Isoprinosine uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Isoprinosine, 50 mg/ml, sirup
INN: inozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar sirupa sadrži 50 mg inozin acedoben dimepranola.
Jedna puna kašika za doziranje (5 ml) sirupa sadrži 250 mg inozin
acedoben dimepranola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedan mililitar sirupa sadrži 650 mg saharoze, 1,2 mg
metilparahidroksibenzoata, 0,3 mg propilparahidroksibenzoata, približno
2,87 mg natrijuma i 3,8 mg etanola (u aromi šljive).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sirup.
Bistar sirup, svijetložute ili svijetlosmeđe boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Isoprinosine je indikovan u terapiji:
a) Mukokutanih infekcija izazvanih virusom Herpes simplex (tip 1 i/ili
tip II).
b) Genitalnih kondiloma povezanih sa HPV infekcijom, lokalizovanih
mukokutano, vulvovaginalno ili endocervikalno, kao dodatak
standardnoj lokalnoj terapiji.
c) Subakutnog sklerozirajućeg panencefalitisa (SSPE).
d) Virusnih infekcija gornjeg respiratornog trakta izazvanih virusima
influence A ili B, RSV, adenovirusom ili virusom parainfluence 1 ili
3.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Odrasli
Mukokutani herpes simpleks: 1 g četiri puta dnevno (4 g dnevno), tokom
7 - 14 dana.
Genitalni kondilomi povezani sa HPV: 1 g tri puta dnevno (3 g dnevno),
tokom 14 – 28 dana kao dopuna standardnoj lokalnoj terapiji, prema
sljedećoj shemi.
- Pacijenti sa niskim rizikom (imunokompetentni ili pacijenti sa niskim
rizikom od relapsa): tokom 14-28 dana, čime se omogućava da maksimalna
stopa klirensa/remisije lezija bude postignuta za
2 mjeseca ili više nakon prekida terapije, bez primjene druge
terapije.
- Pacijenti sa visokim rizikom* (pacijenti sa imunodeficijencijom i oni
sa visokim rizikom od relapsa): 5 dana nedjeljno, 1-2 uzastopne
nedjelje mjesečno, tokom 3 mjeseca, čime se postiže maksimalna stopa
klirensa/remisije lezija do kraja trećeg mjeseca uzimanja terapije.
*Profili pacijenata sa visokim rizikom od recidiva ili sa cervikalnom
displazijom ili genitalnim bradavicama slični su drugim stanjima koja
obuhvataju:
• genitalni HPV u anamnezi > 2 godine ili > 3 neuspjeha prethodnih
terapija
• imunodepresiju koja nastaje zbog:
-hronične ili rekurentne infekcije ili bilo koje druge polno prenosive
bolesti u anamnezi
-antikancerske hemioterapije
-učestalog konzumiranja većih količina alkohola
• loše kontrolisan dijabetes melitus
• atopiju
• dugotrajnu upotreba oralnih kontraceptiva (2 ili više godina)
• koncentracije folata u eritrocitima ≤ 660 nanomol/l
• bez pojave kožnih bradavica u djetinjstvu u anamnezi
• višestruki broj seksualnih partnera ili promjena stalnog partnera
• česte vaginalne seksualne kontakte (≥ 2-6 nedjeljno) ili analni seks
• pušače
• starost
Ova doza se može ponoviti po potrebi i pacijenta treba pratiti i zbog
relapsa.
Subakutni sklerozirajući panencefalitis (SSPE): 50-100 mg/kg/dan, u
podijeljenim dozama, na svaka 4 sata.
Virusne infekcije gornjih disajnih puteva: preporučena doza je 50 mg/kg
tjelesne mase (1 ml/kg tjelesne mase dnevno), koja se daje oralno u 3-4
jednako podijeljene doze tokom dana. Uobičajena doza 3 g/dan (60 ml
sirupa) do maksimalno 4 g/dan (80 ml sirupa). Uobičajeno trajanje
terapije je od 5 do 14 dana.
Nakon povlačenja simptoma terapiju je potrebno nastaviti 1-2 dana.
Pedijatrijska populacija
Virusne infekcije gornjih disajnih puteva:
Djeca starija od 1 godine: 50 mg/kg tjelesne mase/dan (1 ml/kg tjelesne
mase) podijeljeno u 3-4 jednake doze tokom dana ili prema tabeli ispod.
Uobičajeno trajanje terapije je od 5 do 14 dana. Nakon povlačenja
simptoma terapiju je potrebno nastaviti 1-2 dana.
