Janumet uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Janumet, 1000 mg + 50 mg, film tableta
INN: Metformin, sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 50 mg sitagliptina (u obliku sitagliptin fosfat
monohidrata) i 1000 mg metformin hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Crvena film tableta u obliku kapsule sa oznakom "577" utisnutom sa jedne
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2:
Lijek Janumet je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u
cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa neadekvatno
kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u
monoterapiji, ili kod onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina
i metformina.
Lijek Janumet je indikovan u kombinaciji sa sulfonilurejom (kao
trostruka kombinovana terapija), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti
kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalno
podnošljivoj dozi metformina i sulfonilureje.
Lijek Janumet je indikovan i u trostrukoj kombinovanoj terapiji sa
agonistom peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (PPARγ) (na
primjer: tiazolidindion) kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti kod
pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije pri maksimalnoj
podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.
Lijek Janumet je indikovan i kao dodatak insulinu ( npr. kao dio
trostruke kombinovane terapije) kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti,
u cilju poboljšanja kontrole glikemije kada stabilna doza insulina i
metformina sami ne dovode do adekvatne kontrole glikemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Janumet treba individualno
odrediti na osnovu pacijentovog trenutnog načina liječenja, efikasnosti
i podnošljivosti, pri čemu se ne smije preći maksimalna preporučena
dnevna doza od 100 mg sitagliptina.
Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥90 ml/min)
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji
Kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri monoterapiji
metforminom uobičajena početna doza treba da obezbijedi sitagliptin u
dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus doza
metformina koja se već uzima.
Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina
Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i
metformina lijek Janumet treba davati u dozi koja je ista kao doza
sitagliptina i metformina koju pacijent već uzima.
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj
kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i
sulfonilureje
Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno
(ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se
već uzima. Kada se Janumet koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, može
se ukazati potreba za smanjenjem doze sulfonilureje kako bi se smanjio
rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj
kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i PPARγ
agoniste
Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno
(ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se
već uzima.
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj
kombinovanoj terapiji insulinom i maksimalnom podnošljivom dozom
metformina
Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno
(ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se
već uzima. Pri upotrebi lijeka Janumet u kombinaciji sa insulinom, može
biti potrebno smanjenje doze insulina kako bi se smanjio rizik od pojave
hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Lijek Janumet se zbog različitih doziranja metformina proizvodi u jačini
od 50 mg sitagliptina i 850 mg metformin hidrohlorida ili 1000 mg
metformin hidrohlorida.
Svi pacijenti treba da nastave preporučenu dijetu uz adekvatno
raspoređeno uzimanje ugljenih hidrata u toku dana.
Specijalne populacije
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR]≥60ml/min). Treba
procijeniti GFR prije početka terapije ljekovima koji sadrže metformin i
najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom
od dalje progresije oštećenja bubrega i kod starijih, fukcija bubrega se
mora procjenjivati češće, na primjer svakih 3-6 meseci.
Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podijeli na 2-3
dnevne doze. Prije razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR
< 60 ml/min, treba razmotriti faktore koji mogu povećati rizik od
laktoacidoze (vidjeti dio 4.4.).
Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina leka Janumet, potrebno je
koristiti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije doza.
-----------------------------------------------------------------------
GFR ml/min Metformin Sitagliptin
----------------------- ----------------------- -----------------------
60-89 Maksimalna dnevna doza Maksimalna dnevna doza
je 3000 mg. Može se je 100 mg.
razmatrati smanjenje
doze u odnosu na
smanjenje funkcije
bubrega.
45-59 Maksimalna dnevna doza Maksimalna dnevna doza
je 2000 mg. Najviša je 100 mg.
početna doza je
polovina maksimalne
doze.
30-44 Maksimalna dnevna doza Maksimalna dnevna doza
je 1000 mg. Najviša je 50 mg.
početna doza je
polovina maksimalne
doze.
<30 Metformin je Maksimalna dnevna doza
kontraindikovan. je 25 mg.
-----------------------------------------------------------------------
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Lijek Janumet ne treba koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Pošto se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega, lijek Janumet
treba opreznije koristiti što su pacijenti stariji. Potrebno je praćenje
funkcije bubrega kao pomoć u prevenciji laktoacidoze koja se dovodi u
vezu sa metforminom, naročito kod starijih pacijenata (vidjeti djelove
4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbijednost i efikasnost lijeka Janumet nije ustanovljena kod djece i
adolescenata od rođenja do < 18 godina. Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Lijek Janumet bi trebalo davati dva puta dnevno uz obroke kako bi se
umanjila gastrointestinalna neželjena dejstva koja se dovode u vezu sa
metforminom.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Janumet je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- preosjetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
- bilo kojim tipom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza,
dijabetesna ketoacidoza),
- dijabetesnom pretkomom;
- teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4);
- akutnim stanjima koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok,
- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (vidjeti
dio 4.4);
- akutnim ili hroničnim oboljenjem koje može izazvati hipoksiju tkiva
kao što je:
- zastoj srca ili pluća,
- skoriji infarkt miokarda,
- šok;
- oštećenjem jetre;
- akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;
- koji doje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Generalno |
| |
| Lijek Janumet ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i ne |
| smije se koristiti za liječenje dijabetičke ketoacidoze. |
| |
| Akutni pankreatitis |
| |
| Primjena DPP-4 inhibitora dovodi se u vezu sa povećanim rizikom od pojave akutnog |
| pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom akutnog |
| pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol. Uočeno je da se |
| pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa ili bez suportivne |
| terapije), ali su ipak zabilježeni veoma rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili |
| hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje |
| pankreatitisa, mora se prekinuti davanje lijeka Janumet, kao i davanje svih drugih |
| ljekova za koje se sumnja da bi ga mogli izazvati. Ukoliko se akutni pankreatitis |
| dijagnostikuje, terapija lijekom Janumet se ne smije ponovo uvesti. Oprez je |
| neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi. |
| |
| Laktoacidoza |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Laktoacidoza, rijetka ali ozbiljna metabolička komplikacija, se najčešče javlja kod |
| akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. |
| Akumulacija metformina se javlja kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega i povećava |
| rizik od laktoacidoze. |
| |
| U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, groznica ili smanjen unos |
| tečnosti), terapiju metforminom treba privremeno prekinuti i preporučuje se posjeta |
| zdravstvenom radniku. |
| |
| Ljekove koji mogu akutno da pogoršaju funkciju bubrega (kao što su |
| antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvesti sa oprezom kod pacijenata koji |
| uzimaju metformin. Ostali faktori rizika za laktoacidozu su pretjerani unos |
| alkohola, insuficijencija jetre, loše kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo |
| gladovanje i bilo koja stanja koja se dovode u vezu sa hipoksijom, kao i |
| istovremena upotreba ljekova koji mogu izazvati laktoacidozu (videti djelove 4.3 i |
| 4.5). |
| |
| Pacijenti i/ili njihovi staratelji treba da se informišu o riziku od laktoacidoze. |
| Laktocidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, bolom u abdomenu, grčevima u |
| mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnjivih simptoma, |
| pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i da odmah potraži pomoć |
| ljekara. Dijagnostički laboratorijski nalazi su snižena pH vrijednost krvi (< |
| 7,35), povišen nivo laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anjonski "gap" i odnos |
| laktata/piruvata. |
| |
| Funkcija bubrega |
| |
| Treba procijeniti GFR prije početka terapije i redovno nakon toga (vidjeti dio |
| 4.2). Lijek Janumet je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 ml/min i treba ga |
| privremeno obustaviti tokom stanja koja imaju potencijal da izmjene funkciju |
| bubrega (videti dio 4.3.). |
| |
| Hipoglikemija |
| |
| Pacijenti koji dobijaju lijek Janumet u kombinaciji sa sulfonilurejom ili sa |
| insulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Stoga može biti potrebno |
| smanjenje doze sulfonilureje ili insulina. |
| |
| Reakcije preosjetljivosti |
| |
| Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti kod pacijenata |
| liječenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu, angioedem i |
| eksfolijativna stanja kože uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije |
| su se javile u prva 3 mjeseca po uvođenju terapije sitagliptinom, pri čemu su se |
| neke reakcije javile poslije prve doze. Ukoliko se sumnja na reakciju |
| preosjetljivosti, uzimanje lijeka Janumet bi trebalo prekinuti, izvršiti procjenu |
| drugih potencijalnih uzroka ove reakcije i uvesti alternativnu terapiju za |
| dijabetes (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Bulozni pemfigoid |
| |
| Prijavljeni su post-marketinški izvještaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata |
| koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin. Ukoliko se sumnja na bulozni |
| pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom lijeka Janumet. |
| |
| Hirurška intervencija |
| |
| Primjena lijeka Janumet se mora prekinuti tokom hirurške intervencije uz opštu, |
| spinalnu ili epiduralnu anesteziju. Terapija se može nastaviti, ali ne prije isteka |
| 48 sati nakon intervencije ili povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo |
| procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna. |
| |
| Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda |
| |
| Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti do |
| nefropatije indukovane kontrastom, što dovodi do akumulacije metformina i povećanog |
| rizika od laktoacidoze. Treba prekinuti sa primenom lijeka Janumet prije ili tokom |
| procedure snimanja i ne uvoditi ga dok ne prođe najmanje 48 sati, i tek nakon što |
| se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti |
| djelove 4.3 i 4.5). |
| |
| Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim dijabetesom tip 2 |
| |
| Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan lijekom |
| Janumet i kod kojeg su se razvile atipične laboratorijske vrijednosti ili kliničko |
| oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno defininsana bolest) treba odmah |
| izvršiti evaluaciju radi otkrivanja znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena |
| treba da obuhvati serumske elektrolite i ketone, šećer u krvi i ukoliko je |
| indikovano, pH vrijednost krvi, nivoe laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se |
| javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah ukinuti lijek Janumet i uvesti druge |
| odgovarajuće korektivne mjere. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i
metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmijenila
farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina kod pacijenata sa
dijabetesom tip 2.
Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcija drugih ljekova sa
lijekom Janumet; međutim, takva ispitivanja su vršena sa individualnim
aktivnim supstancama, sa sitagliptinom i metforminom.
Istovremena upotreba se ne preporučuje
Alkohol
Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze,
naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili insuficijencije jetre.
Kontrasna sredstva na bazi joda
Primjena lijeka Janumet se mora prekinuti prije ili u vrijeme procedure
snimanja i ne smije se započeti ponovo prije isteka najmanje 48 sati, i
tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je
stabilna (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Kombinacije koje pri upotrebi zahtijevaju mjere opreza
Pojedini ljekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može
da poveća rizik od laktoacidoze, na primer NSAIL, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitori, antagonisti
receptora angiotenzin II i diuretici, posebno diuretici Henleove petlje.
Kada se uvode ili koriste takvi ljekovi u kombinaciji sa metforminom,
potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Istovremena upotreba ljekova koji interferiraju sa zajedničkim
tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj
eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2
[engl.organic cationic transporter-2, OCT2]/transportera za istiskivanje
više ljekova i toksina [engl. multidrug and toxin extrusion, MATE] kao
što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati
sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze. Razmotrite
koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi primjenjuju
istovremeno, potrebno je pažljivo razmotriti praćenje glikemijske
kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima doziranja i
izmjene u liječenju dijabetesa
Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima),
beta-2-agonisti i diuretici imaju unutrašnje hiperglikemijsko dejstvo.
Pacijenta treba informisati i treba češće vršiti kontrolu šećera u krvi,
naročito na početku terapije tim ljekovima. U toku terapije drugim
lijekom i po njegovom ukidanju po potrebi treba korigovati dozu
antihiperglikemijskog lijeka.
ACE inhibitori mogu sniziti nivo glukoze u krvi. U toku terapije drugim
lijekom i po njegovom ukidanju po potrebi treba korigovati dozu
antihiperglikemijskog lijeka.
Uticaj drugih ljekova na sitagliptin
In vitro i klinički podaci navedeni u daljem tekstu navode na zaključak
da je mali rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj
primjeni drugih ljekova.
Studije in vitro pokazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za
ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam,
uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu
sitagliptina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam
može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teške
renalne insuficijencije ili ESRD. Zato je moguće da snažni inhibitori
CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da
izmijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškom renalnom
insuficijencijom ili ESRD. Procjena dejstva snažnih inhibitora CYP3A4 u
slučaju renalne insuficijencije nije izvršena u kliničkom ispitivanju.
Studije transporta in vitro pokazale su da je sitagliptin supstrat
p-glikoproteina i OAT3. Transport sitagliptina posredovan OAT3 je
inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički
značajnih interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora OAT3 nije
procjenjivana in vivo.
Ciklosporin: Sprovedena je studija u cilju procjene dejstva
ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremenom primjenom jedne oralne doze sitagliptina od
100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg PIK sitagliptina je
povećan za oko 29%, a C_(max) za oko 68%. Smatralo se da ove promjene u
farmakokinetici sitagliptina nijesu od kliničkog značaja. Renalni
klirens sitagliptina nije bio značajno izmijenjen. Prema tome, značajne
interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.
Uticaj sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u
plazmi. PIK digoksina u plazmi se prosječno povećao za 11%, a C_(max) u
plazmi prosječno za 18% nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa
100 mg sitagliptina dnevno u toku 10 dana. Ne preporučuje se korekcija
doze digoksina. Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i
digoksin, treba pratiti pacijente koji su izloženi riziku od toksičnosti
digoksina.
Podaci dobijeni iz in vitro ispitvanja navode na zaključak da
sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u
kliničkim studijama nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina,
gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih
kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju
interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog
transportera (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor
p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za
ljude.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica. Studije
na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza
sitagliptina (vidjeti dio 5.3).
Ograničeni podaci navode na zaključak da se metformin kod trudnica ne
dovodi u vezu sa povećanim rizikom od kongenitalnih deformacija.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte u smislu
trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja
(vidjeti dio 5.3).
