+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| IVEMEND^(®) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| prašak za rastvor za infuziju |
| |
| 150 mg, |
| |
| bočica, 1x 150 mg |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Merck Sharp & Dohme B.V. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, Holandija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM |
| | PROIZVODIMA „GLOSARIJ“ D.O.O. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+-----------------------------+-----------------------------+--------------------------------+-------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| IVEMEND 150 mg prašak za rastvor za infuziju. |
+-----------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Fosaprepitant |
+-----------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna bočica sadrži fosaprepitant dimeglumin ekvivalentan sa 150 mg fosaprepitanta, što odgovara |
| |
| 130,5 mg aprepitanta. Nakon rekonstitucije i razblaživanja 1 ml rastvora sadrži 1 mg fosaprepitanta (1mg/ml) (vidjeti dio 6.6). |
| |
| Sve pomoćne supstance navedene su u dijelu 6.1. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak za rastvor za infuziju. |
| |
| Bijeli do skoro bijeli amorfni prašak. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Spriječavanje akutne i odložene mučnine i povraćanja povezanih sa izrazito emetogenom hemoterapijom karcinoma koja se zasniva na cisplatinu |
| kod odraslih osoba. |
| |
| Spriječavanje mučnine i povraćanja povezanih sa umjereno emetogenom hemoterapijom karcinoma kod odraslih osoba. |
| |
| IVEMEND od 150 mg se daje kao dio kombinovane terapije (vidjeti dio 4.2). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| IVEMEND od 150 mg se daje u infuziji u trajanju od 20-30 minuta samo prvog dana terapije, a sa infuzijom treba da se započne oko 30 minuta |
| prije početka hemoterapije (vidjeti dio 6.6). IVEMEND treba da se daje zajedno sa kortikosteroidom i antagonistom 5-HT₃ receptora kao što je |
| navedeno u donjim tabelama. |
| |
| Sljedeći režim liječenja se preporučuje za spriječavanje mučnine i povraćanja povezanih sa emetogenom hemoterapijom karcinoma: |
| |
| Izrazito emetogeni režim hemoterapije |
| |
| -------------- -------------- -------------- -------------- -------------- |
| Prvi dan Drugi dan Treći dan Četvrti dan |
| |
| IVEMEND 150 mg Ništa Ništa Ništa |
| intravenski |
| |
| Deksametazon 12 mg oralno 8 mg oralno 8 mg oralno 8 mg oralno |
| dva puta dva puta |
| dnevno dnevno |
| |
| Ondansetron 32 mg Ništa Ništa Ništa |
| intravenski |
| -------------- -------------- -------------- -------------- -------------- |
| |
| Deksametazon se daje 30 minuta prije započinjanja hemoterapije prvog dana terapije, a zatim ujutru od drugog do četvrtog dana terapije. |
| Deksametazon takođe treba da se daje uveče trećeg i četvrtog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija njegove |
| aktivne supstance sa drugim ljekovima. |
| |
| Ondansetron se daje intravenski 30 minuta prije započinjanja hemoterapije prvog dana terapije. |
| |
| Umjereno emetogeni režim hemoterapije |
| |
| ------------------------------- --------------------------------------- |
| Prvi dan |
| |
| IVEMEND 150 mg intravenski |
| |
| Deksametazon 12 mg oralno |
| |
| Ondansetron 2 x 8 mg oralno |
| ------------------------------- --------------------------------------- |
| |
| Deksametazon se daje 30 minuta prije započinjanja hemoterapije prvog dana terapije. Doza deksametazona određena je na osnovu interakcija |
| njegove aktivne supstance sa drugim ljekovima. |
| |
| Jedna kapsula od 8 mg ondansetrona se daje 30 do 60 minuta prije započinjanja hemoterapije, a jedna kapsula od 8 mg se daje 8 sati nakon |
| prve doze prvog dana terapije. |
| |
| Podaci o efikasnosti u kombinaciji sa drugim kortikosteroidima i antagonistima 5-HT₃ receptora su ograničeni. Za više podataka o |
| istovremenoj primjeni sa kortikosteroidima vidjeti dio 4.5. |
| |
| Za više podataka pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za antiemetike koji se daju istovremeno sa ovim lijekom. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Starije osobe (≥ 65 godina) |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod starijih osoba (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Pol |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu prema polu pacijenta (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Insuficijencija bubrega |
| |
| Nije potrebno prilagođavati dozu kod pacijenata sa oštećenom bubrežnom funkcijom ili kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne |
| insuficijencije koji su na hemodijalizi (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Podaci o pacijentima sa umjerenom insuficijencijom jetre |
| su ograničeni, a nema podataka o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre. IVEMEND treba primjenjivati uz oprez kod ovih pacijenata |
| (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Bezbjednost primjene i efikasnost lijeka IVEMEND kod djece i adolescenata ispod 18 godina starosti još uvek nisu utvrđeni. Na raspolaganju |
| nema podataka. |
| |
| Način primjene |
| |
| IVEMEND od 150 mg treba da se daje intravenski i ne smije da se primjenjuje intramuskularno ili subkutano. Preporučuje se intravenska |
| primjena u obliku intravenske infuzije tokom 20-30 minuta (vidjeti dio 6.6). IVEMEND ne smije da se daje u obliku bolus injekcije ili |
| nerazblaženog rastvora. |
| |
| Za uputstva koja se tiču rekonstitucije i razblaživanja lijeka prije primjene, vidjeti dio 6.6 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aktivnu supstancu, polisorbat 80 ili na bilo koji drugi sastojak lijeka naveden u dijelu 6.1. |
| |
| Istovremena primjena sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom (vidjeti dio 4.5). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti sa umjerenom do teškom insuficijencijom jetre |
| |
| Podaci o pacijentima sa umjerenom insuficijencijom jetre su ograničeni, a nema podataka o pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre. Kod |
| ovih pacijenata treba oprezno primjenjivati IVEMEND (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Interakcije sa CYP3A4 |
| |
| IVEMEND treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju aktivne supstance koje se primarno metabolišu putem CYP3A4, a |
| koje imaju uzak terapijski opseg, kao što su to ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamin, ergotamin, fentanil |
| i kinidin (vidjeti dio 4.5). Pored toga, poseban oprez je potreban kod istovremene primjene sa irinotekanom zato što ova kombinacija može da |
| dovede do povećanja toksičnosti. |
| |
| Kod istovremene primjene fosaprepitanta sa derivatima ergot alkaloida, koji su supstrati CYP3A4, može da dođe do povećanja koncentracije u |
| plazmi ovih aktivnih supstanci. Stoga se preporučuje oprez zbog mogućeg rizika za pojavu toksičnog dejstva ergota. |
| |
| Treba izbjegavati istovremenu primjenu fosaprepitanta i aktivnih supstanci koje snažno indukuju aktivnost CYP3A4 (na primjer rifampicin, |
| fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) zato što ovakva kombinacija može da dovede do smanjenja koncentracije aprepitanta u plazmi (vidjeti |
| dio 4.5). Ne preporučuje se istovremena primjena fosaprepitanta i biljnih preparata koji sadrže kantarion (Gospina trava – Hypericum |
| perforatum). |
| |
