja je povezana sa gubitkom
glukoze putem urina i neravnotežom elektrolita uključujući smanjenu
tjelesnu masu i tjelesne masti, povećanu konzumaciju hrane, dijareju,
dehidrataciju, smanjenu koncentraciju glukoze u serumu i povećanje
drugih serumskih parametara koji odražavaju povećani metabolizam
proteina i glukoneogenezu, promjene u urinu kao što su poliurija i
glukozurija, te mikroskopske promjene, uključujući mineralizaciju u
bubregu i nekim mekim i vaskularnim tkivima. Mikroskopski dokaz efekata
prekomjernog uticaja lijeka na bubreg, koji su uočeni kod pojedinih
vrsta, uključivali su tubularnu dilataciju, tubularnu mineralizaciju i
mineralizaciju pelvisa pri približno 4-strukoj kliničkoj PIK izloženosti
empagliflozinu, koja je povezana sa dozom od 25 mg.
Empagliflozin nije genotoksičan.
U 2-godišnjim studijama kancerogenosti, empagliflozin nije povećao
učestalost tumora kod ženki pacova do postizanja najviše doze od
700 mg/kg/dan, što je približno72 puta veća vrijednost u odnosu na
maksimalnu kliničku PIK izloženost empagliflozinu. Kod mužjaka pacova
benigne vaskularne proliferativne lezije (hemangiomi) mezenterijalnih
limfnih čvorova, koje su povezane sa terapijom, bile su uočene pri
najvećoj dozi, ali ne pri dozi od 300 mg/kg/dan, što je približno 26
puta veća vrijednost u odnosu na maksimalnu kliničku izloženost
empagliflozinu. Tumori intersticijalnih ćelija testisa uočeni su sa
većom učestalosti kod pacova pri 300 mg/kg/dan i više, ali ne pri
100 mg/kg/dan što je približno 18 puta veća vrijednost u odnosu na
maksimalnu izloženost empagliflozinu. Oba tumora su česta kod pacova i
vjerovatno nijesu relevantni za ljude.
Empagliflozin nije povećao učestalost tumora kod ženki miševa u dozama
do 1000 mg/kg/dan, što je približno 62 puta veća vrijednost u odnosu na
maksimalnu kliničku izloženost empagliflozinu. Empagliflozin je
indukovao tumore bubrega kod mužjaka miševa pri dozi od 1000 mg/kg/dan,
ali ne pri 300 mg/kg/dan, što je približno 11 puta veća vrijednost u
odnosu na maksimalnu izloženost empagliflozinu. Mehanizam dejstva ovih
tumora zavisi od prirodne predispozicije mužjaka miša za patologiju
bubrega i metaboličkog puta koji se ne odnosi na ljude. Tumori bubrega
kod mužjaka miša se ne smatraju relevantnim za ljude.
Pri izloženostima koje su bile u dovoljnoj mjeri iznad izloženosti kod
ljudi nakon terapijskih doza, empagliflozin nije imao neželjenih
dejstava na fertilitet ili rani embrionalni razvoj. Empagliflozin,
primijenjen tokom perioda organogeneze, nije imao teratogeni efekat.
Samo pri dozama toksičnim za majku empagliflozin je prouzrokovao
savijene kosti udova kod pacova i povećanu embriofetalnu smrtnost kod
kunića.
U prenatalnim i postnatalnim studijama toksičnosti kod pacova zapažen je
redukovan porast težine potomstva pri izloženosti majke približno 4 puta
većoj od maksimalne kliničke izloženosti empagliflozinu. Takav efekat
nije uočen pri sistemskoj izloženosti koja je bila jednaka maksimalnoj
kliničkoj izloženosti empagliflozinu. Značaj ovog rezultata za ljude
nije jasan.
U studiji juvenilne toksičnosti na pacovima, u kojoj je empagliflozin
primijenjen od 21. do 90. dana postnatalnog perioda, pri dozi od 100
mg/kg/dan koja je otprilike 11 puta veća od maksimalne kliničke doze od
25 mg, primijećena je neškodljiva, minimalna do umjerena renalna
tubularna i pelvična dilatacija. Ovi nalazi nijesu bili prisutni nakon
13 nedjelja bez primjene lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
laktoza, monohidrat;
celuloza, mikrokristalna;
hidroksipropil celuloza;
kroskarmeloza natrijum;
silicijum dioksid, koloidni, bezvodni;
magnezijum stearat.
Omotač tablete
hipromeloza 2910;
titan dioksid (E171);
talk;
makrogol 400;
gvožđe (III) oksid, žuti (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenjivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je perforirani u PVC/Aluminijumski blister djeljiv
na pojedinačne doze.
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija koja sadrži 3
blistera sa po 10 film tableta (3x10 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništava u skladu sa
važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Jardiance, 10 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 2030/19/36 -
7521
Jardiance, 25 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 2030/19/37 -
7522
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Jardiance, 10 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 21.02.2019.
godine
Jardiance, 25 mg, film tableta, blister, 30 film tableta: 21.02.2019.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Oktobar, 2024. godine