Lijek Janumet ne smije se koristiti u toku trudnoće. Ukoliko
pacijentkinja želi da zatrudni ili ako dođe do trudnoće, treba prekinuti
terapiju i što prije pacijenta prebaciti na insulinsku terapiju.
Dojenje
Ispitivanja kombinovanih aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na
životinjama kojesu u periodu laktacije. U individualnim studijama
aktivnih supstanci i sitagliptin i metformin se izlučuju u mlijeku
pacova kojisu u periodu laktacije. Metformin se u malim količinama
izlučuje u humanom mlijeku. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u
humanom mlijeku. Lijek Janumet se, stoga, ne smije koristiti kod žena
koje doje (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Janumet nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
treba uzeti u obzir da su kod sitagliptina prijavljene vrtoglavica i
pospanost.
Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se
lijek Janumet koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak profila bezbjednosti
Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa Janumet tabletama,
ali je utvrđena bioekvivalencija lijeka Janumet i istovremeno
primjenjene kombinacije sitagliptina i metformina (vidjeti dio 5.2).
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Zabilježena je hipoglikemija kada je lijek
primjenjivan zajedno sa preparatima sulfonilureje (13,8%) i insulinom
(10,9%).
Sitagliptin i metformin
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u nastavku na osnovu preporučene
terminologije MedDRA, a prema klasama sistema organa i apsolutnoj
učestalosti njihovog pojavljivanja (Tabela 1). Na osnovu njihove
učestalosti, neželjene reakcije se definišu kao: veoma često (≥ 1/10),
često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥
1/10.000 do < 1/1.000); veoma rijtko (< 1/10.000) i nepoznatoo
(učestalost ne može da se odredi na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima samo sa sitagliptinom i
metforminom i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet
-----------------------------------------------------------------------
Neželjena reakcija Učestalost neželjenih reakcija
----------------------------------- -----------------------------------
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Trombocitopenija Rijetko
Imunološki poremećaji
Reakcije preosetljivosti Nepoznato
uključujući anafilaktičke
reakcije^(*,†)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Hipoglikemija^(†) Često
Poremećaji nervog sistema
Pospanost Povremeno
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji
Intersticijalna bolest pluća^(*) Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja Povremeno
Mučnina Često
Flatulencija Često
Konstipacija Povremeno
Bol u gornjem delu abdomena Povremeno
Povraćanje Često
Akutni pankreatitis^(*,†‡) Nepoznato
Hemoragijski i nekrotizirajući Nepoznato
pankreatitis sa ili bez fatalnog
ishoda^(*,†)
Poremećaji na nivou kože i
potkožnog tkiva
Pruritus^(*) Povremeno
Angioedem^(*,†) Nepoznato
Osip^(*,†) Nepoznato
Urtikarija^(*,†) Nepoznato
Kožni vaskulitis^(*,†) Nepoznato
Eksfolijativne promjene na koži Nepoznato
uključujući Stivens-Džonsonov
sindrom^(*,†)
Bulozni pemfigoid^(*) Nepoznato
Poremećaji mišićno-skeletnog i
vezivnog tkiva
Artralgija^(*) Nepoznato
Mijalgija^(*) Nepoznato
Bol u ekstremitetima^(*) Nepoznato
Bol u leđima^(*) Nepoznato
Artropatija^(*) Nepoznato
Poremećaji na nivou bubrega i
urinarnog sistema
Poremećaj funkcije bubrega^(*) Nepoznato
Akutna bubrežna insuficijencija^(*) Nepoznato
-----------------------------------------------------------------------
^(*)Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju lijeka
^(†)Vidjeti dio 4.4.
‡ Vidjeti dio ,,TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti” u nastavku
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama kada su sitagliptin
i metformin primjenjivani sa drugim antibijabeticima nego u studijama
kada su primjenjivani samo sitagliptin i metformin. Među njima su
hipoglikemija (učestalost veoma česta prilikom istovremene primene sa
sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (učestalost česta prilikom
istovremene primene sa sulfonilureom), periferni edem (učestalost česta
prilikom istovreme primjene sa pioglitazonom), i glavobolja i suva usta
(učestalost povremena prilikom istovremene primjene sa insulinom).
Sitagliptin
U ispitivanjima monoterapije u kojima je poređen sitagliptin, kada je
primjenjivan sam u dozi od 100 mg jednom dnevno, sa placebom,
zabilježene neželjene reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija,
konstipacija i vrtoglavica.
Kod ovih pacijenata, neželjene reakcije su zabilježene bez obzira da li
su bile povezane sa primjenom ispitivanog lijeka ili ne, pojavile su se
kod najmanje 5% njih, a uključivale su infekcije gornjeg respiratornog
trakta i nazofaringitis. Pored toga, osteoartritis i bol u
ekstremitetima zabilježeni su sa povremenom učestalošću (učestalost je
bila > 0,5 % veća kod pacijenata koji su primali sitagliptin u poređenju
sa pacijentima u kontrolnoj grupi).
Metformin
Gastrointestinalni simptomi su prijavljivani veoma često u kliničkim
studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni
simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u stomaku i
gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se
spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa
primjenom metformina uključuju metalni ukus (učestalost česta);
laktoacidozu, poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i
pruritus (učestalost veoma rijetka). Dugotrajna terapija metforminom se
dovodi u vezu sa smanjenjem apsorpcije vitamina B12, što može veoma
rijetko dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr.
megaloblastna anemija).
Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku
karakteristika lijeka za metformin koji je dostupan na tržištu Evropske
Unije.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivala je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i
< 50 ml/min/1,73 m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u
populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile
dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih
vrijednosti HbA_(1c) i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna
incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo;
incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu primjenjivali
insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali
placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila
je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata
koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima zdravi ispitanici su dobijali
jednokratne doze do najviše
800 mg sitagliptina. U jednoj studiji su primijećena minimalna povećanja
QTc, za koja se smatra da nijesu klinički relevantna, kod doze od 800 mg
sitagliptina. Nema iskustva sa dozama preko 800 mg u kliničkim
studijama. U studijama više doza faze 1 nijesu primijećene dozno zavisne
neželjene reakcije kod sitagliptina kod doza do najviše 600 mg na dan
tokom perioda od najduže 10 dana i u dozi od 400 mg na dan tokom najduže
28 dana.
Predoziranje visokim dozama metformina (ili već postojeći rizici od
laktoacidoze) može dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan
medicinski slučaj i mora se liječiti u bolnici. Najefikasniji način
odstranjivanja laktata i metformina jeste hemodijaliza.
U kliničkim studijama, oko 13,5% doze je odstranjeno u toku tročasovne
do četvoročasovne hemodijalize. Može se razmotriti produžena dijaliza
ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može
odstraniti peritonealnom dijalizom.
U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mjere,
odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastroitestinalnog trakta,
uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi započeti
suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu.
ATC kod: A10BD07
Lijek Janumet sadrži kombinaciju dva antihiperglikemika sa
komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole
glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptin fosfat,
inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metformin hidrohlorid, lijek
iz klase bigvanida.
Sitagliptin
Mehanizam dejstva
Sitagliptin fosfat predstavlja oralno aktivan, snažan i vrlo selektivan
inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa
tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji pojačavaju djelovanje
inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4 sitagliptin povećava nivo dva
poznata aktivna hormona inkretina, glukagon sličnog peptida 1 (engl.
glucagon-like peptide-1, GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog
od glukoze (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP).
Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju
homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi normalne ili
povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje
iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 smanjuje i izlučivanje glukagona iz alfa
ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri.
Kada je glukoza u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina i ne
sprečava se izlučivanje glukagona. Sitagliptin je snažan i vrlo
selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne
inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj
strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina,
sulfonilureje ili meglitinida, bigvanida, agonista receptora za
aktivator proliferacije peroksizoma- (PPARγ), inhibitora
alfa-glukozidaze i analoga amilina.
U dvodnevnoj studiji na zdravim osobama, sam sitagliptin je povećao
koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije
aktivnog i ukupnog GLP-1 do sličnih granica.
Istovremena primjena sitagliptina i metformina je pokazala dodatni
efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, a ne metformin, je
povećao koncentracije aktivnog GIP-a.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Generalno, sitagliptin je povećao kontrolu glikemije kada se koristio
kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji.
Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao
kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)) i
glukoze natašte i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze pri
gladovanju u plazmi (engl. fasting plasma glucose, FPG) uočeno je 3.
nedjelje, u prvoj vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca
hipoglikemije uočena kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je
slična kao i kod pacijenata na placebu. Nije bilo povećanja tjelesne
mase uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno
je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući i
HOMA-β (Model procjenjivanja homeostaze β, engl. Homeostasis Model
Assessment-ß, HOMA-ß,), odnosa proinsulina i insulina, i izmjerenih
vrijednosti osjetljivosti beta ćelija na osnovu često uzimanih uzorka za
ispitivanje podnošljivosti obroka.
Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom
Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u
odnosu na placebo u 24-nedjeljnoj placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti dodatka sitagliptina
od 100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promjena
početnih vrijednosti tjelesne mase kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata liječenih placebom. U
ovoj studiji je prijavljena slična incidenca hipoglikemije kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i kod pacijenata liječenih placebom.
Sitagliptin od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500
mg ili 1000 mg dva puta dnevno) omogućio je znatno poboljšanje
glikemijskih parametara u odnosu obje monoterapije, u 24-nedjeljnoj
placebom kontrolisanoj faktorskoj studiji inicijalne terapije. Smanjenje
tjelesne mase kod kombinacije sitagliptina i metformina bilo je slično
kao i ono uočeno kod metformina kao monoterapije ili placeba; kod
pacijenata na sitagliptinu kao monoterapiji nije bilo promjene u odnosu
na početne vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim
terapijskim grupama.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilurejom
Osmišljena je 24-nedjeljna placebo kontrolisana studija u cilju procjene
efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog
glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom).
Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno
poboljšanje glikemijskih parametara. Pacijenti liječeni sitagliptinom
imali su umjereno povećanje tjelesne mase (+1,1 kg) u odnosu na
pacijente koji su dobijali placebo.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom
26-nedeljna placebom kontrolisana studija koja je za cilj imala da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno)
kada se daje u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom. Dodavanje
sitagliptina kombinaciji pioglitazon i metformin dovelo je do značajnog
poboljšanja glikemijskih parametara. Promena tjelesne mase u odnosu na
početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu
na placebo. Učestalost hipoglikemije je takođe bila slična kod
pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom
Osmišljena je 24-nedjeljna placebom kontrolisana studija u cilju
procjene efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno)
dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period od najmanje 10 nedelja) sa
ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji uzimaju
fiksnu mješavinu insulina (engl. pre-mixed), srednja dnevna doza je bila
70,9 U/dnevno, dok je kod pacijenata koji uzimaju nijesu uzimali fiksnu
mješavinu insulina (engl. non-pre-mixed), već srednjedjelujući ili
dugodjelujući insulin, srednja dnevna doza bila 44,3 U/dnevno. Podaci
dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali metformin prikazani su u
tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina omogućeno je znatno poboljšanje
glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu je
bila slična u obje grupe.
Tabela 2: Rezultati HbA_(1c) u placebom kontrolisanim studijama
kombinovane terapije sitagliptina i metformina*
+------------------------------+:------------:+:---------------:+:---------------:+
| Studija | Srednja | Srednja | Srednja |
| | vrijednost | vrijednost | vrijednost |
| | početnog | promjene u | promjene |
| | HbA_(1c) (%) | odnosu na | HbA_(1c) (%) |
| | | početni | nakon korekcije |
| | | HbA_(1c) | u odnosu na |
| | | (%)^(†) | placebo |
| | | | |
| | | | (95 % CI) |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Sitagliptin od 100 mg jednom | 8,0 | -0,7^(†) | -0,7^(†‡) |
| dnevno dodat postojećoj | | | |
| terapiji metforminom^(║) | | | (-0,8, -0,5) |
| (N=453) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Sitagliptin od 100 mg jednom | 8,3 | -0,6^(†) | -0,9^(†‡) |
| dnevno dodat postojećoj | | | |
| terapiji | | | (-1,1, -0,7) |
| glimepiridom+metforminom^(║) | | | |
| (N=115) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Sitagliptin od 100 mg jednom | 8,8 | -1,2^(†) | -0,7^(†‡) |
| dnevno dodat postojećoj | | | |
| terapiji | | | (-1,0, -0,5) |
| pioglitazonom+metforminom | | | |
| (N=152) ^(¶) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Sitagliptin od 100 mg jednom | 8,7 | -0,7^(§) | -0,5^(§‡) |
| dnevno dodat postojećoj | | | |
| terapiji | | | (-0,7, -0,4) |
| insulinom+metforminom^(║) | | | |
| (N=223) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Početna terapija (dvaput | 8,8 | -1,4^(†) | -1,6^(†‡) |
| dnevno)^(║): sitagliptin od | | | |
| 50 mg + metformin od 500 mg | | | (-1,8, -1,3) |
| (N=183) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Početna terapija (dvaput | 8,8 | -1,9^(†) | -2,1^(†‡) |
| dnevno)^(║): sitagliptin od | | | |
| 50 mg + metformin od 1000 mg | | | (-2,3, -1,8) |
| (N=178) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
* Populacija svih liječenih pacijenata (analiza pacijenata koji
namjeravaju da se liječe, engl. intention-to-treat analysis).
^(†) Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske
terapije i početnu vrijednost.
^(‡) p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.
^(║) HbA_(1c) (%) u 24. nedelji.
^(¶) HbA1c (%) u 26. nedelji .
^(§) Najmanji srednji kvadrati korigovani za upotrebu insulina pri
Posjeti 1 ("pre-mixed" prema "non-pre-mixed" [srednje djelujući ili
dugodjelujući insulin]), i vrijednosti na početku terapije.