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa Doza*
----------------------------------- -----------------------------------
10-14 kg 3 x 5 ml
15-20 kg 3 x 5-7,5 ml
21-30 kg 3 x 7,5-10 ml
31-40 kg 3 x 10-15 ml
41-50 kg 3 x 15-17,5 ml
-----------------------------------------------------------------------
*Mora se koristiti priložena plastična kašika za doziranje od 5 ml.
Jedna puna kašika za doziranje (5 ml) sirupa sadrži 250 mg lijeka
Isoprinosine.
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen isključivo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Isoprinosine ne smije se primjenjivati:
- u slučajevima gdje postoji poznata preosjetljivost na aktivnu
supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1;
- u slučajevima kada pacijent trenutno boluje od gihta;
- u slučajevima kada pacijent ima povišene vrijednosti mokraćne kiseline
u krvi.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Isoprinosine može uzrokovati prolazno povećanje početnih
koncentracija mokraćne kiseline u serumu i mokraći, koje obično ostaju u
fiziološkim granicama (uzimajući 8 mg % kao gornju granicu, odnosno
0,420 mmol/l), posebno kod muškaraca i kod starije populacije pacijenata
oba pola. Razlog povećanja vrijednosti mokraćne kiseline je katabolizam
inozinskog dijela molekula kod ljudi. On nije posljedica fundamentalne
alteracije enzima ili klirensa renalne funkcije indukovanih lijekom.
Usljed toga, lijek Isoprinosine mora se primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa istorijom gihta, hiperurikemijom, urolitijazom, ili kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Tokom liječenja, kod ovih
pacijenata je potrebno češće kontrolisati vrijednosti mokraćne kiseline.
Kod nekih osoba mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti (urtikarija,
angioedem, anafilaksa). U ovim slučajevima potrebno je prekinuti
liječenje lijekom Isoprinosine.
U slučaju dugotrajnog liječenja, postoji mogućnost pojave bubrežnih i
žučnih kamenaca.
Potrebno je svim pacijentima koji se dugotrajno liječe lijekom
Isoprinosine, redovno kontrolisati vrijednosti mokraćne kiseline u
serumu i/ili urinu, funkciju jetre, krvnu sliku i funkciju bubrega.
Lijek Isoprinosine, 50 mg/ml, sirup sadrži metilparahidroksibenzoat i
propilparahidroksibenzoat.
Može izazvati alergijske reakcije, čak i odložene.
Lijek sadrži i saharozu. Jedna pojedinačna doza lijeka Isoprinosine
sirupa preko 10 ml sadrži ≥ 5g saharoze . Ovo treba uzeti u obzir kod
pacijenata sa dijabetes melitusom.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze,
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži natrijum. Jedna pojedinačna doza lijeka Isoprinosine
sirupa preko 10 ml sadrži više od
1 mmol (23 mg) natrijuma, što odgovara 1,2% maksimalnog dnevnog unosa od
2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu. Savjetuje se
poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj
se kontroliše unos natrijuma.
Ovaj lijek sadrži male količine etanola (alkohola), manje od 100 mg po
dozi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek treba uzimati sa oprezom sa inhibitorima ksantin oksidaze
(alopurinol) ili urikozuričkim ljekovima, diureticima – tiazidnim
diureticima (kao što su hidrohlortiazid, hlortalidon, indapamid) ili
diureticima Henleove petlje (kao što su furosemid, torasemid, etakrinska
kiselina).
Lijek Isoprinosine se može primijeniti poslije, ali nikako istovremeno
sa imunosupresivnim ljekovima, usljed farmakokinetičkog uticaja na
željene terapijske efekte ovog lijeka.
Istovremena primjena sa zidovudinom povećava stvaranje zidovudin
nukleotida preko više mehanizama, koji uključuju povećanu
bioraspoloživost zidovudina u plazmi i povećanu intracelularnu
fosforilaciju u monocitima humane krvi. Usljed toga, lijek Isoprinosine
povećava dejstvo zidovudina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni lijeka Isoprinosine sa
oseltamivirom, aciklovirom i ganciklovirom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije u kojima je praćen rizik
po fetus i uticaj na plodnost kod ljudi. Nije poznato da li se inozin
acedoben dimepranol izlučuje u majčino mlijeko. Usljed toga, ne
preporučuje se primjena lijeka Isoprinosine tokom trudnoće ili perioda
dojenja, osim ako ljekar ne procijeni da korist od primjene lijeka
nadmašuje mogući rizik.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Isoprinosine nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Tokom liječenja lijekom Isoprinosine, jedino konzistentno primijećeno
neželjeno dejstvo povezano sa primjenom lijeka kod odraslih, kao i u
pedijatrijskoj populaciji, je prolazno povećanje (obično ostaje u
rasponu fizioloških vrijednosti) vrijednosti mokraćne kiseline u urinu i
serumu, a koje se obično vraća na početnu vrijednost tokom nekoliko dana
nakon prestanka terapije.
