Irinotesin uputstvo za upotrebu

+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 40 mg/2 ml, |
| |
| bočica staklena, 1x2 ml |
| |
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 ml, |
| |
| bočica staklena, 1x5 ml |
| |
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/25 ml, |
| |
| bočica staklena, 1x25 ml |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | 1. Actavis Italy S.p.A |
| | |
| | 2. S.C. Sindan-Pharma S.R.L. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1. Via Pasteur 10, Nerviano, Italija |
| | |
| | 2. 11 Ion Michalache Blvd., Bukurešt, Rumunija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Evropa Lek Pharma doo |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+

+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+----------------+
| 1. NAZIV LIJEKA | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Irinotesin® koncentrat za rastvor za infuziju 40 mg/2 ml | |
| | |
| Irinotesin® koncentrat za rastvor za infuziju 100 mg/5 ml | |
| | |
| Irinotesin® koncentrat za rastvor za infuziju 500 mg/25 ml | |
+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| INN: | Irinotekan | |
+-----------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Aktivna supstanca je: irinotekan hidrohlorid, trihidrat. | |
| | |
| 1 ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata, što odgovara 17.33 mg/ml irinotekana | |
| | |
| Jedna bočica od 2ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 40mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata | |
| | |
| Jedna bočica od 5ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 100mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata | |
| | |
| Jedna bočica od 25ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 500mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata | |
| | |
| Za pomoćne supstance, vidjeti odjeljak 6.1. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Koncentrat za rastvor za infuziju. | |
| | |
| Opis: bistar, bezbojan do slabo žut rastvor. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4. KLINIČKI PODACI | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4.1. Terapijske indikacije | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Lijek Irinotesin je indikovan u terapiji pacijenata sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom: | |
| | |
| - u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folinskom kiselinom kod pacijenata koji prethodno nijesu dobijali hemioterapiju za uznapredovalu bolest, | |
| | |
| - kao monoterapija kod pacijenata koji nisu reagovali na standardni terapijski pristup baziran na 5-fluorouracilu. | |
| | |
| Lijek Irinotesin je u kombinaciji sa cetuksimabom indikovan u terapiji pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS-wild tipa, sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR), koji | |
| prethodno nijesu dobijali terapiju za metastatsku bolest ili nakon neuspjeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan (vidjeti odjeljak 5.1). | |
| | |
| Lijek Irinotesin je u kombinaciji sa 5-FU, folinskom kiselinom i bevacizumabom indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona ili rektuma. | |
| | |
| Lijek Irinotesin je u kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba indikovan kao prva linija terapije kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Lijek je namijenjen samo za odrasle. Lijek Irinotesin treba primjenjivati putem infuzije u perifernu ili centralnu venu. | |
| | |
| Preporuke za doziranje | |
| | |
| Kao monoterapija (kod prethodno liječenih pacijenata) | |
| | |
| Preporučena doza irinotekana je 350 mg/m², primijenjen kao intravenska infuzija tokom 30-90 minuta, na svake 3 nedjelje (vidjeti odjeljke 6.6 i 4.4). | |
| | |
| Kao kombinovana terapija (kod prethodno neliječenih pacijenata) | |
| | |
| Bezbjednost i efikasnost irinotekana u kombinaciji sa 5-FU i folinskom kiselinom (FA) procijenjena je prema sljedećoj shemi (vidjeti odjeljak 5.1): | |
| | |
| Irinotekan + 5-FU/FA na svake 2 nedjelje | |
| | |
| Preporučena doza irinotekana je 180 mg/m² primijenjen jednom u 2 nedjelje kao intravenska infuzija tokom 30-90 minuta, a nakon toga infuzija sa FA i 5-FU. | |
| | |
| Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa cetuksimabom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek. | |
| | |
| Po pravilu, primjenjuje se ista doza koja je primijenjena u posljednjem ciklusu prethodnog terapijskog režima sa irinotekanom. Irinotekan se mora primijeniti najmanje 1 sat nakon završetka infuzije | |
| cetuksimaba. | |
| | |
| Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa bevacizumabom, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek. | |
| | |
| Za doziranje i način primjene kombinovane terapije sa kapecitabinom, vidjeti odjeljak 5.1 i pogledati Sažetak karakteristika lijeka za ovaj lijek. | |
| | |
| Prilagođavanje doze | |
| | |
| Irinotekan treba primjenjivati samo nakon odgovarajućeg povlačenja svih neželjenih dejstava do gradusa 0 ili 1 na NCI-CTC skali ("National Cancer Institute Common Toxity Criteria“), kao i nakon potpunog | |
| povlačenja dijareje uzrokovane terapijom. | |
| | |
| Na početku sljedeće terapije infuzijom, dozu irinotekana, i 5-FU ako se primjenjuje, treba smanjiti na osnovu najtežeg stepena neželjenog dejstva zabilježenog u prethodnoj infuziji. Terapiju treba odložiti | |
| za 1-2 nedjelje kako bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava uzrokovanih terapijom. | |
| | |
| Kod sljedećih neželjenih dejstava, ako je moguće, dozu irinotekana i/ili 5-FU treba smanjiti za 15-20%: | |
| | |
| - hematološka toksičnost (neutropenija gradus 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradus 3-4 i groznica gradus 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradus 4)), | |
| | |
| - nehematološka toksičnost (gradus 3-4). | |
| | |
| Preporuke za modifikaciju doze cetuksimaba kada se primjenjuje istovremeno sa irinotekanom moraju se poštovati u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za ovaj lijek. | |
| | |
| Pogledati u Sažetku karakteristika lijeka za bevacizumab informacije o modifikaciji doze bevacizumaba kada se primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA. | |
| | |
| U kombinaciji sa kapecitabinom kod pacijenata starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m² dva puta dnevno, u skladu sa Sažetkom karakteristika lijeka za | |
| kapecitabin. Takođe pogledati preporuke za prilagođavanje doze u kombinovanom režimu koji je dat u Sažetku karakteristika lijeka za kapecitabin. | |
| | |
| Dužina terapije: | |
| | |
| Terapiju sa irinotekanom treba nastaviti do pojave objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti. | |
| | |
| Posebne grupe pacijenata | |
| | |
| Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre | |
| | |
| Kod monoterapije: vrijednosti bilirubina u krvi (do tri puta veće u odnosu na gornju granicu normalnog opsega (ULN)) kod pacijenata sa opštim statusom ≤2 bi trebalo da odrede početnu dozu irinotekana. Kod | |
| ovih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (vidjeti odjeljak 5.2) a time je povećan rizik od hematotoksičnosti. Zbog toga kod ove grupe | |
| pacijenata treba sprovoditi kompletnu analizu krvne slike jednom nedjeljno. | |
| | |
| - Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina do 1.5 x ULN preporučeno doziranje irinotekana je 350 mg/m². | |
| | |
| - Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina od 1.5 do 3 x ULN preporučeno doziranje irinotekana je 200 mg/m². | |