Dejstvo sitagliptina je bilo slično glipizidu u smanjivanju HbA_(1c)
(-0,7% srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti u 52. nedjelji,
uz početni HbA_(1c) od oko 7,5% u obje grupe) u 52-nedjeljnoj studiji
kojom se vršilo upoređivanje efikasnosti i bezbjednosti dodavanja
sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na bazi
sulfonilureje) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji
su bili na monoterapiji metforminom. Srednja doza glipizida koja se
koristila u grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40%
pacijenata je u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na
dan. Međutim, više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti
u grupi sa sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni
sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti
tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na
znatno povećanje tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid
(+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšani su odnos
proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja
insulina, a pogoršani su primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u
grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu
hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).
24- nedjeljno placebom kontrolosanom ispitivanju, koje je uključivalo
660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede
insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Kod pacijenata koji su uzimali
metformin, početne vrednosti HbA_(1c) su bile 8,70%, a početna doza
insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da
titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrednosti glukoze natašte,
određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su primali
metformin, u 24. nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19
i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno
kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c)
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom je
bilo -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata na terapiji placebom,
metforminom i insulinom, razlika od -0,45% [95% CI: -0,62, -0,29].
Incidenca pojave hipoglikemije je bila 24,9% kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na
terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom
posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli
tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 prema 19,8%). Nema razlike u
učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Metformin
Mehanizam dejstva
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. On ne stimuliše lučenje
insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:
- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i
glikogenolize,
- u mišićima, umjerenim povećavanjem osjetljivosti na insulin,
poboljšanjem perifernog preuzimanja i korišćenja glukoze i
- odlaganjem resorpcije glukoze u crijevima.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na
glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih
tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Metformin kod ljudi ima povoljan uticaj na metabolizam lipida, nezavisno
od njegovog uticaja na glikemiju. To je pokazano u terapijskim dozama u
kontrolisanim srednjeročnim ili dugoročnim kliničkim studijama:
metformin smanjuje nivo ukupnog holesterola, LDLc i triglicerida.
Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna
korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod dijabetesa tip 2.
Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom
liječenih metforminom nakon neuspjeha dijete kao monoterapije pokazala
je:
- znatno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa
dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000
godina po pacijentu) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti
(43,3 događaja/1000 godina po pacijentu), p=0,0023, i u odnosu na
objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili
sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 godina po
pacijentu), p=0,0034
- znatno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti u vezi sa dijabetesom:
metformin 7,5 događaja/1000 godina po pacijentu, samo dijeta 12,7
događaja/1000 godina po pacijentu, p=0,017
- znatno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin 13,5
događaja/1000 godina po pacijentu u odnosu na grupu koja je bila samo
na dijeti 20,6 događaja/1000 godina po pacijentu (p=0,011) i u odnosu
na u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici
primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju 18,9
događaja/1000 godina po pacijentu (p=0,021)
- znatno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11
događaja/1000 godina po pacijentu, samo dijeta 18 događaja/1000 godina
po pacijentu (p=0,01).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²)
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio
< 30 ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike nivoa
HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala
placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (‑0,32; ‑0,27); p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastoji od prvog nastupa
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog
nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon medijane praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom
liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih
događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa standardnim liječenjem
bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda
+-----------------------+--------------------------------------------------+----------------------------------+---------------+------------------+
| | Sitagliptin100 mg | Placebo | Odnos rizika | p-vre-dnost.^(†) |
| | | | | |
| | | | (Hazard | |
| | | | Ratio) | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +-------------------------------+------------------+---------------+------------------+ | |
| | N (%) | Stopa incidence | N (%) | Stopa incidence | | |
| | | na 100 | | na 100 | | |
| | | pacijent-godina* | | pacijent-godina* | | |
+=======================+===============+===============+==================+===============+==================+===============+==================+
| Analiza u populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje |
+-----------------------+--------------------------------------------------+----------------------------------+---------------+------------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | (0,89–1,08) | |
+-----------------------+---------------+----------------------------------+---------------+------------------+ | |
| Primarni objedinjeni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| parameter praćenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+-----------------------+---------------+----------------------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Sekundarni | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89 – | <0,001 |
| objedinjeni parameter | | | | | 1,10) | |
| praćenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+-----------------------+---------------+----------------------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Sekundarni ishod |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89 – | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | 1,19) | |
| uzroka | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81 – | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | 1,11) | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79 – | 0,760 |
| moždanog udara (sa | | | | | 1,19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70 – | 0,419 |
| zbog nestabilne | | | | | 1,16) | |
| angine | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90 – | 0,875 |
| uzroka | | | | | 1,14) | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83 – | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | 1,20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
* Stopa incidence na 100 pacijent‑godina izračunava se kao 100 × (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent‑godina praćenja).
^(†) Zasnovano na Cox-ovom modelu stratifikovanom prema regijama. Za
kombinovani cilj ispitivanja, p‑vrednosti odgovaraju ispitivanju
neinferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizika manji od 1,3.
Za sve ostale ciljeve ispitivanja, p‑vrijednosti odgovaraju ispitivanju
razlika u vrijednosti odnosa rizika.
^(‡) Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu od dostavljanja
rezultata studija lijeka Janumet u svim podgrupama pedijatrijske
populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije
o primjeni u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Janumet
Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su
kombinovane tablete lijeka Janumet (sitagliptin/metformin hidrohlorid),
bioekvivalentne istovremenoj primjeni sitagliptin fosfata i metformin
hidrohlorida kao pojedinačnih tableta.
U daljem tekstu navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih
supstanci lijeka Janumet.
Sitagliptin
Resorpcija
Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod
zdravih ispitanika, uz maksimalne koncentracije u plazmi (srednje
T_(max)) koje su se javljale od 1 do 4 sata nakon doze, srednja
vrijednost PIK-a sitagliptina u plazmi iznosila je 8,53 μM· hr, C_(max)
je iznosila 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko
87%. Pošto istovremena primjena obroka bogatog mastima uz sitagliptin
nije imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primjenjivati
uz hranu ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi se povećavao proporcionalno dozi.
Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod C_(max) i C_(24hr)
(C_(max) se povećala više nego proporcionalno dozi, a C_(24hr) se
povećala manje nego proporcionalno dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon
primjene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih
ispitanika iznosila je oko 198 litara. Dio sitagliptina koji se
reverzibilno vezuje za proteine plazme je mali (38%).
Metabolizam
Sitagliptin se primarno eliminiše preko urina u neizmijenjenom obliku, a
metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina
se izlučuje u urinu u neizmijenjenom obliku.
Oko 16% radioaktivnosti se izlučivalo u obliku metabolita sitagliptina
nakon oralne doze [¹⁴C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u
tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu
sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4
primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz
pomoć CYP2C8.
Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP
izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor
CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacija
Oko 100% primijenjene radioaktivnosti se izlučivalo preko fecesa (13%)
ili urina (87%) u periodu od jedne nedjelje nakon primjene oralne doze
[¹⁴C] sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon oralne doze sitagliptina od 100
mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira nakon
višekratnih doza . Renalni klirens je iznosio oko 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem renalne ekskrecije i
obuhvata aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani
organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji može biti uključen u
renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u
transportu sitagliptina. Sitagliptin je i supstrat p-glikoproteina, koji
takođe može biti uključen u posredovanje renalne eliminacije
sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije
smanjio renalni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za
transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao
OAT3 (IC50=160 μM) ili p-glikoproteinom (do 250 μM) posredovani
transport pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi.
Sitagiliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentraciju
digoksina u plazmi što je ukazivalo da sitagliptin može biti blagi
inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike kod pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih
ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Otvorena studija jedne doze lijeka sprovedena je u cilju evaluacije
farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa
varijabilnim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na
zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagom,
umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega kao i pacijente sa ESRD
na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
ESRD) su bili procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke
analize.
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi
je bio povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom bubrega (GFR ≥ 60 do < 90ml/min) i 1,6 puta kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥45 do <
60mL/min). S obzirom da ova povećanja nijesu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
PIK sitagliptina u plazmi je povećan približno 2 puta kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i
približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR< 30mL/min) uključujući pacijenate sa ESRD (završna faza oboljenja
bubrega) na hemodijalizi. Sitagliptin se vrlo malo odstranjivao
hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize
koja počinje 4 sata nakon doze lijeka).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor ≤ 9) nije potrebna korekcija doze sitagliptina. Nema
kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše
preko bubrega, ne očekuje se da teško oštećenje funkcije jetre utiče na
farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po
podacima iz populacione farmakokinetičke studije u fazi I i fazi II,
životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više
kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.
Pedijatrijski pacijenti
Kod pedijatrijskih pacijenata nijesu sprovođene studije sa
sitagliptinom.
Ostale karakteristike pacijenata
Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa
tjelesne mase (BMI). Prema
kompozitnoj analizi farmakokinetičkih podataka iz faze I kao i podataka
o populacionoj
farmakokinetici faze I i II, ove karakteristike nemaju klinički
značajnog efekta na farmakokinetiku
sitagliptina.
Metformin
Resorpcija
T_(max) se dostiže 2,5 h nakon oralne doze metformina. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod
zdravih ispitanika. Neresorbovan dio nakon oralne doze u fecesu iznosio
je 20-30%.
Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna.
Pretpostavlja se da je farmakokinetika apsorpcije metformina nelinearna.
Koncentracije u plazmi u stabilnom stanju dostižu se za 24-48 h kod
uobičajenih doza i režima doziranja metformina i obično iznose manje od
1 mikrogram/ml. Maksimalan nivo metformina u plazmi (C_(max)) u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije prelazio 5 mikrograma/ml čak
ni kod maksimalnih doza.
Hrana umanjuje stopu resorpcije metformina i neznatno je odlaže. Nakon
primjene doze od 850 mg primijećena je maksimalna koncentracija u plazmi
manja za 40%, smanjenje PIK za 25% i produženo vrijeme do maksimalne
koncentracije u plazmi za 35 minuta. Nije poznat klinički značaj ovog
smanjenja.
Distribucija
Vezivanje za proteine iz plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u
eritrocite. Maksimalna vrijednost u krvi je niža od maksimalne
vrijednosti u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Crvena krvna
zrnca najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije.
Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) bila je u rasponu od 63 do
276 l.
Metabolizam
Metformin se izlučuje u urinu u neizmijenjenom obliku. Kod ljudi nijesu
otkriveni metaboliti.
Eliminacija
Klirens metformina preko bubrega iznosi > 400 ml/min, što ukazuje da se
metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko
6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se klirens preko
bubrega proporcionalno klirensu kreatinina, pa se produžava poluvrijeme
eliminacije što dovodi do povišenih nivoa metformina u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedene studije sa lijekom Janumet na životinjama.
Nije primijećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i
sitagliptina u 16-nedjeljnim studijama u kojima su psi tretirani ili
samo metforminom ili kombinacijom metformina i sitagliptina. NOEL (engl.
No Observed Effect Level) u tim studijama je primijećen pri izloženosti
sitagliptinu koja je oko 6 puta bila veća od izloženosti kod ljudi i pri
izloženosti metforminu koja je bila oko 2,5 veća od izloženosti kod
ljudi.
Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su
sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.
Sitagliptin
Kod glodara je primijećena toksičnost za bubrege i jetru pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta više od nivoa
izloženosti kod ljudi, a otkriveno je da je nivo bez uticaja 19 puta
viši od nivoa izloženosti kod ljudi. Kod pacova su primijećene
abnormalnosti sjekutića pri nivou izloženosti koji je bio 67 puta viši
od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14-nedjeljne
studije na pacovima nivo bez efekta kod ovog rezultata bio je 58 puta
viši. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri nivou izloženosti
koji je bio oko 23 puta viši od nivoa kliničke izloženosti kod pasa su
primijećeni prolazni fizički znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki
navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih
usta, salivacija, povraćanje bijelog pjenastog sadržaja, ataksija,
drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogrbljeno držanje tijela. Osim toga,
histološki je primijećena i vrlo blaga do blaga degeneracija skeletnih
mišića pri dozama koje su dovodile do nivoa sistemske izloženosti koji
je bio oko 23 puta viši od nivoa izloženosti kod ljudi. Nivo bez efekta
kod ovog rezultata otkriven je prilikom izloženosti koja je 6 puta viša
od nivoa kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama se nije pokazalo da je sitagliptin
genotoksičan. Sitagliptin nije bio kancerogen kod miševa. Kod pacova je
bilo povećane incidence adenoma i karcinoma jetre pri nivou sistemske
izloženosti koji je bio 58 puta viši od nivoa izloženosti kod ljudi.
Pošto se pokazalo da je hepatotoksičnost u korelaciji sa stvaranjem
neoplazija na jetri kod pacova, ova povećana incidenca tumora na jetri
kod pacova vjerovatno je bila posljedica hronične toksičnosti za jetru
pri ovoj visokoj dozi. Budući da su bezbjednosne granice visoke (19 puta
veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se neoplazije ne smatraju
relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.
Kod mužjaka i ženki pacova kojima se sitagliptin davao prije i u toku
parenja nijesu primijećeni uticaji na plodnost u vezi sa terapijom.
Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji
prenatalnog/postnatalnog razvoja koja je sprovedena na pacovima.
Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno terapijski
zavisno povećanje deformacija rebara kod fetusa (nedostatak rebara,
hipoplastična ili talasasta rebra) kod potomaka pacova pri nivoima
sistemske izloženosti koji su bili 29 puta viši od nivoa izloženosti
ljudi. Toksičnost za majku je uočena kod kunića pri 29 puta višem nivou
izloženosti nego kod ljudi. Ova saznanja ne navode na zaključak o
relevantnom riziku po humanu reprodukciju zbog visokih sigurnosnih
granica. Sitagliptin se u znatnoj količini izlučuje u mlijeku pacova
koji su u periodu laktacije (odnos mlijeko/plazma: 4:1).
