Januvia uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
NAZIV LIJEKA
Januvia, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin
fosfat monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugla, bikonveksna film tableta bež boje, sa oznakom "277" na jednoj
strani.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 lijek Januvia je
indikovan za poboljšanje kontrole glikemije:
kao monoterapija
- kod pacijenata neadekvatno kontrolisanih dijetom i fizičkim vježbama
kod kojih metformin nije odgovarajući izbor zbog kontraindikacija i
intolerancije.
kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa
- metforminom kada dijeta i fizičke vježbe plus sam metformin ne postižu
adekvatnu glikemijsku kontrolu.
- sulfonilureom kada dijeta i fizičke vježbe plus maksimalna podnošljiva
doza sulfoniluree sami ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu i
kada terapija metforminom nije odgovarajuća zbog kontraindikacija ili
intolerancije.
- PPARγ (receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma gama) agonistom
(to jest tiazolidindion), kada je agonist PPARγ primjenjiv i kada
dijeta i fizičke vježbe plus agonist PPARγ sami ne postižu adekvatnu
glikemijsku kontrolu.
kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa
- u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom, kada dijeta i fizičke
vježbe plus sulfonilurea i metformin zajedno ne postižu adekvatnu
glikemijsku kontrolu.
- PPARγ agonistom i metforminom, kada je agonist PPARγ primjenjiv i kada
dijeta i fizičke vježbe plus kombinacija agonista PPARγ i metformina
ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu.
Lijek Januvia je takođe indikovan kao dodatak insulinu (sa ili bez
metformina) kada dijeta i fizičke vježbe plus stabilna doza insulina
ne postižu adekvatnu kontrolu glikemije.
Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se Januvia koristi u
kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom, doza metformina
i/ili PPARγ agonista se ne mijenja, uz istovremenu primjenu lijeka
Januvia.
Kada se Januvia primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa
insulinom treba razmotriti davanje niže doze sulfoniluree ili insulina
da bi se smanjio rizik od pojave hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Januvia, trebalo bi da uzme
lijek čim se sjeti. Dvostruka doza lijeka ne smije da se uzima u istom
danu.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim
drugim antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu
ovih ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (stepen
glomerularne filtracije [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nije potrebno
prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do <
60 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze.
Doza lijeka Januvia kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ≥ 30 ml/min do < 45 ml/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza lijeka Januvia kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ≥15 do < 30 ml/min), ili kod pacijenata u terminalnoj
fazi bubrežne insuficijencije (ESRD) (GFR <15ml/min), uključujući one
koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, je 25 mg jednom
dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na vremenski raspored
dijalize.
Budući da se doza lijeka prilagođava prema stanju funkcije bubrega,
preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom Januvia, kao i u
redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena funkcije bubrega
pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Lijek Januvia nije ispitivan kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savjetuje oprez (vidjeti
dio 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku
sitagliptina.
Upotreba kod starijih pacijenata
Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na godine starosti
pacijenta.
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata
Sitagliptin ne treba da uzimaju djeca i adolescenti uzrasta između 10
i 17 godina, usljed nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci
su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Upotreba sitagliptina nije
ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Način primjene
Lijek Januvia može da se uzima sa hranom, ili bez nje.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu
6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Lijek Januvia se ne smije davati pacijentima sa dijabetesom tip 1 ili
za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DDP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja
akutnog pankreatitisa Pacijente treba informisati o karakterističnom
simptomu akutnog pankreatitisa: upornom, jakom abdominalnom bolu.
Povlačenje pankreatitisa je bilo primjećeno nakon prestanka terapije
sitagliptinom (sa ili bez suportivne terapije), ali vrlo rijetko su se
javljali slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragičnog pankreatitisa
i/ili smrtnog ishoda. Ako se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti
terapiju lijekom Januvia i ostalim potencijalno suspektnim ljekovima.
Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, terapija lijekom
Januvia se ne smije ponovo uvesti. Posebnu pažnju je potrebno obratiti
na pacijente koji su bolovali od pankreatitisa
Hipoglikemija u kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim
ljekovima
U kliničkim ispitivanjima u kojima je lijek Januvia primjenjivan u
monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima koji ne izazivaju
hipoglikemiju (na primjer metformin i/ili PPARγ agonist), učestalost
hipoglikemije uočena kod pacijenata koji su dobijali sitagliptin bila
je slična onoj koja je zabilježena kod pacijenata koji su primali
placebo. Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene
sitagliptina sa insulinom ili sulfonilureom. Stoga, da bi se smanjio
rizik od pojave hipoglikemije, treba razmisliti o davanju niže doze
sulfoniluree ili insulina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja
koncentracija sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod
pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se davanje
manjih doza lijeka kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min), kao i kod
pacijenata u terminalnoj fazi insuficijencije bubrega koji su na
hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Ako se planira davanje sitagliptina u kombinaciji sa drugim
antidijabeticima pacijentima sa insuficijencijom bubrega, potrebno je
da se prije toga uradi provjera uslova za korišćenje ovih ljekova kod
tih pacijenata.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata koji su primali sitagliptin. Ove
reakcije uključivale su anafilaksu, angioedem i eksfolijativne
promjene na koži, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom. Ove reakcije
su se pojavile u prva 3 mjeseca nakon početka terapije , a kod nekih
pacijenata zabilježene su odmah po uzimanju prve doze lijeka. Ukoliko
se sumnja na postojanje reakcija preosjetljivosti, treba prekinuti sa
uzimanjem lijeka Januvia, razmotriti druge moguće uzroke za nastanak
te reakcije i započeti alternativnu terapiju dijabetesa.
Bulozni pemfigoid
Prijavljeni su post-marketinški izvještaji o buloznom pemfigoidu kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Januvia.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na sitagliptin
Dolje navedeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na nizak rizik od
pojave klinički značajnih interakcija sa drugim istovremeno
primijenjenim ljekovima.
In vitro studije ukazuju da je enzim primarno odgovoran za ograničeni
metabolizam sitagliptina CYP3A4, uz doprinos CYP2C8. Kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega, metabolizam, uključujući i onaj koji se
odvija preko CYP3A4, ima samo malu ulogu u izlučivanju sitagliptina.
Metabolizam može da ima značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina
kod teške insuficijencije bubrega ili kod terminalne bolesti bubrega
(ESRD). Iz ovog razloga moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (poput
ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, klaritromicina), mogu da
promijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata oboljelih od
teške insuficijencije bubrega ili terminalne bubrežne bolesti.
Efekat snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom nije ispitivan u kliničkim studijama.
In vitro ispitivanja transporta pokazale su da je sitagliptin supstrat
p-glikoproteina i OAT3 (transporter organskih anjona - 3). Probenecid
je in vitro inhibirao transport sitagliptina koji se odvija
posredstvom OAT3 mada se smatra da je rizik za pojavu klinički
značajnih interakcija nizak. Nijesu rađena in vivo ispitivanja
istovremene primjene sitagliptina sa inhibitorima OAT3.
Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg
dva puta dnevno sa sitagliptinom u dozi od 50 mg nije značajno uticala
na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je studija u cilju procjene efekta
ciklosporina, snažnog inhibitora p- glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne oralne doze
sitagliptina od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600
mg dovela je do povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za
oko 29% i povećanja Cmax sitagliptina za oko 68%. Stav je da ove
promjene u farmakokinetici sitagliptina nijesu bile klinički značajne.
Bubrežni klirens sitagliptina nije bio značajno promijenjen. Stoga se
i ne očekuju klinički značajne interakcije sa drugim inhibitorima
p-glikoproteina.
Efekat sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentraciju
digoksina u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa
sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, površina ispod
krive koncentracije digoksina u plazmi (PIK) povećala se za približno
11%, a Cmax za približno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze
digoksina. Međutim, tokom istovremene primjene sa sitagliptinom,
potrebno je pratiti pacijente kod kojih postoji rizik za toksično
djelovanje digoksina.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira niti indukuje
CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama sitagliptin nije značajno
promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, a in vivo je
ispoljio malu sklonost ka izazivanju interakcija sa supstratima
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterima (OCT).
Sitagliptin može da bude slab inhibitor P-glikoproteina in vivo.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina
kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da lijek dovodi
do reproduktivne toksičnosti kada se daje u visokim dozama (vidjeti
dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Zbog nedostatka podataka
o primjeni kod ljudi, lijek Januvia ne treba da se daje trudnicama.
Dojenje
Ne zna se da li se sitagliptin izlučuje u majčinom mlijeku kod ljudi.
U ispitivanjima na životinjama pokazano je da se sitagliptin izlučuje
u mlijeku životinja. Žene koje doje ne treba da uzimaju lijek Januvia.
Plodnost
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka
za ljude.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Januvia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom
upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama treba uzeti u
obzir da su, tokom primjene ovog lijeka, zabilježeni slučajevi
vrtoglavice i pospanosti.
Dodatno, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se
lijek Januvia uzima u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili sa
insulinom.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada
se lijek davao u kombinaciji sa sulfonilureom (4,7% - 13,8%) i
insulinom (9,6%) (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u nastavku tekstu (Tabela 1), a na
osnovu klase sistema organa i učestalosti.
Učestalosti neželjenih reakcija su definisane kao: veoma česte
(≥1/10), česte (≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, <1/100), rijetke
(≥1/10.000, <1/1000) i veoma rijetke (<1/10.000) i učestalost nije
poznata (učestalost se ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih
podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija iz placebo-kontrolisanih kliničkih studija sitagliptina kao monoterapije i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena reakcija | Učestalost |
+:=========================================+:====================================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| trombocitopenija | Rijetka |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| reakcije preosjetljivosti uključujući | Učestalost nije poznata |
| anafilaksu*,† | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| hipoglikemija^(†) | Česta |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| glavobolja | Česta |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| vrtoglavica | Povremena |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| intersticijalna bolest pluća^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| konstipacija | Povremena |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| povraćanje^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| akutni pankreatitis^(*,†,) ‡ | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | Učestalost nije poznata |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda^(*,†) | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| pruritus^(*) | Povremena |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| angioedem^(*,†) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| osip^(*,†) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| urtikarija^(*,†) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| kožni vaskulitis^(*,†) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| eksfolijativna stanja kože uključujući | Učestalost nije poznata |
| Stevens-Johnsonov sindrom^(*,†) | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| bulozni pemfigoid* | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| artralgija^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| mialgija^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u leđima^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| artropatija* | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| oštećenje funkcije bubrega^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
†Neželjene reakcije su utvrđene u nakon stavljanja lijeka u promet.
‡ Vidjeti dio 4.4.
‡Vidjeti u daljem tekstu rezultate TECOS kardiovaskularne studije
bezbjednosti
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem
lijeka, neželjene reakcije prijavljene bez obzira na
uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod bar
5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom
uključivale su infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta i
nazofaringitis.
Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na
uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom koje su se javljale češće
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (nijesu dostigle nivo od 5%,
ali su se pojavljivale sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa)
uključivale su osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neke neželjene reakcije su zabilježene češće u ispitivanjima
kombinovane primjene sitagliptina sa drugim ljekovima za liječenje
dijabetesa nego u ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je
uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom
sulfoniluree i metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez
metformina)), mučninu i povraćanje (česta sa metforminom),
flatulenciju (česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju
(česta sa kombinacijom sulfoniluree i metformina), periferni edem
(česta sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina),
somnolenciju i dijareju (povremena sa metforminom) i suvoću usta
(povremena sa insulinom (sa ili bez metformina).