| | |
| - Pacijente sa vrijednostima bilirubina >3 x ULN ne bi trebalo liječiti irinotekanom (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4). | |
| | |
| Nijesu dostupni podaci o pacijentima sa oštećenjem funkcije jetre koje su dobijali irinotekan u kombinovanoj terapiji. | |
| | |
| Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega | |
| | |
| Irinotekan se ne preporučuje kod pacijenata sa oštećenjem funkcije bubrega, s obzirom da nisu sprovedene studije kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2). | |
| | |
| Stariji pacijenti | |
| | |
| Kod starijih pacijenata nijesu sprovedene specifične farmakokinetičke studije. Međutim, kod ove grupe pacijenata dozu treba pažljivo izabrati zbog veće učestalosti smanjenja njihovih bioloških funkcija. Ova | |
| populacija pacijenata zahtijeva intenzivniji nadzor (vidjeti odjeljak 4.4). | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4.3. Kontraindikacije | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| - Ranije teške hipersenzitivne reakcije na irinotekan hidrohlorid, trihidrat ili na neke od pomoćnih supstanci lijeka. | |
| | |
| - Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| - Laktacija (vidjeti odeljke 4.4 i 4.6). | |
| | |
| - Vrijednosti bilirubina >3 x ULN (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| - Teška insuficijencija kostne srži. | |
| | |
| - WHO opšti status >2. | |
| | |
| - Istovremena primjena preparata sa kantarionom (vidjeti odjeljak 4.5) | |
| | |
| Za dodatne informacije o kontraindikacijama za cetuksimab ili bevacizumab ili kapecitabin, pogledati Sažetak karakteristika lijeka ovih ljekova. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| ----------------------------------------------------------------------- | |
| Primjenu irinotekana treba sprovoditi u jedinicama specijalizovanim za | |
| primjenu citotoksične hemioterapije i samo pod nadzorom ljekara | |
| kvalifikovanog za primjenu antikancerogene hemioterapije. | |
| | |
| ----------------------------------------------------------------------- | |
| | |
| Uzimajući u obzir prirodu i incidencu neželjenih dejstava, irinotekan treba propisivati samo u sljedećim slučajevima, nakon pažljive procjene očekivane koristi primjene lijeka u odnosu na terapijski rizik: | |
| | |
| - kod pacijenta kod kojih postoji faktor rizika, naročito onih sa WHO opštim statusom =2, | |
| | |
| - u nekoliko rijetkih slučajeva kada se smatra da se pacijenti vjerovatno neće pridržavati preporuka koje se odnose na postupak sa neželjenim dejstvima (potreba za neposrednim i produženim liječenjem | |
| dijareje u kombinaciji sa velikim unosom tečnosti na početku kasne dijareje). Kod ovih pacijenata sa preporučuje strog nadzor u bolničkim uslovima. | |
| | |
| Kada se irinotekan primjenjuje kao monoterapija, obično se propisuje režim doziranja na 3 nedjelje. Međutim, treba uzeti u obzir doziranje jednom nedjeljno (vidjeti odjeljak 5.1) kod pacijenata kod kojih je | |
| potrebno intezivnije praćenje ili koji su pod posebnim rizikom od teške neutropenije. | |
| | |
| Pojava kasnog proliva | |
| | |
| Pacijenti moraju biti svjesni rizika pojave kasnog proliva koji se javlja nakon više od 24 sata od primjene irinotekana i bilo kada prije narednog ciklusa. Kod monoterapije, srednje vrijeme do pojave prve | |
| tečne stolice bilo je 5.dana nakon infuzije irinotekana. Pacijenti moraju odmah obavijestiti svog ljekara ako se javi kasni proliv i započeti odmah odgovarajuću terapiju. | |
| | |
| Pacijenti sa povećanim rizikom od dijareje su oni sa ranijom abdominalnom/pelvičnom radioterapijom, pacijenti sa hiperleukocitozom na početku liječenja, pacijenti sa opštim statusom ≥2 i žene. Ako se ne | |
| liječi na odgovarajući način, dijareja može ugroziti život pacijenta, posebno onih koji istovremeno imaju i neutropeniju. | |
| | |
| Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijenti bi trebalo da započnu sa unosom velike količine napitaka koji sadrže elektrolite i mora se odmah započeti sa odgovarajućom terapijom dijareje. Ovu terapiju treba | |
| propisati na odjeljenju gdje je irinotekan primijenjen. Nakon otpusta iz bolnice, pacijenti bi trebalo da nabave propisane ljekove kako bi započeli terapiju dijareje čim se pojavi. Pored toga, kada/ako se | |
| pojavi dijareja, pacijenti moraju da obavijeste svoje ljekare ili odjeljenje gdje je irinotekan primijenjen. | |
| | |
| Trenutne preporuke za terapiju dijareje su visoke doze loperamida (4 mg inicijalno, a zatim 2 mg na 2 sata). Ovu terapiju treba nastaviti tokom 12 sati nakon posljednje tečne stolice i ne treba je mijenjati. | |
| Ni u kom slučaju se loperamid u ovoj dozi ne smije primjenjivati tokom 48 uzastopnih sati, zbog rizika od paralitičkog ileusa, kao ni kraće od 12 sati. | |
| | |
| U slučaju dijareje praćene teškom neutropenijom (broj neutrofila <500/mm³), kao dodatak terapiji dijareje, potrebno je profilaktički primijeniti antibiotik širokog spektra. | |
| | |
| Kao dodatak antibiotskoj terapiji, u sljedećim stanjima se preporučuje hospitalizacija radi liječenja dijareje: | |
| | |
| - dijareja praćena groznicom, | |
| | |
| - teška dijareja (zahtijeva intravensku rehidrataciju), | |
| | |
| - dijareja koja perzistira i nakon 48 sati od započinjanja terapije visokim dozama loperamida. | |
| | |
| Loperamid ne treba primjenjivati profilaktički, čak i kod pacijenata koji su imali kasni proliv u prethodnim ciklusima. | |
| | |
| Kod pacijenata kod kojih se javi teška dijareja, preporučuje se smanjenje doze u narednim ciklusima (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Hematologija | |
| | |
| U kliničkim studijama, frekvenca NCI CTC gradusa 3 i 4 neutropenije je bila značajno viša kod pacijenata koji su prethodno imali pelvično/abdominalno zračenje. Kod pacijenata sa osnovnim ukupnim serumskim | |
| bilirubinom od 1,0mg/dL ili više postojala je veća vjerovatnoća da se u prvom ciklusu pojavi neutropenija gradusa 3 i 4 nego kod pacijenata čiji je ukupni serumski bilirubin ispod 1,0mg/dL. | |
| | |
| Tokom terapije irinotekanom, preporučuje se praćenje vrijednosti svih krvnih ćelija jednom nedjeljno. Pacijenti moraju biti svjesni rizika pojave neutropenije i značaja groznice. Febrilnu neutropeniju | |
| (tjelesna temperatura >38ºC i broj neutrofila ≤1000/mm³) treba hitno liječiti u bolnici intravenskom primjenom antibiotika širokog spektra. | |
| | |
| Kod pacijenata kod kojih se jave teški hematološki događaji, preporučuje se smanjenje doze kod naredne primjene lijeka (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Postoji povećan rizik od infekcije i hematološke toksičnosti kod pacijenata sa teškom dijarejom. Kod ovih pacijenata je potrebno uraditi kompletnu analizu krvne slike. | |
| | |
| Oštećenje funkcije jetre | |
| | |
| Prije početka terapije, kao i prije svakog ciklusa, potrebno je sprovesti funkcionalne testove jetre. | |
| | |
| Kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina od 1.5-3 x ULN potrebno je određivanje kompletne krvne slike jednom nedjeljno, zbog smanjenja klirensa irinotekana (vidjeti odjeljak 5.2), a time i povećanja rizika | |
| od hematotoksičnosti kod ove grupe pacijenata. Za pacijente sa vrijednostima bilirubina >3 x ULN, vidjeti odjeljak 4.3. | |
| | |
| Mučnina i povraćanje | |
| | |
| Prije svake terapije irinotekanom preporučuje se profilaktička terapija antiemeticima. Mučnina i povraćanje su često prijavljeni. Pacijenti čije je povraćanje povezano sa kasnom dijarejom moraju se što prije | |
| hospitalizovati radi liječenja. | |
