Jakavi uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jakavi^(®), tableta, 5mg, |
| |
| bočica, 1x60 tableta |
| |
| Jakavi^(®), tableta, 5mg, |
| |
| blister, 4x14 tableta |
| |
| Jakavi^(®,), tableta, 15mg |
| |
| bočica, 1x60 tableta |
| |
| Jakavi^(®), tableta, 15mg, |
| |
| blister, 4x14 tableta |
| |
| Jakavi^(®), tableta, 20mg |
| |
| bočica, 1x60 tableta |
| |
| Jakavi^(®), tableta, 20mg, |
| |
| blister, 4x14 tableta |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Novartis Pharma Stein AG |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Schaffhauserstrasse, 4332 Stein, Švajcarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva |
| | Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | ul.Svetlane Kane Radević br.3, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

[] Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.

+-------------------------------+-------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jakavi^(®), 5 mg, tableta |
| |
| Jakavi^(®),15 mg, tableta |
| |
| Jakavi^(®), 20 mg, tableta |
+-------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | ruksolitinib |
+-------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna tableta od 5 mg sadrži 5 mg ruksolitiniba (u obliku ruksolitinib fosfata) |
| |
| Jedna tableta od 15 mg sadrži 15 mg ruksolitiniba (u obliku ruksolitinib fosfata) |
| |
| Jedna tableta od 20 mg sadrži 20 mg ruksolitiniba (u obliku ruksolitinib fosfata) |
| |
| Ekscipijensi sa potvrđenim farmakološkim djelovanjem: |
| |
| Jedna tableta od 5 mg sadrži 71,45 mg laktoze monohidrata. |
| |
| Jedna tableta od 15 mg sadrži 214,35 mg laktoze monohidrata. |
| |
| Jedna tableta od 20 mg sadrži 285,80 mg laktoze monohidrata. |
| |
| Listu pomoćnih supstanci vidjeti u odjeljku 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tableta. |
| |
| Jakavi, tableta od 5 mg: okrugla, zaobljena, bijela do skoro bijela tableta, prečnika oko 7,5 mm, sa oznakom „NVR“ sa jedne i oznakom „L5“ sa |
| druge strane. |
| |
| Jakavi, tableta od 15 mg: ovalna, zaobljena, bijela do skoro bijela tableta, dimenzija oko 15,0 x 7,0 mm, sa oznakom „NVR“ sa jedne i oznakom |
| „L15“ sa druge strane. |
| |
| Jakavi, tableta od 20 mg: izdužena, zaobljena, bijela do skoro bijela tableta, dimenzija oko 16,5 x 7, 4 mm sa oznakom „NVR“ sa jedne i oznakom |
| „L20“ . |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ruksolitinib je indikovan za terapiju splenomegalije izazvane bolešću ili terapiju simptoma kod odraslih pacijenata sa primarnom mijelofibrozom |
| (poznatom i kao hronična idiopatska mijelofibroza), mijelofibrozom poslije policitemije vere ili mijelofibrozom nakon esencijalne trombocitemije. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju lijekom Jakavi bi trebalo da započne ljekar iskusan u primjeni antikancerskih ljekova. |
| |
| Prije započinjanja terapije lijekom Jakavi treba uraditi kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalni broj leukocita. |
| |
| Kompletnu krvnu sliku, uključujući i diferencijalni broj leukocita treba kontrolisati na svakih 2-4 nedjelje sve dok se doza lijeka Jakavi ne |
| stabilizuje, a potom kako je klinički indikovano (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Doziranje |
| |
| Početna doza |
| |
| Preporučena početna doza lijeka Jakavi je 15 mg dva puta na dan za pacijente čiji je broj trombocita između 100000/mm³ i 200000/mm³, a 20 mg dva |
| puta na dan za pacijente čiji je broj trombocita >200000/mm³. Postoje ograničene informacije za preporuku početne doze kod pacijenata čiji je broj |
| trombocita između 50000/mm³ i <100000/mm³. Maksimalna preporučena početna doza kod ovih pacijenata je 5 mg dva puta na dan i kod ovih pacijenata |
| dozu treba pažljivo titrirati. |
| |
| Podešavanje doze |
| |
| Doze se mogu podešavati na osnovu bezbjednosti i efikasnosti. Terapiju treba obustaviti kad broj trombocita padne na ispod 50000/mm³ ili kada je |
| apsolutni broj neutrofila manji od 500/mm³. Poslije oporavka broja trombocita i neutrofila iznad ovih vrijednosti, doziranje se može ponovo |
| započeti sa 5 mg dva puta na dan i postepeno povećavati na osnovu pažljivog praćenja vrijednosti kompletne krvne slike, uključujući i |
| diferencijalni broj leukocita. |
| |
| Smanjivanje doze treba uzeti u obzir ako broj trombocita padne na ispod 100000/mm³, sa ciljem da se izbjegne kompletna obustava davanja lijeka |
| zbog trombocitopenije. |
| |
| Ako postignuta efikasnost lijeka nije odgovarajuća i ako je broj trombocita i neutrofila zadovoljavajući, doze se mogu povećati za maksimalno 5 mg |
| dva puta na dan. |
| |
| Početnu dozu ne treba povećavati u prve četiri nedjelje terapije, a potom ne češće od jednom na svake 2 nedjelje. |
| |
| Maksimalna doza lijeka Jakavi iznosi 25 mg dva puta na dan. |
| |
| Podešavanje doze uz istovremenu terapiju snažnim CYP3A4 inhibitorima ili flukonazolom |
| |
| Kada se lijek Jakavi daje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili dvojnim inhibitorima enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazol) doza lijeka |
| Jakavi treba da se smanji za približno 50% i primjenjuje dva puta dnevno (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Dok se istovremeno primaju snažni inhibitori CYP3A4 ili dvojni inhibitori enzima CYP2C9 i CYP3A4 preporučuje se češća kontrola (npr. dva puta |
| nedjeljno) hematoloških parametara i kliničkih znakova i simptoma neželjenih reakcija povezanih sa lijekom Jakavi. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega |
| |
| Nije potrebno posebno podešavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim poremećajem bubrežene funkcije. |
| |
| Kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije (klirens kreatinina manji od 30 mL/min) preporučena početna doza određena na osnovu broja |
| trombocita treba da se smanji za otprilike 50% i primjenjuje dva puta dnevno. Pacijente treba pažljivo pratiti u odnosu na parametare bezbjednosti |
| i efikasnosti dok primaju terapiju lijekom Jakavi. |
| |
| Podaci o najboljim opcijama doziranja za pacijente u terminalnom stadijumu bubrežne bolesti (ESRD) na hemodijalizi su ograničeni. |
| Farmakokinetička/farmakodinamska simulacija zasnovana na raspoloživim podacima za ovu populaciju ukazuje da početna doza za pacijente sa ESRD na |
| hemodijalizi treba da bude pojedinačna doza od 15-20 mg ili dvije doze od 10 mg uzete sa razmakom od 12 sati, koja se daje po završetku |
| hemodijalize i to samo onog dana kada se hemodijaliza obavlja. Pojedinačna doza od 15 mg se preporučuje pacijentima čiji je broj trombocita između |
| 100000/mm³ i 200000/mm³. Pojedinačna doza od 20 mg ili dvije doze od po 10 mg uzete sa razmakom od 12 sati se preporučuju pacijentima čiji je broj |
| trombocita >200000/mm³. Naredne doze (pojedinačne doze ili dvije doze od po 10 mg uzete sa razmakom od 12 sati) treba primijeniti na dan same |
