Isentress uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

Isentress, 600 mg, film tableta

INN: raltegravir

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Jedna film tableta sadrži 600 mg raltegravira (u obliku raltegravir
kalijuma).

Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:

Jedna film tableta od 600 mg sadrži 5,72 mg laktoze, monohidrata.

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Film tableta.

Ovalne film tablete, žute boje, dimenzije 19,1 mm x 9,7 mm x 6,1 mm, sa
utisnutom oznakom "242" i MSD korporativnim logom na jednoj strani i bez
oznake na drugoj strani.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

Film tablete lijeka Isentress u dozi od 600 mg su indikovane u
kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima za liječenje infekcije
izazvane virusom humane imunodeficijencije (HIV-1) kod odraslih i
pedijatrijskih pacijenata tjelesne mase od najmanje 40 kg (vidjeti
djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).

4.2. Doziranje i način primjene

Terapiju mora da započne ljekar koji ima iskustvo u liječenju HIV
infekcije.

Doziranje

Lijek Isentress se mora koristiti u kombinaciji sa drugom
antiretrovirusnom terapijom (ART) (vidjeti djelove 4.4 i 5.1).

Odrasli i pedijatrijska populacija

Kod odraslih i pedijatrijskih pacijenata (tjelesne mase od najmanje 40
kg), preporučena doza je 1200 mg (dvije tablete od 600 mg) jedanput na
dan, za terapiju pacijenta koji prethodno nijesu bili liječeni ili
pacijenata koji su uz inicijalni režim liječenja lijekom Isentress u
dozi od 400 mg dvaput na dan ostvarili virusnu supresiju.

Dodatni dostupni oblici i jačine

Lijek Isentress je dostupan i u obliku tableta od 400 mg za primjenu
dvaput na dan kod odraslih ili djece i adolescenata zaraženih HIV-om
čija je tjelesna masa najmanje 25 kg. Tablete od 400 mg se ne smiju
koristiti u režimu liječenja dozom od 1200 mg jedanput na dan (vidjeti
Sažetak karakteristika lijeka za tabletu od 400 mg).

Lijek Isentress je takođe dostupan u obliku tableta za žvakanje i u
obliku granula za oralnu suspenziju. Za dodatne informacije o doziranju,
pročitati Sažetke karakteristika lijeka za tabletu za žvakanje i za
granule za oralnu suspenziju (tablete za žvakanje i granule za oralnu
suspenziju nijesu registrovane na tržištu Crne Gore).

Bezbjednost i efikasnost raltegravira kod prijevremeno rođenih beba (<
37 nedjelja gestacije) i novorođenčadi male porođajne težine (< 2000 g)
nijesu ustanovljene. Nema dostupnih podataka o primjeni u ovoj
populaciji i ne mogu se dati preporuke za doziranje.

Najveća doza tableta za žvakanje je 300 mg dvaput na dan. Ne smiju se
zamijeniti ni tablete za žvakanje ni granule za oralnu suspenziju film
tabletama od 400 mg ili 600 mg, zato što ove formulacije imaju različiti
farmakokinetički profil (vidjeti dio 5.2). Tablete za žvakanje i granule
za oralnu suspenziju nijesu ispitivane kod adolescenata (uzrasta od 12
do 18 godina) ili odraslih pacijenata inficiranih HIV-om.

Starije osobe

Podaci o primjeni raltegravira kod starijih osoba su ograničeni (vidjeti
dio 5.2). Prema tome, lijek Isentress treba pažljivo koristiti kod ove
populacije.

Oštećenje funkcije bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti dio 5.2).

Oštećenje funkcije jetre

Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim do umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Bezbjednost i efikasnost raltegravira nijesu
utvrđeni kod pacijenata sa postojećim teškim oštećenjem funkcije jetre.
Prema tome, lijek Isentress treba pažljivo koristiti kod pacijenata sa
teškim oštećenjem funkcije jetre (vidjeti djelove 4.4 i 5.2).

Lijek Isentress, 600 mg, film tablete ne treba primjenjivati kod djece
tjelesne mase manje od 40 kg.

Način primjene

Oralna upotreba.

Lijek Isentress, film tablete, 600 mg može se uzeti sa hranom ili bez
nje, u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Tablete ne treba žvakati, lomiti ili dijeliti, zbog očekivanih promjena
u farmakokinetičkom profilu.

4.3. Kontraindikacije

Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

Opšte

Pacijente treba upozoriti da postojeća antiretrovirusna terapija ne može
da izliječi HIV infekciju i da nije dokazano da sprečava prenošenje
HIV-a na druge ljude putem krvi.

Raltegravir ima relativno malu genetsku barijeru prema razvoju
rezistencije. Zato se, kada god je moguće, mora primjenjivati
raltegravir zajedno sa druga dva antiretrovirsna lijeka, kako bi se
smanjila vjerovatnoća od neuspjeha virusološkog odgovora i razvoja
rezistencije (vidjeti dio 5.1).

Podaci dobijeni u kliničkom ispitivanju primjene raltegravira kod
pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni, ograničeni su na
primjenu kombinovane terapije sa dva nukleotidna inhibitora reverzne
transkriptaze (NRTI) (emtricitabina i tenofovir dizoproksilfumarata).

Depresija

Prijavljena je depresija, uključujući samoubilačke misli i ponašanja,
posebno kod pacijenata sa postojećom depresijom ili psihijatrijskom
bolešću u anamnezi. Lijek treba primjenjivati sa oprezom kod pacijenata
sa depresijom ili psihijatrijskom bolešću u anamnezi.

Oštećenje funkcije jetre

Bezbjednost i efikasnost raltegravira nijesu potvrđeni kod pacijenata
koji imaju teške poremećaje funkcije jetre. Prema tome, raltegravir
treba pažljivo koristiti kod pacijenata koji imaju teška oštećenja
funkcije jetre (vidjeti djelove 4.2 i 5.2).

Kod pacijenata sa već postojećom disfunkcijom jetre, uključujući i
hronični hepatitis, češći su poremećaji funkcije jetre u toku
kombinovane antiretrovirusne terapije, što treba pratiti u skladu sa
standardnom praksom. Ako postoje podaci o pogoršanju oboljenja jetre,
kod takvih pacijenata treba razmotriti privremeni ili trajni prekid
liječenja.

Kod pacijenata koji imaju hronični hepatitis B ili C i koji se liječe
kombinovanom antiretrovirusnom terapijom, postoji povećan rizik za
nastajanje teških i potencijalno fatalnih hepatičnih neželjenih
reakcija.

Osteonekroza

Mada se smatra da je etiologija osteonekroze multifaktorijalna
(uključujući upotrebu kortikosteroida, konzumiranje alkohola, tešku
imunosupresiju, veći indeks tjelesne mase), zabilježeni su slučajevi
osteonekroze posebno kod pacijenata sa uznapredovalim stadijumima HIV-a
i/ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj antiretrovirusnoj
terapiji. Pacijente treba uputiti da potraže savjet ljekara ukoliko
osjete bol i ukočenost u zglobovima ili poteškoće pri kretanju.

Sindrom imunološke reaktivacije

Kod pacijenata inficiranih HIV-om, kod kojih postoji teška
imunodeficijencija u vrijeme početka kombinovane antiretrovirusne
terapije (eng. combination anti-retroviral therapy, CART), može se
razviti inflamatorna reakcija na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke patogene i izazvati ozbiljna klinička stanja, ili
pogoršanje simptoma. Ove reakcije su po pravilu uočene u toku prvih
nekoliko nedjelja ili mjeseci poslije početka CART. Značajni primjeri su
retinitis izazvan citomegalovirusom, generalizovane i/ili fokalne
mikobakterijske infekcije, i pneumonija koju izaziva Pneumocystis
jiroveci (ranije poznat kao Pneumocystis carinii). Treba procijeniti
svaki inflamatorni simptom i primijeniti odgovarajuću terapiju kada je
potrebno.

U uslovima imunološke reaktivacije, prijavljeni su i autoimuni
poremećaji (kao npr. Graves-ova bolest i autoimuni hepatitis); međutim,
prijavljeno vrijeme do pojave je različito i ti događaji se mogu javiti
više mjeseci nakon započinjanja liječenja.

Atazanavir

Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa
atazanavirom je rezultirala u povećanoj koncentraciji raltegravira u
plazmi; zato se istovremena primjena raltegravira sa atazanavirom ne
preporučuje (vidjeti dio 4.5)

Tipranavir/ritonavir

Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa
tipranavirom/ritonavirom može dovesti do smanjenja koncentracije
raltegravira u plazmi; zato se istovremena primjena raltegravira sa
tipranavirom/ritonavirom ne preporučuje (vidjeti dio 4.5)

Antacidi

Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa
antacidima koji sadrže kalcijum karbonat i aluminijum/magnezijum,
rezultirala je sniženim koncentracijama raltegravira u plazmi; zato se
istovremena primjena raltegravira sa antacidima koji sadrže kalcijum
karbonat i aluminijum/magnezijum ne preporučuje (vidjeti dio 4.5).

Snažni induktori enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova

Nije ispitivana istovremena primjena snažnih induktora enzima koji
učestvuju u metabolizmu ljekova (npr. rifampicin) sa raltegravirom u
dozi od 1200 mg jedanput na dan, ali mogla bi da dovede do smanjenja
koncentracije raltegravira u plazmi; zato se istovremena primjena
snažnih induktora enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova i
raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje.

Miopatija i rabdomioliza

Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Lijek Isentress treba
oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije i rabdomiolize ili
onim pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore za
razvoj ovih bolesti, uključujući i uzimanje drugih ljekova povezanih sa
tim stanjima (vidjeti dio 4.8).

Teške kožne reakcije i reakcije preosjetljivosti

Teške, potencijalno životno ugrožavajuće i fatalne kožne reakcije
prijavljene su kod pacijenata koji uzimaju raltegravir, u većini
slučajeva istovremeno sa drugim ljekovima čija je primjena povezana sa
tim reakcijama. One uključuju slučajeve Stevens-Johnson-ovog sindroma i
toksične epidermalne nekrolize. Prijavljene su takođe i reakcije
preosjetljivosti okarakterisane osipom, sistemskim simptomima i ponekad
disfunkcijom organa, uključujući i insuficijenciju jetre. Odmah
obustaviti primjenu raltegravira i drugih ljekova na koje se sumnja ako
se pojave znaci ili simptomi teških kožnih reakcija ili reakcija
preosjetljivosti (uključujući, ali ne i jedino, težak osip ili osip
praćen temperaturom, opšta slabost, umor, bolovi u mišićima ili
zglobovima, plikovi, oralne lezije, konjunktivitis, edem lica,
hepatitis, eozinofilija, angioedem). Treba pratiti kliničku sliku,
uključujući aminotransferaze jetre, i započeti odgovarajuću terapiju.
Odlaganje obustave primjene raltegravira ili drugih sumnjivih ljekova
nakon pojave teškog osipa može dovesti do reakcija opasnih po život.

Osip

Osip se javljao češće kod pacijenata koji su prethodno bili izloženi
terapiji, a koji su primali raltegravir i darunavir, u poređenju sa
pacijentima koji su primali raltegravir bez darunavira, ili darunavir
bez raltegravira (vidjeti dio 4.8).

Laktoza

Ovaj lijek sadrži laktozu, monohidrat. Pacijenti sa rijetkim nasljednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, potpunim nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.

Natrijum

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po tableti, tj.
suštinski je bez natrijuma.

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

In vitro, raltegravir je slabi inhibitor transportera organskih anjona
(OAT) 1 (IC₅₀ od 109 µM) i OAT3 (IC₅₀ od 18,8 µM). Potreban je oprez pri
istovremenoj primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa
osjetljivim OAT1 i/ili OAT3 supstratima.

In vitro studije pokazuju da raltegravir nije supstrat za enzime
citohroma P450 (CYP), ne inhibira CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,
CYP2C19, CYP2D6 ili CYP3A, ne inhibira UDP glukuronoziltransferazu (UGT)
1A1 i 2B7, ne indukuje CYP3A4 i ne inhibira P-glikoprotein (P-gp),
protein koji uzrokuje rezistenciju karcinoma dojke na liječenje (engl.
breast cancer resistance protein, BCRP), polipeptidne transportere
organskih anjona (engl. organic anion-transporting polypeptides, OATP)
OATP1B1, OATP1B3, transportere organskih katjona (engl. organic cation
transporters, OCT) OCT1 i OCT2, ili proteine za izlučivanje više ljekova
i toksina (engl. multidrug and toxin extrusion protein, MATE) MATE 1 i
MATE2-K. Na osnovu ovih podataka, ne očekuje se da će raltegravir
uticati na farmakokinetiku ljekova koji predstavljaju supstrate za ove
enzime ili za transportere.