Metformin
Pretklinički podaci o metforminu ne otkrivaju posebnu opasnost po ljude
na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti,
toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala,
reproduktivne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna (E460)
povidon K29/32 (E1201)
natrijum laurilsulfat
natrijum stearilfumarat
Film:
polivinil alkohol
makrogol 3350
talk (E553b)
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25°C.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje su neprovidni blisteri (PVC/PE/PVDC i aluminijum).
Spoljašnje pakovanje sadrži 4 blistera sa 14 film tableta, složiva
kartonska kutija sa 56 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svaki neiskorišćen proizvod ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1452 - 7328
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.10.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 17.05.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Janumet, 1000 mg + 50 mg, film tableta
INN: Metformin, sitagliptin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna tableta sadrži 50 mg sitagliptina (u obliku sitagliptin fosfat
monohidrata) i 1000 mg metformin hidrohlorida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Crvena film tableta u obliku kapsule sa oznakom "577" utisnutom sa jedne
strane.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Za odrasle pacijente sa dijabetes melitusom tip 2:
Lijek Janumet je indikovan kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti u
cilju poboljšanja kontrole glikemije kod pacijenata sa neadekvatno
kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u
monoterapiji, ili kod onih koji se već liječe kombinacijom sitagliptina
i metformina.
Lijek Janumet je indikovan u kombinaciji sa sulfonilurejom (kao
trostruka kombinovana terapija), kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti
kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalno
podnošljivoj dozi metformina i sulfonilureje.
Lijek Janumet je indikovan i u trostrukoj kombinovanoj terapiji sa
agonistom peroksizom proliferator-aktiviranih γ receptora (PPARγ) (na
primjer: tiazolidindion) kao dodatak dijeti i fizičkoj aktivnosti kod
pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije pri maksimalnoj
podnošljivoj dozi metformina i PPARγ agoniste.
Lijek Janumet je indikovan i kao dodatak insulinu ( npr. kao dio
trostruke kombinovane terapije) kao dopuna dijeti i fizičkoj aktivnosti,
u cilju poboljšanja kontrole glikemije kada stabilna doza insulina i
metformina sami ne dovode do adekvatne kontrole glikemije.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Dozu antihiperglikemijske terapije lijekom Janumet treba individualno
odrediti na osnovu pacijentovog trenutnog načina liječenja, efikasnosti
i podnošljivosti, pri čemu se ne smije preći maksimalna preporučena
dnevna doza od 100 mg sitagliptina.
Odrasli sa normalnom funkcijom bubrega (GFR ≥90 ml/min)
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri maksimalnoj podnošljivoj dozi metformina u monoterapiji
Kod pacijenata sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri monoterapiji
metforminom uobičajena početna doza treba da obezbijedi sitagliptin u
dozi od 50 mg dvaput dnevno (ukupna dnevna doza 100 mg) plus doza
metformina koja se već uzima.
Za pacijente koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i metformina
Kod pacijenata koji prelaze sa istovremene primjene sitagliptina i
metformina lijek Janumet treba davati u dozi koja je ista kao doza
sitagliptina i metformina koju pacijent već uzima.
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj
kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i
sulfonilureje
Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno
(ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se
već uzima. Kada se Janumet koristi u kombinaciji sa sulfonilurejom, može
se ukazati potreba za smanjenjem doze sulfonilureje kako bi se smanjio
rizik od hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj
kombinovanoj terapiji maksimalnom podnošljivom dozom metformina i PPARγ
agoniste
Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno
(ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se
već uzima.
Za pacijente sa neadekvatno kontrolisanom glikemijom pri dvostrukoj
kombinovanoj terapiji insulinom i maksimalnom podnošljivom dozom
metformina
Dozom treba obezbijediti sitagliptin u dozi od 50 mg dvaput dnevno
(ukupna dnevna doza 100 mg) i dozu metformina istovjetnu dozi koja se
već uzima. Pri upotrebi lijeka Janumet u kombinaciji sa insulinom, može
biti potrebno smanjenje doze insulina kako bi se smanjio rizik od pojave
hipoglikemije (vidjeti dio 4.4).
Lijek Janumet se zbog različitih doziranja metformina proizvodi u jačini
od 50 mg sitagliptina i 850 mg metformin hidrohlorida ili 1000 mg
metformin hidrohlorida.
Svi pacijenti treba da nastave preporučenu dijetu uz adekvatno
raspoređeno uzimanje ugljenih hidrata u toku dana.
Specijalne populacije
Pacijenti sa oštećenjem bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim oštećenjem
bubrega (brzina glomerularne filtracije [GFR]≥60ml/min). Treba
procijeniti GFR prije početka terapije ljekovima koji sadrže metformin i
najmanje jednom godišnje nakon toga. Kod pacijenata sa povećanim rizikom
od dalje progresije oštećenja bubrega i kod starijih, fukcija bubrega se
mora procjenjivati češće, na primjer svakih 3-6 meseci.
Poželjno je da se maksimalna dnevna doza metformina podijeli na 2-3
dnevne doze. Prije razmatranja uvođenja metformina kod pacijenata sa GFR
< 60 ml/min, treba razmotriti faktore koji mogu povećati rizik od
laktoacidoze (vidjeti dio 4.4.).
Ukoliko nije dostupna odgovarajuća jačina leka Janumet, potrebno je
koristiti pojedinačne komponente umjesto fiksne kombinacije doza.
-----------------------------------------------------------------------
GFR ml/min Metformin Sitagliptin
----------------------- ----------------------- -----------------------
60-89 Maksimalna dnevna doza Maksimalna dnevna doza
je 3000 mg. Može se je 100 mg.
razmatrati smanjenje
doze u odnosu na
smanjenje funkcije
bubrega.
45-59 Maksimalna dnevna doza Maksimalna dnevna doza
je 2000 mg. Najviša je 100 mg.
početna doza je
polovina maksimalne
doze.
30-44 Maksimalna dnevna doza Maksimalna dnevna doza
je 1000 mg. Najviša je 50 mg.
početna doza je
polovina maksimalne
doze.
<30 Metformin je Maksimalna dnevna doza
kontraindikovan. je 25 mg.
-----------------------------------------------------------------------
Pacijenti sa oštećenjem jetre
Lijek Janumet ne treba koristiti kod pacijenata sa oštećenjem jetre
(vidjeti dio 5.2).
Stariji pacijenti
Pošto se metformin i sitagliptin izlučuju preko bubrega, lijek Janumet
treba opreznije koristiti što su pacijenti stariji. Potrebno je praćenje
funkcije bubrega kao pomoć u prevenciji laktoacidoze koja se dovodi u
vezu sa metforminom, naročito kod starijih pacijenata (vidjeti djelove
4.3 i 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbijednost i efikasnost lijeka Janumet nije ustanovljena kod djece i
adolescenata od rođenja do < 18 godina. Nema raspoloživih podataka.
Način primjene
Lijek Janumet bi trebalo davati dva puta dnevno uz obroke kako bi se
umanjila gastrointestinalna neželjena dejstva koja se dovode u vezu sa
metforminom.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Janumet je kontraindikovan kod pacijenata sa:
- preosjetljivošću na aktivne supstance ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1 (vidjeti djelove 4.4 i 4.8);
- bilo kojim tipom akutne metaboličke acidoze (kao što je laktoacidoza,
dijabetesna ketoacidoza),
- dijabetesnom pretkomom;
- teškom bubrežnom insuficijencijom (GFR < 30 ml/min) (vidjeti dio 4.4);
- akutnim stanjima koja mogu izmijeniti funkciju bubrega kao što su:
- dehidratacija,
- teška infekcija,
- šok,
- intravaskularna primjena kontrastnih sredstava na bazi joda (vidjeti
dio 4.4);
- akutnim ili hroničnim oboljenjem koje može izazvati hipoksiju tkiva
kao što je:
- zastoj srca ili pluća,
- skoriji infarkt miokarda,
- šok;
- oštećenjem jetre;
- akutnim trovanjem alkoholom, alkoholizmom;
- koji doje.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Generalno |
| |
| Lijek Janumet ne bi trebalo koristiti kod pacijenata sa dijabetesom tip 1 i ne |
| smije se koristiti za liječenje dijabetičke ketoacidoze. |
| |
| Akutni pankreatitis |
| |
| Primjena DPP-4 inhibitora dovodi se u vezu sa povećanim rizikom od pojave akutnog |
| pankreatitisa. Pacijente treba upoznati sa karakterističnim simptomom akutnog |
| pankreatitisa, a to je perzistentan i jak abdominalni bol. Uočeno je da se |
| pankreatitis povlači nakon prestanka uzimanja sitagliptina (sa ili bez suportivne |
| terapije), ali su ipak zabilježeni veoma rijetki slučajevi nekrotizirajućeg ili |
| hemoragijskog pankreatitisa i/ili smrtnog ishoda. Ako se sumnja na postojanje |
| pankreatitisa, mora se prekinuti davanje lijeka Janumet, kao i davanje svih drugih |
| ljekova za koje se sumnja da bi ga mogli izazvati. Ukoliko se akutni pankreatitis |
| dijagnostikuje, terapija lijekom Janumet se ne smije ponovo uvesti. Oprez je |
| neophodan kod pacijenata sa pankreatitisom u anamnezi. |
| |
| Laktoacidoza |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
| Laktoacidoza, rijetka ali ozbiljna metabolička komplikacija, se najčešče javlja kod |
| akutnog pogoršanja renalne funkcije ili kardiorespiratorne bolesti ili sepse. |
| Akumulacija metformina se javlja kod akutnog pogoršanja funkcije bubrega i povećava |
| rizik od laktoacidoze. |
| |
| U slučaju dehidratacije (teško povraćanje, dijareja, groznica ili smanjen unos |
| tečnosti), terapiju metforminom treba privremeno prekinuti i preporučuje se posjeta |
| zdravstvenom radniku. |
| |
| Ljekove koji mogu akutno da pogoršaju funkciju bubrega (kao što su |
| antihipertenzivi, diuretici i NSAIL) treba uvesti sa oprezom kod pacijenata koji |
| uzimaju metformin. Ostali faktori rizika za laktoacidozu su pretjerani unos |
| alkohola, insuficijencija jetre, loše kontrolisan dijabetes, ketoza, produženo |
| gladovanje i bilo koja stanja koja se dovode u vezu sa hipoksijom, kao i |
| istovremena upotreba ljekova koji mogu izazvati laktoacidozu (videti djelove 4.3 i |
| 4.5). |
| |
| Pacijenti i/ili njihovi staratelji treba da se informišu o riziku od laktoacidoze. |
| Laktocidoza se karakteriše acidoznom dispnejom, bolom u abdomenu, grčevima u |
| mišićima, astenijom i hipotermijom praćenom komom. U slučaju sumnjivih simptoma, |
| pacijent treba da prestane sa uzimanjem metformina i da odmah potraži pomoć |
| ljekara. Dijagnostički laboratorijski nalazi su snižena pH vrijednost krvi (< |
| 7,35), povišen nivo laktata u plazmi (>5 mmol/l) i povećan anjonski "gap" i odnos |
| laktata/piruvata. |
| |
| Funkcija bubrega |
| |
| Treba procijeniti GFR prije početka terapije i redovno nakon toga (vidjeti dio |
| 4.2). Lijek Janumet je kontraindikovan kod pacijenata sa GFR < 30 ml/min i treba ga |
| privremeno obustaviti tokom stanja koja imaju potencijal da izmjene funkciju |
| bubrega (videti dio 4.3.). |
| |
| Hipoglikemija |
| |
| Pacijenti koji dobijaju lijek Janumet u kombinaciji sa sulfonilurejom ili sa |
| insulinom mogu biti izloženi riziku od hipoglikemije. Stoga može biti potrebno |
| smanjenje doze sulfonilureje ili insulina. |
| |
| Reakcije preosjetljivosti |
| |
| Postmarketinški su prijavljene ozbiljne reakcije preosjetljivosti kod pacijenata |
| liječenih sitagliptinom. Te reakcije obuhvataju anafilaksu, angioedem i |
| eksfolijativna stanja kože uključujući i Stevens-Johnson-ov sindrom. Ove reakcije |
| su se javile u prva 3 mjeseca po uvođenju terapije sitagliptinom, pri čemu su se |
| neke reakcije javile poslije prve doze. Ukoliko se sumnja na reakciju |
| preosjetljivosti, uzimanje lijeka Janumet bi trebalo prekinuti, izvršiti procjenu |
| drugih potencijalnih uzroka ove reakcije i uvesti alternativnu terapiju za |
| dijabetes (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Bulozni pemfigoid |
| |
| Prijavljeni su post-marketinški izvještaji o buloznom pemfigoidu kod pacijenata |
| koji uzimaju inhibitore DPP-4 uključujući sitagliptin. Ukoliko se sumnja na bulozni |
| pemfigoid, treba prekinuti sa primjenom lijeka Janumet. |
| |
| Hirurška intervencija |
| |
| Primjena lijeka Janumet se mora prekinuti tokom hirurške intervencije uz opštu, |
| spinalnu ili epiduralnu anesteziju. Terapija se može nastaviti, ali ne prije isteka |
| 48 sati nakon intervencije ili povratka oralne ishrane i to tek nakon što se ponovo |
| procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna. |
| |
| Primjena kontrastnog sredstva na bazi joda |
| |
| Intravaskularna primjena kontrastnog sredstva na bazi joda može dovesti do |
| nefropatije indukovane kontrastom, što dovodi do akumulacije metformina i povećanog |
| rizika od laktoacidoze. Treba prekinuti sa primenom lijeka Janumet prije ili tokom |
| procedure snimanja i ne uvoditi ga dok ne prođe najmanje 48 sati, i tek nakon što |
| se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je stabilna (vidjeti |
| djelove 4.3 i 4.5). |
| |
| Promjena kliničkog statusa kod pacijenata sa ranije kontrolisanim dijabetesom tip 2 |
| |
| Kod pacijenta sa dijabetesom tip 2 koji je ranije bio dobro kontrolisan lijekom |
| Janumet i kod kojeg su se razvile atipične laboratorijske vrijednosti ili kliničko |
| oboljenje (naročito neodređena ili nedovoljno defininsana bolest) treba odmah |
| izvršiti evaluaciju radi otkrivanja znakova ketoacidoze ili laktoacidoze. Procjena |
| treba da obuhvati serumske elektrolite i ketone, šećer u krvi i ukoliko je |
| indikovano, pH vrijednost krvi, nivoe laktata, piruvata i metformina. Ukoliko se |
| javi acidoza u bilo kom obliku, treba odmah ukinuti lijek Janumet i uvesti druge |
| odgovarajuće korektivne mjere. |
+-------------------------------------------------------------------------------------+
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena više doza sitagliptina (50 mg dva puta dnevno) i
metformina (1000 mg dva puta dnevno) nije značajno izmijenila
farmakokinetiku ni sitagliptina ni metformina kod pacijenata sa
dijabetesom tip 2.