Pedijatrijska populacija
U okviru kliničkih ispitivanja sa sitagliptinom koji se upotrebljavao
kod pedijatrijskih pacijenata sa dijebetes melitusom tip 2 uzrasta
između 10 i 17 godina, profil neželjenih reakcija bio je uporediv sa
onim kod odraslih osoba.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin,
TECOS) uključivala je 7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi
od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50
ml/min/1,73 m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji
pacijanata predviđenoj za liječenje. Obe terapije su bile dodatak
standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih
vrijednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna
incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali
placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su
primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji
nijesu primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja
iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod
pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih
događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih
sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za
farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me nezeljenadejstva@cinmed.me putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima,
korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. Minimalno
povećanje QTc intervala, za koje se nije smatralo da je klinički
značajno, zabilježeno je u jednom kliničkom ispitivanju pri dozi
sitagliptina od 800 mg. Nema iskustva sa dozama iznad 800 mg kod
ljudi. U studijama faze I u kojima su primjenjivane višestruke doze
nijesu zabilježene dozno-zavisne kliničke neželjene reakcije kada je
sitagliptin primjenjivan u dozama do 600 mg dnevno tokom 10 dana i u
dozama od 400 mg dnevno tokom 28 dana.
U slučaju predoziranja preporučuje se primjena uobičajenih pomoćnih
mjera poput uklanjanja neapsorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog
trakta, uvođenja kliničkog praćenja (uključujući EKG pregled) i
primjena pomoćne terapije ukoliko je to potrebno.
Sitagliptin može manjim dijelom da se ukloni iz organizma dijalizom. U
kliničkim ispitivanjima, oko 13,5% unijete doze lijeka uklonjeno je iz
organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Može da se razmotri
i produžena dijaliza ukoliko je to klinički opravdano. Nije poznato da
li se sitagliptin može ukloniti iz organizma peritonealnom dijalizom.
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu,
Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)
ATC kod: A10BH01
Mehanizam dejstva
Januvia pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji
inhibiraju dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole
glikemije uočeno pri primijeni ovog lijeka vjerovatno je postignuto
povišenjem nivoa aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući
glukagonu sličan peptid-1 (GLP- 1) i glukozno-zavisni insulinotropni
peptid (GIP), izlučuju se u crijevima tokom dana, a njihovi nivoi
rastu nakon uzimanja obroka. Inkretini su dio endogenog sistema koji
učestvuje u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Kada je
koncentracija glukoze u krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP
povećavaju sintezu insulina i njihovo izlučivanje iz beta ćelija
pankreasa putem intracelularnih signala koji obuhvataju ciklični AMP.
U istraživanjima na životinjama, liječenje dijabetesa tip 2 sa GLP-1
ili sa inhibitorima DPP-4, ukazalo je na bolji odgovor beta ćelija na
glukozu i podsticanje biosinteze i izlučivanja insulina. Sa rastom
nivoa insulina raste i preuzimanje glukoze od strane tkiva. Pored
toga, GLP-1 smanjuje izlučivanje glukagona iz alfa ćelija pankreasa.
Smanjena koncentracija glukagona i povišeni nivoi insulina dovode do
smanjenja produkcije glukoze u jetri što za rezultat ima pad nivoa
glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP-a su glukozno-zavisni tako da, kada
su nivoi glukoze u krvi niski, GLP-1 ne podstiče izlučivanje insulina
i ne suzbija izlučivanje glukagona. I GLP-1 i GIP jače stimulišu
lučenje insulina čim se nivo glukoze u krvi podigne iznad normalne
koncentracije. Dalje, GLP-1 ne ometa normalan odgovor glukagona na
hipoglikemiju. Dejstvo GLP-1 i GIP-a ograničava enzim DPP-4 koji vrlo
brzo hidrolizuje hormone inkretine u neaktivne oblike. Sitagliptin
sprječava ovu hidrolizu inkretina od strane DPP-4 čime povećava
koncentraciju aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi. Povećanje nivoa
aktivnih inkretina sitagliptin povećava izlučivanje insulina i snižava
nivoe glukagona u zavisnosti od nivoa glukoze u krvi. Kod pacijenata
sa tip 2 dijabetesom i hiperglikemijom ove promjene u nivoima insulina
i glukagona dovode do sniženja nivoa hemoglobina A1c (HbA1c) i nižih
koncentracija glukoze našte, kao i poslije uzimanja obroka.
Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina razlikuje se od
mehanizma dejstva sulfoniluree koja pojačava sekreciju insulina čak i
kada je koncentracija glukoze u krvi niska, što može da dovede do
hipoglikemije kako kod pacijenata sa tip 2 dijabetesom tako i kod
zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivan inhibitor
enzima DPP- 4 i ne inhibira njemu vrlo srodne enzime DPP-8 ili DPP-9
pri terapijskim koncentracijama.
U dvodnevnom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima sitagliptin, dat u
monoterapiji, je povećao koncentracije aktivnog GLP-1, a metformin,
takođe primijenjen kao monoterapija, je u sličnom obimu povećao
koncentracije i aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primjena
sitagliptina i metformina imala je aditivni efekat na koncentracije
aktivnog GLP-1. Sitagliptin je povećao koncentracije aktivnog GIP, dok
ovakav efekat nije zabilježen kod metformina.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uopšteno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kod
odraslih osoba sa dijabetes melitusom tip 2 i kada je primjenjivan kao
monoterapija, i kao dio kombinovane terapije (vidjeti Tabelu 2).
Sprovedena su dva klinička ispitivanja da bi se utvrdili efikasnost i
bezbjednost monoterapije sitagliptinom. U ova dva klinička ispitivanja
od kojih je jedno trajalo 18 nedjelja, a drugo 24 nedjelje, u
poređenju sa placebom, monoterapija sitagliptinom u dozi od 100 mg
jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja HbA1c i poboljšanja
nivoa glukoze našte, kao i nivoa postprandijalne glukoze dva sata
nakon uzimanja obroka. Takođe je uočeno poboljšanje na osnovu primjene
metode surogat- markera funkcije beta ćelija, uključujući metod za
procjenu homeostaze (Model HOMA-β), odnos proinsulina i insulina i
mjerenje odgovora beta ćelija pomoću višekratnog testa tolerancije na
hranu. Učestalost hipoglikemije zabilježena kod pacijenata koji su
dobijali sitagliptin bila je slična onoj kod pacijenata koji su
primali placebo. Ni u jednom ispitivanju nije došlo do porasta
tjelesne težine u odnosu na onu na početku ispitivanja kod pacijenata
koji su primali sitagliptin, dok je kod pacijenata koji su dobijali
placebo došlo do neznatnog gubitka tjelesne težine.
U dva 24-nedjeljna klinička ispitivanja sitagliptina kao dopunske
terapije – u jednom ispitivanju sitagliptin je primjenjivan u
kombinaciji sa metforminom, a u drugom sa pioglitazonom - sitagliptin,
u dozi od 100 mg jednom dnevno, doveo je do značajnog poboljšanja u
pokazateljima glikemijske kontrole u poređenju sa placebom. Promjena
tjelesne težine u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, bila je
slična u grupi koja je primala sitagliptin u odnosu na grupu koja je
dobijala placebo. U ovim kliničkim ispitivanjima učestalost
hipoglikemije bila je takođe slična u grupi koja je primala
sitagliptin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.
U 24-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju vršena je
procjena efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno) kao dopuna monoterapiji glimepiridom ili kao dopuna
kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom. Dodavanje
sitagliptina bilo monoterapiji glimepiridom ili kombinovanoj terapiji
glimepiridom i metforminom dovelo je do značajnog poboljšanja u
pokazateljima glikemijske kontrole. Kod pacijenata koji su primali
sitagliptin zabilježen je mali porast tjelesne težine u poređenju sa
pacijentima koji su dobijali placebo.
U 26-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju vršena je
procjena efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno) kao dopuna kombinovanoj terapiji pioglitazonom i
metforminom. Dodavanje sitagliptina kombinovanoj terapiji
pioglitazonom i metforminom dovelo je do značajnog poboljšanja u
pokazateljima glikemijske kontrole. Promjena u tjelesnoj težini u
odnosu na početak ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i kod pacijenata koji su dobijali placebo Takođe,
učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.
U 24-nedjeljnom, placebom-kontrolisanom ispitivanju koje je
dizajnirano da procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi
od 100 mg jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija
insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedjelja), sa ili bez
metformina (u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su
primali fiksnu mješavinu insulina („pre-mixed“), srednja dnevna doza
je bila 70,9 U/dan. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu
mješavinu insulina (primali su srednjedjelujući ili dugodjelujući
insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 U/dan. Dodavanje
sitagliptina insulinu ostvarilo je značajno poboljšanje u glikemijskim
parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na
početku ispitivanja u obe grupe nije bila značajna.
U 24-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom, činjenično dizajniranom
kliničkom ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin, u dozi od 50
mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg
dva puta dnevno), doveo je do značajnog poboljšanja u pokazateljima
glikemije u poređenju sa svakim od ova dva lijeka kada se daju u
monoterapiji. Gubitak tjelesne težine pri primanju kombinacije
sitagliptina i metformina bio je sličan onome pri primanju samog
metformina ili placeba; nije bilo promjene u odnosu na početne
vrijednosti kod pacijenata koji su primali samo sitagliptin.
Učestalost hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.
Tabela 2: Vrijednosti HbA1c u placebo-kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije i kombinovane terapije*
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Kliničko ispitivanje | Srednja | Srednja | Placebo-korigovana |
| | vrijednost HbA1c | vrijednost | srednja vrijednost |
| | (%) na početku | promjene HbA1c | promjene HbA1c |
| | ispitivanja | (%)^(†) u odnosu | (%)^(†) |
| | | na početak | |
| | | ispitivanja | (95% CI) |
+:==============================+:===================+:===================+:=====================+
| Ispitivanja monoterapije |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,0 | - 0,5 | - 0,6^(‡) |
| | | | |
| dnevno^(§) (N=193) | | | (-0,8, -0,4) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,0 | - 0,6 | - 0,8^(‡) |
| | | | |
| dnevno^(║) (N=229) | | | (-1,0, -0,6) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,0 | - 0,7 | - 0,7^(‡) |
| dnevno kao dopuna | | | |
| postojećoj terapiji | | | (-0,8, -0,5) |
| metforminom^(║) (N=453) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,1 | - 0,9 | - 0,7^(‡) |
| | | | |
| dnevno kao dopuna | | | (-0,9, -0,5) |
| | | | |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| pioglitazonom^(║) (N=163) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,4 | - 0,3 | - 0,6^(‡) |
| | | | |
| dnevno kao dopuna | | | (-0,8, -0,3) |
| | | | |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| glimepiridom^(║) (N=102) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,3 | - 0,6 | - 0,9^(‡) |
| | | | |
| dnevno kao dopuna | | | (-1,1, -0,7) |
| | | | |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| glimepirid+metformin^(║) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,8 | - 1,2 | - 0,7^(‡) |
| | | | |
| dnevno kao dopuna | | | (1,0;, -0,5) |
| | | | |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| pioglitazonom | | | |
| | | | |
| +metforminom^(#) | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Inicijalna terapija (dva | 8,8 | - 1,4 | - 1,6^(‡) |
| puta | | | |
| | | | (-1,8, -1,3) |
| dnevno) ^(║): sitagliptin | | | |
| 50 mg | | | |
| | | | |
| + metformin 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Inicijalna terapija (dva | 8,8 | - 1,9 | - 2,1^(‡) |
| puta | | | |
| | | | (-2,3, -1,8) |
| dnevno) ^(║): sitagliptin | | | |
| 50 mg | | | |
| | | | |
| + metformin 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,7 | -0,6^(¶) | -0,6^(‡) ^(¶) |
| jednom dnevno dodat | | | |
| | | | (-0,7, -0,4) |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| insulinom(+/-metformin)^(║) | | | |
| | | | |
| (N=305) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
*Svi liječeni pacijenti (intent-to-treat analiza)
†Srednja vrijednost najmanjih kvadrata podešena na osnovu prethodne
antihiperglikemijske terapije i vrijednosti na početku ispitivanja.