Prema podacima iz in vitro i in vivo studija raltegravir se, uglavnom,
eliminiše metaboličkim procesom glukuronidacije posredstvom UGT1A1.

Zabilježene su značajne inter- i intra- individualne razlike u
farmakokinetici raltegravira.

Uticaj raltegravira na farmakokinetiku drugih ljekova

U studijama u kojima su ispitivane interakcije sa raltegravirom u dozi
od 400 mg dvaput na dan, raltegravir nije pokazao klinički značajan
efekat na farmakokinetiku etravirina, maraviroka, tenofovir dizoproksil
fumarata, hormonskih kontraceptiva, metadona, midazolama ili
boceprevira. Ovi nalazi se mogu primijeniti i na raltegravir u dozi od
1200 mg jedanput na dan, pa nije potrebno prilagođavati dozu ovih
ljekova.

U nekim studijama je istovremena primjena raltegravira u dozi od 400 mg
dvaput na dan sa darunavirom dovela do umjerenog, ali ne i klinički
značajnog sniženja koncentracija darunavira u plazmi. Na osnovu opsega
efekta zapaženog kod primjene raltegravir tableta u dozi od 400 mg
dvaput na dan, očekuje se da efekat raltegravira u dozi od 1200 mg
jedanput na dan na koncentracije darunavira u plazmi vjerovatno neće
biti klinički značajan.

Uticaj drugih ljekova na farmakokinetiku raltegravira

Induktori enzima koji učestvuju u metabolizmu ljekova

Uticaj ljekova koji su snažni induktori UGT1A1, kao što je rifampicin,
na raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan nije poznat, ali
njihova istovremena primjena će vjerovatno sniziti najniže koncentracije
raltegravira, s obzirom na to da je kod istovremene primjene sa
raltegravirom u dozi od 400 mg dvaput na dan zapaženo sniženje najnižih
koncentracija raltegravira. Zato se istovremena primjena sa
raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan ne preporučuje. Nije
poznat uticaj drugih snažnih induktora enzima koji učestvuju u
metabolizmu ljekova, poput fenitoina i fenobarbitala, na UGT1A1, pa se
njihova istovremena primjena sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput
na dan ne preporučuje. U ispitivanjima interakcija, efavirenz nije imao
klinički značajan uticaj na farmakokinetiku raltegravira u dozi od
1200 mg jedanput na dan; stoga se slabiji induktori (npr. efavirenz,
nevirapin, rifabutin, glukokortikoidi, kantarion, pioglitazon) mogu
koristiti sa preporučenim dozama raltegravira.

Inhibitori UGT1A1

Istovremena primjena atazanavira i raltegravira u dozi od 1200 mg
jedanput na dan, značajno je povisila koncentracije raltegravira u
plazmi. Zato se istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg
jedanput na dan i atazanavira ne preporučuje.

Antacidi

Istovremena primjena raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan sa
antacidima koji sadrže aluminijum/magnezijum i kalcijum karbonat će
vjerovatno dovesti do klinički značajnog sniženja najnižih koncentracija
raltegravira u plazmi. S obzirom na ove nalaze, istovremena primjena
antacida koji sadrže aluminijum/magnezijum i kalcijum karbonat sa
raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan se ne preporučuje.

Ljekovi koji povećavaju želudačni pH

Populaciona farmakokinetička analiza sprovedena u ispitivanju ONCEMRK
(Protokol 292) pokazala je da istovremena primjena raltegravira u dozi
od 1200 mg jedanput na dan sa inhibitorima protonske pumpe ili
blokatorima H2-receptora, nije dovela do statistički značajnih promjena
farmakokinetike raltegravira. Dobijeni su uporedivi rezultati za
efikasnost i bezbjednost u prisustvu tih ljekova koji mijenjaju
želudačni pH, i bez njih. Na osnovu tih podataka, inhibitori protonske
pumpe i blokatori H2‑receptora mogu da se primjenjuju istovremeno sa
raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput na dan.

Dodatne napomene

Nijesu sprovedena ispitivanja interakcija ritonavira,
tipranavira/ritonavira, boceprevira ili etravirina sa raltegravirom u
dozi od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan. Dok je opseg promjene
izloženosti raltegraviru kod istovremene primjene raltegravira u dozi od
400 mg dvaput na dan sa ritonavirom, boceprevirom ili etravirinom bio
mali, uticaj tipranavira/ritonavira bio je veći (odnos geometrijskih
srednjih vrijednosti C_(trough )= 0,45; odnos geometrijskih srednjih
vrijednosti PIK = 0,76). Istovremena primjena raltegravira u dozi od
1200 mg jedanput na dan i tipranavira/ritonavira se ne preporučuje.

Prethodna ispitivanja raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan su
pokazala da je istovremena primjena tenofovir dizoproksil fumarata
(sastavni dio kombinacije emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat)
povećala izloženost raltegraviru. Utvrđeno je da kombinacija
emtricitabin/tenofovir dizoproksil fumarat povećava bioraspoloživost
raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan za 12%, ali njen uticaj
nije klinički značajan. Zato je moguća istovremena primjena
emtricitabina/tenofovir dizoproksil fumarata i raltegravira u dozi od
1200 mg jedanput na dan.

Sve studije interakcija su sprovođene kod odraslih pacijenata.

Sprovedena su opsežna ispitivanja interakcija sa raltegravirom u dozi od
400 mg dvaput na dan, dok je sa raltegravirom u dozi od 1200 mg jedanput
na dan sproveden ograničen broj ispitivanja interakcija.

Tabela 1 prikazuje sve dostupne podatke ispitivanja interakcija, uz
preporuku za istovremenu primjenu sa drugim ljekovima.

Tabela 1

Podaci o farmakokinetičkim interakcijama

+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Ljekovi prema terapijskom | Interakcija | Preporuke za |
| području | | istovremenu primjenu sa |
| | (mehanizam, ako je poznat) | drugim ljekovima |
+:===========================+:==========================================================================+:========================+
| ANTIRETROVIRUSNI LJEKOVI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori proteaze (IP) |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| atazanavir/ritonavir | raltegravir PIK ↑ 41% | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze |
| (raltegravir 400 mg, dva | raltegravir C_(12h) ↑ 77% | raltegravira (400 mg, |
| puta dnevno) | | dva puta dnevno). |
| | raltegravir C_(max) ↑ 24% | |
| | | |
| | (inhibicija UGT1A1) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| atazanavir | raltegravir PIK ↑ 67% | Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena |
| (raltegravir 1200 mg, | raltegravir C_(24h) ↑ 26% | raltegravira (1200 mg |
| pojedinačna doza) | | pojedinačna doza). |
| | raltegravir C_(max) ↑ 16% | |
| | | |
| | (inhibicija UGT1A1) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| tipranavir/ritonavir | raltegravir PIK ↓ 24% | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze |
| (raltegravir 400 mg, dva | raltegravir C_(12h) ↓ 55% | raltegravira (400 mg, |
| puta dnevno) | | dva puta dnevno). |
| | raltegravir C_(max) ↓ 18% | |
| | | |
| | (indukcija UGT1A1) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| | Izvedeno iz studije sa 400 mg, dva puta dnevno | Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena sa |
| | | raltegravirom (1200 mg, |
| | | jedanput na dan). |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| efavirenz | raltegravir PIK ↓ 36% | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze |
| (raltegravir 400 mg, | raltegravir C_(12h) ↓ 21% | raltegravira (400 mg, |
| pojedinačna doza) | | dva puta dnevno, i 1200 |
| | raltegravir C_(max) ↓ 36% | mg jedanput dnevno). |
| | | |
| | (indukcija UGT1A1) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| efavirenz | raltegravir PIK ↓ 14% | |
| | | |
| (raltegravir 1200 mg, | raltegravir C_(24h) ↓ 6% | |
| pojedinačna doza) | | |
| | raltegravir C_(max) ↓ 9% | |
| | | |
| | (indukcija UGT1A1) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| etravirin | raltegravir PIK ↓ 10% | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze |
| (raltegravir 400 mg, dva | raltegravir C_(12h) ↓ 34% | raltegravira (400 mg, |
| puta dnevno) | | dva puta dnevno, i 1200 |
| | raltegravir C_(max) ↓ 11% | mg jedanput dnevno) ili |
| | | etravirina. |
| | (indukcija UGT1A1) | |
| | | |
| | etravirin PIK ↑ 10% | |
| | | |
| | etravirin C_(12h) ↑ 17% | |
| | | |
| | etravirin C_(max) ↑ 4% | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Nukleozidni/nukleotidni inhibitori reverzne transkriptaze |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| tenofovir dizoproksil | raltegravir PIK ↑ 49% | Nije potrebno |
| fumarat (raltegravir 400 | | prilagođavati dozu |
| mg, dva puta dnevno) | raltegravir C_(12h) ↑ 3% | raltegravira (400 mg, |
| | | dva puta dnevno, i 1200 |
| | raltegravir C_(max) ↑ 64% | mg jedanput dnevno) ili |
| | | tenofovir dizoproksil |
| | (mehanizam interakcije nije poznat) | fumarata. |
| | | |
| | tenofovir PIK ↓ 10% | |
| | | |
| | tenofovir C_(24h) ↓ 13% | |
| | | |
| | tenofovir C_(max) ↓ 23% | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| emtricitabin i tenofovir | Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je dejstvo | |
| dizoproksil fumarat | emtricitabina/tenofovir dizoproksil fumarata na farmakokinetiku | |
| (raltegravir 1200 mg (2 x | raltegravira bilo minimalno (12% povećanja relativne bioraspoloživnosti) | |
| 600 mg) jedanput dnevno) | i da nije statistički ili klinički značajno. | |
| | | |
| | (Mehanizam interakcije nije poznat) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| CCR5 inhibitori |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| maravirok | raltegravir PIK ↓ 37% | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze |
| (raltegravir 400 mg, dva | raltegravir C_(12h) ↓ 28% | raltegravira (400 mg, |
| puta dnevno) | | dva puta dnevno, i 1200 |
| | raltegravir C_(max) ↓ 33% | mg jedanput dnevno) ili |
| | | maraviroka. |
| | (mehanizam interakcije nije poznat) | |
| | | |
| | maravirok PIK ↓ 14% | |
| | | |
| | maravirok C_(12h) ↓ 10% | |
| | | |
| | maravirok C_(max) ↓ 21% | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| ANTIVIROTICI PROTIV HCV-a |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inhibitori NS3/4A proteaze (IP) |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| boceprevir | raltegravir PIK ↑ 4 % | Nije potrebno |
| | | prilagođavati dozu |
| (raltegravir 400 mg, | raltegravir C_(12h) ↓ 25 % | raltegravira (400 mg, |
| pojedinačna doza) | | dva puta dnevno, i 1200 |
| | raltegravir C_(max) ↑ 11 % | mg jedanput dnevno) ili |
| | | boceprevira. |
| | (mehanizam interakcije nije poznat) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| ANTIMIKROBNI LJEKOVI |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Antimikobakterijski ljekovi |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| rifampicin | raltegravir PIK ↓ 40% | Rifampicin smanjuje |
| | | nivoe raltegravira u |
| (raltegravir 400 mg, | raltegravir C_(12h) ↓61% | plazmi. Ako je |
| pojedinačna doza) | | neizbježna istovremena |
| | raltegravir C_(max) ↓ 38% | upotreba sa |
| | | rifampicinom, treba |
| | (indukcija UGT1A1) | razmotriti dupliranje |
| | | doze raltegravira (400 |
| | | mg, dva puta dnevno). |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| | Ekstrapolacija iz studije sa 400 mg dva puta dnevno | Ne preporučuje se |
| | | istovremena primjena sa |
| | | raltegravirom (1200 mg, |
| | | jedanput na dan). |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| SEDATIVI |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| midazolam | midazolam PIK ↓ 8% | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze |
| (raltegravir 400 mg, dva | midazolam C_(max) ↑ 3% | raltegravira (400 mg, |
| puta dnevno) | | dva puta dnevno, i 1200 |
| | | mg jedanput dnevno) ili |
| | | midazolama. |
| | | |
| | | Ovi rezultati ukazuju |
| | | da raltegravir nije |
| | | induktor ni inhibitor |
| | | CYP3A4, pa se ne |
| | | očekuje da će |
| | | raltegravir uticati na |
| | | farmakokinetiku ljekova |
| | | koji su supstrati za |
| | | CYP3A4. |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| ANTACIDI KOJI SADRŽE KATJONE METALA |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| antacid sa aluminijum i | raltegravir PIK ↓ 49 % | Antacidi koji sadrže |
| magnezijum hidroksidom | | aluminijum i magnezijum |
| | raltegravir C_(12h) ↓ 63 % | snižavaju koncentraciju |
| (raltegravir 400 mg, dva | | raltegravira u plazmi. |
| puta dnevno) | raltegravir C_(max) ↓ 44 % | Istovremena primjena |
| | | raltegravira (400 mg, |
| | 2 sata prije raltegravira | dva puta dnevno, i 1200 |
| | | mg jedanput dnevno) sa |
| | raltegravir PIK ↓ 51 % | antacidima koji sadrže |
| | | aluminijum i/ili |
| | raltegravir C_(12h) ↓ 56 % | magnezijum se ne |
| | | preporučuje. |
| | raltegravir C_(max) ↓ 51 % | |
| | | |
| | 2 sata poslije raltegravira | |
| | | |
| | raltegravir PIK ↓ 30 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(12h) ↓ 57 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(max) ↓ 24 % | |
| | | |
| | 6 sati prije raltegravira | |
| | | |
| | raltegravir PIK ↓ 13 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(12h) ↓ 50 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(max) ↓ 10 % | |
| | | |
| | 6 sati poslije raltegravira | |
| | | |
| | raltegravir PIK ↓ 11 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(12h) ↓ 49 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(max) ↓ 10 % | |
| | | |
| | (helacija katjona metala) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| antacid sa aluminijum/ | 12 sati poslije raltegravira | |
| magnezijum hidroksidom | | |
| | raltegravir PIK ↓ 14 % | |
| (raltegravir 1200 mg, | | |
| pojedinačna doza) | raltegravir C_(24h) ↓ 58 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(max) ↓ 14 % | |
| | | |
| | (helacija jona metala) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| antacid sa kalcijum | +-----------------------------------------------------------------------+ | Nije neophodno |
| karbonatom | | raltegravir PIK ↓ 55 % | | prilagođavanje doze |
| | | | | raltegravira (400 mg, |
| (raltegravir 400 mg, dva | | raltegravir C_(12h) ↓ 32 % | | dva puta dnevno). |
| puta dnevno) | | | | |
| | | raltegravir C_(max) ↓ 52 % | | |
| | | | | |
| | | (helacija katjona metala) | | |
| | +=======================================================================+ | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| antacid sa kalcijum | raltegravir PIK ↓ 72 % | Ne preporučuje se |
| karbonatom | | istovremena primjena sa |
| | raltegravir C_(24h) ↓ 48 % | raltegravirom (1200 mg, |
| (raltegravir 1200 mg, | | jedanput na dan). |
| pojedinačna doza) | raltegravir C_(max) ↓ 74 % | |
| | | |
| | 12 sati poslije primjene raltegravira | |
| | | |
| | raltegravir PIK ↓ 10 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(24h) ↓ 57 % | |
| | | |
| | raltegravir C_(max) ↓ 2 % | |
| | | |
| | (helacija jona metala) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Ostali KATJONI METALA |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| Soli gvožđa | Očekivano: | Očekivano je da |
| | | istovremena primjena |
| | raltegravir PIK ↓ | soli gvožđa smanjuje |
| | | koncentraciju |
| | (helacija katjona metala) | raltegravira u plazmi; |
| | | uzimanje soli gvožđa |
| | | najmanje dva sata od |
| | | primjene raltegravira |
| | | može ograničiti ovaj |
| | | uticaj. |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| BLOKATORI H2 RECEPTORA I INHIBITORI PROTONSKE PUMPE |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| omeprazol | raltegravir PIK ↑ 37% | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze |
| (raltegravir 400 mg, dva | raltegravir C_(12h) ↑ 24% | raltegravira (400 mg, |
| puta dnevno) | | dva puta dnevno, i 1200 |
| | raltegravir C_(max) ↑ 51% | mg jedanput dnevno). |
| | | |
| | (povećana rastvorljivost) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| famotidin | raltegravir PIK ↑ 44% | |
| | | |
| (raltegravir 400 mg, dva | raltegravir C_(12h) ↑ 6% | |
| puta dnevno) | | |
| | raltegravir C_(max) ↑ 60% | |
| | | |
| | (povećana rastvorljivost) | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| ljekovi koji mijenjaju | Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je dejstvo ljekova | |
| gastrični pH: | koji mijenjaju gastrični pH na farmakokinetiku raltegravira bilo | |
| | minimalno (8,8% smanjenja relativne bioraspoloživnosti) i da nije | |
| inhibitori protonske pumpe | statistički ili klinički značajno. | |
| (npr. omeprazol), H2 | | |
| blokatori (npr. famotidin, | (Povećana rastvorljivost lijeka) | |
| ranitidin, cimitedin) | | |
| | | |
| (raltegravir 1200 mg) | | |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| HORMONSKI KONTRACEPTIVI |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| etinilestradiol | etinilestradiol PIK ↓ 2% | Nije potrebno |
| | | prilagođavanje doze |
| norelgestromin | etinilestradiol C_(max) ↑ 6% | raltegravira (400 mg, |
| | | dva puta dnevno, i 1200 |
| (raltegravir 400 mg, dva | norelgestromin PIK ↑14% | mg jedanput dnevno) ili |
| puta dnevno) | | hormonskih |
| | norelgestromin C_(max) ↑29% | kontraceptiva (na bazi |
| | | estrogena i/ili |
| | | progesterona). |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| OPIOIDNI ANALGETICI |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+
| metadon | metadon PIK ↔ | Nije neophodno |
| | | prilagođavanje doze |
| (raltegravir 400 mg, dva | metadon C_(max) ↔ | raltegravira (400 mg, |
| puta dnevno) | | dva puta dnevno, i 1200 |
| | | mg jedanput dnevno) ili |
| | | metadona. |
+----------------------------+---------------------------------------------------------------------------+-------------------------+