| | |
| Akutni holinergički sindrom | |
| | |
| Ako se javi akutni holinergički sindrom (definisan kao rana dijareja i različiti simptomi kao što su | |
| | |
| preznojavanje, grčevi u stomaku, lakrimacija, mioza i salivacija), treba primijeniti atropin sulfat (0.25 mg subkutano), osim ako to nije klinički kontraindikovano (vidjeti odjeljak 4.8). | |
| | |
| Ovi simptomi su praćeni tokom ili odmah nakon infuzije irinotekana i povezuju se sa antiholinergičkom aktivnošću polaznog jedinjenja za dobijanje irinotekana i očekuje se da se češće javljaju kod viših doza | |
| irinotekana. | |
| | |
| Potreban je oprez kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata kod kojih se javi akutni i teški holinergički sindrom, pri primjeni narednih doza irinotekana preporučuje se profilaktička primjena atropin sulfata. | |
| | |
| Respiratorni poremećaji | |
| | |
| Povremeno se tokom terapije irinotekanom može javiti intersticijalna bolest pluća u vidu pulmonalnih infiltrata. Intersticijalna bolest pluća može biti fatalna. Mogući faktori rizika povezani sa razvojem | |
| intersticijalnog oboljenja pluća podrazumijevaju primjenu pneumotoksičnih ljekova, radioterapiju i faktora stimulacije kolonije. Prije i tokom terapije irinotekanom pacijente sa faktorima rizika treba | |
| pažljivo pratiti, zbog moguće pojave respiratornih simptoma. | |
| | |
| Ekstravazacija | |
| | |
| Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, treba biti oprezan kako bi se izbjegla ekstravazacija, a infuziono mjesto treba pratiti u smislu pojave znakova inflamacije. Ako dođe do ekstravazacije, preporučuje | |
| se ispiranje mjesta i primjena leda. | |
| | |
| Stariji pacijenti | |
| | |
| Usljed veće učestalosti smanjenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre, kod starijih pacijenata, odabir doze irinotekana mora se vršiti sa oprezom kod ove grupe pacijenata (vidjeti odjeljak 4.2). | |
| | |
| Hronično inflamatorno oboljeljenje crijeva i/ili opstrukcija crijeva | |
| | |
| Pacijenti se ne smiju liječiti irinotekanom do izlječenja opstrukcije crijeva (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega | |
| | |
| Praćena su povećanja kretinina i uree u serumu. Zabilježeni su slučajevi akutne renalne insuficijencije. Ovo događaji se generalno pripisuju komplikacijama usljed infekcije ili dehidrataciji usljed mučnine, | |
| povraćanja ili dijareje. Takođe, prijavljeni su rijetki slučajevi renalne disfunkcije usljed sindroma lize tumora. | |
| | |
| Terapija zračenjem | |
| | |
| Pcijenti koji su prethodno primali terapiju zračenjem pelvično/abdominalne regije imaju povećani rizik od nastanak mijelosupresije nakon terapije irinotekanom. Ljekari treba sa oprezom da liječe pacijente | |
| koji su prethodno bili izloženi jakom zračenju (npr. >25% kostne srži je zračeno i do 6 mjeseci prije početka terapije irinotekanom). Potrebno je prilagoditi dozu kod ovih pacijenata (vidjeti odjeljak 4.8.). | |
| | |
| Kardiološka oboljenja | |
| | |
| Nakon primjene terapije irinotekana uočeni su događaji miokardne ishemije, prije svega kod pacijenata sa već postojećim kardiološkim oboljenjem, kod pacijenata sa drugim poznatim faktorima rizika za | |
| kardiološko oboljenje ili onih koji su ranije dobijali citotoksičnu hemioterapiju (vidjeti odjeljak 4.8). | |
| | |
| Zbog toga je potrebno pažljivo pratiti pacijente sa poznatim faktorima rizika i sprovoditi mjere za minimiziranje svih faktora rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i hiperlipidemija). | |
| | |
| Vaskularni poremećaji | |
| | |
| Irinotekan se rijetko povezuje sa tromboembolijskim događajima (plućna embolija, venska tromboza i arterijska | |
| | |
| tromboembolija) kod pacijenata sa višestrukim faktorima rizika koji su vezi sa osnovnom neoplazmom. | |
| | |
| Imunosupresivni efekti/Pojačana osjetljivost na infekcije | |
| | |
| Primjena živih ili živih-atenuisanih vakcina kod pacijenata koji su imunokompromitovani hemioterapijom uključujući irinotekan, mogu dovesti do ozbiljnih ili fatalnih infekcija. Vakcinaciju živim vakcinama | |
| treba izbjegavati kod pacijenata koji dobijaju irinotekan. Mogu se primijeniti mrtve ili inaktivne vakcine; međutim, odgovor na ove vakcine može biti smanjen. | |
| | |
| Ostalo | |
| | |
| Ovaj lijek sadrži sorbitol. Pacijenti koji boluju od rijetkog nasljednog oboljenja fruktozne netolerancije ne smiju koristiti ovaj lijek. | |
| | |
| Kod pacijenata koji su imali epizode dehidratacije povezane sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sa sepsom povremeno su zabilježeni slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatornog šoka. | |
| | |
| Kontraceptivne mjere moraju se primjenjivati tokom i najmanje tri mjeseca nakon prekida terapije. | |
| | |
| Istovremena primjena irinotekana sa snažnim inhibitorima (npr. ketokonazol) ili induktorima (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, kantarion) CYP 3A4, može izmijeniti metabolizam irinotekana | |
| i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5). | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Ne mogu se isključiti interakcije između irinotekana i neuromuskularnih relaksanata. S obzirom da irinotekan ima antiholinergičku aktivnost, ljekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću mogu produžiti efekte | |
| neuromuskularne blokade suksametonijuma i može biti antagonizovana neuromuskularna blokada ne-depolarišućih ljekova. | |
| | |
| U nekoliko studija je pokazano da istovremena primjena CYP3A4-indukujućih antikonvulziva (npr. karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) dovode i do smanjenja izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 | |
| glukuronidu i smanjenju farmakodinamskih efekata. Efekat ovih ljekova se ogleda u smanjenju PIK SN-38 i SN-38G za 50% ili više. Pored indukcije citohroma P450 3A, povećanje glukuronidacije i povećanje | |
| bilijarne ekskrecije može igrati ulogu u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima. | |
| | |
| Studija je pokazala da istovremena primjena ketokonazola dovodi do smanjenja PIK APC za 87% i povećanje PIK SN-38 za 109%, u poređenju sa primjenom samo irinotekana. | |
| | |
| Potreban je oprez kod pacijenata koji istovremeno uzimaju ljekove za koje se zna da inhibiraju (npr. ketokonazol) ili indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) metabolizam lijeka | |
| putem enzima citohrom P450 3A. Istovremena primjena irinotekana sa inhibitorima/induktorima ovog metaboličkog puta može mijenjati metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.4). | |
| | |
| U maloj farmakokinetičkoj studiji (n=5), u kojoj je irinotekan 350 mg/m² istovremeno primijenjen sa kantarionom (Hypericum perforatum) 900 mg, zabilježeno je smanjenje plazma koncentracije aktivnog | |
| metabolita irinotekana, SN-38, za 42%. | |
| | |
| Kantarion smanjuje vrijednosti SN-38 u plazmi. Kao rezultat toga, kantarion se ne smije primjenjivati sa irinotekanom (vidjeti odjeljak 4.3). | |
| | |
| Istovremena primjena 5-FU/FA u kombinovanom režimu ne mijenja farmakokinetiku irinotekana. | |
| | |
| Atazanavir sulfat: Istovremena primjena sa atazanavir sulfatom, inhibitorom CYP3A4 i UGT1A1, može povećati sistemsku izloženost SN-38, aktivnog metabolita irinotekana. Ljekari bi ovo trebali da imaju na umu | |
| kada istovremeno primjenjuju ovaj lijek. | |
| | |
| Interakcije koje su zajedničke za sve citotoksične ljekove: | |
| | |