Nijesu sprovođene farmakokinetičke studije interakcija drugih ljekova sa
lijekom Janumet; međutim, takva ispitivanja su vršena sa individualnim
aktivnim supstancama, sa sitagliptinom i metforminom.
Istovremena upotreba se ne preporučuje
Alkohol
Trovanje alkoholom je povezano sa povećanim rizikom od laktoacidoze,
naročito u slučaju gladovanja, malnutricije ili insuficijencije jetre.
Kontrasna sredstva na bazi joda
Primjena lijeka Janumet se mora prekinuti prije ili u vrijeme procedure
snimanja i ne smije se započeti ponovo prije isteka najmanje 48 sati, i
tek nakon što se ponovo procijeni funkcija bubrega i konstatuje se da je
stabilna (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Kombinacije koje pri upotrebi zahtijevaju mjere opreza
Pojedini ljekovi mogu nepovoljno da utiču na funkciju bubrega, što može
da poveća rizik od laktoacidoze, na primer NSAIL, uključujući selektivne
inhibitore ciklooksigenaze (COX) II, ACE inhibitori, antagonisti
receptora angiotenzin II i diuretici, posebno diuretici Henleove petlje.
Kada se uvode ili koriste takvi ljekovi u kombinaciji sa metforminom,
potrebno je pažljivo praćenje funkcije bubrega.
Istovremena upotreba ljekova koji interferiraju sa zajedničkim
tubularnim transportnim sistemima u bubrezima koji učestvuju u renalnoj
eliminaciji metformina (npr. inhibitori transportera organskih katjona-2
[engl.organic cationic transporter-2, OCT2]/transportera za istiskivanje
više ljekova i toksina [engl. multidrug and toxin extrusion, MATE] kao
što su ranolazin, vandetanib, dolutegravir i cimetidin) može povećati
sistemsku izloženost metforminu i rizik od laktoacidoze. Razmotrite
koristi i rizike istovremene primjene. Kada se takvi ljekovi primjenjuju
istovremeno, potrebno je pažljivo razmotriti praćenje glikemijske
kontrole, prilagođavanje doze unutar preporučenog režima doziranja i
izmjene u liječenju dijabetesa
Glukokortikoidi (koji se daju sistemskim i lokalnim putevima),
beta-2-agonisti i diuretici imaju unutrašnje hiperglikemijsko dejstvo.
Pacijenta treba informisati i treba češće vršiti kontrolu šećera u krvi,
naročito na početku terapije tim ljekovima. U toku terapije drugim
lijekom i po njegovom ukidanju po potrebi treba korigovati dozu
antihiperglikemijskog lijeka.
ACE inhibitori mogu sniziti nivo glukoze u krvi. U toku terapije drugim
lijekom i po njegovom ukidanju po potrebi treba korigovati dozu
antihiperglikemijskog lijeka.
Uticaj drugih ljekova na sitagliptin
In vitro i klinički podaci navedeni u daljem tekstu navode na zaključak
da je mali rizik od klinički značajnih interakcija pri istovremenoj
primjeni drugih ljekova.
Studije in vitro pokazale su da je CYP3A4 primarni enzim odgovoran za
ograničen metabolizam sitagliptina, uz pomoć CYP2C8. Metabolizam,
uključujući i metabolizam preko CYP3A4, igra malu ulogu u klirensu
sitagliptina kod pacijenata sa normalnom funkcijom bubrega. Metabolizam
može igrati značajniju ulogu u eliminaciji sitagliptina u slučaju teške
renalne insuficijencije ili ESRD. Zato je moguće da snažni inhibitori
CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, ritonavir, klaritromicin) mogu da
izmijene farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa teškom renalnom
insuficijencijom ili ESRD. Procjena dejstva snažnih inhibitora CYP3A4 u
slučaju renalne insuficijencije nije izvršena u kliničkom ispitivanju.
Studije transporta in vitro pokazale su da je sitagliptin supstrat
p-glikoproteina i OAT3. Transport sitagliptina posredovan OAT3 je
inhibiran in vitro probenecidom, iako se smatra da je rizik od klinički
značajnih interakcija mali. Istovremena primjena inhibitora OAT3 nije
procjenjivana in vivo.
Ciklosporin: Sprovedena je studija u cilju procjene dejstva
ciklosporina, snažnog inhibitora p-glikoproteina, na farmakokinetiku
sitagliptina. Istovremenom primjenom jedne oralne doze sitagliptina od
100 mg i jedne oralne doze ciklosporina od 600 mg PIK sitagliptina je
povećan za oko 29%, a C_(max) za oko 68%. Smatralo se da ove promjene u
farmakokinetici sitagliptina nijesu od kliničkog značaja. Renalni
klirens sitagliptina nije bio značajno izmijenjen. Prema tome, značajne
interakcije sa drugim inhibitorima p-glikoproteina se ne očekuju.
Uticaj sitagliptina na druge ljekove
Digoksin: Sitagliptin je imao mali uticaj na koncentracije digoksina u
plazmi. PIK digoksina u plazmi se prosječno povećao za 11%, a C_(max) u
plazmi prosječno za 18% nakon primjene 0,25 mg digoksina istovremeno sa
100 mg sitagliptina dnevno u toku 10 dana. Ne preporučuje se korekcija
doze digoksina. Međutim, kada se istovremeno primjenjuju sitagliptin i
digoksin, treba pratiti pacijente koji su izloženi riziku od toksičnosti
digoksina.
Podaci dobijeni iz in vitro ispitvanja navode na zaključak da
sitagliptin ne inhibira niti indukuje izoenzime CYP450. Sitagliptin u
kliničkim studijama nije značajno izmijenio farmakokinetiku metformina,
gliburida, simvastatina, rosiglitazona, varfarina ili oralnih
kontraceptiva, pružajući in vivo dokaz o maloj sklonosti ka izazivanju
interakcija sa supstratima CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i organskog katjonskog
transportera (OCT). Sitagliptin može biti blagi inhibitor
p-glikoproteina in vivo.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Plodnost
Podaci iz ispitivanja na životinjama ne ukazuju na postojanje uticaja
terapije sitagliptinom na plodnost kod mužjaka i ženki. Nema podataka za
ljude.
Trudnoća
Nema adekvatnih podataka o upotrebi sitaglitpina kod trudnica. Studije
na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost kod velikih doza
sitagliptina (vidjeti dio 5.3).
Ograničeni podaci navode na zaključak da se metformin kod trudnica ne
dovodi u vezu sa povećanim rizikom od kongenitalnih deformacija.
Ispitivanja na životinjama ne ukazuju na štetne efekte u smislu
trudnoće, razvoja embriona i fetusa, porođaja i postnatalnog razvoja
(vidjeti dio 5.3).
Lijek Janumet ne smije se koristiti u toku trudnoće. Ukoliko
pacijentkinja želi da zatrudni ili ako dođe do trudnoće, treba prekinuti
terapiju i što prije pacijenta prebaciti na insulinsku terapiju.
Dojenje
Ispitivanja kombinovanih aktivnih supstanci ovog lijeka nijesu vršena na
životinjama kojesu u periodu laktacije. U individualnim studijama
aktivnih supstanci i sitagliptin i metformin se izlučuju u mlijeku
pacova kojisu u periodu laktacije. Metformin se u malim količinama
izlučuje u humanom mlijeku. Nije poznato da li se sitagliptin izlučuje u
humanom mlijeku. Lijek Janumet se, stoga, ne smije koristiti kod žena
koje doje (vidjeti dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Janumet nema ili ima zanemarljiv uticaj na psihofizičke
sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama.
Međutim, prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama
treba uzeti u obzir da su kod sitagliptina prijavljene vrtoglavica i
pospanost.
Osim toga, pacijente treba upozoriti na rizik od hipoglikemije kada se
lijek Janumet koristi u kombinaciji sa sulfonilureom ili sa insulinom.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak profila bezbjednosti
Nijesu sprovedena terapijska klinička ispitivanja sa Janumet tabletama,
ali je utvrđena bioekvivalencija lijeka Janumet i istovremeno
primjenjene kombinacije sitagliptina i metformina (vidjeti dio 5.2).
Zabilježene su ozbiljne neželjene reakcije, uključujući pankreatitis i
reakcije preosjetljivosti. Zabilježena je hipoglikemija kada je lijek
primjenjivan zajedno sa preparatima sulfonilureje (13,8%) i insulinom
(10,9%).
Sitagliptin i metformin
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Neželjene reakcije su navedene u nastavku na osnovu preporučene
terminologije MedDRA, a prema klasama sistema organa i apsolutnoj
učestalosti njihovog pojavljivanja (Tabela 1). Na osnovu njihove
učestalosti, neželjene reakcije se definišu kao: veoma često (≥ 1/10),
često (≥ 1/100 do < 1/10); povremeno (≥ 1/1.000 do < 1/100); rijetko (≥
1/10.000 do < 1/1.000); veoma rijtko (< 1/10.000) i nepoznatoo
(učestalost ne može da se odredi na osnovu raspoloživih podataka).
Tabela 1: Učestalost neželjenih reakcija utvrđena u placebom
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima samo sa sitagliptinom i
metforminom i u periodu nakon stavljanja lijeka u promet
-----------------------------------------------------------------------
Neželjena reakcija Učestalost neželjenih reakcija
----------------------------------- -----------------------------------
Poremećaji krvi i limfnog sistema
Trombocitopenija Rijetko
Imunološki poremećaji
Reakcije preosetljivosti Nepoznato
uključujući anafilaktičke
reakcije^(*,†)
Poremećaji metabolizma i ishrane
Hipoglikemija^(†) Često
Poremećaji nervog sistema
Pospanost Povremeno
Respiratorni, torakalni i
medijastinalni poremećaji
Intersticijalna bolest pluća^(*) Nepoznato
Gastrointestinalni poremećaji
Dijareja Povremeno
Mučnina Često
Flatulencija Često
Konstipacija Povremeno
Bol u gornjem delu abdomena Povremeno
Povraćanje Često
Akutni pankreatitis^(*,†‡) Nepoznato
Hemoragijski i nekrotizirajući Nepoznato
pankreatitis sa ili bez fatalnog
ishoda^(*,†)
Poremećaji na nivou kože i
potkožnog tkiva
Pruritus^(*) Povremeno
Angioedem^(*,†) Nepoznato
Osip^(*,†) Nepoznato
Urtikarija^(*,†) Nepoznato
Kožni vaskulitis^(*,†) Nepoznato
Eksfolijativne promjene na koži Nepoznato
uključujući Stivens-Džonsonov
sindrom^(*,†)
Bulozni pemfigoid^(*) Nepoznato
Poremećaji mišićno-skeletnog i
vezivnog tkiva
Artralgija^(*) Nepoznato
Mijalgija^(*) Nepoznato
Bol u ekstremitetima^(*) Nepoznato
Bol u leđima^(*) Nepoznato
Artropatija^(*) Nepoznato
Poremećaji na nivou bubrega i
urinarnog sistema
Poremećaj funkcije bubrega^(*) Nepoznato
Akutna bubrežna insuficijencija^(*) Nepoznato
-----------------------------------------------------------------------
^(*)Neželjene reakcije su uočene u postmarketinškom praćenju lijeka
^(†)Vidjeti dio 4.4.
‡ Vidjeti dio ,,TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti” u nastavku
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neke neželjene reakcije su uočene češće u studijama kada su sitagliptin
i metformin primjenjivani sa drugim antibijabeticima nego u studijama
kada su primjenjivani samo sitagliptin i metformin. Među njima su
hipoglikemija (učestalost veoma česta prilikom istovremene primene sa
sulfonilureom ili insulinom), konstipaciju (učestalost česta prilikom
istovremene primene sa sulfonilureom), periferni edem (učestalost česta
prilikom istovreme primjene sa pioglitazonom), i glavobolja i suva usta
(učestalost povremena prilikom istovremene primjene sa insulinom).
Sitagliptin
U ispitivanjima monoterapije u kojima je poređen sitagliptin, kada je
primjenjivan sam u dozi od 100 mg jednom dnevno, sa placebom,
zabilježene neželjene reakcije bile su glavobolja, hipoglikemija,
konstipacija i vrtoglavica.
Kod ovih pacijenata, neželjene reakcije su zabilježene bez obzira da li
su bile povezane sa primjenom ispitivanog lijeka ili ne, pojavile su se
kod najmanje 5% njih, a uključivale su infekcije gornjeg respiratornog
trakta i nazofaringitis. Pored toga, osteoartritis i bol u
ekstremitetima zabilježeni su sa povremenom učestalošću (učestalost je
bila > 0,5 % veća kod pacijenata koji su primali sitagliptin u poređenju
sa pacijentima u kontrolnoj grupi).
