Iritec uputstvo za upotrebu

SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA

1. NAZIV LIJEKA

IRITEC, 40 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

IRITEC, 100 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

INN: irinotekan

2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV

Aktivna supstanca je irinotekan hidrohlorid trihidrat.

Koncentrat sadrži 20 mg/ml irinotekan hidrohlorid trihidrata (što
odgovara 17,33 mg/ml irinotekana).

IRITEC, 40 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sadrži 34,66 mg irinotekana, što odgovara 40 mg irinotekan
hidrohlorid trihidrata (40 mg/2ml).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: sorbitol.

IRITEC, 40mg/2ml, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 90 mg
sorbitola (E420) u svaka 2 ml rastvora, što odgovara 90 mg/2ml.

IRITEC, 100 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju

Jedna bočica sadrži 86,65 mg irinotekana, što odgovara 100 mg irinotekan
hidrohlorid trihidrata (100 mg/5ml).

Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: sorbitol.

IRITEC, 100 mg/5ml, koncentrat za rastvor za infuziju sadrži 225 mg
sorbitola (E420) u svakih 5 ml rastvora što odgovara 225 mg/5ml

Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.

3. FARMACEUTSKI OBLIK

Koncentrat za rastvor za infuziju.

Prije rekonstitucije lijek IRITEC je bistar rastvor, svijetložute boje.

Koncentrat za rastvor za infuziju ima pH vrijednost između 3,0 i 3,8 i
osmolalnost od 290 mOsmol/kg.

4. KLINIČKI PODACI

4.1. Terapijske indikacije

IRITEC je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim
kolorektalnim karcinomom:

- u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod
pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za odmakli
stadijum bolesti;

- u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspješno liječeni
standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.

IRITEC u kombinaciji sa cetuksimabom, je indikovan za liječenje
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS divljeg tipa,
sa izraženim receptorima za epidermalni faktor rasta (epidermal growth
factor receptors – EGFR), a koji je prethodno neuspješno liječen
citotoksičnim ljekovima, među kojima je bio i irinotekan.

IRITEC u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i
bevacizumabom, predstavlja terapiju prvog izbora kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.

IRITEC u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, je
indikovan kao terapija prvog izbora za liječenje pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom.

4.2. Doziranje i način primjene

Primjenjuje se isključivo kod odraslih. IRITEC rastvor za infuziju treba
ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranje:

U monoterapiji (kod pacijenata koji su već prethodno liječeni):

Preporučena doza lijeka IRITEC je 350 mg/m², primijenjena u vidu
intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u tri nedjelje
(vidjeti dijelove 4.4 i 6.6).

U kombinaciji sa drugim ljekovima (kod pacijenata koji nisu prethodno
liječeni):

Bezbjednost i efikasnost lijeka IRITEC u kombinaciji sa 5-fluorouracilom
(5FU) i folinskom kiselinom (folinic acid – FA) ispitani su u odnosu na
sljedeći protokol (vidjeti dio 5.1):

- IRITEC plus 5FU/FA jednom u dvije nedjelje

Preporučena doza lijeka IRITEC je 180 mg/m², primijenjena u vidu
intravenske infuzije koja traje 30-90 minuta, jednom u dvije nedjelje, a
koja je praćena infuzijama folinske kiseline i 5-fluorouracila.

Za doziranje i način prateće primjene cetuksimaba treba konsultovati
sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek.

Standardno, doze irinotekana treba da budu iste kao i u posljednjim
ciklusima prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se
ne smije primijeniti prije nego što prođe bar jedan sat od završetka
infuzije cetuksimaba.

Kada su u pitanju doziranje i način primjene bevacizumaba, treba
konsultovati sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.

Kada su u pitanju doziranje i način kombinovane primjene sa
kapecitabinom, treba vidjeti dio 5.1 i konsultovati odgovarajuće
odjeljke Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.

Podešavanje doziranja:

Lijek IRITEC treba primjenjivati tek poslije odgovarajućeg oporavka,
odnosno poslije svođenja intenziteta neželjenih dejstava na stepen 0 ili
1, prema NCI-CTC kriterijumima (National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria), kao i poslije potpunog povlačenja dijareje izazvane
terapijom.

Kada se započinje sa novim infuzijama, doza lijeka IRITEC, kao i 5FU
(ukoliko se i on koristi u liječenju), treba da se smanji u skladu sa
najtežim stepenom neželjenih dejstava koji je primjećen tokom prethodne
infuzije. Liječenje treba da se odloži za 1-2 nedjelje da bi se omogućio
oporavak od neželjenih dejstava izazvanih terapijom.

Pri pojavi sljedećih neželjenih dejstava, doze lijekova IRITEC, kao i
5FU, (ukoliko se primjenjuje) treba smanjiti za 15-20%:

- hematološka toksičnost (neutropenija 4. stepena, febrilna neutropenija
(neutropenija 3-4. stepena i povišena tjelesna temperatura 2-4.
stepena), trombocitopenija i leukopenija (4. stepena)).

- nehematološka toksičnost (3-4. stepena).

Preporuke za podešavanje doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa
irinotekanom, treba da odgovaraju smjernicama iz prateće dokumentacije
za cetuksimab.

U kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenta starosti 65 godina i više,
redukcija početne doze kapecitabina se preporučuje na 800 mg/m² dva puta
na dan u skladu sa sažetkom karakteristika lijeka za kapecitabin. Za
podešavanje doze kapecitabina, ukoliko se on primjenjuje u kombinovanoj
terapiji, treba konsultovati sažetak karakteristika lijeka za
kapecitabin.

Trajanje liječenja:

Liječenje lijekom IRITEC treba nastaviti sve dok ne dođe do objektivne
progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije pacijenata:

Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre:

U monoterapiji: Kod pacijenata sa funkcionalnim statusom ≤ 2 i
vrijednostima nivoa bilirubina u krvi koje nisu više od 3 puta od gornje
granice normalnih vrijednosti, početna doza lijeka IRITEC treba da se
odredi na osnovu nivoa bilirubina u krvi. Kod takvih pacijenata sa
hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens
irinotekana je smanjen (vidjeti dio 5.2), i stoga je povećan rizik od
hematotoksičnosti . Stoga, kod ovih pacijenata treba svake nedjelje
redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.

- Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su do 1,5 puta veći od
gornje granice normalnih vrijednosti, preporučena doza lijeka IRITEC
iznosi 350 mg/m².

- Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje
granice normalnih vrijednosti, preporučena doza lijeka IRITEC iznosi
200 mg/m².

- Pacijenti čiji nivoi bilirubina prelaze više od 3 puta od gornje
granice normalnih vrijednosti ne bi trebalo liječiti lijekom IRITEC
(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

Nema podataka o liječenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lijekom
IRITEC u kombinaciji sa drugim ljekovima.

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega:

IRITEC se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega,
pošto nisu sprovedene posebne studije na ovoj populaciji pacijenata.
(vidjeti dijelove 4.4 i 5.2).

Stariji pacijenti:

Nema posebnih farmakokinetičkih studija na starijim pacijentima.
Međutim, treba pažljivo odabrati dozu, kada je ova populacija u pitanju,
zbog češćeg slabljenja bioloških funkcija kod starijih. Ova grupa
pacijenata zahtijeva intenzivniji nadzor (vidjeti dio 4.4).

Pedijatrijska populacija:

Bezbjednost i efikasnost irinotekana kod pedijatrijskih pacijenata još
uvijek nije ustanovljena. Nema dotupnih podataka.

Način primjene

Potreban je oprez pri rukovanju i primjeni lijeka.

Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene vidjeti dio 6.6.

4.3. Kontraindikacije

- Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva
(vidjeti dio 4.4).

- Prethodna istorija o teškim reakcijama preosetljivosti na
irinotekan-hidrohlorid, trihidrat ili na neki od pomoćnih sastojaka
lijeka IRITEC.

- Dojenje (vidjeti dijelove 4.6 i 4.4).

- Bilirubin > 3 puta povećan u odnosu na gornju granicu normalnih
vrijednosti (vidjeti dio 4.4).

- Teško oštećenje kostne srži.

- Funkcionalni status (prema skali Svjetske zdravstvene organizacije) >
2.

- Istovremena primjena sa preparatima koji sadrže ekstrakt kantariona
(vidjeti dio 4.5).

- Živa atenuirana vakcina (vidjeti dio 4.5)

Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab ili bevacizumab
ili kapecitabin, treba konsultovati sažetke karakteristika lijeka za ove
ljekove.

4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka

-----------------------------------------------------------------------
Primjenu lijeka IRITEC treba ograničiti na odjeljenja specijalizovana
za primjenu citotoksičnih lijekova, a IRITEC treba primjenjivati samo
pod nadzorom ljekara posebno obučenih za hemioterapiju karcinoma.
-----------------------------------------------------------------------

-----------------------------------------------------------------------

Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, lijek IRITEC
treba propisati u sljedećim slučajevima samo poslije procjene odnosa
očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:

- kod pacijenata sa nekim faktorom rizika, posebno kod onih sa
funkcionalnim statusom koji je =2 (skala Svjetske zdravstvene
organizacije).

- u određenim, rijetkim slučajevima gdje se smatra malo vjerovatnim da
se pacijenti pridržavaju preporuka koje se odnose na zbrinjavanje
neželjenih dejstava (u slučaju pojave odložene dijareje, kada terapija
zaustavljanja dijareje treba da počne odmah i da traje dovoljno dugo,
uključujući i unos velike količine tečnosti). Kod takvih pacijenata
neophodan je strogi intrahospitalni nadzor.

Kada se lijek IRITEC koristi u monoterapiji, obično se propisuje kao
tronedeljni režim (davanje lijeka jednom u tri nedjelje). Međutim, treba
uzeti u obzir i primjenu lijeka svake nedelje (vidjeti dio 5) kod
pacijenata koji zahtjevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji
poseban rizik od teške neutropenije.

Odložena dijareja

Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje
dolazi poslije više od 24 h od primjene lijeka IRITEC i u bilo kom
momentu prije sljedećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se
javljala sa medijanom od 5 dana poslije infuzije lijeka IRITEC.
Pacijenti treba odmah da obavjeste ljekara o pojavi ove dijareje i da
odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.

Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već
bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa
hiperleukocitozom na početku liječenja, zatim pacijenti sa funkcionalnim
statusom ≥ 2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne liječi sa
odgovarajućom terapijom, dijareja može biti opasna po život, posebno kod
pacijenata koji istovremeno imaju i neutropeniju.

Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike
količine tečnosti (napitka) sa elektrolitima i smjesta započne sa
odgovarajućom terapijom za zaustavljanje dijareje. Terapiju za
zaustavljanje dijareje propisuje ljekar sa odjeljenja na kome je
primjenjen preparat iritec IRITEC. Poslije otpusta iz bolnice, pacijent
treba da se snabdije propisanim lijekom, tako da može da započne
liječenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba da
obavjeste da li se i kada dijareja pojavila, svog ljekara ili odjeljenje
gde se lijek IRITEC primjenjuje.

Prema današnjim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih
doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). U
neizmijenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12 h nakon posljednje
tečne stolice i ne treba da se podešava. Ni u kom slučaju, ove doze
loperamida ne treba davati duže od 48 h bez prekida zbog rizika od
pojave paralitičkog ileusa, niti terapija loperamidom treba da traje
kraće od 12 h.

Terapiju za zaustavljanje dijareje treba dopuniti profilaktičkom
primjenom antibiotika širokog spektra kod pacijenata koji istovremeno
imaju tešku neutropeniju (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³).

Osim antibiotske terapije, u liječenju dijareje preporučuje se i
hospitalizacija u sljedećim slučajevima:

- dijareja udružena sa povišenom tjelesnom temperaturom (groznicom);

- teška dijareja (koja zahtijeva intravensku rehidrataciju);

- dijareja koja traje duže od 48 h poslije započinjanja terapije visokim
dozama loperamida.

Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata
koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.

Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje
doze za naredne cikluse (vidjeti dio 4.2).

Hematologija

U kliničkim ispitivanjima, učestalost NCI CTC stepen 3 i 4 neutropenije
bila je značajno viša kod pacijenata koji su već bili podvrgnuti
zračenju abdomena i male karlice nego kod onih koji nisu primili takvo
zračenje. Pacijenti sa ukupnim bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dl ili
više, na početku liječenja, takođe su imali značajno veću vjerovatnoću
pojavljivanja neutropenije u prvom ciklusu stepena 3 ili 4 od onih koji
su imali nivo bilirubina manji od 1,0 mg/dl.

Svake nedjelje treba kontrolisati cjelokupnu krvnu sliku tokom liječenja
lijekom IRITEC. Pacijenti treba da budu upoznati sa rizikom od pojave
neutropenije i značajem pojave povišene temperature (groznice). Febrilnu
neutropeniju (temperatura > 38°C i broj neutrofila ≤ 1000 ćelija/mm³)
treba odmah liječiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za
intravensku primjenu.

Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se
smanjenje doze za sledeći ciklus davanja lijeka (vidjeti dio 4.2).

Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i
hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola cjelokupne krvne slike kod
pacijenata sa teškom dijarejom.

Oštećenje funkcije jetre

Funkciju jetre treba testirati na početku liječenja i prije svakog
ciklusa.

Kompletnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedjeljno kod pacijenata
sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice
normalnih vrijednosti, zbog toga što je kod tih pacijenata smanjen
klirens irinotekana (vidjeti dio 5) i time je povećan rizik od
hematotoksičnosti. Irinotekan ne treba primjenjivati pacijentima sa
nivoima bilirubina koji su > 3 puta povećani u odnosu na gornju granicu
normalnih vrijednosti (vidjeti dio 4.3).

Mučnina i povraćanje

Preporučuje se profilaktička primjena antiemetika prije svakog ciklusa
primjene lijeka IRITEC. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni.
Pacijente sa povraćanjem koje je udruženo sa odloženom dijarejom treba
što prije hospitalizovati u cilju liječenja.

Akutni holinergički sindrom

Ukoliko dođe do pojave akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao
rana pojava dijareje, uz brojne druge simptome kao što su znojenje,
grčevi u trbuhu,mioza i pojačana salivacija), potrebno je primijeniti
atropin-sulfat (0,25 mg, subkutano) osim ako nije klinički
kontraindikovan (vidjeti dio 4.8).

Ovi simptomi, koji se mogu pojaviti tokom ili kratko nakon infuzije
irinotekana, i za koje se smatra da su u vezi sa antiholinesteraznim
aktivnostima irinotekan osnovne smješe, a očekuje se da se javljaju
češće sa višim dozama irinotekana.

Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su
imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se
profilaktička primjena atropin-sulfata prije primjene narednih doza
lijeka IRITEC.

Respiratorni poremećaji

Povremeno, tokom liječenja irinotekanom može doći do pojave
intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima.
Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna. Faktori rizika koji
su vjerovatno povezani sa razvojem intersticijalne bolesti pluća
uključuju korišćenje pneumotoksičnih lijekova, radioterapiju i primjenu
faktora stimulacije kolonija. Potrebno je intenzivno praćenje
respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima rizika prije i tokom
liječenja irinotekanom.

Ekstravazacija

Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, treba voditi računa da se
izbjegne ekstravazacija i treba pratiti mjesto primjene infuzije na
pojavu znakova inflamacije. Ukoliko dođe da ekstravazacije, preporučuje
se ispiranje mjesta primjene i primjena leda.

Stariji pacijenti

Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre,
kod starijih pcijenata potrebna je opreznost pri izboru doza lijeka
IRITEC kod ove grupe pacijenata (vidjeti dio 4.2).

Pacijenti sa hroničnom zapaljenjem crijeva i/ili opstrukcijom crijeva

Pacijenti ne smiu primati lijek IRITEC sve dok traje opstrukcija crijeva
(vidjeti dio 4.3).

Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega

Prijavljeno je povećanje serumskog kreatinina ili azotne ureje u krvi.
Prijavljeni su slučajevi akutne insuficijencije bubrega. Ovi događaji se
uglavnom pripisuju komplikacijama infekcije ili dehidracije povezanih sa
mučninom, povraćanjem ili dijarejom. Rijetki slučajevi renalne
disfunkcije zbog sindroma lize tumora takođe su prijavljeni.

Terapija zračenjem

Kod pacijenta koji su prethodno imali zračenje abdomena i male karlice
je povećan rizik od mijelosupresije poslije primjene irinotekana.
Ljekari bi trebali primijeniti sve mjere opreza u terapiji pacijenata sa
velikim prethodnim zračenjem (npr. > 25% koštane srži ozračene i u
okviru od 6 nedjelje prije početka liječenja sa irinotekanom).
Prilagođavanje doziranja treba primijeniti na ovoj populaciji (vidjeti
dio 4.2).

Srčani poremećaji

Pojava infarkta miokarda primjećena je poslije primjene irinotekana
uglavnom kod pacijenata sa osnovnom bolešću srca, pacijenata sa drugim
poznatim faktorima rizka za razvoj srčanih poremećaja, ili pacijenata
koji su prethodno primali citotoksičnu hemoterapiju (vidjeti dio 4.8.).

Shodno tome, pacijente sa poznatim faktorima rizika treba pažljivo
pratiti i preduzeti sve mjere da se smanje svi ostali promenljivi
faktori rizika (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija).

Vaskularni poremećaji

Irinotekan se rijetko povezuje sa tromboembolijskim događajima (plućna
embolija, venska tromboza i arterijska tromboembolija) kod pacijenata sa
višestrukim faktorima rizika pored osnovnih neoplazmi.

Imunosupersivno dejstvo/povećanje osjetljivosti na infekcije

Primjena vakcina sa živim ili živim-atenuisanim sojevima kod pacijenata
sa oslabljenim imunim sistemom usljed primjene hemoterapeutskih agenasa
uključujući i irinotekan, može dovesti do ozbiljnih ili fatalnih
infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama treba izbjegavati kod pacijenata
koji primaju irinotekan. Mrtve ili inaktivisane vakcine se mogu
primjenjivati, međutim, terapijski odgovor na ove vakcine može biti
umanjen.

Ostalo

Pošto ovaj preparat sadrži sorbitol, nije pogodan za osobe sa urođenom
intolerancijom fruktoze. Rijetki slučajevi bubrežne insuficijencije,
hipotenzije ili cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su
imali epizode dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili
sepsu.

Istovremena primjena irinotekana sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol)
ili induktorom CYP3A4 (npr.rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton,
fenitoin, apalutamid može izmjeniti metabolizam irinotekana i treba je
izbjegavati (vidjeti dio 4.5).

Kontracepcija kod žena u repoduktivnom periodu/muškaraca

Usljed genotoksičnog potencijala, treba savjetovati žene u
reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom
liječenja, kao i 6 mjeseci nakon poslednje primljene doze irinotekana.

Usljed genotoksičnog potencijala, treba savjetovati muškarce sa
partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu
kontracepciju tokom liječenja, kao i 3 mjeseca nakon poslednje primjene
doze irinotekana (vidjeti dio 4.6)

Dojenje

Zbog mogućnosti javljanja neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje bi
trebalo prekinuti tokom primjene lijeka Iritec (vidjeti dio 4.3 i 4.6).

Ovaj lijek sadrži sorbitol (vidjeti dio 2). Sorbitol je izvor fruktoze.
Pacijenti sa rijetkim nasljednim oboljenjem intolerancije na fruktozu
(hereditary fructose intolerance, HFI) ne smiju koristiti ovaj lijek
ukoliko nije isključivo neophodno.

Kod beba i male djece (ispod dvije godine starosti) rijetko nasljedno
oboljenje intolerancije na fruktozu (hereditary fructose intolerance,
HFI) još uvijek možda nije dijagnostifikovano. Ljekovi (u čijem sadržaju
su sorbitol/fruktoza) koji se daju intravenski mogu biti
životno-ugrožavajući i trebalo bi da budu kontraindikovani u ovoj
populaciji, osim ako ne postoji velika klinička potreba i nijedna
alternative nije dostupna.

Detaljna anamneza sa osvrtom na simptome rijetkog nasljednog oboljenja
intolerancije na fruktozu (hereditary fructose intolerance, HFI) mora
biti uzeta od svakog pacijenta prije davanja ovog lijeka.

Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, te se
suštinski može smatrati „bez natrijuma“

4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija

Kontraindikovana istovremena primjena (vidjeti dio 4.3)

Kantarion : Sniženje koncentracije aktivnog metabolita irinotekana,
SN-38, u plazmi. U malom farmakokinetičkom ispitivanju (n=5) u kojem se
irinotekan u dozi od 350 mg/m2 primjenjivao istovremeno sa 900 mg
kantariona (Hypericum perforatum), zabilježeno je sniženje koncentracije
aktivnog metabolita irinotekana SN-38 u plazmi za 42%. Zbog toga se
kantarion ne smije primjenjivati s irinotekanom.

Živa atenuirana vakcina (npr. vakcina protiv žute groznice): Rizik od
generalizovane reakcije navakcine , koja može biti smrtonosna.
Istovremena primjena je kontraindikovana za vrijeme liječenja
irinotekanom i još 6 mjeseci nakon prestanka hemoterapije. Mogu se
primjenjivati nežive ili inaktivirane vakcine ; medjutim odgovor na
takve vakcine može biti smanjen.

Istovremena primjena se ne preporučuje (vidjeti dio 4.4)

Istovremena primjena irinotekana sa snažnim inhibitorima ili induktorima
citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može izmijeniti metabolizam irinotekana te
je treba izbjegavati (vidjeti dio 4.4):

Lijekovi koji snažno indukuju CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin,
karbamazepin, fenobarbital, fenitoin ili apalutamid):

Ovi ljekovi predstavljaju rizik od smanjene izloženosti irinotekanu,
SN-38 i SN-38 glukuronidu kao i smanjenih farmakodinamskih učinaka.
Nekoliko je ispitivanja pokazalo da istovremena primjena antikonvulziva
koji indukuju CYP3A4 dovodi do smanjene izloženosti irinotekanu, SN-38 i
SN-38 glukuronidu kaoi smanjenih farmakodinamskih efekata. Efekti takvih
antikonvulziva izrazili su se kao smanjenje vrijednosti AUC-a za SN-38 i
SN-38G od 50% ili više. Osim indukcije enzima CYP3A4, povećana
glukuronidacija i pojačano izlučivanje putem žuči mogu uticati na
smanjenje izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima. Osim toga,
fenitoin donosi rizik od egzacerbacije konvulzija zbog smanjene
apsorpcije fenitoina iz digestivnog sistema uzrokovane primjenom
citotoksičnog lijeka.

Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin,
telitromicin):

Ispitivanje je pokazalo da istovremena primjena ketokonazola dovodi do
smanjenja vrijednosti AUC-a za APC od 87% kao i do povećanja vrijednosti
AUC-a za SN-38 od 109% u poredjenju sa primjenom irinotekana bez
ketokonazola.

Inhibitori UGT1A1 (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib):

Predstavljaju rizik od povećanja sistemske izloženosti SN-38, aktivnom
metabolitu irinotekana. Ljekari to trebaju uzeti u obzir ako se ova
kombinacija ne može izbjeći.

Drugi inhibitori CYP3A4 (npr. krizotinib, idelalisib):

Predstavljaju rizik od povećanja toksičnosti irinotekana zbog smanjenja
metabolizma irinotekana uzrokovanog primjenom krizotiniba ili
idelalisiba.

Oprez pri primjeni:

Antagonisti vitamina K: Predstavljaju povećan rizik od krvarenja i
trombotskih dogadjaja kod bolesti tumoa. Ako je indikovan antagonist
vitamina K, potrebna je veća učestalost praćenja medjunarodnog
normalizovanog odnosa.

Istovremena primjena koju treba razmotriti:

Imunosupresivi (npr. ciklosporin, takrolimus): Dovode do prekomjerne
imunosupresije sa rizikom od limfoproliferacije.

Neuromuskularni blokatori: Ne može se isključiti interakcija izmedju
irinotekana i neuromuskularnih blokatora.

Kako irinotekan ima antiholinesteraznu aktivnost, može produžiti
neuromuskularni blokirajući efekat suksametonijuma, što može
antagonizovati neuromuskularnu blokadu nedepolarizirajućih ljekova.

Druge kombinacije:

5-fluorouracil/folna kiselina: Istovremena primjena
5-fluorouracila/folne kiseline u kombinovanoj terapiji ne mijenja
farmakokinetiku irinotekana.

Bevacizumab: Rezultati ispitivanja interakcije ljekova nisu pokazali
značajan efekat bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog
aktivnog metabolita SN-38. MeĎutim, to ne isključuje povećanje
toksičnosti uzrokovane njihovim farmakološkim svojstvima.

Cetuksimab: Nema dokaza da cetuksimab utiče na sigurnosni profil
irinotekana ili obrnuto.

Antineoplastici (uključujući flucitozin kao prolijek za 5-fluorouracil)

Neželjena dejstva irinotekana, poput mijelosupresije, mogu se pogoršati
primjenom drugih antineoplastika koji imaju sličan profil neželjenih
dejstava.

4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje

Kontracepcija

Usljed genotoksičnog potencijala, treba savjetovati žene u
reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu kontracepciju tokom
liječenja, kao i 6 mjeseci nakon poslednje doze irinotekana (vidjeti dio
4.4).

Usljed genotoksičnog potencijala, treba savjetovati muškarce sa
partnerkama u reproduktivnom periodu da koriste visoko efektivnu
kontracepciju tokom lijekčenja, kao i 3 mjeseca nakon posljednje
primljene doze irinotekana (vidjeti dio 4.4).

Plodnost

Nema podataka o uticaju irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja
neželjena dejstva irinotekana na plodnost potomstva su dokumentovana
(vidjeti dio 5.3). Prije otpočinjanja terapije lijekom IRITEC treba
razmotriti savjetovanje pacijenata po pitanju očuvanja gameta.

Trudnoća

Postoji ograničen broj podataka o korišćenju preparata irinotekana kod
trudnica. Za irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i kod životinja
(vidjeti dio 5.3). Zbog toga, na osnovu rezultata ispitivanja na
životinjama i mehanizmu djelovanja irinotekana, lijek IRITEC se ne smije
koristiti tokom trudnoće ukoliko nije neophodno.

Žene u reproduktivnom periodu ne bi trebalo da otpočinju terapiju
irinotekanom sve dok se trudnoća ne isključi. Trudnoću bi trebalo
izbjegavati ukoliko bilo ko od partnera prima irinotekan.

Dojenje

Dostupni podaci su ograničeni ali ukazuju da se irinotekan i njegovi
metaboliti izlučuju u majčino mlijeko.

Uzimajući u obzir, potencijal za izazivanje neželjenih reakcija kod
odojčadi, dojenje se mora prekinuti tokom liječenja lijekom IRITEC
(vidjeti dijelove 4.3 i 4.4).

4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama

Pacijente treba upozoriti na mogućnost pojave vrtoglavice ili poremećaja
vida, koji mogu da se jave u periodu od 24 sata poslije primjene lijeka
IRITEC i savjetovati ih da ne upravljaju motornim vozilima ni mašinama
ukoliko do ovih simptoma dođe.

4.8. Neželjena dejstva

+----------------------------------+---------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+-------------------+
| KLINIČKA ISPITIVANJA |
| |
| Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljajni iz studija sa metastatskim kolorektalnim karcinomom; učestalost je prikazana u nastavku. Očekivano je da će |
| neželjene reakcije kod drugih indikacija biti slične onima za kolorektalni karcinom. |
| |
| Veoma česte (≥1 / 10), dozno-ograničavajuće neželjene reakcije koje se javljaju kod primjene irinotekana su odložena dijareja (javlja se posle više od 24 sata nakon |
| primjene) i poremećaji krvi, uključujući neutropeniju, anemiju i trombocitopeniju. |
| |
| Neutropenija je toksični efekt koji ograničava povećanje doze. Neutropenija je reverzibilna i nije kumulativna; srednje vrijeme pojave najmanjeg broja neutrofila |
| iznosilo je 8 dana, bez obzira da li je lijek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj terapiji. |
| |
| Veoma često je prijavljen težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera. |
| |
| Najvažniji simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi simptomi, kao što su bolovi u stomaku, znojenje, mioza i pojačana salivacija tokom ili u okviru |
| prvih 24 časa od primjene lijeka. Ovi simptomi se povlače nakon primjene atropina (vidjeti dio 4.4). |
| |
| MONOTERAPIJA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+-------------------+
| Sljedeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno u vezi sa primjenom | | |
| irinotekana, prijavljene su kod 765 pacijenata koji su lijek dobijali u preporučenoj dozi od 350 mg/m² | | |
| u monoterapiji. Unutar svake grupe učestalosti neželjene reakcije su prikazane prema opadajućoj | | |
| ozbiljnosti. Učestalost neželjenih dejstava navedenih u tabeli ispod je definisana prema kao: veoma | | |
| česta (≥1/10); česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1.000 i <1/100); rjetka (≥1/10.000 i <1/1.000); | | |
| veoma rijetka (<1/10.000). | | |
| | | |
| +--------------------------------------------------------------------------------------------+ | | |
| | Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene irinotekana kao monoterapije (350 mg/m² | | | |
| | svake 3 nedjelje) | | | |
| +========================================+=========================+=========================+ | | |
| | MedDRA Sistem Klasifikacije Organa | Učestalost | Neželjena reakcija | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Infekcije i infestacije | Često | Infekcije | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog | Veoma često | Neutropenija | | | |
| | sistema | | | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Anemija | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Trombocitopenija | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Febrilna neutropenija | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjen apetit | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Holinergički sindrom | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Povraćanje | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Mučnina | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Bol u stomaku | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Zatvor | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog | Veoma često | Alopecija | | | |
| | tkiva | | (reverzibilna) | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu | Veoma često | Upala sluznice | | | |
| | primjene | | | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Povišena temperatura | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Astenija | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Laboratorijska ispitivanja | Često | Porast kreatinina u | | | |
| | | | serumu | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Porast transaminaza u | | | |
| | | | serumu | | | |
| | | | | | | |
| | | | (AST i ALT) | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Porast bilirubina u | | | |
| | | | serumu | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Porast alkalnih | | | |
| | | | fosfataza u | | | |
| | | | | | | |
| | | | serumu | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | |
| Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija) | | |
| | | |
| Teška dijareja zabilježena je kod 20% pacijenata koji su slijedili preporuke za zbrinjavanje dijareje, | | |
| odnosno kod praćenih ciklusa, 14% je imalo tešku dijareju. Srednje vrijeme pojave prve tečne stolice | | |
| bilo je pet dana poslije infuzije irinotekana. | | |
| | | |
| Mučnina i povraćanje u težem obliku zabilježeni su kod oko 10% pacijenata liječenih antiemeticima. | | |
| | | |
| Zabilježena je pojava zatvora kod manje od 10% pacijenata. | | |
| | | |
| Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³) kod | | |
| 22,6% pacijenata. U 18% analiziranih ciklusa, broj neutrofila bio je manji od 1000 ćelija/mm³, | | |
| uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila manjim od 500 ćelija/mm³. | | |
| | | |
| Potpun oporavak obično je postizan do 22. dana. | | |
| | | |
| Groznica sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6,2% pacijenata i u 1,7% ciklusa. | | |
| | | |
| Infekcije su se dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5% ciklusa), bile su udružene sa | | |
| teškom neutropenijom kod oko 5,3% pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 | | |
| slučaja. | | |
| | | |
| Anemija je prijavljena kod oko 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom < 8 g/dl i 0,9% sa hemoglobinom < | | |
| 6,5 g/dl). | | |
| | | |
| Trombocitopenija (< 100.000 ćelija/mm³) je primijećena kod 7,4% pacijenata i u 1,8% ciklusa, sa 0,9% | | |
| pacijenata čiji je broj trombocita bio ≤ 50.000 ćelija/mm³ u 0,2% ciklusa. | | |
| | | |
| Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka. | | |
| | | |
| Akutni holinergički sindrom | | |
| | | |
| Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera primijećen je kod 9% pacijenata liječenih u | | |
| monoterapiji. | | |
| | | |
| Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji. Uzročna veza sa lijekom nije bila | | |
| jasno utvrđena. Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće neutropenije pojavila se kod 12% | | |
| pacijenata liječenih u monoterapiji. | | |
| | | |
| Laboratorijska ispitivanja | | |
| | | |
| U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, primijećen je blag ili srednje težak, prolazni porast nivoa | | |
| transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze (8,1%) ili bilirubina (1,8%) u serumu. Blag ili | | |
| srednje težak, prolazni porast nivoa kreatinina u serumu, primijećen je kod 7,3% pacijenata. | | |
| | | |
| KOMBINOVANA TERAPIJA | | |
| | | |
| Neželjene reakcije opisane u ovom dijelu se odnose na irinotekan. | | |
| | | |
| Nema dokaza da na bezbjednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i obrnuto. U kombinaciji sa | | |
| cetuksimabom, dodatni prijavljeni neželjeni efekti bili su oni očekivani za cetuksimab (npr. | | |
| akneformna ospa - 88%). Za više podataka o neželjnim dejstvima irinotekana u kombinaciji sa | | |
| cetuksimabom, treba konsultovati Sažetak karakteristika lijeka za cetuksimab. | | |
| | | |
| Neželjena dejstva primjećena kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom su, | | |
| pored onih koja se javljaju kada se primjenjuje kapecitabin kao monoterapija ili onih koji se javljaju | | |
| kada se primjenjuje kapecitabin kao monoterapija ali s povećanom učestalošću, sljedeća: Veoma česta, | | |
| svi stepeni neželjenog dejstva: tromboza/embolija; Česta, svi stepeni neželjenog dejstva: reakcija | | |
| preosjetljivosti na lijek, srčana ishemija/infarkt; Česta, stepen 3 i stepen 4 neželjenog dejstva: | | |
| febrilna neutropenija. Za potpune podatke o neželjenim dejstvima na kapecitabin, treba pogledati | | |
| Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin. | | |
| | | |
| Neželjena dejstva stepena 3 i stepena 4 koja su prijavljena kod pacijenta koji su liječeni sa | | |
| kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom, pored onih koja se javljaju kada se | | |
| primjenjuje kapecitabin kao monoterapija ili onih koji se javljaju kada se primjenjuje kapecitabin kao | | |
| monoterapija ali s povećanom učestalošću, su sljedeća: Česta, neželjena dejstva stepena 3 i stepena 4: | | |
| neutropenija, tromboza/embolija, hipertenzija i srčana ishemija/infarkt. Za potpune podatke o | | |
| neželjenim dejstvima kapecitabina i bevacizumaba, treba pogledati odgovarajuće Sažetke karakteristika | | |
| lijeka za kapecitabin i bevacizumab. | | |
| | | |
| Hipertenzija stepena 3 je glavni značajan rizik koji se javlja sa dodatkom bevacizumaba na bolus | | |
| CAMPTO/5-FU/FA. Pored toga, primijećen je mali porast neželjenih reakcija na hemoterapiju, dijareje i | | |
| leukopenije stepen 3 i 4, sa ovim režimom, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo bolus | | |
| CAMPTO/5-FU/FA. Za dodatne podatke o neželjenim reakcijama u kombinaciji sa bevacizumabom treba | | |
| konsultovati Sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab. | | |
| | | |
| Irinotekan je proučavan u kombinovanoj terapiji sa 5 FU/FA kod metastatskog kolorektalnog kancera. | | |
| | | |
| Bezbjednosni podaci o neželjenim dejstvima iz kliničkih studija pokazuju da se veoma često javljaju | | |
| NCI neutropenije stepena 3 i 4, moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom lijeka u kombinovanoj | | |
| terapiji u vidu poremećaja na nivou krvi i limfnog sistema, gastrointestinalnih poremećaja i | | |
| poremećaja na nivou kože i potkožnog tkiva, klasifikovane prema MedDRA sistemu klasifikacije organa. | | |
| | | |
| Sljedeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno u vezi sa primjenom | | |
| irinoteklana, prijavljene su kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5FU/FA | | |
| svake dvije nedjelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m². | | |
| | | |
| +--------------------------------------------------------------------------------------------+ | | |
| | Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene irinotekana u kombinovanoj terapiji | | | |
| | | | | |
| | (180 mg/m² svake 2 nedjelje) | | | |
| +========================================+=========================+=========================+ | | |
| | MedDRA Sistem Klasifikacije Organa | Učestalost | Neželjena reakcija | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Infekcije i infestacije | Često | Infekcije | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog | Veoma često | Trombocitopenija | | | |
| | sistema | | | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Neutropenija | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Anemija | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Febrilna neutropenija | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjen apetit | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Holinergički sindrom | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Povraćanje | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Mučnina | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Bol u stomaku | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Zatvor | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog | Veoma često | Alopecija | | | |
| | tkiva | | (reverzibilna) | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu | Veoma često | Upala sluznice | | | |
| | primjene | | | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Astenija | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Često | Povišena temperatura | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
| | Laboratorijska ispitivanja | Veoma često | Porast transaminaza u | | | |
| | | | serumu | | | |
| | | | | | | |
| | | | (AST i ALT) | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Porast bilirubina u | | | |
| | | | serumu | | | |
| | +-------------------------+-------------------------+ | | |
| | | Veoma često | Porast alkalnih | | | |
| | | | fosfataza u | | | |
| | | | | | | |
| | | | serumu | | | |
| +----------------------------------------+-------------------------+-------------------------+ | | |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+------------------------------------------+-------------------+
| Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija) |
| |
| Teška dijareja zabilježena je kod 13,1% pacijenata koji su slijedili preporuke za zbrinjavanje dijareje, odnosno kod praćenih ciklusa, 3,9% je imalo tešku dijareju. |
| |
| Zabilježena je manja učestalost teške mučnine i povraćanja (kod 2,1% i kod 2,8% pacijenata). |
| |
| Zabilježena je pojava zatvora koja se odnosi na irinotekan i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata. |
| |
| Neutropenija je primijećena kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³) kod 9,8% pacijenata. U 67,3% analiziranih ciklusa broj neutrofila |
| bio je manji od 1000 ćelija/mm³, među kojima je i 2,7% ciklusa sa brojem neutrofila koji je manji od 500 ćelija/mm³. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana. |
| |
| Povišena temperatura sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 3,4% pacijenata i u 0,9% ciklusa. |
| |
| Infekcije su se dešavale kod približno 2% pacijenata (0,5% ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 2,1% pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se |
| smrtnim ishodom u jednom slučaju. |
| |
| Anemija je prijavljena kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom < 8 g/dl). |
| |
| Trombocitopenija (< 100.000 ćelija/mm³) primijećena je kod 32,6% pacijenata i u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (< 50.000 ćelija/mm³). |
| |
| Akutni holinergički sindrom |
| |
| Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera primijećen je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata sa |
| kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa lijekom IRITEC nije bila jasno utvrđena. |
| |
| Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće neutropenije javila se kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom. |
| |
| Laboratorijska ispitivanja |
| |
| U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, primijećen je prolazni porast (1. i 2. stepen) nivoa ALT (kod 15% pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) ili |
| bilirubina (10%) u serumu. Prolazni porast istih vrijednosti 3. stepena zabilježen je, redom, kod 0%, 0%, 0% i 1% pacijenata, dok porasta ovih vrijednosti 4. stepena |
| nije bilo. |
| |
| Porast nivoa amilaze i/ili lipaze prijavljen je veoma rijetko. |
| |
| Opisani su i rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatremije, uglavnom u vezi sa dijarejom i povraćanjem. |
| |
| OSTALE NEŽELJENE REAKCIJE PRIJAVLJENE TOKOM KLINIČKIH ISPITIVANJA SA NEDELJNIM REŽIMOM ZA IRINOTEKAN |
| |
| Slijedeće neželjene reakcije su zabilježene u kliničkim ispitivanjima u vezi sa primjenom lijeka irinotekan: bol, sepsa, rektalni poremećaj, GI monilija, |
| hipomagnezinemija, osip, promjene na koži, nenormalan hod, konfuzija, glavobolja, sinkopa, crvenilo, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojakama, |
| povećana GGTP, ekstravazacija, i sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, zastoj srca, infarkt miokarda, ishemiju miokarda, periferni |
| vaskularni poremećaji, vaskularni poremećaji), i tromboembolijski događaji (arterijska tromboza, cerebralna infarkcija, cerebrovaskularni akcident, duboka venska |
| tromboza, embolija donjih ekstremiteta, plućna embolija, tromboflebitis, tromboza, i iznenadna smrt) (Vidjeti dio 4.4.). |
| |
| POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE |
| |
| Učestalosti neželjenih reakcija prijavljenih prilikom postmarketinškog praćenja nisu poznate ( ne mogu se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| MedDRA Sistem Klasifikacije | Neželjena reakcija | |
| Organa | | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Infekcije i infestacije | • Pseudomembranski kolitis, pri čemu je jedan slučaj dokumentovan bakteriološki (Clostridium difficile) | |
| | | |
| | - Sepsa | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou krvi i | • Periferna trombocitopenija sa antitrombocitnim antitijelima | |
| limfnog sistema | | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Poremećaji metabolizma i ishrane | • Dehidratacija (usljed dijareje i povraćanja) | |
| | | |
| | • Hipovolemija | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Imunološki poremećaji | • Reakcija preosjetljivosti na lijek | |
| | | |
| | • Anafilaktička reakcija | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | - Prolazni poremećaj govora, u nekim slučajevima događaj se dovodi u vezu sa holinergičkim sindromom koji je | |
| | prijavljen tokom ili ubrzo nakon infuzije irinotekana | |
| | | |
| | • Parestezija | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Srčani poremećaji | • Hipertenzija (tokom ili posle infuzije) | |
| | | |
| | • Kardio circulatorni šok* | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Respiratorni, torakalni i | • Intersticijalna bolest pluća, koja se manifestuje plućnim infiltratima, povremeno se javlja tokom primjene | |
| medijastinalni poremećaji | irinotekana; Rani simptomi kao što je dispnoeja su prijavljeni (vidjeti dio 4.4). | |
| | | |
| | • Dispneja (videti dio 4.4) | |
| | | |
| | • Štucanje | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | • Opstrukcije crijeva | |
| | | |
| | • Ileus: opisani su slučajevi ileusa bez prethodnog kolitisa | |
| | | |
| | • Megakolon | |
| | | |
| | • Gastrointestinalno krvarenje | |
| | | |
| | • Kolitisa, u nekim slučajevima kolitis se javljao sa dodatnim komplikacijama ulceracije, krvarenje, ileus ili | |
| | infekcija | |
| | | |
| | • Tiflitis | |
| | | |
| | • Ishemijski kolitis | |
| | | |
| | • Ulcerozni kolitis | |
| | | |
| | • • Simptomatsko ili asimptomatsko povišenje nivoa enzima pankreasa | |
| | | |
| | • Perforacija creva | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou kože i | • Kožne reakcije | |
| potkožnog tkiva | | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na | • Reakcija na mjestu primjene | |
| mestu primjene | | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Laboratorijska ispitivanja | • Porast amilaza u krvi | |
| | | |
| | • Porast lipaza | |
| | | |
| | • Hipokalemija | |
| | | |
| | • Hiponatremija uglavnom povezana sa dijarejom i povraćanjem | |
| | | |
| | • Povećanje nivoa transaminaza u serumu (npr. AST i ALT) u odsustvu progresivnih metastaza u jetri veoma retko | |
| | opisano | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Poremećaji mišićno-skeletnog, | •Grčevi mišića | |
| vezivnog i koštanog tkiva | | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Poremećaji na nivou bubrega i | • Oštećenje bubrega i akutno otkazivanje bubrega javljaju se uglavnom kod pacijenata koji su inficirani i/ili | |
| urinarnog sistema | zapreminski iscrpljeni usljed teške gastrointestinalne toksičnosti.* | |
| | | |
| | • Bubrežna insuficijencija* | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| Vaskularni poremećaji | • Hipotenzija* | |
+----------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-------------------+
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | | | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Poremećaji jetre i žuči | Steatohepatitis | |
| | | | |
| | | Steatoza jetre | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| |
| *Retki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili kardio cirkulatornog šoka se javljaju kod pacijenata usljed dehidratacije u vezi sa dijarejom i/ili |
| povraćanjem, ili sepsom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+

Npr. upala pluća uzrokovana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonalna
aspergiloza, sistemska kandida.

b. Npr. herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B,
citomegalovirusni kolitis.

Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva

Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):

Institut za ljekove i medicinska sredstva

Odjeljenje za farmakovigilancu

Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica

tel: +382 (0) 20 310 280

fax: +382 (0) 20 310 581

www.cinmed.me

nezeljenadejstva@cinmed.me

putem IS zdravstvene zaštite



4.9. Predoziranje

Postoje izvještaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta
veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno.
Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija
i teška dijareja.

Nema poznatog antidota za lijek IRITEC. Treba maksimalno primijeniti
mjere suportivne terapije da bi se spriječila pojava dehidratacije zbog
dijareje i u cilju liječenja bilo koje infektivne komplikacije.

5. FARMAKOLOŠKI PODACI

5.1. Farmakodinamski podaci

Farmakoterapijska grupa: Citostatik, inhibitor topoizomeraze I

ATC kod: L01XX19

+:---------------------------------------------------------------------------------------------------+:---------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Eksperimentalni podaci |
| |
| Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastično sredstvo koje djeluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. U većini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza do SN-38. |
| Utvrđeno je da je SN-38 aktivniji od irinotekana u inhibiciji izolovane topoizomeraze I i citotoksičniji od irinotekana za humane i mišje tumorske ćelijske linije. Inhibicija DNK topoizomeraze I |
| irinotekanom ili sa SN-38 izaziva lezije jednog lanca DNK, što sprečava njegovo rasplitanje tokom replikacije i odgovorno je za citotoksičnost. Pokazano je da je citotoksično dejstvo vremenski |
| zavisno i da je specifično za S fazu. |
| |
| In vitro, P-glikoproteinski MDR transporter, ne prepoznaje u značajnoj mjeri irinotekan i SN-38, pa oni ispoljavaju citotoksično djelovanje i protiv ćelijskih linija koje su rezistentne na |
| doksorubicin i vinblastin. |
| |
| Osim toga, irinotekan ispoljava širok spektar antitumorske aktivnosti in vivo protiv mišjih tumora (modeli P03 adenokarcinoma kanalića pankreasa, MA16/C adenokarcinoma dojke, C38 i C51 adenokarcinoma |
| kolona) i protiv humanih ksenografta (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinom želuca). Irinotekan je takođe djelotvoran protiv tipova raka koji eksprimiraju |
| P-glikoproteinski MDR transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin). |
| |
| Osim antitumorske aktivnosti lijeka IRITEC, najvažnije farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze. |
| |
| Klinički podaci |
| |
| U kombinovanoj terapiji kao terapija prvog izbora za metastatski kolorektalni karcinom: |
| |
| U kombinovanoj terapiji sa FA i 5FU |
| |
| Studija III faze sprovedena je na 385 prethodno neliječenih pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, koji su liječeni ili po dvonedjeljnom režimu (vidjeti dio 4.2) ili po nedjeljnom |
| režimu. U slučaju dvonedjeljnog režima, prvog dana ciklusa, poslije primjene irinotekana (180 mg/m², jednom u dvije nedjelje), pacijenti su dobijali folinsku kiselinu (200 mg/m², i.v. infuzija, tokom |
| 2 h), a zatim 5-fluorouracil (400 mg/m², i.v. bolus, a zatim 600 mg/m² tokom 22-časovne i.v. infuzije). |
| |
| Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5-fluorouracil primjenjeni su u istoj dozi i istom doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu, poslije primjene irinotekana (80 mg/m²), pacijenti su |
| dobijali folinsku kiselinu (500 mg/m², i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil (2300 mg/m² u i.v. infuziji u trajanju od 24 h), tokom 6 nedjelja. |
| |
| U studiji sa kombinovanom terapijom, sa dva opisana dozna režima, efikasnost irinotekana ispitana je na 198 liječenih pacijenata: |
| |
| +:-----------------+:-------------+:---------+:-------------+:---------+:-------------+:----------+ |
| | | Kombinovani režim | Nedjeljni režim | Dvonedjeljni režim | |
| | | | | | |
| | | (n = 198) | (n = 50) | (n = 148) | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | | Irinotekan | 5FU/FA | Irinotekan | 5FU/FA | Irinotekan | 5FU/FA | |
| | | | | | | | | |
| | | + 5FU/FA | | + 5FU/FA | | + 5FU/FA | | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | Stopa | 40,8 * | 23,1 * | 51,2 * | 28,6 * | 37,5 * | 21,6 * | |
| | terapijskog | | | | | | | |
| | odgovora (%) | | | | | | | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | p vrijednost | p < 0,001 | p = 0,045 | p = 0,005 | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | Medijana do | 6,7 | 4,4 | 7,2 | 6,5 | 6,5 | 3,7 | |
| | pojave | | | | | | | |
| | pogoršanja | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | p vrijednost | p < 0,001 | NZ | p = 0,001 | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | Medijana | 9,3 | 8,8 | 8,9 | 6,7 | 9,3 | 9,5 | |
| | trajanja | | | | | | | |
| | terapijskog | | | | | | | |
| | odgovora | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | p vrijednost | NZ | p = 0,043 | NZ | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | Medijana | 8,6 | 6,2 | 8,3 | 6,7 | 8,5 | 5,6 | |
| | trajanja | | | | | | | |
| | terapijskog | | | | | | | |
| | odgovora i | | | | | | | |
| | stabilizacije | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | p vrijednost | p < 0,001 | NZ | p = 0,003 | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | Medijana | 5,3 | 3,8 | 5,4 | 5,0 | 5,1 | 3,0 | |
| | nastupa | | | | | | | |
| | terapijskog | | | | | | | |
| | neuspjeha | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | p vrijednost | p = 0,0014 | NZS | p < 0,001 | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | Medijana | 16,8 | 14,0 | 19,2 | 14,1 | 15,6 | 13,0 | |
| | preživljavanja | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | |
| +------------------+--------------+----------+--------------+----------+--------------+-----------+ |
| | p vrijednost | p = 0,028 | NZ | p = 0,041 | |
| +------------------+-------------------------+-------------------------+--------------------------+ |
| |
| 5FU: 5-fluorouracil; FA: folinska kiselina; NZ – nije značajno; *: prema per protocol populacionoj analizi |
| |
| U nedjeljnom režimu, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5FU/FA i 25,6% kod pacijenata liječenih samo sa 5FU/FA. Učestalost teških |
| neutropenija (broj neutrofila < 500 ćelija/mm³) bio je 5,8% kod pacijenata koji su liječeni irinotekanom u kombinaciji sa 5FU/FA i 2,4% kod pacijenata liječenih samo sa 5FU/FA. |
| |
| Osim toga, medijana perioda do konačnog pogoršanja funkcionalnog statusa bila je značajno veća u grupi koja je primala kombinaciju lijekova sa irinotekanom nego u grupi koja je liječena samo 5FU/FA |
| (p = 0,046). |
| |
| Kvalitet života procijenjen je u ovoj III fazi studije na osnovu upitnika EORTC QLQ-C30. Period do konačnog pogoršanja konstantno je bio duži u grupi koja je dobijala irinotekan. Evolucija stanja |
| prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa irinotekanom, mada statistička značajnost nije dostignuta. Ovo pokazuje da se |
| efikasnost kombinacije sa irinotekanom može dostići bez uticaja na kvalitet života. |
| |
| U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom |
| |
| Dvostruko-slijepa klinička studija III faze sa randomizacijom i aktivnom kontrolom ispitivala je primjenu bevacizumaba u kombinaciji sa irinotekanom/5FU/FA kao terapiju prvog izbora za metastatski |
| karcinom kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekana/5FU/FA dovelo je statistički značajnog porasta ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mjereno |
| ukupnim preživljavanjem, zapaženo je u svim podgrupama pacijenata (podgrupe prema starosti, polu, funkcionalnom statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i trajanju metastatskog |
| stadijuma bolesti). Za više podataka treba konsultovati sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti po studiji AVF2107g ukratko su prikazani u sledećoj tabeli. |
| |
| +:-------------------+:------------------------:+:------------------------:+ |
| | | AVF2107g | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | | Grupa 1 | Grupa 2 | |
| | | | | |
| | | irinotekan/5FU/FA + | irinotekan/5FU/FA + | |
| | | placebo | Avastatina^(a) | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Broj bolesnika | 411 | 402 | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Ukupno | | | |
| | preživljavanje | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Medijana | 15,6 | 20,3 | |
| | (mjeseci) | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | 95% interval | 14,29-16,99 | 18,46-24,18 | |
| | poverenja | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Odnos rizikab | | 0,660 | |
| | (HR) | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | p- vrijednost | | 0,00004 | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Preživljavanje | | | |
| | bez pogoršanja | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Medijana | 6,2 | 10,6 | |
| | (mjeseci) | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Odnos rizika | | 0,54 | |
| | (HR) | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | p- vrijednost | | < 0,0001 | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Ukupna stopa | | | |
| | terapijskog | | | |
| | | | | |
| | odgovora | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Stopa (%) | 34,8 | 44,8 | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | 95% interval | 30,2-39,6 | 39,9-49,8 | |
| | povjerenja | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | p- vrijednost | | 0,0036 | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Trajanje | | | |
| | odgovora | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | Medijana | 7,1 | 10,4 | |
| | (mjeseci) | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| | 25-75 percentil | 4,7-11,8 | 6,7-15,0 | |
| | (mjeseci) | | | |
| +--------------------+--------------------------+--------------------------+ |
| |
| ^(a) 5 mg/kg, svake 2 nedjelje |
| |
| ^(b) U odnosu na kontrolnu grupu |
| |
| U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom |
| |
| EMR 62 202-013: Ovo randomizirano istraživanje vršeno je kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom koji nisu prethodno primali terapiju za metastatske bolesti u odnosu na kombinaciju |
| cetuksimab i irinotekan plus infuzije 5-fluorouracil/folne kiseline (5-FU/FA) (599 pacijenata) prema pojedinačnim istim hemoterapijama (599 bolesnika). Udeo pacijenata sa KRAS tumorom divljeg tipa iz |
| ove procjenjivane populacije pacijenata KRAS status čini 64%. |
| |
| Podaci o efikasnosti sakupljeni u ovoj studiji prikazani su u tabeli u nastavku: |
| |
| +-----------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+ |
| | | Ukupna populacija | Populacija sa KRAS tumorom | |
| | | | divljeg tipa | |
| +:================+:==============+:==============+:==============+:==============+:==============+ |
| | Promeljive/ | Cetuksimab + FOLFIRI (N=599) | FOLFIRI | Cetuksimab + | FOLFIRI | |
| | | | | FOLFIRI | | |
| | statistika | | (N=599) | (N=172) | (N=176) | |
| +-----------------+-------------------------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | ORR (Objective Resonse Rate) | |
| +-----------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | % (95%CI) | 46,9 (42,9, | 38,7 (34,8, 42,8) | 59,3 (51,6, | 43,2 (35,8, | |
| | | 51,0) | | 66,7) | 50,9) | |
| +-----------------+---------------+-------------------------------+---------------+---------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0038 | 0,0025 | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+ |