| Treba pažljivo pristupiti istovremenoj primjeni fosaprepitanta i aktivnih supstanci koje inhibiraju aktivnost CYP3A4 (na primjer |
| ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori proteaze) zato što ovakva |
| kombinacija može da dovede do povećanja koncentracije aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Istovremena primjena sa varfarinom (supstrat CYP2C9) |
| |
| Istovremena primjena oralnog aprepitanta sa varfarinom dovodi do smanjenja protrombinskog vremena koje se izražava kao Internacionalni |
| normalizovani odnos protrombinskih vremena (International Normalized Ratio - INR). Kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom treba |
| strogo pratiti INR tokom dvije nedjelje nakon primjene fosaprepitanta za spriječavanje hemoterapijom uzrokovanih mučnine i povraćanja |
| (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Istovremena primjena sa hormonskim kontraceptivima |
| |
| Fosaprepitant može da smanji efikasnost hormonskih kontraceptiva za vrijeme, kao i 28 dana nakon primjene ovog lijeka. Stoga, dok traje |
| liječenje fosaprepitantom, kao i tokom dva mjeseca nakon uzimanja fosaprepitanta, treba primjenjivati alternativne, odnosno dopunske metode |
| kontracepcije (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Reakcije preosjetljivosti |
| |
| Prijavljeni su izolovani slučajevi reakcija rane preosjetljivosti koje su uključivale crvenilo, eritem i dispneu, a pojavile su se tokom |
| infuzije fosaprepitanta. Ove reakcije preosjetljivosti su uglavnom nestajale nakon prekida infuzije i davanja odgovarajuće terapije. Kod |
| pacijenata koji su ispoljili reakcije preosjetljivosti ne preporučuje se ponovno započinjanje infuzije. |
| |
| Primjena i reakcije na mjestu davanja infuzije |
| |
| IVEMEND ne smije da se daje u bolus injekciji, već uvijek mora da se razblaži i da se daje u sporoj intravenskoj infuziji (vidjeti dio 4.2). |
| IVEMEND ne smije da se daje intramuskularno ili subkutano (vidjeti dio 5.3). Kod davanja većih doza zabilježena je blaga tromboza na mjestu |
| davanja injekcije (vidjeti dio 4.9). Ukoliko se pojave znaci ili simptomi lokalne iritacije, treba obustaviti davanje injekcije ili infuzije |
| na tom mjestu i ponovo započeti sa davanjem lijeka u drugu venu. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nakon intravenske primjene fosaprepitant se brzo pretvara u aprepitant. |
| |
| Nakon intravenske primjene fosaprepitanta do interakcija obično dolazi sa onim aktivnim supstancama koje stupaju u interakciju sa oralnim |
| aprepitantom. Dolje navedene informacije dobijene su iz kliničkih ispitivanja sa oralnim aprepitantom, kao i iz studija sa intravenskim |
| fosaprepitantom koji je primjenjivan istovremeno sa deksametazonom, midazolamom ili diltiazemom. |
| |
| Kada se primijeni kao jednokratna doza, fosaprepitant od 150 mg je slab inhibitor CYP3A4. Izgleda da fosaprepitant ne stupaja u interakciju |
| sa P-glikoproteisnkim transporterom, što se potvrđuje činjenicom da oralni aprepitant ne stupa u interakciju sa digoksinom. Očekuje se da |
| fosaprepitant dovodi do manje ili ne veće indukcije CYP2C9, CYP3A4 ili glukuronidacije od onih izazvanih primjenom oralnog aprepitanta. Nema |
| dovoljno raspoloživih podataka o efektima na CYP2C8 i CYP2C19. |
| |
| Dejstvo fosaprepitanta na farmakokinetiku drugih aktivnih supstanci |
| |
| Inhibicija CYP3A4 |
| |
| Budući da slabo inhibira CYP3A4, jednokratno primijenjen fosaprepitant u dozi od 150 mg može dovesti do prolaznog povećanja koncentracija u |
| plazmi istovremeno primijenjenih aktivnih supstanci koje se metabolišu putem CYP3A4. Nakon istovremene primjene supstrata CYP3A4 sa |
| jednokratnom dozom od 150 mg fosaprepitanta prvog i drugog dana terapije, može doći do skoro dvostrukog povećanja ukupne izloženosti |
| supstrata CYP3A4. Fosaprepitant ne smije da se daje istovremeno sa pimozidom, terfenadinom, astemizolom ili cisapridom. Inhibicija CYP3A4 od |
| strane fosaprepitanta može da dovede do povećanja koncentracija u plazmi ovih aktivnih supstanci i da tako potencijalno prouzrokuje ozbiljne |
| ili po život opasne reakcije (vidjeti dio 4.3). Preporučuje se oprez tokom istovremene primjene fosaprepitanta i aktivnih supstanci koje se |
| primarno metabolišu putem CYP3A4, a imaju malu terapijsku širinu, kao što su ciklosporin, takrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, |
| diergotamin, ergotamin, fentanil i hinidin (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Kortikosteroidi |
| |
| Deksametazon: Tokom istovremene primjene sa fosaprepitantom od 150 mg prvog dana terapije potrebno je smanjiti oralnu dozu deksametazona |
| prvog i drugog dana terapije za oko 50% da bi se postigla izloženost deksametazona slična onoj kada se deksametazon primjenjuje bez |
| fosaprepitanta od 150 mg. Fosaprepitant od 150 mg, primijenjen kao jednokratna intravenska doza prvog dana terapije, dovodi do povećanja |
| PIK_(0-24h) deksametazona, supstrata CYP3A4, za 100% prvog dana terapije, za 86% drugog dana terapije i za 18% trećeg dana terapije kada je |
| deksametazon primjenjivan istovremeno kao jednokratna oralna doza od 8 mg prvog, drugog i trećeg dana terapije. |
| |
| Hemoterapeutici |
| |
| Nisu sprovedene studije interakcija fosaprepitanta od 150 mg i hemoterapeutika. Međutim, na osnovu studija sa oralnim aprepitantom i |
| docetakselom i vinorelbinom, ne očekuje se da će IVEMEND od 150 mg stupiti u klinički relevantne interakcije sa intravenski primijenjenim |
| docetakselom i vinorelbinom. Ne može se isključiti mogućnost interakcija sa oralno primijenjenim hemoterapeuticima koji se primarno ili |
| djelimično metabolišu putem CYP3A4 (na primjer etopozid, vinorelbin). Preporučuju se oprez i dodatni nadzor kod pacijenata koji primaju ove |
| ljekove (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Imunosupresivi |
| |
| Nakon davanja jednokratne doze fosaprepitanta od 150 mg očekuje se da dođe do dvodnevnog prolaznog, umjerenog povećanja, a zatim vjerovatnog |
| blagog sniženja izloženosti imunosupresiva koji se metabolišu putem CYP3A4 (na primjer: ciklosporin, takrolimus, everolimus i sirolimus). |
| Imajući u vidu kratko trajanje povećane izloženosti, a na osnovu terapijskog monitoringa doze, ne preporučuje se smanjenje doze |
| imunosupresiva na dan primjene i na dan nakon primjene lijeka IVEMEND. |
| |
| Midazolam |
| |
| Fosaprepitant od 150 mg, primijenjen kao jednokratna intravenska doza prvog dana terapije, doveo je do povećanja PIK_(0-∞) midazolama za 77% |
| prvog dana terapije, a nije ispoljio uticaj četvrtog dana terapije kada je midazolam primjenjivan istovremeno kao jednokratna oralna doza od |
| 2 mg prvog i četvrtog dana terapije. Fosaprepitant od 150 mg je slab inhibitor CYP3A4 kada se daje kao pojedinačna doza prvog dana terapije, |
| pri čemu nisu zabilježene inhibicija ili indukcija CYP3A4 četvrtog dana terapije. |
| |
| Prilikom istovremene primjene ovih ljekova i lijeka IVEMEND treba uzeti u obzir mogući efekat povećanih koncentracija u plazmi midazolama |
| ili drugih benzodiazepina koji se metabolišu putem CYP3A4 (alprazolam, triazolam). |
| |
| Diltiazem |
| |
| Nisu sprovedene studije interakcija sa fosaprepitantom od 150 mg i diltiazemom. Međutim, prilikom istovremene primjene lijeka IVEMEND od 150 |
| mg i diltiazema, treba uzeti u obzir sljedeću studiju koja je sprovedena sa fosaprepitantom od 100 mg: Kod pacijenata sa blagom do umjerenom |