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Trudnoća

Nema podataka o primjeni raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan
kod trudnica. Velika količina podataka o trudnicama koje su bile
izložene raltegraviru u dozi od 400 mg dva puta dnevno tokom prvog
trimestra (više od 1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na
malformativnu toksičnost. Ispitivanja na životinjama su pokazala
reproduktivnu toksičnost (vidjeti dio 5.3).

Umjerena količina podataka o trudnicama izloženim raltegraviru u dozi od
400 mg dva puta dnevno tokom drugog i/ili trećeg trimestra (između 300 i
1000 prospektivnih ishoda trudnoće) ne ukazuje na povećan rizik
feto/neonatalne toksičnosti.

Ne preporučuje se primjena raltegravira u dozi od 1200 mg tokom
trudnoće.

Registar trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim
ljekovima

Da bi se pratio ishod kod majke i fetusa kod pacijentkinja kojima je
nenamjerno davan raltegravir u toku trudnoće, osnovan je Registar
trudnica koje su u trudnoći liječene antiretrovirusnim ljekovima.
Pozivaju se ljekari da prijavljuju pacijentkinje u ovaj registar.

Prema opštem pravilu, kada se donosi odluka da se antiretrovirusni
ljekovi koriste u terapiji HIV infekcije kod trudnica i posljedičnog
smanjenja rizika od vertikalnog prenosa virusa HIV na novorođenče, da bi
se odredila bezbjednost po fetus, treba uzeti u obzir podatke dobijene
iz studija na životinjama, kao i kliničko iskustvo kod trudnica.

Dojenje

Raltegravir/metaboliti se izlučuju u majčino mlijeko u količini pri
kojoj je uticaj na novorođenčad/odojčad vjerovatan. Raspoloživi
farmakodinamski/toksikološki podaci dobijeni ispitivanjima na
životinjama pokazuju da se raltegravir/metaboliti izlučuju u mlijeko (za
detaljnije informacije vidjeti dio 5.3).

Ne može se isključiti rizik po novorođenče/odojče.

Preporučuje se da žene koje žive sa HIV-om ne doje svoju odojčad kako bi
se izbjeglo prenošenje HIV-a.

Plodnost

Nije uočen uticaj na plodnost kod pacova muškog i ženskog pola koji su
primali doze do 600 mg/kg/dan, kojima je postignuta 3 puta veća
izloženost od izloženosti preporučene doze za ljude.

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Kod nekih pacijenata je zabilježena pojava vrtoglavice tokom terapije
raltegravirom. Vrtoglavica može uticati na sposobnost pacijenta da
upravlja vozilom i rukuje mašinama (vidjeti dio 4.8).

4.8. Neželjena dejstva

Sažetak bezbjednosnog profila

U randomizovanim kliničkim ispitivanjima raltegravir u dozi od 400 mg
dvaput na dan je primijenjen u kombinaciji sa fiksnom ili optimizovanom
osnovnom terapijom kod odraslih pacijenata koji prethodno nijesu bili
liječeni (N=547) i kod odraslih pacijenata koji su već prethodno
liječeni (N=462) u periodu do 96 nedjelja. Dodatnih 531 pacijenata koji
prethodno nijesu liječeni su uzimali raltegravir u dozi od 1200 mg
jedanput dnevno istovremeno sa emtricitabinom i tenofovir
dizoproksil-fumaratom u periodu do 96 nedjelja. Vidjeti dio 5.1.

Najčešće prijavljivane neželjene reakcije tokom terapije su bile
glavobolja, mučnina i bol u stomaku. Najčešće prijavljivane ozbiljne
neželjene reakcije bile su sindrom imunološke rekonstitucije i osip. U
kliničkim ispitivanjima stope prekida terapije raltegravirom zbog
neželjenih dejstava su bile 5% ili niže.

Povremeno prijavljivana ozbiljna neželjena reakcija nakon stavljanja u
promet raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan bila je rabdomioliza.

Tabelarni prikaz neželjenih reakcija

Neželjene reakcije, prema procjeni istraživača uzročno povezane sa
raltegravirom (samim ili u kombinaciji sa drugom antiretrovirusnom
terapijom), kao i neželjena dejstva utvrđena nakon stavljanja lijeka u
promet, navedena su u tabeli prema klasi sistema organa. Učestalosti su
definisane kao često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100) i
nepoznato (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka).