Učestalost neželjenih dejstva je navedena prema sljedećoj konvenciji
(MedDRA):
-----------------------------------------------------------------------
Veoma često ≥ 1/10
----------------------------------- -----------------------------------
Često ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno ≥ 1/1000 do < 1/100
Rijetko ≥ 1/10000 do < 1/1000
Veoma rijetko ≤ 1/10000
Nepoznato ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka
-----------------------------------------------------------------------
Veoma česta neželjena dejstva:
Ispitivanja: Povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi, povećane
koncentracije
mokraćne kiseline u urinu
Česta neželjena dejstva:
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, povraćanje, nelagodnost u |
| poremećaji: | epigastrijumu |
| | |
| Opšti poremećaji i | Umor, slabost |
| | |
| reakcije na mjestu | Povišene vrijednosti uree, transaminaza, |
| primjene: | alkalne fosfataze u krvi |
| | |
| Ispitivanja: | |
+:===================+=================================================+
| | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Osipi na koži, svrab |
| potkožnog tkiva: | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja |
| sistema: | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo |
| | |
| labirinta | Artralgija |
| | |
| Poremećaji | |
| mišićno-koštanog | |
| sistema i vezivnog | |
| tkiva: | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
Povremena neželjena dejstva:
---------------------------------------------------------------------------
Gastrointestinalni Dijareja, konstipacija
poremećaji:
-------------------- ------------------------------------------------------
Poremećaji nervnog Somnolencija
sistema:
Psihijatrijski Nervoza, insomnija
poremećaji:
Poremećaji bubrega i Poliurija
urinarnog sistema:
---------------------------------------------------------------------------
Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su tokom postmarketinškog
praćenja. Učestalost sa kojom se javljaju nije poznata (ne može da se
procijeni na osnovu dostupnih podataka):
Gastrointestinalni poremećaji: Bol u gornjem dijelu abdomena
Poremećaji imunog sistema: Preosjetljivost, anafilaktička reakcija
Poremećaji nervnog sistema: Nesvjestica
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Eritem, angioedem, urtikarija
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background AI-generated content may be incorrect.]
4.9. Predoziranje
Ne postoje iskustva o predoziranju inozin acedoben dimepranolom.
Međutim, ozbiljna neželjena dejstva, osim povišene koncentracije
mokraćne kiseline u tijelu, su malo vjerovatna prema studijama
toksičnosti sprovedenim na životinjama. Liječenje predoziranja bi
trebalo bazirati na simptomatskom i suportivnom liječenju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu;
ostali antivirusni ljekovi
ATC kod: J05AX05
Isoprinosine (inozin acedoben dimepranol) je sintetski derivat purina sa
imunomodulatornim i antivirusnim dejstvom, koji rezultira in vivo
očiglednim poboljšanjem imunog odgovora domaćina. U kliničkim studijama
pokazano je da inozin acedoben dimepranol dovodi do normalizacije (vraća
na pacijentove početne vrijednosti) deficijentnog ili disfunkcionalnog
ćelijski posredovanog imunog odgovora podstičući Th1 tip imunog odgovora
koji započinje maturacijom i diferencijacijom T limfocita i potencira
mitogenima ili antigenima indukovanu proliferaciju limfocita. Slično
tome, pokazano je da ovaj lijek modulira citotoksičnost T limfocita i
ćelija prirodnih ubica, funkcije CD8+ supresorskih i CD4+ pomoćnih
ćelija, a takođe, povećava i broj površinskih markera za IgG i
komplement. In vitro inozin acedoben dimepranol povećava produkciju IL-1
i IL-2 i dodatno reguliše ekspresiju receptora za IL-2. In vivo značajno
povećava sekreciju endogenog IFN-γ i smanjuje stvaranje IL-4. Pokazano
je da potencira hemotaksičnu i fagocitnu moć neutrofila, monocita i
makrofaga.
In vivo, inozin acedoben dimepranol pojačava potenciju limfocitne mRNK u
sintezi proteina i translaciji dok mehanizam inhibicija sinteze virusne
RNK tek treba da bude razjašnjen: (1) inkorporacija inozin-posredovane
orotične kiseline u poliribozome; (2) inhibicija vezivanja poliadenilne
kiseline na virusnu mRNK i (3) molekularna reorganizacija
transmembranskih proteinskih kompleksa uključenih u signalizacije preko
T-ćelijskih specifičnih receptora (TcR) u intramembranskoj partikuli
limfocita (IMP) što rezultira gotovo trostrukim povećanjem gustine.
Inozin acedoben dimepranol inhibira cGMP fosfodiesteraze tek pri visokim
koncentracijama in vitro i na nivou u kome nisu uključene u in vivo
imunofarmakološka dejstva.