| dijalize, pošto se dijaliza završi. Ove preporuke za doziranje su bazirane na simulaciji i bilo koja modifikacija doze u terminalnom stadijumu |
| bubrežne bolesti (ESRD) trebalo bi da bude praćena monitoringom bezbjednosti i efikasnosti kod svakog pacijenta posebno. Nema podataka o doziranju |
| kod pacijenata koji se podvrgavaju peritonealnoj dijalizi ili kontinuiranoj venovenskoj hemofiltraciji (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Kod pacijenata sa bilo kojim poremećajem funkcije jetre preporučena početna doza na osnovu broja trombocita treba da se smanji za približno 50% i |
| primjenjuje dva puta dnveno. Naredne doze treba da se podese na osnovu pažljivog praćenja bezbjednosti i efikasnosti. Pacijentima sa poremećajem |
| funkcije jetre, dok uzimaju lijek Jakavi, treba da se uradi kompletna krvna slika, uključujući i diferencijalni broj leukocita, najmanje jednom |
| nedjeljno ili na dvije nedjelje tokom prvih 6 nedjelja poslije započinjanja terapije lijekom Jakavi, a zatim kako je klinički indikovano po |
| stabilizaciji funkcije jetre i krvne slike. Doza lijeka Jakavi može da se podešava kako bi se smanjio rizik od citopenije. |
| |
| Stariji pacijenti (≥65 godina) |
| |
| Ne postoje preporuke za dodatno podešavanje doze kod starijih pacijenata. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Jakavi kod djece mlađe od 18 godina. Podaci nisu dostupni (vidjeti odjeljak 5.1). |
| |
| Obustava terapije |
| |
| Terapija može da se nastavi sve dok je odnos koristi i rizika pozitivan. Međutim, terapija može da se obustavi 6 mjeseci nakon započinjana |
| terapije ako nema smanjenja veličine slezine ili ublažavanja simptoma. |
| |
| Preporučuje se da se, kod pacijenata koji su pokazali određeni stepen kliničkog poboljšanja, terapija ruksolitinibom obustavi ako se održava |
| uvećanje slezine u dužinu za 40% u poređenju sa vrijednošću na početku terapije ( |
| |
| što otprilike odgovara povećanju zapremine slezine od oko 25%), a nema više vidljivog dodatnog poboljšanja simptoma povezanih sa bolešću. |
| |
| Način primjene |
| |
| Lijek Jakavi se uzima oralno, sa hranom ili bez nje. |
| |
| Ako se propusti doza, pacijent ne treba da uzima dodatnu dozu, ali treba da uzme narednu, kako je propisano. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u odjeljku 6.1. |
| |
| Trudnoća i dojenje. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mijelosupresija |
| |
| Terapija lijekom Jakavi može da izazove hematološke neželjene reakcije na lijek, uključujući trombocitopeniju, anemiju i neutropeniju. Kompletna |
| krvna slika, uključujući i diferencijalni broj leukocita moraju da se urade prije započinjanja terapije lijekom Jakavi. Terapiju treba obustaviti |
| kod pacijenata sa brojem trombocita ispod 50000/mm³ odnosno kod kojih je apsolutni broj neutrofila ispod 500/mm³ (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Primijećeno je da je razvoj trombocitopenije tokom terapije verovatniji kod pacijenata sa niskim brojem trombocita (<200000/mm³) na početku |
| terapije. |
| |
| Trombocitopenija je po pravilu reverzibilna i obično se kontroliše smanjenjem doze ili privremenom obustavom lijeka Jakavi (vidjeti odjeljke 4.2 i |
| 4.8). Međutim, ako je to klinički indikovano, može biti potrebna i transfuzija trombocita. |
| |
| Pacijentima koji razviju anemiju može biti potrebna transfuzija. Takođe treba da se uzme u obzir podešavanje doze za pacijente koji razvijaju |
| anemiju. |
| |
| Kod pacijenata koji imaju nivo hemoglobina ispod 10,0 g/dL na početku terapije postoji i veći rizik od pada hemoglobina na nivo ispod 8,0 g/dL u |
| toku terapije u poređenju sa pacijentima koji imaju viši početni nivo hemoglobina (79,3% prema 30,1%). Češća kontrola hematoloških parametara i |
| kliničkih znakova i simptoma neželjenih reakcija povezanih sa lijekom Jakavi preporučuje se kod pacijenata kod kojih je na početku terapije nivo |
| hemoglobina manji od 10,0 g/dL. |
| |
| Neutropenija (apsolutni boj neutrofila <500) je po pravilu bila reverzibilna i mogla je da bude kontrolisana privremenom obustavom terapije |
| ruksolitinibom (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). |
| |
| Kompletnu krvnu sliku treba kontrolisati kako je klinički indikovano i dozu podešavati po potrebi (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.8). |
| |
| Infekcije |
| |
| Kod pacijenata treba procjenjivati i rizik od razvoja teških bakterijskih, mikobakterijskih, gljivičnih i virusnih infekcija. Kod pacijenata koji |
| primaju lijek Jakavi zbog mijelofibroze zabilježena je tuberkuloza. Prije početka liječenja, kod pacijenata treba proveriti postojanje aktivne ili |
| inaktivne („latentne“) tuberkuloze, prema lokalnim preporukama. To može uključivati anamnezu, mogući prethodni kontakt sa tuberkulozom i/ili |
| odgovarajuće nalaze, kao što je rendgen pluća, tuberkulinski test i/ili test otpuštanja interferona gama, u skladu sa mogućnostima. Ljekare koji |
| propisuju lijek podsjećamo na rizik od lažno negativnog tuberkulinskog kožnog testa, posebno kod pacijenata koji su teško bolesni ili |
| imunokompromitovani. Terapiju lijekom Jakavi ne bi trebalo započinjati dok se ne izliječi svaka aktivna ozbiljna infekcija. Ljekari treba da |
| pažljivo posmatraju pacijente koji primjenjuju lijek Jakavi kako bi uočili znakove i simptome infekcije i odmah započeli sa odgovarajućom |
| terapijom (vidjeti odjeljak 4.8). |
| |
| Herpes zoster |
| |
| Ljekari treba pacijentima da objasne koji su rani znaci i simptomi herpes zostera, uz savjet da terapiju ove infekcije treba započeti što je prije |
| moguće. |
| |
| Progresivna multifokalna leukoencefalopatija |
| |
| Progresivna multifokalna leukoencefalopatija (PML) zabilježena je kod terapije mijelofibroze lijekom Jakavi. Ljekari moraju posebno paziti na |
| simptome koji upućuju na PML, koje pacijenti možda neće primijetiti (npr. kognitivni neurološki ili psihijatrijski simptomi ili znaci). Potrebno |
| je pratiti pacijente zbog moguće pojave ili pogoršanja bilo kojeg od tih simptoma ili znakova, a ako se takvi simptomi/znaci pojave, potrebno je |
| razmotriti upućivanje neurologu ili odgovarajuće dijagnostičke mjere za PML. Ako postoji sumnja na PML, dalje doziranje treba obustaviti dok se ne |
| isključi PML. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Poremećaj funkcije bubrega |
| |
| Početnu doza lijeka Jakavi treba smanjiti kod pacijenata s teškim poremećajem bubrežne funkcije. Za pacijente sa terminalnim bubrežnim oboljenjem |
| koji su na hemodijalizi početna doza treba da se bazira na broju trombocita (vidjeti odjeljak 4.2). Naredne doze (pojedinačna primjena ili dvije |
| doze od 10 mg date u razmaku od 12 sati) treba da se daju na dan kada se radi hemodijaliza i to po završetku hemodijalize. Dodatna podešavanja |
| doze treba da se rade uz pažljivu procjenu bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Početna doza lijeka Jakavi treba da bude smanjena za otprilike 50% kod pacijenata sa poremećajem funkcije jetre. Dalja podešavanja doze treba da |