‡p < 0,001 u poređenju sa placebom ili placebom + kombinovana
terapija.
^(§)HbA1c (%) nakon 18 nedjelja.
^(║)HbA1c (%) nakon 24 nedjelje.
#HbA1c (%) nakon 26 nedjelja terapije.
¶ Srednje vrijednosti najmanjih kvadrata korigovane za upotrebu
metformina pri Posjeti 1 (da/ne), za upotrebu insulina pri Posjeti 1
("pre-mixed" prema "non-pre-mixed" [srednje djelujući ili
dugodjelujući insulin]), i početna vrijednost. Interakcije
stratifikovane terapije (upotreba metformina i insulina) nijesu bile
značajne (p > 0,10).
24-nedjeljno aktivno (metformin)-kontrolisano kliničko ispitivanje
dizajnirano je kako bi se procijenile efikasnost i bezbjednost
sitagliptina u dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa
metforminom (N=522) kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije,
na dijeti, koji vježbaju i koji nijesu bili na anti-hiperglikemijskoj
terapiji (bez terapije najmanje 4 mjeseca). Srednja doza metformina
iznosila je približno 1900 mg dnevno. Smanjenje vrijednosti HbA1c od
srednje početne vrijednosti 7,2% iznosilo je -0,43% za sitagliptin i
-0,57% za metformin. Ukupna incidenca gastrointestinalnih neželjenih
reakcija za koje se smatra da su u vezi sa lijekom, kod pacijenata
koji su primali sitagliptin iznosila je 2,7% u poređenju sa 12,6% kod
pacijenata koji su primali metformin.
Incidenca hipoglikemije se nije značajno razlikovala među terapijskim
grupama (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Tjelesna masa je bila
smanjena u odnosu na početnu vrijednost u obje grupe (sitagliptin,
-0,6 kg; metformin, -1,9 kg).
U jednoj studiji poređeni su efikasnost i bezbjednost dopunske
terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom
(preparat sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih nije mogla da se
postigne odgovarajuća kontrola glikemije samo monoterapijom
metforminom. Sitagliptin je postigao sličan efekat kao i glipizid u
snižavanju vrijednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja se
primjenjivala u komparatorskoj grupi bila je 10 mg dnevno, pri čemu je
kod približno 40% pacijenata bilo potrebno da se primjeni doza
glipizida od ≤ 5 mg dnevno tokom cijele studije. Međutim, do prekida
terapije zbog nedovoljne efikasnosti došlo je kod više pacijenata u
grupi koja je primala sitagliptin u odnosu na grupu koja je dobijala
glipizid. Kod pacijenata koji su dobijali sitagliptin zabilježen je
značajni srednji gubitak tjelesne težine u odnosu na početnu
vrijednost u poređenju sa značajnim srednjim porastom tjelesne težine
kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5 kg u poređenju sa +1,1
kg). U ovoj studiji odnos proinsulina i insulina, koji je pokazatelj
efikasnosti sinteze i lučenja insulina, poboljšao se u grupi koja je
primala sitagliptin, a pogoršao kod pacijenata koji su dobijali
glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je dobijala
sitagliptin (4,9%) bila je značajno niža od učestalosti u grupi koja
je primala glipizid (32,0%).
24- nedjeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo
660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede
insulina, efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100
mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji
insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1,500mg) u
toku intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA1c su
bile 8,74%, a početna doza insulina je bila 37IU/dnevno. Pacijentima
je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu
vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24.
nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 IU/dnevno kod
pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i 24 IU/dnevno kod
pacijenata koji su koristili placebom. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod
pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili
bez metformina) je bilo -1,31% u poređenju sa - 0,87% kod pacijenata
koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina), razlika
od -0,45% [95%CI: -0,60, -0.29]. Učestalost pojave hipoglikemije je
bila 25,2% kod pacijenata tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa ili
bez metformina) i 36,8% kod pacijenata tretiranih placebom i insulinom
(sa ili bez metformina), Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta
pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli tri ili više epizoda
hipoglikemije (9,4 prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave
teških hipoglikemija.
Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena
je kod pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom. U
ovo ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnom bubrežnom
insuficijencijom (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50
ml/min). Nakon 54 nedjelje terapije, prosječno smanjenje vrijednosti
HbA1c u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0.75% u grupi
koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbjednosti
i efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno
bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost
hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je značajno
manja (6,2%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%).
Takođe je zabilježena značajna razlika između dvije terapijske grupe
po pitanju promjene u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je
sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne
insuficijencije koji su bili na dijalizi. Nakon 54 nedjelje terapije,
prosječno smanjenje vrijednosti HbA1c u odnosu na vrijednost na
početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -
0.88% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil
bezbjednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno
bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost
hipoglikemije nije bila značajno različita između dvije terapijske
grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid 10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su
bili slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA1c (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0% mg/dl) uglavnom
su bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14 671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²)
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio <
30 ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
nivoa HbA1c između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala
placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27);
p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastojao od prvog
nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije
zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka,
infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez
smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog
kongestivne srčane insuficijencije.
Nakon medijane praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda
+-----------------------+--------------------------------------------+-----------------------------+---------------+--------------+
| | sitagliptin100 mg | Placebo | Hazard | p-vrije- |
| | | | Ratio (95% | dnost.^(†) |
| | | | CI) | |
| +--------------+-----------------------------+--------------+--------------+ | |
| | N (%) | Stopa incidence na 100 | N (%) | Stopa | | |
| | | pacijent- godina* | | incidence | | |
| | | | | na 100 | | |
| | | | | pacijent- | | |
| | | | | godina* | | |
+:======================+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:==============+:=============+
| Analiza u populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje |
+-----------------------+--------------------------------------------+-----------------------------+---------------+--------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | (0,89–1,08) | |
+-----------------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+ | |
| Primarni | 839 | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| objedinjeni | | | | | | |
| parametar praćenja | (11,4) | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Sekundarni | 745 | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89 – | <0,001 |
| objedinjeni | | | | | 1,10) | |
| parametar praćenja | (10,2) | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Sekundarni ishod |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89 – | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | 1,19) | |
| uzroka | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,,3) | 1,5 | 0,95 (0,81 – | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | 1,11) | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79 – | 0,760 |
| moždanog udara (sa | | | | | 1,19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70 – | 0,419 |
| zbog nestabilne | | | | | 1,16) | |
| angine | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90 – | 0,875 |
| uzroka | | | | | 1,14) | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83 – | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | 1,20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 ×
(ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne
izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
† Zasnivano na Coxovom modelu stratifikovanom prema regijama. Za
kombinovani cilj ispitivanja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
inferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio manji od 1,3.
Za sve ostale ciljeve ispitivanja,
p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrijednosti Hazard
Ratio.
‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je 54-nedjeljna, dvostruko slijepa studija u cilju
utvrđivanja efikasnosti i bezbjednosti primjene 100 mg sitagliptina
jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta između 10 i 17
godina) sa dijebetes melitusom tip 2 koji nijesu bili na
antihiperglikemijskoj terapiji u trajanju od najmanje 12 nedjelja (sa
HbA1c 6,5% do 10%) ili su bili na stabilnoj dozi insulina najmanje 12
nedjelja (sa HbA1c 7% do 10%). Pacijenti su bili randomizovani tako da
su primali sitagliptin 100 mg jednom dnevno ili placebo u toku 20
nedjelja.
Srednja početna vrijednost HbA1c je bila 7,5%. Terapija sitagliptinom u
dozi od 100 mg nije dala značajna poboljšanja u vrijednostima HbA1c u
toku 20 nedjelja. Sniženje vrijednosti HbA1c kod pacijenata liječenih
sitagliptinom (N=95) iznosilo je 0,0% u poređenju sa 0,2% koliko je
iznosilo kod placebo grupe (N=95), što čini razliku od -0,2% (95% CI:
-0,7; 0,3). Vidjeti dio 4.2.
Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon davanja sitagliptina u oralnoj dozi od 100 mg zdravim
dobrovoljcima, lijek se brzo apsorbovao, a maksimalne koncentracije u
plazmi (srednji Tmax) postižu se 1 do 4 sata nakon uzimanja lijeka.
Srednja vrijednost površine ispod krive koncentracije u plazmi (PIK)
sitagliptina iznosila je 8,52 μM∙hr, a Cmax 950 nM. Apsolutna
bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Pošto istovremeno
davanje sitagliptina sa punomasnim obrokom nije uticalo na njegovu
farmakokinetiku, zaključeno je da ovaj lijek može da se uzima bez obzira
na unos hrane.
Površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) povećavala se na
dozno-zavisan način. Dozno zavisno povećanje nije uočeno za Cmax i C24hr
(povećanje Cmax bilo je veće od dozno zavisnog, a povećanje C24hr je
bilo manje od dozno zavisnog).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
nakon davanja pojedinačne intravenske doze sitagliptina od 100 mg
zdravim dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Dio sitagliptina koja se
reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mali (38%).
Metabolizam
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromijenjenom obliku urinom, a
manji dio se metaboliše. Oko 79% unijete doze sitagliptina se izluči
urinom u nepromijenjenom obliku.
Nakon primjene oralne doze sitagliptina označenog radioizotopom [14C],
oko 16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. U
tragovima je uočeno šest metabolita i ne očekuje se da oni mogu da
doprinesu inhibitornoj aktivnosti sitagliptina na DPP-4 u plazmi. In
vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je primarno
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina,a tome doprinosi i
CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin ne inhibira CYP izoenzime
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i ne indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacija
Nakon davanja oralne doze sitagliptina označenog [14C], zdravim
dobrovoljcima, oko 100% unijete radioaktivnosti izluči se fecesom (13%),
odnosno mokraćom (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja.
Prividno terminalno vrijeme polueliminacije (T1/2) nakon davanja
sitagliptina u oralnoj dozi od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata.
Akumulacija sitagliptina je minimalna kod davanja višestrukih doza.
Bubrežni klirens iznosio je približno 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina primarno se odvija preko bubrega i to aktivnom
tubularnom sekrecijom. Sitagliptin je supstrat humanog organskog
anjonskog transportera-3 (hOAT-3) koji bi mogao da učestvuje u
eliminaciji sitagliptina preko bubrega. Klinički značaj hOAT-3 u
transportu sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina koji takođe može da učestvuje u posredovanju eliminacije
sitagliptina preko bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor
P-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2 ili OAT1 ili PEPT1/2. In vitro
sitagliptin nije inhibirao transport posredovan OAT3 (IC50=160 μM) ili
P- glikoproteinom (do 250 μM) pri terapijski relevantnim koncentracijama
u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji sitagliptin je ispoljio mali efekat
na koncentracije digoksina u plazmi što ukazuje na to da sitagliptin
može da bude slabi inhibitor p-glikoproteina.
Karateristike kod pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina bila je uopšteno slična kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Insuficijencija bubrega
Otvorena studija jedne doze sprovedena je u cilju evaluacije
farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa
varijabilnim stepenom hronične insuficijencije bubrega u odnosu na
normalne zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa
blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega kao i pacijente sa
ESRD na hemodijalizi. Dodatno, uticaji insuficijencije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega (uključujući ESRD)
su bili procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke analize.