5.2. Farmakokinetički podaci
Svaka komponenta lijeka ima posebne farmakološke osobine.
Resorpcija: Kada se primjenjuje oralno kod ljudi, inozin acedoben
dimepranol se brzo i potpuno resorbuje (≥ 90%) iz gastrointestinalnog
trakta i pojavljuje u krvi. Slično, 94-100% vrijednosti DIP
[N,N-dimetilamino-2-propanol] i PacBA [p-acetamidobenzoeva kiselina] se
nalazi (engl. urine recovery) u urinu nakon oralne primjene kod Rhesus
majmuna.
Distribucija: Radioaktivni materijal je nađen u sljedećim tkivima kada
se lijek primjeni majmunima: bubrezi, pluća, jetra, srce, slezina,
testisi, pankreas, mozak i skeletni mišići.
Biotransformacija: Kod ljudi, nakon oralne doze od 1 g inozin acedoben
dimepranola, pronađene su sljedeće koncentracije u plazmi za DIP i
PacBA: 3,7 mikrograma/ml (2 sata) odnosno 9,4 mikrograma/ml (1 sat). U
ispitivanjima podnošljivosti doze kod ljudi, maksimalno povećanje
koncentracije mokraćne kiseline, kao mjera inozina koji potiče od
lijeka, nije linearno i može varirati + 10% između 1-3 h.
Eliminacija: Eliminacija tokom 24 sata putem urina PacBA, i njenog
glavnog metabolita, u stanju ravnoteže, do 4 g dnevno iznosi približno
85% od primijenjene doze. 95% radioaktivno obilježenog DIP u urinu se
nalazi kao nepromijenjen DIP-a i DIP N-oksid. Poluvrijeme eliminacije je
3,5 sata za DIP i 50 minuta za PacBA. Glavni metaboliti kod ljudi su
N-oksid za DIP i o-acilglukuronid za PacBA. Pošto se inozin metaboliše
putem purinske degradacije do mokraćne kiseline, eksperimenti sa
radioaktivnim obilježavanjem kod ljudi nisu odgovarajući. Kod životinja
do oko 70% oralno primijenjenog inozina u urinu se nalazi kao mokraćna
kiselina, a ostatak kao normalni metaboliti, ksantin i hipoksantin.
Bioraspoloživost/PIK: U stanju ravnoteže PacBA i njeni metaboliti se u
urinu nalaze ≥ 90% od očekivanih vrijednosti. Vrijednost u kojoj se DIP
i njegovi metaboliti mogu naći u urinu iznosi ≥ 76%. Vrijednosti PIK je
≥ 88%, za DIP i ≥ 77% za PacBA.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Isoprinosine ispoljava nisku toksičnost u studijama akutne, subakutne i
hronične toksičnosti na miševima, pacovima, psima, mačkama i majmunima
pri čemu su korišćene doze od 1500 mg/kg/dan. Najmanja akutna oralna
LD₅₀ je 50 puta veća od maksimalne terapijske doze od 100 mg/kg/dan.
Isoprinosine nema genotoksičan niti karcinogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
saharoza
metilparahidroksibenzoat
propilparahidroksibenzoat
natrijum hidroksid
aroma šljive (sadrži etanol)
natrijum dihidrogencitrat
voda, prečišćena
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci, ukoliko se čuva na
temperaturi do 25°C.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, u dobro
zatvorenoj boci.
Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je boca od tamnog stakla hidrolitičke
otpornosti tip III zatvorena sigurnosnim plastičnim zatvaračem od
polietilena visoke gustine (HDPE), koji je sa unutrašnje strane obložen
PPH (polipropilen homopolimerom), sa sigurnosnim prstenom od polietilena
niske gustine (LDPE).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 boca sa 150 ml sirupa, kašika za doziranje i Uputstvo za lijek.
Priložena kašika za doziranje je od polistirena. Kašika je graduisana,
odnosno na njoj su prikazane zapremine: 1,25 ml; 2,5 ml i 5 ml (puna
kašika).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/2098 – 5881
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
15.05.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Isoprinosine, 50 mg/ml, sirup
INN: inozin
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan mililitar sirupa sadrži 50 mg inozin acedoben dimepranola.
Jedna puna kašika za doziranje (5 ml) sirupa sadrži 250 mg inozin
acedoben dimepranola.
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom
Jedan mililitar sirupa sadrži 650 mg saharoze, 1,2 mg
metilparahidroksibenzoata, 0,3 mg propilparahidroksibenzoata, približno
2,87 mg natrijuma i 3,8 mg etanola (u aromi šljive).
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Sirup.