| se zasnivaju na procjeni bezbjednosti i efikasnosti ovog lijeka (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2). |
| |
| Interakcije |
| |
| Ako se lijek Jakavi daje istovremeno sa snažnim inhibitorima CYP3A4 ili dvojnim inhibitorima enzima CYP2C9 i CYP3A4 (npr. flukonazol) njegova doza |
| treba da se smanji za približno 50% i primjenjuje dva puta dnevno (za praćenje učestalosti vidjeti odjeljke 4.2 i 4.5). |
| |
| Istovremena upotreba citoreduktivnih terapija ili hematopoetskih faktora rasta sa lijekom Jakavi nije ispitivana. Bezbjednost i efikasnost ovakve |
| istovremene terapije nije poznata (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Dejstvo nagle obustave lijeka |
| |
| Po obustavi ili potpunom prekidu terapije lijekom Jakavi, moguće je da se simptomi mijelofibroze ponovo jave u periodu od približno nedjelju dana. |
| Bilo je slučajeva da su pacijenti koji su prestali da uzimaju lijek Jakavi, imali i teže događaje, a posebno u slučaju istovremenog prisustva |
| druge bolesti. Nije utvrđeno da li je nagla obustava lijeka Jakavi doprinijela ovim događajima. Osim ako nagla obustava nije neophodna, trebalo bi |
| razmotriti postepeno smanjivanje doze lijeka Jakavi, iako nije dokazana korist od postepenog smanjivanja doze. |
| |
| Pomoćne supstance |
| |
| Lijek Jakavi sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim, nasljednim problemima nepodnošenja galaktoze, deficijencijom Lapp laktaze ili |
| malapsorpcijom glukoze-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ispitivanja interakcija rađena su samo kod odraslih. |
| |
| Ruksolitinib se eliminiše metabolisanjem putem CYP3A4 i CYP2C9. Prema tome, ljekovi koji inhibiraju ove enzime mogu da dovedu do povećane |
| izloženosti ruksolitinibu. |
| |
| Interakcije zbog kojih dolazi do smanjenja doze ruksolitiniba |
| |
| Inhibitori CYP3A4 |
| |
| Snažni CYP3A4 inhibitori (kao što su, između ostalih, boceprevir, klaritromicin, indinavir, itrakonazol, ketokonazol, lopinavir/ritonavir, |
| ritonavir, mibefradil, nefazodon, nelfinavir, posakonazol, sakvinavir, telaprevir, telitromicin, vorikonazol) |
| |
| Kod zdravih ispitanika istovremeno davanje lijeka Jakavi (jedna doza od 10 mg) sa snažnim inhibitorom CYP3A4, ketokonazolom, dovodilo je do |
| povećanja C_(max) (maksimalna koncentracija u plazmi) ruksolitiniba za 33% i povećanja PIK (površina ispod krive) ruksolitiniba za 91%, u odnosu |
| kada je dat samo ruksolitinib. Poluvrijeme eliminacije je bilo produženo sa 3,7 na 6,0 h kada se istovremeno primjenjivao ketokonazol. |
| |
| Kada se lijek Jakavi daje uz snažne CYP3A4 inhibitore njegova pojedinačna doza treba da se smanji za približno 50% i primjenjuje se dva puta |
| dnevno. Pacijente treba pažljivo kontrolisati (npr. dva puta nedjeljno) na citopenije, a dozu podešavati na osnovu bezbjednosti i efikasnosti |
| (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Dvojni CYP2C9 i CYP3A4 inhibitori |
| |
| Na osnovu in silico modelovanja treba razmotriti smanjenje doze za 50% kada se koriste ljekovi koji su dvojni inhibitori CYP2C9 i CYP3A4 enzima |
| (npr. flukonazol). |
| |
| Induktori enzima |
| |
| CYP3A4 induktori (kao što su, između ostalih, avasimib, karbamazepin. fenobarbital, fenitoin, rifabutin, rifampin (rifampicin), kantarion |
| (Hypericum perforatum)) |
| |
| Pacijente treba pažljivo pratiti i dozu podešavati na osnovu bezbjednosti i efikasnosti (vidjeti odjeljak 4.2). |
| |
| Kod zdravih ispitanika koji su primali ruksolitinib (pojedinačna doza od 50 mg) poslije snažnog induktora CYP3A4 rifampicina (dnevna doza od 600 |
| mg tokom 10 dana), PIK ruksolitiniba bila je 70% niža nego poslije davanja samog lijeka Jakavi. Izloženost aktivnim metabolitima ruksolitiniba |
| ostala je neizmijenjena. Sveukupno, farmakodinamska aktivnost ruksolitiniba bila je slična, ukazujući na to da je indukcija CYP3A4 dovela do |
| minimalnih promjena u farmakodinamici. Međutim, ovo bi moglo da bude povezano s tim što visoka doza ruksolitiniba dovodi do farmakodinamskog |
| dejstva blizu E_(max). Moguće je i da će kod pojedinačnog pacijenta biti potrebno povećanje doze ruksolitiniba kada se započinje liječenje snažnim |
| induktorom enzima. |
| |
| Druge interakcije sa ruksolitinibom koje treba uzeti u obzir |
| |
| Blagi ili umjereni inhibitori CYP3A4 (kao što su, između ostalih, ciprofloksacin, eritromicin, amprenavir, atazanavir, diltiazem, cimetidin) |
| |
| Kod zdravih ispitanika, istovremeno davanje ruksolitiniba (pojedinačna doza od 10 mg) sa eritromicinom 500 mg dva puta na dan tokom četiri dana |
| dovodila je do povećanja C_(max) ruksolitiniba za 8% i povećanja PIK za 27%, u odnosu kada je dat samo ruksolitinib. |
| |
| Ne preporučuje se podešavanje doze kada se ruksolitinib daje istovremeno sa blagim do umjerenim inhibitorima CYP3A4 (npr. eritromicin). Međutim, |
| pacijente treba pažljivo pratiti da se identifikuje eventualna citopenija kada se započinje terapija umjerenim inhibitorom CYP3A4. |
| |
| Dejstva ruksolitiniba na druge ljekove |
| |
| Oralni kontraceptivi |
| |
| Nisu rađena ispitivanja intrerakcija sa oralnim kontraceptivima. |
| |
| Supstance koje se metabolišu preko CYP3A4 |
| |
| Ne može se isključiti da ruksolitinib inhibira CYP3A4 u crijevima. Može se javiti povećana sistemska izloženost supstancama koje se metabolišu |
| pomoću CYP3A4, posebno onima koje podliježu ekstenzivnom metabolizmu u crijevima. Savetuje se praćenje bezbjednosti kada se oralno primjenjuju |
| supstance koje se metabolišu preko CYP3A4 kombinovano sa ruksolitinibom. Ova interakcija će najverovatnije biti minimalna ako se vrijeme između |
| davanja dva lijeka maksimalno produži. |
| |
| Supstance koje se transportuju pomoću P-glikoproteina ili drugih transportera |
| |
| Ruksolitinib može da inhibira P-glikoprotein i protein rezistencije kancera dojke (BCRP) u crijevima. Ovo može da dovede do povećane sistemske |
| izloženosti supstratima ovih transportera, kao što su dabigatran eteksilat, ciklosporin, rosuvastatin i potencijalno digoksin. Savetuje se |
| terapijsko praćenje lijeka (TDM) ili kliničko praćenje primijenjene supstance. |
| |
| Moguće je i da potencijalna inhibicija P-gp i BCRP u crijevima može biti minimalna ako se vrijeme između davanja dva lijeka maksimalno produži. |
| |
| Hematopoetski faktori rasta |
| |
| Istovremena primjena hematopoetskih faktora rasta i lijeka Jakavi nije ispitivana. Nije poznato da li inhibicija Janus vezane kinaze (JAK) lijekom |
| Jakavi smanjuje efikasnost hematopoetskih faktora rasta, niti da li hematopoetski faktori rasta utiču na efikasnost lijeka Jakavi (vidjeti |
| odjeljak 4.4). |
| |
| Citoreduktivne terapije |
| |
| Istovremena upotreba citoreduktivnih terapija i lijeka Jakavi nije ispitivana. Bezbjednost i efikasnost ove kombinacije nije utvrđena (vidjeti |
| odjeljak 4.4). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća i kontracepcija kod žena |