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi
je bio povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom bubrega (GFR ≥60 do < 90ml/min) i 1,6 puta kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥45 do <
60ml/min). S obzirom da ova povećanja nisu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
PIK sitagliptina u plazmi je povećan približno 2 puta kod pacijenata sa
umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i približno
4 puta kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (GFR< 30mL/min)
uključujući pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Sitagliptin se vrlo malo
odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne
hemodijalize koja počinje 4 sata nakon doze). Da bi se postigle
koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih doza
pacijentima sa GFR < 45mL/min (vidjeti dio 4.2)
Insuficijencija jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Januvia kod pacijenata sa
blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne
postoji kliničko iskustvo sa pacijentima sa teškom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno
eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teška insuficijencija jetre
mogla da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu godina starosti. Na osnovu
analize podataka iz populacionih farmakokinetičkih studija Faze I i Faze
II godine starosti nijesu imale klinički značajan efekat na
farmakokinetiku sitagliptina. Kod starijih pacijenata (65 do 80 godina
starosti) koncentracije sitagliptina u plazmi bile su za oko 19% veće
nego kod mlađih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika sitagliptina (nakon pojedinačne doze od 50 mg, 100 mg
ili 200 mg) ispitivana je u pedijatrijskoj populaciji pacijenata
(uzrasta između 10 i 17 godina) sa dijabetes melitusom tip 2. U ovoj
populaciji, dozno korigovan PIK sitagliptina u plazmi je bio približno
18% niži nego kod odraslih pacijenata sa dijebetsom tip 2 koji su
primali dozu od 100 mg. Ova razlika u odnosu na odrasle pacijente se ne
smatra klinički značajnom s obzirom na ujednačen
farmakokinetički/farmakodinamski odnos između doza od 50 mg i 100 mg.
Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina u pedijatrijskoj populaciji
pacijenata mlađih od 10 godina.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka na osnovu pola, rase ili
indeksa tjelesne mase pacijenta (BMI). Na osnovu kompozitne analize
farmakokinetičkih podataka Faze I i analize podataka iz populacionih
farmakokinetičkih studija Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju
klinički značajan efekat na farmakokinetiku sitagliptina.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksično dejstvo na bubrege i jetru zabilježeno je kod glodara pri čemu
je sistemska izloženost ovih životinja lijeku bila 58 puta veća od
izloženosti kod ljudi, dok je nivo izloženosti koji ne produkuje štetan
efekat utvrđen pri 19 puta većoj izloženosti nego kod ljudi. U
14-nedjeljnom ispitivanju na pacovima pri 67 puta većoj izloženosti od
kliničke zabilježene su abnormalnosti na sjekutićima, ali pri 58 puta
višim koncentracijama lijeka takav efekat nije primijećen. Nije poznato
da li su ova saznanja relevantna za ljude. Prolazni fizički znaci
povezani sa primjenom lijeka, od kojih neki ukazuju na neurotoksičnost,
kao što su disanje otvorenih usta, salivacija, povraćanje bijele pjene,
ataksija, drhtavica, smanjena aktivnost i/ili pogrbljeno držanje uočeni
su kod pasa pri izloženosti otprilike 23 puta većoj od kliničke. Takođe
je histološki zabilježena neznatna degeneracija skeletnih mišića pri
dozama koje su dovele do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od
izloženosti kod ljudi. Nivo izloženosti koji ne produkuje štetan efekat
za ovaj nalaz je 6 puta veći od kliničkog nivoa izloženosti.
Sitgliptin nije ispoljio genotoksičnost u pretkliničkim ispitivanjima.
Kod miševa nije ispoljio kancerogenost. Kod pacova je zabilježena
povećana učestalost adenoma jetre i karcinoma pri sistemskoj izloženosti
58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Budući da je utvrđena korelacija
između hepatotoksičnosti lijeka i pojave neoplazme jetre kod pacova, pri
tako visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre zbog
hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da je sigurnosni prag
visok (19 puta veći od nivoa izloženosti koji ne produkuje štetan
efekat) ove neoplastične promjene se ne smatraju relevantnim za primjenu
lijeka kod ljudi.
Kod mužjaka i ženki pacova koji su primali sitagliptin prije i tokom
parenja nijesu uočeni nikakvi štetni efekti na plodnost.
U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima sitagliptin
nije ispoljio štetno dejstvo.
Istraživanja reproduktivne toksičnosti uočila su neznatno povećanje
incidence malformacija rebara kod fetusa povezano sa primjenom lijeka
(nedostatak, hipoplazija i «talasasta» rebra) kod mladunčadi pacova pri
sistemskoj izloženosti lijeku koja je bila više od 29 puta veća od
izloženosti kod ljudi. Toksičnost kod majke uočena je kod zečica pri
izloženosti lijeku koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod
ljudi. Budući da je sigurnosni prag visok, ova saznanja ne upućuju na to
da postoji relevantan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u
velikim količinama izlučuje u mlijeku ženki pacova (odnos mlijeka i
plazme je 4:1).
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna (E460)
kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni (E341) kroskarmeloza natrijum
(E468) magnezijum stearat (E470b)
natrijum stearil fumarat
propil galat
Film tablete
polivinil alkohol
makrogol 3350
talk (E553b)
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
2 godine.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister
koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2271 – 6638
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine.
Datum posljednje obnove dozvole: 18.04.2024. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine
NAZIV LIJEKA
Januvia, 100 mg, film tableta
INN: sitagliptin
KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 100 mg sitagliptina u obliku sitagliptin
fosfat monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugla, bikonveksna film tableta bež boje, sa oznakom "277" na jednoj
strani.
KLINIČKI PODACI
Terapijske indikacije
Kod odraslih pacijenata sa dijabetes melitusom tip 2 lijek Januvia je
indikovan za poboljšanje kontrole glikemije:
kao monoterapija
- kod pacijenata neadekvatno kontrolisanih dijetom i fizičkim vježbama
kod kojih metformin nije odgovarajući izbor zbog kontraindikacija i
intolerancije.
kao dvostruka oralna terapija u kombinaciji sa
- metforminom kada dijeta i fizičke vježbe plus sam metformin ne postižu
adekvatnu glikemijsku kontrolu.
- sulfonilureom kada dijeta i fizičke vježbe plus maksimalna podnošljiva
doza sulfoniluree sami ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu i
kada terapija metforminom nije odgovarajuća zbog kontraindikacija ili
intolerancije.
- PPARγ (receptor aktiviran proliferatorom peroksizoma gama) agonistom
(to jest tiazolidindion), kada je agonist PPARγ primjenjiv i kada
dijeta i fizičke vježbe plus agonist PPARγ sami ne postižu adekvatnu
glikemijsku kontrolu.
kao trostruka oralna terapija u kombinaciji sa
- u kombinaciji sa sulfonilureom i metforminom, kada dijeta i fizičke
vježbe plus sulfonilurea i metformin zajedno ne postižu adekvatnu
glikemijsku kontrolu.
- PPARγ agonistom i metforminom, kada je agonist PPARγ primjenjiv i kada
dijeta i fizičke vježbe plus kombinacija agonista PPARγ i metformina
ne postižu adekvatnu glikemijsku kontrolu.
Lijek Januvia je takođe indikovan kao dodatak insulinu (sa ili bez
metformina) kada dijeta i fizičke vježbe plus stabilna doza insulina
ne postižu adekvatnu kontrolu glikemije.
Doziranje i način primjene
Doziranje
Doza je 100 mg sitagliptina jednom dnevno. Kada se Januvia koristi u
kombinaciji sa metforminom i/ili PPARγ agonistom, doza metformina
i/ili PPARγ agonista se ne mijenja, uz istovremenu primjenu lijeka
Januvia.
Kada se Januvia primjenjuje u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa
insulinom treba razmotriti davanje niže doze sulfoniluree ili insulina
da bi se smanjio rizik od pojave hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Ako pacijent propusti da uzme dozu lijeka Januvia, trebalo bi da uzme
lijek čim se sjeti. Dvostruka doza lijeka ne smije da se uzima u istom
danu.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Prilikom razmatranja primjene sitagliptina u kombinaciji sa nekim
drugim antidijabetikom, potrebno je da se provjere uslovi za primjenu
ovih ljekova kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega.
Kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije bubrega (stepen
glomerularne filtracije [GFR] ≥60 do <90 ml/min) nije potrebno
prilagođavati dozu.
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 45 do <
60 ml/min), nije potrebno prilagođavanje doze.
Doza lijeka Januvia kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ≥ 30 ml/min do < 45 ml/min) je 50 mg, jednom dnevno.
Doza lijeka Januvia kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
bubrega (GFR ≥15 do < 30 ml/min), ili kod pacijenata u terminalnoj
fazi bubrežne insuficijencije (ESRD) (GFR <15ml/min), uključujući one
koji su na hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi, je 25 mg jednom
dnevno. Terapija može da se daje bez obzira na vremenski raspored
dijalize.
Budući da se doza lijeka prilagođava prema stanju funkcije bubrega,
preporučuje se da se, prije početka terapije lijekom Januvia, kao i u
redovnim razmacima nakon toga, uradi procjena funkcije bubrega
pacijenata.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Lijek Januvia nije ispitivan kod pacijenata
sa teškim oštećenjem funkcije jetre, pa se savjetuje oprez (vidjeti
dio 5.2).
Međutim, pošto se sitagliptin izlučuje primarno preko bubrega, ne
očekuje se da će teško oštećenje jetre uticati na farmakokinetiku
sitagliptina.
Upotreba kod starijih pacijenata
Nije potrebno prilagođavati dozu u odnosu na godine starosti
pacijenta.
Upotreba kod pedijatrijskih pacijenata
Sitagliptin ne treba da uzimaju djeca i adolescenti uzrasta između 10
i 17 godina, usljed nedovoljne efikasnosti. Trenutno dostupni podaci
su opisani u djelovima 4.8, 5.1 i 5.2. Upotreba sitagliptina nije
ispitivana kod pedijatrijskih pacijenata mlađih od 10 godina.
Način primjene
Lijek Januvia može da se uzima sa hranom, ili bez nje.
Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci lijeka navedenih u dijelu
6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Opšta upozorenja
Lijek Januvia se ne smije davati pacijentima sa dijabetesom tip 1 ili
za liječenje dijabetičke ketoacidoze.
Akutni pankreatitis
Upotreba DDP-4 inhibitora se dovodi u vezu sa rizikom od razvoja
akutnog pankreatitisa Pacijente treba informisati o karakterističnom
simptomu akutnog pankreatitisa: upornom, jakom abdominalnom bolu.
Povlačenje pankreatitisa je bilo primjećeno nakon prestanka terapije
sitagliptinom (sa ili bez suportivne terapije), ali vrlo rijetko su se
javljali slučajevi nekrotizirajućeg ili hemoragičnog pankreatitisa
i/ili smrtnog ishoda. Ako se posumnja na pankreatitis, treba prekinuti
terapiju lijekom Januvia i ostalim potencijalno suspektnim ljekovima.
Ukoliko se akutni pankreatitis dijagnostikuje, terapija lijekom
Januvia se ne smije ponovo uvesti. Posebnu pažnju je potrebno obratiti
na pacijente koji su bolovali od pankreatitisa
Hipoglikemija u kombinovanoj terapiji sa drugim antihiperglikemijskim
ljekovima
U kliničkim ispitivanjima u kojima je lijek Januvia primjenjivan u
monoterapiji i u kombinovanoj terapiji sa ljekovima koji ne izazivaju
hipoglikemiju (na primjer metformin i/ili PPARγ agonist), učestalost
hipoglikemije uočena kod pacijenata koji su dobijali sitagliptin bila
je slična onoj koja je zabilježena kod pacijenata koji su primali
placebo. Hipoglikemija je zabilježena prilikom kombinovane primjene
sitagliptina sa insulinom ili sulfonilureom. Stoga, da bi se smanjio
rizik od pojave hipoglikemije, treba razmisliti o davanju niže doze
sulfoniluree ili insulina (vidjeti dio 4.2).