Bistar sirup, svijetložute ili svijetlosmeđe boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Isoprinosine je indikovan u terapiji:
a) Mukokutanih infekcija izazvanih virusom Herpes simplex (tip 1 i/ili
tip II).
b) Genitalnih kondiloma povezanih sa HPV infekcijom, lokalizovanih
mukokutano, vulvovaginalno ili endocervikalno, kao dodatak
standardnoj lokalnoj terapiji.
c) Subakutnog sklerozirajućeg panencefalitisa (SSPE).
d) Virusnih infekcija gornjeg respiratornog trakta izazvanih virusima
influence A ili B, RSV, adenovirusom ili virusom parainfluence 1 ili
3.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje:
Odrasli
Mukokutani herpes simpleks: 1 g četiri puta dnevno (4 g dnevno), tokom
7 - 14 dana.
Genitalni kondilomi povezani sa HPV: 1 g tri puta dnevno (3 g dnevno),
tokom 14 – 28 dana kao dopuna standardnoj lokalnoj terapiji, prema
sljedećoj shemi.
- Pacijenti sa niskim rizikom (imunokompetentni ili pacijenti sa niskim
rizikom od relapsa): tokom 14-28 dana, čime se omogućava da maksimalna
stopa klirensa/remisije lezija bude postignuta za
2 mjeseca ili više nakon prekida terapije, bez primjene druge
terapije.
- Pacijenti sa visokim rizikom* (pacijenti sa imunodeficijencijom i oni
sa visokim rizikom od relapsa): 5 dana nedjeljno, 1-2 uzastopne
nedjelje mjesečno, tokom 3 mjeseca, čime se postiže maksimalna stopa
klirensa/remisije lezija do kraja trećeg mjeseca uzimanja terapije.
*Profili pacijenata sa visokim rizikom od recidiva ili sa cervikalnom
displazijom ili genitalnim bradavicama slični su drugim stanjima koja
obuhvataju:
• genitalni HPV u anamnezi > 2 godine ili > 3 neuspjeha prethodnih
terapija
• imunodepresiju koja nastaje zbog:
-hronične ili rekurentne infekcije ili bilo koje druge polno prenosive
bolesti u anamnezi
-antikancerske hemioterapije
-učestalog konzumiranja većih količina alkohola
• loše kontrolisan dijabetes melitus
• atopiju
• dugotrajnu upotreba oralnih kontraceptiva (2 ili više godina)
• koncentracije folata u eritrocitima ≤ 660 nanomol/l
• bez pojave kožnih bradavica u djetinjstvu u anamnezi
• višestruki broj seksualnih partnera ili promjena stalnog partnera
• česte vaginalne seksualne kontakte (≥ 2-6 nedjeljno) ili analni seks
• pušače
• starost
Ova doza se može ponoviti po potrebi i pacijenta treba pratiti i zbog
relapsa.
Subakutni sklerozirajući panencefalitis (SSPE): 50-100 mg/kg/dan, u
podijeljenim dozama, na svaka 4 sata.
Virusne infekcije gornjih disajnih puteva: preporučena doza je 50 mg/kg
tjelesne mase (1 ml/kg tjelesne mase dnevno), koja se daje oralno u 3-4
jednako podijeljene doze tokom dana. Uobičajena doza 3 g/dan (60 ml
sirupa) do maksimalno 4 g/dan (80 ml sirupa). Uobičajeno trajanje
terapije je od 5 do 14 dana.
Nakon povlačenja simptoma terapiju je potrebno nastaviti 1-2 dana.
Pedijatrijska populacija
Virusne infekcije gornjih disajnih puteva:
Djeca starija od 1 godine: 50 mg/kg tjelesne mase/dan (1 ml/kg tjelesne
mase) podijeljeno u 3-4 jednake doze tokom dana ili prema tabeli ispod.
Uobičajeno trajanje terapije je od 5 do 14 dana. Nakon povlačenja
simptoma terapiju je potrebno nastaviti 1-2 dana.
-----------------------------------------------------------------------
Tjelesna masa Doza*
----------------------------------- -----------------------------------
10-14 kg 3 x 5 ml
15-20 kg 3 x 5-7,5 ml
21-30 kg 3 x 7,5-10 ml
31-40 kg 3 x 10-15 ml
41-50 kg 3 x 15-17,5 ml
-----------------------------------------------------------------------
*Mora se koristiti priložena plastična kašika za doziranje od 5 ml.
Jedna puna kašika za doziranje (5 ml) sirupa sadrži 250 mg lijeka
Isoprinosine.