| hipertenzijom, 15-minutna infuzija 100 mg fosaprepitanta sa diltiazemom u dozi od 120 mg tri puta dnevno dovela je do povećanja PIK |
| diltiazema za 1,4 puta, kao i do malog, ali klinički značajnog, sniženja krvnog pritiska, ali nije dovela do klinički značajnih promjena u |
| srčanoj frekvenciji ili PR intervalu. |
| |
| Indukcija |
| |
| U ispitivanju interakcija sa midazolamom, jednokratna doza fosaprepitanta od 150 mg nije dovela do indukcije CYP3A4 prvog i četvrtog dana |
| terapije. Očekuje se da IVEMEND može da izazove manju ili ne veću indukciju CYP2C9, CYP3A4 i glukuronidaciju od onih koje su izazvane |
| primjenom 3-dnevnog režima liječenja oralnim aprepitantom kod koga je uočena prolazna indukcija sa maksimalnim efektom postignutim u vremenu |
| od 6-8 dana nakon davanja prve doze aprepitanta. 3-dnevni režim liječenja oralnim aprepitantom doveo je do oko 30-35%-og smanjenja PIK |
| supstrata CYP2C9 i sniženja koncentracija etinil estradiola na kraju doznog intervala za do 64%. Nema podataka o efektu na CYP2C8 i CYP2C19. |
| Preporučuje se oprez pri istovremenoj primjeni lijeka IVEMEND i varfarina, acenokumarola, tolbutamida, fenitoina ili drugih aktivnih |
| supstanci za koje se zna da se metabolišu putem CYP2C9. |
| |
| Varfarin |
| |
| Kod pacijenata na hroničnoj terapiji varfarinom protrombinsko vrijeme (INR) treba strogo da se prati za vrijeme terapije i tokom dvije |
| nedjelje nakon primjene lijeka IVEMEND za spriječavanje mučnine i povraćanja uzrokovanih hemoterapijom (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Hormonski kontraceptivi |
| |
| Fosaprepitant može tokom primjene, kao i u vremenu od 28 dana nakon primjene, da smanji efekat hormonskih kontraceptiva. Stoga, dok traje |
| liječenje fosaprepitantom, kao i dva mjeseca nakon terapije fosaprepitantom, treba koristiti alternativnu, odnosno dopunsku kontracepciju. |
| |
| Antagonisti 5-HT₃ receptora |
| |
| Nisu sprovedena klinička ispitivanja interakcija fosaprepitanta od 150 mg i antagonista 5-HT₃ receptora. Međutim, u ispitivanjima kliničkih |
| interakcija, režim terapije sa oralnim aprepitantom nije pokazao klinički značajni uticaj na farmakokinetiku ondansetrona, granisetrona ili |
| hidrodolasetrona (aktivnog metabolita dolasetrona). Stoga, nema dokaza o postojanju interakcija lijeka IVEMEND od 150 mg i antagonista 5-HT₃ |
| receptora. |
| |
| Efekat drugih ljekova na farmakokinetiku aprepitanta kao rezultat primjene fosaprepitanta od 150 mg |
| |
| Treba pažljivo postupati kada se fosaprepitant daje istovremeno sa aktivnim supstancama koje inhibišu aktivnost CYP3A4 (na primjer |
| ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, posakonazol, klaritromicin, telitromicin, nefazodon i inhibitori proteaze) zato što ovakva |
| kombinacija može da dovede do višestrukog povećanja koncentracija aprepitanta u plazmi (vidjeti dio 4.4). Ketokonazol je doveo do oko |
| trostrukog povećanja terminalnog poluvremena eliminacije oralnog aprepitanta. |
| |
| Treba izbjegavati istovremenu primjenu fosaprepitanta i aktivnih supstanci koje snažno indukuju aktivnost CYP3A4 (na primjer rifampicin, |
| fenitoin, karbamazepin, fenobarbiton) zato što ovakva kombinacija može da dovede do smanjenja koncentracija aprepitanta u plazmi a time i do |
| smanjenja njegove efikasnosti. Ne preporučuje se istovremena primjena fosaprepitanta i biljnih preparata koji sadrže Gospinu travu |
| (kantarion) (Hypericum perforatum). Rifampicin je doveo do smanjenja srednjeg terminalnog poluvremena eliminacije oralnog aprepitanta za |
| 68%. |
| |
| Diltiazem |
| |
| Nisu sprovdena klinička ispitivanja interakcija ljekova sa fosaprepitantom od 150 mg i diltiazemom. Međutim, prilikom istovremene upotrebe |
| lijeka IVEMEND od 150 mg i diltiazema, treba uzeti u obzir sljedeće ispitivanje koje je sprovedeno sa fosaprepitantom od 100 mg: 15-minutna |
| infuzija 100 mg fosaprepitanta istovremeno sa diltiazemom u dozi od 120 mg tri puta dnevno dovela je do povećanja PIK aprepitanta za 1,5 |
| puta. Ovaj efekat se nije smatrao klinički značajnim. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kontracepcija kod muškaraca i žena |
| |
| Efikasnost hormonskih kontraceptiva može biti smanjena tokom i poslije 28 dana od primjene fosaprepitanta. Alternativne ili pomoćne metode |
| kontracepcije treba koristiti tokom terapije sa fosaprepitantom i poslije 2 mjeseca od uzimanja posljednje doze fosaprepitanta (vidjeti |
| djelove 4.4 i 4.5) |
| |
| Trudnoća |
| |
| Nisu raspoloživi klinički podaci o uticaju fosaprepitanta i aprepitanta na trudnoću. Moguća reproduktivna toksičnost fosaprepitanta i |
| aprepitanta nije potpuno utvrđena zato što kod životinja nisu postignute doze izloženosti veće od terapijskih doza koje se daju ljudima. |
| Istraživanja na životinjama nisu ukazala na direktno ili indirektno štetno dejstvo na trudnoću, razvoj embriona/fetusa, porođaj ili |
| postnatalni razvoj (vidjeti dio 5.3). Nije poznato da li promjene u regulaciji neurokinina mogu da utiču na reprodukciju. IVEMEND ne treba |
| da se daje u trudnoći osim u slučajevima kada je to apsolutno neophodno. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nakon intravenske primjene fosaprepitanta kao i nakon oralne primjene aprepitanta, aprepitant se izlučuje u mlijeko ženki pacova koje doje. |
| Nije poznato da li se aprepitant izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi i stoga se ne preporučuje dojenje tokom liječenja lijekom IVEMEND. |
| |
| Plodnost |
| |
| Nije potpuno utvrđena mogućnost uticaja fosaprepitanta i aprepitanta na plodnost zato što kod životinja nisu postignute doze izloženosti |
| veće od terapijskih doza koje se daju ljudima. Ova ispitivanja uticaja na plodnost nisu utvrdila postojanje direktnog ili indirektnog |
| štetnog dejstva u smislu sposobnosti parenja, plodnosti, razvoja embriona/fetusa ili broja spermatozoida i njihove pokretljivosti (vidjeti |
| dio 5.3). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
| |
| IVEMEND malo utiče na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama. Nakon primjene lijeka IVEMEND mogu se javiti |
| ošamućenost/vrtoglavica i umor (vidjeti dio 4.8). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Pošto se fosaprepitant pretvara u aprepitant očekuje se da će se neželjene reakcije povezane sa primjenom aprepitanta takođe ispoljiti i |
| tokom primjene fosaprepitanta. Prije dobijanja odobrenja za upotrebu fosaprepitanta od 150 mg, bezbjednosni profil fosaprepitanta ispitivan |
| je na oko 1.100 osoba, a aprepitanta na oko 6.500 osoba. U kliničkim ispitivanjima različite formulacije fosaprepitanta primijenjene su kod |
| ukupno 2.183 ispitanika, uključujući 371 zdravog dobrovoljca i 1.579 pacijenata sa mučninom i povraćanjem koji su uzrokovani hemoterapijom |
| (HUMP). |
| |
| Oralni aprepitant |
| |
| Najčešće neželjene reakcije koje su se pojavljivale sa većom učestalošću kod pacijenata koji su primali režim terapije koji uključuje |
| aprepitant nego kod onih na standardnoj terapiji, a koji su primali izrazito emetogenu hemoterapiju (HEC), bile su: štucanje (4,6% u odnosu |
| na 2,9%), povišene vrijednosti alanin aminotransferaze (ALT) (2,8% u odnosu na 1,1%), dispepsija (2,6% u odnosu na 2,0%), konstipacija (2,4% |
| u odnosu na 2,0%), glavobolja (2,0% u odnosu na 1,8%) i anoreksija (2,0% u odnosu na 0,5%). Umor je bio najčešća neželjena reakcija koja se |