Metformin
Gastrointestinalni simptomi su prijavljivani veoma često u kliničkim
studijama i nakon stavljanja metformina u promet. Gastrointestinalni
simptomi kao što su mučnina, povraćanje, dijareja, bol u stomaku i
gubitak apetita javljaju se najčešće na početku terapije i povlače se
spontano u većini slučajeva. Dodatne neželjene reakcije povezane sa
primjenom metformina uključuju metalni ukus (učestalost česta);
laktoacidozu, poremećaj funkcije jetre, hepatitis, urtikariju, eritem i
pruritus (učestalost veoma rijetka). Dugotrajna terapija metforminom se
dovodi u vezu sa smanjenjem apsorpcije vitamina B12, što može veoma
rijetko dovesti do klinički značajnog nedostatka vitamina B12 (npr.
megaloblastna anemija).
Kategorije učestalosti zasnovane su na podacima koje se nalaze u Sažetku
karakteristika lijeka za metformin koji je dostupan na tržištu Evropske
Unije.
TECOS kardiovaskularna studija bezbjednosti
Studija ispitivanja kardiovaskularnih ishoda kod primjene sitagliptina
(engl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS)
uključivala je 7332 pacijenta liječena sitagliptinom u dozi od 100 mg
dnevno (ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i
< 50 ml/min/1,73 m²) i 7339 pacijenata koji su primali placebo u
populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje. Obje terapije su bile
dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja regionalnih standardnih
vrijednosti HbA_(1c) i faktora kardiovaskularnog (KV) rizika. Ukupna
incidenca ozbiljnih neželjenih efekata kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična kao kod pacijenata koji su primali placebo.
U populaciji pacijenata predviđenoj za liječenje, incidenca teške
hipoglikemije kod pacijenata koji su na početku ispitivanja
primjenjivali insulin i/ili sulfonilureu iznosila je 2,7% kod pacijenata
liječenih sitagliptinom i 2,5% kod pacijenata koji su primali placebo;
incidenca teške hipoglikemije kod pacijenata koji nijesu primjenjivali
insulin i/ili sulfonilureu na početku ispitivanja iznosila je 1,0% kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,7% kod pacijenata koji su primali
placebo. Incidenca nezavisno potvrđenih događaja pankreatitisa iznosila
je 0,3% kod pacijenata liječenih sitagliptinom i 0,2% kod pacijenata
koji su primali placebo.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
U kontrolisanim kliničkim ispitivanjima zdravi ispitanici su dobijali
jednokratne doze do najviše
800 mg sitagliptina. U jednoj studiji su primijećena minimalna povećanja
QTc, za koja se smatra da nijesu klinički relevantna, kod doze od 800 mg
sitagliptina. Nema iskustva sa dozama preko 800 mg u kliničkim
studijama. U studijama više doza faze 1 nijesu primijećene dozno zavisne
neželjene reakcije kod sitagliptina kod doza do najviše 600 mg na dan
tokom perioda od najduže 10 dana i u dozi od 400 mg na dan tokom najduže
28 dana.
Predoziranje visokim dozama metformina (ili već postojeći rizici od
laktoacidoze) može dovesti do laktoacidoze koja predstavlja hitan
medicinski slučaj i mora se liječiti u bolnici. Najefikasniji način
odstranjivanja laktata i metformina jeste hemodijaliza.
U kliničkim studijama, oko 13,5% doze je odstranjeno u toku tročasovne
do četvoročasovne hemodijalize. Može se razmotriti produžena dijaliza
ukoliko je klinički opravdano. Nije poznato da li se sitagliptin može
odstraniti peritonealnom dijalizom.
U slučaju predoziranja treba preduzeti uobičajene suportivne mjere,
odnosno ukloniti neresorbovan materijal iz gastroitestinalnog trakta,
uvesti kliničko praćenje (uključujući i EKG) i po potrebi započeti
suportivnu terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ljekovi koji se upotrebljavaju u dijabetesu
(antidijabetici); kombinacije ljekova koji snižavaju glukozu u krvi za
oralnu primjenu.
ATC kod: A10BD07
Lijek Janumet sadrži kombinaciju dva antihiperglikemika sa
komplementarnim mehanizmima dejstva u cilju poboljšanja kontrole
glikemije kod pacijenata sa dijabetesom tip 2: sitagliptin fosfat,
inhibitor dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4), i metformin hidrohlorid, lijek
iz klase bigvanida.
Sitagliptin
Mehanizam dejstva
Sitagliptin fosfat predstavlja oralno aktivan, snažan i vrlo selektivan
inhibitor enzima dipeptidil peptidaze 4 (DPP-4) za liječenje dijabetesa
tip 2. DPP-4 inhibitori su klasa ljekova koji pojačavaju djelovanje
inkretina. Inhibiranjem enzima DPP-4 sitagliptin povećava nivo dva
poznata aktivna hormona inkretina, glukagon sličnog peptida 1 (engl.
glucagon-like peptide-1, GLP-1) i insulinotropnog polipeptida zavisnog
od glukoze (engl. glucose-dependent insulinotropic polypeptide, GIP).
Inkretini su dio endogenog sistema uključenog u fiziološku regulaciju
homeostaze glukoze. Kada su koncentracije glukoze u krvi normalne ili
povišene, GLP-1 i GIP povećavaju sintezu insulina i njegovo oslobađanje
iz beta ćelija pankreasa. GLP-1 smanjuje i izlučivanje glukagona iz alfa
ćelija pankreasa, što dovodi do smanjene proizvodnje glukoze u jetri.
Kada je glukoza u krvi niska, ne pojačava se oslobađanje insulina i ne
sprečava se izlučivanje glukagona. Sitagliptin je snažan i vrlo
selektivan inhibitor enzima DPP-4 i u terapijskim koncentracijama ne
inhibira srodne enzime DPP-8 ili DPP-9. Sitagliptin se po hemijskoj
strukturi i farmakološkom dejstvu razlikuje od analoga GLP-1, insulina,
sulfonilureje ili meglitinida, bigvanida, agonista receptora za
aktivator proliferacije peroksizoma- (PPARγ), inhibitora
alfa-glukozidaze i analoga amilina.
U dvodnevnoj studiji na zdravim osobama, sam sitagliptin je povećao
koncentracije aktivnog GLP-1, dok je sam metformin povećao koncentracije
aktivnog i ukupnog GLP-1 do sličnih granica.
Istovremena primjena sitagliptina i metformina je pokazala dodatni
efekat na koncentracije aktivnog GLP-1. Sitagliptin, a ne metformin, je
povećao koncentracije aktivnog GIP-a.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Generalno, sitagliptin je povećao kontrolu glikemije kada se koristio
kao monoterapija ili u kombinovanoj terapiji.
Sitagliptin je kao monoterapija u kliničkim ispitivanjima poboljšao
kontrolu glikemije uz znatno smanjenje hemoglobina A_(1c) (HbA_(1c)) i
glukoze natašte i postprandijalne glukoze. Smanjenje glukoze pri
gladovanju u plazmi (engl. fasting plasma glucose, FPG) uočeno je 3.
nedjelje, u prvoj vremenskoj tački u kojoj je mjerena FPG. Incidenca
hipoglikemije uočena kod pacijenata liječenih sitagliptinom bila je
slična kao i kod pacijenata na placebu. Nije bilo povećanja tjelesne
mase uz terapiju sitagliptinom u odnosu na početne vrijednosti. Uočeno
je poboljšanje surogat markera funkcije beta ćelija, uključujući i
HOMA-β (Model procjenjivanja homeostaze β, engl. Homeostasis Model
Assessment-ß, HOMA-ß,), odnosa proinsulina i insulina, i izmjerenih
vrijednosti osjetljivosti beta ćelija na osnovu često uzimanih uzorka za
ispitivanje podnošljivosti obroka.
Studije sitagliptina u kombinaciji sa metforminom
Sitagliptin je omogućio znatno poboljšanje glikemijskih parametara u
odnosu na placebo u 24-nedjeljnoj placebom kontrolisanoj kliničkoj
studiji u cilju procjene efikasnosti i bezbjednosti dodatka sitagliptina
od 100 mg jednom dnevno postojećoj terapiji metforminom. Promjena
početnih vrijednosti tjelesne mase kod pacijenata liječenih
sitagliptinom bila je slična kao i kod pacijenata liječenih placebom. U
ovoj studiji je prijavljena slična incidenca hipoglikemije kod
pacijenata liječenih sitagliptinom i kod pacijenata liječenih placebom.
Sitagliptin od 50 mg dva puta dnevno u kombinaciji sa metforminom (500
mg ili 1000 mg dva puta dnevno) omogućio je znatno poboljšanje
glikemijskih parametara u odnosu obje monoterapije, u 24-nedjeljnoj
placebom kontrolisanoj faktorskoj studiji inicijalne terapije. Smanjenje
tjelesne mase kod kombinacije sitagliptina i metformina bilo je slično
kao i ono uočeno kod metformina kao monoterapije ili placeba; kod
pacijenata na sitagliptinu kao monoterapiji nije bilo promjene u odnosu
na početne vrijednosti. Incidenca hipoglikemije bila je slična u svim
terapijskim grupama.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i sulfonilurejom
Osmišljena je 24-nedjeljna placebo kontrolisana studija u cilju procjene
efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno) dodatog
glimepiridu (kao monoterapiji ili u kombinaciji sa metforminom).
Dodavanjem sitagliptina glimepiridu i metforminu omogućeno je znatno
poboljšanje glikemijskih parametara. Pacijenti liječeni sitagliptinom
imali su umjereno povećanje tjelesne mase (+1,1 kg) u odnosu na
pacijente koji su dobijali placebo.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i PPARγ agonistom
26-nedeljna placebom kontrolisana studija koja je za cilj imala da
procijeni efikasnost i bezbjednost sitagliptina (100 mg jednom dnevno)
kada se daje u kombinaciji sa pioglitazonom i metforminom. Dodavanje
sitagliptina kombinaciji pioglitazon i metformin dovelo je do značajnog
poboljšanja glikemijskih parametara. Promena tjelesne mase u odnosu na
početnu bila je slična kod pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu
na placebo. Učestalost hipoglikemije je takođe bila slična kod
pacijenata liječenih sitagliptinom u odnosu na placebo.
Studija sitagliptina u kombinaciji sa metforminom i insulinom
Osmišljena je 24-nedjeljna placebom kontrolisana studija u cilju
procjene efikasnosti i bezbjednosti sitagliptina (100 mg jednom dnevno)
dodatog insulinu (u stabilnoj dozi za period od najmanje 10 nedelja) sa
ili bez metformina (najmanje 1500 mg). Kod pacijenata koji uzimaju
fiksnu mješavinu insulina (engl. pre-mixed), srednja dnevna doza je bila
70,9 U/dnevno, dok je kod pacijenata koji uzimaju nijesu uzimali fiksnu
mješavinu insulina (engl. non-pre-mixed), već srednjedjelujući ili
dugodjelujući insulin, srednja dnevna doza bila 44,3 U/dnevno. Podaci
dobijeni od 73% pacijenata koji su uzimali metformin prikazani su u
tabeli 2. Dodavanjem sitagliptina omogućeno je znatno poboljšanje
glikemijskih parametara. Promjena tjelesne težine u odnosu na početnu je
bila slična u obje grupe.
Tabela 2: Rezultati HbA_(1c) u placebom kontrolisanim studijama
kombinovane terapije sitagliptina i metformina*
+------------------------------+:------------:+:---------------:+:---------------:+
| Studija | Srednja | Srednja | Srednja |
| | vrijednost | vrijednost | vrijednost |
| | početnog | promjene u | promjene |
| | HbA_(1c) (%) | odnosu na | HbA_(1c) (%) |
| | | početni | nakon korekcije |
| | | HbA_(1c) | u odnosu na |
| | | (%)^(†) | placebo |
| | | | |
| | | | (95 % CI) |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Sitagliptin od 100 mg jednom | 8,0 | -0,7^(†) | -0,7^(†‡) |
| dnevno dodat postojećoj | | | |
| terapiji metforminom^(║) | | | (-0,8, -0,5) |
| (N=453) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Sitagliptin od 100 mg jednom | 8,3 | -0,6^(†) | -0,9^(†‡) |
| dnevno dodat postojećoj | | | |
| terapiji | | | (-1,1, -0,7) |
| glimepiridom+metforminom^(║) | | | |
| (N=115) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Sitagliptin od 100 mg jednom | 8,8 | -1,2^(†) | -0,7^(†‡) |
| dnevno dodat postojećoj | | | |
| terapiji | | | (-1,0, -0,5) |
| pioglitazonom+metforminom | | | |
| (N=152) ^(¶) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Sitagliptin od 100 mg jednom | 8,7 | -0,7^(§) | -0,5^(§‡) |
| dnevno dodat postojećoj | | | |
| terapiji | | | (-0,7, -0,4) |
| insulinom+metforminom^(║) | | | |
| (N=223) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Početna terapija (dvaput | 8,8 | -1,4^(†) | -1,6^(†‡) |
| dnevno)^(║): sitagliptin od | | | |
| 50 mg + metformin od 500 mg | | | (-1,8, -1,3) |
| (N=183) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
| Početna terapija (dvaput | 8,8 | -1,9^(†) | -2,1^(†‡) |
| dnevno)^(║): sitagliptin od | | | |
| 50 mg + metformin od 1000 mg | | | (-2,3, -1,8) |
| (N=178) | | | |
+------------------------------+--------------+-----------------+-----------------+
* Populacija svih liječenih pacijenata (analiza pacijenata koji
namjeravaju da se liječe, engl. intention-to-treat analysis).
^(†) Najmanji srednji kvadrati korigovani za status antihiperglikemijske
terapije i početnu vrijednost.
^(‡) p < 0,001 u odnosu na placebo ili placebo + kombinovana terapija.
^(║) HbA_(1c) (%) u 24. nedelji.
^(¶) HbA1c (%) u 26. nedelji .
^(§) Najmanji srednji kvadrati korigovani za upotrebu insulina pri
Posjeti 1 ("pre-mixed" prema "non-pre-mixed" [srednje djelujući ili
dugodjelujući insulin]), i vrijednosti na početku terapije.