Stariji pacijenti:
Nije potrebno prilagođavanje doze.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen isključivo za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
Lijek Isoprinosine ne smije se primjenjivati:
- u slučajevima gdje postoji poznata preosjetljivost na aktivnu
supstancu ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu
6.1;
- u slučajevima kada pacijent trenutno boluje od gihta;
- u slučajevima kada pacijent ima povišene vrijednosti mokraćne kiseline
u krvi.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Lijek Isoprinosine može uzrokovati prolazno povećanje početnih
koncentracija mokraćne kiseline u serumu i mokraći, koje obično ostaju u
fiziološkim granicama (uzimajući 8 mg % kao gornju granicu, odnosno
0,420 mmol/l), posebno kod muškaraca i kod starije populacije pacijenata
oba pola. Razlog povećanja vrijednosti mokraćne kiseline je katabolizam
inozinskog dijela molekula kod ljudi. On nije posljedica fundamentalne
alteracije enzima ili klirensa renalne funkcije indukovanih lijekom.
Usljed toga, lijek Isoprinosine mora se primjenjivati sa oprezom kod
pacijenata sa istorijom gihta, hiperurikemijom, urolitijazom, ili kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega. Tokom liječenja, kod ovih
pacijenata je potrebno češće kontrolisati vrijednosti mokraćne kiseline.
Kod nekih osoba mogu se pojaviti reakcije preosjetljivosti (urtikarija,
angioedem, anafilaksa). U ovim slučajevima potrebno je prekinuti
liječenje lijekom Isoprinosine.
U slučaju dugotrajnog liječenja, postoji mogućnost pojave bubrežnih i
žučnih kamenaca.
Potrebno je svim pacijentima koji se dugotrajno liječe lijekom
Isoprinosine, redovno kontrolisati vrijednosti mokraćne kiseline u
serumu i/ili urinu, funkciju jetre, krvnu sliku i funkciju bubrega.
Lijek Isoprinosine, 50 mg/ml, sirup sadrži metilparahidroksibenzoat i
propilparahidroksibenzoat.
Može izazvati alergijske reakcije, čak i odložene.
Lijek sadrži i saharozu. Jedna pojedinačna doza lijeka Isoprinosine
sirupa preko 10 ml sadrži ≥ 5g saharoze . Ovo treba uzeti u obzir kod
pacijenata sa dijabetes melitusom.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu,
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom ili nedostatkom saharaza-izomaltaze,
ne smiju koristiti ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži natrijum. Jedna pojedinačna doza lijeka Isoprinosine
sirupa preko 10 ml sadrži više od
1 mmol (23 mg) natrijuma, što odgovara 1,2% maksimalnog dnevnog unosa od
2 g natrijuma prema preporukama SZO za odraslu osobu. Savjetuje se
poseban oprez prilikom upotrebe kod pacijenata koji su na dijeti u kojoj
se kontroliše unos natrijuma.
Ovaj lijek sadrži male količine etanola (alkohola), manje od 100 mg po
dozi.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Lijek treba uzimati sa oprezom sa inhibitorima ksantin oksidaze
(alopurinol) ili urikozuričkim ljekovima, diureticima – tiazidnim
diureticima (kao što su hidrohlortiazid, hlortalidon, indapamid) ili
diureticima Henleove petlje (kao što su furosemid, torasemid, etakrinska
kiselina).
Lijek Isoprinosine se može primijeniti poslije, ali nikako istovremeno
sa imunosupresivnim ljekovima, usljed farmakokinetičkog uticaja na
željene terapijske efekte ovog lijeka.
Istovremena primjena sa zidovudinom povećava stvaranje zidovudin
nukleotida preko više mehanizama, koji uključuju povećanu
bioraspoloživost zidovudina u plazmi i povećanu intracelularnu
fosforilaciju u monocitima humane krvi. Usljed toga, lijek Isoprinosine
povećava dejstvo zidovudina.
Nema dostupnih podataka o istovremenoj primjeni lijeka Isoprinosine sa
oseltamivirom, aciklovirom i ganciklovirom.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Nisu sprovedene kontrolisane kliničke studije u kojima je praćen rizik
po fetus i uticaj na plodnost kod ljudi. Nije poznato da li se inozin
acedoben dimepranol izlučuje u majčino mlijeko. Usljed toga, ne
preporučuje se primjena lijeka Isoprinosine tokom trudnoće ili perioda
dojenja, osim ako ljekar ne procijeni da korist od primjene lijeka
nadmašuje mogući rizik.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Isoprinosine nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Tokom liječenja lijekom Isoprinosine, jedino konzistentno primijećeno
neželjeno dejstvo povezano sa primjenom lijeka kod odraslih, kao i u
pedijatrijskoj populaciji, je prolazno povećanje (obično ostaje u
rasponu fizioloških vrijednosti) vrijednosti mokraćne kiseline u urinu i
serumu, a koje se obično vraća na početnu vrijednost tokom nekoliko dana
nakon prestanka terapije.