| |
| Nema podataka o upotrebi lijeka Jakavi kod trudnica. |
| |
| Ispitivanja na životinjama su pokazala da je ruksolitinib embriotoksičan i fetotoksičan. Teratogenost nije zabilježena kod pacova ili kunića. |
| Međutim, granice izloženosti u poređenju sa najvećim kliničkim dozama bile su niske, pa su rezultati stoga od ograničenog značaja za ljude |
| (vidjeti odjeljak 5.3). Nije poznato koliki je potencijalni rizik po ljude. Kao mjera predostrožnosti, upotreba lijeka Jakavi tokom trudnoće je |
| kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Žene koje mogu da rađaju treba da koriste djelotvornu kontracepciju tokom terapije lijekom Jakavi. Ako do |
| trudnoće ipak dođe tokom terapije lijekom Jakavi, mora se obaviti analiza koristi i rizika za svaku pacijentkinju posebno, uz pažljivo praćenje |
| vezano za potencijalne rizike po fetus (vidjeti odjeljak 5.3). |
| |
| Dojenje |
| |
| Jakavi se ne smije koristiti tokom dojenja (vidjeti odjeljak 4.3), pa stoga dojenje treba obustaviti kada se započne terapija. Nije poznato da li |
| se ruksolitinib i/ili njegovi metaboliti izlučuju u humano mlijeko. Ne može se isključiti rizik po dijete koje se doji. Raspoloživi |
| farmakodimanski/toksikološki podaci dobijeni na životinjama pokazuju da se ruksolitinib i njegovi metaboliti izlučuju u mlijeku (vidjeti odjeljak |
| 5.3). |
| |
| Fertilitet |
| |
| Nema podataka o dejstvu ruksolitiniba na fertilitet kod ljudi. U ispitivanjima na životinjama nije zapaženo nikakvo dejstvo na fertilitet. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jakavi nema ili ima zanemarljivo sedativno dejstvo. Međutim, pacijenti koji osjete vrtoglavicu nakon primjene ruksolitiniba ne treba da upravljaju |
| ni vozilima, ni mašinama. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Najčešće prijavljene neželjene reakcije na lijek bile su trombocitopenija i anemija. |
| |
| Hematološke neželjene reakcije na lijek (bilo koji stepen po Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje [CTCAE] (Common |
| Terminology Criteria for Adverse Events)) uključile su anemiju (82,4%), trombocitopeniju (69,8%) i neutropeniju (15,6%). |
| |
| Anemija, trombocitopenija i neutropenija su dozno zavisna neželjena dejstva. |
| |
| Tri najčešće nehematološke neželjene reakcije na lijek bile su: pojava modrica (21,3%), vrtoglavica (15,0%) i glavobolja (13,9%). |
| |
| Tri najčešće nehematološke laboratorijske abnormalnosti bile su: povišeni nivo alanin aminotransferaze (26,9%), povišeni nivoi aspartat |
| aminotransferaze (19,3%) i hiperholesterolemija (16.6%). |
| |
| Kao što se i očekivalo, kod produženog vremena praćenja, kumulativna frekvencija nekih neželjenih događaja je rasla tokom trogodišnjeg praćenja |
| bezbjednosnih podataka kod 457 pacijenata sa mijelofibrozom koji su primali ruksolitinib tokom randomizovanih i produženih perioda faze 3 dvije |
| pivotalne studije (srednje vrijeme izloženosti je 33,2 mjeseca u COMFORT-I i COMFORT-II za pacijente koji su prvobitno randomizovani na |
| ruksolitinib). Evaluacija je uključivala podatke pacijenata koji su prvobitno randomizovani na ruksolitinib (N=301) i pacijenata koji su primili |
| ruksolitinib nakon prelaska iz kontrolne terapijske grupe (N=156). Sa ovim ažuriranim podacima, prekid terapije zbog neželjenih dejstava je |
| zabilježen kod 17,1% pacijenata liječenih ruksolitinibom. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija na lijek iz kliničkih ispitivanja |
| |
| U programu kliničkih ispitivanja ozbiljnost neželjene reakcije na lijek procijenjivana je na bazi CTCAE, gdje se definišu kao stepen 1 = blago, |
| stepen 2 = umjereno, stepen 3 = ozbiljno i stepen 4=životno ugrožavajuće. |
| |
| Neželjene reakcije na lijek iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) navedene su po MedDRA klasi sistema organa. U svakoj klasi sistema organa, |
| neželjene reakcije na lijek rangirane su po učestalosti, prvo su najčešće. Uz to, koriste se i odgovarajuće kategorije učestalosti za svaku |
| neželjenu reakciju na lijek po sljedećoj konvenciji: veoma česte (≥1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke |
| (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetke (<1/10000). |
| |
| Tabela 1 Procenat pacijenata sa neželjenim reakcijama na lijek u kliničkim ispitivanjima* |
| |
| +--------------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Neželjena reakcija na | Ruksolitinib – pacijenti sa mijelofibrozom N=301* | |
| | lijek | | |
| +--------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+ |
| | | Svi | CTCAE stepen | Kategorija | |
| | | | | | |
| | | CTCAE | ¾^(c) (%) | učestalosti | |
| | | | | | |
| | | stepeni^(c) (%) | | | |
| +--------------------------+-------------------+---------------------------------------+-------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Infekcije urinarnog | 12,3 | 1,0 | Veoma često | |
| | trakta^(a,d) | | | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Herpes zoster^(a,d) | 4,3 | 0,3 | Često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Tuberkuloza^(e) | 0,27 | 0,27 | Povremeno | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | | |
| | krvi i limfnog | | |
| | sistema^(b,d) | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Anemija | 82,4 | 42,5 | Veoma često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Trombocitopenija | 69,8 | 11,3 | Veoma često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Neutropenija | 15,6 | 6,6 | Veoma često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Krvarenje (svako | 32,6 | 4,7 | Veoma često | |
| | krvarenje uključujući | | | | |
| | intrakranijalno, i | | | | |
| | gastrointestinalno | | | | |
| | krvarenje, pojavu | | | | |
| | modrica/podliva i druga | | | | |
| | krvarenja) | | | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Intrakranijalno | 1,0 | 1,0 | Često | |
| | krvarenje | | | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Gastrointestinalno | 5,0 | 1,3 | Često | |
| | krvarenje | | | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Modrice | 21,3 | 0,3 | Veoma često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Ostala krvarenja | 13,3 | 2,3 | Veoma često | |
| | (uključujući epistaksu, | | | | |
| | post-proceduralnu | | | | |
| | hemoragiju i hematuriju) | | | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Povećanje tjelesne | 10,0 | 1,3 | Veoma često | |
| | mase^(a) | | | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Hiperholesterolemija^(b) | 16,6 | 0 | Veoma često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Vrtoglavica^(a) | 15,0 | 0,3 | Veoma često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Glavobolja^(a) | 13,9 | 0,5 | Veoma često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Flatulencija^(a) | 2,9 | 0 | Često | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Povišen nivo alanin | 26,9 | 1,3 | Veoma često | |