| pojavljivala sa većom učestalošću kod pacijenata na aprepitantu nego kod pacijenata koji su primali standardnu terapiju, a koji su primali |
| umjereno emetogenu hemoterapiju (MEC) (1,4% u odnosu na 0,9%). |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija - aprepitant |
| |
| Sljedeće neželjene reakcije zabilježene su u zbirnoj analizi kliničkih ispitivanja jako emetogene hemoterapije (HEC) i umjereno emetogene |
| hemoterapije (MEC), s većom učestalosti kod primjene aprepitanta nego tokom primjene standardne terapije ili nakon stavljanja lijeka u |
| promet: |
| |
| Učestalost neželjenih reakcija definiše se kao: veoma česte (≥ 1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke |
| (≥1/10.000 do <1/1.000) i veoma rijetke (<1/10.000); nepoznate (ne mogu da se procijene na osnovu raspoloživih podataka). |
| |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Infekcije i | Kandidijaza, stafilokokna | rijetke | |
| | infestacije | infekcija. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Febrilna neutropenija, | povremene | |
| | krvi i limfnog | anemija. | | |
| | sistema | | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Imunološki poremećaji | Reakcije preosjetljivosti, | nepoznate | |
| | | uključujući anafilaktičke | | |
| | | reakcije. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji | Anoreksija. | česte | |
| | metabolizma i ishrane | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Polidipsija. | povremene | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Psihijatrijski | Anksioznost. | povremene | |
| | poremećaji | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Dezorijentisanost, | rijetke | |
| | | euforija. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Glavobolja. | česte | |
| | sistema | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Nesvjestica, somnolenca. | povremene | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Kognitivni poremećaji, | rijetke | |
| | | letargija, disgezija. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Konjunktivitis. | rijetke | |
| | oka | | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Tinitus. | rijetke | |
| | uha i centra za | | | |
| | ravnotežu | | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Kardiološki | Palpitacije. | povremene | |
| | poremećaji | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Bradikardija, | rijetke | |
| | | kardiovaskularni | | |
| | | poremećaji. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Crvenilo/vrući talasi. | povremene | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Respiratorni, | Štucanje. | česte | |
| | torakalni i | | | |
| | medijastinalni | | | |
| | poremećaji | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Upala grla, kijanje, | rijetke | |
| | | kašalj, sekrecija iz nosa | | |
| | | u grlo, nadraženo grlo. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Gastrointestinalni | Konstipacija, dispepsija. | česte | |
| | poremećaji | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Podrigivanje, mučnina*, | povremene | |
| | | povraćanje*, refluks | | |
| | | želudačne kiseline, | | |
| | | abdominalni bol, suva | | |
| | | usta, nadutost | | |
| | | (flatulencija). | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Perforirani duodenalni | rijetke | |
| | | ulkus, stomatitis, | | |
| | | abdominalna distenzija, | | |
| | | tvrda stolica, | | |
| | | neutropenijski kolitis. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Raš, akne. | povremene | |
| | kože i potkožnog | | | |
| | tkiva | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Fotosenzitivnost, | rijetke | |
| | | hiperhidroza, masna koža, | | |
| | | kožne lezije, pruritični | | |
| | | raš, Stivens – Džonsonov | | |
| | | sindrom/ toksična | | |
| | | epidermalna nekorliza. | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Pruritus, urtikarija. | nepoznate | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji | Mišićna slabost, grčevi u | rijetke | |
| | mišićno-skeletnog, i | mišićima. | | |
| | vezivnog tkiva | | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Disurija. | povremene | |
| | bubrega i urinarnog | | | |
| | sistema | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Polakiurija. | rijetka | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Umor. | česte | |
| | reakcije na mjestu | | | |
| | primjene | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | astenija, osjećanje | povremene | |
| | | slabosti | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Edem, osjećaj neugodnosti | rijetke | |
| | | u grudima, poremećen hod. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Laboratorijska | Povišene vrijednosti ALT. | česte | |
| | ispitivanja | | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Povišene vrijednosti AST, | povremene | |
| | | povišena alkalna | | |
| | | fosfataza. | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Pojava crvenih krvnih | rijetke | |
| | | zrnaca u urinu, smanjen | | |
| | | sadržaj natrijuma u krvi, | | |
| | | smanjenje tjelesne težine, | | |
| | | smanjenje broja | | |
| | | neutrofila, prisustvo | | |
| | | glukoze u urinu. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| |
| *Mučnina i povraćanje su u prvih pet dana nakon hemoterapije uzeti kao parametri efikasnosti, a tek nakon toga su bilježeni kao neželjene |
| reakcije. |
| |
| Opis izabranih neželjenih reakcija |
| |
| Neželjene reakcije zabilježene kod ispitivanja višekratnih ciklusa HEC i MEC (najviše do šest dodatnih ciklusa) uglavnom su bile slične onim |
| koje su zabilježene u prvom ciklusu hemoterapije. |
| |
| U jednoj dodatnoj studiji sa kontrolnom grupom koja je dobijala aktivni lijek, a koja je sprovedena na 1169 pacijenata koji su primali |
| aprepitant i HEC, profil neželjenih reakcija bio je uopšteno sličan profilu zabilježenom u drugim ispitivanjima HEC sa aprepitantom. |
| |
| Zabilježene su i dodatne neželjene reakcije kod pacijenata koji su primali aprepitant za terapiju postoperativne mučnine i povraćanja, a sa |
| većom incidencom nego kod pacijenata koji su primali ondansetron: bol u gornjem delu abdomena, abnormalni zvukovi u crijevima, |
| konstipacija*, disartrija, dispnea, hipoestezija, nesanica, mioza, mučnina, senzorni poremećaji, osjećaj neugodnosti u želucu, sub-ileus*. |
| smanjena oštrina vida i škripanje/zviždanje u plućima. |
| |
| *Zabilježeno kod pacijenata koji su uzimali više doze aprepitanta. |
| |
| Fosaprepitant |
| |
| U jednoj kliničkoj studiji sa kontrolnom grupom koja je dobijala aktivni lijek, a koja je sprovedena na 1143 pacijenta koji su primali HEC, |
| procijenjena je bezbjednost primjene jednodnevog režima terapije lijekom IVEMEND u dozi od 150 mg u poređenju sa 1169 pacijenata koji su |
| primali trodnevni režim terapije sa aprepitantom. Profil bezbjednosti je bio uopšteno sličan onom koji je dat u gornjoj tabeli za |
| aprepitant. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija - fosaprepitant |
| |
| Kod pacijenata koji su primali fosaprepitant u kliničkim ispitivanjima ili tokom praćenja nakon stavljanja lijeka u promet zabilježene su |
| sljedeće neželjene reakcije koje nijesu uočene kod pacijenata koji su primali aprepitant (gornja tabela). |
| |
| Učestalost neželjenih reakcija definiše se kao: |
| |
| Veoma česte (≥ 1/10); česte (≥1/100 do <1/10); povremene (≥1/1000 do <1/100); rijetke (≥1/10.000 do <1/1.000) i veoma rijetke (<1/10.000); |
| nepoznate (ne mogu da se procijene na osnovu raspoloživih podataka). |