Učestalost neželjenih dejstva je navedena prema sljedećoj konvenciji
(MedDRA):
-----------------------------------------------------------------------
Veoma često ≥ 1/10
----------------------------------- -----------------------------------
Često ≥ 1/100 do < 1/10
Povremeno ≥ 1/1000 do < 1/100
Rijetko ≥ 1/10000 do < 1/1000
Veoma rijetko ≤ 1/10000
Nepoznato ne može se procijeniti na osnovu
dostupnih podataka
-----------------------------------------------------------------------
Veoma česta neželjena dejstva:
Ispitivanja: Povećane koncentracije mokraćne kiseline u krvi, povećane
koncentracije
mokraćne kiseline u urinu
Česta neželjena dejstva:
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni | Mučnina, povraćanje, nelagodnost u |
| poremećaji: | epigastrijumu |
| | |
| Opšti poremećaji i | Umor, slabost |
| | |
| reakcije na mjestu | Povišene vrijednosti uree, transaminaza, |
| primjene: | alkalne fosfataze u krvi |
| | |
| Ispitivanja: | |
+:===================+=================================================+
| | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i | Osipi na koži, svrab |
| potkožnog tkiva: | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja |
| sistema: | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
| Poremećaji uha i | Vertigo |
| | |
| labirinta | Artralgija |
| | |
| Poremećaji | |
| mišićno-koštanog | |
| sistema i vezivnog | |
| tkiva: | |
+--------------------+-------------------------------------------------+
Povremena neželjena dejstva:
---------------------------------------------------------------------------
Gastrointestinalni Dijareja, konstipacija
poremećaji:
-------------------- ------------------------------------------------------
Poremećaji nervnog Somnolencija
sistema:
Psihijatrijski Nervoza, insomnija
poremećaji:
Poremećaji bubrega i Poliurija
urinarnog sistema:
---------------------------------------------------------------------------
Sljedeća neželjena dejstva prijavljena su tokom postmarketinškog
praćenja. Učestalost sa kojom se javljaju nije poznata (ne može da se
procijeni na osnovu dostupnih podataka):
Gastrointestinalni poremećaji: Bol u gornjem dijelu abdomena
Poremećaji imunog sistema: Preosjetljivost, anafilaktička reakcija
Poremećaji nervnog sistema: Nesvjestica
Poremećaji kože i potkožnog tkiva: Eritem, angioedem, urtikarija
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background AI-generated content may be incorrect.]
4.9. Predoziranje
Ne postoje iskustva o predoziranju inozin acedoben dimepranolom.
Međutim, ozbiljna neželjena dejstva, osim povišene koncentracije
mokraćne kiseline u tijelu, su malo vjerovatna prema studijama
toksičnosti sprovedenim na životinjama. Liječenje predoziranja bi
trebalo bazirati na simptomatskom i suportivnom liječenju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku primjenu;
ostali antivirusni ljekovi
ATC kod: J05AX05
Isoprinosine (inozin acedoben dimepranol) je sintetski derivat purina sa
imunomodulatornim i antivirusnim dejstvom, koji rezultira in vivo
očiglednim poboljšanjem imunog odgovora domaćina. U kliničkim studijama
pokazano je da inozin acedoben dimepranol dovodi do normalizacije (vraća
na pacijentove početne vrijednosti) deficijentnog ili disfunkcionalnog
ćelijski posredovanog imunog odgovora podstičući Th1 tip imunog odgovora
koji započinje maturacijom i diferencijacijom T limfocita i potencira
mitogenima ili antigenima indukovanu proliferaciju limfocita. Slično
tome, pokazano je da ovaj lijek modulira citotoksičnost T limfocita i
ćelija prirodnih ubica, funkcije CD8+ supresorskih i CD4+ pomoćnih
ćelija, a takođe, povećava i broj površinskih markera za IgG i
komplement. In vitro inozin acedoben dimepranol povećava produkciju IL-1
i IL-2 i dodatno reguliše ekspresiju receptora za IL-2. In vivo značajno
povećava sekreciju endogenog IFN-γ i smanjuje stvaranje IL-4. Pokazano
je da potencira hemotaksičnu i fagocitnu moć neutrofila, monocita i
makrofaga.
In vivo, inozin acedoben dimepranol pojačava potenciju limfocitne mRNK u
sintezi proteina i translaciji dok mehanizam inhibicija sinteze virusne
RNK tek treba da bude razjašnjen: (1) inkorporacija inozin-posredovane
orotične kiseline u poliribozome; (2) inhibicija vezivanja poliadenilne
kiseline na virusnu mRNK i (3) molekularna reorganizacija
transmembranskih proteinskih kompleksa uključenih u signalizacije preko
T-ćelijskih specifičnih receptora (TcR) u intramembranskoj partikuli
limfocita (IMP) što rezultira gotovo trostrukim povećanjem gustine.