| Primjena antikoagulanasa je česta zbog povećanog rizika od tromboembolijskih događaja kod pacijenata oboljelih od tumora. Ako je indikovana primjena antikoagulansa, antagoniste vitamina K, neophodno je češće | |
| praćenje INR (International Normalised Ratio) zbog uže terapijske širine lijeka, velikih intra-individualnih razlika krvne trombogenosti i mogućnosti interakcija između oralnih antikoagulanasa i | |
| antikancerogene hemioterapije. | |
| | |
| Istovremena primjena ljekova koja je kontraindikovana | |
| | |
| - Vakcina protiv žute groznice: rizik od fatalne generalizovane reakcije na vakcinu. | |
| | |
| Istovremena primjena ljekova koja se ne preporučuje | |
| | |
| - Žive atenuisane vakcine (izuzev vakcine protiv žute groznice): rizik od sistemskog, moguće fatalnog oboljenja (npr. infekcije). Rizik je povećan kod osoba koje su već imunosuprimovane zbog već postojećeg | |
| oboljenja. | |
| | |
| U ovim situacijama, koristiti inaktivne vakcine (poliomijelitis). | |
| | |
| - Fenitoin: Rizik od pogoršanja konvulzija dovodi do smanjenja resorpcije fenitoina iz želuca uzrokovano citotroksičnim lijekom ili povećanja rizika od toksičnosti usljed povećanja hepatičkog metabolizma | |
| fenitoina. | |
| | |
| Istovremena primjena ljekova koju treba razmotriti | |
| | |
| - Ciklosporin, takrolimus: izražena imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije. | |
| | |
| Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbjednosni profil irinotekana, kao i obrnuto. | |
| | |
| Rezultati ispitivanja posvećenog lijek-lijek interakciji ne pokazuju značajan efekat bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog aktivnog metabolita SN-38. Međutim, ovo ne isključuje povećanje | |
| toksičnosti zbog njihovih farmakoloških svojstava. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Trudnoća | |
| | |
| Nema podataka o primjeni irinotekana kod trudnica. Pokazano je da je irinotekan embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen kod životinja. Zbog toga se, na osnovu rezultata iz studija na životinjama i mehanizma | |
| djelovanja irinotekana, ovaj lijek ne smije primjenjivati tokom trudnoće osim ako to nije zaista neophodno. | |
| | |
| Žene u generativnoj dobi | |
| | |
| Žene u generativnoj dobi i muškarci moraju koristiti efikasne mjere kontracepcije tokom i 1 mjesec (žene), odnosno 3 mjeseca (muškarci) nakon terapije. | |
| | |
| Fertilitet | |
| | |
| Nema podataka u humanoj populaciji o efektu irinotekana na fertilitet. Kod životinja su dokumentovana neželjena dejstva irinotekana na fertilitet mladunaca (vidjeti odjeljak 5.3). | |
| | |
| Dojenje | |
| | |
| Kod pacova koji imaju laktaciju, u mlijeku je zabilježen 14C-irinotekan. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u humano mlijeko. Zbog mogućih neželjenih dejstava na novorođenče, dojenje se mora prekinuti | |
| tokom primjene irinotekana (vidjeti odjeljak 4.3). | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Pacijente treba upozoriti na moguću ošamućenost ili vizuelne smetnje koje se mogu javiti tokom 24 sata nakon primjene irinotekana. Savjetuje se da pacijenti ne upravljaju motornim vozilom niti rukuju | |
| mašinama ako se ovi simptomi jave. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 4.8. Neželjena dejstva | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| KLINIČKE STUDIJE | |
| | |
| Neželjene reakcije su u najvećem obimu sakupljene iz studija kolorektalnog metastatskog kancera; učestalosti su niže prikazane. Očekuje se da neželjene reakcije kod drugih indikacija budu slične kao i kod | |
| kolorektalnog kancera. | |
| | |
| Najčešća (≥1/10), dozno-limitirajuća neželjena reakcija kod irinotekana je kasna dijareja (koja se javlja nakon više od 24 sati od primjene lijeka) i poremaćaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i | |
| trombocitopeniju. | |
| | |
| Neutropenija je dozno-limitirajući toksični efekat. Neutropenija je reverzibilna i nije kumulativna; bilo da se koristi kao monoterapija ili kombinovana terapija medijana do nadira je 8 dana. | |
| | |
| Veoma često se javljao teški prolazni akutni holinergički sindrom. | |
| | |
| Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i razni drugi simptomi kao što su abdominalni bol, znojenje, mioza i povećana salivacija koji su se javljali u prvih 24h nakon terapije irinotekanom. Ovi | |
| simptomi nestaju nakon primjene atropina (videti odjeljak 4.4.) | |
| | |
| Monoterapija | |
| | |
| Sljedeće neželjene reakcije se smatraju kao moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom irinotekana i prijavljene su kod 765 pacijenata koji su dobijali preporučenu dozu od 350 mg/m² u monoterapiji. | |
| | |
| U svakoj grupi učestalosti, neželjena dejstva su prikazana prema opadajućoj ozbiljnosti. | |
| | |
| Učestalost neželjenih dejstava je prikazana unutar svake klase sistema organa, prema sljedećoj konvenciji: veoma česta (≥1/10): česta (≥1/100 i <1/10); povremena (≥1/1000 i <1/100); rijetka ≥1/10000 i | |
| <1/1000); veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). | |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| | Neželjene reakcije prijavljene kod irinotekana u monoterapiji (350 mg/m² svake 3 nedjelje) |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | MedDRA sistem | Učestalost | Preferirani termin (Preferred Term) |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Infekcije i infestacije | Često | Infekcija |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | Veoma često | Neutropenija |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Veoma često | Anaemija |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Često | Trombocitopenija |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Često | Febrilna neutropenija |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjen apetit |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Holinergički sindrom |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Veoma često | Povraćanje |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Veoma često | Nauzeja |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Veoma često | Abdominalni bol |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Često | Opstipacija |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Alopecija (reverzibilna) |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | Veoma često | Inflamacija mukoze |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Veoma često | Pireksija |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Veoma često | Astenija |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | Ispitivanja | Često | Povišen kreatinin u krvi |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Često | Povišene transaminaze (SGPT i SGOT) |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Često | Povišen bilirubin |
+--------------------+ +-----------------------------------------+-------------------------------------+
| | | Često | Povišena alkalna fosfataza u krvi |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+--------------------+----------------+
| Opis izabranih neželjenih reakcija (monoterapija) | |
| | |
| Teška dijareja je zabilježena kod 20% pacijenata koji su pratili preporuke za liječenje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 14% je imalo tešku dijareju. Srednje vrijeme pojave prve stolice | |
| bilo je 5. dan nakon infuzije irinotekana. | |
| | |
| Mučnina i povraćanje su bili teški kod otprilike 10% pacijenata liječenih antiemeticima. | |
| | |
| Opstipacija je primijećena kod manje od 10% pacijenata. | |
| | |