+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Klasa sistema organa | Učestalost | Neželjene reakcije |
| | | |
| | | raltegravir (sam ili u |
| | | kombinaciji sa drugom |
| | | antiretrovirusnom |
| | | terapijom) |
+:=======================+:================+:=========================+
| Infekcije i | Povremeno | genitalni herpes, |
| infestacije | | folikulitis, |
| | | gastroenteritis, herpes |
| | | simpleks, infekcija |
| | | herpes virusom, herpes |
| | | zoster, influenca, |
| | | apsces limfnih čvorova, |
| | | molluscum contagiosum, |
| | | nazofaringitis, |
| | | infekcije gornjeg dijela |
| | | respiratornog trakta |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Neoplazme – benigne, | Povremeno | kožni papilomi |
| maligne i neodređene | | |
| (uključujući ciste i | | |
| polipe) | | |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji krvi i | Povremeno | anemija, sideropenijska |
| limfnog sistema | | anemija, bolni limfni |
| | | čvorovi, |
| | | limfadenopatija, |
| | | neutropenija, |
| | | trombocitopenija |
| +-----------------+--------------------------+
| | | |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji imunog | Povremeno | sindrom imunološke |
| sistema | | rekonstitucije, |
| | | preosjetljivost na |
| | | ljekove, preosjetljivost |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Često | smanjenje apetita |
| i ishrane | | |
| +-----------------+--------------------------+
| | Povremeno | kaheksija, dijabetes |
| | | melitus, dislipidemija, |
| | | hiperholesterolemija, |
| | | hiperglikemija, |
| | | hiperlipidemija, |
| | | hiperfagija, povećanje |
| | | apetita, polidipsija, |
| | | poremećaj masnog tkiva |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Psihijatrijski | Često | neuobičajeni snovi, |
| poremećaji | | insomnija, košmarni |
| | | snovi, neuobičajeno |
| | | ponašanje, depresija |
| +-----------------+--------------------------+
| | Povremeno | mentalni poremećaj, |
| | | pokušaj samoubistva, |
| | | anksioznost, stanje |
| | | konfuzije, depresivno |
| | | stanje, teški oblik |
| | | depresije, umjerena |
| | | insomnija, promjene |
| | | raspoloženja, napad |
| | | panike, poremećaj sna, |
| | | suicidne misli, suicidno |
| | | ponašanje (naročito kod |
| | | pacijenata sa |
| | | psihijatrijskom bolešću |
| | | u anamnezi) |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | vrtoglavica, glavobolja, |
| sistema | | psihomotorna |
| | | hiperaktivnost |
| +-----------------+--------------------------+
| | Povremeno | amnezija, sindrom |
| | | karpalnog tunela, |
| | | kognitivni poremećaj, |
| | | poremećaj pažnje, |
| | | posturalna vrtoglavica, |
| | | disgezija, hipersomnija, |
| | | hipoestezija, letargija, |
| | | poremećaj pamćenja, |
| | | migrena, periferna |
| | | neuropatija, |
| | | parestezija, |
| | | somnolencija, tenziona |
| | | glavobolja, tremor, loš |
| | | kvalitet sna |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji oka | Povremeno | poremećaj vida |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji uha i | Često | vertigo |
| labirinta | | |
| +-----------------+--------------------------+
| | Povremeno | tinitus |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | palpitacije, sinusna |
| | | bradikardija, |
| | | ventrikularne |
| | | ekstrasistole |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | naleti vrućine, |
| | | hipertenzija |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Respiratorni, | Povremeno | disfonija, epistaksa, |
| torakalni i | | nazalna kongestija |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | distenzija abdomena, bol |
| poremećaji | | u abdomenu, dijareja, |
| | | flatulencija, mučnina, |
| | | povraćanje, dispepsija |
| +-----------------+--------------------------+
| | Povremeno | gastritis, nelagodnost u |
| | | abdomenu, bol u gornjem |
| | | dijelu abdomena, |
| | | osjetljivost abdomena, |
| | | anorektalna nelagodnost, |
| | | konstipacija, suvoća |
| | | usta, epigastrična |
| | | nelagodnost, erozivni |
| | | duodenitis, eruktacija, |
| | | gastroezofagusna |
| | | refluksna bolest, |
| | | gingivitis, glositis, |
| | | odinofagija, akutni |
| | | pankreatitis, peptički |
| | | ulkus, rektalno |
| | | krvarenje |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | hepatitis, hepatička |
| poremećaji | | steatoza, hepatitis |
| | | izazvan alkoholom, |
| | | insuficijencija jetre |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji kože i | Često | osip |
| potkožnog tkiva | | |
| +-----------------+--------------------------+
| | Povremeno | akne, alopecija, |
| | | akneiformni dermatitis, |
| | | suva koža, eritem, |
| | | facijalna atrofija, |
| | | hiperhidroza, |
| | | lipoatrofija, stečena |
| | | lipodistrofija, |
| | | lipohipertrofija, noćno |
| | | znojenje, prurigo, |
| | | pruritus, generalizovani |
| | | pruritus, makularni |
| | | osip, makulopapularni |
| | | osip, osip sa svrabom, |
| | | kožne lezije, |
| | | urtikarija, kseroderma, |
| | | Stevens-Johnson-ov |
| | | sindrom, osip izazvan |
| | | lijekom sa eozinofilijom |
| | | i sistemskim simptomima |
| | | (DRESS) |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | artralgija, artritis, |
| mišićno-koštanog | | bol u leđima, bol u |
| sistema i vezivnog | | slabinama, bol u |
| tkiva | | mišićima i kostima, |
| | | mialgija, bolovi u |
| | | vratu, osteopenija, bol |
| | | u ekstremitetu, |
| | | tendonitis, rabdomioliza |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Povremeno | insuficijencija bubrega, |
| urinarnog sistema | | nefritis, nefrolitijaza, |
| | | nokturija, renalna |
| | | cista, renalno |
| | | oštećenje, |
| | | tubulointersticijalni |
| | | nefritis |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | erektilna disfunkcija, |
| reproduktivnog sistema | | ginekomastija, simptomi |
| i dojki | | menopauze |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | astenija, zamor, |
| reakcije na mjestu | | pireksija |
| primjene | | |
| +-----------------+--------------------------+
| | Povremeno | nelagodnost u grudima, |
| | | drhtavica, edem lica, |
| | | povećanje masnog tkiva, |
| | | osjećaj nervoze, |
| | | malaksalost, masa ispod |
| | | donje vilice, periferni |
| | | edemi, bol |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Ispitivanja | Često | povećanje alanin |
| | | aminotransferaze, |
| | | atipična limfocitoza, |
| | | povećanje aspartat |
| | | aminotransferaze, |
| | | povećanje triglicerida u |
| | | krvi, povećanje lipaze, |
| | | povećanje pankreasnih |
| | | amilaza u krvi |
| +-----------------+--------------------------+
| | Povremeno | smanjenje apsolutnog |
| | | broja neutrofila, |
| | | povećanje alkalne |
| | | fosfataze, smanjenje |
| | | albumina u krvi, |
| | | povećanje amilaze u |
| | | krvi, povećanje |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | povećanje holesterola u |
| | | krvi, povećanje |
| | | kreatinina u krvi, |
| | | povećanje glukoze u |
| | | krvi, povećanje azota iz |
| | | uree u krvi, povećanje |
| | | kreatin fosfokinaze, |
| | | povećanje glukoze |
| | | natašte, pojava glukoze |
| | | u urinu, povećanje |
| | | lipoproteina visoke |
| | | gustine, povećanje |
| | | internacionalnog |
| | | normalizovanog odnosa, |
| | | povećanje lipoproteina |
| | | niske gustine, smanjenje |
| | | broja trombocita, pojava |
| | | eritrocita u urinu, |
| | | povećanje obima struka, |
| | | povećanje tjelesne mase, |
| | | smanjenje broja |
| | | leukocita |
+------------------------+-----------------+--------------------------+
| Povrede, trovanja i | Povremeno | slučajno predoziranje |
| proceduralne | | |
| komplikacije | | |
+------------------------+-----------------+--------------------------+

Opis odabranih neželjenih reakcija

U ispitivanjima primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan,
prijavljena je pojava kancera kod pacijenata koji su već prethodno
liječeni kao i kod neliječenih pacijenata koji su započeli terapiju
raltegravirom u kombinaciji sa drugim antiretrovirusnim ljekovima. Vrste
i stope pojedinih specifičnih vrsta kancera su bile u okviru očekivanih
kod pacijenata koji su imali visok stepen imunodeficijencije. Rizik od
pojave kancera u ovim studijama bio je sličan u grupama koje su primale
raltegravir i u grupama koje su primale komparator.

Poremećaji u laboratorijskim nalazima kreatin kinaze stepena 2-4
zabilježeni su kod pacijenata koji su liječeni raltegravirom.
Prijavljeni su slučajevi miopatije i rabdomiolize. Raltegravir treba
oprezno davati pacijentima sa istorijom miopatije ili rabdomiolize ili
pacijentima koji imaju bilo kakve predisponirajuće faktore, uključujući
i uzimanje drugih ljekova čija je primjena povezana sa tim stanjima
(vidjeti dio 4.4).

Prijavljeni su slučajevi osteonekroze, posebno kod pacijenata sa opšte
poznatim faktorima rizika, u uznapredovalim stadijumima HIV infekcije
ili kod pacijenata na dugotrajnoj kombinovanoj anti-retrovirusnoj
terapiji (CART). Nije poznata učestalost ovih pojava (vidjeti dio 4.4).

Kod pacijenata zaraženih virusom HIV-a sa teškom imunodeficijencijom u
trenutku uvođenja kombinovane antiretrovirusne terapije (CART) može da
se razvije upalna reakcija na asimptomatske ili rezidualne
oportunističke infekcije. Prijavljeni su i autoimuni poremećaji (kao
npr. Gravesova bolest i autoimuni heptitis); međutim, prijavljeno
vrijeme do pojave je različito i ti se događaji mogu javiti više mjeseci
nakon započinjanja liječenja (vidjeti dio 4.4).

Zabilježen je najmanje jedan ozbiljan slučaj za svako od sljedećih
kliničkih neželjenih dejstava: genitalni herpes, anemiju, sindrom
imunološke rekonstitucije, depresiju, mentalni poremećaj, pokušaj
samoubistva, gastritis, hepatitis, insuficijencija bubrega, slučajno
predoziranje.

U kliničkim ispitivanjima kod prethodno liječenih pacijenata osip je,
bez obzira na uzrok, češće zapažen kod pacijenata čija je terapija
uključivala raltegravir i darunavir nego kod onih koji su primali
raltegravir bez darunavira ili darunavir bez raltegravira. Stope pojave
osipa za koje je ispitivač smatrao da su povezane sa primjenom lijeka
bile su slične. Stope pojave osipa (bilo kojeg uzroka) prilagođene s
obzirom na izloženost iznosile su 10,9 na 100 pacijent - godina kod
pacijenata koji su primali raltegravir + darunavir, 4,2 na 100
pacijent - godina kod pacijenata koji su primali raltegravir bez
darunavira i 3,8 na 100 pacijent – godina kod pacijenata koji su primali
darunavir bez raltegravira; dok su za osip povezan sa lijekom u te tri
grupe stope iznosile 2,4; 1,1 odnosno 2,3 na 100 pacijent - godina.
Osipi zabilježeni u kliničkim ispitivanjima bili su blagog do umjerenog
intenziteta i nijesu doveli do prekida terapije ( vidjeti dio 4.4).

Pacijenti sa udruženom infekcijom (koinfekcijom) virusom hepatitisa B
i/ili hepatitisa C

U kliničkim ispitivanjima, 79 pacijenata sa koinfekcijom virusom
hepatitisa B, 84 pacijenata sa koinfekcijom virusom hepatitisa C i 8
pacijenata sa koinfekcijom virusa hepatitisa B i C su liječeni
raltegravirom istovremeno sa drugim ljekovima za liječenje HIV-1.
Bezbjednosni profil raltegravira je uopšteno bio sličan kod pacijenata
sa koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C i pacijenata bez
koinfekcije virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C, iako su odstupanja
vrijednosti AST-a i ALT-a bila nešto viša u podgrupi pacijenta sa
koinfekcijom virusom hepatitisa B i/ili hepatitisa C.

Nakon 96 nedjelja kod prethodno liječenih pacijenata, odstupanja u
laboratorijskim nalazima AST‑a, ALT‑a ili ukupnog bilirubina gradusa 2
ili više, koja su predstavljala pogoršanje gradusa u odnosu na početne
vrijednosti zabilježeno je kod 29%, 34% odnosno 13% pacijenata sa
koinfekcijom koji su liječeni raltegravirom, u poređenju sa 11%, 10%
odnosno 9% svih ostalih pacijenata koji su liječeni raltegravirom. Nakon
240 nedjelja su, kod pacijenata koji do tada nijesu bili liječeni,
odstupanja u laboratorijskim nalazima AST-a, ALT-a i ukupnog bilirubina
gradusa 2 ili više, predstavljala su pogoršanje gradusa u odnosu na
početne vrijednosti zabilježeno kod 22%, 44% odnosno 17% pacijenata sa
koinfekcijom koji su liječeni raltegravirom, u odnosu na 13%, 13%
odnosno 5% svih ostalih pacijenata liječenih raltegravirom.

Pedijatrijska populacija

Isentress 600 mg tablete se nijesu ispitivale kod pedijatrijskih
pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Djeca i adolescenti uzrasta od 2 do 18 godina

Raltegravir dva puta na dan je proučavan kod 126 djece i adolescenata
uzrasta od 2 do 18 godina inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno
primali antiretrovirusnu terapiju, u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim ljekovima u studiji IMPAACT P1066 (vidjeti djelove 5.1
i 5.2). Od 126 pacijenata, 96 pacijenata je primilo preporučenu dozu
raltegravira dva puta na dan.

Kod tih 96 djece i adolescenata, učestalost, vrsta i težina neželjenih
reakcija koje su povezane sa upotrebom lijeka tokom 48 nedelja primjene
lijeka su uporedive sa onim koje su zabilježene kod odraslih pacijenata.

Jedan pedijatrijskipacijent je imao kliničke neželjene reakcije povezane
sa upotrebom lijeka i to su psihomotorna hiperaktivnost gradusa 3,
neuobičajeno ponašanje i insomnija; jedan pacijent je imao ozbiljan
alergijski osip gradusa 2 povezan sa primjenom lijeka.