Oštećenje funkcije bubrega
Sitagliptin se izlučuje preko bubrega. U cilju postizanja
koncentracija sitagliptina u plazmi koje su slične koncentracijama kod
pacijenata sa očuvanom funkcijom bubrega, preporučuje se davanje
manjih doza lijeka kod pacijenata sa GFR < 45 ml/min), kao i kod
pacijenata u terminalnoj fazi insuficijencije bubrega koji su na
hemodijalizi ili na peritonealnoj dijalizi (vidjeti djelove 4.2 i
5.2).
Ako se planira davanje sitagliptina u kombinaciji sa drugim
antidijabeticima pacijentima sa insuficijencijom bubrega, potrebno je
da se prije toga uradi provjera uslova za korišćenje ovih ljekova kod
tih pacijenata.
Reakcije preosjetljivosti
Nakon stavljanja lijeka u promet, zabilježene su ozbiljne reakcije
preosjetljivosti kod pacijenata koji su primali sitagliptin. Ove
reakcije uključivale su anafilaksu, angioedem i eksfolijativne
promjene na koži, uključujući Stivens-Džonsonov sindrom. Ove reakcije
su se pojavile u prva 3 mjeseca nakon početka terapije , a kod nekih
pacijenata zabilježene su odmah po uzimanju prve doze lijeka. Ukoliko
se sumnja na postojanje reakcija preosjetljivosti, treba prekinuti sa
uzimanjem lijeka Januvia, razmotriti druge moguće uzroke za nastanak
te reakcije i započeti alternativnu terapiju dijabetesa.
Bulozni pemfigoid
Prijavljeni su post-marketinški izvještaji o buloznom pemfigoidu kod
pacijenata koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin.
Ukoliko se sumnja na bulozni pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom
lijeka Januvia.
Natrijum
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po tableti, odnosno
suštinski je bez natrijuma.
Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Efekat drugih ljekova na sitagliptin
Dolje navedeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na nizak rizik od
pojave klinički značajnih interakcija sa drugim istovremeno
primijenjenim ljekovima.
In vitro studije ukazuju da je enzim primarno odgovoran za ograničeni
metabolizam sitagliptina CYP3A4, uz doprinos CYP2C8. Kod pacijenata sa
očuvanom funkcijom bubrega, metabolizam, uključujući i onaj koji se
odvija preko CYP3A4, ima samo malu ulogu u izlučivanju sitagliptina.
Metabolizam može da ima značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina
kod teške insuficijencije bubrega ili kod terminalne bolesti bubrega
(ESRD). Iz ovog razloga moguće je da snažni inhibitori CYP3A4 (poput
ketokonazola, itrakonazola, ritonavira, klaritromicina), mogu da
promijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata oboljelih od
teške insuficijencije bubrega ili terminalne bubrežne bolesti.
Efekat snažnih inhibitora CYP3A4 kod pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom nije ispitivan u kliničkim studijama.
In vitro ispitivanja transporta pokazale su da je sitagliptin supstrat
p-glikoproteina i OAT3 (transporter organskih anjona - 3). Probenecid
je in vitro inhibirao transport sitagliptina koji se odvija
posredstvom OAT3 mada se smatra da je rizik za pojavu klinički
značajnih interakcija nizak. Nijesu rađena in vivo ispitivanja
istovremene primjene sitagliptina sa inhibitorima OAT3.
Metformin: Istovremena primjena višestrukih doza metformina od 1000 mg
dva puta dnevno sa sitagliptinom u dozi od 50 mg nije značajno uticala
na farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Ciklosporin: Sprovedena je studija u cilju procjene efekta
ciklosporina, snažnog inhibitora p- glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremena primjena pojedinačne oralne doze
sitagliptina od 100 mg i pojedinačne oralne doze ciklosporina od 600
mg dovela je do povećanja površine ispod krive (PIK) sitagliptina za
oko 29% i povećanja Cmax sitagliptina za oko 68%. Stav je da ove
promjene u farmakokinetici sitagliptina nijesu bile klinički značajne.
Bubrežni klirens sitagliptina nije bio značajno promijenjen. Stoga se
i ne očekuju klinički značajne interakcije sa drugim inhibitorima
p-glikoproteina.
Efekat sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je ispoljio mali uticaj na koncentraciju
digoksina u plazmi. Nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa
sitagliptinom u dozi od 100 mg dnevno tokom 10 dana, površina ispod
krive koncentracije digoksina u plazmi (PIK) povećala se za približno
11%, a Cmax za približno 18%. Ne preporučuje se prilagođavanje doze
digoksina. Međutim, tokom istovremene primjene sa sitagliptinom,
potrebno je pratiti pacijente kod kojih postoji rizik za toksično
djelovanje digoksina.
In vitro podaci ukazuju na to da sitagliptin ne inhibira niti indukuje
CYP450 izoenzime. U kliničkim studijama sitagliptin nije značajno
promijenio farmakokinetiku metformina, gliburida, simvastatina,
roziglitazona, varfarina ili oralnih kontraceptiva, a in vivo je
ispoljio malu sklonost ka izazivanju interakcija sa supstratima
CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskim katjonskim transporterima (OCT).
Sitagliptin može da bude slab inhibitor P-glikoproteina in vivo.
Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Na raspolaganju nema odgovarajućih podataka o primjeni sitagliptina
kod trudnica. Ispitivanja na životinjama pokazala su da lijek dovodi
do reproduktivne toksičnosti kada se daje u visokim dozama (vidjeti
dio 5.3). Mogući rizik za ljude nije poznat. Zbog nedostatka podataka
o primjeni kod ljudi, lijek Januvia ne treba da se daje trudnicama.
Dojenje
Ne zna se da li se sitagliptin izlučuje u majčinom mlijeku kod ljudi.
U ispitivanjima na životinjama pokazano je da se sitagliptin izlučuje
u mlijeku životinja. Žene koje doje ne treba da uzimaju lijek Januvia.
Plodnost
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka
za ljude.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Januvia nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama. Međutim, prilikom
upravljanja motornim vozilom ili rukovanja mašinama treba uzeti u
obzir da su, tokom primjene ovog lijeka, zabilježeni slučajevi
vrtoglavice i pospanosti.
Dodatno, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije, kada se
lijek Januvia uzima u kombinaciji sa derivatima sulfoniluree ili sa
insulinom.
Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Zabilježeni su slučajevi hipoglikemije kada
se lijek davao u kombinaciji sa sulfonilureom (4,7% - 13,8%) i
insulinom (9,6%) (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u nastavku tekstu (Tabela 1), a na
osnovu klase sistema organa i učestalosti.
Učestalosti neželjenih reakcija su definisane kao: veoma česte
(≥1/10), česte (≥1/100, <1/10), povremene (≥1/1000, <1/100), rijetke
(≥1/10.000, <1/1000) i veoma rijetke (<1/10.000) i učestalost nije
poznata (učestalost se ne može da se procijeni na osnovu raspoloživih
podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija iz placebo-kontrolisanih kliničkih studija sitagliptina kao monoterapije i iskustava nakon stavljanja lijeka u promet.
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Neželjena reakcija | Učestalost |
+:=========================================+:====================================+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| trombocitopenija | Rijetka |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Imunološki poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| reakcije preosjetljivosti uključujući | Učestalost nije poznata |
| anafilaksu*,† | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| hipoglikemija^(†) | Česta |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| glavobolja | Česta |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| vrtoglavica | Povremena |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| intersticijalna bolest pluća^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| konstipacija | Povremena |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| povraćanje^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| akutni pankreatitis^(*,†,) ‡ | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| hemoragijski i nekrotizirajući | Učestalost nije poznata |
| pankreatitis sa ili bez smrtnog | |
| ishoda^(*,†) | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| pruritus^(*) | Povremena |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| angioedem^(*,†) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| osip^(*,†) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| urtikarija^(*,†) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| kožni vaskulitis^(*,†) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| eksfolijativna stanja kože uključujući | Učestalost nije poznata |
| Stevens-Johnsonov sindrom^(*,†) | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| bulozni pemfigoid* | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| artralgija^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| mialgija^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| bol u leđima^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| artropatija* | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| | |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| oštećenje funkcije bubrega^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
| akutna bubrežna insuficijencija^(*) | Učestalost nije poznata |
+------------------------------------------+-------------------------------------+
†Neželjene reakcije su utvrđene u nakon stavljanja lijeka u promet.
‡ Vidjeti dio 4.4.
‡Vidjeti u daljem tekstu rezultate TECOS kardiovaskularne studije
bezbjednosti
Opis odabranih neželjenih reakcija
Kao dodatak gore opisanim neželjenim reakcijama povezanim sa uzimanjem
lijeka, neželjene reakcije prijavljene bez obzira na
uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom i koje se javljaju kod bar
5% pacijenata i češće kod pacijenata na terapiji sitagliptinom
uključivale su infekciju gornjeg dijela respiratornog trakta i
nazofaringitis.
Dodatne neželjene reakcije prijavljene bez obzira na
uzročno-posledičnu povezanost sa terapijom koje su se javljale češće
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom (nijesu dostigle nivo od 5%,
ali su se pojavljivale sa incidencom za > 0,5% višom kod pacijenata na
terapiji sitagliptinom od one koju je imala kontrolna grupa)
uključivale su osteoartritis i bol u ekstremitetima.
Neke neželjene reakcije su zabilježene češće u ispitivanjima
kombinovane primjene sitagliptina sa drugim ljekovima za liječenje
dijabetesa nego u ispitivanjima monoterapije sitagliptinom. To je
uključivalo hipoglikemiju (učestalost veoma česta sa kombinacijom
sulfoniluree i metformina), influencu (česta sa insulinom (sa ili bez
metformina)), mučninu i povraćanje (česta sa metforminom),
flatulenciju (česta sa metforminom ili pioglitazonom), konstipaciju
(česta sa kombinacijom sulfoniluree i metformina), periferni edem
(česta sa pioglitazonom ili kombinacijom pioglitazona i metformina),
somnolenciju i dijareju (povremena sa metforminom) i suvoću usta
(povremena sa insulinom (sa ili bez metformina).
Pedijatrijska populacija
U okviru kliničkih ispitivanja sa sitagliptinom koji se upotrebljavao
kod pedijatrijskih pacijenata sa dijebetes melitusom tip 2 uzrasta
između 10 i 17 godina, profil neželjenih reakcija bio je uporediv sa
onim kod odraslih osoba.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin,
TECOS) uključivala je 7332 pacijenata liječenih sitagliptinom u dozi
od 100 mg dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50
ml/min/1,73 m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u populaciji
pacijanata predviđenoj za liječenje. Obe terapije su bile dodatak
standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih
vrijednosti HbA1c i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna
incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali
placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su
primali placebo; incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji
nijesu primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja
iznosila je 1,0% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod
pacijenata koji su primali placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih
događaja pankreatitisa iznosila je 0,3% kod pacijenata liječenih
sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od
velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave
svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva Odjeljenje za
farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me nezeljenadejstva@cinmed.me putem IS zdravstvene zaštite
Predoziranje
Tokom kontrolisanih kliničkih ispitivanja na zdravim dobrovoljcima,
korišćene su pojedinačne doze sitagliptina do 800 mg. Minimalno
povećanje QTc intervala, za koje se nije smatralo da je klinički
značajno, zabilježeno je u jednom kliničkom ispitivanju pri dozi
sitagliptina od 800 mg. Nema iskustva sa dozama iznad 800 mg kod
ljudi. U studijama faze I u kojima su primjenjivane višestruke doze
nijesu zabilježene dozno-zavisne kliničke neželjene reakcije kada je
sitagliptin primjenjivan u dozama do 600 mg dnevno tokom 10 dana i u
dozama od 400 mg dnevno tokom 28 dana.
U slučaju predoziranja preporučuje se primjena uobičajenih pomoćnih
mjera poput uklanjanja neapsorbovanog lijeka iz gastrointestinalnog
trakta, uvođenja kliničkog praćenja (uključujući EKG pregled) i
primjena pomoćne terapije ukoliko je to potrebno.