| | aminotransferaze^(b) | | | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | Povišen nivo aspartat | 19,3 | 0 | Veoma često | |
| | aminotransferaze^(b) | | | | |
| +--------------------------+---------------------------------------+-------------------+-------------------+ |
| | * Pacijenti sa mijelofibrozom su randomizovani i liječeni ruksolitinibom u fazi 3 pivotalnih studija | |
| | COMFORT-I i COMFORT-II. | |
| | | |
| | ^(a) Učestalosti se zasnivaju na podacima o neželjenim događajima. | |
| | | |
| | - Ispitanik kod koga se neka neželjena reakcija na lijek javlja više puta uzima se samo jednom u | |
| | kategoriji te neželjene reakcije. | |
| | | |
| | - Neželjene reakcije su samo one koje su prijavljene tokom terapije ili do 28 dana po posljednjem | |
| | primanju terapije. | |
| | | |
| | ^(b) Učestalost se zasniva na laboratorijskim vrijednostima. | |
| | | |
| | - Ispitanik kod koga se neka neželjena reakcija na lijek javlja više puta uzima se samo jednom u | |
| | kategoriji te neželjene reakcije. | |
| | | |
| | - Neželjene reakcije su samo one koje su prijavljene tokom terapije ili do 28 dana po posljednjem | |
| | primanju terapije. | |
| | | |
| | ^(c) Zajedničkim terminološkim kriterijumima za neželjene događaje [CTCAE] verzija 3.0; stepen 1 = | |
| | blago, stepen 2 = umjereno, stepen 3 = ozbiljno i stepen 4= životno ugrožavajuće | |
| | | |
| | ^(d) O ovim neželjenim reakcijama se govori u tekstu. | |
| | | |
| | ^(e) Učestalost se zasniva na svim pacijentima izloženim ruksolitinibu u kliničkim ispitivanjima | |
| | (N=4755) | |
| +----------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| |
| Po obustavi lijeka moguće je da se pacijentu ponovo pojave simptomi mijelofibroze kao što su zamor, bol u kostima, visoka temperatura, pruritus, |
| noćno znojenje, simptomatska splenomegalija i gubitak tjelesne mase. U kliničkim ispitivanjima ukupni skor simptoma za mijelofibrozu postepeno se |
| vraća na početne vrijednosti u roku od 7 dana po obustavi primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija na lijek |
| |
| Anemija |
| |
| U kliničkim studijama faze 3, srednje vrijeme do početka prve CTCAE stepena 2 ili više, anemije iznosilo je 1,5 mjesec. Jedan pacijent (0,3%) je |
| prekinuo terapiju zbog anemije. |
| |
| Kod pacijenata koji primaju lijek Jakavi srednje smanjenje nivoa hemoglobina je dostiglo najniži nivo od približno 10 g/l ispod početne |
| vrijednosti poslije 8 do 12 nedjelja terapije, a potom se postepeno oporavljao i dostigao novi ravnotežni nivo koji je bio otprilike 5 g/l ispod |
| početne vrijednosti. Ovaj obrazac je zabilježen kod pacijenata nezavisno od toga da li su tokom terapije primali transfuziju. |
| |
| U randomizovanom, placebom kontrolisanom kliničkom ispitivanju COMFORT-I 60,6% pacijenata koji su liječeni lijekom Jakavi i 37,7% pacijenata koji |
| su primali placebo, primili su transfuziju eritrocita tokom randomizovane terapije. U studiji COMFORT-II stopa primljenih transfuzija |
| koncentrovanih eritrocita je bila 53,4% u grupi sa lijekom Jakavi i 41,1 % kod pacijenata koji su dobijali najbolju raspoloživu terapiju. |
| |
| Trombocitopenija |
| |
| U kliničkim studijama faze 3 kod pacijenata koji su razvili trombocitopeniju stepena 3 ili 4, srednje vrijeme do njene pojave bilo je oko 8 |
| nedjelja. Trombocitopenija je po pravilu bila reverzibilna nakon smanjenja doze ili potpune obustave terapije. Srednje vrijeme do oporavka broja |
| trombocita na vrijednosti preko 50000/mm³ iznosilo je 14 dana. Tokom perioda randomizacije transfuzije trombocita primijenjene su kod 4,7% |
| pacijenata koji su primali lijek Jakavi i kod 4,0% pacijenata koji su primali kontrolne terapije. Do obustave terapije zbog trombocitopenije došlo |
| je kod 0,7% pacijenata koji su primali lijek Jakavi i 0,9% pacijenata koji su primali kontrolne terapije. Pacijenti kojima je broj trombocita |
| prije započinjanja terapije lijekom Jakavi bio od 100000/mm³ do 200000/mm³ imali su veću učestalost trombocitopenije stepena 3 ili 4 u poređenju |
| sa pacijentima koji imaju >200000/mm³ trombocita (64,2% prema 38,5%). |
| |
| Neutropenija |
| |
| U kliničkim studijama faze 3 kod pacijenata koji su razvili neutropeniju stepena 3 ili 4, srednje vrijeme do njenog početka bilo je oko 12 |
| nedjelja. Tokom perioda randomizacije odlaganje ili smanjenje doze zbog neutropenije prijavljeno je kod 1,0% pacijenata, a kod 0,3% pacijenata |
| terapija je prekinuta zbog neutropenije. |
| |
| Krvarenje |
| |
| U fazi 3 pivotalnih studija pojava krvarenja (uključujući intrakranijalno i gastrointestinalno, pojavu modrica i ostale događaje krvarenja) |
| prijavljeni su kod 32,6% pacijenata izloženih lijeku Jakavi i 23,2% pacijenata izloženih referentnim terapijama (placebo ili najbolja raspoloživa |
| terapija). Učestalost događaja stepena 3-4 bila je slična kod pacijenata koji su primjenjivali lijek Jakavi ili referentne terapije (4,7% prema |
| 3,1%). Kod najviše pacijenata sa događajima krvarenja tokom terapije, prijavljivana je pojava modrica (65,3%). Događaj pojave modrica je češće |
| prijavljivan kod pacijenata koji su uzimali lijek Jakavi nego kod onih koji su primali referentnu terapiju (21,3% prema 11,6%). Intrakranijalno |
| krvarenje prijavljeno je kod 1% pacijenata izloženih lijeku Jakavi i 0,9% pacijenata izloženih referentnim terapijama. Gastrointestinalno |
| krvarenje prijavljeno je kod 5,0% pacijenata izloženih lijeku Jakavi u poređenju sa 3,1% pacijenata izloženih referentnim terapijama. Ostali |
| događaji krvarenja (uključujući događaje kao što su epistaksa, post-proceduralna hemoragija i hematurija) prijavljeni su kod 13,3% pacijenata na |
| terapiji lijekom Jakavi i 10,3% pacijenata izloženih referentnim terapijama. |
| |
| Infekcije |
| |
| U fazi 3 pivotalnih kliničkih studija, infekcije urinarnog trakta stepena 3 ili 4 prijavljene su kod 1,0% pacijenata, herpes zoster kod 4,3% i |
| tuberkuloza kod 1,0%. |
| |
| Povišeni sistolni krvni pritisak |
| |
| U fazi 3 pivotalnih kliničkih studija povećanje sistolnog krvnog pritiska od 20 mmHg ili više u poređenju sa početnim vrijednostima prijavljeno je |
| kod 31,5% pacijenata prilikom bar jedne posjete u poređenju sa 19,5% pacijenata iz kontrolne grupe. U studiji COMFORT-I srednje povećanje |
| sistolnog krvnog pritiska u odnosu na početnu vrijednost iznosilo je 0-2 mmHg kod onih koji su primali lijek Jakavi u poređenju sa smanjenjem od |
| 2-5 mmHg u grupi koja je primala placebo. U studiji COMFORT-II srednje vrijednosti su se malo razlikovale između pacijenata koji su primali |
| ruksolitinib, i onih u kontrolnoj grupi. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik |
| primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne |
| Gore (CALIMS): |
| |
| Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax:+382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.calims.me |
| |