| Neutropenija je zabilježena kod 78.7% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500/mm³) kod 22.6% pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 18% pacijenata su imali broj neutrofila <1000/mm³, | |
| uključujući 7.6% sa brojem neutrofila <500/mm³. | |
| | |
| Potpuni oporavak je uglavnom postignut do 22.dana. | |
| | |
| Groznica sa teškom neutropenijom prijavljena je kod 6.2% pacijenata i 1.7% ciklusa. | |
| | |
| Epizode infekcije su se javile kod oko 10.3% pacijenata ( 2.5% ciklusa) i bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5.3% pacijenata (1.1% ciklusa) i dovele su do letalnog ishoda u dva slučaja. | |
| | |
| Anemija je prijavljena kod oko 58.7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dl i 0.9% sa hemoglobinom <6.5 g/dl). | |
| | |
| Trombocitopenija (<100 000 ćelija/mm³) je zabilježena kod 7.4% pacijenata i 1.8% ciklusa sa 0.9% pacijenata | |
| | |
| sa brojem trombocita ≤50 000 ćelija/mm³ i 0.2% ciklusa. | |
| | |
| Kod skoro svih pacijenata oporavak je nastupio do 22.dana. | |
| | |
| Akutni holinergički sindrom | |
| | |
| Teški, prolazni, akutni holinergički sindrom zabilježen je kod 9% pacijenata liječenih monoterapijom | |
| | |
| Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata koji su bili na monoterapiji. | |
| | |
| Uzročna povezanost sa irinotekanom nije u potpunosti utvrđena. Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije javila se kod 12% pacijenata koji su bili na monoterapiji | |
| | |
| Laboratorijska ispitivanja | |
| | |
| U monoterapiji, prolazni i blagi do umjereni porast serumskih vrijednosti transaminaza, alkalne fosfataze ili bilirubina zabilježen je kod 9.2%, 8.1% odnosno 1.8% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih | |
| metastaza na jetri. | |
| | |
| Kod 7.3% pacijenata zabilježen je prolazni, blagi do umjereni porast vrijednosti kreatinina u serumu. | |
| | |
| Kombinovana terapija | |
| | |
| Neželjena dejstva navedena u ovom odjeljku se odnose na irinotekan. | |
| | |
| Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbjednosni profil irinotekana, i obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatna neželjena dejstva su ona koja se očekuju zbog primjene cetiksimaba (kao što je | |
| akneiformni osip 88%). Zbog toga, takođe pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za cetuksimab. | |
| | |
| Sljedeća neželjena dejstva prijavljena kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom pored onih koja su zabilježena kod monoterapije kapecitabinom ili zabilježena u grupi sa većom | |
| učestalošću u poređenju sa monoterapijom kapecitabinom uključuju: Veoma često, svi stepeni neželjenih reakcija: tromboza/embolizam; Često, svi stepeni neželjenih reakcija: reakcije preosjetljivosti, ishemija | |
| miokarda/infarkt; Često, neželjene reakcije gradus 3 i gradus 4: febrilna neutropenija. Za potpune informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin, pogledati Sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin. | |
| | |
| Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 koje su prijavljene kod pacijenata liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom, pored onih koje su viđene kod primjene monoterapije | |
| kapecitabinom ili viđene u grupi veće učestalosti u odnosu na monoterapiju kapecitabinom uključivale su: Česte neželjene reakcije gradus 3 i gradus 4: neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija, i | |
| ishemija/infarkt miokarda. Za potpune informacije o neželjenim reakcijama na kapecitabin i bevacizumab, pogledajte odgovarajući Sažetak karakteristika lijeka. | |
| | |
| Hipertenzija gradusa 3 je glavni značajni rizik vezan za dodavanje bevacizumaba u bolus irinotekan/5-FU/FA. Dodatno, postojalo je malo povećanje gradusa 3/4 neželjenih rekacija kao što su dijareja i | |
| leukopenija nakon hemioterapije ovim režimom u poređenju sa bolusom irinotekan/5-FU/FA. | |
| | |
| Za informacije o neželjenim dejstvima u kombinaciji sa bevacizumabom, pogledajte Sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab. | |
| | |
| Irinotekan je ispitivan prilikom primjene sa 5FU/FA u terapiji metastatskog kolorektalnog kancera. | |
| | |
| Bezbjednosni podaci neželjenih rekacija iz kliničkih studija pokazuju veoma često NCI gradus 3 ili 4 koji je vjerovatno ili moguće povezan sa neželjenim rekacijama usljed poremećaja na nivou krvi i limfnog | |
| sistema, poremećaja gastrointestinalnog sistema i poremećaja na nivou kože i potkožnog tkiva MedDRA Sistema. | |
| | |
| Sljedeće neželjene reakcije se smatraju kao moguće ili vjerovatno povezane sa primjenom irinotekana kod 145 pacijenata koji su dobijali irinotekan u kombinaciji sa 5-FU/FA na svake 2 nedjelje u preporučenoj | |
| dozi od 180 mg/m². | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Neželjene reakcije prijavljene pri upotrebi irinotekana u kombinovanoj terapiji (180 mg/m2 svake 2 nedjelje) | |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+----------------+
| | MedDRA sistem | Učestalost | Preferirani termin (Preferred Term) |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Infekcije i infestacije | Često | Infekcija |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | Veoma često | Trombocitopenija |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Veoma često | Neutropenija |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Veoma često | Anaemija |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Često | Febrilna neutropenija |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma često | Smanjen apetit |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Poremećaji nervnog sistema | Veoma često | Holinergički sindrom |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Gastrointestinalni poremećaji | Veoma često | Dijareja |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Veoma često | Povraćanje |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Veoma često | Mučnina |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Često | Abdominalni bol |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Često | Opstipacija |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | Veoma često | Alopecija (reverzibilna) |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene | Veoma često | Inflamacija mukoze |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Veoma često | Astenija |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Često | Pireksija |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | Ispitivanja | Veoma često | Povišene transaminase (SGPT i SGOT) |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Veoma često | Povišen bilirubin |
+--------------------+ +-----------------------------------------+----------------------------------------------------------+
| | | Veoma često | Povišena alkalna fosfataza u krvi |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+----------------+
| Opis izabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija)) | |
| | |
| Teška dijareja je zabilježena kod 13.1% pacijenata koji su pratili preporuke za liječenje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 3.9% je imalo tešku dijareju. | |
| | |
| Zabilježena je manja incidenca teške mučnine i povraćanja (2.1% odnosno 2.8% pacijenata). | |
| | |
| Zabilježena je konstipacija povezana sa primjenom irinotekana i/ili loperamida kod 3.4 % pacijenata. | |
| | |
| Neutropenija je zabilježena kod 82.5% pacijenata i bila je teška (broj neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 9.8% pacijenata. | |
| | |
| Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, 67.3% pacijenata su imali broj neutrofila <1000 ćelija/mm³, uključujući 2.7% sa brojem neutrofila <500 ćelija/mm³. | |
| | |
| Potpuni oporavak je uglavnom postignut za 7-8 dana. | |
| | |
| Groznica sa teškom neutropenijom bila je prijavljena kod 3.4% pacijenata i 0.9% ciklusa. | |
| | |
| Epizode infekcije su se javile kod oko 2% pacijenata (0.5% ciklusa), i bile su povezane sa teškom neutropenijom kod oko 2.1% pacijenata (0.5% ciklusa), što je dovelo do letalnog ishoda u jednom slučaju. | |
| | |
| Anemija je prijavljena kod oko 97.2% pacijenata (2.1% sa hemoglobinom <8 g/dl). | |
| | |
| Trombocitopenija (<100 000 ćelija/mm³) je zabilježena kod 32.6% pacijenata i 21.8% ciklusa. Nije zabilježena teška trombocitopenija (broj trombocita ≤50 000 ćelija/mm³). | |
| | |
| Akutni holinergički sindrom | |
| | |
| Teški, prolazni, akutni holinergički sindrom zabilježen je kod 1.4% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. | |
| | |
| Astenija je bila teška kod 6.2% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. Uzročna povezanost sa irinotekanom nije u potpunosti utvrđena. Groznica u odsustvu infekcije i bez prateće teške neutropenije | |
| javila se kod 6.2% pacijenata liječenih kombinovanom terapijom. | |
| | |
| Laboratorijska ispitivanja | |
| | |
| U kombinovanoj terapiji zabilježene su prolazne serumske vrijednosti (gradus 1 i 2) ALT, AST, alkalne fosfataze ili bilirubina kod 15%, 11%, 11% odnosno 10% pacijenata, u odsustvu uznapredovalih metastaza na | |
| | |
| jetri. Tranzitorni porast gradusa 3 uočen je kod 0%, 0%, 0% odnosno 1% pacijenata. Gradus 4 nije zabilježen. | |
| | |
| Veoma rijetko je prijavljen porast amilaze i/ili lipaze. | |
| | |
| Prijavljeni su rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatrijemije uglavnom povezani sa dijarejom i povraćanjem. | |
| | |
| DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE PRIJAVLJENJE U KLINIČKIM STUDIJAMA SA NEDJELJNIM REŽIMOM DAVANJA IRINOTEKANA | |
| | |
| Sljedeći dodatni događaji povezani sa upotrebom lijeka su prijavljeni u kliničkim studijama sa irinotekanom: bol, sepsa, rektalni poremećaji, GI monilia, hipomagnezijemija, osip, ošećenje kože, poremećaj | |
| hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, crvenilo, bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u grudima, povišen GGTP, ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina pektoris, | |
| srčani napad, infarkt miokarda, ishemija miokarda, periferni vaskularni poremećaj, vaskularni poremećaj), i tromboembolijski događaji (arterijalna tromboza,cerebralni infarkt,cerberovskularni akcident, | |
| duboki tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća, tromboflebitis, tromboza, i iznenadna smrt). (vidjeti odjeljak 4.4.) | |
| | |
| POST-MARKETINŠKO PRAĆENJE | |
| | |
| Učestalosti iz postmarketinškog praćenja su nepoznate (ne može se procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). | |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| | MedDRA sistem | Preferirani termin (Preferred Term) |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Infekcije i infestacije | • Pseudomembranozni kolitis od kojih je jedan bakteriološki (Clostridium difficile) |
| | | |
| | | • Sepsa |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Poremećaji na nivou krvi i limfnog sistema | • Periferna trombocitopenija sa antitrombocitnim antitijelima |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | • Dehidratacija (usljed dijareje i povraćanja) |
| | | |
| | | • Hipovolemija |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Poremećaji imunog sistema | • Rekacija hipersenzitivnosti |
| | | |
| | | • Anafilaktička reakcija |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Poremećaji nervnog sistema | • Poremećaj gvoora koji je prolazan, u nekim slučajevima, događaj se pripisuje holinergičkom sindromu primijećenom |
| | | tokom ili kratko nakon infuzije irinotekana |
| | | |
| | | • Parestezija |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Kardiološki poremećaji | • Hipertenzija (tokom ili nakon infuzije) |
| | | |
| | | • Kardio cirkulatorna insuficijencija* |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji | • Intersticjsko pulmonalno oboljenje prikazano kao pulmonalni infiltrati se javlja povremeno tokom terapije |
| | | irinotekanom; Rani efekti kao što je dispneja su prijavljeni (vidjeti odjeljak 4.4). |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |   | • Dispneja (vidjeti odjeljak 4.4) |
| | | |
| | | • Štucavica |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Gastrointestinalni poremećaji | • Intestinalna opstrukcija |
| | | |
| | | • Ileus: slučajevi pojave ileusa bez nastanka kolitisa su takođe prijavljeni |
| | | |
| | | • Megakolon |
| | | |
| | | • Gastrointestinalna hemoragija |
| | | |
| | | • Kolitis; u nekim slučajevima, kolitis je bio iskomplikovan ulceracijom, krvarenjem, ileusom ili infekcijom. |
| | | |
| | | • Tifitis |
| | | |
| | | • Ishemijski kolitis |
| | | |
| | | • Ulcerativni kolitis |
| | | |
| | | • Gastrointestinalno krvarenje |
| | | |
| | | • Simptomatski ili asimptomatski povišeni enzimi pankreasa |
| | | |
| | | • Intestinalna perforacija |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Poremećaji na nivou kože i potkožnog tkiva | • Reakcije na koži |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Opšti poremećaji i reakcije na mestu primene | • Reakcije na mjestu davanja infuzije |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Ispitivanja | • Povišenje amilaze u krvi |
| | | |
| | | • Povišena lipaza |
| | | |
| | | • Hipokalemija |
| | | |
| | | • Hiponatremija najčešće povezana sa dijarejom i povraćanjem |
| | | |
| | | • Povišenje transaminaza u serumu (npr., AST i ALT) bez prisustva progresivne metastaze u jetri su veoma retko |
| | | prijavljeni |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva | • kontrakcije ili grčevi u mišićima |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Poremećaji na nivou bubrega i urinarnog sistema | • oštećenje bubrega i akutna bubrežna insuficijencija kod pacijenata koji su inficirani i/ili izgubili tečnost usled |
| | | ozbiljnih gastrointetsnilanih toksičnosti.* |
| | | |
| | | • Renalna insuficijencija* |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | Vaskularni poremećaji | • Hipotenzija* |
+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| | * Rijetki slučajevi renalne insuficijencije, hipotenzije ili kardio-vaskularne insuficijencije primijećeni su kod pacijenata koji su iskusili epizode dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem |
| | ili sepsom. |
| | |
| | Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| | |
| | Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku |
| | sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore (CALIMS): |
| | |
| | Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore |
| | |
| | Odjeljenje za farmakovigilancu |
| | |
| | Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| | |
| | tel: +382 (0) 20 310 280 |
| | |
| | fax: +382 (0) 20 310 581 |
| | |
| | www.calims.me |
| | |
| | nezeljenadejstva@calims.me |
| | |
| | putem IS zdravstvene zaštite |
| | |
| | 4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti |
| | |
| | Prijavljeni su slučajevi predoziranja pri dozama koje su bile oko dva puta veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti fatalno. Najznačajnije neželjene reakcije koje su prijavljene bile su |