Sitagliptin može manjim dijelom da se ukloni iz organizma dijalizom. U
kliničkim ispitivanjima, oko 13,5% unijete doze lijeka uklonjeno je iz
organizma hemodijalizom u trajanju od 3 do 4 sata. Može da se razmotri
i produžena dijaliza ukoliko je to klinički opravdano. Nije poznato da
li se sitagliptin može ukloniti iz organizma peritonealnom dijalizom.
FARMAKOLOŠKI PODACI
Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu,
Inhibitori dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4)
ATC kod: A10BH01
Mehanizam dejstva
Januvia pripada grupi oralnih antihiperglikemijskih ljekova koji
inhibiraju dipeptidil-peptidaza 4 (DPP-4). Poboljšanje kontrole
glikemije uočeno pri primijeni ovog lijeka vjerovatno je postignuto
povišenjem nivoa aktivnih hormona inkretina. Inkretini, uključujući
glukagonu sličan peptid-1 (GLP- 1) i glukozno-zavisni insulinotropni
peptid (GIP), izlučuju se u crijevima tokom dana, a njihovi nivoi
rastu nakon uzimanja obroka. Inkretini su dio endogenog sistema koji
učestvuje u fiziološkoj regulaciji homeostaze glukoze. Kada je
koncentracija glukoze u krvi normalna ili povišena, GLP-1 i GIP
povećavaju sintezu insulina i njihovo izlučivanje iz beta ćelija
pankreasa putem intracelularnih signala koji obuhvataju ciklični AMP.
U istraživanjima na životinjama, liječenje dijabetesa tip 2 sa GLP-1
ili sa inhibitorima DPP-4, ukazalo je na bolji odgovor beta ćelija na
glukozu i podsticanje biosinteze i izlučivanja insulina. Sa rastom
nivoa insulina raste i preuzimanje glukoze od strane tkiva. Pored
toga, GLP-1 smanjuje izlučivanje glukagona iz alfa ćelija pankreasa.
Smanjena koncentracija glukagona i povišeni nivoi insulina dovode do
smanjenja produkcije glukoze u jetri što za rezultat ima pad nivoa
glukoze u krvi. Efekti GLP-1 i GIP-a su glukozno-zavisni tako da, kada
su nivoi glukoze u krvi niski, GLP-1 ne podstiče izlučivanje insulina
i ne suzbija izlučivanje glukagona. I GLP-1 i GIP jače stimulišu
lučenje insulina čim se nivo glukoze u krvi podigne iznad normalne
koncentracije. Dalje, GLP-1 ne ometa normalan odgovor glukagona na
hipoglikemiju. Dejstvo GLP-1 i GIP-a ograničava enzim DPP-4 koji vrlo
brzo hidrolizuje hormone inkretine u neaktivne oblike. Sitagliptin
sprječava ovu hidrolizu inkretina od strane DPP-4 čime povećava
koncentraciju aktivnih oblika GLP-1 i GIP-a u plazmi. Povećanje nivoa
aktivnih inkretina sitagliptin povećava izlučivanje insulina i snižava
nivoe glukagona u zavisnosti od nivoa glukoze u krvi. Kod pacijenata
sa tip 2 dijabetesom i hiperglikemijom ove promjene u nivoima insulina
i glukagona dovode do sniženja nivoa hemoglobina A1c (HbA1c) i nižih
koncentracija glukoze našte, kao i poslije uzimanja obroka.
Glukozno-zavisni mehanizam dejstva sitagliptina razlikuje se od
mehanizma dejstva sulfoniluree koja pojačava sekreciju insulina čak i
kada je koncentracija glukoze u krvi niska, što može da dovede do
hipoglikemije kako kod pacijenata sa tip 2 dijabetesom tako i kod
zdravih osoba. Sitagliptin je snažan i visoko selektivan inhibitor
enzima DPP- 4 i ne inhibira njemu vrlo srodne enzime DPP-8 ili DPP-9
pri terapijskim koncentracijama.
U dvodnevnom ispitivanju na zdravim dobrovoljcima sitagliptin, dat u
monoterapiji, je povećao koncentracije aktivnog GLP-1, a metformin,
takođe primijenjen kao monoterapija, je u sličnom obimu povećao
koncentracije i aktivnog i ukupnog GLP-1. Istovremena primjena
sitagliptina i metformina imala je aditivni efekat na koncentracije
aktivnog GLP-1. Sitagliptin je povećao koncentracije aktivnog GIP, dok
ovakav efekat nije zabilježen kod metformina.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Uopšteno, sitagliptin je doveo do poboljšanja kontrole glikemije kod
odraslih osoba sa dijabetes melitusom tip 2 i kada je primjenjivan kao
monoterapija, i kao dio kombinovane terapije (vidjeti Tabelu 2).
Sprovedena su dva klinička ispitivanja da bi se utvrdili efikasnost i
bezbjednost monoterapije sitagliptinom. U ova dva klinička ispitivanja
od kojih je jedno trajalo 18 nedjelja, a drugo 24 nedjelje, u
poređenju sa placebom, monoterapija sitagliptinom u dozi od 100 mg
jednom dnevno dovela je do značajnog poboljšanja HbA1c i poboljšanja
nivoa glukoze našte, kao i nivoa postprandijalne glukoze dva sata
nakon uzimanja obroka. Takođe je uočeno poboljšanje na osnovu primjene
metode surogat- markera funkcije beta ćelija, uključujući metod za
procjenu homeostaze (Model HOMA-β), odnos proinsulina i insulina i
mjerenje odgovora beta ćelija pomoću višekratnog testa tolerancije na
hranu. Učestalost hipoglikemije zabilježena kod pacijenata koji su
dobijali sitagliptin bila je slična onoj kod pacijenata koji su
primali placebo. Ni u jednom ispitivanju nije došlo do porasta
tjelesne težine u odnosu na onu na početku ispitivanja kod pacijenata
koji su primali sitagliptin, dok je kod pacijenata koji su dobijali
placebo došlo do neznatnog gubitka tjelesne težine.
U dva 24-nedjeljna klinička ispitivanja sitagliptina kao dopunske
terapije – u jednom ispitivanju sitagliptin je primjenjivan u
kombinaciji sa metforminom, a u drugom sa pioglitazonom - sitagliptin,
u dozi od 100 mg jednom dnevno, doveo je do značajnog poboljšanja u
pokazateljima glikemijske kontrole u poređenju sa placebom. Promjena
tjelesne težine u odnosu na vrijednost na početku ispitivanja, bila je
slična u grupi koja je primala sitagliptin u odnosu na grupu koja je
dobijala placebo. U ovim kliničkim ispitivanjima učestalost
hipoglikemije bila je takođe slična u grupi koja je primala
sitagliptin u odnosu na grupu koja je dobijala placebo.
U 24-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju vršena je
procjena efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno) kao dopuna monoterapiji glimepiridom ili kao dopuna
kombinovanoj terapiji glimepiridom i metforminom. Dodavanje
sitagliptina bilo monoterapiji glimepiridom ili kombinovanoj terapiji
glimepiridom i metforminom dovelo je do značajnog poboljšanja u
pokazateljima glikemijske kontrole. Kod pacijenata koji su primali
sitagliptin zabilježen je mali porast tjelesne težine u poređenju sa
pacijentima koji su dobijali placebo.
U 26-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom kliničkom ispitivanju vršena je
procjena efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (u dozi od 100 mg
jednom dnevno) kao dopuna kombinovanoj terapiji pioglitazonom i
metforminom. Dodavanje sitagliptina kombinovanoj terapiji
pioglitazonom i metforminom dovelo je do značajnog poboljšanja u
pokazateljima glikemijske kontrole. Promjena u tjelesnoj težini u
odnosu na početak ispitivanja bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i kod pacijenata koji su dobijali placebo Takođe,
učestalost pojave hipoglikemije bila je slična kod pacijenata koji su
primali sitagliptin i onih koji su primali placebo.
U 24-nedjeljnom, placebom-kontrolisanom ispitivanju koje je
dizajnirano da procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (u dozi
od 100 mg jednom dnevno), koji je primjenjivan kao dodatna terapija
insulinu (u stabilnoj dozi tokom najmanje 10 nedjelja), sa ili bez
metformina (u dozi od najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji su
primali fiksnu mješavinu insulina („pre-mixed“), srednja dnevna doza
je bila 70,9 U/dan. Kod pacijenata koji nijesu primali fiksnu
mješavinu insulina (primali su srednjedjelujući ili dugodjelujući
insulin), srednja dnevna doza je bila 44,3 U/dan. Dodavanje
sitagliptina insulinu ostvarilo je značajno poboljšanje u glikemijskim
parametrima. Promjena u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na
početku ispitivanja u obe grupe nije bila značajna.
U 24-nedjeljnom, placebo-kontrolisanom, činjenično dizajniranom
kliničkom ispitivanju inicijalne terapije, sitagliptin, u dozi od 50
mg dva puta dnevno, u kombinaciji sa metforminom (500 mg ili 1000 mg
dva puta dnevno), doveo je do značajnog poboljšanja u pokazateljima
glikemije u poređenju sa svakim od ova dva lijeka kada se daju u
monoterapiji. Gubitak tjelesne težine pri primanju kombinacije
sitagliptina i metformina bio je sličan onome pri primanju samog
metformina ili placeba; nije bilo promjene u odnosu na početne
vrijednosti kod pacijenata koji su primali samo sitagliptin.
Učestalost hipoglikemije bila je slična u svim terapijskim grupama.
Tabela 2: Vrijednosti HbA1c u placebo-kontrolisanim kliničkim studijama monoterapije i kombinovane terapije*
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Kliničko ispitivanje | Srednja | Srednja | Placebo-korigovana |
| | vrijednost HbA1c | vrijednost | srednja vrijednost |
| | (%) na početku | promjene HbA1c | promjene HbA1c |
| | ispitivanja | (%)^(†) u odnosu | (%)^(†) |
| | | na početak | |
| | | ispitivanja | (95% CI) |
+:==============================+:===================+:===================+:=====================+
| Ispitivanja monoterapije |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,0 | - 0,5 | - 0,6^(‡) |
| | | | |
| dnevno^(§) (N=193) | | | (-0,8, -0,4) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,0 | - 0,6 | - 0,8^(‡) |
| | | | |
| dnevno^(║) (N=229) | | | (-1,0, -0,6) |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Ispitivanja kombinovane terapije |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,0 | - 0,7 | - 0,7^(‡) |
| dnevno kao dopuna | | | |
| postojećoj terapiji | | | (-0,8, -0,5) |
| metforminom^(║) (N=453) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,1 | - 0,9 | - 0,7^(‡) |
| | | | |
| dnevno kao dopuna | | | (-0,9, -0,5) |
| | | | |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| pioglitazonom^(║) (N=163) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,4 | - 0,3 | - 0,6^(‡) |
| | | | |
| dnevno kao dopuna | | | (-0,8, -0,3) |
| | | | |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| glimepiridom^(║) (N=102) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,3 | - 0,6 | - 0,9^(‡) |
| | | | |
| dnevno kao dopuna | | | (-1,1, -0,7) |
| | | | |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| glimepirid+metformin^(║) | | | |
| | | | |
| (N=115) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin 100 mg jednom | 8,8 | - 1,2 | - 0,7^(‡) |
| | | | |
| dnevno kao dopuna | | | (1,0;, -0,5) |
| | | | |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| pioglitazonom | | | |
| | | | |
| +metforminom^(#) | | | |
| | | | |
| (N=152) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Inicijalna terapija (dva | 8,8 | - 1,4 | - 1,6^(‡) |
| puta | | | |
| | | | (-1,8, -1,3) |
| dnevno) ^(║): sitagliptin | | | |
| 50 mg | | | |
| | | | |
| + metformin 500 mg | | | |
| | | | |
| (N=183) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Inicijalna terapija (dva | 8,8 | - 1,9 | - 2,1^(‡) |
| puta | | | |
| | | | (-2,3, -1,8) |
| dnevno) ^(║): sitagliptin | | | |
| 50 mg | | | |
| | | | |
| + metformin 1000 mg | | | |
| | | | |
| (N=178) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
| Sitagliptin od 100 mg | 8,7 | -0,6^(¶) | -0,6^(‡) ^(¶) |
| jednom dnevno dodat | | | |
| | | | (-0,7, -0,4) |
| postojećoj terapiji | | | |
| | | | |
| insulinom(+/-metformin)^(║) | | | |
| | | | |
| (N=305) | | | |
+-------------------------------+--------------------+--------------------+----------------------+
*Svi liječeni pacijenti (intent-to-treat analiza)
†Srednja vrijednost najmanjih kvadrata podešena na osnovu prethodne
antihiperglikemijske terapije i vrijednosti na početku ispitivanja.