Dejstvo sitagliptina je bilo slično glipizidu u smanjivanju HbA_(1c)
(-0,7% srednje promjene u odnosu na početne vrijednosti u 52. nedjelji,
uz početni HbA_(1c) od oko 7,5% u obje grupe) u 52-nedjeljnoj studiji
kojom se vršilo upoređivanje efikasnosti i bezbjednosti dodavanja
sitagliptina od 100 mg jednom dnevno ili glipizida (lijeka na bazi
sulfonilureje) kod pacijenata sa neadekvatnom kontrolom glikemije koji
su bili na monoterapiji metforminom. Srednja doza glipizida koja se
koristila u grupi za upoređivanje iznosila je 10 mg na dan, a oko 40%
pacijenata je u toku čitave studije zahtijevalo dozu glipizida ≤ 5 mg na
dan. Međutim, više pacijenata je prekinulo terapiju usljed neefikasnosti
u grupi sa sitagliptinom nego u grupi sa glipizidom. Pacijenti liječeni
sitagliptinom pokazivali su znatno smanjenje srednje vrijednosti
tjelesne mase u odnosu na početne vrijednosti (-1,5 kg) u odnosu na
znatno povećanje tjelesne mase kod pacijenata koji su dobijali glipizid
(+1,1 kg). Primjenom sitagliptina u ovoj studiji poboljšani su odnos
proinsulina i insulina, marker efikasnosti sinteze i oslobađanja
insulina, a pogoršani su primjenom glipizida. Incidenca hipoglikemije u
grupi sa sitagliptinom (4,9%) bila je znatno manja u odnosu na incidencu
hipoglikemije u grupi sa glipizidom (32,0%).
24- nedjeljno placebom kontrolosanom ispitivanju, koje je uključivalo
660 pacijenata, dizajnirano je kako bi se procijenio stepen uštede
insulina i bezbjednost primjene sitagliptina (u dozi 100 mg jednom
dnevno) kada je korišćen kao dodatna terapija terapiji insulinom
glarginom, sa ili bez metformina (najmanja doza 1500 mg) u toku
intenziviranja insulinske terapije. Kod pacijenata koji su uzimali
metformin, početne vrednosti HbA_(1c) su bile 8,70%, a početna doza
insulina je bila 37 i.j./dnevno. Pacijentima je data instrukcija da
titriraju dozu insulina glargina na osnovu vrednosti glukoze natašte,
određene u uzorku krvi iz prsta. Među pacijentima koji su primali
metformin, u 24. nedjelji, povećanje dnevne doze insulina je bilo 19
i.j./dnevno kod pacijenata na terapiji sitagliptinom i 24 i.j./dnevno
kod pacijenata koji su dobijali placebo. Smanjenje vrijednosti HbA_(1c)
kod pacijenata na terapiji sitagliptinom, metforminom i insulinom je
bilo -1,35% u poređenju sa -0,90% kod pacijenata na terapiji placebom,
metforminom i insulinom, razlika od -0,45% [95% CI: -0,62, -0,29].
Incidenca pojave hipoglikemije je bila 24,9% kod pacijenata na terapiji
sitagliptinom, metforminom i insulinom i 37,8% kod pacijenata na
terapiji placebom, metforminom i insulinom. Razlika je uglavnom
posljedica većeg procenta pacijenata u placebo grupi koji su doživeli
tri ili više epizoda hipoglikemije (9,1 prema 19,8%). Nema razlike u
učestalosti pojave teških hipoglikemija.
Metformin
Mehanizam dejstva
Metformin je bigvanid sa antihiperglikemijskim dejstvom koji snižava i
bazalnu i postprandijalnu glukozu u plazmi. On ne stimuliše lučenje
insulina i zato ne izaziva hipoglikemiju.
Metformin može da djeluje preko tri mehanizma:
- smanjenjem proizvodnje glukoze u jetri inhibiranjem glukoneogeneze i
glikogenolize,
- u mišićima, umjerenim povećavanjem osjetljivosti na insulin,
poboljšanjem perifernog preuzimanja i korišćenja glukoze i
- odlaganjem resorpcije glukoze u crijevima.
Metformin stimuliše intracelularnu sintezu glikogena djelovanjem na
glikogen sintazu. Metformin povećava transportni kapacitet specifičnih
tipova membranskih transportera glukoze (GLUT-1 i GLUT-4).
Klinička efikasnost i bezbjednost
Metformin kod ljudi ima povoljan uticaj na metabolizam lipida, nezavisno
od njegovog uticaja na glikemiju. To je pokazano u terapijskim dozama u
kontrolisanim srednjeročnim ili dugoročnim kliničkim studijama:
metformin smanjuje nivo ukupnog holesterola, LDLc i triglicerida.
Prospektivnom randomizovanom (UKPDS) studijom utvrđena je dugoročna
korist od intenzivne kontrole glukoze u krvi kod dijabetesa tip 2.
Analiza rezultata kod pacijenata sa prekomjernom tjelesnom masom
liječenih metforminom nakon neuspjeha dijete kao monoterapije pokazala
je:
- znatno smanjenje apsolutnog rizika svih komplikacija u vezi sa
dijabetesom kod grupe koja je dobijala metformin (29,8 događaja/1000
godina po pacijentu) u odnosu na grupu koja je bila samo na dijeti
(43,3 događaja/1000 godina po pacijentu), p=0,0023, i u odnosu na
objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici primjenjivali ili
sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju (40,1 događaj/1000 godina po
pacijentu), p=0,0034
- znatno smanjenje apsolutnog rizika od smrtnosti u vezi sa dijabetesom:
metformin 7,5 događaja/1000 godina po pacijentu, samo dijeta 12,7
događaja/1000 godina po pacijentu, p=0,017
- znatno smanjenje apsolutnog rizika od ukupne smrtnosti: metformin 13,5
događaja/1000 godina po pacijentu u odnosu na grupu koja je bila samo
na dijeti 20,6 događaja/1000 godina po pacijentu (p=0,011) i u odnosu
na u odnosu na objedinjene podatke grupa u kojima su ispitanici
primjenjivali ili sulfonilureu ili insulin kao monoterapiju 18,9
događaja/1000 godina po pacijentu (p=0,021)
- znatno smanjenje apsolutnog rizika od infarkta miokarda: metformin 11
događaja/1000 godina po pacijentu, samo dijeta 18 događaja/1000 godina
po pacijentu (p=0,01).
Studija TECOS je bila randomizovana studija sprovedena na 14671
pacijenata, koji pripadaju populaciji pacijenata predviđenoj za
liječenje, sa vrijednostima HbA_(1c) od ≥ 6,5 do 8,0% i potvrđenom KV
bolesti i koji su primali sitagliptin (7332) u dozi od 100 mg dnevno
(ili 50 mg dnevno ako je početni eGFR bio ≥ 30 i < 50 ml/min/1,73 m²)
ili placebo (7339) kao dodatak standardnoj terapiji u cilju postizanja
regionalnih standardnih vrijednosti HbA_(1c) i faktora KV rizika. U
studiju nije bilo dozvoljeno uključiti pacijente kojima je eGFR bio
< 30 ml/min/1,73 m². Ispitivana populacija uključivala je 2004 pacijenta
starosti od ≥ 75 godina i 3324 pacijenta sa oštećenjem funkcije bubrega
(eGFR < 60 ml/min/1,73 m²).
Tokom studije, ukupna procijenjena srednja vrijednost (SD) razlike nivoa
HbA_(1c) između grupe liječene sitagliptinom i one koja je primala
placebo iznosila je 0,29% (0,01), 95% CI (‑0,32; ‑0,27); p < 0,001.
Primarni kardiovaskularni parametar praćenja se sastoji od prvog nastupa
smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta miokarda bez smrtnog
ishoda, moždanog udara bez smrtnog ishoda, ili hospitalizacije zbog
nestabilne angine. Sekundarni kardiovaskularni parametar praćenja
uključivao je prvi nastup smrti zbog kardiovaskularnog uzroka, infarkta
miokarda bez smrtnog ishoda ili nastup moždanog udara bez smrtnog
ishoda; prva pojava pojedinih elemenata primarne krajnje tačke
ispitivanja; smrt zbog bilo kog uzroka; hospitalizaciju zbog kongestivne
srčane insuficijencije.
Nakon medijane praćenja od 3 godine, sitagliptin kao dodatak standardnom
liječenju nije povećao rizik od značajnih štetnih kardiovaskularnih
događaja niti rizik od hospitalizacije zbog srčane insuficijencije kod
pacijenata sa dijabetesom tipa 2 u poređenju sa standardnim liječenjem
bez sitagliptina (Tabela 3).
Tabela 3. Stope objedinjenih kardiovaskularnih ishoda i ključnih
sekundarnih ishoda
+-----------------------+--------------------------------------------------+----------------------------------+---------------+------------------+
| | Sitagliptin100 mg | Placebo | Odnos rizika | p-vre-dnost.^(†) |
| | | | | |
| | | | (Hazard | |
| | | | Ratio) | |
| | | | | |
| | | | (95% CI) | |
| +-------------------------------+------------------+---------------+------------------+ | |
| | N (%) | Stopa incidence | N (%) | Stopa incidence | | |
| | | na 100 | | na 100 | | |
| | | pacijent-godina* | | pacijent-godina* | | |
+=======================+===============+===============+==================+===============+==================+===============+==================+
| Analiza u populaciji pacijenta predviđenoj za liječenje |
+-----------------------+--------------------------------------------------+----------------------------------+---------------+------------------+
| Broj pacijenata | 7332 | 7339 | 0,98 | <0,001 |
| | | | (0,89–1,08) | |
+-----------------------+---------------+----------------------------------+---------------+------------------+ | |
| Primarni objedinjeni | 839 (11,4) | 4,1 | 851 (11,6) | 4,2 | | |
| parameter praćenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda, | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| hospitalizacija | | | | | | |
| zbog nestabilne | | | | | | |
| angine) | | | | | | |
+-----------------------+---------------+----------------------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Sekundarni | 745 (10,2) | 3,6 | 746 (10,2) | 3,6 | 0,99 (0,89 – | <0,001 |
| objedinjeni parameter | | | | | 1,10) | |
| praćenja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (smrt zbog | | | | | | |
| kardiovaskularnog | | | | | | |
| uzroka, infarkt | | | | | | |
| miokarda bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda ili | | | | | | |
| moždani udar bez | | | | | | |
| smrtnog ishoda) | | | | | | |
+-----------------------+---------------+----------------------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Sekundarni ishod |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Smrt zbog | 380 (5,2) | 1,7 | 366 (5,0) | 1,7 | 1,03 (0,89 – | 0,711 |
| kardiovaskularnog | | | | | 1,19) | |
| uzroka | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Svi slučajevi | 300 (4,1) | 1,4 | 316 (4,3) | 1,5 | 0,95 (0,81 – | 0,487 |
| infarkta miokarda | | | | | 1,11) | |
| (sa smrtnim ishodom | | | | | | |
| i bez njega) | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Svi slučajevi | 178 (2,4) | 0,8 | 183 (2,5) | 0,9 | 0,97 (0,79 – | 0,760 |
| moždanog udara (sa | | | | | 1,19) | |
| smrtnim ishodom i | | | | | | |
| bez njega) | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Hospitalizacija | 116 (1,6) | 0,5 | 129 (1,8) | 0,6 | 0,90 (0,70 – | 0,419 |
| zbog nestabilne | | | | | 1,16) | |
| angine | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Smrt zbog bilo kog | 547 (7,5) | 2,5 | 537 (7,3) | 2,5 | 1,01 (0,90 – | 0,875 |
| uzroka | | | | | 1,14) | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
| Hospitalizacija | 228 (3,1) | 1,1 | 229 (3,1) | 1,1 | 1,00 (0,83 – | 0,983 |
| zbog srčane | | | | | 1,20) | |
| insuficijencije^(‡) | | | | | | |
+-----------------------+-------------------------------+------------------+---------------+------------------+---------------+------------------+
* Stopa incidence na 100 pacijent‑godina izračunava se kao 100 × (ukupan
broj pacijenata koji imaju ≥ 1 događaja tokom ukupne izloženosti po
ukupnom broju pacijent‑godina praćenja).
^(†) Zasnovano na Cox-ovom modelu stratifikovanom prema regijama. Za
kombinovani cilj ispitivanja, p‑vrednosti odgovaraju ispitivanju
neinferiornosti kojim se želi dokazati da je odnos rizika manji od 1,3.
Za sve ostale ciljeve ispitivanja, p‑vrijednosti odgovaraju ispitivanju
razlika u vrijednosti odnosa rizika.
^(‡) Analiza hospitalizacije zbog srčane insuficijencije prilagođena je
za srčanu insuficijencuju u anamnezi na početku ispitivanja.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu od dostavljanja
rezultata studija lijeka Janumet u svim podgrupama pedijatrijske
populacije sa dijabetes melitusom tip 2 (vidjeti dio 4.2 za informacije
o primjeni u pedijatriji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Janumet
Studija bioekvivalencije kod zdravih ispitanika pokazala je da su
kombinovane tablete lijeka Janumet (sitagliptin/metformin hidrohlorid),
bioekvivalentne istovremenoj primjeni sitagliptin fosfata i metformin
hidrohlorida kao pojedinačnih tableta.
U daljem tekstu navode se farmakokinetičke osobine pojedinačnih aktivnih
supstanci lijeka Janumet.
Sitagliptin
Resorpcija
Sitagliptin se brzo resorbovao nakon oralne primjene doze od 100 mg kod
zdravih ispitanika, uz maksimalne koncentracije u plazmi (srednje
T_(max)) koje su se javljale od 1 do 4 sata nakon doze, srednja
vrijednost PIK-a sitagliptina u plazmi iznosila je 8,53 μM· hr, C_(max)
je iznosila 950 nM. Apsolutna bioraspoloživost sitagliptina iznosi oko
87%. Pošto istovremena primjena obroka bogatog mastima uz sitagliptin
nije imala uticaja na farmakokinetiku, sitagliptin se može primjenjivati
uz hranu ili bez nje.