Jedan pacijent je imao odstupanja laboratorijskih vrijednosti koja su
povezana sa primjenom lijeka, AST gradusa 4 i ALT gradusa 3, koja su se
smatrala ozbiljnim.

Odojčad i djeca uzrasta od 4 nedelje do manje od 2 godine

Raltegravir primijenjen dva puta na dan je, u kombinaciji sa drugim
antiretrovirusnim ljekovima u ispitivanju IMPAACT P1066, ispitivan
takođe i kod 26 odojčadi i djece uzrasta od 4 nedjelje do manje od 2
godine inficirane virusom HIV-1 (vidjeti djelove 5.1 i 5.2).

Kod ovih 26 odojčadi i djece, učestalost, vrsta i težina neželjenih
reakcija povezanih sa primjenom ljekova tokom 48 nedelja bile su
uporedive sa onima koje su opažene kod odraslih.

Jedan pacijent je imao ozbiljan alergijski osip gradusa 3 povezan sa
primjenom lijeka, koji je doveo do prekida liječenja.

Novorođenčad izložena virusu HIV-1

Novorođenčad koja su mogla da učestvuju u ispitivanju IMPAACT P1110
(vidjeti dio 5.2) trebala su da imaju gestacijski period od najmanje 37
nedjelja i tjelesnu masu od najmanje 2 kg. Šesnaest (16) novorođenčadi
je primilo 2 doze lijeka Isentress u prve 2 nedjelje života, dok je 26
novorođenčadi primalo lijek svakodnevno tokom 6 nedjelja; sva
novorođenčad je bila praćena 24 nedelja. Nije bilo kliničkih neželjenih
događaja povezanih sa primjenom lijeka, ali su zabilježena tri
laboratorijska neželjena događaja povezana sa primjenom lijeka (jedan
slučaj prolazne neutropenije 4. stepena kod pacijenta koji je primao
terapiju za prevenciju prenosa infekcije sa majke na dijete (engl.
prevention of mother to child transmission, PMTCT) koja sadrži
zidovudin, i dva slučaja povišenih vrijednosti bilirubina (jedan
slučaj 1. stepena i jedan slučaj 2. stepena), koja se nijesu smatrala
ozbiljnim i nijesu zahtijevala specifičnu terapiju).

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Ne postoje specifične informacije za liječenje predoziranja
raltegravirom.

U slučaju predoziranja, razumno je primijeniti standardne suportivne
mjere, npr. uklanjanje neresorbovanog materijala iz gastrointestinalnog
trakta, uključivanje kliničkog praćenja (uključujući i
elektrokardiogram) i uvođenje suportivne terapije ukoliko je to
potrebno. Treba uzeti u obzir da se raltegravir nalazi u kliničkoj
upotrebi u obliku soli kalijuma. Nije poznato u kojoj mjeri se
raltegravir može ukloniti dijalizom.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Antivirusni ljekovi za sistemsku upotrebu,
inhibitori integraze

ATC kod: J05AJ01

Mehanizam dejstva

Raltegravir je inhibitor prenosa lanca integraze, aktivan protiv virusa
humane imunodeficijencije (HIV-1). Raltegravir inhibira katalitičku
aktivnost integraze, HIV-kodiranog enzima koji je neophodan za
replikaciju virusa. Inhibicija integraze sprječava kovalentno
ugrađivanje, ili integraciju, HIV genoma u genom ćelija domaćina. Genomi
HIV-a koji se ne integrišu ne mogu da usmjere proizvodnju novih
infektivnih virusnih čestica, pa na taj način inhibicija integracije
sprječava širenje virusne infekcije.

Antivirusna aktivnost in vitro

Raltegravir je u koncentraciji od 31 ± 20 nM inhibirao 95% (IC₉₅)
replikacije HIV-1 virusa (u odnosu na netretiranu kulturu ćelija
inficiranih virusom) u kulturi humanih T-limfoidnih ćelija koja je
inficirana ćelijskom linijom adaptirane HIV-1 soja H9IIIB. Pored toga,
raltegravir je inhibirao replikaciju virusa u kulturama mitogeno
aktiviranih mononuklearnih ćelija periferne humane krvi, koje su
inficirane različitim, primarnim kliničkim, izolatima virusa HIV-1,
uključujući izolate 5 podtipova virusa koji nijesu grupe B, i izolate
rezistentne na inhibitore reverzne transkriptaze i inhibitore proteaze.
U testu koji ispituje pojedinačni ciklus infekcije, raltegravir je
inhibirao infekciju izazvanu sa 23 HIV izolata koji predstavljaju 5
podtipova virusa koji ne pripadaju grupi B i 5 cirkulišućih
rekombinantnih oblika, sa vrijednostima IC₅₀ od 5 do 12 nM.

Rezistencija

Većina virusa izolovanih kod pacijenata koji nijesu odgovarali na
terapiju raltegravirom imala je visok stepen rezistencije na raltegravir
zbog pojave dvije ili više mutacija na integrazi. Većina ih je imala
karakterističnu mutaciju na aminokiselini 155 (N155 promijenjen u H),
aminokiselini 148 (Q148 se mijenja u H, K ili R) ili aminokiselini 143
(Y143 promijenjen u H, C ili R), uz jednu ili više dodatnih mutacija
integraze (npr. L74M, E92Q, T97A, E138A/K, G140A/S, V151I, G163R,
S230R). Karakteristične mutacije smanjuju osjetljivost virusa na
raltegravir, koja se dodatno smanjuje ako su prisutne i druge mutacije.
Faktori koji umanjuju vjerovatnoću za razvoj rezistencije uključuju
manje početno virusno opterećenje i primjenu drugih antiretrovirusnih
ljekova. Mutacije koje uzrokuju rezistenciju na raltegravir obično
uzrokuju i rezistenciju na inhibitor prenosa lanca integraze,
elvitegravir. Mutacije na aminokiselini 143 uzrokuju veću rezistenciju
na raltegravir nego na elvitegravir, dok mutacija E92Q uzrokuje veću
rezistenciju na elvitegravir nego na raltegravir. Virusi koji nose
mutaciju na aminokiselini 148, i jednu ili više mutacija koje uzrokuju
rezistenciju na raltegravir, mogu da imaju i klinički značajnu
rezistenciju na dolutegravir.

Kliničko iskustvo

Dokazi o efikasnosti raltegravira bazirali su se na analizi podataka
dobijenih tokom 96 nedjelja iz dvije randomizovane, dvostruko-slijepe,
placebo-kontrolisane studije, (BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2, Protokoli 018 i
019) kod odraslih pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji su prethodno
primali antiretrovirusnu terapiju, kao i na osnovu podataka dobijenih
tokom 240 nedjelja iz randomizovane, dvostruko-slijepe studije sa
aktivnim komparatorom (STARTMRK, Protokol 021) kod odraslih pacijenata
inficiranih virusom HIV-1 koji nijesu prethodno liječeni
antiretrovirusnom terapijom, i na osnovu analize podataka dobijenih
tokom 96 nedjelja iz randomizovane, dvostruko-slijepe studije sa
aktivnim komparatorom (ONCEMRK Protokol 292) kod odraslih pacijenata
inficiranih virusom HIV-1 koji nijesu prethodno liječeni
antiretrovirusnom terapijom.

Efikasnost

Odrasli pacijenti koji su prethodno liječeni (400 mg dva puta na dan)

BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 (multicentrične, randomizovane,
dvostruko-slijepe, placebo-kontrolisane studije) sprovedene su radi
utvrđivanja bezbjednosti i antiretrovirusne aktivnosti raltegravira u
dozi od 400 mg dva puta dnevno, u poređenju sa placebom, u kombinaciji
sa optimizovanom osnovnom terapijom (OBT), kod pacijenata uzrasta 16
godina ili starijih, koji su inficirani HIV-om, kod kojih je utvrđena
rezistencija na najmanje jedan lijek iz svake od tri klase
antiretrovirusnih ljekova (nukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze
(NRTI), nenukleozidni inhibitori reverzne transkriptaze (NNRTI) i
inhibitori proteaze (PI)). Prije randomizacije, ispitivači su odabrali
odgovarajuću OBT na osnovu terapije koju su pacijenti prethodno primali,
kao i na osnovu početnih rezultata testova genotipske i fenotipske
rezistencije virusa.

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa), kao i
početne karakteristike pacijenata, bile su uporedive između grupe koja
je primala raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno, i grupe koja je
primala placebo. Pacijenti su prethodno liječeni u prosjeku sa 12
antiretrovirusnih ljekova tokom 10 godina (medijana). Za određivanje OBT
korišćena su, 4 antiretrovirusna lijeka (medijana).

Rezultati analiza u 48. nedjelji i u 96. nedjelji

Zbirni podaci iz BENCHMRK 1 i BENCHMRK 2 studija (u 48. i 96. nedjelji)
terapije za pacijente koji su primali raltegravir u preporučenoj dozi od
400 mg dva puta dnevno prikazani su u Tabeli 2:

Tabela 2

Rezultati ispitivanja efikasnosti u 48. i 96. nedjelji

+--------------------+---------------------------+-----------------------------+
| Objedinjeni podaci | 48 nedjelja | 96 nedjelja |
| BENCHMRK 1 i 2 | | |
| | | |
| Parametar | | |
| +-------------+-------------+--------------+--------------+
| | Raltegravir | Placebo + | Raltegravir | Placebo + |
| | | OBT | 400 mg dva | OBT |
| | 400 mg dva | | puta | |
| | puta | (N = 237) | dnevno + OBT | (N = 237) |
| | dnevno + | | | |
| | OBT | | (N = 462) | |
| | | | | |
| | (N = 462) | | | |
+:===================+:============+:============+:=============+:=============+
| Procenat HIV-RNK < | 72 (68, 76) | 37 (31, 44) | 62 (57, 66) | 28 (23, 34) |
| 400 kopija/ml (95% | | | | |
| CI) | 62 (53, 69) | 17 (9, 27) | 53 (45, 61) | 15 (8, 25) |
| | | | | |
| Svi pacijenti^(†) | 82 (77, 86) | 49 (41, 58) | 74 (69, 79) | 39 (31, 47) |
| | | | | |
| Početne | 61 (53, 69) | 21 (13, 32) | 51 (42, 60) | 14 (7, 24) |
| karakteristike^(‡) | | | | |
| | 80 (73, 85) | 44 (33, 55) | 70 (62, 77) | 36 (25, 48) |
| HIV-RNK > 100000 | | | | |
| kopija/ml | 83 (76, 89) | 51 (39, 63) | 78 (70, 85) | 42 (30, 55) |
| | | | | |
| ≤ 100000 kopija/ml | 52 (42, 61) | 8 (3, 17) | 46 (36, 56) | 5 (1, 13) |
| | | | | |
| Broj CD4 ≤ 50 | 81 (75, 87) | 40 (30, 51) | 76 (69, 83) | 31 (22, 42) |
| ćelija/mm³ | | | | |
| | 84 (77, 89) | 65 (52, 76) | 71 (63, 78) | 56 (43, 69) |
| > 50 i ≤ 200 | | | | |
| ćelija/mm³ | | | | |
| | | | | |
| > 200 ćelija/mm³ | | | | |
| | | | | |
| Rezultat | | | | |
| osjetljivosti | | | | |
| (GSS) ^(§) | | | | |
| | | | | |
| 0 | | | | |
| | | | | |
| 1 | | | | |
| | | | | |
| 2 i više | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Procenat HIV-RNK < | 62 (57, 67) | 33 (27, 39) | 57 (52, 62) | 26 (21, 32) |
| 50 kopija/ml (95% | | | | |
| CI) | 48 (40, 56) | 16 (8, 26) | 47 (39, 55) | 13 (7, 23) |
| | | | | |
| Svi pacijenti^(†) | 73 (68, 78) | 43 (35, 52) | 70 (64, 75) | 36 (28, 45) |
| | | | | |
| Početne | 50 (41, 58) | 20 (12, 31) | 50 (41, 58) | 13 (6, 22) |
| karakteristike^(‡) | | | | |
| | 67 (59, 74) | 39 (28, 50) | 65 (57, 72) | 32 (22, 44) |
| HIV-RNK > 100000 | | | | |
| kopija/ml | 76 (68, 83) | 44 (32, 56) | 71 (62, 78) | 41 (29, 53) |
| | | | | |
| ≤ 100000 kopija/ml | 45 (35, 54) | 3 (0, 11) | 41 (32, 51) | 5 (1, 13) |
| | | | | |
| Broj CD4 ≤ 50 | 67 (59, 74) | 37 (27, 48) | 72 (64, 79) | 28 (19, 39) |
| ćelija/mm³ | | | | |
| | 75 (68, 82) | 59 (46, 71) | 65 (56, 72) | 53 (40, 66) |
| > 50 i ≤ 200 | | | | |
| ćelija/mm³ | | | | |
| | | | | |
| > 200 ćelija/mm³ | | | | |
| | | | | |
| Rezultat | | | | |
| osjetljivosti | | | | |
| (GSS) ^(§) | | | | |
| | | | | |
| 0 | | | | |
| | | | | |
| 1 | | | | |
| | | | | |
| 2 i više | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+
| Srednja vrijednost | 109 | 45 (32, 57) | 123 (110, | 49 (35, 63) |
| promjene broja CD4 | (98,121) | | 137) | |
| ćelija (95% CI), | | 36 (17, 55) | | 40 (16, 65) |
| ćelija/mm³ | 126 (107, | | 140 (115, | |
| | 144) | 49 (33, 65) | 165) | 53 (36, 70) |
| Svi pacijenti^(†) | | | | |
| | 100 (86, | 33 (18, 48) | 114 (98, | 42 (17, 67) |
| Početne | 115) | | 131) | |
| karakteristike^(‡) | | 47 (28, 66) | | 56 (34, 79) |
| | 121 (100, | | 130 (104, | |
| HIV-RNK > 100000 | 142) | 54 (24, 84) | 156) | 48 (23, 73) |
| kopija/ml | | | | |
| | 104 (88, | 11 (4, 26) | 123 (103, | 15 (-0, 31) |
| ≤ 100000 kopija/ml | 119) | | 144) | |
| | | 44 (24, 63) | | 45 (24, 66) |
| Broj CD4 ≤ 50 | 104 (80, | | 117 (90, | |
| ćelija/mm³ | 129) | 76 (48,103) | 143) | 90 (57, 123) |
| | | | | |
| > 50 i ≤ 200 | 81 (55, | | 97 (70, 124) | |
| ćelija/mm³ | 106) | | | |
| | | | 132 (111, | |
| > 200 ćelija/mm³ | 113 (96, | | 154) | |
| | 130) | | | |
| Rezultat | | | 134 (108, | |
| osjetljivosti | 125 (105, | | 159) | |
| (GSS) ^(§) | 144) | | | |
| | | | | |
| 0 | | | | |
| | | | | |
| 1 | | | | |
| | | | | |
| 2 i više | | | | |
+--------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+

^(†) Prerani prekid = neuspjelo liječenje: odustajanje pacijenata od
terapije prikazano je kao neuspjeh terapije. Prikazan je procenat
pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom povjerenja (CI).

^(‡)Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspjeh je
prenesen za procenat < 400 i < 50 kopija/ml. Za prosječne promjene
vrijednosti CD4, kod neuspjelog virusološkog odgovora preneseni su
početni nalazi.

^(§)Ocjena genotipske osjetljivosti (GSS) se definiše kao ukupna oralna
antiretrovirusna terapija (ART) obuhvaćena optimizovanom osnovnom
terapijom (OBT) na koju je virusni izolat pacijenta pokazao genotipsku
osjetljivost na osnovu testa genotipske rezistencije. Upotreba
enfuvirtida u OBT, kod pacijenata koji nijesu ranije primali enfuvirtid,
računa se kao jedan aktivni lijek u OBT. Takođe, upotreba darunavira u
OBT, kod pacijenata koji nijesu ranije primali darunavir, računa se kao
jedan aktivni lijek u OBT.

Virusološki odgovor na raltegravir od HIV-RNK < 50 kopija/ml (koristeći
princip prerani prekid = neuspjeh terapije), postignut je kod 61,7%
pacijenata u 16. nedjelji, kod 62,1% pacijenata u 48. nedjelji, i kod
57% pacijenata u 96. nedjelji. Kod nekih pacijenata je došlo do ponovnog
oživljavanja virusa između 16. i 96. nedjelje. Faktori povezani sa
neuspjehom uključuju visok stepen početnog opterećenja virusom i
optimizovanu osnovnu terapiju koja nije uključivala barem jedan snažan
aktivni lijek.

Prelazak na terapiju raltegravirom (400 mg dva puta na dan)

U studijama SWITCHMRK 1 i 2 (Protokoli 032 i 033) su ispitivani
pacijenti inficirani HIV-om koji su primali supresivnu terapiju (na
skriningu HIV RNK < 50 kopija/ml; stabilni režim > 3 mjeseca) lopinavir
200 mg (+) ritonavir 50 mg 2 tablete dva puta dnevno, sa najmanje još
dva nukleozidna inhibitora reverzne transkriptaze, a nakon randomizacije
pacijenata 1:1 nastavili ili terapiju lopinavir (+) ritonavir 2 tablete
dva puta dnevno (n=174 odnosno n=178) ili u grupi u kojoj je lopinavir
(+) ritonavir zamijenjen raltegravirom od 400 mg dva puta dnevno (n=174
odnosno n=176). Pacijenti koji nijesu odgovorili na prethodno liječenje
nijesu bili isključeni, a broj prethodnih antiretrovirusnih terapija
nije bio ograničen.

Ove studije su obustavljene nakon primarne analize efikasnosti u 24.
nedjelji, pošto nije pokazana neinferiornost raltegravira u odnosu na
terapiju ljekovima lopinavir (+) ritonavir. U obje studije, u 24.
nedjelji, supresija broja HIV RNK kopija na manje od 50 kopija/ml je
održavana kod 84,4% pacijenata u grupi koja je primala raltegravir,
nasuprot 90,6% u grupi koja je primala lopinavir (+) ritonavir, (prerani
prekid = neuspjelo liječenje). Vidjeti dio 4.4 za informacije o potrebi
da se primijeni raltegravir sa druga dva lijeka.

Odrasli pacijenti koji nijesu prethodno liječeni (400 mg dva puta na
dan)

STARTMRK (multicentrično, randomizovano, dvostruko-slijepo, aktivno
kontrolisano ispitivanje) je procjenjivalo bezbjednost i
antiretrovirusnu efikasnost raltegravira 400 mg dva puta dnevno, u
odnosu na efavirenz 600 mg uveče prije spavanja, u kombinaciji sa
emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil fumaratom, kod pacijenata
inficiranih HIV-om koji nijesu prethodno liječeni i kod kojih je broj
HIV RNK > 5000 kopija/ml. Randomizacija je izvršena na osnovu skrininga
prema koncentraciji virusa HIV RNK (≤ 50000 kopija/ml, i > 50000
kopija/ml) i na osnovu hepatitis B ili C statusa (pozitivan ili
negativan).

Demografske karakteristike pacijenata (pol, starost i rasa) i početne
karakteristike bile su uporedive između grupe koja je primala
raltegravir 400 mg dva puta dnevno, i grupe koja je primala efavirenz
600 mg uveče pred spavanje.

Rezultati 48-nedjeljne i 240-nedjeljne analize

Uzimajući u obzir primarni ishod efikasnosti, odnos pacijenata kod kojih
je broj kopija HIV RNK bio manji od 50 kopija/ml, u 48. nedjelji je bio
241/280 (86,1%) u grupi koja je primala raltegravir, i 230/281 (81,9%) u
grupi koja je primala efavirenz. Razlika u odgovoru na terapiju
(raltegravir-efavirenz) bila je 4,2% sa odgovarajućim 95% intervalom
povjerenja (-1,9; 10,3), ukazujući na to da raltegravir nije inferioran
u odnosu na efavirenz (p-vrednost za neinferiornost <0,001). U 240.
nedjelji, razlika u odgovoru na liječenje (raltegravir - efavirenz) bila
je 9,5%, sa odgovarajućim 95% intervalom povjerenja (1,7; 17,3).
Rezultati (48. i 240. nedjelja) primjene preporučene doze raltegravira
400 mg dva puta dnevno iz STARTMRK studije prikazani su u Tabeli 3.

Tabela 3

Rezultati ispitivanja efikasnosti u 48. i 240. nedjelji

+----------------------+---------------------------+--------------------------+
| STARTMRK studija | 48 nedjelja | 240 nedjelja |
| | | |
| Parametar | | |
| +-------------+-------------+-------------+------------+
| | Raltegravir | 600 mg | Raltegravir | Efavirenz |
| | 400 mg dva | uveče pred | 400 mg dva | 600 mg |
| | puta dnevno | spavanje | puta dnevno | uveče pred |
| | | | | spavanje |
| | (N = 281) | (N = 282) | (N = 281) | |
| | | | | (N= 282) |
+:=====================+:============+:============+:============+:===========+
| Procenat HIV-RNK < | 86 (81, 90) | 82 (77, 86) | 71 (65, 76) | 61 (55, |
| 50 kopija/ml (95% | | | | 67) |
| CI) | 91 (85, 95) | 89 (83, 94) | 70 (62, 77) | |
| | | | | 65 (56, |
| Svi pacijenti^(†) | 93 (86, 97) | 89 (82, 94) | 72 (64, 80) | 72) |
| | | | | |
| Početne | 84 (64, 95) | 86 (67, 96) | 58 (37, 77) | 58 (49, |
| karakteristike^(‡) | | | | 66) |
| | 89 (81, 95) | 86 (77, 92) | 67 (57, 76) | |
| HIV-RNK > 100000 | | | | 77 (58, |
| kopija/ml | 94 (89, 98) | 92 (87, 96) | 76 (68, 82) | 90) |
| | | | | |
| ≤ 100000 kopija/ml | 90 (85, 94) | 89 (83, 93) | 71 (65, 77) | 60 (50, |
| | | | | 69) |
| Broj CD4 ≤ 50 | 96 (87, | 91 (78, 97) | 68 (54, 79) | |
| ćelija/mm³ | 100) | | | 60 (51, |
| | | | | 68) |
| > 50 i ≤ 200 | | | | |
| ćelija/mm³ | | | | 59 (52, |
| | | | | 65) |
| > 200 ćelija/mm³ | | | | |
| | | | | 70 (54, |
| Podtip virusa grupe | | | | 82) |
| B | | | | |
| | | | | |
| Podtipovi virusa | | | | |
| osim grupe B | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+
| Srednja vrijednost | 189 (174, | 163 (148, | 374 (345, | 312 (284, |
| promjene broja CD4 | 204) | 178) | 403) | 339) |
| ćelija (95% CI), | | | | |
| ćelija/mm³ | 196 (174, | 192 (169, | 392 (350, | 329 (293, |
| | 219) | 214) | 435) | 364) |
| Svi pacijenti^(‡) | | | | |
| | 180 (160, | 134 (115, | 350 (312, | 294 (251, |
| Početne | 200) | 153) | 388) | 337) |
| karakteristike^(‡) | | | | |
| | 170 (122, | 152 (123, | 304 (209, | 314 (242, |
| HIV-RNK > 100000 | 218) | 180) | 399) | 386) |
| kopija/ml | | | | |
| | 193 (169, | 175 (151, | 413 (360, | 306 (264, |
| ≤ 100000 kopija/ml | 217) | 198) | 465) | 348) |
| | | | | |
| Broj CD4 ≤ 50 | 190 (168, | 157 (134, | 358 (321, | 316 (272, |
| ćelija/mm³ | 212) | 181) | 395) | 359) |
| | | | | |
| > 50 i ≤ 200 | 187 (170, | 164 (147, | 380 (346, | 303 (272, |
| ćelija/mm³ | 204) | 181) | 414) | 333) |
| | | | | |
| > 200 ćelija/mm³ | 189 (153, | 156 (121, | 332 (275, | 329 (260, |
| | 225) | 190) | 388) | 398) |
| Podtip virusa grupe | | | | |
| B | | | | |
| | | | | |
| Podtipovi virusa | | | | |
| osim grupe B | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+------------+

^(†) Prerani prekid = neuspjelo liječenje: odustajanje pacijenata od
terapije prikazano je kao neuspjeh terapije. Prikazan je procenat
pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom povjerenja (CI).

^(‡)Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspjeh je
prenesen za procenat < 50 i < 400 kopija/ml. Za prosječne promjene
vrijednosti CD4, kod neuspjelog virusološkog odgovora preneseni su
početni nalazi.

Napomena: Analiza je izvršena na osnovu svih raspoloživih podataka.

Raltegravir i efavirenz su primijenjeni sa emtricitabinom (+) tenofovir
dizoproksil fumaratom.

Odrasli pacijenti koji prethodno nijesu liječeni (1200 mg [2 x 600 mg]
jedanput na dan)

ONCEMRK (multicentrično, randomizovano, dvostruko-slijepo, aktivno
kontrolisano ispitivanje; Protokol 292) je procjenjivalo bezbjednost i
antiretrovirusnu efikasnost raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na
dan + emtricitabin (+) tenofovir dizoproksil fumarat, u odnosu na
raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan u kombinaciji sa
emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil fumaratom kod pacijenata sa HIV
infekcijom koji prethodno nijesu bili liječeni i kod kojih je broj HIV
RNK > 1000 kopija/ml.

Randomizacija je izvršena na osnovu skrininga prema koncentraciji virusa
HIV RNK (≤ 100 000 kopija/ml, i > 100 000 kopija/ml) i na osnovu
hepatitis B ili C statusa (pozitivan ili negativan).

Demografske karakteristike pacijenata (pol, uzrast i rasa) i početne
karakteristike bile su uporedive između grupe koja je primala
raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan, i grupe koja je primala
raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan.

Rezultati 48-nedjeljne analize i 96-nedjeljne analize

Uzimajući u obzir primarni faktor praćenja efikasnosti, odnos pacijenata
kod kojih je u 48. nedjelji postignuta koncentracija HIV RNK
< 40 kopija/ml iznosio je 472/531 (88,9%) u grupi koja je primala
raltegravir u dozi od 1200 mg jedanput na dan, i 235/266 (88,3%) u grupi
koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaput na dan. Razlika u
odgovoru na terapiju (raltegravir 1200 mg jedanput na dan - raltegravir
400 mg dvaput na dan) bila je 0,5%, sa odgovarajućim 95% intervalom
povjerenja (‑4,2; 5,2), ukazujući na to da raltegravir u dozi od 1200 mg
jedanput na dan nije inferioran u odnosu na raltegravir u dozi od 400 mg
dvaput na dan.

Odnos pacijenata kod kojih je u 96. nedjelji postignuta koncentracija
HIV-RNK < 40 kopija/ml iznosio je 433/531 (81,5%) u grupi koja je
primala raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno, i 213/266 (80,1%) u
grupi koja je primala raltegravir u dozi od 400 mg dvaputa dnevno.
Razlika u terapijskom odgovoru (raltegravir 1200 mg jednom dnevno –
raltegravir 400 mg dva puta dnevno) iznosila je 1,5% uz pripadajući
95%-ni CI (-4,4; 7,3). U Tabeli 4 prikazani su ishodi u 48. nedjelji i
96. nedjelji liječenja u ispitivanju ONCEMRK.

Tabela 4

Rezultati ispitivanja efikasnosti u 48. i 96. nedjelji

+---------------------+---------------------------+---------------------------+
| ONCEMRK studija | 48 nedjelja | 96 nedjelja |
| | | |
| Parametar | | |
| +-------------+-------------+-------------+-------------+
| | Raltegravir | Raltegravir | Raltegravir | Raltegravir |
| | 600 mg | | 600 mg | 400 mg dva |
| | | 400 mg dva | | puta dnevno |
| | (1200 mg | puta dnevno | (1200 mg | |
| | jedanput | | jedanput | (N = 266) |
| | dnevno) | (N = 266) | dnevno) | |
| | | | | |
| | (N = 531) | | (N = 531) | |
+:====================+:============+:============+:============+:============+
| Procenat HIV-RNK < | 88,9 (85,9; | 88,3 (83,9; | 81,5 (78,0; | 80,1 (74,8; |
| 40 kopija/ml (95% | 91,4) | 91,9) | 84,8) | 84,7) |
| CI) | | | | |
| | 86,7 (80,0; | 83,8 (73,4; | 84,7 (77,5; | 82,9 (72,0; |
| Svi pacijenti^(†) | 91,8) | 91,3) | 90,3) | 90,8) |
| | | | | |
| Početne | 97,2 (94,9; | 97,7 (94,3; | 91,9 (88,5; | 93,0 (89,1; |
| karakteristike^(‡) | 98,7) | 99,4) | 94,5) | 97,1) |
| | | | | |
| HIV-RNK > 100000 | 85,1 (74,3; | 87,9 (71,8; | 79,0 (66,8; | 80 (61,4; |
| kopija/ml | 92,6) | 96,6) | 88,3) | 92,3) |
| | | | | |
| ≤ 100000 kopija/ml | 95,6 (93,2; | 94,5 (90,6; | 91,4 (88,3; | 92,2 (87,6; |
| | 97,3) | 97,1) | 93,9) | 95,5) |
| Broj CD4 ≤ 200 | | | | |
| ćelija/mm³ | 94,6 (91,4; | 93,7 (89,0; | 90,0 (86,0; | 88,9 (83,0; |
| | 96,8) | 96,8) | 93,2) | 93,3) |
| > 200 ćelija/mm³ | | | | |
| | 93,6 (89,1; | 93,2 (84,9; | 89,5 (84,1; | 94,4 (86,2; |
| Podtip virusa grupe | 96,6) | 97,8) | 93,6) | 98,4) |
| B | | | | |
| | | | | |
| Podtipovi virusa | | | | |
| osim grupe B | | | | |
+---------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Srednja vrijednost | 232 (215, | 234 (213, | 262 (243, | 262 (236, |
| promjene broja CD4 | 249) | 255) | 280) | 288) |
| ćelija (95% CI), | | | | |
| ćelija/mm³ | 276 (245, | 256 (218, | 297 (263, | 281 (232, |
| | 308) | 294) | 332) | 329) |
| Svi pacijenti^(‡) | | | | |
| | 214 (194, | 225 (199, | 248 (225, | 254 (224, |
| Početne | 235) | 251) | 270) | 285) |
| karakteristike^(‡) | | | | |
| | 209 (176, | 209 (172, | 239 (196, | 242 (188, |
| HIV-RNK > 100000 | 243) | 245) | 281) | 296) |
| kopija/ml | | | | |
| | 235 (216, | 238 (214, | 265 (245, | 265 (237, |
| ≤ 100000 kopija/ml | 255) | 262) | 286) | 294) |
| | | | | |
| Broj CD4 ≤ 200 | 232 (209, | 240 (213, | 270 (245, | 267 (236, |
| ćelija/mm³ | 254) | 266) | 296) | 297) |
| | | | | |
| > 200 ćelija/mm³ | 233 (205, | 226 (191, | 246 (219, | 259 (211, |
| | 261) | 261) | 274) | 307) |
| Podtip virusa grupe | | | | |
| B | | | | |
| | | | | |
| Podtipovi virusa | | | | |
| osim grupe B | | | | |
+---------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+

^(†) Prerani prekid = neuspjelo liječenje: odustajanje pacijenata od
terapije prikazano je kao neuspjeh terapije. Prikazan je procenat
pacijenata kod kojih je bilo efekta sa 95% intervalom poverenja (CI).

^(‡)Za analizu prema prognostičkim faktorima, virusološki neuspjeh je
prenesen za procenat < 40 kopija/ml. Za prosječne promjene vrijednosti
CD4, kod neuspjelog virusološkog odgovora preneseni su početni nalazi.

Raltegravir 1200 mg jedanput na dan i raltegravir 400 mg dvaput na dan
su primijenjeni sa emtricitabinom (+) tenofovir dizoproksil fumaratom.

5.2. Farmakokinetički podaci

Resorpcija

Kod zdravih dobrovoljaca kojima je data jedna oralna doza raltegravira
natašte, lijek se brzo resorbuje i dostiže t_(max) oko 3 sata nakon
primjene doze. PIK i C_(max) raltegravira povećavaju se proporcionalno
primijenjenoj dozi u rasponu od 100 do 1600 mg. C_(12h) raltegravira
povećava se dozno proporcionalno u rasponu doza od 100 do 800 mg, dok je
u rasponu doza od 100 do 1600 mg taj porast nešto manji od dozno
proporcionalnog.

Poslije doziranja dva puta dnevno, farmakokinetičko stanje dinamičke
ravnoteže se brzo dostiže, i to u toku prva 2 dana doziranja. Postoji
mala ili nikakva akumulacija u PIK i C_(max) , kao i podaci o neznatnoj
akumulaciji u C_(12h). Nije utvrđena apsolutna bioraspoloživost
raltegravira.

Raltegravir u dozi od 1200 mg jednom dnevno se takođe brzo resorbuje,
dostiže medijanu T_(max) ~1,5 do 2 sata nakon primjene natašte, i ima
oštriju krivu resorpcije sa tendencijom za postizanje višeg C_(max) u
poređenju sa raltegravirom primijenjenim dvaput na dan (1 x 400 mg
dvaput na dan). Osim toga, formulacija raltegravira od 600 mg koja se
koristi u režimu doziranja od 1200 mg (2 x 600 mg) jedanput na dan ima
veću relativnu bioraspoloživost (za 21 do 66%) nego formulacija
raltegravira od 400 mg. Nakon što se resorbuju, obije formulacije
raltegravira pokazuju sličnu sistemsku farmakokinetiku. Nakon primjene
raltegravira u dozi od 1200 mg jedanput na dan, kod pacijenata je
PIK₀₋₂₄ u stanju dinamičke ravnoteže iznosio 53,7 h·µM, C₂₄ je bio 75,6
nM, a medijana T_(max) je bila 1,50 sati.

Raltegravir u dozi od 400 mg dva puta na dan može da se uzima sa ili bez
hrane. U pivotalnim studijama bezbjednosti i efikasnosti kod pacijenata
inficiranih HIV-om, raltegravir je primjenjivan nezavisno od uzimanja
hrane. Primjena više doza raltegravira nakon uzimanja obroka sa
umjerenim sadržajem masti nije uticala na vrijednosti PIK raltegravira u
klinički značajnom stepenu, a povećanje je iznosilo 13% u poređenju sa
davanjem lijeka natašte. C_(12h) raltegravira bila je za 66% veća, a
C_(max) bila je za 5% veća kada je raltegravir dat nakon uzimanja obroka
sa umjerenim sadržajem masti, u poređenju sa davanjem lijeka natašte.
Primjena raltegravira nakon uzimanja obroka sa visokim sadržajem masti
dovela je do povećanja PIK i C_(max) za približno dva puta, i do
povećanja C_(12h) za 4,1 puta. Primjena raltegravira nakon uzimanja
obroka sa malim sadržajem masti dovela je do smanjenja PIK i C_(max) za
46%, odnosno 52%; C_(12h) se nije bitno promijenio. Izgleda da hrana
povećava farmakokinetičku varijabilnost u odnosu na uzimanje lijeka
natašte.

Raltegravir tablete od 600 mg (2 x 600 mg jednom dnevno) se mogu
primjenjivati sa hranom ili bez nje. Ispitivanje dejstva hrane uz
primjenu jedne doze lijeka pokazalo je da je dejstvo hrane kod primjene
doze od 1200 mg jedanput na dan uz obrok sa visokim odnosno niskim
udjelom masti bilo slično ili manje u odnosu na primjenu doze od 400 mg
dvaput na dan. Primjena obroka sa niskim udjelom masti sa raltegravirom
u dozi od 1200 mg jedanput na dan dovela je do smanjenja PIK_(0-last) za
42%, smanjenja C_(max) za 52% i smanjenja C_(24h) za 16%. Primjena
obroka sa visokim udjelom masti dovela je do povećanja PIK_(0-last) za
1,9%, smanjenja C_(max) za 28%, i smanjenja C_(24h) za 12%.

Sumarno, postoji značajna varijabilnost u farmakokinetici raltegravira.
Za C_(12h) u studijama BENCHMRK 1 i 2, interindividualni koeficijent
varijacije (CV) bio je 212%, dok je intraindividualni CV bio 122%.
Varijabilnost je nastala zbog istovremene primjene sa hranom i drugim
ljekovima.

Distribucija

Raltegravir se veže oko 83% za proteine humane plazme u rasponu
koncentracija od 2 do 10 µM.

Raltegravir lako prolazi kroz placentu kod pacova, ali ne prodire u
značajnoj mjeri u mozak.

U dvije sprovedene studije kod pacijenata inficiranih virusom HIV-1 koji
su primali raltegravir u dozi od 400 mg dva puta dnevno, ustanovljeno je
da se raltegravir može detektovati u cerebrospinalnoj tečnosti. U prvoj
studiji (n=18), srednja vrijednost koncentracije u cerebrospinalnoj
tečnosti bila je 5,8% (u rasponu od 1 do 53,5%) od odgovarajuće
koncentracije u plazmi. U drugoj studiji (n=16), srednja vrijednost
koncentracije u cerebrospinalnoj tečnosti bila je 3% (u rasponu od 1 do
61%) od odgovarajuće koncentracije u plazmi. Ove srednje vrijednosti su
u prosjeku 3 do 6 puta manje u odnosu na vrijednost slobodne frakcije
raltegravira u plazmi.

Metabolizam i ekskrecija

Prividno poluvrijeme eliminacije raltegravira je približno 9 sati, sa
kraćom alfa-fazom (~1 sat) koja čini veći dio PIK-a. Poslije davanja
oralne doze radioobilježenog raltegravira, približno 51% i 32% doze se
izlučuje preko fecesa, odnosno urina. U fecesu je prisutan samo
raltegravir, za koji se smatra da je nastao uglavnom poslije hidrolize
raltegravir glukuronida koji je izlučen u žuči, što je pokazano u
pretkliničkim ispitivanjima. U urinu se detektuju dva jedinjenja, i to
raltegravir i raltegravir glukuronid, koja čine približno 9%, odnosno
23% primijenjene doze. U cirkulaciji se najviše nalazi raltegravir, koji
predstavlja približno 70% ukupne radioaktivnosti, dok je preostali dio
radioaktivnosti u plazmi činio raltegravir glukuronid. Ispitivanja u
kojima su se koristili hemijski inhibitori selektivni za izoforme i
UDP-glukuronoziltransferaze (UGT) koje izražava cDNK, su pokazala da je
UGT1A1 glavni enzim odgovoran za formiranje raltegravir glukuronida. Ovi
podaci ukazuju na to da je glavni mehanizam klirensa raltegravira kod
ljudi glukuronidacija posredovana enzimom UGT1A1.

Polimorfizam UGT1A1

Poređenje 30 pacijenata koji su imali *28/*28 genotip, sa 27 pacijenata
sa genotipom divljeg tipa, pokazalo je da je odnos geometrijske srednje
vrijednosti (90% CI) PIK-a bio 1,41 (0,96; 2,09), a odnos geometrijske
srednje vrijednosti za C_(12h) bio 1,91 (1,43; 2,55). Nije neophodno
prilagođavanje doze kod pacijenata koji imaju smanjenu aktivnost UGT1A1
kao posljedicu genetskog polimorfizma.

Posebne populacije

Pedijatrijska populacija

Na osnovu studije kod zdravih odraslih dobrovoljaca, u kojoj se poredio
uticaj farmaceutskog oblika na bioraspoloživost, tablete za žvakanje i
granule za oralnu suspenziju imaju veću bioraspoloživost u poređenju sa
tabletom od 400 mg nakon peroralne primjene. U ovoj studiji, primjena
tablete za žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti, doveo je do
prosječnog smanjenja PIK-a od 6%, smanjenja C_(max) od 62%, i povećanja
C_(12h) od 188% u poređenju sa primjenom natašte. Primjena tablete za
žvakanje sa obrokom koji ima visok sadržaj masti nije uticala na
farmakokinetiku raltegravira u klinički značajnom stepenu, i tablete za
žvakanje mogu da se uzimaju sa ili bez hrane. Nije ispitivan učinak
hrane na lijek u obliku granula za oralnu suspenziju.

U tabeli 5 su prikazani farmakokinetički parametri kod primjene 400 mg
tableta, tableta za žvakanje i granula za oralnu suspenziju, prema
tjelesnoj masi.

Tabela 5

Farmakokinetički parametri raltegravira u ispitivanju IMPAACT P1066

Doziranje vršeno prema uputstvima iz dijela 4.2 (isključujući
novorođenčad)

+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Tjelesna masa | Formulacija | Doza | N* | Geometrijska | Geometrijska |
| | | | | srednja | srednja |
| | | | | vrijednost | vrijednost |
| | | | | (%CV^(†)) | (%CV^(†)) |
| | | | | | |
| | | | | PIK_(0-12h) | C_(12h) (nM) |
| | | | | (µM●h) | |
+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+
| ≥ 25 kg | film tableta | 400 mg dva | 18 | 14,1 (121%) | 233 (157%) |
| | | puta dnevno | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| ≥ 25 kg | tableta za | doziranje na | 9 | 22,1 (36%) | 113 (80%) |
| | žvakanje | osnovu | | | |
| | | tjelesne | | | |
| | | mase; vidjeti | | | |
| | | tabelu za | | | |
| | | doziranje | | | |
| | | tableta za | | | |
| | | žvakanje | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| od 11 do | tableta za | doziranje na | 13 | 18,6 (68%) | 82 (123%) |
| manje od 25 | žvakanje | osnovu | | | |
| kg | | tjelesne | | | |
| | | mase; vidjeti | | | |
| | | tabelu za | | | |
| | | doziranje | | | |
| | | tableta za | | | |
| | | žvakanje | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| od 3 do manje | oralna | doziranje na | 19 | 24,5 (43%) | 113 (69%) |
| od 20 kg | suspenzija | osnovu | | | |
| | | tjelesne | | | |
| | | mase; vidjeti | | | |
| | | tablu za | | | |
| | | doziranje | | | |
| | | granula za | | | |
| | | oralnu | | | |
| | | suspenziju | | | |
+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| *Broj pacijenata sa intenzivnim farmakokinetičkim (PK) rezultatima pri konačnoj preporučenoj |
| dozi. |
| |
| ^(†)Geometrijski koeficijent varijacije. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+

Starije osobe

Kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, nije utvrđen
klinički značajan uticaj starosti na farmakokinetiku raltegravira u
ispitivanom starosnom dobu. Kod primjene raltegravira u dozi od 1200 mg
(2 x 600 mg) jedanput na dan, nije utvrđen klinički značajan uticaj
starosti na farmakokinetiku raltegravira u starosnoj dobi ispitivanoj u
ONCEMRK.

Pol, rasa, etničko porijeklo i tjelesna masa

Nijesu utvrđene klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka s
obzirom na pol, rasu, etničko porijeklo ili tjelesnu masu kod odraslih
kod primjene raltegravira u dozi od 400 mg dvaput na dan, pa je utvrđeno
da ti parametri nemaju klinički značajan uticaj na farmakokinetiku
raltegravira. Za raltegravir primijenjen u dozi od 1200 mg (2 x 600 mg)
jedanput na dan, populaciona farmakokinetička analiza je takođe pokazala
da uticaj pola, rase, etničkog porijekla i tjelesne mase nije klinički
značajan.

Oštećenje funkcije bubrega

Renalni klirens nepromijenjenog lijeka predstavlja manje značajan put
eliminacije. Kod odraslih, ne postoje klinički značajne razlike u
farmakokinetici lijeka između pacijenata koji imaju tešku bubrežnu
insuficijenciju i zdravih pacijenata (vidjeti dio 4.2 Sažetka
karakteristika lijeka za lijek od 400 mg primijenjen dva puta dnevno). S
obzirom na to da nije poznato u kojoj mjeri se raltegravir može ukloniti
dijalizom, treba izbjegavati doziranje lijeka prije dijalize. Nije
sprovedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg
jedanput na dan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega. Međutim,
s obzirom na rezultate kod primjene tablete u dozi od 400 mg dva puta
dnevno, ne očekuje se klinički značajan uticaj.

Oštećenje funkcije jetre

Glavni put eliminacije raltegravira je glukuronidacija u jetri. Kod
odraslih, ne postoje klinički značajne razlike u farmakokinetici lijeka
između pacijenata sa blagom hepatičnom insuficijencijom i zdravih
ispitanika. Uticaj teškog oštećenja jetre na farmakokinetiku
raltegravira nije ispitivan (vidjeti djelove 4.2 i 4.4 Sažetka
karakteristika lijeka za lijek od 400 mg primijenjen dva puta dnevno).
Nije sprovedeno ispitivanje raltegravira primijenjenog u dozi od 1200 mg
jedanput na dan kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre. Međutim, s
obzirom na rezultate kod primjene tablete u dozi od 400 mg dva puta
dnevno, ne očekuje se klinički značajan uticaj kod blagog i umjerenog
oštećenja jetre.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Pretklinička ispitivanja toksičnosti raltegravira, koja su obuhvatila
standardne farmakološke testove za ispitivanje bezbjednosti, toksičnosti
ponovljenih doza, genotoksičnosti, razvojne toksičnosti i juvenilne
toksičnosti, urađena su na miševima, pacovima, psima i kunićima. Uočeni
efekti pri dozama koje su bile dovoljno veće od kliničkih doza ukazuju
na to da ne postoji posebna opasnost za ljude.

Mutagenost

Nijesu dobijeni dokazi o mutagenosti ili genotoksičnosti u testovima in
vitro mutageneze na mikroorganizmima (Ames-ov test), in vitro testovima
u kojima je vršena razgradnja DNK u alkalnoj sredini, kao ni u in vitro
i in vivo ispitivanju aberacija na hromozomima.

Karcinogenost

Ispitivanja karcinogenosti raltegravira na miševima nijesu pokazala da
lijek posjeduje karcinogeni potencijal. Pri najvišoj dozi, koja je
iznosila 400 mg/kg/dan kod ženki i 250 mg/kg/dan kod mužjaka, sistemska
izloženost bila je slična onoj prilikom primjene kliničke doze od 1200
mg jedanput dnevno. Kod pacova je uočena pojava tumora (karcinomi
skvamoznih ćelija) nosa/nazofarinksa prilikom primjene lijeka u dozi od
300 i 600 mg/kg/dan kod ženki i 300 mg/kg/dan kod mužjaka. Smatra se da
su ove neoplazme nastale kao rezultat lokalnog deponovanja i/ili
aspiracije lijeka na mukozi nosa/nazofarinksa tokom oralne primjene
putem sonde i naknadne hronične iritacije i inflamacije; ovi nalazi
najverovatnije imaju ograničen značaj za namjeravanu kliničku upotrebu.
Kod primjene najviše doze koja ne uzrokuje štetne posljedice (No
Observed Adverse Effect Level, NOAEL), sistemska izloženost lijeku je
bila slična onoj koja se postiže prilikom primjene kliničke doze od 1200
mg jedanput dnevno. Standardne studije genotoksičnosti za procjenu
mutagenosti i klastogenosti bile su negativne.

Razvojna toksičnost

Raltegravir nije ispoljio teratogeni efekat u studijama razvojne
toksičnosti kod pacova i kunića. Uočen je blagi porast pojave povećanog
broja rebara, različito od normalnog razvojnog procesa kod fetusa pacova
kada su majke bile izložene raltegraviru u dozama oko 4,4 puta većim od
izloženosti za ljude pri primjeni preporučene doze za ljude, a na osnovu
vrijednosti PIK_(0-24h). Nijesu uočeni nikakvi razvojni efekti prilikom
izlaganja raltegraviru u dozi koja je bila 3,4 puta veća od preporučene
doze za ljude pri primjeni preporučene doze za ljude. Slični nalazi
nijesu uočeni kod kunića.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

Jezgro tablete

- Celuloza, mikrokristalna

- Hipromeloza 2910

- Magnezijum stearat

- Kroskarmeloza natrijum

Film kojim je obložena tableta

- Laktoza, monohidrat

- Hipromeloza 2910

- Titan dioksid

- Triacetin

- Gvožđe (III) oksid, žuti

- Gvožđe (III) oksid, crni

Tableta takođe može sadržati i karnauba vosak u tragovima.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije primjenljivo.

6.3. Rok upotrebe

2 godine

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Bocu čuvati čvrsto zatvorenu, sa sredstvom za sušenje radi zaštite od
vlage.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

Unutrašnje pakovanje lijeka je polietilenska boca visoke gustine (HDPE)
sa polipropilenskim zatvaračem koji djeca ne mogu otvoriti, zatvorena
zalijepljenom zaštitnom folijom, koje sadrži silika gel kao sredstvo za
sušenje.

Spoljašnje pakovanje lijeka je složiva kartonska kutija u kojoj se
nalazi 1 boca sa 60 film tableta i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

2030/20/246 - 6586

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

11.03.2020. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

April, 2024. godine