‡p < 0,001 u poređenju sa placebom ili placebom + kombinovana
terapija.
^(§)HbA1c (%) nakon 18 nedjelja.
^(║)HbA1c (%) nakon 24 nedjelje.
#HbA1c (%) nakon 26 nedjelja terapije.
¶ Srednje vrijednosti najmanjih kvadrata korigovane za upotrebu
metformina pri Posjeti 1 (da/ne), za upotrebu insulina pri Posjeti 1
("pre-mixed" prema "non-pre-mixed" [srednje djelujući ili
dugodjelujući insulin]), i početna vrijednost. Interakcije
stratifikovane terapije (upotreba metformina i insulina) nijesu bile
značajne (p > 0,10).
24-nedjeljno aktivno (metformin)-kontrolisano kliničko ispitivanje
dizajnirano je kako bi se procijenile efikasnost i bezbjednost
sitagliptina u dozi od 100 mg jednom dnevno (N=528) u poređenju sa
metforminom (N=522) kod pacijenata sa nedovoljnom kontrolom glikemije,
na dijeti, koji vježbaju i koji nijesu bili na anti-hiperglikemijskoj
terapiji (bez terapije najmanje 4 mjeseca). Srednja doza metformina
iznosila je približno 1900 mg dnevno. Smanjenje vrijednosti HbA1c od
srednje početne vrijednosti 7,2% iznosilo je -0,43% za sitagliptin i
-0,57% za metformin. Ukupna incidenca gastrointestinalnih neželjenih
reakcija za koje se smatra da su u vezi sa lijekom, kod pacijenata
koji su primali sitagliptin iznosila je 2,7% u poređenju sa 12,6% kod
pacijenata koji su primali metformin.
Incidenca hipoglikemije se nije značajno razlikovala među terapijskim
grupama (sitagliptin, 1,3%; metformin, 1,9%). Tjelesna masa je bila
smanjena u odnosu na početnu vrijednost u obje grupe (sitagliptin,
-0,6 kg; metformin, -1,9 kg).
U jednoj studiji poređeni su efikasnost i bezbjednost dopunske
terapije sitagliptinom u dozi od 100 mg jednom dnevno ili glipizidom
(preparat sulfoniluree) kod pacijenata kod kojih nije mogla da se
postigne odgovarajuća kontrola glikemije samo monoterapijom
metforminom. Sitagliptin je postigao sličan efekat kao i glipizid u
snižavanju vrijednosti HbA1c. Srednja doza glipizida koja se
primjenjivala u komparatorskoj grupi bila je 10 mg dnevno, pri čemu je
kod približno 40% pacijenata bilo potrebno da se primjeni doza
glipizida od ≤ 5 mg dnevno tokom cijele studije. Međutim, do prekida
terapije zbog nedovoljne efikasnosti došlo je kod više pacijenata u
grupi koja je primala sitagliptin u odnosu na grupu koja je dobijala
glipizid. Kod pacijenata koji su dobijali sitagliptin zabilježen je
značajni srednji gubitak tjelesne težine u odnosu na početnu
vrijednost u poređenju sa značajnim srednjim porastom tjelesne težine
kod pacijenata koji su dobijali glipizid (-1,5 kg u poređenju sa +1,1
kg). U ovoj studiji odnos proinsulina i insulina, koji je pokazatelj
efikasnosti sinteze i lučenja insulina, poboljšao se u grupi koja je
primala sitagliptin, a pogoršao kod pacijenata koji su dobijali
glipizid. Učestalost hipoglikemije u grupi koja je dobijala
sitagliptin (4,9%) bila je značajno niža od učestalosti u grupi koja
je primala glipizid (32,0%).
24- nedjeljno placebom kontrolosano ispitivanje, koje je uključivalo
660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede
insulina, efikasnost i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100
mg jednom dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji
insulinom glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1,500mg) u
toku intenziviranja insulinske terapije. Početne vrijednosti HbA1c su
bile 8,74%, a početna doza insulina je bila 37IU/dnevno. Pacijentima
je data instrukcija da titriraju dozu insulina glargina na osnovu
vrijednosti glukoze natašte, određene u uzorku krvi iz prsta. U 24.
nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19 IU/dnevno kod
pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i 24 IU/dnevno kod
pacijenata koji su koristili placebom. Smanjenje vrijednosti HbA1c kod
pacijenata koji su bili na terapiji sitagliptinom i insulinom (sa ili
bez metformina) je bilo -1,31% u poređenju sa - 0,87% kod pacijenata
koji su koristili placebo i insulin (sa ili bez metformina), razlika
od -0,45% [95%CI: -0,60, -0.29]. Učestalost pojave hipoglikemije je
bila 25,2% kod pacijenata tretiranih sitagliptinom i insulinom (sa ili
bez metformina) i 36,8% kod pacijenata tretiranih placebom i insulinom
(sa ili bez metformina), Razlika je uglavnom posljedica većeg procenta
pacijenata u placebo grupi koji su doživjeli tri ili više epizoda
hipoglikemije (9,4 prema 19,1%). Nema razlike u učestalosti pojave
teških hipoglikemija.
Studija u kojoj su poređeni sitagliptin u dozama od 25 mg ili 50 mg
jednom dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno sprovedena
je kod pacijenata sa umjerenom do teškom bubrežnom insuficijencijom. U
ovo ispitivanje uključeno je 423 pacijenta sa hroničnom bubrežnom
insuficijencijom (procijenjena brzina glomerularne filtracije < 50
ml/min). Nakon 54 nedjelje terapije, prosječno smanjenje vrijednosti
HbA1c u odnosu na vrijednost na početku studije bilo je -0.75% u grupi
koja je primala sitagliptin i -0,64% kod pacijenata na terapiji
glipizidom (per-protokol analiza). U ovoj studiji, profil bezbjednosti
i efikasnosti sitagliptina u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno
bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost
hipoglikemije u grupi koja je liječena sitagliptinom bila je značajno
manja (6,2%) od učestalosti u grupi liječenoj glipizidom (17,0%).
Takođe je zabilježena značajna razlika između dvije terapijske grupe
po pitanju promjene u tjelesnoj masi u odnosu na vrijednost na početku
ispitivanja (-0,6 kg za sitagliptin; +1,2 kg za glipizid).
U jednoj drugoj studiji poređeni su sitagliptin u dozi od 25 mg jednom
dnevno i glipizid u dozama od 2,5 mg do 20 mg dnevno. Ispitivanje je
sprovedeno na 129 pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne
insuficijencije koji su bili na dijalizi. Nakon 54 nedjelje terapije,
prosječno smanjenje vrijednosti HbA1c u odnosu na vrijednost na
početku studije bilo je -0,72% u grupi koja je primala sitagliptin i -
0.88% kod pacijenata na terapiji glipizidom. U ovoj studiji, profil
bezbjednosti i efikasnosti sitagliptina u dozi od 25 mg jednom dnevno
bio je uglavnom sličan profilu uočenom u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Učestalost
hipoglikemije nije bila značajno različita između dvije terapijske
grupe (sitagliptin 6,3%; glipizid 10,8%).
U drugoj studiji, u koju je bio uključen 91 pacijent sa dijabetes
melitusom tip 2 i hroničnom bubrežnom insuficijencijom (klirens
kreatinina < 50 ml/min), bezbjednost i podnošljivost terapije
sitagliptinom u dozama od 25 mg ili 50 mg jednom dnevno uglavnom su
bili slični kao i kod placeba. Pored toga, nakon 12 nedjelja terapije,
prosječna smanjenja vrijednosti HbA1c (sitagliptin -0,59%; placebo
-0,18%) i FPG (sitagliptin -25,5 mg/dl; placebo -3,0% mg/dl) uglavnom
su bila slična vrijednostima zabilježenim u drugim ispitivanjima
monoterapije kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega (vidjeti
dio 5.2).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14 671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA1c od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²)
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA1c i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio <
30 ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije
bubrega (eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike
nivoa HbA1c između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala
placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27);
p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastojao od prvog
nastupa smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez
smrtnog ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije
zbog nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka,
infarkta miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez
smrtnog ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog
kongestivne srčane insuficijencije.
Nakon medijane praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak
standardnom liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih
kardiovaskularnih događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane
insuficijencije kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa
standardnim liječenjem bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih sekundarnih ishoda
+-----------------------+--------------------------------------------+-----------------------------+---------------+--------------+
| | sitagliptin100 mg | Placebo | Hazard | p-vrije- |
| | | | Ratio (95% | dnost.^(†) |
| | | | CI) | |
| +--------------+-----------------------------+--------------+--------------+ | |
| | N (%) | Stopa incidence na 100 | N (%) | Stopa | | |
| | | pacijent- godina* | | incidence | | |
| | | | | na 100 | | |
| | | | | pacijent- | | |
| | | | | godina* | | |
+:======================+:=============+:=============+:=============+:=============+:=============+:==============+:=============+
| Analiza u populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje |
+-----------------------+--------------------------------------------+-----------------------------+---------------+--------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | (0,89–1,08) | |
+-----------------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+ | |
| Primarni | 839 | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| objedinjeni | | | | | | |
| parametar praćenja | (11,4) | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+-----------------------+--------------+--------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Sekundarni | 745 | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89 – | <0,001 |
| objedinjeni | | | | | 1,10) | |
| parametar praćenja | (10,2) | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Sekundarni ishod |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89 – | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | 1,19) | |
| uzroka | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,,3) | 1,5 | 0,95 (0,81 – | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | 1,11) | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79 – | 0,760 |
| moždanog udara (sa | | | | | 1,19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70 – | 0,419 |
| zbog nestabilne | | | | | 1,16) | |
| angine | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90 – | 0,875 |
| uzroka | | | | | 1,14) | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83 – | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | 1,20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+-----------------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+---------------+--------------+
* Stopa incidence na 100 pacijent-godina izračunava se kao 100 ×
(ukupan broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne
izloženosti po ukupnom broju pacijent-godina praćenja).
† Zasnivano na Coxovom modelu stratifikovanom prema regijama. Za
kombinovani cilj ispitivanja, p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju
inferiornosti kojim se želi dokazati da je Hazard Ratio manji od 1,3.
Za sve ostale ciljeve ispitivanja,
p-vrijednosti odgovaraju ispitivanju razlika u vrijednosti Hazard
Ratio.
‡ Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Sprovedena je 54-nedjeljna, dvostruko slijepa studija u cilju
utvrđivanja efikasnosti i bezbjednosti primjene 100 mg sitagliptina
jednom dnevno kod pedijatrijskih pacijenata (uzrasta između 10 i 17
godina) sa dijebetes melitusom tip 2 koji nijesu bili na
antihiperglikemijskoj terapiji u trajanju od najmanje 12 nedjelja (sa
HbA1c 6,5% do 10%) ili su bili na stabilnoj dozi insulina najmanje 12
nedjelja (sa HbA1c 7% do 10%). Pacijenti su bili randomizovani tako da
su primali sitagliptin 100 mg jednom dnevno ili placebo u toku 20
nedjelja.