PIK sitagliptina u plazmi se povećavao proporcionalno dozi.
Proporcionalnost u odnosu na dozu nije utvrđena kod C_(max) i C_(24hr)
(C_(max) se povećala više nego proporcionalno dozi, a C_(24hr) se
povećala manje nego proporcionalno dozi).
Distribucija
Srednja vrijednost volumena distribucije u stanju ravnoteže nakon
primjene jedne intravenske doze sitagliptina od 100 mg kod zdravih
ispitanika iznosila je oko 198 litara. Dio sitagliptina koji se
reverzibilno vezuje za proteine plazme je mali (38%).
Metabolizam
Sitagliptin se primarno eliminiše preko urina u neizmijenjenom obliku, a
metabolizam predstavlja sporedni put eliminacije. Oko 79% sitagliptina
se izlučuje u urinu u neizmijenjenom obliku.
Oko 16% radioaktivnosti se izlučivalo u obliku metabolita sitagliptina
nakon oralne doze [¹⁴C]sitagliptina. Otkriveno je šest metabolita u
tragovima i ne očekuje se da će oni doprinijeti inhibitornom dejstvu
sitagliptina na DDP-4 u plazmi. Studije in vitro ukazale su da je CYP3A4
primarni enzim odgovoran za ograničeni metabolizam sitagliptina, uz
pomoć CYP2C8.
Podaci dobijeni in vitro pokazali su da sitagliptin nije inhibitor CYP
izoenzima CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 ili 2B6 i da nije induktor
CYP3A4 i CYP1A2.
Eliminacija
Oko 100% primijenjene radioaktivnosti se izlučivalo preko fecesa (13%)
ili urina (87%) u periodu od jedne nedjelje nakon primjene oralne doze
[¹⁴C] sitagliptina kod zdravih ispitanika. Prividno terminalno
poluvrijeme eliminacije (t_(1/2)) nakon oralne doze sitagliptina od 100
mg iznosilo je oko 12,4 sata. Sitagliptin se minimalno akumulira nakon
višekratnih doza . Renalni klirens je iznosio oko 350 ml/min.
Eliminacija sitagliptina se primarno odvija putem renalne ekskrecije i
obuhvata aktivnu tubularnu sekreciju. Sitagliptin je supstrat za humani
organski anjonski transporter-3 (hOAT-3), koji može biti uključen u
renalnu eliminaciju sitagliptina. Nije utvrđen klinički značaj hOAT-3 u
transportu sitagliptina. Sitagliptin je i supstrat p-glikoproteina, koji
takođe može biti uključen u posredovanje renalne eliminacije
sitagliptina. Međutim, ciklosporin, inhibitor p-glikoproteina, nije
smanjio renalni klirens sitagliptina. Sitagliptin nije supstrat za
transportere OCT2, OAT1 ili PEPT1/2. Sitagliptin in vitro nije inhibirao
OAT3 (IC50=160 μM) ili p-glikoproteinom (do 250 μM) posredovani
transport pri terapijski relevantnim koncentracijama u plazmi.
Sitagiliptin je u kliničkoj studiji imao mali uticaj na koncentraciju
digoksina u plazmi što je ukazivalo da sitagliptin može biti blagi
inhibitor p-glikoproteina.
Karakteristike kod pacijenata
Farmakokinetika sitagliptina bila je generalno slična kod zdravih
ispitanika i kod pacijenata sa dijabetesom tip 2.
Oštećenje funkcije bubrega
Otvorena studija jedne doze lijeka sprovedena je u cilju evaluacije
farmakokinetike smanjene doze sitagliptina (50 mg) kod pacijenata sa
varijabilnim stepenom hroničnog oštećenja funkcije bubrega u odnosu na
zdrave kontrolne ispitanike. Studija je obuhvatala pacijente sa blagom,
umjerenim i teškim oštećenjem funkcije bubrega kao i pacijente sa ESRD
na hemodijalizi. Dodatno, uticaji oštećenja funkcije bubrega na
farmakokinetiku sitagliptina kod pacijenata sa dijabetesom tipa 2 i
blagim, umjerenim ili teškim oštećenjem funkcije bubrega (uključujući
ESRD) su bili procijenjeni korišćenjem populacione farmakokinetičke
analize.
U poređenju sa zdravim kontrolnim ispitanicima PIK sitagliptina u plazmi
je bio povećan približno 1,2 puta kod pacijenata sa blagom
insuficijencijom bubrega (GFR ≥ 60 do < 90ml/min) i 1,6 puta kod
pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (GFR ≥45 do <
60mL/min). S obzirom da ova povećanja nijesu klinički značajna, kod ovih
pacijenata nije potrebno prilagođavanje doze.
PIK sitagliptina u plazmi je povećan približno 2 puta kod pacijenata sa
umjerenim oštećenjem funkcije bubrega (GFR ≥ 30 do < 45mL/min) i
približno 4 puta kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(GFR< 30mL/min) uključujući pacijenate sa ESRD (završna faza oboljenja
bubrega) na hemodijalizi. Sitagliptin se vrlo malo odstranjivao
hemodijalizom (13,5% u toku tročasovne do četvoročasovne hemodijalize
koja počinje 4 sata nakon doze lijeka).
Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa blagim do umjerenim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor ≤ 9) nije potrebna korekcija doze sitagliptina. Nema
kliničkog iskustva sa pacijentima sa teškim oštećenjem funkcije jetre
(Child-Pugh skor > 9). Međutim, pošto se sitagliptin primarno eliminiše
preko bubrega, ne očekuje se da teško oštećenje funkcije jetre utiče na
farmakokinetiku sitagliptina.
Stariji pacijenti
Nije potrebna korekcija doze u zavisnosti od životnog doba. Sudeći po
podacima iz populacione farmakokinetičke studije u fazi I i fazi II,
životno doba nema klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
sitagliptina. Koncentracije sitagliptina u plazmi bile su oko 19% više
kod starijih ispitanika (od 65 do 80 godina) nego kod mlađih ispitanika.
Pedijatrijski pacijenti
Kod pedijatrijskih pacijenata nijesu sprovođene studije sa
sitagliptinom.
Ostale karakteristike pacijenata
Nijesu neophodne korekcije doza u zavisnosti od pola, rase ili indeksa
tjelesne mase (BMI). Prema
kompozitnoj analizi farmakokinetičkih podataka iz faze I kao i podataka
o populacionoj
farmakokinetici faze I i II, ove karakteristike nemaju klinički
značajnog efekta na farmakokinetiku
sitagliptina.
Metformin
Resorpcija
T_(max) se dostiže 2,5 h nakon oralne doze metformina. Apsolutna
bioraspoloživost tablete od 500 mg metformina iznosi oko 50-60% kod
zdravih ispitanika. Neresorbovan dio nakon oralne doze u fecesu iznosio
je 20-30%.
Resorpcija metformina nakon oralne primjene je zasićena i nepotpuna.
Pretpostavlja se da je farmakokinetika apsorpcije metformina nelinearna.
Koncentracije u plazmi u stabilnom stanju dostižu se za 24-48 h kod
uobičajenih doza i režima doziranja metformina i obično iznose manje od
1 mikrogram/ml. Maksimalan nivo metformina u plazmi (C_(max)) u
kontrolisanim kliničkim ispitivanjima nije prelazio 5 mikrograma/ml čak
ni kod maksimalnih doza.
Hrana umanjuje stopu resorpcije metformina i neznatno je odlaže. Nakon
primjene doze od 850 mg primijećena je maksimalna koncentracija u plazmi
manja za 40%, smanjenje PIK za 25% i produženo vrijeme do maksimalne
koncentracije u plazmi za 35 minuta. Nije poznat klinički značaj ovog
smanjenja.
Distribucija
Vezivanje za proteine iz plazme je zanemarljivo. Metformin ulazi u
eritrocite. Maksimalna vrijednost u krvi je niža od maksimalne
vrijednosti u plazmi i do njih dolazi skoro u isto vrijeme. Crvena krvna
zrnca najvjerovatnije predstavljaju sekundarni prostor distribucije.
Srednja vrijednost volumena distribucije (Vd) bila je u rasponu od 63 do
276 l.
Metabolizam
Metformin se izlučuje u urinu u neizmijenjenom obliku. Kod ljudi nijesu
otkriveni metaboliti.
Eliminacija
Klirens metformina preko bubrega iznosi > 400 ml/min, što ukazuje da se
metformin eliminiše glomerularnom filtracijom i tubularnom sekrecijom.
Prividno terminalno poluvrijeme eliminacije nakon oralne doze iznosi oko
6,5 sati. Kada je oštećena funkcija bubrega, smanjuje se klirens preko
bubrega proporcionalno klirensu kreatinina, pa se produžava poluvrijeme
eliminacije što dovodi do povišenih nivoa metformina u plazmi.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Nijesu sprovedene studije sa lijekom Janumet na životinjama.
Nije primijećena dodatna toksičnost kombinacije metformina i
sitagliptina u 16-nedjeljnim studijama u kojima su psi tretirani ili
samo metforminom ili kombinacijom metformina i sitagliptina. NOEL (engl.
No Observed Effect Level) u tim studijama je primijećen pri izloženosti
sitagliptinu koja je oko 6 puta bila veća od izloženosti kod ljudi i pri
izloženosti metforminu koja je bila oko 2,5 veća od izloženosti kod
ljudi.
Sljedeći podaci predstavljaju saznanja dobijena u studijama koje su
sprovođene pojedinačno sa sitagliptinom ili metforminom.
Sitagliptin
Kod glodara je primijećena toksičnost za bubrege i jetru pri
vrijednostima sistemske izloženosti koje su bile 58 puta više od nivoa
izloženosti kod ljudi, a otkriveno je da je nivo bez uticaja 19 puta
viši od nivoa izloženosti kod ljudi. Kod pacova su primijećene
abnormalnosti sjekutića pri nivou izloženosti koji je bio 67 puta viši
od nivoa kliničke izloženosti; na osnovu podataka iz 14-nedjeljne
studije na pacovima nivo bez efekta kod ovog rezultata bio je 58 puta
viši. Nije poznat značaj ovih saznanja za ljude. Pri nivou izloženosti
koji je bio oko 23 puta viši od nivoa kliničke izloženosti kod pasa su
primijećeni prolazni fizički znaci u vezi sa terapijom, od kojih neki
navode na zaključak o neurotoksičnosti, kao što su disanje otvorenih
usta, salivacija, povraćanje bijelog pjenastog sadržaja, ataksija,
drhtanje, smanjena aktivnost i/ili pogrbljeno držanje tijela. Osim toga,
histološki je primijećena i vrlo blaga do blaga degeneracija skeletnih
mišića pri dozama koje su dovodile do nivoa sistemske izloženosti koji
je bio oko 23 puta viši od nivoa izloženosti kod ljudi. Nivo bez efekta
kod ovog rezultata otkriven je prilikom izloženosti koja je 6 puta viša
od nivoa kliničke izloženosti.
U pretkliničkim studijama se nije pokazalo da je sitagliptin
genotoksičan. Sitagliptin nije bio kancerogen kod miševa. Kod pacova je
bilo povećane incidence adenoma i karcinoma jetre pri nivou sistemske
izloženosti koji je bio 58 puta viši od nivoa izloženosti kod ljudi.
Pošto se pokazalo da je hepatotoksičnost u korelaciji sa stvaranjem
neoplazija na jetri kod pacova, ova povećana incidenca tumora na jetri
kod pacova vjerovatno je bila posljedica hronične toksičnosti za jetru
pri ovoj visokoj dozi. Budući da su bezbjednosne granice visoke (19 puta
veće od nivoa bez uočenog efekta), ove se neoplazije ne smatraju
relevantnim za primjenu lijeka kod ljudi.
Kod mužjaka i ženki pacova kojima se sitagliptin davao prije i u toku
parenja nijesu primijećeni uticaji na plodnost u vezi sa terapijom.
Sitagliptin nije pokazivao neželjena dejstva u studiji
prenatalnog/postnatalnog razvoja koja je sprovedena na pacovima.
Studije reproduktivne toksičnosti pokazale su neznatno terapijski
zavisno povećanje deformacija rebara kod fetusa (nedostatak rebara,
hipoplastična ili talasasta rebra) kod potomaka pacova pri nivoima
sistemske izloženosti koji su bili 29 puta viši od nivoa izloženosti
ljudi. Toksičnost za majku je uočena kod kunića pri 29 puta višem nivou
izloženosti nego kod ljudi. Ova saznanja ne navode na zaključak o
relevantnom riziku po humanu reprodukciju zbog visokih sigurnosnih
granica. Sitagliptin se u znatnoj količini izlučuje u mlijeku pacova
koji su u periodu laktacije (odnos mlijeko/plazma: 4:1).
Metformin
Pretklinički podaci o metforminu ne otkrivaju posebnu opasnost po ljude
na osnovu konvencionalnih studija farmakologije bezbjednosti,
toksičnosti ponovljene doze, genotoksičnosti, kancerogenog potencijala,
reproduktivne toksičnosti.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
celuloza, mikrokristalna (E460)
povidon K29/32 (E1201)
natrijum laurilsulfat
natrijum stearilfumarat
Film:
polivinil alkohol
makrogol 3350
talk (E553b)
titan dioksid (E171)
gvožđe (III) oksid, crveni (E172)
gvožđe (III) oksid, crni (E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi ispod 25°C.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece!
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje su neprovidni blisteri (PVC/PE/PVDC i aluminijum).
Spoljašnje pakovanje sadrži 4 blistera sa 14 film tableta, složiva
kartonska kutija sa 56 film tableta i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputsva za rukovanje lijekom)
Svaki neiskorišćen proizvod ili otpadni materijal treba ukloniti u
skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/23/1452 - 7328
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.10.2012. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 17.05.2023. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine