Iruzid uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
IRUZID, 10 mg + 12,5 mg, tableta
IRUZID, 20 mg + 12,5 mg, tableta
INN: lizinopril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna IRUZID 10 mg + 12,5 mg tableta sadrži 10 mg lizinoprila u obliku
lizinopril dihidrata i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Jedna IRUZID 20 mg + 12,5 mg tableta sadrži 20 mg lizinoprila u obliku
lizinopril dihidrata i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
IRUZID 10 mg + 12,5 mg tableta je bikonveksna, heksagonalna tableta,
plave boje.
IRUZID 20 mg + 12,5 mg tableta je bikonveksna, heksagonalna tableta,
žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Iruzid se primjenjuje u liječenju hipertenzije kod pacijenata koji
su stabilizovani, primjenom pojedinačnih komponenti u istom odnosu.
Lijek Iruzid je indikovan kada pacijent ne reaguje na monoterapiju
lizinoprilom od 20 mg.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Uobičajeno doziranje je jedna tableta, jednom dnevno. Kao i sa drugim
ljekovima koji se uzimaju jednom dnevno, lijek treba uzeti svaki dan
otprilike u isto vrijeme. Ukoliko se ne postigne očekivani terapijski
efekat u periodu od 2 do 4 nedjelje, doza se može povećati na dvije
tablete, primijenjene jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Tiazidni diuretici nijesu pogodni za pacijente sa oštećenom funkcijom
bubrega i neefikasni su ako je klirens kreatinina 30 mL/min ili niži
(umjerena i teška renalna insuficijencija).
Kombinacija lizinopril/hidrohlortiazida nije lijek izbora za početno
liječenje pacijenata sa renalnom insuficijencijom.
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom kod kojih je klirens
kreatinina veći od 30mL/min, a manji od 80 mL/min,
lizinopril/hidrohlortiazid se može primjeniti, ali samo nakon titriranja
doze pojedinih komponenti lijeka.
Preporučena početna doza lizinoprila kao monoterapija kod pacijenata sa
blagom bubrežnom insuficijencijom iznosi 5 do 10 mg.
Prethodno liječenje diureticima
Simptomatska hipotenzija može se pojaviti nakon početne doze lijeka
IRUZID, a češća je kod pacijenata koji imaju smanjen volumen tečnosti
i/ili elektrolita, kao rezultat prethodne diuretske terapije. Zbog toga
treba prekinuti uzimanje diuretika 2-3 dana prije početka liječenja
kombinacijom lizinopril/hidrohlortiazida. Ako to nije moguće, liječenje
treba započeti samo lizinoprilom u dozi od 5 mg na dan.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Tokom kliničkih ispitivanja efikasnost i bezbjednost lizinoprila i
hidrohlortiazida, primijenjenih istovremeno, pokazala se sličnom kod
starijih i mlađih pacijenata sa hipertenzijom.
Lizinopril, primijenjen u dnevnoj dozi od 20 do 80 mg, pokazao se
jednako efikasnim kod starijih (osobe starije od 65 godina) i mlađih
pacijenata. Lizinopril primijenjen kao monoterapija u snižavanju
dijastolnog krvnog pritiska bio je jednako efikasan kao i monoterapija
hidrohlortiazidom ili atenololom. U kliničkim ispitivanjima starost
pacijenta nije uticala na podnošljivost lizinoprila.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost primjene kod djece nije ustanovljena.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju drugu pomoćnu
supstancu lijeka navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitor).
- Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida.
- Istovremena primjena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija
kombinacijom lizinopril/hidrohlortiazid se ne smije započeti prije
nego što prođe 36 sati od posljednje doze
kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti takođe djelove 4.4 i 4.5).
- Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije i angioedem u anamnezi povezan
sa prethodnim liječenjem ACE-inhibitorima.
- Nasljedni ili idiopatski angioedem.
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
- Teška bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina <30 mL/min).
- Anurija.
- Teška hepatička insuficijencija.
- Istovremena primjena lijeka Iruzid sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom
funkcijom bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5. i
5.1.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nemelanomski rak kože
Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma,
BCC) i karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC)]
kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen
je u dvije epidemiološke studije na osnovu danskog Nacionalnog registra
za rak. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može predstavljati
mogući mehanizam za nastanak nemelanomskih malignih tumora kože.
Potrebno je da se pacijenti koji uzimaju hidrohlortiazid obavijeste o
riziku od nemelanomskih malignih tumora kože, te da im se savjetuje da
redovno kontrolišu svoju kožu zbog mogućeg nastanka bilo kakvih novih
lezija kao i da hitno prijave sve sumnjive promjene na koži.
Pacijentima treba savjetovati da ograniče izlaganje sunčevoj svjetlosti
i UV zracima, kao i da koriste odgovarajuću zaštitu prilikom izlaganja
sunčevoj svjetlosti i UV zracima, kako bi se rizik od raka kože sveo na
minimum. Sumnjive lezije kože moraju se odmah pregledati, što
potencijalno uključuje histološki pregled uzorka biopsije. Takođe, kod
pacijenata koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti
opravdanost upotrebe hidrohlortiazida (vidjeti takođe dio 4.8.).
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja kod pacijenata sa
nekomplikovanom hipertenzijom, a do hipotenzije češće dolazi kada
postoji gubitak volumena tjelesnih tečnosti izazvan prethodnom terapijom
diureticima, restrikcijom soli u ishrani, dijalizom, dijarejom,
povraćanjem, odnosno u teškim oblicima renin zavisne hipertenzije
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8). Kod takvih pacijenata preporučuje se
određivanje elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Kod
pacijenata koji imaju povećani rizik od simptomatske hipotenzije
započinjanje liječenja, prilagođavanje doze i liječenje treba sprovoditi
pod strogim medicinskim nadzorom.
Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa ishemijskom bolešću srca
ili cerebrovaskularnim bolestima, jer kod takvih pacijenata nagli pad
krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog
insulta.
Ukoliko nastane hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj,
i po potrebi primijeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora.
Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za sljedeću dozu lijeka.
Poslije nadoknade volumena i uspostavljanja krvnog pritiska, moguće je
nastaviti liječenje manjom dozom, ili se pojedine komponente lijeka mogu
primjenjivati samostalno.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, koji imaju normalan
ili niži krvni pritisak, može doći do dodatnog sniženja krvnog pritiska
uzimanjem lizinoprila. Ovo je očekivano dejstvo lijeka i ne zahtijeva
prekid terapije, ali ako hipotenzija postane simptomatska, neophodno je
smanjiti dozu ili prekinuti primjenu lizinopril/hidrohlortiazida.
Aortna stenoza, stenoza mitralne valvule/hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE-inhibitore, lizinopril treba primjenjivati sa oprezom
kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska ili opstrukcijom istisnog
dijela lijevog ventrikula kao što je stenoza aorte ili hipertrofična
kardiomiopatija.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da se istovremenom primjenom ACE-inhibitora sa
antagonistima receptora za angiotenzin II ili aliskirenom povećava rizik
od nastanka hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja bubrežne funkcije
(uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a
istovremenom primjenom ACE-inhibitora, antagonista receptora za
angiotenzin II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove
4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se samo sprovoditi pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE-inhibitori i antagonisti receptora za angiotenzin II ne smiju se
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Tiazidni diuretici mogu biti neprikladni za primjenu kod pacijenata sa
smanjenom bubrežnom funkcijom, i nijesu efikasni kod pacijenata kod
kojih je klirens kreatinina 30 mL/min ili niži (srednje teška ili teška
bubrežna insuficijencija).
Kombinaciju lizinopril/hidrohlortiazid ne treba primjenjivati kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ≤80
mL/min), sve dok titracija pojedinačnih komponenata ne pokaže potrebu za
dozama zastupljenim u kombinaciji.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, hipotenzija koja se javila
na početku liječenja ACE-inhibitorima može dovesti do daljeg oštećenja
bubrežne funkcije. U tim slučajevima, zabilježena je akutna renalna
insuficijencija, koja je obično reverzibilna.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom ili unilateralnom stenozom bubrežne
arterije, liječenih ACE-inhibitorima, može doći do porasta nivoa uree u
krvi i serumskog kreatinina, što uglavnom prestaje sa prekidom
liječenja. Najčešće su to pacijenti sa već postojećom bubrežnom
insuficijencijom. Kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom
postoji takođe povećan rizik od pojave teške hipotenzije i bubrežne
insuficijencije. Kod tih pacijenata liječenje treba započeti pod strogom
kontrolom ljekara uz primjenu niskih doza i pažljivom titracijom doze. S
obzirom na to da primjena diuretika može dovesti do pojave bubrežne
insuficijencije preporučuje se kontrola funkcije bubrega prvih nekoliko
nedjelja od početka terapije ovim lijekom.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez dijagnostikovane, prethodno
postojeće renovaskularne bolesti, može doći do uglavnom blagog i
prolaznog porasta nivoa uree i kreatinina u serumu, kada se lizinopril
primjenjuje istovremeno sa diuretikom. Vjerovatnoća da se to dogodi veća
je kod pacijenata sa postojećom bolešću bubrega. Možda će biti potrebno
redukovati dozu i/ili prekinuti liječenje diuretikom i/ili lizinoprilom.
Prethodno liječenje diureticima
Liječenje diureticima treba prekinuti 2-3 dana prije početka primjene
kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid. Ukoliko to nije moguće,
liječenje treba započeti primjenom samo lizinoprila, u dozi od 5 mg.
Transplantacija bubrega
Kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod
pacijenata sa nedavno presađenim bubregom, jer nema iskustava sa
primjenom lijeka kod tih pacijenata.
Anafilaktičke reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Primjena kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid nije indikovana kod
pacijenata koji su na dijalizi zbog renalne insuficijencije.
Anafilaktičke reakcije zabilježene su kod pacijenata koji su bili na
određenim vrstama hemodijalize (npr. s membranama visokog protoka AN
69^() i tokom LDL afereze dekstran sulfatom) i istovremeno uzimali
ACE-inhibitor. Kod takvih pacijenata treba razmotriti primjenu druge
vrste dijalizatorne membrane ili druge vrste antihipertenziva.
Anafilaktičke reakcije za vrijeme afereze lipoproteina male gustine
(LDL)
Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilaktičke reakcije opasne po život
kod pacijenata koji su na LDL aferezi dekstran sulfatom. Spomenute
reakcije mogu se izbjeći privremenom obustavom primjene ACE-inhibitora
prije početka svake afereze.
Oštećenja funkcije jetre
Tiazidne diuretike treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da male
promjene u ravnoteži tjelesnih tečnosti i elektrolita mogu dovesti do
hepatičke kome (vidjeti dio 4.3). U vrlo rijetkim slučajevima primjena
ACE-inhibitora bila je povezana sa sindromom koji počinje holestatskom
žuticom ili hepatitisom i progresijom do fulminantne nekroze jetre i
(ponekad) smrtnog ishoda. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije
objašnjen. Pacijenti koji se liječe kombinacijom
lizinopril/hidrohlortiazid, a kod kojih se razvije žutica ili se javi
značajan porast vrijednosti enzima jetre moraju da prestanu sa uzimanjem
lijeka i da budu pod odgovarajućim medicinskim nadzorom.
Hirurški zahvati/anestezija
Kod pacijenata koji imaju veći hirurški zahvat ili tokom anestezije
anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može blokirati
stvaranje angiotenzina II, zbog kompenzatornog oslobađanja renina.
Hipotenzija koja se može javiti kao posljedica tog mehanizma dejstva,
može se korigovati nadoknadom tečnosti.
Metabolička i endokrina dejstva
Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim
antidijabeticima ili insulinom, nivo glukoze je potrebno pažljivo
pratiti tokom prvog mjeseca terapije ACE-inhibitoroma, Terapija
tiazidima može smanjiti toleranciju na glukozu. U takvim slučajevima
potrebno je prilagođavanje doza antidijabetičkih ljekova, uključujući i
insulin.
Moguća je pojava povećanja nivoa holesterola i triglicerida kada se
uzimaju tiazidni diuretici.
Kod nekih pacijenata tiazidni diuretici mogu izazvati hiperurikemiju
i/ili giht. Lizinopril može povećati izlučivanje mokraćne kiseline
urinom i time ublažiti hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.
Neravnoteža elektrolita
Kod pacijenata kod kojih se primjenjuju diuretici, periodično treba
provjeravati vrijednosti elektrolita u serumu u odgovarajućim vremenskim
razmacima.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže
tečnosti i elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija, hipohloremična
alkaloza). Upozoravajući znakovi neravnoteže tečnosti i elektrolita su:
suvoća usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, bol i grčevi u
mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija, smetnje od
strane gastrointestinalnog trakta, kao što su mučnina ili povraćanje.
Diluciona hiponatrijemija se može pojaviti kod pacijenata sa edemima
tokom vrućina. Gubitak hlorida je uopšteno blag i ne zahtjeva liječenje.
Tiazidi mogu povećati izlučivanje magnezijuma što može imati za
posljedicu hipomagnezijemiju.
Tiazidni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i mogu
izazvati povremeni blagi porast serumskog kalcijuma. Značajna
hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatiroidizma. Prije
izvođenja testova funkcije paratiroidne žlijezde potrebno je prekinuti
liječenje tiazidnim diureticima.
Kalijum u serumu
ACE-inhibitori mogu da izazovu hiperkalijemiju zbog inhibicije
oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata
koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili pacijenata koji uzimaju suplemente
kalijuma (uključujući zamjene za so koje sadrže kalijum), diuretike koji
štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol), a naročito antagoniste aldosterona ili
blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije.
Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora je
potrebno primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se primaju
ACE-inhibitore, uz praćenje vrijednosti kalijuma u serumu i bubrežne
funkcije (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Pacijente koji istovremeno uzimaju oralne antidijabetike ili insulin
potrebno je pažljivo pratiti i kontrolisati glikemiju tokom prvog
mjeseca liječenja ACE-inhibitorom (vidjeti dio 4.5.).
Preosjetljivost / angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa
povremeno se javlja kod pacijenata liječenih ACE-inhibitorima,
uključujući i lizinopril. Angioedem se može pojaviti bilo kada tokom
liječenja. U tim slučajevima treba odmah prekinuti liječenje lijekom
IRUZID i primijeniti odgovarajuće mjere praćenja pacijenata sve do
potpunog nestanka simptoma. U slučajevima u kojima je otok ograničen
samo na jezik, bez respiratornog distresa, može biti potrebno produženo
praćenje pacijenta, s obzirom da primjena antihistaminika i
kortikosteroida može biti nedovoljna.
Vrlo rijetko su zabilježeni smrtni slučajevi angioneurotskog edema sa
pojavom edema grkljana ili jezika. Kada su zahvaćeni jezik, glotis ili
grkljan, može doći do opstrukcije disajnih puteva, naročito kod
pacijenata koji su imali operaciju disajnih puteva. Potrebno je hitno
primijeniti odgovarajuću terapiju koja uključuje primjenu adrenalina
i/ili mjere za održavanje prohodnosti disajnih puteva pacijenata.
Pacijent treba da bude pod strogim nadzorom ljekara do potpunog nestanka
simptoma.
Intestinalni angioedem prijavljen je vrlo rijetko kod pacijenata
liječenih ACE-inhibitorima. Potrebno ga je uzeti u obzir pri
diferencijalnoj dijagnozi pacijenata sa bolom u abdomenu na terapiji
ACE-inhibitorima.
U poređenju sa pacijentima drugih rasa, kod pacijenata crne rase koji su
uzimali ACE-inhibitore uočena je veća učestalost angioedema.
Povećani rizik od nastanka angioedema za vrijeme terapije
ACE-inhibitorima moguć je kod pacijenata koji u anamnezi imaju podatak o
angioedemu, ali koji nije bio prouzrokovan terapijom ACE-inhibitorima
(vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena ACE-inhibitora sa lijekom sakubitril/valsartan je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje lijekom
sakubitril/valsartan se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36
sati od posljednje doze lijeka lizinopril/hidrohlortiazid. Liječenje
lizinopril/hidrohlortiazidom ne smije se započeti prije nego što je
prošlo 36 sati od posljednje doze lijeka sakubitril/valsartan (vidjeti
djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE-inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može
povećati rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika,
koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5).
Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom
kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.
Kod pacijenata koji uzimaju tiazidne diuretike, reakcija
preosjetljivosti može se javiti i kod onih koji nemaju anamnestički
podatak o alergiji ili bronhijalnoj astmi. Tokom terapije tiazidima može
doći i do pogoršanja ili aktivacije sistemskog lupus erithematosusa.
Desenzibilizacija
Kod pacijenata koji su na terapiji ACE-inhibitorima tokom
desenzibilizacije (npr. na toksine opnokrilaca) može se javiti
dugotrajna anafilaktička reakcija. Kod tih pacijenata navedena reakcija
se nije pojavila nakon privremenog prekida terapije ACE-inhibitorima
tokom desenzibilizacije, ali se ponovo pojavila nakon nenamjerne ponovne
primjene ACE-inhibitora.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su
kod pacijenata koji se liječe ACE- inhibitorima. Neutropenija se rijetko
javljala kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih
komplikacija. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne i nestaju po
prestanku primjene ACE-inhibitora.
Neophodan je krajni oprez ukoliko se lizinopril primjenjuje kod
pacijenata sa kolagenim vaskularnim bolestima, pacijentima koji se
liječe imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili pacijentima
koji imaju kombinaciju spomenutih faktora rizika, naročito onih koji
imaju preegzistirajuću bubrežnu insuficijenciju. Neki od ovih pacijenata
mogu da razviju ozbiljne infekcije, koje čak mogu da budu rezistentne na
primijenjenu intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril
primjenjuje u liječenju ovih pacijenata, neophodna je kontrola
periodičnog praćenja broja bijelih krvnih ćelija (broj leukocita) a
pacijente upozoriti da prijave pojavu bilo kojeg znaka infekcije.
Rasa
U poređenju sa pacijentima drugih rasa, kod pacijenata crne rase koji su
uzimali ACE-inhibitore uočena je veća učestalost angioedema.
Kao i ostali ACE-inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u
snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne, nego kod pripadnika
ostalih rasa, vjerovatno zbog veće učestalosti niskog nivoa renina kod
pacijenata crne rase sa hipertenzijom.
Kašalj
Prilikom primjene ACE-inhibitora može se javiti kašalj. Karakteristično,
kašalj je neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon prekida terapije.
To treba imati na umu pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja kod
pacijenata koji uzimaju ACE-inhibitor.
Litijum
Ne preporučuje se istovremena primjena lizinoprila i litijuma (vidjeti
dio 4.5).
Antidoping test
Prisustvo hidrohlortiazida može izazvati pozitivan rezultat analize pri
antidoping testiranju.
Trudnoća i dojenje
Liječenje ACE-inhibitorima ne smije se započeti tokom trudnoće. Osim
ukoliko je za zdravlje pacijentkinja presudan nastavak liječenja
ACE-inhibitorom, pri planiranju trudnoće trebalo bi terapiju zamijeniti
sa nekim drugim antihipertenzivom koji ima potvrđen bezbjednosni profil
u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima treba
odmah prekinuti i ukoliko je moguće započeti alternativnu terapiju
(vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Efuzija horoideje, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Hidrohlortiazid, sulfonamid, može izazvati idiosinkratsku reakciju, koja
može dovesti do efuzije horoideje uz ispad u vidnom polju, prolazne
miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni
početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i tipično se javlja unutar
nekoliko sati do nedjelja nakon početka liječenja. Neliječeni akutni
glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarna
terapija podrazumijeva obustavljanje primjene hidrohlortiazida što je
prije moguće. Ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, mogla bi
se ukazati potreba za hitnim medikamentoznim ili hirurškim liječenjem.
Faktori rizika za razvoj akutnoga glaukoma zatvorenog ugla mogu da
uključe alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida.
Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu temperaturu, pogoršanje
plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je
prekinuti primjenu lijeka IRUZID i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali
ARDS nakon primjene hidrohlortiazida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena sa drugim antihipertenzivnim ljekovima može dovesti
do aditivnog hipotenzivnog efekta. Istovremena primjena
gliceriltrinitrata kao i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može
još više sniziti krvni pritisak.
Treba izbjegavati kombinaciju lizinoprila sa ljekovima koji sadrže
aliskiren (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) sa istovremenom primjenom
ACE-inhibitora, antagonista receptora za angiotenzin II ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su
hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3., 4.4. i 5.1.).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE-inhibitora sa lijekom sakubitril/valsartan je
kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3 i
4.4).
Istovremena primjena ACE-inhibitora sa mTOR inhibitorima (npr.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili inhibitorima neutralne
endopeptidaze (NEP) (npr. racekadotril), vildagliptinom ili aktivatorima
tkivnog plazminogena može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio
4.4).
Litijum
Zabilježeni su slučajevi reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma
u serumu i posljedične toksičnosti, tokom istovremene primjene litijuma
i ACE-inhibitora. Primjena diuretika i ACE-inhibitora smanjuju bubrežni
klirens litijuma što predstavlja visok rizik za nastanak toksičnosti
litijuma. Istovremena primjena kombinacije lizinoprila i
hidrohlortiazida sa litijumom se zbog toga ne preporučuje, međutim,
ukoliko je ona neophodna, potrebna je pažljiva kontrola nivoa litijuma u
serumu (vidjeti dio 4.4).
Dodaci kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamjena za so koja
sadrži kalijum
Gubitak kalijuma koji nastaje tokom liječenja tiazidnim diureticima
obično je smanjen zbog svojstva lizinoprila da štedi kalijum. Iako
vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar normalnog opsega, kod
nekih pacijenata koji uzimaju lizinopril/hidrohlortiazid može se javiti
hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton,
triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma i zamjene za so koje
sadrže kalijum mogu u značajnoj mjeri da povećaju koncentracije kalijuma
u serumu.
Potreban je oprez i kada se lizinopril/hidrohlortiazid primjenjuje
istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju vrijednosti kalijuma u
serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje
poput diuretika koji štedi kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se ne
preporučuje kombinovana primjena lizinopril/hidrohlortiazida sa
navedenim ljekovima. Ukoliko je zbog hipokalemije indikovana njihova
istovremena primjena, treba ih primjenjivati uz oprez i često praćenje
koncentracija kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4.).
Ljekovi koji izazivaju aritmiju tipa Torsades de pointes
Zbog rizika od nastanka hipokalijemije, neopodan je oprez prilikom
istovremene primjene hidrohlortiazida i ljekova koji izazivaju aritmiju
tipa Torsades de pointes (npr. neki antiaritmici, antipsihotici i drugi
ljekovi za koje se zna da izazivaju Torsades de pointes ).
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primjena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva ili
antipsihotika sa ACE-inhibitorima može prouzrokovati još dalje sniženje
vrijednosti krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, uključujući acetilsalicilnu
kiselinu
Hronična primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (selektivni
COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina u dozi > 3 g/dan i
neselektivni NSAIL ) može smanjiti antihipertenzivno i diuretsko dejstvo
ACE-inhibitora i tiazidnih diuretika. Istovremenom primjenom
ACE-inhibitora i nesteroidnih antiinflamatornih ljekova dolazi do
aditivnog dejstva na povećanje nivoa kalijuma u serumu, što može
rezultirati pogoršanjem bubrežne funkcije. Spomenuta dejstva su obično
reverzibilna. Rijetko može doći i do akutne bubrežne insuficijencije,
posebno kod pacijenata sa već poremećenom funkcijom bubrega, kao što su
stariji ili dehidrirani pacijenti.
Zlato
Nitroidna reakcija (simptomi vazodilatacije, uključujući crvenilo lica,
mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koja može biti veoma teška) nakon
parenteralne primjene zlata (npr. natrijum aurotiomalat) zabilježena je
češće kod pacijenata koji su istovremeno primali i ACE-inhibitore.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE-inhibitora.
Tiazidi mogu smanjiti arterijski odgovor na noradrenalin, ali nedovoljno
za sprečavanje terapijske efikasnosti lijeka.
Antidijabetici
Liječenje tiazidnim diureticima može smanjiti toleranciju na glukozu.
Ova pojava se smatra vjerovatnijom tokom prvih nedjelja kombinovanog
liječenja i kod pacijenata s oštećenjem bubrega. Potreba za drugim
antidijabeticima, uključujući insulin, kod pacijenata sa dijabetesom
može biti povećana, snižena ili nepromijenjena.
Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski efekat diazoksida.
Amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon, kortikosteroidi,
kortikotropin (ACTH) ili stimulišući laksativi
Uticaj hidrohlortiazida na smanjenje nivoa kalijuma može biti potenciran
primjenom ljekova povezanih sa gubitkom kalijuma i hipokalijemijom (npr.
ostali diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, amfotericin,
karbenoksolon, salicilna kiselina i derivati).
Hipokalemija se može pojaviti prilikom istovremene primjene steroida ili
adrenokortikotropnog hormona (ACTH).
Soli kalcijuma
Pri istovremenoj primjeni soli kalcijuma sa tiazidnim diureticima, zbog
smanjenog izlučivanja, može doći do povećanja nivoa serumskog kalcijuma.
Ako je terapija suplementima kalcijuma ili vitaminom D neophodna, mora
se pratiti nivo kalcijuma u serumu i tome prilagoditi dozu.
Kardiotonični glikozidi
Hipokalemija može senzibilisati ili pojačati reakciju srca na toksični
efekat digitalisa (npr. povećana iritabilnost ventrikula).
Holestiramin i holestipol
Ovi ljekovi mogu odložiti ili smanjiti resorpciju hidrohlortiazida. Zbog
toga sulfonamidne diuretike treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili
4-6 sati nakon primjene ovih ljekova.
Nedepolarizujući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin hlorid)
Efekat tih ljekova može biti pojačan istovremenom primjenom
hidrohlortiazida.
Trimetoprim
Istovremena primjena ACE-inhibitora i tiazida s trimetoprimom povećava
rizik od hiperkalijemije.
Sotalol
Hipokalijemija izazvana tiazidima može povećati rizik od nastanka
aritmije izazvanih sotalolom.
Alopurinol
Istovremena primjena ACE-inhibitora i alopurinola povećava rizik od
oštećenja bubrega i može prouzrokovati povećani rizik od razvoja
leukopenije.
Ciklosporin
Istovremena primjena ACE-inhibitora i ciklosporina povećava rizik od
oštećenja bubrega i hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje
koncentracija kalijuma u serumu. Istovremena primjena ACE inhibitora i
ciklosporina povećava rizik od oštećenja bubrega.
Heparin
Tokom istovremene primjene ACE-inhibitora i heparina može se javiti
hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje koncentracija kalijuma u
serumu.
Lovastatin
Istovremena primjena ACE-inhibitora i lovastatina povećava rizik od
hiperkalijemije.
Citostatici, imunosupresivi, prokainamid
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih ljekova putem bubrega
(npr. ciklofosfamid, metotreksat) i pojačati njihove mijelosupresivne
efekte (vidjeti dio 4.4.).
Ostale interakcije sa drugim ljekovima
Tiazidi mogu povećati rizik od štetnih dejstava uzrokovanih amantadinom.
Posturalna hipotenzija može se pogoršati istovremenim uzimanjem
alkohola, barbiturata ili anestetika.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kombinacija lizinoprila i hidrohlortiazida može imati blag do umjeren
uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama (vidjeti
dio 4.7.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
ACE inhibitori
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Kontraindikovana je primjena ACE inhibitora tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Iako nema konačnih epidemioloških podataka vezanih uz rizik za
teratogenost nakon izloženosti ACE- inhibitorima tokom prvog trimestra
trudnoće, ne može se isključiti i malo povećan rizik. Liječenje
lizinoprilom ne smije se započeti tokom trudnoće. Osim ukoliko je za
zdravlje pacijentkinja presudan nastavak liječenja ACE-inhibitorom, pri
planiranju trudnoće trebalo bi terapiju zamijeniti sa nekim drugim
antihipertenzivom koji ima potvrđen bezbjedonosni profil u trudnoći. Kad
se ustanovi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima treba odmah prekinuti i
ukoliko je moguće uvesti alternativnu terapiju.
Poznato je da dugotrajna primjena lizinoprila tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost kod ljudi (smanjenje funkcije
bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lobanje) i neonatalnu
toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju
(vidjeti dio 5.3).
Ukoliko dođe do ekspozicije lizinoprila od drugog trimestra trudnoće,
potrebno je ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i osifikacije lobanje
fetusa.
Neophodno je pažljivo pratiti djecu čije su majke uzimale lizinopril
zbog mogućnosti razvoja hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Ograničena su iskustva o primjeni hidrohlortiazida tokom trudnoće,
posebno tokom prvog trimestra trudnoće. Ispitivanja na životinjama su
nedovoljna.
Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma
dejstva, primjena hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće može ugroziti fetoplacentarnu perfuziju i prouzrokovati
fetotoksične i neonatalne promjene kao što su: ikterus, poremećaj
ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati za liječenje gestacionih
edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od
smanjenja volumena plazme i placentarne hipoperfuzije, a bez povoljnog
dejstva na tok bolesti.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati za liječenje esencijalne
hipertenzije trudnica osim u rijetkim slučajevima kada nije moguće
sprovesti drugi vid liječenja.
Dojenje
ACE-inhibitori
Budući da nema dostupnih podataka o primjeni lizinopril/hidrohlortiazida
tokom dojenja, lizinopril/hidrohlortiazid se ne preporučuje, a prednost
se daje alternativnoj terapiji sa bolje potvrđenim bezbjedonosnim
profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčadi i
nedonoščadi.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama.
Tiazidi u visokim dozama uzrokuju intenzivnu diurezu koja može
inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena lizinopril/hidrohlortiazida tokom
dojenja se ne preporučuje. Ako se koristi lizinopril/hidrohlortiazid
tokom dojenja, potrebno je primjenjivati najnižu moguću dozu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kao i drugi antihipertenzivi, lijek Iruzid može imati blago do umjereno
dejstvo na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rad na mašinama.
Posebno se to odnosi na početak liječenja, kada se doza lijeka promijeni
ili ako se lijek primjenjuje istovremeno sa alkoholom, ali ovi efekti
lijeka zavise i od individualne osjetljivosti.
Pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama treba imati na umu da se
ponekad mogu javiti vrtoglavica ili umor.
4.8. Neželjena dejstva
Tokom primjene lizinoprila i/ili hidrohlortiazida zabilježena su i
prijavljena sljedeća neželjena dejstva, uz sljedeću učestalost: veoma
česta (≥ 10%); česta (≥ 1% < 10%); povremena (≥ 0,1%, < 1%); rijetka (≥
0,01%, < 0,1%); veoma rijetka (< 0,01%); nepoznata (ne može se
procijeniti učestalost, na osnovu dostupnih podataka).
Najčešća prijavljena neželjena dejstva su: kašalj, vrtoglavica,
hipotenzija i glavobolja. Tokom kliničkih studija, neželjena dejstva su
bila uglavnom blaga i prolazna, a u većini slučajeva nijesu zahtijevala
prekid liječenja.
Lizinopril:
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:=====================+:===========+:==================================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | smanjenje vrijednosti hemoglobina |
| limfnog sistema | | i hematokrita |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | depresija koštane srži, anemija, |
| | rijetko | trombocitopenija, leukopenija, |
| | | neutropenija, agranulocitoza |
| | | (vidjeti dio 4.4.), hemolitička |
| | | anemija, limfadenopatija, |
| | | autoimuna bolest |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Nepoznato | anafilaktička/anafilaktoidna |
| imunološkog sistema | | reakcija |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | Rijetko | sindrom neodgovarajućeg lučenja |
| | | antidiuretskog hormona (eng. |
| | | SIADH- Syndrome of inappropriate |
| | | antidiuretic hormone secretion) |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | hipoglikemija |
| metabolizma i | rijetko | |
| ishrane | | |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | nesvestica, glavobolja, sinkopa |
| poremećaji i | | |
| poremećaji nervnog | | |
| sistema | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | parestezija, vrtoglavica, |
| | | poremećaji ukusa, poremećaji |
| | | spavanja, promjene raspoloženja |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | mentalna konfuzija, poremećaj |
| | | mirisa |
| +------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | simptomi depresije i halucinacije |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Srčani i | Često | ortostatski efekti (uključujući |
| kardiovaskularni | | ortostatsku hipotenziju) |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | infarkt miokarda ili |
| | | cerebrovaskularni događaj, |
| | | vjerovatno kao posljedica |
| | | izražene hipotenzije kod |
| | | pacijenata sa visokim rizikom |
| | | (vidjeti dio 4.4.), palpitacije, |
| | | tahikardija, Raynaudov sindrom |
| +------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | naleti crvenila |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, | Često | kašalj (vidjeti dio 4.4.) |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | rinitis |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | bronhospazam, sinuzitis, |
| | rijetko | alergijski alveolitis/upala pluća |
| | | sa eozinofilijom, akutni |
| | | respiratorni distres sindrom |
| | | (ARDS) (vidjeti dio 4.4.) |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Često | dijareja, povraćanje |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | mučnina, abdominalni bol, |
| | | poremećaj varenja |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | suva usta |
| +------------+-----------------------------------+
| | Vrlo | pankreatitis, intestinalni |
| | rijetko | angioedem |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji jetre i | Povremeno | povišene vrijednosti enzima jetre |
| žuči | | i bilirubina |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | hepatitis (hepatocelularni ili |
| | rijetko | holestatski), žutica, |
| | | insuficijencija jetre (vidjeti |
| | | dio 4.4.). * |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | osip, svrab |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | reakcije |
| | | preosjetljivosti/angioneurotski |
| | | edem: angioneurotski edem lica, |
| | | udova, usana, jezika, glotisa |
| | | i/ili larinksa (vidjeti dio |
| | | 4.4.), urtikarija, alpoecija, |
| | | psorijaza |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | dijaforeza, pemfigus, toksična |
| | rijetko | epidermalna nekroliza, |
| | | Stevens-Johnsov sindrom, erythema |
| | | multiforme, kožni pseudolimfom** |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | disfunkcija bubrega |
| mokraćnog sistema | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | uremija, akutna insuficijencija |
| | | bubrega |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | oligurija/anurija |
| | rijetko | |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | impotencija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | ginekomastija |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | astenija, umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Laboratorijske | Povremeno | povišene vrijednosti uree i |
| analize | | kreatinina u serumu, |
| | | hiperkalemija |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | hiponatremija |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
* Veoma rijetko, kod nekih pacijenata je bio prijavljen razvoj
hepatitisa koji je napredovao u insuficijenciju jetre. Pacijenti koji
primjenjuju kombinaciju lizinopril/hidrohlortiazid i kod kojih dođe do
pojave žutice ili povišenih vrijednosti enzima jetre treba da prekinu
primjenu lijeka i treba ih odgovarajuće medicinski zbrinuti.
** Opisan je skup simptoma koji može obuhvatiti sve ili samo neke od
sljedećih simptoma: povišena tjelesna temperatura, vaskulitis,
mijalgija, artralgija/artritis, pozitivna ANA (antinuklearna
antitijela), ubrzana sedimentacija eritrocita, eozinofilija i
leukocitoza. Mogu se javiti osip, preosjetljivost na sunčevu svjetlost
ili neke druge kožne promjene.
Hidrohlortiazid (nepoznata učestalost)
-----------------------------------------------------------------------
Organski sistem Neželjena dejstva
----------------------------------- -----------------------------------
Infekcije i infestacije sijaloadenitis
Benigne, maligne i neodređene nemelanomski rak kože (karcinom
neoplazme (uključujući ciste i bazalnih ćelija i karcinom
polipe) skvamoznih ćelija)
Poremećaji krvi i limfnog sistema leukopenija,
neutropenija/agranulocitoza,
trombocitopenija, aplastična
anemija, hemolitička anemija,
depresija koštane srži
Poremećaji metabolizma i ishrane anoreksija, hiperglikemija,
glikozurija, hiperurikemija,
poremećaj ravnoteže elektrolita
(uključujući hiponatremiju,
hipokalemiju, hipohloremijsku
alkalozu i hipomagnezijemiju),
povišene vrijednosti holesterola i
triglicerida, giht
Psihijatrijski poremećaji nemir, depresija, poremećaji
spavanja
Poremećaji nervnog sistema gubitak apetita, parestezija,
ošamućenost
Poremećaji oka ksantopsija, prolazno zamagljen
vid, akutna miopija i akutni
glaukom zatvorenog ugla, efuzija
horoideje
Poremećaji uha i labirinta vrtoglavica
Srčani poremećaji posturalna hipotenzija
Kardiovaskularni poremećaji nekrotizirajući angiitis
(vaskulitis, kožni vaskulitis)
Respiratorni, torakalni i respiratorni distres (uključujući
medijastinalni poremećaji pneumonitis i plućni edem)
Poremećaji gastrointestinalnog iritacija želuca, dijareja, zatvor,
sistema pankreatitis
Poremećaji jetre i žući žutica (intrahepatička holestatska
žutica)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva fotosenzitivne reakcije, osip,
sistemski eritemski lupus, kožne
reakcije poput lupus
erithematodesa, reaktivacija kožnog
lupus erithematodesa, urtikarija,
anafilaktičke reakcije, toksična
epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema spazam mišića, slabost mišića
i vezivnog tkiva
Poremećaji bubrega i mokraćnog disfunkcija bubrega,
sistema intersticijalni nefritis
Opšti poremećaji i reakcije na povišena tjelesna temperatura,
mjestu primjene slabost
-----------------------------------------------------------------------
Opis odabranih neželjenih dejstava
Nemelanomski rak kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških
ispitivanja, između hidrohlortiazida i NMSC-a primijećena je povezanost
zavisna od kumulativne doze (vidjeti takođe djelove 4.4. i 5.1.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Nedovoljni su podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa
predoziranjem ACE-inhibitorima mogu biti: hipotenzija, cirkulatorni šok,
poremećaj ravnoteže elektrolita, insuficijencija bubrega,
hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica,
anksioznost i kašalj.
Simptomi koji se mogu javiti zbog predoziranja hidrohlortiazidom, uz
simptome vezane za lizinopril, su pojačana diureza, depresija svijesti
(uključujući komu), konvulzije, pareza, srčana aritmija i akutna
insuficijencija bubrega. Ako je istovremeno primijenjen i digitalis,
hipokalijemija može potencirati nastanak srčanih aritmija.
Liječenje predoziranja
Preporučuje se primjena intravenske infuzije fiziološkog rastvora.
Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijent se mora postaviti u ležeći
položaj. Ukoliko je dostupan, može se primijeniti angiotenzin II u
infuziji i/ili intravenski kateholamini.
Ako je od predoziranja proteklo kratko vrijeme, neophodno je preduzeti
mjere za eliminaciju lizinoprila (tj. izazvati povraćanje, izvršiti
ispiranje želuca, primijeniti neki adsorbent i natrijum sulfat). Iz
cirkulacije lizinopril se može odstraniti hemodijalizom (vidjeti dio
4.4).
Ukoliko je prisutna bradikardija otporna na terapiju, može se
primijeniti srčani elektrostimulator.
Preporučuje se učestali monitoring vitalnih znakova, vrijednosti
serumskih elektrolita i koncentracije kreatinina.
Bradikardiju ili jake reakcije vagusa treba liječiti primjenom atropina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem, ACE-inhibitor, kombinacije.
ATC kod: C09BA03
Lijek Iruzid je kombinacija fiksnih doza koja sadrži lizinopril,
inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i hidrohlortiazid,
tiazidni diuretik. Obje komponente imaju komplementaran način djelovanja
i pokazuju aditivan antihipertenzivni efekat.
Mehanizam djelovanja
Lizinopril
Lizinopril je inhibitor peptidil-dipeptidaze. Inhibira enzim
konvertovanja angiotenzina (ACE) koji katalizuje konverziju angiotenzina
I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II stimuliše
sekreciju aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde. Inhibicija ACE ima
za posljedicu smanjenu koncentraciju angiotenzina II što smanjuje
vazopresorno dejstvo i smanjuje koncentraciju aldosterona. Smanjena
koncentracija aldosterona može dovesti do porasta serumskog kalijuma.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je diuretik i antihipertenziv. Djeluje na reapsorpciju
elektrolita u distalnom tubulu bubrega. Povećava izlučivanje natrijuma i
hlorida u približno jednakim koncentracijama. Natriureza može biti
udružena sa gubitkom kalijuma, magnezijuma i bikarbonata. Mehanizam
antihipertenzivnog dejstva tiazida nije poznat.
Farmakodinamski efekti
Lizinopril
Smatra se da je mehanizam djelovanja lizinoprila u snižavanju krvnog
pritiska supresija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, iako lizinopril
djeluje antihipertenzivno čak i kod pacijenata koji imaju niski renin.
ACE je identičan kinazi II, enzimu za razgradnju bradikinina. Još treba
istražiti ima li porast koncentracije bradikinina, snažnog
vazodilatirajućeg peptida, ulogu u terapijskom dejstvu lizinoprila.
Hidrohlortiazid
Tiazidi obično ne djeluju na normalne vrijednosti krvnog pritiska.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Lizinopril
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE-inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenta sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa
dijabetesom tip 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je
bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i dijabetesnom
nefropatijom.
Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalemije, akutne insuficijencije bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične
farmakodinamske osobine, ti su rezultati relevantni i za druge
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora zbog toga se ne
smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa
ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata
sa dijabetesom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog
povećanog rizika od štetnih ishoda.
Oba, kardiovaskularna smrt i moždani udar numerički su bili učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a
neželjena dejstva i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije
zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je
primala placebo.
Hidrohlorotiazid
Nemelanomski rak kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između
HCTZ-a i NMSC-a uočena je povezanost u zavisnosti od kumulativne doze.
Jedno ispitivanje uključilo je populaciju koja se sastojala od 71 533
slučajeva bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva
planocelularnog karcinoma (PCC) koji su bili upoređeni sa kontrolnom
populacijom od 1 430 833 odnosno 172 462 osoba. Primjena visokih doza
hidrohlortiazida (≥50,000 mg kumulativno) bila je povezana sa
prilagođenim odnosom vjerovatnoće (OR – odds ratio) od 1,29 (interval
povjerenja 95%, CI – confidence interval: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95%
CI: 3,68-4,31) za PCC. Uočena je jasna povezanost odgovora i kumulativne
doze i za BCC i za PCC. Drugo ispitivanje je pokazalo moguću povezanost
između karcinoma usana (PCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja
karcinoma usana je upoređeno sa kontrolnom populacijom od 63 067 osoba,
primjenom strategije uzorkovanja na osnovu rizika (engl. risk set
sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je sa
prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), koji se povećao na OR 3,9
(3,0-4,9) za visoke doze hidrohlortiazida (~25 000 mg) i OR 7,7
(5,7-10,5) kod najviših kumulativnih doza (~100 000 mg) (vidjeti i
odjeljak 4.4.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena lizinoprila i hidrohlortiazida ima zanemarljiv
efekat na bioraspoloživost pojedinih komponenti. Kombinovana tableta je
bioekvivalentna istovremenoj primjeni svake komponente odvojeno.
Lizinopril
Resorpcija
Nakon oralne primjene lizinoprila, maksimalna koncentracija u serumu
postiže se za oko 7 sati, iako postoji trend malog kašnjenja u vremenu
potrebnom za dostizanje maksimalne koncentracije u serumu kod pacijenata
sa akutnim infarktom miokarda. Na osnovu nalaza iz urina, prosječna
vrijednost stepena
resorpcije lizinoprila iznosi oko 25%, sa interindividualnim razlikama
(od 6 do 60%) u svim ispitivanim
dozama (5–80 mg). Apsolutna bioraspoloživost je smanjena za oko 16% kod
pacijenata sa srčanom
insuficijencijom.
Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.
Distribucija
Lizinopril se ne vezuje za druge proteine u serumu, osim za cirkulišući
angiotenzin konvertujući enzim
(ACE). Ispitivanja na pacovima pokazuju da lizinopril slabo prolazi kroz
krvno-moždanu barijeru.
Eliminacija
Lizinopril ne podliježe metabolizmu, a resorbovani lijek se potpuno
izlučuje nepromijenjen, putem urina.
Nakon ponovljenog doziranja lizinopril ima efektivno poluvrijeme
kumulacije od 12,6 sati. Klirens
lizinoprila kod zdravih ispitanika iznosi oko 50 mL/min. Opadajuće
koncentracije u serumu pokazuju
produženu terminalnu fazu, što ne doprinosi kumulaciji lijeka. Ova
terminalna faza vjerovatno predstavlja zasićeno vezivanje za ACE i nije
proporcionalno dozi.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećena funkcija jetre kod pacijenata sa cirozom uzrokuje smanjenje
resorpcije lizinoprila (oko 30% kao što je definisano mjerenjem u
urinu), ali povećana izloženost može smanjiti resorpciju i do 50% u
poređenju sa zdravim ispitanicima usljed smanjenja klirensa.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećena bubrežna funkcija usporava eliminaciju lizinoprila koji se
izlučuje putem bubrega. Međutim,
smanjenje eliminacije je klinički značajna samo u slučaju kada je brzina
glomerularne filtracije manja od 30 mL/min.
Tabela 1. Farmakokinetički parametri lizinoprila kod različitih grupa
pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom, nakon primjene višestrukih doza od 5 mg
+---------------------+-----+---------+---------+------------+-----------+
| Funkcija bubrega | n | C_(max) | T_(max) | PIK | t_(1/2) |
| mjerena klirensom | | | | | |
| kreatinina | | (ng/mL) | (h) | (0-24h) | (h) |
| | | | | | |
| | | | | (ng/h/mL) | |
+:====================+:====+:========+:========+:===========+:==========+
| >80 mL/min | 6 | 40.3 | 6 | 492±172 | 6,0±1,1 |
+---------------------+-----+---------+---------+------------+-----------+
| 30 - 80 mL/min | 6 | 36.6 | 8 | 555±364 | 11,8±1,9 |
+---------------------+-----+---------+---------+------------+-----------+
| 5 - 30 mL/min | 6 | 106.7 | 8 | 2228±938 | 19,5±5,2 |
+---------------------+-----+---------+---------+------------+-----------+
Ukoliko je klirens kreatinina 30-80 mL/min, srednja vrijednost površine
ispod krive (PIK) povećava se za samo 13%, dok se vrednost PIK povećava
4-5 puta ukoliko je klirens kreatinina 5-30 mL/min.
Lizinopril se iz organizma može ukloniti dijalizom. Za četiri sata
hemodijalize koncentracija lizinoprila u krvi smanjuje se za 60%, pri
klirensu dijalize između 40 i 55 mL/min.
Insuficijencija srca
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu
u poređenju sa zdravim
ispitanicima (vrijednost PIK-a se povećava prosječno za 125%), ali na
osnovu recovery vrijednosti lizinoprila u urinu, resorpcija se smanjuje
za oko 16% u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti imaju veće koncentracije lizinoprila u krvi i veće vrijednosti PIK (povećane za približno
60%) u odnosu na mlađe pacijente.
Hidrohlortiazid
Praćenjem koncentracije lijeka u plazmi tokom najmanje 24 sata uočeno je
da poluvrijeme eliminacije lijeka varira između 5,6 i 14,8 sati.
Najmanje 61% oralno primijenjene doze izluči se u nepromijenjenom obliku
u roku od 24 sata. Nakon oralne primjene hidrohlortiazida, diureza
počinje za 2 sata, maksimum se postiže za 4 sata i traje 6 do 12 sati.
Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu, ali ne i kroz krvno-moždanu
barijeru.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Za oba lijeka, lizinopril i hidrohlortiazid, postoji veliko kliničko
iskustvo, kako za primjenu svakog lijeka ponaosob, tako i za primjenu
kombinacije. Svi relevantni podaci značajni za propisivača navedeni su u
odgovarajućim poglavljima Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
IRUZID 10 mg + 12,5 mg tableta:
manitol (E421),
kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat,
skrob, kukuruzni,
skrob, preželatinizovani,
magnezijum-stearat,
FD&C Blue No.2 Aluminium Lake.
IRUZID 20 mg + 12,5 mg tableta:
manitol (E421),
kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat,
skrob, kukuruzni,
skrob, preželatinizovani,
magnezijum-stearat,
gvožđe (III) oksid, žuti (boja E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister, koji sadrži 30 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister
(ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Iruzid, tableta, 10 mg + 12,5mg: 2030/24/3028 – 3665
Iruzid, tableta, 20 mg + 12,5mg: 2030/24/3642 – 3664
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2011. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 08.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
IRUZID, 10 mg + 12,5 mg, tableta
IRUZID, 20 mg + 12,5 mg, tableta
INN: lizinopril, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna IRUZID 10 mg + 12,5 mg tableta sadrži 10 mg lizinoprila u obliku
lizinopril dihidrata i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Jedna IRUZID 20 mg + 12,5 mg tableta sadrži 20 mg lizinoprila u obliku
lizinopril dihidrata i 12,5 mg hidrohlortiazida.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Tableta.
IRUZID 10 mg + 12,5 mg tableta je bikonveksna, heksagonalna tableta,
plave boje.
IRUZID 20 mg + 12,5 mg tableta je bikonveksna, heksagonalna tableta,
žute boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Iruzid se primjenjuje u liječenju hipertenzije kod pacijenata koji
su stabilizovani, primjenom pojedinačnih komponenti u istom odnosu.
Lijek Iruzid je indikovan kada pacijent ne reaguje na monoterapiju
lizinoprilom od 20 mg.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Hipertenzija
Uobičajeno doziranje je jedna tableta, jednom dnevno. Kao i sa drugim
ljekovima koji se uzimaju jednom dnevno, lijek treba uzeti svaki dan
otprilike u isto vrijeme. Ukoliko se ne postigne očekivani terapijski
efekat u periodu od 2 do 4 nedjelje, doza se može povećati na dvije
tablete, primijenjene jednom dnevno.
Oštećenje funkcije bubrega
Tiazidni diuretici nijesu pogodni za pacijente sa oštećenom funkcijom
bubrega i neefikasni su ako je klirens kreatinina 30 mL/min ili niži
(umjerena i teška renalna insuficijencija).
Kombinacija lizinopril/hidrohlortiazida nije lijek izbora za početno
liječenje pacijenata sa renalnom insuficijencijom.
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom kod kojih je klirens
kreatinina veći od 30mL/min, a manji od 80 mL/min,
lizinopril/hidrohlortiazid se može primjeniti, ali samo nakon titriranja
doze pojedinih komponenti lijeka.
Preporučena početna doza lizinoprila kao monoterapija kod pacijenata sa
blagom bubrežnom insuficijencijom iznosi 5 do 10 mg.
Prethodno liječenje diureticima
Simptomatska hipotenzija može se pojaviti nakon početne doze lijeka
IRUZID, a češća je kod pacijenata koji imaju smanjen volumen tečnosti
i/ili elektrolita, kao rezultat prethodne diuretske terapije. Zbog toga
treba prekinuti uzimanje diuretika 2-3 dana prije početka liječenja
kombinacijom lizinopril/hidrohlortiazida. Ako to nije moguće, liječenje
treba započeti samo lizinoprilom u dozi od 5 mg na dan.
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata.
Tokom kliničkih ispitivanja efikasnost i bezbjednost lizinoprila i
hidrohlortiazida, primijenjenih istovremeno, pokazala se sličnom kod
starijih i mlađih pacijenata sa hipertenzijom.
Lizinopril, primijenjen u dnevnoj dozi od 20 do 80 mg, pokazao se
jednako efikasnim kod starijih (osobe starije od 65 godina) i mlađih
pacijenata. Lizinopril primijenjen kao monoterapija u snižavanju
dijastolnog krvnog pritiska bio je jednako efikasan kao i monoterapija
hidrohlortiazidom ili atenololom. U kliničkim ispitivanjima starost
pacijenta nije uticala na podnošljivost lizinoprila.
Pedijatrijska populacija
Efikasnost i bezbjednost primjene kod djece nije ustanovljena.
Način primjene
Ovaj lijek je namijenjen za oralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju drugu pomoćnu
supstancu lijeka navedenih u dijelu 6.1.
- Preosjetljivost na bilo koji drugi inhibitor angiotenzin
konvertirajućeg enzima (ACE-inhibitor).
- Preosjetljivost na druge derivate sulfonamida.
- Istovremena primjena sa terapijom sakubitril/valsartan. Terapija
kombinacijom lizinopril/hidrohlortiazid se ne smije započeti prije
nego što prođe 36 sati od posljednje doze
kombinacije sakubitril/valsartan (vidjeti takođe djelove 4.4 i 4.5).
- Anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije i angioedem u anamnezi povezan
sa prethodnim liječenjem ACE-inhibitorima.
- Nasljedni ili idiopatski angioedem.
- Drugi i treći trimestar trudnoće (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
- Teška bubrežna insuficijencija (klirens kreatinina <30 mL/min).
- Anurija.
- Teška hepatička insuficijencija.
- Istovremena primjena lijeka Iruzid sa ljekovima koji sadrže aliskiren
kontraindikovana je kod pacijenata sa dijabetesom ili oštećenom
funkcijom bubrega (GFR < 60 mL/min/1,73 m²) (vidjeti djelove 4.5. i
5.1.).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Nemelanomski rak kože
Povećani rizik od nemelanomskog raka kože (engl. non-melanoma skin
cancer, NMSC) [karcinom bazalnih ćelija (engl. basal cell carcinoma,
BCC) i karcinom skvamoznih ćelija (engl. squamous cell carcinoma, SCC)]
kod povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu (HCTZ) zabilježen
je u dvije epidemiološke studije na osnovu danskog Nacionalnog registra
za rak. Fotosenzitivno dejstvo hidrohlortiazida može predstavljati
mogući mehanizam za nastanak nemelanomskih malignih tumora kože.
Potrebno je da se pacijenti koji uzimaju hidrohlortiazid obavijeste o
riziku od nemelanomskih malignih tumora kože, te da im se savjetuje da
redovno kontrolišu svoju kožu zbog mogućeg nastanka bilo kakvih novih
lezija kao i da hitno prijave sve sumnjive promjene na koži.
Pacijentima treba savjetovati da ograniče izlaganje sunčevoj svjetlosti
i UV zracima, kao i da koriste odgovarajuću zaštitu prilikom izlaganja
sunčevoj svjetlosti i UV zracima, kako bi se rizik od raka kože sveo na
minimum. Sumnjive lezije kože moraju se odmah pregledati, što
potencijalno uključuje histološki pregled uzorka biopsije. Takođe, kod
pacijenata koji su prethodno imali NMSC može biti potrebno razmotriti
opravdanost upotrebe hidrohlortiazida (vidjeti takođe dio 4.8.).
Simptomatska hipotenzija
Simptomatska hipotenzija se rijetko javlja kod pacijenata sa
nekomplikovanom hipertenzijom, a do hipotenzije češće dolazi kada
postoji gubitak volumena tjelesnih tečnosti izazvan prethodnom terapijom
diureticima, restrikcijom soli u ishrani, dijalizom, dijarejom,
povraćanjem, odnosno u teškim oblicima renin zavisne hipertenzije
(vidjeti djelove 4.5 i 4.8). Kod takvih pacijenata preporučuje se
određivanje elektrolita u serumu u određenim vremenskim intervalima. Kod
pacijenata koji imaju povećani rizik od simptomatske hipotenzije
započinjanje liječenja, prilagođavanje doze i liječenje treba sprovoditi
pod strogim medicinskim nadzorom.
Posebnu pažnju treba obratiti na pacijente sa ishemijskom bolešću srca
ili cerebrovaskularnim bolestima, jer kod takvih pacijenata nagli pad
krvnog pritiska može dovesti do infarkta miokarda ili cerebrovaskularnog
insulta.
Ukoliko nastane hipotenzija, pacijenta treba postaviti u ležeći položaj,
i po potrebi primijeniti intravensku infuziju fiziološkog rastvora.
Prolazna hipotenzija nije kontraindikacija za sljedeću dozu lijeka.
Poslije nadoknade volumena i uspostavljanja krvnog pritiska, moguće je
nastaviti liječenje manjom dozom, ili se pojedine komponente lijeka mogu
primjenjivati samostalno.
Kod nekih pacijenata sa srčanom insuficijencijom, koji imaju normalan
ili niži krvni pritisak, može doći do dodatnog sniženja krvnog pritiska
uzimanjem lizinoprila. Ovo je očekivano dejstvo lijeka i ne zahtijeva
prekid terapije, ali ako hipotenzija postane simptomatska, neophodno je
smanjiti dozu ili prekinuti primjenu lizinopril/hidrohlortiazida.
Aortna stenoza, stenoza mitralne valvule/hipertrofična kardiomiopatija
Kao i druge ACE-inhibitore, lizinopril treba primjenjivati sa oprezom
kod pacijenata sa stenozom mitralnog zaliska ili opstrukcijom istisnog
dijela lijevog ventrikula kao što je stenoza aorte ili hipertrofična
kardiomiopatija.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS)
Postoje dokazi da se istovremenom primjenom ACE-inhibitora sa
antagonistima receptora za angiotenzin II ili aliskirenom povećava rizik
od nastanka hipotenzije, hiperkalijemije i smanjenja bubrežne funkcije
(uključujući akutnu bubrežnu insuficijenciju). Dvostruka blokada RAAS-a
istovremenom primjenom ACE-inhibitora, antagonista receptora za
angiotenzin II ili aliskirena stoga se ne preporučuje (vidjeti djelove
4.5. i 5.1.).
Ako se terapija dvostrukom blokadom smatra apsolutno neophodnom, smije
se samo sprovoditi pod nadzorom ljekara specijaliste i uz pažljivo
praćenje bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE-inhibitori i antagonisti receptora za angiotenzin II ne smiju se
istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Oštećenje funkcije bubrega
Tiazidni diuretici mogu biti neprikladni za primjenu kod pacijenata sa
smanjenom bubrežnom funkcijom, i nijesu efikasni kod pacijenata kod
kojih je klirens kreatinina 30 mL/min ili niži (srednje teška ili teška
bubrežna insuficijencija).
Kombinaciju lizinopril/hidrohlortiazid ne treba primjenjivati kod
pacijenata sa bubrežnom insuficijencijom (klirens kreatinina ≤80
mL/min), sve dok titracija pojedinačnih komponenata ne pokaže potrebu za
dozama zastupljenim u kombinaciji.
Kod pacijenata sa srčanom insuficijencijom, hipotenzija koja se javila
na početku liječenja ACE-inhibitorima može dovesti do daljeg oštećenja
bubrežne funkcije. U tim slučajevima, zabilježena je akutna renalna
insuficijencija, koja je obično reverzibilna.
Kod nekih pacijenata sa bilateralnom ili unilateralnom stenozom bubrežne
arterije, liječenih ACE-inhibitorima, može doći do porasta nivoa uree u
krvi i serumskog kreatinina, što uglavnom prestaje sa prekidom
liječenja. Najčešće su to pacijenti sa već postojećom bubrežnom
insuficijencijom. Kod pacijenata sa renovaskularnom hipertenzijom
postoji takođe povećan rizik od pojave teške hipotenzije i bubrežne
insuficijencije. Kod tih pacijenata liječenje treba započeti pod strogom
kontrolom ljekara uz primjenu niskih doza i pažljivom titracijom doze. S
obzirom na to da primjena diuretika može dovesti do pojave bubrežne
insuficijencije preporučuje se kontrola funkcije bubrega prvih nekoliko
nedjelja od početka terapije ovim lijekom.
Kod nekih hipertenzivnih pacijenata, bez dijagnostikovane, prethodno
postojeće renovaskularne bolesti, može doći do uglavnom blagog i
prolaznog porasta nivoa uree i kreatinina u serumu, kada se lizinopril
primjenjuje istovremeno sa diuretikom. Vjerovatnoća da se to dogodi veća
je kod pacijenata sa postojećom bolešću bubrega. Možda će biti potrebno
redukovati dozu i/ili prekinuti liječenje diuretikom i/ili lizinoprilom.
Prethodno liječenje diureticima
Liječenje diureticima treba prekinuti 2-3 dana prije početka primjene
kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid. Ukoliko to nije moguće,
liječenje treba započeti primjenom samo lizinoprila, u dozi od 5 mg.
Transplantacija bubrega
Kombinacija lizinopril/hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati kod
pacijenata sa nedavno presađenim bubregom, jer nema iskustava sa
primjenom lijeka kod tih pacijenata.
Anafilaktičke reakcije kod pacijenata na hemodijalizi
Primjena kombinacije lizinopril/hidrohlortiazid nije indikovana kod
pacijenata koji su na dijalizi zbog renalne insuficijencije.
Anafilaktičke reakcije zabilježene su kod pacijenata koji su bili na
određenim vrstama hemodijalize (npr. s membranama visokog protoka AN
69^() i tokom LDL afereze dekstran sulfatom) i istovremeno uzimali
ACE-inhibitor. Kod takvih pacijenata treba razmotriti primjenu druge
vrste dijalizatorne membrane ili druge vrste antihipertenziva.
Anafilaktičke reakcije za vrijeme afereze lipoproteina male gustine
(LDL)
Zabilježeni su rijetki slučajevi anafilaktičke reakcije opasne po život
kod pacijenata koji su na LDL aferezi dekstran sulfatom. Spomenute
reakcije mogu se izbjeći privremenom obustavom primjene ACE-inhibitora
prije početka svake afereze.
Oštećenja funkcije jetre
Tiazidne diuretike treba primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre ili progresivnom bolešću jetre, budući da male
promjene u ravnoteži tjelesnih tečnosti i elektrolita mogu dovesti do
hepatičke kome (vidjeti dio 4.3). U vrlo rijetkim slučajevima primjena
ACE-inhibitora bila je povezana sa sindromom koji počinje holestatskom
žuticom ili hepatitisom i progresijom do fulminantne nekroze jetre i
(ponekad) smrtnog ishoda. Mehanizam nastanka ovog sindroma nije
objašnjen. Pacijenti koji se liječe kombinacijom
lizinopril/hidrohlortiazid, a kod kojih se razvije žutica ili se javi
značajan porast vrijednosti enzima jetre moraju da prestanu sa uzimanjem
lijeka i da budu pod odgovarajućim medicinskim nadzorom.
Hirurški zahvati/anestezija
Kod pacijenata koji imaju veći hirurški zahvat ili tokom anestezije
anesteticima koji izazivaju hipotenziju, lizinopril može blokirati
stvaranje angiotenzina II, zbog kompenzatornog oslobađanja renina.
Hipotenzija koja se može javiti kao posljedica tog mehanizma dejstva,
može se korigovati nadoknadom tečnosti.
Metabolička i endokrina dejstva
Kod pacijenata sa dijabetesom koji su na terapiji oralnim
antidijabeticima ili insulinom, nivo glukoze je potrebno pažljivo
pratiti tokom prvog mjeseca terapije ACE-inhibitoroma, Terapija
tiazidima može smanjiti toleranciju na glukozu. U takvim slučajevima
potrebno je prilagođavanje doza antidijabetičkih ljekova, uključujući i
insulin.
Moguća je pojava povećanja nivoa holesterola i triglicerida kada se
uzimaju tiazidni diuretici.
Kod nekih pacijenata tiazidni diuretici mogu izazvati hiperurikemiju
i/ili giht. Lizinopril može povećati izlučivanje mokraćne kiseline
urinom i time ublažiti hiperurikemično dejstvo hidrohlortiazida.
Neravnoteža elektrolita
Kod pacijenata kod kojih se primjenjuju diuretici, periodično treba
provjeravati vrijednosti elektrolita u serumu u odgovarajućim vremenskim
razmacima.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati poremećaj ravnoteže
tečnosti i elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija, hipohloremična
alkaloza). Upozoravajući znakovi neravnoteže tečnosti i elektrolita su:
suvoća usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost, bol i grčevi u
mišićima, mišićni umor, hipotenzija, oligurija, tahikardija, smetnje od
strane gastrointestinalnog trakta, kao što su mučnina ili povraćanje.
Diluciona hiponatrijemija se može pojaviti kod pacijenata sa edemima
tokom vrućina. Gubitak hlorida je uopšteno blag i ne zahtjeva liječenje.
Tiazidi mogu povećati izlučivanje magnezijuma što može imati za
posljedicu hipomagnezijemiju.
Tiazidni diuretici mogu smanjiti izlučivanje kalcijuma urinom i mogu
izazvati povremeni blagi porast serumskog kalcijuma. Značajna
hiperkalcijemija može biti dokaz skrivenog hiperparatiroidizma. Prije
izvođenja testova funkcije paratiroidne žlijezde potrebno je prekinuti
liječenje tiazidnim diureticima.
Kalijum u serumu
ACE-inhibitori mogu da izazovu hiperkalijemiju zbog inhibicije
oslobađanja aldosterona. Ovaj efekat obično nije značajan kod pacijenata
koji imaju normalnu bubrežnu funkciju. Međutim, kod pacijenata sa
oštećenom bubrežnom funkcijom i/ili pacijenata koji uzimaju suplemente
kalijuma (uključujući zamjene za so koje sadrže kalijum), diuretike koji
štede kalijum, trimetoprim ili kotrimoksazol (poznat i kao
trimetoprim/sulfametoksazol), a naročito antagoniste aldosterona ili
blokatore angiotenzinskih receptora, može doći do hiperkalijemije.
Diuretike koji štede kalijum i blokatore angiotenzinskih receptora je
potrebno primjenjivati uz oprez kod pacijenata koji se primaju
ACE-inhibitore, uz praćenje vrijednosti kalijuma u serumu i bubrežne
funkcije (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa dijabetesom
Pacijente koji istovremeno uzimaju oralne antidijabetike ili insulin
potrebno je pažljivo pratiti i kontrolisati glikemiju tokom prvog
mjeseca liječenja ACE-inhibitorom (vidjeti dio 4.5.).
Preosjetljivost / angioedem
Angioedem lica, ekstremiteta, usana, jezika, glotisa i/ili larinksa
povremeno se javlja kod pacijenata liječenih ACE-inhibitorima,
uključujući i lizinopril. Angioedem se može pojaviti bilo kada tokom
liječenja. U tim slučajevima treba odmah prekinuti liječenje lijekom
IRUZID i primijeniti odgovarajuće mjere praćenja pacijenata sve do
potpunog nestanka simptoma. U slučajevima u kojima je otok ograničen
samo na jezik, bez respiratornog distresa, može biti potrebno produženo
praćenje pacijenta, s obzirom da primjena antihistaminika i
kortikosteroida može biti nedovoljna.
Vrlo rijetko su zabilježeni smrtni slučajevi angioneurotskog edema sa
pojavom edema grkljana ili jezika. Kada su zahvaćeni jezik, glotis ili
grkljan, može doći do opstrukcije disajnih puteva, naročito kod
pacijenata koji su imali operaciju disajnih puteva. Potrebno je hitno
primijeniti odgovarajuću terapiju koja uključuje primjenu adrenalina
i/ili mjere za održavanje prohodnosti disajnih puteva pacijenata.
Pacijent treba da bude pod strogim nadzorom ljekara do potpunog nestanka
simptoma.
Intestinalni angioedem prijavljen je vrlo rijetko kod pacijenata
liječenih ACE-inhibitorima. Potrebno ga je uzeti u obzir pri
diferencijalnoj dijagnozi pacijenata sa bolom u abdomenu na terapiji
ACE-inhibitorima.
U poređenju sa pacijentima drugih rasa, kod pacijenata crne rase koji su
uzimali ACE-inhibitore uočena je veća učestalost angioedema.
Povećani rizik od nastanka angioedema za vrijeme terapije
ACE-inhibitorima moguć je kod pacijenata koji u anamnezi imaju podatak o
angioedemu, ali koji nije bio prouzrokovan terapijom ACE-inhibitorima
(vidjeti dio 4.3).
Istovremena primjena ACE-inhibitora sa lijekom sakubitril/valsartan je
kontraindikovana zbog povećanog rizika od angioedema. Liječenje lijekom
sakubitril/valsartan se ne smije započeti prije nego što je prošlo 36
sati od posljednje doze lijeka lizinopril/hidrohlortiazid. Liječenje
lizinopril/hidrohlortiazidom ne smije se započeti prije nego što je
prošlo 36 sati od posljednje doze lijeka sakubitril/valsartan (vidjeti
djelove 4.3 i 4.5).
Istovremena primjena ACE-inhibitora sa racekadotrilom, mTOR inhibitorima
(npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom može
povećati rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika,
koje može i ne mora biti praćeno poremećajem disanja) (vidjeti dio 4.5).
Potreban je oprez kod uvođenja liječenja racekadotrilom, mTOR
inhibitorima (npr. sirolimus, everolimus, temsirolimus) i vildagliptinom
kod pacijenta koji već uzima ACE inhibitor.
Kod pacijenata koji uzimaju tiazidne diuretike, reakcija
preosjetljivosti može se javiti i kod onih koji nemaju anamnestički
podatak o alergiji ili bronhijalnoj astmi. Tokom terapije tiazidima može
doći i do pogoršanja ili aktivacije sistemskog lupus erithematosusa.
Desenzibilizacija
Kod pacijenata koji su na terapiji ACE-inhibitorima tokom
desenzibilizacije (npr. na toksine opnokrilaca) može se javiti
dugotrajna anafilaktička reakcija. Kod tih pacijenata navedena reakcija
se nije pojavila nakon privremenog prekida terapije ACE-inhibitorima
tokom desenzibilizacije, ali se ponovo pojavila nakon nenamjerne ponovne
primjene ACE-inhibitora.
Neutropenija/agranulocitoza
Neutropenija/agranulocitoza, trombocitopenija i anemija zabilježene su
kod pacijenata koji se liječe ACE- inhibitorima. Neutropenija se rijetko
javljala kod pacijenata sa normalnom bubrežnom funkcijom i bez drugih
komplikacija. Neutropenija i agranulocitoza su reverzibilne i nestaju po
prestanku primjene ACE-inhibitora.
Neophodan je krajni oprez ukoliko se lizinopril primjenjuje kod
pacijenata sa kolagenim vaskularnim bolestima, pacijentima koji se
liječe imunosupresivima, alopurinolom ili prokainamidom, ili pacijentima
koji imaju kombinaciju spomenutih faktora rizika, naročito onih koji
imaju preegzistirajuću bubrežnu insuficijenciju. Neki od ovih pacijenata
mogu da razviju ozbiljne infekcije, koje čak mogu da budu rezistentne na
primijenjenu intenzivnu antibiotsku terapiju. Ukoliko se lizinopril
primjenjuje u liječenju ovih pacijenata, neophodna je kontrola
periodičnog praćenja broja bijelih krvnih ćelija (broj leukocita) a
pacijente upozoriti da prijave pojavu bilo kojeg znaka infekcije.
Rasa
U poređenju sa pacijentima drugih rasa, kod pacijenata crne rase koji su
uzimali ACE-inhibitore uočena je veća učestalost angioedema.
Kao i ostali ACE-inhibitori, lizinopril može biti manje efikasan u
snižavanju krvnog pritiska kod pacijenata crne, nego kod pripadnika
ostalih rasa, vjerovatno zbog veće učestalosti niskog nivoa renina kod
pacijenata crne rase sa hipertenzijom.
Kašalj
Prilikom primjene ACE-inhibitora može se javiti kašalj. Karakteristično,
kašalj je neproduktivan, perzistentan i prestaje nakon prekida terapije.
To treba imati na umu pri diferencijalnoj dijagnozi kašlja kod
pacijenata koji uzimaju ACE-inhibitor.
Litijum
Ne preporučuje se istovremena primjena lizinoprila i litijuma (vidjeti
dio 4.5).
Antidoping test
Prisustvo hidrohlortiazida može izazvati pozitivan rezultat analize pri
antidoping testiranju.
Trudnoća i dojenje
Liječenje ACE-inhibitorima ne smije se započeti tokom trudnoće. Osim
ukoliko je za zdravlje pacijentkinja presudan nastavak liječenja
ACE-inhibitorom, pri planiranju trudnoće trebalo bi terapiju zamijeniti
sa nekim drugim antihipertenzivom koji ima potvrđen bezbjednosni profil
u trudnoći. Kad se ustanovi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima treba
odmah prekinuti i ukoliko je moguće započeti alternativnu terapiju
(vidjeti djelove 4.3 i 4.6).
Efuzija horoideje, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog ugla
Hidrohlortiazid, sulfonamid, može izazvati idiosinkratsku reakciju, koja
može dovesti do efuzije horoideje uz ispad u vidnom polju, prolazne
miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni
početak smanjene oštrine vida ili bol u oku i tipično se javlja unutar
nekoliko sati do nedjelja nakon početka liječenja. Neliječeni akutni
glaukom zatvorenog ugla može da dovede do trajnog gubitka vida. Primarna
terapija podrazumijeva obustavljanje primjene hidrohlortiazida što je
prije moguće. Ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan, mogla bi
se ukazati potreba za hitnim medikamentoznim ili hirurškim liječenjem.
Faktori rizika za razvoj akutnoga glaukoma zatvorenog ugla mogu da
uključe alergiju na sulfonamide ili penicilin u anamnezi.
Akutna respiratorna toksičnost
Nakon uzimanja hidrohlortiazida zabilježeni su vrlo rijetki teški
slučajevi akutne respiratorne toksičnosti, uključujući akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS). Plućni edem obično se razvija u
roku od nekoliko minuta do nekoliko sati nakon unosa hidrohlortiazida.
Na početku simptomi uključuju dispneju, povišenu temperaturu, pogoršanje
plućne funkcije i hipotenziju. Ako se sumnja na ARDS, potrebno je
prekinuti primjenu lijeka IRUZID i primijeniti odgovarajuće liječenje.
Hidrohlortiazid se ne smije davati pacijentima koji su prethodno imali
ARDS nakon primjene hidrohlortiazida.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Antihipertenzivni ljekovi
Istovremena primjena sa drugim antihipertenzivnim ljekovima može dovesti
do aditivnog hipotenzivnog efekta. Istovremena primjena
gliceriltrinitrata kao i drugih nitrata ili drugih vazodilatatora može
još više sniziti krvni pritisak.
Treba izbjegavati kombinaciju lizinoprila sa ljekovima koji sadrže
aliskiren (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Podaci iz kliničkih ispitivanja pokazali su da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) sa istovremenom primjenom
ACE-inhibitora, antagonista receptora za angiotenzin II ili aliskirena
povezana sa većom učestalošću neželjenih dejstava kao što su
hipotenzija, hiperkalemija i smanjena bubrežna funkcija (uključujući
akutnu insuficijenciju bubrega) u poređenju sa primjenom samo jednog
lijeka koji djeluje na RAAS (vidjeti djelove 4.3., 4.4. i 5.1.).
Ljekovi koji povećavaju rizik od angioedema
Istovremena primjena ACE-inhibitora sa lijekom sakubitril/valsartan je
kontraindikovana jer povećava rizik od angioedema (vidjeti djelove 4.3 i
4.4).
Istovremena primjena ACE-inhibitora sa mTOR inhibitorima (npr.
sirolimus, everolimus, temsirolimus) ili inhibitorima neutralne
endopeptidaze (NEP) (npr. racekadotril), vildagliptinom ili aktivatorima
tkivnog plazminogena može povećati rizik od angioedema (vidjeti dio
4.4).
Litijum
Zabilježeni su slučajevi reverzibilnog povećanja koncentracije litijuma
u serumu i posljedične toksičnosti, tokom istovremene primjene litijuma
i ACE-inhibitora. Primjena diuretika i ACE-inhibitora smanjuju bubrežni
klirens litijuma što predstavlja visok rizik za nastanak toksičnosti
litijuma. Istovremena primjena kombinacije lizinoprila i
hidrohlortiazida sa litijumom se zbog toga ne preporučuje, međutim,
ukoliko je ona neophodna, potrebna je pažljiva kontrola nivoa litijuma u
serumu (vidjeti dio 4.4).
Dodaci kalijuma, diuretici koji štede kalijum ili zamjena za so koja
sadrži kalijum
Gubitak kalijuma koji nastaje tokom liječenja tiazidnim diureticima
obično je smanjen zbog svojstva lizinoprila da štedi kalijum. Iako
vrijednosti kalijuma u serumu obično ostaju unutar normalnog opsega, kod
nekih pacijenata koji uzimaju lizinopril/hidrohlortiazid može se javiti
hiperkalijemija. Diuretici koji štede kalijum (npr. spironolakton,
triamteren ili amilorid), suplementi kalijuma i zamjene za so koje
sadrže kalijum mogu u značajnoj mjeri da povećaju koncentracije kalijuma
u serumu.
Potreban je oprez i kada se lizinopril/hidrohlortiazid primjenjuje
istovremeno sa drugim ljekovima koji povećavaju vrijednosti kalijuma u
serumu, kao što su trimetoprim i kotrimoksazol
(trimetoprim/sulfametoksazol), jer je poznato da trimetoprim djeluje
poput diuretika koji štedi kalijum kao što je amilorid. Zbog toga se ne
preporučuje kombinovana primjena lizinopril/hidrohlortiazida sa
navedenim ljekovima. Ukoliko je zbog hipokalemije indikovana njihova
istovremena primjena, treba ih primjenjivati uz oprez i često praćenje
koncentracija kalijuma u serumu (vidjeti dio 4.4.).
Ljekovi koji izazivaju aritmiju tipa Torsades de pointes
Zbog rizika od nastanka hipokalijemije, neopodan je oprez prilikom
istovremene primjene hidrohlortiazida i ljekova koji izazivaju aritmiju
tipa Torsades de pointes (npr. neki antiaritmici, antipsihotici i drugi
ljekovi za koje se zna da izazivaju Torsades de pointes ).
Triciklični antidepresivi/antipsihotici/anestetici
Istovremena primjena nekih anestetika, tricikličnih antidepresiva ili
antipsihotika sa ACE-inhibitorima može prouzrokovati još dalje sniženje
vrijednosti krvnog pritiska (vidjeti dio 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi, uključujući acetilsalicilnu
kiselinu
Hronična primjena nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (selektivni
COX-2 inhibitori, acetilsalicilna kiselina u dozi > 3 g/dan i
neselektivni NSAIL ) može smanjiti antihipertenzivno i diuretsko dejstvo
ACE-inhibitora i tiazidnih diuretika. Istovremenom primjenom
ACE-inhibitora i nesteroidnih antiinflamatornih ljekova dolazi do
aditivnog dejstva na povećanje nivoa kalijuma u serumu, što može
rezultirati pogoršanjem bubrežne funkcije. Spomenuta dejstva su obično
reverzibilna. Rijetko može doći i do akutne bubrežne insuficijencije,
posebno kod pacijenata sa već poremećenom funkcijom bubrega, kao što su
stariji ili dehidrirani pacijenti.
Zlato
Nitroidna reakcija (simptomi vazodilatacije, uključujući crvenilo lica,
mučninu, vrtoglavicu i hipotenziju, koja može biti veoma teška) nakon
parenteralne primjene zlata (npr. natrijum aurotiomalat) zabilježena je
češće kod pacijenata koji su istovremeno primali i ACE-inhibitore.
Simpatomimetici
Simpatomimetici mogu smanjiti antihipertenzivno dejstvo ACE-inhibitora.
Tiazidi mogu smanjiti arterijski odgovor na noradrenalin, ali nedovoljno
za sprečavanje terapijske efikasnosti lijeka.
Antidijabetici
Liječenje tiazidnim diureticima može smanjiti toleranciju na glukozu.
Ova pojava se smatra vjerovatnijom tokom prvih nedjelja kombinovanog
liječenja i kod pacijenata s oštećenjem bubrega. Potreba za drugim
antidijabeticima, uključujući insulin, kod pacijenata sa dijabetesom
može biti povećana, snižena ili nepromijenjena.
Tiazidi mogu pojačati hiperglikemijski efekat diazoksida.
Amfotericin B (parenteralno), karbenoksolon, kortikosteroidi,
kortikotropin (ACTH) ili stimulišući laksativi
Uticaj hidrohlortiazida na smanjenje nivoa kalijuma može biti potenciran
primjenom ljekova povezanih sa gubitkom kalijuma i hipokalijemijom (npr.
ostali diuretici koji ne štede kalijum, laksativi, amfotericin,
karbenoksolon, salicilna kiselina i derivati).
Hipokalemija se može pojaviti prilikom istovremene primjene steroida ili
adrenokortikotropnog hormona (ACTH).
Soli kalcijuma
Pri istovremenoj primjeni soli kalcijuma sa tiazidnim diureticima, zbog
smanjenog izlučivanja, može doći do povećanja nivoa serumskog kalcijuma.
Ako je terapija suplementima kalcijuma ili vitaminom D neophodna, mora
se pratiti nivo kalcijuma u serumu i tome prilagoditi dozu.
Kardiotonični glikozidi
Hipokalemija može senzibilisati ili pojačati reakciju srca na toksični
efekat digitalisa (npr. povećana iritabilnost ventrikula).
Holestiramin i holestipol
Ovi ljekovi mogu odložiti ili smanjiti resorpciju hidrohlortiazida. Zbog
toga sulfonamidne diuretike treba primijeniti najmanje 1 sat prije ili
4-6 sati nakon primjene ovih ljekova.
Nedepolarizujući mišićni relaksansi (npr. tubokurarin hlorid)
Efekat tih ljekova može biti pojačan istovremenom primjenom
hidrohlortiazida.
Trimetoprim
Istovremena primjena ACE-inhibitora i tiazida s trimetoprimom povećava
rizik od hiperkalijemije.
Sotalol
Hipokalijemija izazvana tiazidima može povećati rizik od nastanka
aritmije izazvanih sotalolom.
Alopurinol
Istovremena primjena ACE-inhibitora i alopurinola povećava rizik od
oštećenja bubrega i može prouzrokovati povećani rizik od razvoja
leukopenije.
Ciklosporin
Istovremena primjena ACE-inhibitora i ciklosporina povećava rizik od
oštećenja bubrega i hiperkalijemije. Preporučuje se praćenje
koncentracija kalijuma u serumu. Istovremena primjena ACE inhibitora i
ciklosporina povećava rizik od oštećenja bubrega.
Heparin
Tokom istovremene primjene ACE-inhibitora i heparina može se javiti
hiperkalijemija. Preporučuje se praćenje koncentracija kalijuma u
serumu.
Lovastatin
Istovremena primjena ACE-inhibitora i lovastatina povećava rizik od
hiperkalijemije.
Citostatici, imunosupresivi, prokainamid
Tiazidi mogu smanjiti izlučivanje citotoksičnih ljekova putem bubrega
(npr. ciklofosfamid, metotreksat) i pojačati njihove mijelosupresivne
efekte (vidjeti dio 4.4.).
Ostale interakcije sa drugim ljekovima
Tiazidi mogu povećati rizik od štetnih dejstava uzrokovanih amantadinom.
Posturalna hipotenzija može se pogoršati istovremenim uzimanjem
alkohola, barbiturata ili anestetika.
Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kombinacija lizinoprila i hidrohlortiazida može imati blag do umjeren
uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama (vidjeti
dio 4.7.).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
ACE inhibitori
Ne preporučuje se primjena ACE inhibitora tokom prvog trimestra trudnoće
(vidjeti dio 4.4). Kontraindikovana je primjena ACE inhibitora tokom
drugog i trećeg trimestra trudnoće (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Iako nema konačnih epidemioloških podataka vezanih uz rizik za
teratogenost nakon izloženosti ACE- inhibitorima tokom prvog trimestra
trudnoće, ne može se isključiti i malo povećan rizik. Liječenje
lizinoprilom ne smije se započeti tokom trudnoće. Osim ukoliko je za
zdravlje pacijentkinja presudan nastavak liječenja ACE-inhibitorom, pri
planiranju trudnoće trebalo bi terapiju zamijeniti sa nekim drugim
antihipertenzivom koji ima potvrđen bezbjedonosni profil u trudnoći. Kad
se ustanovi trudnoća, liječenje ACE-inhibitorima treba odmah prekinuti i
ukoliko je moguće uvesti alternativnu terapiju.
Poznato je da dugotrajna primjena lizinoprila tokom drugog i trećeg
trimestra trudnoće izaziva fetotoksičnost kod ljudi (smanjenje funkcije
bubrega, oligohidramnion, usporavanje osifikacije lobanje) i neonatalnu
toksičnost (insuficijenciju bubrega, hipotenziju, hiperkalijemiju
(vidjeti dio 5.3).
Ukoliko dođe do ekspozicije lizinoprila od drugog trimestra trudnoće,
potrebno je ultrazvučno praćenje funkcije bubrega i osifikacije lobanje
fetusa.
Neophodno je pažljivo pratiti djecu čije su majke uzimale lizinopril
zbog mogućnosti razvoja hipotenzije (vidjeti djelove 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Ograničena su iskustva o primjeni hidrohlortiazida tokom trudnoće,
posebno tokom prvog trimestra trudnoće. Ispitivanja na životinjama su
nedovoljna.
Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu. Na osnovu farmakološkog mehanizma
dejstva, primjena hidrohlortiazida tokom drugog i trećeg trimestra
trudnoće može ugroziti fetoplacentarnu perfuziju i prouzrokovati
fetotoksične i neonatalne promjene kao što su: ikterus, poremećaj
ravnoteže elektrolita i trombocitopeniju.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati za liječenje gestacionih
edema, gestacijske hipertenzije ili preeklampsije zbog rizika od
smanjenja volumena plazme i placentarne hipoperfuzije, a bez povoljnog
dejstva na tok bolesti.
Hidrohlortiazid se ne smije primjenjivati za liječenje esencijalne
hipertenzije trudnica osim u rijetkim slučajevima kada nije moguće
sprovesti drugi vid liječenja.
Dojenje
ACE-inhibitori
Budući da nema dostupnih podataka o primjeni lizinopril/hidrohlortiazida
tokom dojenja, lizinopril/hidrohlortiazid se ne preporučuje, a prednost
se daje alternativnoj terapiji sa bolje potvrđenim bezbjedonosnim
profilom tokom dojenja, naročito pri dojenju novorođenčadi i
nedonoščadi.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se izlučuje u majčino mlijeko u malim količinama.
Tiazidi u visokim dozama uzrokuju intenzivnu diurezu koja može
inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena lizinopril/hidrohlortiazida tokom
dojenja se ne preporučuje. Ako se koristi lizinopril/hidrohlortiazid
tokom dojenja, potrebno je primjenjivati najnižu moguću dozu.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Kao i drugi antihipertenzivi, lijek Iruzid može imati blago do umjereno
dejstvo na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rad na mašinama.
Posebno se to odnosi na početak liječenja, kada se doza lijeka promijeni
ili ako se lijek primjenjuje istovremeno sa alkoholom, ali ovi efekti
lijeka zavise i od individualne osjetljivosti.
Pri upravljanju vozilima ili rukovanju mašinama treba imati na umu da se
ponekad mogu javiti vrtoglavica ili umor.
4.8. Neželjena dejstva
Tokom primjene lizinoprila i/ili hidrohlortiazida zabilježena su i
prijavljena sljedeća neželjena dejstva, uz sljedeću učestalost: veoma
česta (≥ 10%); česta (≥ 1% < 10%); povremena (≥ 0,1%, < 1%); rijetka (≥
0,01%, < 0,1%); veoma rijetka (< 0,01%); nepoznata (ne može se
procijeniti učestalost, na osnovu dostupnih podataka).
Najčešća prijavljena neželjena dejstva su: kašalj, vrtoglavica,
hipotenzija i glavobolja. Tokom kliničkih studija, neželjena dejstva su
bila uglavnom blaga i prolazna, a u većini slučajeva nijesu zahtijevala
prekid liječenja.
Lizinopril:
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Sistem organa | Učestalost | Neželjena dejstva |
+:=====================+:===========+:==================================+
| Poremećaji krvi i | Rijetko | smanjenje vrijednosti hemoglobina |
| limfnog sistema | | i hematokrita |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | depresija koštane srži, anemija, |
| | rijetko | trombocitopenija, leukopenija, |
| | | neutropenija, agranulocitoza |
| | | (vidjeti dio 4.4.), hemolitička |
| | | anemija, limfadenopatija, |
| | | autoimuna bolest |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Nepoznato | anafilaktička/anafilaktoidna |
| imunološkog sistema | | reakcija |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Endokrini poremećaji | Rijetko | sindrom neodgovarajućeg lučenja |
| | | antidiuretskog hormona (eng. |
| | | SIADH- Syndrome of inappropriate |
| | | antidiuretic hormone secretion) |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Veoma | hipoglikemija |
| metabolizma i | rijetko | |
| ishrane | | |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Psihijatrijski | Često | nesvestica, glavobolja, sinkopa |
| poremećaji i | | |
| poremećaji nervnog | | |
| sistema | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | parestezija, vrtoglavica, |
| | | poremećaji ukusa, poremećaji |
| | | spavanja, promjene raspoloženja |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | mentalna konfuzija, poremećaj |
| | | mirisa |
| +------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | simptomi depresije i halucinacije |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Srčani i | Često | ortostatski efekti (uključujući |
| kardiovaskularni | | ortostatsku hipotenziju) |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | infarkt miokarda ili |
| | | cerebrovaskularni događaj, |
| | | vjerovatno kao posljedica |
| | | izražene hipotenzije kod |
| | | pacijenata sa visokim rizikom |
| | | (vidjeti dio 4.4.), palpitacije, |
| | | tahikardija, Raynaudov sindrom |
| +------------+-----------------------------------+
| | Nepoznato | naleti crvenila |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Respiratorni, | Često | kašalj (vidjeti dio 4.4.) |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | rinitis |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | bronhospazam, sinuzitis, |
| | rijetko | alergijski alveolitis/upala pluća |
| | | sa eozinofilijom, akutni |
| | | respiratorni distres sindrom |
| | | (ARDS) (vidjeti dio 4.4.) |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Često | dijareja, povraćanje |
| gastrointestinalnog | | |
| sistema | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Povremeno | mučnina, abdominalni bol, |
| | | poremećaj varenja |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | suva usta |
| +------------+-----------------------------------+
| | Vrlo | pankreatitis, intestinalni |
| | rijetko | angioedem |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji jetre i | Povremeno | povišene vrijednosti enzima jetre |
| žuči | | i bilirubina |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | hepatitis (hepatocelularni ili |
| | rijetko | holestatski), žutica, |
| | | insuficijencija jetre (vidjeti |
| | | dio 4.4.). * |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji kože i | Povremeno | osip, svrab |
| potkožnog tkiva | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | reakcije |
| | | preosjetljivosti/angioneurotski |
| | | edem: angioneurotski edem lica, |
| | | udova, usana, jezika, glotisa |
| | | i/ili larinksa (vidjeti dio |
| | | 4.4.), urtikarija, alpoecija, |
| | | psorijaza |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | dijaforeza, pemfigus, toksična |
| | rijetko | epidermalna nekroliza, |
| | | Stevens-Johnsov sindrom, erythema |
| | | multiforme, kožni pseudolimfom** |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | disfunkcija bubrega |
| mokraćnog sistema | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | uremija, akutna insuficijencija |
| | | bubrega |
| +------------+-----------------------------------+
| | Veoma | oligurija/anurija |
| | rijetko | |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | impotencija |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | ginekomastija |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | astenija, umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
| Laboratorijske | Povremeno | povišene vrijednosti uree i |
| analize | | kreatinina u serumu, |
| | | hiperkalemija |
| +------------+-----------------------------------+
| | Rijetko | hiponatremija |
+----------------------+------------+-----------------------------------+
* Veoma rijetko, kod nekih pacijenata je bio prijavljen razvoj
hepatitisa koji je napredovao u insuficijenciju jetre. Pacijenti koji
primjenjuju kombinaciju lizinopril/hidrohlortiazid i kod kojih dođe do
pojave žutice ili povišenih vrijednosti enzima jetre treba da prekinu
primjenu lijeka i treba ih odgovarajuće medicinski zbrinuti.
** Opisan je skup simptoma koji može obuhvatiti sve ili samo neke od
sljedećih simptoma: povišena tjelesna temperatura, vaskulitis,
mijalgija, artralgija/artritis, pozitivna ANA (antinuklearna
antitijela), ubrzana sedimentacija eritrocita, eozinofilija i
leukocitoza. Mogu se javiti osip, preosjetljivost na sunčevu svjetlost
ili neke druge kožne promjene.
Hidrohlortiazid (nepoznata učestalost)
-----------------------------------------------------------------------
Organski sistem Neželjena dejstva
----------------------------------- -----------------------------------
Infekcije i infestacije sijaloadenitis
Benigne, maligne i neodređene nemelanomski rak kože (karcinom
neoplazme (uključujući ciste i bazalnih ćelija i karcinom
polipe) skvamoznih ćelija)
Poremećaji krvi i limfnog sistema leukopenija,
neutropenija/agranulocitoza,
trombocitopenija, aplastična
anemija, hemolitička anemija,
depresija koštane srži
Poremećaji metabolizma i ishrane anoreksija, hiperglikemija,
glikozurija, hiperurikemija,
poremećaj ravnoteže elektrolita
(uključujući hiponatremiju,
hipokalemiju, hipohloremijsku
alkalozu i hipomagnezijemiju),
povišene vrijednosti holesterola i
triglicerida, giht
Psihijatrijski poremećaji nemir, depresija, poremećaji
spavanja
Poremećaji nervnog sistema gubitak apetita, parestezija,
ošamućenost
Poremećaji oka ksantopsija, prolazno zamagljen
vid, akutna miopija i akutni
glaukom zatvorenog ugla, efuzija
horoideje
Poremećaji uha i labirinta vrtoglavica
Srčani poremećaji posturalna hipotenzija
Kardiovaskularni poremećaji nekrotizirajući angiitis
(vaskulitis, kožni vaskulitis)
Respiratorni, torakalni i respiratorni distres (uključujući
medijastinalni poremećaji pneumonitis i plućni edem)
Poremećaji gastrointestinalnog iritacija želuca, dijareja, zatvor,
sistema pankreatitis
Poremećaji jetre i žući žutica (intrahepatička holestatska
žutica)
Poremećaji kože i potkožnog tkiva fotosenzitivne reakcije, osip,
sistemski eritemski lupus, kožne
reakcije poput lupus
erithematodesa, reaktivacija kožnog
lupus erithematodesa, urtikarija,
anafilaktičke reakcije, toksična
epidermalna nekroliza
Poremećaji mišićno-koštanog sistema spazam mišića, slabost mišića
i vezivnog tkiva
Poremećaji bubrega i mokraćnog disfunkcija bubrega,
sistema intersticijalni nefritis
Opšti poremećaji i reakcije na povišena tjelesna temperatura,
mjestu primjene slabost
-----------------------------------------------------------------------
Opis odabranih neželjenih dejstava
Nemelanomski rak kože: Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških
ispitivanja, između hidrohlortiazida i NMSC-a primijećena je povezanost
zavisna od kumulativne doze (vidjeti takođe djelove 4.4. i 5.1.).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Nedovoljni su podaci o predoziranju kod ljudi. Simptomi povezani sa
predoziranjem ACE-inhibitorima mogu biti: hipotenzija, cirkulatorni šok,
poremećaj ravnoteže elektrolita, insuficijencija bubrega,
hiperventilacija, tahikardija, palpitacije, bradikardija, vrtoglavica,
anksioznost i kašalj.
Simptomi koji se mogu javiti zbog predoziranja hidrohlortiazidom, uz
simptome vezane za lizinopril, su pojačana diureza, depresija svijesti
(uključujući komu), konvulzije, pareza, srčana aritmija i akutna
insuficijencija bubrega. Ako je istovremeno primijenjen i digitalis,
hipokalijemija može potencirati nastanak srčanih aritmija.
Liječenje predoziranja
Preporučuje se primjena intravenske infuzije fiziološkog rastvora.
Ukoliko dođe do hipotenzije, pacijent se mora postaviti u ležeći
položaj. Ukoliko je dostupan, može se primijeniti angiotenzin II u
infuziji i/ili intravenski kateholamini.
Ako je od predoziranja proteklo kratko vrijeme, neophodno je preduzeti
mjere za eliminaciju lizinoprila (tj. izazvati povraćanje, izvršiti
ispiranje želuca, primijeniti neki adsorbent i natrijum sulfat). Iz
cirkulacije lizinopril se može odstraniti hemodijalizom (vidjeti dio
4.4).
Ukoliko je prisutna bradikardija otporna na terapiju, može se
primijeniti srčani elektrostimulator.
Preporučuje se učestali monitoring vitalnih znakova, vrijednosti
serumskih elektrolita i koncentracije kreatinina.
Bradikardiju ili jake reakcije vagusa treba liječiti primjenom atropina.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Ljekovi koji djeluju na renin-angiotenzin
sistem, ACE-inhibitor, kombinacije.
ATC kod: C09BA03
Lijek Iruzid je kombinacija fiksnih doza koja sadrži lizinopril,
inhibitor angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE) i hidrohlortiazid,
tiazidni diuretik. Obje komponente imaju komplementaran način djelovanja
i pokazuju aditivan antihipertenzivni efekat.
Mehanizam djelovanja
Lizinopril
Lizinopril je inhibitor peptidil-dipeptidaze. Inhibira enzim
konvertovanja angiotenzina (ACE) koji katalizuje konverziju angiotenzina
I u vazokonstriktorni peptid, angiotenzin II. Angiotenzin II stimuliše
sekreciju aldosterona iz kore nadbubrežne žlijezde. Inhibicija ACE ima
za posljedicu smanjenu koncentraciju angiotenzina II što smanjuje
vazopresorno dejstvo i smanjuje koncentraciju aldosterona. Smanjena
koncentracija aldosterona može dovesti do porasta serumskog kalijuma.
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid je diuretik i antihipertenziv. Djeluje na reapsorpciju
elektrolita u distalnom tubulu bubrega. Povećava izlučivanje natrijuma i
hlorida u približno jednakim koncentracijama. Natriureza može biti
udružena sa gubitkom kalijuma, magnezijuma i bikarbonata. Mehanizam
antihipertenzivnog dejstva tiazida nije poznat.
Farmakodinamski efekti
Lizinopril
Smatra se da je mehanizam djelovanja lizinoprila u snižavanju krvnog
pritiska supresija sistema renin-angiotenzin-aldosteron, iako lizinopril
djeluje antihipertenzivno čak i kod pacijenata koji imaju niski renin.
ACE je identičan kinazi II, enzimu za razgradnju bradikinina. Još treba
istražiti ima li porast koncentracije bradikinina, snažnog
vazodilatirajućeg peptida, ulogu u terapijskom dejstvu lizinoprila.
Hidrohlortiazid
Tiazidi obično ne djeluju na normalne vrijednosti krvnog pritiska.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Lizinopril
Dva velika randomizovana, kontrolisana ispitivanja (ONTARGET (eng.
ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global
Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (eng. The Veterans Affairs Nephropathy in
Diabetes)) ispitivala su primjenu kombinacije ACE-inhibitora sa
blokatorom angiotenzin II receptora.
ONTARGET je bilo ispitivanje sprovedeno kod pacijenta sa
kardiovaskularnom ili cerebrovaskularnom bolešću u anamnezi, ili sa
dijabetesom tip 2 uz dokaze oštećenja ciljanih organa. VA NEPHRON-D je
bilo ispitivanje kod pacijenata sa dijabetesom tip 2 i dijabetesnom
nefropatijom.
Ta ispitivanja nijesu pokazala nikakav značajan povoljan efekat na
bubrežne i/ili kardiovaskularne ishode i smrtnost, a bio je uočen
povećani rizik od hiperkalemije, akutne insuficijencije bubrega i/ili
hipotenzije u poređenju sa monoterapijom. S obzirom na njihove slične
farmakodinamske osobine, ti su rezultati relevantni i za druge
ACE-inhibitore i blokatore angiotenzin II receptora.
ACE-inhibitori i blokatori angiotenzin II receptora zbog toga se ne
smiju istovremeno primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.
ALTITUDE (eng. Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular
and Renal Disease Endpoints) je bilo ispitivanje osmišljeno za
testiranje koristi dodavanja aliskirena standardnoj terapiji sa
ACE-inhibitorom ili blokatorom angiotenzin II receptora kod pacijenata
sa dijabetesom tip 2 i hroničnom bolešću bubrega, kardiovaskularnom
bolešću ili oboje. Ispitivanje je bilo prijevremeno prekinuto zbog
povećanog rizika od štetnih ishoda.
Oba, kardiovaskularna smrt i moždani udar numerički su bili učestaliji u
grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je primala placebo, a
neželjena dejstva i ozbiljni neželjeni događaji od značaja
(hiperkalemija, hipotenzija i bubrežna disfunkcija) bili su učestalije
zabilježeni u grupi koja je primala aliskiren nego u onoj koja je
primala placebo.
Hidrohlorotiazid
Nemelanomski rak kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između
HCTZ-a i NMSC-a uočena je povezanost u zavisnosti od kumulativne doze.
Jedno ispitivanje uključilo je populaciju koja se sastojala od 71 533
slučajeva bazocelularnog karcinoma (BCC) i 8 629 slučajeva
planocelularnog karcinoma (PCC) koji su bili upoređeni sa kontrolnom
populacijom od 1 430 833 odnosno 172 462 osoba. Primjena visokih doza
hidrohlortiazida (≥50,000 mg kumulativno) bila je povezana sa
prilagođenim odnosom vjerovatnoće (OR – odds ratio) od 1,29 (interval
povjerenja 95%, CI – confidence interval: 1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95%
CI: 3,68-4,31) za PCC. Uočena je jasna povezanost odgovora i kumulativne
doze i za BCC i za PCC. Drugo ispitivanje je pokazalo moguću povezanost
između karcinoma usana (PCC) i izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja
karcinoma usana je upoređeno sa kontrolnom populacijom od 63 067 osoba,
primjenom strategije uzorkovanja na osnovu rizika (engl. risk set
sampling). Povezanost odgovora i kumulativne doze dokazan je sa
prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6), koji se povećao na OR 3,9
(3,0-4,9) za visoke doze hidrohlortiazida (~25 000 mg) i OR 7,7
(5,7-10,5) kod najviših kumulativnih doza (~100 000 mg) (vidjeti i
odjeljak 4.4.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena lizinoprila i hidrohlortiazida ima zanemarljiv
efekat na bioraspoloživost pojedinih komponenti. Kombinovana tableta je
bioekvivalentna istovremenoj primjeni svake komponente odvojeno.
Lizinopril
Resorpcija
Nakon oralne primjene lizinoprila, maksimalna koncentracija u serumu
postiže se za oko 7 sati, iako postoji trend malog kašnjenja u vremenu
potrebnom za dostizanje maksimalne koncentracije u serumu kod pacijenata
sa akutnim infarktom miokarda. Na osnovu nalaza iz urina, prosječna
vrijednost stepena
resorpcije lizinoprila iznosi oko 25%, sa interindividualnim razlikama
(od 6 do 60%) u svim ispitivanim
dozama (5–80 mg). Apsolutna bioraspoloživost je smanjena za oko 16% kod
pacijenata sa srčanom
insuficijencijom.
Prisustvo hrane ne utiče na resorpciju lizinoprila.
Distribucija
Lizinopril se ne vezuje za druge proteine u serumu, osim za cirkulišući
angiotenzin konvertujući enzim
(ACE). Ispitivanja na pacovima pokazuju da lizinopril slabo prolazi kroz
krvno-moždanu barijeru.
Eliminacija
Lizinopril ne podliježe metabolizmu, a resorbovani lijek se potpuno
izlučuje nepromijenjen, putem urina.
Nakon ponovljenog doziranja lizinopril ima efektivno poluvrijeme
kumulacije od 12,6 sati. Klirens
lizinoprila kod zdravih ispitanika iznosi oko 50 mL/min. Opadajuće
koncentracije u serumu pokazuju
produženu terminalnu fazu, što ne doprinosi kumulaciji lijeka. Ova
terminalna faza vjerovatno predstavlja zasićeno vezivanje za ACE i nije
proporcionalno dozi.
Oštećenje funkcije jetre
Oštećena funkcija jetre kod pacijenata sa cirozom uzrokuje smanjenje
resorpcije lizinoprila (oko 30% kao što je definisano mjerenjem u
urinu), ali povećana izloženost može smanjiti resorpciju i do 50% u
poređenju sa zdravim ispitanicima usljed smanjenja klirensa.
Oštećenje funkcije bubrega
Oštećena bubrežna funkcija usporava eliminaciju lizinoprila koji se
izlučuje putem bubrega. Međutim,
smanjenje eliminacije je klinički značajna samo u slučaju kada je brzina
glomerularne filtracije manja od 30 mL/min.
Tabela 1. Farmakokinetički parametri lizinoprila kod različitih grupa
pacijenata sa bubrežnom
insuficijencijom, nakon primjene višestrukih doza od 5 mg
+---------------------+-----+---------+---------+------------+-----------+
| Funkcija bubrega | n | C_(max) | T_(max) | PIK | t_(1/2) |
| mjerena klirensom | | | | | |
| kreatinina | | (ng/mL) | (h) | (0-24h) | (h) |
| | | | | | |
| | | | | (ng/h/mL) | |
+:====================+:====+:========+:========+:===========+:==========+
| >80 mL/min | 6 | 40.3 | 6 | 492±172 | 6,0±1,1 |
+---------------------+-----+---------+---------+------------+-----------+
| 30 - 80 mL/min | 6 | 36.6 | 8 | 555±364 | 11,8±1,9 |
+---------------------+-----+---------+---------+------------+-----------+
| 5 - 30 mL/min | 6 | 106.7 | 8 | 2228±938 | 19,5±5,2 |
+---------------------+-----+---------+---------+------------+-----------+
Ukoliko je klirens kreatinina 30-80 mL/min, srednja vrijednost površine
ispod krive (PIK) povećava se za samo 13%, dok se vrednost PIK povećava
4-5 puta ukoliko je klirens kreatinina 5-30 mL/min.
Lizinopril se iz organizma može ukloniti dijalizom. Za četiri sata
hemodijalize koncentracija lizinoprila u krvi smanjuje se za 60%, pri
klirensu dijalize između 40 i 55 mL/min.
Insuficijencija srca
Pacijenti sa srčanom insuficijencijom imaju veću izloženost lizinoprilu
u poređenju sa zdravim
ispitanicima (vrijednost PIK-a se povećava prosječno za 125%), ali na
osnovu recovery vrijednosti lizinoprila u urinu, resorpcija se smanjuje
za oko 16% u poređenju sa zdravim ispitanicima.
Stariji pacijenti
Stariji pacijenti imaju veće koncentracije lizinoprila u krvi i veće vrijednosti PIK (povećane za približno
60%) u odnosu na mlađe pacijente.
Hidrohlortiazid
Praćenjem koncentracije lijeka u plazmi tokom najmanje 24 sata uočeno je
da poluvrijeme eliminacije lijeka varira između 5,6 i 14,8 sati.
Najmanje 61% oralno primijenjene doze izluči se u nepromijenjenom obliku
u roku od 24 sata. Nakon oralne primjene hidrohlortiazida, diureza
počinje za 2 sata, maksimum se postiže za 4 sata i traje 6 do 12 sati.
Hidrohlortiazid prolazi kroz placentu, ali ne i kroz krvno-moždanu
barijeru.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Za oba lijeka, lizinopril i hidrohlortiazid, postoji veliko kliničko
iskustvo, kako za primjenu svakog lijeka ponaosob, tako i za primjenu
kombinacije. Svi relevantni podaci značajni za propisivača navedeni su u
odgovarajućim poglavljima Sažetka karakteristika lijeka.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
IRUZID 10 mg + 12,5 mg tableta:
manitol (E421),
kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat,
skrob, kukuruzni,
skrob, preželatinizovani,
magnezijum-stearat,
FD&C Blue No.2 Aluminium Lake.
IRUZID 20 mg + 12,5 mg tableta:
manitol (E421),
kalcijum hidrogen fosfat, dihidrat,
skrob, kukuruzni,
skrob, preželatinizovani,
magnezijum-stearat,
gvožđe (III) oksid, žuti (boja E172).
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
3 godine.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25°C.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/PVDC/Al blister, koji sadrži 30 tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 1 blister
(ukupno 30 tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica,
Kritskog odreda 4/1, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Iruzid, tableta, 10 mg + 12,5mg: 2030/24/3028 – 3665
Iruzid, tableta, 20 mg + 12,5mg: 2030/24/3642 – 3664
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 15.06.2011. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 08.07.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Jul, 2024. godine