Inozin acedoben dimepranol inhibira cGMP fosfodiesteraze tek pri visokim
koncentracijama in vitro i na nivou u kome nisu uključene u in vivo
imunofarmakološka dejstva.
5.2. Farmakokinetički podaci
Svaka komponenta lijeka ima posebne farmakološke osobine.
Resorpcija: Kada se primjenjuje oralno kod ljudi, inozin acedoben
dimepranol se brzo i potpuno resorbuje (≥ 90%) iz gastrointestinalnog
trakta i pojavljuje u krvi. Slično, 94-100% vrijednosti DIP
[N,N-dimetilamino-2-propanol] i PacBA [p-acetamidobenzoeva kiselina] se
nalazi (engl. urine recovery) u urinu nakon oralne primjene kod Rhesus
majmuna.
Distribucija: Radioaktivni materijal je nađen u sljedećim tkivima kada
se lijek primjeni majmunima: bubrezi, pluća, jetra, srce, slezina,
testisi, pankreas, mozak i skeletni mišići.
Biotransformacija: Kod ljudi, nakon oralne doze od 1 g inozin acedoben
dimepranola, pronađene su sljedeće koncentracije u plazmi za DIP i
PacBA: 3,7 mikrograma/ml (2 sata) odnosno 9,4 mikrograma/ml (1 sat). U
ispitivanjima podnošljivosti doze kod ljudi, maksimalno povećanje
koncentracije mokraćne kiseline, kao mjera inozina koji potiče od
lijeka, nije linearno i može varirati + 10% između 1-3 h.
Eliminacija: Eliminacija tokom 24 sata putem urina PacBA, i njenog
glavnog metabolita, u stanju ravnoteže, do 4 g dnevno iznosi približno
85% od primijenjene doze. 95% radioaktivno obilježenog DIP u urinu se
nalazi kao nepromijenjen DIP-a i DIP N-oksid. Poluvrijeme eliminacije je
3,5 sata za DIP i 50 minuta za PacBA. Glavni metaboliti kod ljudi su
N-oksid za DIP i o-acilglukuronid za PacBA. Pošto se inozin metaboliše
putem purinske degradacije do mokraćne kiseline, eksperimenti sa
radioaktivnim obilježavanjem kod ljudi nisu odgovarajući. Kod životinja
do oko 70% oralno primijenjenog inozina u urinu se nalazi kao mokraćna
kiselina, a ostatak kao normalni metaboliti, ksantin i hipoksantin.
Bioraspoloživost/PIK: U stanju ravnoteže PacBA i njeni metaboliti se u
urinu nalaze ≥ 90% od očekivanih vrijednosti. Vrijednost u kojoj se DIP
i njegovi metaboliti mogu naći u urinu iznosi ≥ 76%. Vrijednosti PIK je
≥ 88%, za DIP i ≥ 77% za PacBA.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Isoprinosine ispoljava nisku toksičnost u studijama akutne, subakutne i
hronične toksičnosti na miševima, pacovima, psima, mačkama i majmunima
pri čemu su korišćene doze od 1500 mg/kg/dan. Najmanja akutna oralna
LD₅₀ je 50 puta veća od maksimalne terapijske doze od 100 mg/kg/dan.
Isoprinosine nema genotoksičan niti karcinogeni potencijal.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
saharoza
metilparahidroksibenzoat
propilparahidroksibenzoat
natrijum hidroksid
aroma šljive (sadrži etanol)
natrijum dihidrogencitrat
voda, prečišćena
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine
Rok upotrebe lijeka nakon prvog otvaranja: 6 mjeseci, ukoliko se čuva na
temperaturi do 25°C.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C, u originalnom pakovanju, u dobro
zatvorenoj boci.
Za uslove čuvanja lijeka nakon prvog otvaranja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje lijeka je boca od tamnog stakla hidrolitičke
otpornosti tip III zatvorena sigurnosnim plastičnim zatvaračem od
polietilena visoke gustine (HDPE), koji je sa unutrašnje strane obložen
PPH (polipropilen homopolimerom), sa sigurnosnim prstenom od polietilena
niske gustine (LDPE).
Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 boca sa 150 ml sirupa, kašika za doziranje i Uputstvo za lijek.
Priložena kašika za doziranje je od polistirena. Kašika je graduisana,
odnosno na njoj su prikazane zapremine: 1,25 ml; 2,5 ml i 5 ml (puna
kašika).
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/2098 – 5881
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
15.05.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Maj, 2025. godine