| | PFS (Progression-free survival time) | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+ |
| | Odnos rizika | 0,85 (0,726, 0,998) | 0,68 (0,501, 0,934) | |
| | (95% CI) | | | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+ |
| | p-vrijednost | 0,0479 | 0,0167 | |
| +-----------------+-----------------------------------------------+-------------------------------+ |
| |
| CI = (Confidence Interval) interval pouzdanosti |
| |
| FOLFIRI = irinotekan plus inuzijski 5-FU/FA |
| |
| ORR (Objective Resonse Rate) = stopa objektivnog odgovora (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom) |
| |
| PFS (Progression-free survival time) = Period preživljavanja ber pogoršanja |
| |
| U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom |
| |
| Podaci iz randomizirane, kontrolisans studije faze III (CAIRO) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m² tokom 2 nedjelje svake 3 nedjelje u kombinaciji sa irinotekanom kao prva |
| linija terapije pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom. 820 pacijenata su nasumično određeno da primaju ili sekvencijalni tretman (n = 410) ili kombinovanu terapiju (n = 410). |
| Sekvencijalna terapija se sastoji od terapije prvog izbora kapecitabina (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana), terapije drugog izbora irinotekan (350 mg/m² na dan 1.), i terapije trećeg izbora |
| kombinacije kapecitabina (1000 mg/m² dva puta dnevno 14 dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² na dan 1.). Kombinovana terapija sastoji se od terapije prvog izbora kombinacije kapecitabina (1000 mg/m² |
| dva puta dnevno tokom 14 dana) sa irinotekanom (250 mg/m² na dan 1.) (XELIRI) i terapija drugog izbora kapecitabin (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² na dan 1.). |
| Svi ciklusi terapije su davani u intervalima od 3 nedjelje. Kod terapije prvog izbora medijana preživljavanja bez pogoršanja u populaciji sa namjerom da se liječi je 5,8 mjeseci (95% CI, 5.1-6.2 |
| mjeseci) za kapecitabin monoterapiju i 7,8 mjeseci (95% CI, 7.0-8.3 mjeseci) za kombinovanu XELIRI terapiju (p = 0,0002). |
| |
| Podaci iz privremene analize multicentrične, randomizirane, kontrolisane studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m² tokom 2 nedjlje svake 3 nedjelje |
| u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao terapiju prvog izbora pacijenata sa metastatskim kolorektalnim kancerom. 115 pacijenata nasumično je raspoređeno za liječenje kapecitabinom u |
| kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800 mg/m² dva puta dnevno tokom dve nedjelje, nakon čega slijedi period od 7 dana odmora), irinotekan (200 mg/m² kao 30 minuta |
| infuzija 1. dan svake 3 nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90 minutna infuzija.na dan 1. svake 3 nedjelje); ukupno 118 bolesnika su nasumično liječenje kapecitabinom u kombinaciji sa |
| oksaliplatinom plus bevacizumab: kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom dve nedjelje, nakon čega slijedi period od 7 dana odmora), oksaliplatin (130 mg/m² kao 2 satna infuzija 1. dan svake 3 |
| nedjelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg, kao 30 do 90 minuta infuzija na dan 1, svake 3 nedjelje). Preživljavanje bez pogoršanja nakon 6 mjeseci u populaciji sa namjerom da se liječi je 80% (XELIRI plus |
| bevacizumab) u odnosu na 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus djelimični odgovor) bila je 45% (XELOX plus bevacizumab) u odnosu na 47% (XELIRI plus bevacizumab). |
| |
| U monoterapiji kao terapija druge linije kod metastastkog kolorektalnog karcinoma |
| |
| Kliničke studije II/III faze sprovedene su na više od 980 pacijenata koji su lijek primali svake tri nedjelje («tronedjeljni režim»). U pitanju su oboljeli od metastatskog kolorektalnog karcinoma |
| koji je prethodno neuspješno liječen terapijskim protokolom sa 5-FU. Efikasnost irinotekana ispitana je na 765 pacijenata sa dokumentovanim pogoršanjem bolesti uz terapiju sa 5-FU pri uključivanju u |
| studiju. |
| |
| +:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+:--------------:+ |
| | Faza III | |
| +----------------+--------------------------------------------------+--------------------------------------------------+ |
| | | irinotekan nasuprot suportivne terapije | irinotekan nasuprot 5FU | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | irinotekan | Suportivna | | irinotekan | 5FU | | |
| | | | | | | | | |
| | | | terapija | | | | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | | | | | | |
| | +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | n = 183 | n = 90 | p vrijednosti | n = 127 | n = 129 | p vrijednosti | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Preživljavanje | NP | NP | | 33,5 * | 26,7 | p = 0,03 | |
| | | | | | | | | |
| | bez pogoršanja | | | | | | | |
| | posle 6 | | | | | | | |
| | mjeseci [%] | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Preživljavanje | 36,2 * | 13,8 | p = 0,0001 | 44,8 * | 32,4 | p = 0,0351 | |
| | | | | | | | | |
| | posle 12 | | | | | | | |
| | mjeseci [%] | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Medijana | 9,2 * | 6,5 | p = 0,0001 | 10,8 * | 8,5 | p = 0,0351 | |
| | | | | | | | | |
| | Preživljavanja | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | |
| | | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| |
| NP – nije primjenljivo; |
| |
| *: statistički značajna razlika |
| |
| U studijama II faze, sprovedenim na 455 pacijenata koji su lijek primali svake tri nedjelje (tronedjeljni režim), preživljavanje bez pogoršanja poslije 6 mjeseci iznosilo je 30%, a medijana |
| preživljavanja 9 mjeseci. Medijana do pojave pogoršanja iznosila je 18 nedjelja. |
| |
| Osim toga, nekomparativne studije II faze sprovedene su na 304 pacijenata koji su lijek primali svake nedjelje (nedeljni režim) u dozi od 125 mg/m2 putem i.v. infuzije tokom 90 min, tokom 4 uzastopne |
| nedelje, sa 2 nedjelje pauze. U ovim studijama, medijana do pojave pogoršanja iznosila je 17 nedelja i medijana preživljavanja 10 mjeseci. Sličan bezbjednosni profil primjećen je kada je lijek |
| primjenjivan jednom nedjeljno (nedjeljni režim) u početnoj dozi od 125 mg/m2 (studija na 193 pacijenata), u odnosu na tronedeljni režim. Medijana do pojave prve tečne stolice bila je 11 dana. |
| |
| U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom poslije neuspeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan |
| |
| Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitivana je u dvije kliničke studije. Kombinovanu terapiju dobilo je ukupno 356 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, sa izraženim |
| receptorima za epidermalni faktor rasta (epidermal growth factor receptors – EGFR), a kod kojih je prethodna primjena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspjšna i koji imaju funkcionalni |
| status po Karnofky skali najmanje 60, a većina je imala ≥ 80. |
| |
| EMR 62 202-007: U ovoj randomiziranoj studiji upoređivana je kombinacija cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom (111 pacijenata). |
| |
| IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata. Podaci o efikasnosti lijekova iz ovih studija prikazani su u sljedećoj |
| tabeli: |
| |
| +:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+:-------------+ |
| | Studija | N | ORR | DCR | PFS (mjeseci) | OS (mjeseci) | |
| +--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+-----------------------------+--------------+ |
| | | | n (%) | 95%IP | n (%) | 95%IP | Medijana | 95% IP | Medijana | 95%IP | |
| +--------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+-----------------------------+--------------+ |
| | Cetuksimab+irinotekan | |
| +--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+ |
| | EMR 62 | 218 | 50 (22,9) | 17,5-29,1 | 121 (55,5) | 48,6-62,2 | 4,1 | 2,8-4,3 | 8,6 | 7,6-9,6 | |
| | | | | | | | | | | | |
| | 202-007 | | | | | | | | | | |
| +--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+ |
| | IMCL | 138 | 21 (15,2) | 9,7-22,3 | 84 (60,9) | 52,2-69,1 | 2,9 | 2,6-4,1 | 8,4 | 7,2-10,3 | |
| | | | | | | | | | | | |
| | CP02-9923 | | | | | | | | | | |
| +--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+ |
| | Cetuksimab | |
| +--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+ |
| | EMR 62 | 111 | 12 (10,8) | 5,7-18,1 | 36 (32,4) | 23,9-42,0 | 1,5 | 1,4-2,0 | 6,9 | 5,6-9,1 | |
| | | | | | | | | | | | |
| | 202-007 | | | | | | | | | | |
| +--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+-----------------------------+--------------+--------------+--------------+-----------------------------+ |
| |
| IP = interval povjerenja; DCR = stopa kontrole bolesti (disease control rate) (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim odgovorom ili stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 |
| nedjelja); ORR = stopa objektivnog odgovora (objective response rate) (pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom); OS = ukupan period preživljavanja (overall survival time); PFS: |
| period preživljavanja bez pogoršanja (progression-free survival) |
| |
| Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu kontrole bolesti (DCR) i preživljavanje bez pogoršanja |
| (PFS). U randomiziranoj studiji, nisu pokazani efekti na ukupno preživljavanje (odnos rizika 0,91; p = 0,48). |
| |
| Farmakokinetički/farmakodinamski podaci |
| |
| Intenziteti najvažnijih toksičnih efekata koji su zapaženi tokom primjene lijeka irinotekana (npr. leukoneutropenija i dijareja) u vezi su sa ekspozicijom (PIK) matičnoj supstanci i metabolitu SN-38. |
| Zapažena je značajna korelacija između hematološke toksičnosti (smanjenje ukupanog broja leukocita i broja neutrofila pri najnižim vrijednostima) ili intenziteta dijareje i PIK vrijednosti, kako za |
| irinotekan, tako i za metabolit SN-38 (monoterapija). |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pacijenti sa smanjenom UGT1A1 aktivnošću: | |
| | |
| Uridin difosfat-glukuronozil transferaze 1A1 (UGT1A1) je uključena u metaboličko deaktiviranje | |
| SN-38, aktivnog metabolita irinotekana u neaktivni SN-38 glukuronida (SN-38G). Gen UGT1A1 je vrlo | |
| polimorfan, što rezultira u promjenjivim metaboličkim sposobnostima među pojedincima. Jedna | |
| specifična varijacija gena UGT1A1 uključuje polimorfizam regije promotora koji je poznat kao | |
| UGT1A1*28 varijanta. Ova varijanta i druge nasljedne nedostatke UGT1A1 ekspresije (kao | |
| Crigler-Najjar i Gilbert-ov sindrom) su povezane sa smanjenom aktivnošću ovog enzima. Podaci iz | |
| meta analize pokazuju da osobe sa Crigler-Najjar sindromom (tipovi 1 i 2), ili oni koji su | |
| homozigota za UGT1A1*28 alel (Gilbert sindrom) imaju povećani rizik hematološke toksičnosti | |
| (stepen 3 i 4) nakon primjene irinotekana u umjerenim ili visokim dozama (> 150 mg/m²). Odnos | |
| između UGT1A1 genotipa i pojave irinotekan uzrokovane dijareje nije utvrđena. | |
| | |
| Pacijentima za koje se zna da homozigoti za UGT1A1*28 treba davati normalno preporučene početne | |
| doze irinotekana. Međutim, ove pacijente treba nadzirati zbog hematološke toksičnosti. Smanjenje | |
| početnih doza irinotekana treba uzeti u obzir kod pacijenata koji su imali znake hematološke | |
| toksičnosti u prethodnom tretmanu. Tačno smanjenje početne doze kod ove populacije pacijenata nije | |
| utvrđeno i sve naknadne modifikacije doze treba bazirati na pacijentovoj toleranciji tretmana. | |
| (vidjeti dijelove 4.2 i 4.4). | |
| | |
| U ovom trenutku nema dovoljno podataka da bi se donijeli zaključci o kliničkoj korisnosti UGT1A1 | |
| genotipizaciji. | |
+----------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------------------------------------------------------------------------------------------+

Da bi se utvrdili pacijenti sa povećanim rizikom od teške neutropenije
idijareje , može se provesti genotipizacija gena UGT1A1. Učestalost
homozigotne varijante UGT1A1*28 u populaciji evropskog, afričkog,
bliskoistočnog i latinoameričkog porijekla iznosi od 8 do 20%. Varijante
*6 gotovo da i nema kod ovih populacija. Kod istočnoazijske populacije
učestalost varijacije *28/*28 iznosi oko 1–4%, varijante *6/*28 oko 3–8%
te varijante *6/*6 oko 2–6%. U srednjoj i južnoj Aziji učestalost
varijante *28/*28 iznosi oko 17%, varijante *6/*28 oko

4% kao i varijante *6/*6 oko 0,2%.

5.2. Farmakokinetički podaci

Apsorpcija

Na kraju infuzije (preporučena doza od 350 mg/m²), prosječna vrijednost
maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 µg/ml, a za
SN-38 ista vrijednost bila je 56 ng/ml. Takođe, srednja PIK vrijednost
za irinotekan bila je 34 µg h/ml, a za SN-38 451 ng h/ml. Za SN-38
utvrđene su velike interindividualne varijacije u farmakonitetičkim
parametrima.

Distribucija

U kliničkom ispitivanju faze I koje je obuhvaćalo 60 pacijenata koji su
dobijali 100-750 mg/m2 irinotekana u obliku 30-minutne intravenske
infuzije svake tri nedjelje, volumen distribucije u stanju dinamičke
ravnoteţe iznosio je 157 L/m2.

In vitro, vezivanje za proteine plazme iznosilo je 65%za irinotekan i
95% za SN-38.

Metabolizam

Metaboličke studije sa 14 C-objeleženim lijekom pokazale su da se više
od 50% doze irinotekana primenjenog intravenskim putem izlučuje u
nepromenjenom obliku, od čega 33% u fecesu (pretežno, preko žuči), a 22%
u urinu.

Dva metabolička puta odgovorna su, svaki za najmanje po 12% od
primjenjene doze:

- Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38.
Ovaj metabolit se pretežno eliminiše glukuronidacijom, a zatim
bilijarnom i renalnom ekskrecijom (manje od 0,5% doze irinotekana).
SN-38 glukuronid se vjerovatno zatim hidrolizuje u crijevima.

- Citohrom P450 3Aenzim-zavisna oksidacija koja dovodi do otvaranja
spoljašnjeg piperidinskog prstena, pri čemu nastaje APC (derivat
aminopentanske kiseline) i NPC (derivat primarnog amina) (vidjeti
odjeljak 4.5).

Neizmenjeni irinotekan je glavna forma lijeka u plazmi, a zatim slijede
metaboliti APC, SN-38 glukuronid i SN-38.

Samo SN-38 ispoljava značajnu citotoksičnu aktivnost.

Eliminacija

U studije faze I kod 60 pacijenata, irinotekan (dozni režim: 100-750
mg/m², i.v. infuzija, tokom 30 min, svake tri nedjelje) ispoljio je
dvofazni ili trofazni profil eliminacije. Srednja vrijednost klirensa
plazme bila je 15 L/h/m² i zapremina distribucije po postizanju stanja
ravnoteže (Vss) - 157 L/m². Srednje poluvrijeme eliminacije u prvoj fazi
trofaznog modela bilo je 12 minuta, u drugoj fazi 2,5 h, a u trećoj
(terminalnoj) fazi 14,2 h. SN-38 ima bifazni profil eliminacije, sa
prosječnim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13,8 h.

Kod pacijenata s bilirubinemijom (bilirubin 1,5 do 3 puta iznad gornje
granice normalne vrijednosti) klirens irinotekana je snižen za oko 40%.
Kod tih pacijenata irinotekan primijenjen u dozi od 200 mg/m2 dovodi do
plazmatskih koncentracija lijeka koje su slične onima koje su
zabiljeţene pri dozi od 350 mg/m2 kod pacijenata sa normalnom funkcijom
jetre.

Linearnost/nelinearnost

Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je na 148
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, liječenih
različitim dozama i doznim režimima, u studijama II faze.
Farmakokinetički parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i
imali su slične vrijednosti kao i u studijama I faze. Sve studije
pokazale su da ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmerno
primenjenoj dozi CPT-11; farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je
nezavisna od broja prethodnih ciklusa i doznog režima.

5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti

Irinotekan i SN-38 su dokazani mutageni u in vitro testu hromozomskih
aberacija na CHO-ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu na
miševima.

Međutim, oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovom
testu.

Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedjelja dobijali irinotekan
u maksimalnoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovine preporučene
doze kod čovjeka), nije bilo tumora izazvanih lijekom 91 nedjelju po
završetku terapije.

Toksikološke studije sa jednom ili više ponovljenih doza irinotekana
sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavni toksični efekti
zapaženi su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je
odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne
mukoze. Alopecija je takođe opisana kod pasa.

Intenzitet ovih efekata bio je dozno-zavistan i reverzibilan.

Reprodukcija

Irinotekan je ispoljio teratogeno dejstvo kod pacova i kunića u dozama
koje su ispod terapijskih doza koje se primjenjuju kod ljudi. Kod
pacova, mladunci tretiranih životinjama sa spoljašnjim deformitetima
pokazali su smanjenje fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki
normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini
placente, a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja
i učestalija pojava poremećaja ponašanja.

6. FARMACEUTSKI PODACI

6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)

sorbitol (E420),

mliječna kiselina (E270),

natrijum hidroksid (E524) (za podešavanje pH vrijednosti na 3.0 - 3.8)
ili

hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti na 3.0 - 3.8),

voda za injekcije.

6.2. Inkompatibilnosti

Nije poznato.

Ne miješati sa drugim ljekovima, osim sa navedenim u dijelu 6.6.

6.3. Rok upotrebe

Neotvorena bočica: 3 godine.

Rastvor posle rekonstitucije/razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost
tokom upotrebe je dokazana tokom 12 sati posle rekonstitucije na sobnoj
temperatuti ili tokom 24 sata na temperature od 2°C do 8°C.

Preporučuje se da se, kako bi se smanjio rizik od mikrobiološke
kontaminacije, rastvori za infuziju pripremaju neposredno prije upotrebe
i da se infuzija započne što je prije moguće nakon pripreme. Ako se
lijek ne primijeni odmah nakon razblaženja, vrijeme i uslovi čuvanja
prije primjene predstavljaju odgovornost korisnika i normalno, ne bi
trebalo da budu duži od 24 sata na temperaturi od 2ºC do 8ºC i od 12
sati na sobnoj teperaturi, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne
odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.

Neiskorišćeni dio rastvora treba odbaciti.

6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka

Čuvati na temperaturi do 25ºC u originalnom pakovanju, radi zaštite od
svjetlosti.

Za uslove čuvanja lijeka nakon razblaženja, vidjeti dio 6.3.

6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja

IRITEC, 40 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tamne boje (2ml), zatvorena sa
zatvaračem od halobutil gume, aluminijumskom kapicom i zaštitnim
plastičnim poklopcem (flip off).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.

IRITEC, 100 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju:

Unutrašnje pakovanje je bočica od stakla tamne boje (5ml), zatvorena sa
zatvaračem od halobutil gume, aluminijumskom kapicom i zaštitnim
plastičnim poklopcem (flip off).

Spoljnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi jedna
bočica i Uputstvo za lijek.

6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)

Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lijekom IRITEC, kao i sa
drugim antineoplastičnim ljekovima. Obavezno je pri tome koristiti
zaštitne naočare, masku i rukavice.

U slučaju da IRITEC rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakta sa
kožom, zahvaćenu površinu treba smjesta temeljno oprati sapunom i vodom.
U slučaju da IRITEC rastvor ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa
sluznicom, zahvaćenu površinu treba smjesta temeljno isprati vodom.

Priprema za primjenu intravenske infuzije:

Kao i kod drugih ljekova za injekcionu primjenu, IRITEC rastvor treba
pripremiti pod aseptičnim uslovima (vidjeti dio 6.3).

Nakon rekonstitucije rastvor treba da bude bistar, svijetlo žute boje.

Ukoliko se primijeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici poslije
rekonstitucije (rastvaranja), proizvod treba ukloniti, shodno
standardnim postupcima za citotoksična sredstva.

Potrebnu količinu IRITEC rastvora treba uzeti iz bočice pod aseptičnim
uslovima, koristeći graduisani špric, a zatim je ubrizgati u infuzionu
kesu ili bocu od 250 ml koja sadrži 0,9% rastvor NaCl ili 5% rastvor
glukoze. Infuzionu tečnost treba zatim dobro promućkati okrećući kesu
ili bocu u rukama.

Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
primjene treba uništiti u skladu sa važećim propisima.

7. NOSILAC DOZVOLE

„OSMI RED-D“ d.o.o. Podgorica

Bulevar Vojvode Stanka Radonjića bb, 81 000 Podgorica, Crna Gora

8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

Iritec, koncentrat za rastvor za infuziju, 40mg/2ml, bočica staklena,
1x2ml: 2030/16/364-3316

Iritec, koncentrat za rastvor za infuziju, 100mg/5ml, bočica staklena,
1x5ml: 2030/16/363-3317

9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET

16.11.2016. godine

10. DATUM REVIZIJE TEKSTA

Jul, 2024. godine