| |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Klasa sistema organa | Neželjena reakcija | Učestalost | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Crvenilo, tromboflebitis | povremene | |
| | | (najčešće trombflebitis na | | |
| | | mjestu davanja infuzije). | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Eritem. | povremene | |
| | kože i potkožnog | | | |
| | tkiva | | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Eritem na mjestu davanja | povremene | |
| | reakcije na mjestu | inuzije, bol na mjestu | | |
| | primjene | davanja infuzije, pruritus | | |
| | | na mjestu davanja | | |
| | | infuzije. | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Induracija na mjestu | rijetke | |
| | | davanja infuzije. | | |
| | +----------------------------+-----------------+ |
| | | Reakcije rane | nepoznate | |
| | | preosjetljivosti | | |
| | | uključujući crvenilo, | | |
| | | eritem, dispneu. | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
| | Laboratorijska | Povišen krvni pritisak. | povremene | |
| | ispitivanja | | | |
| +-----------------------+----------------------------+-----------------+ |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| U slučaju predoziranja treba prekinuti davanje fosaprepitanta i primijeniti uobičajene suportivne mjere i nadzirati pacijenta. Pošto |
| aprepitant djeluje antiemetički, izazivanje na povraćanje pomoću ljekova ne bi bilo efikasno. |
| |
| Aprepitant ne može da se ukloni iz organizma hemodijalizom. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antiemetici i ljekovi za suzbijanje mučnine |
+-----------------------------------------------------------+--------------------------------+-------------------------------------------------+
| ATC kod: | A04AD12 |
+-----------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------+
| Fosaprepitant je prolijek aprepitanta i nakon intravenske primjene brzo se pretvara u aprepitant (vidjeti dio 5.2). Doprinos fosaprepitanta |
| ukupnom antiemetičkom dejstvu još uvijek nije potpuno utvrđen, ali se ne može zanemariti njegov privremeni doprinos tokom inicijalne faze. |
| |
| Aprepitant je snažan selektivni antagonist mjesta vezivanja humane supstance P na neurokinin 1 receptorima (NK₁). Farmakološki efekat |
| fosaprepitanta pripisuje se aprepitantu. |
| |
| 3-dnevni režim terapije aprepitantom |
| |
| U dva randomizovana, dvostruko slijepa ispitivanja na ukupno 1094 pacijenta na hemoterapiji koja je uključivala cisplatin u dozi ≥ 70 mg/m², |
| upoređivani su režimi liječenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa standardnim režimom |
| liječenja (placebo plus ondansetron dat intravenski u dozi od 32 mg prvog dana liječenja plus deksametazon u dozi od 20 mg oralno prvog dana |
| liječenja i u dozi od 8 mg oralno dva puta dnevno od drugog do četvrtog dana liječenja). |
| |
| Efikasnost se zasnivala na procjeni sljedećih kompozitnih mjerila: kompletan odgovor na terapiju (koji se definiše kao izostanak povraćanja |
| i nekorišćenje simptomatskih, brzodjelujućih ljekova), a primarno u prvom ciklusu terapije. Analizirani su rezultati svakog ispitivanja |
| zasebno, a onda za oba ispitivanja kombinovano. |
| |
| U Tabeli 1 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata dobijenih kombinovanom analizom: |
| |
| Tabela 1 |
| |
| Procenat pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemoterapiju, odgovor na terapiju na osnovu terapijske grupe i faze – Prvi ciklus |
| |
| +:----------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+ |
| | KOMPOZITNA | Režim liječenja sa aprepitantom | Standardni | % | Razlike* | |
| | MJERILA | | režim | | | |
| | | (N=521)^(†) | liječenja | | (95% CI) | |
| | | | | | | |
| | | % | (N=524)^(†) | | | |
| | | | | | | |
| | | | % | | | |
| +------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Kompletan odgovor na terapiju (bez povraćanja, bez korišćenja simptomatskih, brzodjelujućih ljekova) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 67,7 | 47,8 | 19,9 | (14,0; 25,8) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 0-24 sata | 86,0 | 73,2 | 12,7 | (7,9; 17,6) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 71,5 | 51,2 | 20,3 | (14,5; 26,1) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | INDIVIDUALNA MJERILA | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Bez povraćanja (bez epizoda povraćanja, bez obzira na korišćenje simptomatskih, brzodjelujućih | |
| | ljekova) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 71,9 | 49,7 | 22,2 | (16,4; 28,0) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 0-24 sata | 86,8 | 74,0 | 12,7 | (8,0; 17,5) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 76,2 | 53,5 | 22,6 | (17,0; 28,2) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Bez značajne mučnine (maksimalno < 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 72,1 | 64,9 | 7,2 | (1,6; 12,8) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 74,0 | 66,9 | 7,1 | (1,5; 12,6) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| *Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i istovremenoj hemoterapiji, a uključeni su u primarnu |
| analizu odnosa šansi (odds ratio) i logističke modele. |
| |
| ^(†)Kod jednog pacijenta na terapiji aprepitantom bili su dostupni samo podaci iz akutne faze i taj pacijent je isključen iz sveukupne |
| analize i analize odgođene faze. Kod jednog pacijenta na standardnom režimu liječenja bili su dostupni podaci samo iz odgođene faze i taj |
| pacijent je bio isključen iz sveukupne analize i iz analize akutne faze. |
| |
| Procijenjeno vrijeme do prvog povraćanja u kombinovanoj analizi prikazano je pomoću Kaplan-Majerove krive na Slici 1: |
| |
| Slika 1 |
| |
| Procenat pacijenata na visoko emetogenoj hemoterapiji, a koji tokom određenog vremena nisu povraćali – Prvi ciklus |
| |
| [] |
| |
| Režim liječenja aprepitantom (N=520) |
| |
| Standardni režim liječenja (N=523) |
| |
| Vrijeme (u satima) |
| |
| Procenat pacijenata |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Statistički značajne razlike u efikasnosti takođe su zabilježene i u svakom od ova dva ispitivanja zasebno. |
| |
| U ista dva klinička ispitivanja 851 pacijent je nastavio višeciklusnu hemoterapiju do najviše pet dodatnih ciklusa. Režim terapije sa |
| aprepitantom je održao efikasnost tokom svih ciklusa. |
| |
| U jednom randomizovanom, dvostruko slijepom ispitivanju na ukupno 866 pacijenata (864 žene i 2 muškarca) na hemoterapiji koja je uključivala |
| ciklofosfamid u dozi od 750 do 1500 mg/m², ili kombinaciju ciklofosfamida u dozi od 500 do 1500 mg/m² i doksorubicina (≤ 60 mg/m²), ili |
| epirubicina (≤ 100 mg/m²), poređeni su režimi liječenja aprepitantom u kombinaciji sa ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) sa |
| standardnim režimom liječenja (placebo sa ondansetronom u dozi od 8 mg oralno dva puta dnevno prvog dana, a zatim na svakih 12 sati drugog i |
| trećeg dana) plus deksametazon u dozi od 20 mg oralno prvog dana. |
| |
| Efikasnost se zasnivala na procjeni sljedećeg kompozitnog mjerila: kompletan odgovor na terapiju (koji se definiše kao izostanak povraćanja |
| i nekorišćenje simptomatskih, brzodjelujućih ljekova), a primarno u prvom ciklusu terapije. |
| |
| Na Tabeli 2 dat je sažeti prikaz najvažnijih rezultata ispitivanja: |
| |
| Tabela 2 |
| |