| | neutropenija i teška dijareja. Nema poznatih antidota za irinotekan. Treba sprovoditi maksimalne potporne mjere kako bi se spriječila dehidratacija usljed dijareje, a takođe liječiti i eventualne |
| | komplikacije infekcije. |
+--------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci | |
+-----------------------------------------------------------------------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Farmakoterapijska grupa: | ostali antineoplastici | |
+--------------------------------------------------------------+--------------------+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| ATC kod: | L01XX19 | |
+--------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Eksperimentalni podaci | |
| | |
| Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastična supstanca koja djeluje kao specifični inhibitor DNK-topoizomeraze. Metaboliše se putem karboksilesteraze u većini tkiva do SN-38, za | |
| koju je utvrđeno da je aktivnija od irinotekana u pročišćenoj topoizomerazi I i ima veću citotoksičnost od irinotekana protiv nekoliko linija tumorskih ćelija glodara i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I | |
| irinotekanom ili SN-38 uzrokuje leziju jednog lanca DNK, čime se blokira replikaciono račvanje, čime se ostvaruje citotoksični efekat. Utvrđeno je da je ova citotoksična aktivnost vremenski-zavisna i | |
| specifična za S-fazu. | |
| | |
| In vitro je utvrđeno da irinotekan i SN-38 nijesu značajno prepoznati od P-glikoproteina MDR i da pokazuju citotoksično djelovanje protiv linija ćelija rezistentnih na doksorubicin i vinblastin. | |
| | |
| Pored toga, irinotekan ima široki spektar antitumorske aktivnosti in vivo protiv tumorskih modela kod glodara (P03 adenokarcinom duktusa pankresa, Ma16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi kolona) | |
| i protiv humanih ksenograftova (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1 adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je takođe aktivan protiv tumora sa ekspresijom P-glikoproteina MDR | |
| (vinkristin- i doksorubicin- rezistentna P388 leukemija). | |
| | |
| Pored antitumorske aktivnosti irinotekana, najvažniji farmakološki efekat irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze. | |
| | |
| Klinički podaci | |
| | |
| U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma | |
| | |
| U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-FU | |
| | |
| Studija faze III sprovedena je kod 385 prethodno neliječenih pacijenata sa kolorektalnim karcinomom, liječenih prema režimu doziranja na 2 nedjelje (vidjeti odjeljak 4.2) ili na nedjelju dana. Kod režima | |
| doziranja na 2 | |
| | |
| nedjelje, prvog dana daje se irinotekan u dozi od 180 mg/m² jednom na 2 nedjelje, nakon čega slijedi infuzija folinske kiseline (200 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija) i 5-FU (400 mg/m² kao | |
| intravenska bolus infekcija , a nakon toga 600 mg/m² kao 22-časovna intravenska infuzija). Drugog dana, folinska kiselina i 5-FU su primijenjeni u istim dozama i rasporedu. Kod režima doziranja na nedjelju | |
| dana, primijenjen je irinotekan u dozi od 80 mg/m², nakon toga infuzija folinske kiseline (500 mg/m² kao 2-časovna intravenska infuzija), a zatim 5-FU (2300 mg/m² kao 24-časovna intravenska infuzija) tokom 6 | |
| nedjelja. | |
| | |
| U studiji kombinovane terapije sa 2 režima doziranja opisanih gore u tekstu, efikasnost irinotekana je procijenjena kod 198 liječenih pacijenata: | |
| | |
| +:---------------+:-------------+:----------+:-------------+:----------+:-------------+:----------+ | |
| | | Kombinovani režim | Nedjeljni režim | Režim na 2 nedjelje | | |
| | | | | | | |
| | | (n=198) | (n=50) | (n=148) | | |
| | +--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | | Irinotekan + | 5-FU/FA | Irinotekan + | 5-FU/FA | Irinotekan + | 5-FU/FA | | |
| | | 5-FU/FA | | 5-FU/FA | | 5-FU/FA | | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | Stopa odgovora | 40.8* | 23.1* | 51.2* | 28.6* | 37.5* | 21.6* | | |
| | (%) | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | p-vrijednost | p<0.001 | p=0.045 | p=0.005 | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | Srednje | 6.7 | 4.4 | 7.2 | 6.5 | 6.5 | 3.7 | | |
| | vrijeme do | | | | | | | | |
| | progresije | | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | p-vrijednost | p<0.001 | NS | p<0.001 | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | Srednje | 9.3 | 8.8 | 8.9 | 6.7 | 9.3 | 9.5 | | |
| | trajanje | | | | | | | | |
| | odgovora | | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | p-vrijednost | NS | p=0.043 | NS | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | Srednje | 8.6 | 6. | 8.3 | 6.7 | 8.5 | 5.6 | | |
| | trajanje | | | | | | | | |
| | odgovora i | | 2 | | | | | | |
| | stabilizacije | | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | p-vrijednost | p<0.001 | NS | p=0.003 | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | Srednje | 5.3 | 3.8 | 5.4 | 5.0 | 5.1 | 3.0 | | |
| | vrijeme do | | | | | | | | |
| | neuspjeha | | | | | | | | |
| | liječenja | | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | p-vrijednost | p=0.0014 | NS | p<0.001 | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | Srednje | 16.8 | 14.0 | 19.2 | 14.1 | 15.6 | 13.0 | | |
| | vrijeme | | | | | | | | |
| | preživljavanja | | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | | |
| +----------------+--------------+-----------+--------------+-----------+--------------+-----------+ | |
| | p-vrijednost | p=0.028 | NS | p=0.041 | | |
| +----------------+--------------------------+--------------------------+--------------------------+ | |
| | |
| NS: nije od značaja (Non Significant) | |
| | |
| *: analiza populacije prema protokolu | |
| | |
| U nedjeljnom režimu doziranja, incidenca teške dijareje bila je 44,4% kod pacijenata liječenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 25.6% kod pacijenata liječenih samo 5-FU/FA. Incidenca teške | |
| neutropenije (broj neutrofila <500/mm³) bila je 5.8% kod pacijenata liječenih irinotekanom u kombinaciji sa 5-FU/FA i 2.4% kod pacijenata liječenih samo 5-FU/FA. | |
| | |
| Pored toga, srednje vrijeme do definitivnog pogoršanja opšteg stanja bilo je značajno duže u grupi koja je dobijala kombinaciju sa irinotekanom nego u grupi koja je dobijala samo 5-FU/FA (p=0.046). | |
| | |
| Kvalitet života je procjenjivan u ovoj studiji faze III pomoću EORTC QLQ-C30 upitnika. Vrijeme do definitivnog pogoršanja konstantno je nastupalo kasnije kod irinotekan grupe. Procjena opšteg zdravstvenog | |
| stanja/kvaliteta života bila je nešto bolja u grupi koja je dobijala irinotekan u kombinovanoj terapiji, mada ne značajno; ovo pokazuje da se efikasnost irinotekana u kombinovanoj terapiji može postići bez | |
| uticaja na kvalitet života. | |
| | |
| U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom | |
| | |
| U randomizovanoj, dvostruko-slijepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj studiji faze III procjenjivan je bevacizumab u kombinaciji sa irinotekanom/5-FU/FA kao prva linija terapije za metastaski karcinom kolona | |
| ili rektuma (Studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba kombinaciji irinotekan 5-FU/FA rezultirala je statistički značajnim povećanjem ukupnog preživljavanja. Klinička korist, mjerena ukupnim preživljavanjem, | |
| uočena je u svim unaprijed specificiranim grupama, uključujući i one definisane starosnom dobi, polom, opštim stanjem, lokacijom primarnog tumora, brojem zahvaćenih organa i trajanjem metastatske bolesti. | |