| nezeljenadejstva@calims.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema poznatog antidota za predoziranje lijekom Jakavi. Pojedinačne doze od maksimalno 200 mg primijenjene akutno su prihvatljivo podnošene. |
| Ponavljano davanje doza većih od preporučenih povezuje se sa pojačanom mijelosupresijom, uključujući leukopeniju, anemiju i trombocitopeniju. |
| Treba primijeniti odgovarajuću suportivnu terapiju. |
| |
| Ne očekuje se da hemodijaliza ubrza eliminaciju ruksolitiniba. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antioneoplastični lijekovi, inhibitori protein |
| | kinaze |
+---------------------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XE18 |
+---------------------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Ruksolitinib je selektivni inhibitor Janus vezane kinaze (JAKs – Janus Associated Kinases) JAKl i JAK2 (IC₅₀ vrijednosti od 3,3 nM za JAKl i 2,8 |
| nM za JAK2 enzime). Oni su posrednici u signalizaciji brojnih citokina i faktora rasta koji su važni za hematopoezu i imunu funkciju. |
| |
| Mijelofibroza je mijeloproliferativna neoplazma za koju se zna da je povezana sa poremećenom signalizacijom JAKl i JAK2. Smatra se da osnova ovog |
| poremećaja uključuje visoke nivoe citokina u cirkulaciji koji aktiviraju metabolički put JAK-STAT, mutaciju za prekid funkcije kao što je |
| JAK2V617F i stišavanje negativnih regulatornih mehanizama. Pacijenti sa mijelofibrozom ispoljavaju poremećenu signalizaciju JAK nezavisno od |
| statusa mutacije JAK2V617F. |
| |
| Ruksolitinib inhibira signalizaciju JAK-STAT i ćelijsku proliferaciju celularnih modela hematoloških maligniteta zavisnih od citokina, kao i Ba/F3 |
| ćelija koje postaju nezavisne od citokina sa ekspresijom JAK2V617F mutiranog proteina, a IC₅₀ se kreće u rasponu od 80-320 nM. |
| |
| Farmakodinamska dejstva |
| |
| Ruksolitinib inhibira citokinom indukovanu STAT3 fosforilaciju u punoj krvi zdravih ispitanika i pacijenata sa mijelofibrozom. Ruksolitinib dovodi |
| do maksimalne inhibicije STAT3 fosforilacije 2 sata poslije doziranja, a ona se vraća na vrijednosti blizu početnih nakon isteka 8 h i kod zdravih |
| ispitanika i kod pacijenata sa mijelofibrozom, što govori da ne postoji akumulacija ni osnovnog jedinjenja, ni aktivnih metabolita. |
| |
| Početna povećanja markera inflamacije, kao što su TNFa, IL-6 i CRP, povezanih sa konstitucionalnim simptomima, kod ispitanika sa mijelofibrozom |
| smanjeni su u toku terapije ruksolitinibom. Tokom vremena pacijenti sa mijelofibrozom nisu postali refraktorni na farmakodinamska dejstva terapije |
| ruksolitinibom. |
| |
| U temeljnoj studiji QT intervala kod zdravih ispitanika, nije bilo naznaka dejstva ruksolitiniba na produžavanje QT/QTc kada su davane pojedinačne |
| doze veće od terapijskih (200 mg), što govori da ruksolitinib ne djeluje na repolarizaciju srca. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Sprovedene su dvije randomizovane kliničke studije faze 3 (COMFORT-I i COMFORT-II) kod pacijenata sa mijelofibrozom (primarna mijelofibroza, |
| mijelofibroza poslije policitemije vere ili mijelofibroza poslije esencijalne trombocitemije). U obje ove studije, pacijenti su imali palpabilnu |
| splenomegaliju najmanje 5 cm ispod rebarnog luka i srednju kategoriju rizika-2 (2 prognostička faktora) ili visoki rizik (3 ili više prognostičkih |
| faktora) na osnovu usaglašenih kriterijuma međunarodne radne grupe (International Working Group Consensus Criteria). Početna doza lijeka Jakavi |
| bazirala se na broju trombocita. |
| |
| COMFORT-I je bila dvostruko slepa, randomizovana, placebo kontrolisana studija sa 309 pacijenata koji su bili refraktorni na raspoloživu terapiju, |
| ili nisu bili kandidati za raspoloživu terapiju. Pacijenti su uzimali lijek Jakavi ili odgovarajući placebo. Primarni parametar efikasnosti bila |
| je proporcija ispitanika koji su u 24. nedjelji dostigli za ≥35% smanjenje zapremine slezine od početne veličine, mjereno magnetnom rezonancom |
| (MRI) ili kompjuterizovanom tomografijom (CT). |
| |
| Sekundarni parametari uključivali su dužinu održavanja smanjenja zapremine slezine u odnosu na početnu vrijednost za ≥35%, procenat pacijenata |
| koji su postigli smanjenje ukupnog skora simptoma za ≥50% u odnosu na početne simptome do 24. nedjelje mjereno modifikovanim dnevnikom Obrasca za |
| procjenu simptoma mijelofibroze (MFSAF- Myelofibrosis Symptom Assesment Form) v2.0, promjenu u ukupnom skoru simptoma od početnih simptoma do 24. |
| nedjelje mjereno modifikovanim MFSAF dnevnikom v2.0 i sveukupno preživljavanje. |
| |
| COMFORT-II je bila otvorena randomizovana studija sa 219 pacijenata. Pacijenti su bili randomizovani 2:1, grupa sa lijekom Jakavi nasuprot |
| najbolja raspoloživa terapija. Najbolju raspoloživu terapiju birao je istraživač, individualno za svakog pacijenta. U grupi koja je primala |
| najbolju raspoloživu terapiju, 47% pacijenata primalo je hidroksiureju i 16% pacijenata je primalo glukokortikoide. Primarni parametar efikasnosti |
| bio je procenat pacijenata koji su postigli smanjenje zapremine slezine za ≥35% od početne veličine u 48. nedjelji, mjereno pomoću MRI ili CT. |
| |
| Sekundarni parametar u studiji COMFORT-II bio je procenat pacijenata koji su postigli ≥35% smanjenje zapremine slezine mjereno pomoću MRI ili CT |
| od početne veličine do 24. nedjelje. Trajanje održavanja ovog smanjenja za ≥35% u odnosu na početnu veličinu, kod pacijenata koji su odgovorili na |
| terapiju takođe je bio sekundarni parametar. |
| |
| U studijama COMFORT-I i COMFORT-II, demografske karakteristike i karakteristike bolesti bile su uporedive u svim terapijskim grupama. |
| |
| Tabela 2 Procenat pacijenata sa smanjenjem zapremine slezine za ≥35% od početne veličine u 24. nedjelji u studiji COMFORT-I i u 48. nedjelji u |
| studiji COMFORT-II (ITT) |
| |
| +-------------------+:-----------:+:-----------:+:-----------:+:-----------:+ |
| | | COMFORT-I | COMFORT-II | |
| +-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | | Jakavi | Placebo | Jakavi | Najbolja | |
| | | | (N=153) | | raspoloživa | |
| | | (N=l55) | | (N=144) | terapija | |
| | | | | | (N=72) | |
| +-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Vremenski | 24. nedjelja | 48. nedjelja | |
| | parametar | | | |
| +-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | Broj (%) | 65(41,9) | 1 (0,7) | 41 (28.5) | 0 | |
| | ispitanika kod | | | | | |
| | kojih je | | | | | |
| | zapremina slezine | | | | | |
| | smanjena za ≥35% | | | | | |
| +-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | 95% intervali | 34,1, 50,1 | 0, 3,6 | 21,3, 36,6 | 0,0, 5,0 | |
| | pouzdanosti | | | | | |
| +-------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| | p-vrijednost | <0,0001 | <0,0001 | |
| +-------------------+---------------------------+---------------------------+ |
| |
| Značajno veći procenat pacijenata u grupi koja je uzimala lijek Jakavi postigao je smanjenje zapremine slezine za ≥35% u odnosu na početnu |