| Procenat pacijenata koji su odgovorili na liječenje na osnovu terapijske grupe i faze – Prvi ciklus |
| |
| Umjereno emetogena hemoterapija |
| |
| +------------------+:---------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+ |
| | KOMPOZITNA | Režim liječenja sa aprepitantom | Standardni | % | Razlike* | |
| | MJERILA | | režim | | | |
| | | (N=433)^(†) | liječenja | | (95% CI) | |
| | | | | | | |
| | | % | (N=424) | | | |
| | | | | | | |
| | | | % | | | |
| +------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Kompletan odgovor na terapiju (bez povraćanja, bez korišćenja simptomatskih, brzodjelujućih ljekova) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 50,8 | 42,5 | 8,3 | (1,6; 15,0) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 0-24 sata | 75,7 | 69,0 | 6,7 | (0,7; 12,7) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 55,4 | 49,1 | 6,3 | (-0,4; 13,0 ) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | INDIVIDUALNA MJERILA | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
| | Bez povraćanja (bez epizoda povraćanja, bez obzira na korišćenje simptomatskih, brzodjelujućih | |
| | ljekova) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 75,7 | 58,7 | 17,0 | (10,8; 23,2) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 0-24 sata | 87,5 | 77,3 | 10,2 | (5,1; 15,3) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 80,8 | 69,1 | 11,7 | (5,9; 17,5) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Bez značajne mučnine (maksimalno < 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 60,9 | 55,7 | 5,3 | (-1,3; 11,9) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 0-24 sata | 79,5 | 78,3 | 1,3 | (-4,2; 6,8) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 65,3 | 61,5 | 3,9 | (-2,6; 10,3) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| *Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema godinama starosti pacijenta (< 55 godina, ≥ 55 godina) i istraživačkoj |
| grupi, a uključeni su u primarnu analizu odnosa šansi (odds ratio) i logističke modele. |
| |
| ^(†)Kod jednog pacijenta na terapiji aprepitantom bili su dostupni samo podaci iz akutne faze i taj pacijent je isključen iz sveukupne |
| analize i analize odgođene faze. |
| |
| U istom kliničkom ispitivanju 744 pacijenta su nastavili višeciklusnu hemoterapiju do najviše tri dodatna ciklusa. Režim terapije sa |
| aprepitantom je održao efikasnost tokom svih ciklusa. |
| |
| U drugom multicentričnom, randomizovanom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju sa paralelnim grupama režim liječenja sa aprepitantom je |
| poređen sa standardnim režimom liječenja kod 848 pacijenata (652 žene, 196 muškaraca) koji su dobijali režim hemoterapije koji je uključivao |
| bilo koju IV dozu oksaliplatina, karboplatina, epirubicina, idarubicina, ifosfamida, irinotekana, daunorubicina, doksorubicina; |
| ciklofosfamid IV (< 1.500 mg/m²); ili citarabin IV (> 1 g/m²). Pacijenti koji su bili na režimu terapije aprepitantom primali su |
| hemoterapiju za liječenje raznih vrsta tumora: 52% sa karcinomom dojke, 21% sa karcinomima u gastrointestinalnom traktu uključujući |
| kolorektalni karcinom, 13% sa karcinomom pluća i 6% sa ginekološkim karcinomom. Režim liječenja aprepitantom u kombinaciji sa |
| ondansetronom/deksametazonom (vidjeti dio 4.2) poređen je sa standardnim režimom liječenja (placebo u kombinaciji sa ondansetronom u dozi od |
| 8 mg oralno dva puta dnevno prvog dana, a zatim na svakih 12 sati drugog i trećeg dana) plus deksametazon u dozi od 20 mg oralno prvog dana. |
| |
| Procjena efikasnosti zasnivala se na sljedećim primarnim i ključnim sekundarnim parametrima praćenja: bez povraćanja u sveukupnom periodu |
| (od 0 do 120 sati nakon hemoterapije), procjena bezbjednosti primjene i podnošljivosti režima liječenja aprepitantom za spriječavanje |
| mučnine i povraćanja uzrokovanih hemoterapijom (HUMP) i kompletan odgovor na terapiju (koji se definiše kao izostanak povraćanja i |
| nekorišćenje simptomatskih, brzodjelujućih ljekova) u sveukupnom periodu (od 0 do 120 sati nakon hemoterapije). Pored toga procjenjivan je i |
| eksploratorni parametar praćenja koji je bio izostanak značajne mučnine u sveukupnom periodu (od 0 do 120 sati nakon hemoterapije), kao i |
| tokom akutne i odložene faze u post hoc analizi. |
| |
| Na Tabeli 3 dat je sažeti prikaz najznačajnijih rezultata ispitivanja: |
| |
| Tabela 3 |
| |
| Procenat pacijenata koji su odgovorili na liječenje na osnovu terapijske grupe i faze za drugu studiju – Prvi ciklus |
| |
| Umjereno emetogena hemoterapija |
| |
| +------------------+:---------------+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+ |
| | | Režim liječenja sa aprepitantom | Standardni | % | Razlike* | |
| | | | režim | | | |
| | | (N=425) | liječenja | | (95% CI) | |
| | | | | | | |
| | | % | (N=406) | | | |
| | | | | | | |
| | | | % | | | |
| +------------------+---------------------------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Kompletan odgovor na terapiju (bez povraćanja, bez korišćenja simptomatskih, brzodjelujućih ljekova) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 68,7 | 56,3 | 12,4 | (5,9; 18,9) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 0-24 sata | 89,2 | 80,3 | 8,9 | (4,0; 13,8) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 70,8 | 60,9 | 9,9 | (3,5; 16,3) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Bez povraćanja (bez epizoda povraćanja, bez obzira na korišćenje simptomatskih, brzodjelujućih | |
| | ljekova) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 76,2 | 62,1 | 14,1 | (7,9; 20,3) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 0-24 sata | 92,0 | 83,7 | 8,3 | (3,9; 12,7) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 77,9 | 66,8 | 11,1 | (5,1; 17,1) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Bez značajne mučnine (maksimalno < 25 mm na vizuelnoj analognoj skali od 0-100 mm) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Sveukupno (0-120 sati) | 73,6 | 66,4 | 7,2 | (1,0; 13,4) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 0-24 sata | 90,9 | 86,3 | 4,6 | (0,2; 9,0) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | 25-120 sati | 74,9 | 69,5 | 5,4 | (-0,7; 11,5) | |
| +-----------------------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| *Intervali pouzdanosti (CI) izračunati su bez prilagođavanja prema polu pacijenta i regionu, a uključeni su u primarnu analizu korišćenjem |
| logističkih modela. |
| |
| Korisnost kombinovane terapije aprepitantom u sveukupnoj ispitivanoj populaciji uglavnom se zasniva na rezultatima uočenim kod pacijenata sa |
| lošom kontrolom tokom primanja standardnog režima terapije kao što je to slučaj kod žena, iako su rezultati bili numerički bolji bez obzira |
| na godine starosti, vrstu tumora ili pol. Kompletan odgovor na terapiju kod režima terapije aprepitantom, odnosno standarnog režima terapije |
| postignut je kod 209/324 (65%), odnosno 161/320 (50%) žena i 83/101 (82%), odnosno 68/87 (78%) muškaraca. |
| |
| Jednodnevni režim terapije lijekom IVEMEND od 150 mg |
| |
| U jednom randomizovanom, paralelnom, dvostruko-slijepom kliničkom ispitivanju sa aktivnim lijekom kao kontrolom poređen je IVEMEND od 150 mg |
| (N=1147) sa 3-dnevnim režimom terapije aprepitantom (N=1175) kod pacijenata koji su primali izrazito emetogenu hemoterapiju koja je |
| uključivala cisplatin (≥ 70 mg/m²). Režim terapije fosaprepitantom sastojao se od fosaprepitanta u dozi od 150 mg prvog dana terapije u |