Srednja početna vrijednost HbA1c je bila 7,5%. Terapija sitagliptinom u
dozi od 100 mg nije dala značajna poboljšanja u vrijednostima HbA1c u
toku 20 nedjelja. Sniženje vrijednosti HbA1c kod pacijenata liječenih
sitagliptinom (N=95) iznosilo je 0,0% u poređenju sa 0,2% koliko je
iznosilo kod placebo grupe (N=95), što čini razliku od -0,2% (95% CI:
-0,7; 0,3). Vidjeti dio 4.2.
Farmakokinetički podaci
Apsorpcija
Nakon davanja sitagliptina u oralnoj dozi od 100 mg zdravim
dobrovoljcima, lijek se brzo apsorbovao, a maksimalne koncentracije u
plazmi (srednji Tmax) postižu se 1 do 4 sata nakon uzimanja lijeka.
Srednja vrijednost površine ispod krive koncentracije u plazmi (PIK)
sitagliptina iznosila je 8,52 μM∙hr, a Cmax 950 nM. Apsolutna
bioraspoloživost sitagliptina je približno 87%. Pošto istovremeno
davanje sitagliptina sa punomasnim obrokom nije uticalo na njegovu
farmakokinetiku, zaključeno je da ovaj lijek može da se uzima bez obzira
na unos hrane.
Površina ispod krive sitagliptina u plazmi (PIK) povećavala se na
dozno-zavisan način. Dozno zavisno povećanje nije uočeno za Cmax i C24hr
(povećanje Cmax bilo je veće od dozno zavisnog, a povećanje C24hr je
bilo manje od dozno zavisnog).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
nakon davanja pojedinačne intravenske doze sitagliptina od 100 mg
zdravim dobrovoljcima iznosi oko 198 litara. Dio sitagliptina koja se
reverzibilno vezuje za proteine u plazmi je mali (38%).
Metabolizam
Sitagliptin se primarno eliminiše u nepromijenjenom obliku urinom, a
manji dio se metaboliše. Oko 79% unijete doze sitagliptina se izluči
urinom u nepromijenjenom obliku.
Nakon primjene oralne doze sitagliptina označenog radioizotopom [14C],
oko 16% radioaktivnosti se izluči u obliku metabolita sitagliptina. U
tragovima je uočeno šest metabolita i ne očekuje se da oni mogu da
doprinesu inhibitornoj aktivnosti sitagliptina na DPP-4 u plazmi. In
vitro studije ukazuju na to da je CYP3A4 enzim koji je primarno
odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina,a tome doprinosi i
CYP2C8.
In vitro podaci pokazuju da sitagliptin ne inhibira CYP izoenzime
CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i ne indukuje CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacija
Nakon davanja oralne doze sitagliptina označenog [14C], zdravim
dobrovoljcima, oko 100% unijete radioaktivnosti izluči se fecesom (13%),
odnosno mokraćom (87%) u vremenu od nedjelju dana nakon doziranja.
Prividno terminalno vrijeme polueliminacije (T1/2) nakon davanja
sitagliptina u oralnoj dozi od 100 mg iznosilo je oko 12,4 sata.
Akumulacija sitagliptina je minimalna kod davanja višestrukih doza.
Bubrežni klirens iznosio je približno 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina primarno se odvija preko bubrega i to aktivnom
tubularnom sekrecijom. Sitagliptin je supstrat humanog organskog
anjonskog transportera-3 (hOAT-3) koji bi mogao da učestvuje u
eliminaciji sitagliptina preko bubrega. Klinički značaj hOAT-3 u
transportu sitagliptina nije utvrđen. Sitagliptin je takođe supstrat
p-glikoproteina koji takođe može da učestvuje u posredovanju eliminacije
sitagliptina preko bubrega. Međutim, ciklosporin, inhibitor
P-glikoproteina, nije smanjio bubrežni klirens sitagliptina. Sitagliptin
nije supstrat transportera OCT2 ili OAT1 ili PEPT1/2. In vitro
sitagliptin nije inhibirao transport posredovan OAT3 (IC50=160 μM) ili
P- glikoproteinom (do 250 μM) pri terapijski relevantnim koncentracijama
u plazmi. U jednoj kliničkoj studiji sitagliptin je ispoljio mali efekat
na koncentracije digoksina u plazmi što ukazuje na to da sitagliptin
može da bude slabi inhibitor p-glikoproteina.
Karateristike kod pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina bila je uopšteno slična kod zdravih
dobrovoljaca i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Insuficijencija bubrega
Otvorena studija jedne doze sprovedena je u cilju evaluacije
farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa
varijabilnim stepenom hronične insuficijencije bubrega u odnosu na
normalne zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa
blagom, umjerenom i teškom insuficijencijom bubrega kao i pacijente sa
ESRD na hemodijalizi. Dodatno, uticaji insuficijencije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagom, umjerenom ili teškom insuficijencijom bubrega (uključujući ESRD)
su bili procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke analize.
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi
je bio povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom bubrega (GFR ≥60 do < 90ml/min) i 1,6 puta kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥45 do <
60ml/min). S obzirom da ova povećanja nisu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
PIK sitagliptina u plazmi je povećan približno 2 puta kod pacijenata sa
umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i približno
4 puta kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega (GFR< 30mL/min)
uključujući pacijente sa ESRD na hemodijalizi. Sitagliptin se vrlo malo
odstranjivao hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne
hemodijalize koja počinje 4 sata nakon doze). Da bi se postigle
koncentracije sitagliptina u plazmi slične onima kod pacijenata sa
normalnom funkcijom bubrega, preporučuje se primjena manjih doza
pacijentima sa GFR < 45mL/min (vidjeti dio 4.2)
Insuficijencija jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka Januvia kod pacijenata sa
blagom ili umjerenom insuficijencijom jetre (Child-Pugh skor ≤ 9). Ne
postoji kliničko iskustvo sa pacijentima sa teškom insuficijencijom
jetre (Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno
eliminiše preko bubrega, ne očekuje se da bi teška insuficijencija jetre
mogla da utiče na farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavati dozu na osnovu godina starosti. Na osnovu
analize podataka iz populacionih farmakokinetičkih studija Faze I i Faze
II godine starosti nijesu imale klinički značajan efekat na
farmakokinetiku sitagliptina. Kod starijih pacijenata (65 do 80 godina
starosti) koncentracije sitagliptina u plazmi bile su za oko 19% veće
nego kod mlađih pacijenata.
Pedijatrijska populacija
Farmakokinetika sitagliptina (nakon pojedinačne doze od 50 mg, 100 mg
ili 200 mg) ispitivana je u pedijatrijskoj populaciji pacijenata
(uzrasta između 10 i 17 godina) sa dijabetes melitusom tip 2. U ovoj
populaciji, dozno korigovan PIK sitagliptina u plazmi je bio približno
18% niži nego kod odraslih pacijenata sa dijebetsom tip 2 koji su
primali dozu od 100 mg. Ova razlika u odnosu na odrasle pacijente se ne
smatra klinički značajnom s obzirom na ujednačen
farmakokinetički/farmakodinamski odnos između doza od 50 mg i 100 mg.
Nijesu sprovedena ispitivanja sitagliptina u pedijatrijskoj populaciji
pacijenata mlađih od 10 godina.
Ostale karakteristike pacijenata
Nije potrebno prilagođavanje doze lijeka na osnovu pola, rase ili
indeksa tjelesne mase pacijenta (BMI). Na osnovu kompozitne analize
farmakokinetičkih podataka Faze I i analize podataka iz populacionih
farmakokinetičkih studija Faze I i Faze II, ove karakteristike nemaju
klinički značajan efekat na farmakokinetiku sitagliptina.
Pretklinički podaci o bezbjednosti
Toksično dejstvo na bubrege i jetru zabilježeno je kod glodara pri čemu
je sistemska izloženost ovih životinja lijeku bila 58 puta veća od
izloženosti kod ljudi, dok je nivo izloženosti koji ne produkuje štetan
efekat utvrđen pri 19 puta većoj izloženosti nego kod ljudi. U
14-nedjeljnom ispitivanju na pacovima pri 67 puta većoj izloženosti od
kliničke zabilježene su abnormalnosti na sjekutićima, ali pri 58 puta
višim koncentracijama lijeka takav efekat nije primijećen. Nije poznato
da li su ova saznanja relevantna za ljude. Prolazni fizički znaci
povezani sa primjenom lijeka, od kojih neki ukazuju na neurotoksičnost,
kao što su disanje otvorenih usta, salivacija, povraćanje bijele pjene,
ataksija, drhtavica, smanjena aktivnost i/ili pogrbljeno držanje uočeni
su kod pasa pri izloženosti otprilike 23 puta većoj od kliničke. Takođe
je histološki zabilježena neznatna degeneracija skeletnih mišića pri
dozama koje su dovele do sistemske izloženosti oko 23 puta veće od
izloženosti kod ljudi. Nivo izloženosti koji ne produkuje štetan efekat
za ovaj nalaz je 6 puta veći od kliničkog nivoa izloženosti.
Sitgliptin nije ispoljio genotoksičnost u pretkliničkim ispitivanjima.
Kod miševa nije ispoljio kancerogenost. Kod pacova je zabilježena
povećana učestalost adenoma jetre i karcinoma pri sistemskoj izloženosti
58 puta većoj od izloženosti kod ljudi. Budući da je utvrđena korelacija
između hepatotoksičnosti lijeka i pojave neoplazme jetre kod pacova, pri
tako visokoj dozi vjerovatno je povećana učestalost tumora jetre zbog
hroničnog toksičnog djelovanja na jetru. Budući da je sigurnosni prag
visok (19 puta veći od nivoa izloženosti koji ne produkuje štetan
efekat) ove neoplastične promjene se ne smatraju relevantnim za primjenu
lijeka kod ljudi.
Kod mužjaka i ženki pacova koji su primali sitagliptin prije i tokom
parenja nijesu uočeni nikakvi štetni efekti na plodnost.
U studijama prenatalnog i postnatalnog razvoja na pacovima sitagliptin
nije ispoljio štetno dejstvo.
Istraživanja reproduktivne toksičnosti uočila su neznatno povećanje
incidence malformacija rebara kod fetusa povezano sa primjenom lijeka
(nedostatak, hipoplazija i «talasasta» rebra) kod mladunčadi pacova pri
sistemskoj izloženosti lijeku koja je bila više od 29 puta veća od
izloženosti kod ljudi. Toksičnost kod majke uočena je kod zečica pri
izloženosti lijeku koja je bila više od 29 puta veća od izloženosti kod
ljudi. Budući da je sigurnosni prag visok, ova saznanja ne upućuju na to
da postoji relevantan rizik za reprodukciju kod ljudi. Sitagliptin se u
velikim količinama izlučuje u mlijeku ženki pacova (odnos mlijeka i
plazme je 4:1).
FARMACEUTSKI PODACI
Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete
celuloza, mikrokristalna (E460)
kalcijum hidrogen fosfat, bezvodni (E341) kroskarmeloza natrijum
(E468) magnezijum stearat (E470b)
natrijum stearil fumarat
propil galat
Film tablete
polivinil alkohol
makrogol 3350
talk (E553b)
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, žuti (E172)
Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
Rok upotrebe
2 godine.
Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je neprovidni PVC/PE/PVDC-aluminijumski blister
koji sadrži 14 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 2
blistera (ukupno 28 film tableta) i Uputstvo za lijek.
Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o.,
Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/2271 – 6638
DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine.
Datum posljednje obnove dozvole: 18.04.2024. godine
DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2024. godine