| veličinu (Tabela 2) nezavisno od prisustva ili odsustva mutacije JAK2V617F ili podtipa bolesti (primarna mijelofibroza, mijelofibroza poslije |
| policitemije vere, mijelofibroza poslije esencijalne trombocitemije). |
| |
| Tabela 3 Procenat pacijenata sa smanjenjem zapremine slezine za ≥35% od početne veličine po statusu JAK mutacije (bezbjednosna grupa) |
| |
| +------------+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+:---------:+ |
| | | COMFORT-I | COMFORT-II | |
| +------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+-----------------------+ |
| | | Jakavi | Placebo | Jakavi | Najbolja raspoloživa | |
| | | | | | terapija | |
| +------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Status JAK | Pozitivan | Negativan | Pozitivan | Negativan | Pozitivan | Negativan | Pozitivan | Negativan | |
| | | (N=113) | (N=40) | (N=121) | (N=27) | (N=110) | (N=35) | (N=49) | | |
| | mutacije | | | | | | | | (N=20) | |
| | | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | n (%) | | |
| | | | | | | | | | n (%) | |
| +------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Broj (%) | 54 | 11 | 1 | 0 | 36 | 5 | 0 | 0 | |
| | ispitanika | | | | | | | | | |
| | sa | | | | | | | | | |
| | zapreminom | | | | | | | | | |
| | slezine | | | | | | | | | |
| | smanjenom | | | | | | | | | |
| | za ≥35% | | | | | | | | | |
| | +-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+ |
| | | (47,8) | (27,5) | (0,8) | | (32,7) | (14,3) | | | |
| +------------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+-----------+ |
| | Vremenski | Poslije 24 nedjelje | Poslije 48 nedjelja | |
| | parametar | | | |
| +------------+-----------------------------------------------+-----------------------------------------------+ |
| |
| Među 80 pacijenata u studiji COMFORT-I i 69 pacijenata u studiji COMFORT-II koji su pokazali smanjenje zapremine slezine za ≥35% u bilo kom |
| vremenskom parametru, vjerovatnoća da će pacijent da održi odgovor na lijek Jakavi u najmanje 24. nedjelji bila je 89% u prvoj, odnosno 87% u |
| drugoj studiji, dok je verovatnoća održavanja odgovora u najmanje 48. nedjelji bila 52% u studiji COMFORT-II. |
| |
| Jakavi ublažava simptome povezane sa mijelofibrozom i poboljšava kvalitet života pacijenata sa mijelofibrozom. U studiji COMFORT-I simptomi |
| mijelofibroze zabilježeni su korišćenjem modifikovanog MFSAF dnevnika v2.0 kao elektronskog dnevnika koji su ispitanici ispunjavali svakog dana. |
| Značajno veći procenat ispitanika u grupi koja je primala Jakavi u poređenju sa grupom koja je primala placebo postigao je poboljšanje od ≥50% u |
| odnosu na početno stanje u 24. nedjelji kada se radilo o ukupnom skoru simptoma (45,9% i 5,3%; p<0,0001 korišćenjem hi-kvadrat testa (X²)). |
| |
| Poboljšanje sveukupnog kvaliteta života mjereno je validnim instrumentom, EORTC QLQ-C30 u obje studije, COMFORT-I i COMFORT-II. U 24. nedjelji u |
| studiji COMFORT-I srednja promjena globalnog skora zdravstveni status/kvalitet života iznosila je +12,3 za grupu koja je primala Jakavi, odnosno |
| -3,4 kod onih koji su primali placebo (p<0,0001). |
| |
| U studiji COMFORT-I nakon srednjeg vremena praćenja od 34,3 mjeseci, stopa smrtnosti u grupi pacijenata randomizovanih na ruksolitinib je bila |
| 27,1% u odnosu na 35,1% za pacijente randomizovane na placebo; HR 0,687; 95% CI 0,459- 1,029; p=0,0668. U studiji COMFORT-II, nakon srednjeg |
| vremena praćenja od 34,7 mjeseci, stopa smrtnosti u grupi pacijenata randomizovanih na ruksolitinib je bila 19,9% u odnosu na 30,1% za pacijente |
| randomizovane na najbolju dostupnu terapiju (NDT); HR 0,48; 95% CI 0,28- 0,85; p=0,009. U obje studije, niže stope smrtnosti primijećene u grupi |
| koja je primala ruksolitinib su predominatno odraz rezultata dobijenih u podgrupama pacijenata sa policitemija vera mijelofibrozom i post |
| esencijalna trombocitemija mijelofibrozom. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska agencija za ljekove se odriče obaveze podnošenja rezultata ispitivanja sa lijekom Jakavi u svim podgrupama pedijatrijske populacije za |
| liječenje mijelofibroze (vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatriji). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Resorpcija |
| |
| Ruksolitinib je jedinjenje klase 1 u Klasifikacionom sistemu bioloških ljekova (BCS – Biopharmaceutical Classification System) i odlikuje se |
| visokom permeabilnošću, visokom solubilnošću i brzim rastvaranjem. U kliničkim studijama ruksolitinib se poslije oralne primjene brzo resorbuje i |
| dostiže maksimalne koncentracije u plazmi (C_(max)) otprilike 1 h nakon uzimanja doze. Na osnovu ispitivanja balansa tjelesne mase, oralna |
| resorpcija ruksolitiniba, u obliku samog ruksolitiniba ili metabolita koji se formiraju poslije prvog prolaza, iznosi 95% ili više. Srednja |
| vrijednost C_(max) ruksolitiniba i ukupna izloženost (PIK) povećavaju se proporcionalno sa opsegom pojedinačne doze od 5-200 mg. Nije bilo |
| klinički relevantne promjene u farmakokinetici ruksolitiniba poslije davanja lijeka sa obrokom bogatim mastima. Srednja vrijednost C_(max) bila je |
| umjereno snižena (24%) dok je srednja vrijednost PIK bila praktično nepromijenjena (povećanje od 4% ) kada je lijek uzet uz obrok bogat mastima. |
| |
| Raspodjela |
| |
| Volumen distribucije u stanju ravnoteže iznosi 53-65 litara kod pacijenata sa mijelofibrozom. U klinički relevantnim koncentracijama |
| ruksolitiniba, vezivanje za proteine plazme in vitro približno je 97% i to uglavnom za albumin. Ispitivanje autoradiografije cijelog tijela rađeno |
| na pacovima pokazalo je da ruksolitinib ne prolazi kroz krvno-moždanu barijeru. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Ruksolitinib se uglavnom metaboliše pomoću CYP3A4 (>50%), uz dodatno učešće CYP2C9. Osnovno jedinjenje preovlađuje u humanoj plazmi i na njega |
| odlazi približno 60% jedinjenja povezanih sa lijekom u cirkulaciji. Dva glavna i aktivna metabolita su prisutna u plazmi i na njih odlazi 25% i |
| 11% PIK osnovnog jedinjenja. Ovi metaboliti imaju od polovine do petine farmakološke aktivnosti osnovnog lijeka povezanog sa JAK. Ukupni zbir svih |
| aktivnih metabolita učestvuje sa 18% u ukupnoj farmakodinamici ruksolitiniba. U klinički relevantnim koncentracijama, na osnovu in vitro studija, |
| ruksolitinib ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 ili hepatički CYP3A4 i nije snažni induktor CYP1A2, CYP2B6 ili CYP3A4. In |
| vitro podaci ukazuju da ruksolitinib može da inhibira intestinalni CYP3A4, P-gp i BCRP. |
| |
| Izlučivanje |
| |
| Ruksolitinib se uglavnom izlučuje metaboličkim putem. Srednje poluvrijeme eliminacije ruksolitiniba je približno 3 sata. Nakon pojedinačne oralne |
| doze [¹⁴C]-obilježenog ruksolitiniba zdravim odraslim ispitanicima, izlučivanje se uglavnom odvijala preko metabolizma, pri čemu je 74% |