| kombinaciji sa ondansetronom od 32 mg IV prvog dana terapije i deksametazonom u dozi od 12 mg prvog dana terapije, 8 mg drugog dana terapije |
| i 8 mg dva puta dnevno trećeg i četvrtog dana terapije. Režim terapije aprepitantom sastojao se od aprepitanta od 125 mg prvog dana terapije |
| i 80 mg dnevno drugog i trećeg dana terapije u kombinaciji sa ondansetronom od 32 mg IV prvog dana terapije i deksametazonom u dozi od 12 mg |
| prvog dana terapije i 8 mg dnevno od drugog do četvrtog dana terapije. Da bi se održala slijepost ispitivanja korišćeni su placebo za |
| fosaprepitant, placebo za aprepitant i placebo za deksametazon (uveče trećeg i četvrtog dana terapije) (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Efikasnost se zasnivala na procjeni sljedećih kompozitnih mjerila: kompletan odgovor na terapiju i u sveukupnoj i u odgođenoj fazi i |
| izostanak povraćanja u sveukupnoj fazi. Dokazano je da IVEMEND od 150 mg nije inferioran u poređenju sa 3-dnevnim režimom terapije |
| aprepitantom. Prikaz primarnih i sekundarnih parametara praćenja dat je u Tabeli 4. |
| |
| Tabela 4 |
| |
| Procenat pacijenata koji su primali visoko emetogenu hemoterapiju, odgovor na terapiju na osnovu terapijske grupe i faze – Prvi ciklus |
| |
| +-----------------------+:---------------:+:--------------:+:-----------:+ |
| | PARAMETRI PRAĆENJA* | Režim liječenja | Režim | Razlika^(†) | |
| | | sa | liječenja sa | | |
| | | fosaprepitantom | aprepitantom | (95% CI) | |
| | | | | | |
| | | (N=1106)** | (N=1134)** | | |
| | | | | | |
| | | % | % | | |
| +-----------------------+-----------------+----------------+-------------+ |
| | Kompletan odgovor^(ǂ) | | | | |
| +-----------------------+-----------------+----------------+-------------+ |
| | Sveukupno^(§) | 71,9 | 72,3 | -0,4 | |
| | | | | (-4,1;3,3) | |
| +-----------------------+-----------------+----------------+-------------+ |
| | Odgođena faza^(§§) | 74,3 | 74,2 | 0,1 | |
| | | | | (-3,5;3,7) | |
| +-----------------------+-----------------+----------------+-------------+ |
| | Bez povraćanja | | | | |
| +-----------------------+-----------------+----------------+-------------+ |
| | Sveukupno^(§) | 72,9 | 74,6 | -1,7 | |
| | | | | (-5,3;2,0) | |
| +-----------------------+-----------------+----------------+-------------+ |
| |
| *Primarni parametar praćenja je prikazan boldovanim slovima. |
| |
| **N: Broj pacijenata koji su uključeni u primarnu analizu kompletnog odgovora na terapiju. |
| |
| ^(†)Razlika i interval pouzdanosti (CI) izračunavani su pomoću metoda koji su predložili Miettinen i Nurminen, a uz podešavanje prema polu. |
| |
| ^(ǂ)Kompletan odgovor = bez povraćanja, bez korišćenja simptomatskih, brzodjelujućih ljekova. |
| |
| ^(§)Sveukupno = 0 do 120 sati nakon započinjanja hemoterapije bazirane na cisplatinu. |
| |
| ^(§§)Odgođena faza = 25 do 120 sati nakon započinjanja hemoterapije bazirane na cisplatinu. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Trenutno su u toku ispitivanja za procjenu upotrebe fosaprepitanta kod pedijatrijskih pacijenata (vidjeti dio 4.2 za više podataka o |
| primjeni lijeka u pedijatrijskoj populaciji). |
| |
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Kada se fosaprepitant, prolijek aprepitanta, primijeni intravenski, brzo se pretvara u aprepitant. U vremenu od 30 minuta nakon završetka |
| infuzije, koncentracije fosaprepitanta u plazmi su ispod nivoa detekcije. |
| |
| Aprepitant nakon primjene fosaprepitanta |
| |
| Nakon jednokratne intravenske doze fosaprepitanta od 150 mg, datog u obliku 20-minutne infuzije zdravim dobrovoljcima, srednja vrijednost |
| PIK_(0-∞) aprepitanta iznosila je 35,0 μghr/ml, a srednja maksimalna koncentracija aprepitanta bila je 4,01 μg/ml. |
| |
| Distribucija |
| |
| Aprepitant se snažno vezuje za proteine plazme, a srednja vrijednost vezivanja je 97%. Kod ljudi, geometrijska sredina volumena distribucije |
| aprepitanta u stabilnom stanju (dinamička ravnoteža - Vd_(ss)) iznosi oko 82 litra. |
| |
| Biotransformacija |
| |
| Fosaprepitant se brzo pretvara u aprepitant u in vivo testovima inkubacije u preparatima humane jetre. Pored toga, fosaprepitant se brzo i |
| skoro potpuno pretvorio u aprepitant u S9 preparatima iz drugih tkiva čovjeka uključujući bubrege, pluća i ileum. Na osnovu ovoga može da se |
| zaključi da se pretvaranje fosaprepitanta u aprepitant dešava u mnogim različitim tkivima. Kod ljudi, intravenski primijenjen fosaprepitant |
| se brzo pretvara u aprepitant – u vremenu od 30 minuta nakon završetka infuzije. |
| |
| Aprepitant se intenzivno metaboliše. U vremenu od 72 sata nakon jednokratne intravenske primjene prolijeka aprepitanta označenog |
| radioizotopom ¹⁴C u dozi od 100 mg kod zdravih, mladih odraslih dobrovoljaca, oko 19% radioaktivnosti u plazmi otpada na aprepitant što |
| ukazuje na značajno prisustvo njegovih metabolita u plazmi. U plazmi čovjeka utvrđeno je prisustvo dvanaest metabolita aprepitanta. |
| Aprepitant se najviše metaboliše oksidacijom na morfolinskom prstenu i njegovim bočnim lancima, a novonastali metaboliti ispoljavaju samo |
| slabu aktivnost. Ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre in vitro ukazuju na to da se aprepitant najviše metaboliše putem CYP3A4 uz veoma |
| mali mogući doprinos CYP1A2 i CYP2C19. |
| |
| Svi metaboliti koji su uočeni u urinu, fecesu i plazmi nakon intravenske primjene fosaprepitanta označenog radioizotopom ¹⁴C u dozi od 100 |
| mg takođe su uočeni nakon primjene oralnog aprepitanta označenog radioizotopom ¹⁴C. Nakon pretvaranja 245,3 mg fosaprepitant dimeglumina |
| (ekvivalentno sa 150 mg fosaprepitanta) u aprepitant, oslobađa se 23,9 mg fosforne kiseline i 95,3 mg meglumina. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Aprepitant se ne izlučuje u urinu u nepromijenjenom obliku. Njegovi metaboliti se izlučuju u urin i preko žuči u feces. Nakon intravenske |
| primjene jednokratne doze fosaprepitanta od 100 mg označene radioizotopom ¹⁴C kod zdravih dobrovoljaca, 57% radioaktivnosti otkriveno je u |
| urinu, a 45% u fecesu. |
| |
| Farmakokinetika aprepitanta je nelinearna kroz cio klinički raspon doza. Terminalno poluvrijeme eliminacije aprepitanta nakon intravenske |
| primjene fosaprepitanta u dozi od 150 mg iznosilo je oko 11 sati. Geometrijska srednja vrijednost klirensa aprepitanta u plazmi nakon |
| intravenske primjene fosaprepitanta u dozi od 150 mg iznosila je približno 73 ml/min. |
| |
| Farmakokinetika kod posebnih grupa pacijenata |
| |
| Farmakokinetika fosaprepitanta nije ispitivana kod posebnih grupa pacijenata. Ne očekuju se nikakve klinički značajne razlike u |
| farmakokinetici aprepitanta u odnosu na starost i pol pacijenata. |
| |
| Insuficijencija jetre: Fosaprepitant se metaboliše u različitim ekstrahepatičkim tkivima i stoga se ne očekuje da će prisustvo |
| insuficijencije jetre izmijeniti pretvaranje fosaprepitanta u aprepitant. Blaga insuficijencija jetre (Child-Pugh klasa A) nema klinički |
| značajan efekat na farmakokinetiku aprepitanta. Kod pacijenata sa blagom insuficijencijom jetre nije potrebno prilagođavati dozu. Iz |
| raspoloživih podataka nije moguće zaključiti da li umjerena insuficijencija jetre (Child-Pugh klasa B) utiče na farmakokinetiku aprepitanta. |
| Nema kliničkih ili farmakokinetičkih podataka kod pacijenata sa teškom insuficijencijom jetre (Child-Pugh klasa C). |
| |
| Insuficijencija bubrega: Pacijenti sa teškom insuficijencijom bubrega (klirens kreatinina < 30 ml/min), odnosno pacijenti u terminalnoj fazi |
| bubrežne insuficijencije na hemodijalizi, primili su jednokratnu dozu oralnog aprepitanta od 240 mg. |
| |
| Kod pacijenata sa teškom insuficijencijom bubrega, vrijednost PIK_(0-∞) ukupnog aprepitanta (slobodnog i vezanog za proteine) opala je za |
| 21%, a njegov C_(max) za 32% u odnosu na zdrave dobrovoljce. Kod pacijenata u terminalnoj fazi bubrežne insuficijencije na hemodijalizi, |
| vrijednost PIK_(0-∞) ukupnog aprepitanta opala je za 42%, a njegov C_(max) za 32%. Umjereni pad sposobnosti vezivanja aprepitanta za |
| proteine kod pacijenata sa bubrežnim oboljenjem nije značajno uticao na vrednost PIK nevezanog, farmakološki aktivnog aprepitanta kod |
| pacijenata sa insuficijencijom bubrega u odnosu na zdrave dobrovoljce. Hemodijaliza sprovedena 4 ili 48 sati nakon primjene aprepitanta nije |
| značajno uticala na njegovu farmakokinetiku. U dijalizatu je pronađeno samo manje od 0,2% unijete doze lijeka. |
| |
| Kod pacijenata sa insuficijencijom bubrega ili kod pacijenata sa terminalnom fazom bubrežne insuficijencije na hemodijalizi, nije potrebno |
| prilagođavati dozu. |
| |
| Odnos između koncentracije i dejstva lijeka: |
| |
| Koristeći visoko specifični marker (tracer) za NK₁ receptor, ispitivanja pomoću pozitronske emisione tomografije (PET studije) kod zdravih |
| mladih dobrovoljaca muškog pola nakon primjene intravenske doze od 150 mg fosaprepitanta (N=8), pokazala su zauzimanje NK₁ receptora u mozgu |
| od ≥100% na T_(max) u 24 sata_(,) ≥97% nakon 48 sati, i između 41% i 75% nakon 120 sati. Zauzimanje NK1 receptora u mozgu, u ovoj studiji, |
| nalaze se u uzajamnoj vezi sa plazma koncentracijom aprepitanta.. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu konvencionalnih istraživanja toksičnosti jednokratnih i ponovljenih doza, genotoksičnosti (uključujući i in vitro testove) i |
| reproduktivne toksičnosti, pretklinički podaci, dobijeni nakon intravenske primjene fosaprepitanta i oralne primjene aprepitanta, ne ukazuju |
| na postojanje posebnog rizika za ljude. Kod laboratorijskih životinja fosaprepitant je dat u nekomercijalnim formulacijama i izazvao je |
| vaskularnu toksičnost i hemolizu pri koncentracijama ispod 1 mg/ml i većim, u zavisnosti od primijenjene formulacije. Takođe je uočena |
| hemoliza u ispranim humanim krvnim ćelijama kada su nekomercijalne formulacije fosaprepitanta primjenjene u koncentracijama od 2,3 mg/ml i |
| većim, mada su testovi pune humane krvi bili negativni. Pri upotrebi komercijalne formulacije fosaprepitanta u koncentraciji do 1 mg/ml nije |
| uočena hemoliza u punoj humanoj krvi, niti u ispranim humanim eritrocitima. |
| |
| Karcenogeni potencijal kod glodara ispitivan je samo sa oralno primjenjenim aprepitantom. Međutim, treba napomenuti da je vrijednost |
| ispitivanja toksičnosti na glodarima, zečevima i majmunima, uključujući i studije reproduktivne toksičnosti, ograničena zato što je |
| sistemska izloženost ovih životinja fosaprepitantu i aprepitantu bila samo slična ili čak niža od terapijske izloženosti kod ljudi. U |
| studijama bezbjednosne farmakologije i toksičnosti ponovljenih doza koje su sprovedene na psima, vrijednosti C_(max) fosaprepitanta i PIK |
| aprepitanta bile su do 3 puta, odnosno 40 puta veće od kliničkih vrijednosti. |
| |
| IVEMEND je kod zečeva doveo do inicijalne, prolazne, lokalne akutne inflamacije nakon paravenske, subkutane i intramuskularne primjene. Na |
| kraju perioda praćenja (nakon doziranja osmog dana) uočena je blaga lokalna subakutna inflamacija nakon parvenske i intramuskularne |
| primjene, i dodatna umjerena fokalna mišićna degeneracija/nekroza sa regeneracijom mišića nakon intramuskularne primjene. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Dinatrijum edetat (E386) |
| |
| Polisorbat 80 (E433) |
| |
| Laktoza, bezvodna |
| |
| Natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH) i/ili |
| |
| Razblažena hlorovodonična kiselina (E507) (za podešavanje pH) |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| IVEMEND je inkompatibilan sa svim rastvorima koji sadrže dvovalentne katjone (na primjer Ca²⁺, Mg²⁺), uključujući Hartmanov rastvor i |
| Ringerov rastvor laktata. Ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim ljekovima, osim sa onima koji su navedeni u dijelu 6.6. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine. |
| |
| Dokazano je da je nakon rekonstitucije i razblaživanja, rastvor hemijski i fizički stabilan 24 sata na temperaturi od 25°C. |
| |
| Sa mikrobiološke tačke gledišta lijek mora odmah da se upotrijebi. Ukoliko se odmah ne upotrijebi, sam korisnik je odgovoran za čuvanje i |
| upotrebu. Napravljeni rastvor se uobičajeno ne smije čuvati duže od 24 sata na temperaturi od 2 do 8°C. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2 do 8°C). |
| |
| Za uslove čuvanja rekonstituisanih i razblaženih ljekova vidjeti dio 6.3. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Bočica od providnog stakla od 10 ml, Tip 1, sa zatvaračem od hlorobutilne ili bromobutilne gume i sa aluminijumskim zaptivnim prstenom i |
| plastičnim poklopcem sive boje. |
| |
| Jedna bočica sadrži 150 mg fosaprepitanta. Veličina pakovanja: 1 bočica. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prije upotrebe, IVEMEND prvo mora da se rekonstituiše a zatim razblaži. |
| |
| Priprema lijeka IVEMEND od 150 mg za intravensku primjenu: |
| |
| 1. Ubrizgajte 5 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju u bočicu. Da biste spriječili pojavu pjene vodite računa o tome da |
| 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za injekciju dodate u bočicu duž zida bočice. Nježno zavrtite bočicu. Ne smijete da tresete i u |
| mlazu ubrizgavate 0,9% (9 mg/ml) rastvor natrijum hlorida za injekciju u bočicu. |
| |
| 2. Pripremite kesu za infuziju napunjenu sa 145 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju (na primjer odstranite 105 ml 0,9% |
| (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju iz kese za infuziju sa 250 mg 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za injekciju). |
| |
| 3. Iz bočice izvucite cio sadržaj i prebacite ga u kesu za infuziju koja sadrži 145 ml 0,9% (9 mg/ml) rastvora natrijum hlorida za |
| injekciju da biste dobili ukupan volumen od 150 ml. Nježno obrnite kesu 2 do 3 puta. |
| |
| Ljekovi ne smiju da se rekonstituišu ili miješaju sa rastvorima za koje nije dokazana fizička i hemijska kompatibilnost (vidjeti dio 6.2). |
| |
| Izgled rekonstituisanog rastvora je isti kao i izgled razblaživača. |
| |
| Rekonstituisani i razblaženi lijek treba vizuelno pregledati prije upotrebe da bi se uočilo moguće prisustvo stranih čestica ili promjene |
| boje. |
| |
| Nema posebnih zahtjeva za odlaganje neupotrijebljenog proizvoda i otpadnog materijala. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| DRUŠTVO ZA TRGOVINU NA VELIKO FARMACEUTSKIM PROIZVODIMA „GLOSARIJ“ D.O.O., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ivemend^(®), prašak za rastvor za infuziju, 150 mg, bočica, 1 x 150 mg: 2030/13/6 - 1646 |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ivemend^(®), prašak za rastvor za infuziju, 150 mg, bočica, 1 x 150 mg: 28.01.2013. godine |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Januar, 2013. |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+