| radioaktivnosti izlučeno urinom, a 22% fecesom. Na neizmijenjeno osnovno jedinjenje odlazi manje od 1% ukupno izlučene radioaktivnosti. |
| |
| Linearnost/ne-linearnost |
| |
| Proporcionalnost sa dozom pokazana je i u studijama pojedinačne i ponavljanih doza. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Efekti uzrasta, pola i rase |
| |
| Kod zdravih ispitanika, nisu zabilježene značajne razlike u farmakokinetici ruksolitiniba u pogledu pola i rase. U populacionim farmakokinetičkim |
| procjenama kod pacijenata sa mijelofibrozom, nije utvrđen jasan odnos između oralnog klirensa i starosti pacijenta ili njegove rase. Predviđeni |
| oralni klirens iznosio je 17,7 L/h kod žena i 22,1 L/h kod muškaraca, gdje je individualna varijabilnost ispitanika bila 39%. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka Jakavi kod pedijatrijske populacije nije utvrđena (vidjeti odjeljak 5.1, ‘‘Pedijatrijska populacija’’). |
| |
| Poremećaj bubrežne funkcije |
| |
| Bubrežna funkcija određena je korišćenjem Modifikacije dijete kod bubrežnih bolesti (MDRD – Modification of Diet in Renal Disease) i kreatinina u |
| urinu. Poslije pojedinačne doze ruksolitiniba od 25 mg, izloženost ruksolitinibu bila je slična kod ispitanika sa različitim stepenima poremećaja |
| bubrežne funkcije i kod onih sa normalnom funkcijom bubrega. Međutim, vrijednosti PIK metabolita ruksolitiniba u plazmi pokazale su tendenciju |
| rasta sa porastom težine poremećaja bubrežne funkcije i najizraženije su bile povišene kod ispitanika sa teškim poremećajem bubrežne funkcije. |
| Nije poznato da li povećano izlaganje metabolitima predstavlja bezbjednosni problem. Kod pacijenata sa teškim poremećajem bubrežne funkcije i u |
| terminalnom stadijumu bubrežne bolesti preporučuje se korekcija doze (vidjeti odjeljak 4.2). Davanje lijeka samo na dan dijalize smanjuje |
| izloženost metabolitima, ali i farmakodinamsko dejstvo, a posebno u danima između dijalize. |
| |
| Poremećaj funkcije jetre |
| |
| Poslije uzimanja pojedinačne doze ruksolitiniba od 25 mg kod pacijenata sa različitim stepenima poremećaja funkcije jetre, srednja vrijednost PIK |
| za ruksolitinib bila je povećana kod pacijenata sa blagim, umjerenim i teškim poremećajem funkcije jetre za 87%, 28%, odnosno 65%, u poređenju sa |
| pacijentima sa normalnom funkcijom jetre. Nije bilo jasne veze između vrijednosti PIK i stepena oštećenja funkcije jetre po Child-Pugh skoru. |
| Terminalno poluvrijeme eliminacije bilo je produženo kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre u poređenju sa kontrolnim zdravim ispitanicima |
| (4,1-5,0 h prema 2,8 h). Za pacijente sa poremećenom funkcijom jetre preporučuje se smanjenje doze od približno 50% (vidjeti odjeljak 4.2). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ruksolitinib je procjenjivan u studijama farmakološke bezbjednosti, toksičnosti ponavljanih doza, genotoksičnosti i reproduktivne toksičnosti i |
| ispitivanjima kancerogenosti. Ciljni organi povezani sa farmakološkim dejstvom ruksolitiniba u ispitivanjima ponavljanih doza bili su koštana srž, |
| periferna krv i limfoidno tkivo. Kod pasa su uglavnom primijećene infekcije povezane sa imunosupresijom. Neželjeni pad krvnog pritiska uz ubrzani |
| puls primijećen je kod pasa u telemetrijskoj studiji, a neželjeni pad minutnog volumena primijećen je u respiratornoj studiji kod pacova. |
| Maksimalne izloženosti (na osnovu nevezanog C_(max)) pri neštetnim nivoima u ispitivanjima na psima i pacovima bila su 15,7 puta i 10,4 puta veća |
| nego nakon primjene maksimalne preporučene doze za ljude od 25 mg dva puta na dan. Nisu zabilježena nikakva dejstva pri ispitivanjima |
| neurofarmakoloških dejstava ruksolitiniba. |
| |
| Ruksolitinib je izazvao smanjenje težine fetusa i povećavao postimplantacijski gubitak ploda u ispitivanjima na životinjama. Nije bilo dokaza o |
| teratogenim dejstvima kod pacova i zečeva. Međutim, maksimalna izlaganja su u poređenju sa najvećom kliničkom dozom bila niska, pa su stoga i |
| rezultati slabo prihvatljivi za ljude. Nisu zabilježena nikakva dejstva na fertilitet. U studijama pre- i postnatalnog razvoja, zabilježeni su |
| neznatno produženi period gestacije, smanjeni broj implantata i smanjeni broj rođenih mladunaca. Kod mladunaca zabilježeni su smanjena srednja |
| inicijalna tjelesna masa i kraći period smanjenog srednjeg povećanja tjelesne mase. Kod ženki pacova u laktaciji, ruksolitinib i/ili njegovi |
| metaboliti su izlučivani u mlijeku u koncentraciji koja je bila 13 puta veća nego u plazmi majke. Ruksolitinib nije imao ni mutagena, ni |
| klastogena svojstva. Na modelu transgenog miša Tg.rasH2 ruksolitinib nije pokazao karcinogenost. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Silicijum dioksid, koloidni bezvodni |
| |
| Natrijum skrob glikolat (tip A) |
| |
| Povidon |
| |
| Hidroksipropilceluloza |
| |
| Laktoza monohidrat |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenjivo. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Blisteri |
| |
| 2 godine |
| |
| Bočice |
| |
| 2 godine |
| |
| Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 1 mjesec. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30°C. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Plastična bočica (HDPE) sa zalijepljenom zaštitnom folijom i zatvaračem koji ne mogu otvoriti djeca sadrži |
| |
| 60 tableta. |
| |
| Blisteri (PVC/PTCFE/Alu) sadrže 56 tableta (4 blistera sa po 14 tableta). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.7. Režim izdavanja lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek se može upotrebljavati u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; Izuzetno na recept. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| “Novartis Pharma Services AG” dio stranog društva, Podgorica |
| |
| Ul. Svetlane Kane Radević br 3, Podgorica |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jakavi®, tableta, 5mg, blister, 4x14 tableta: 2030/14/399 - 5336 |
| |
| Jakavi®, tableta, 15mg, blister, 4x14 tableta: 2030/14/400 - 5337 |
| |
| Jakavi®, tableta, 20mg, blister, 4x14 tableta: 2030/14/401 - 5338 |
| |
| Jakavi®, tableta, 5mg, bočica, 1x60 tableta: 2030/14/402 - 5333 |
| |
| Jakavi®, tableta; 15mg, bočica, 1x60 tableta: 2030/14/403 - 5334 |
| |
| Jakavi®, tableta; 20mg, bočica, 1x60 tableta: 2030/14/404 - 5335 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jakavi®, tableta, 5mg, blister, 4x14 tableta: 28.10.2014. godine |
| |
| Jakavi®, tableta, 15mg, blister, 4x14 tableta: 28.10.2014. godine |
| |
| Jakavi®, tableta, 20mg, blister, 4x14 tableta: 28.10.2014. godine |
| |
| Jakavi®, tableta, 5mg, bočica, 1x60 tableta: 28.10.2014. godine |
| |
| Jakavi®, tableta; 15mg, bočica, 1x60 tableta: 28.10.2014. godine |
| |
| Jakavi®, tableta; 20mg, bočica, 1x60 tableta: 28.10.2014. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM POSLJEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Oktobar, 2014. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+