| Pogledati takođe i Sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab. Rezultati efikasnosti Studije AVF2107g su sumirani u tabeli ispod. | |
| | |
| +:---------------------+:------------------------+:------------------------+ | |
| | | AVF2107g | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | | Grupa I | Grupa 2 | | |
| | | | | | |
| | | Irinotekan/5-FU/FA + | Irinotekan/5-FU/FA + | | |
| | | Placebo | bevacizumab¹ | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Broj pacijenata | 411 | 402 | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Ukupno vrijeme | | | | |
| | preživljavanja | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Srednje vrijeme | 15.6 | 20.3 | | |
| | (mjeseci) | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | 95% interval | 14.29-16.99 | 18.46-24.18 | | |
| | povjerenja | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Stepen rizika (HR)² | | 0.660 | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | p-vrijednost | | 0.00004 | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Vrijeme | | | | |
| | preživljavanja bez | | | | |
| | progresije bolesti | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Srednje vrijeme | 6.2 | 10.6 | | |
| | (mjeseci) | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Stepen rizika (HR) | | 0.54 | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | p-vrijednost | | <0.0001 | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Stopa ukupnog | | | | |
| | preživljavanja | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Procenat (%) | 34.8 | 44.8 | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | 95%CI | 30.2-39.6 | 39.9-49.8 | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | p-vrijednost | | 0.0036 | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Dužina odgovora | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | Srednje vrijeme | 7.1 | 10.4 | | |
| | (mjeseci) | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | 25-75 percentil | 4.7-11.8 | 6.7-15.0 | | |
| | (mjeseci) | | | | |
| +----------------------+-------------------------+-------------------------+ | |
| | |
| ¹ 5 mg/kg na svake 2 nedjelje | |
| | |
| ² u odnosu na kontrolnu grupu | |
| | |
| U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom | |
| | |
| EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji na bolesnicima sa metastatičkim kolorektalnim karcinomom | |
| | |
| koji nijesu prethodno primali terapiju za metastatičku bolest, upoređivana je efikasnost kombinacije cetuksimaba | |
| | |
| i irinotekana plus infuzije 5-fluorouracil/ folinska kiselina (5FU/FA) (599 pacijenata) sa istom hemoterapijom u vidu monoterapije (599 pacijenata). Proporcija pacijenata sa KRAS wild-type tumorima u odnosu | |
| na populaciju bolesnika kod kojih se mogao procjenjivati KRAS status je bila 64 %. | |
| | |
| Podaci o efikasnosti dobijeni u ovoj studiji sumirani su na tebeli ispod: | |
| | |
| +:---------------------+:--------------+:--------------+:--------------+:--------------+ | |
| | | Ukupna populacija | KRAS wild-type populacija | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | |
| | Varijabla/statistika | Cetuksimab+ | FOLFIRI | Cetuksimab+ | FOLFIRI | | |
| | | FOLFIRI | (N=599) | FOLFIRI | (N=176) | | |
| | | (N=599) | | (N=172) | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | |
| | ORR | | | | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | |
| | % (95%CI) | 46.9 (42.9, | 38.7 (34.8, | 59.3 (51.6, | 43.2 (35.8, | | |
| | | 51.0) | 42.8) | 66.7) | 50.9) | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | |
| | p-vrijednost | 0.0038 | 0.0025 | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | |
| | PFS | | | | | | |
| +----------------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | |
| | Stepen rizika (95% | 0.85 (0.726, 0.998) | 0.68 (0.501, 0.934) | | |
| | CI) | | | | |
| +----------------------+-------------------------------+-------------------------------+ | |
| | p-vrijednost | 0.0479 | 0.0167 | | |
| +----------------------+-------------------------------+-------------------------------+ | |
| | |
| CI= interval povjerenja, FOLFIRI= irinotekan+ infuzija 5-FU/FA, ORR= objective response rate (pacijenti sa kompletnim ili parcijalnim odgovorom), PFS= progression-free survival time (vrijeme preživljavanje | |
| bez progresije bolesti) | |
| | |
| U kombinovanoj terapiji sa kapecabinom | |
| | |
| Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije III faze (CAIRO) podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj | |
| | |
| dozi od 1000 mg/m2 tokom 2 nedjelje, svake 3 nedjelje, u kombinaciji sa irinotekanom kao terapija prve linije za pacijente sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. 820 bolesnika je bilo randomizovano da | |
| prima ili | |
| | |
| sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410). Sekvencijalna terapija se sastojala od terapije | |
| | |
| prve linije kapecitabinom (1250 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana), terapiju druge linije irinotekanom (350 mg/m² 1. dana) i terapiju treće linije kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m² dva puta dnevno | |
| tokom 14 | |
| | |
| dana) sa oksaliplatinom (130 mg/m² 1. dana). Kombinovana terapija se sastojala od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) kombinovano sa irinotekanom (250 mg/m² 1. | |
| dana) (XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m² dva puta dnevno tokom 14 dana) plus oksaliplatin (130 mg/m² 1. dana). Svi ciklusi terapije bili su primjenjivani u intervalima od po 3 | |
| nedjelje. U terapiji prve linije, srednje vrijeme preživljavanja bez progresije u ukupnoj populaciji bolesnika u studiji (intent-to-treat) bilo je 5.8 mjeseci (95% CI, 5.1 – 6.2 mjeseca) za monoterapiju | |
| kapecitabinom, a 7.8 mjeseci (95% CI, 7.0 – 8.3 mjeseca) za XELIRI (p=0.0002). | |
| | |
| Podaci iz jedne međuanalize multicentrične, randomizovane, kontrolisane studije II faze (AIO KRK 0604) | |
| | |
| podržavaju primjenu kapecitabina u početnoj dozi od 800 mg/m² tokom 2 nedjelje svake 3 nedjelje, u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prva linija terapije za pacijente sa metastatskim | |
| kolorektalnim karcinomom. 115 bolesnika je bilo randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom ( XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin ( 800 mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje | |
| praćene periodom odmora od 7 dana), irinotekan ( 200 mg/m² ka 30-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje); ukupno 118 | |
| bolesnika je bilo | |
| | |
| randomizovano na terapiju kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom plus bevacizumab: kapecitabin (800 | |
| | |
| mg/m² dva puta dnevno tokom 2 nedjelje praćene periodom odmora od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m² kao 2- | |
| | |
| satna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje), i bevacizumab (7.5 mg/kg kao 30- do 90-minutna infuzija 1. dana, svake 3 nedjelje). Vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti poslije 6 mjeseci je bilo 80% u | |
| ukupnoj | |
| | |
| populaciji bolesnika (intent-to-treat) (XELIRI plus bevacizumab) prema 74% (XELOX plus bevacizumab). Ukupna stopa | |
| | |
| odgovora (kompletan odgovor plus parcijalni odgovor) je bila 45% (XELOX plus bevacizumab) prema 47% | |
| | |
| (XELIRI plus bevacizumab). | |
| | |
| U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog karcinoma | |
| | |
| Studije kliničke faze II/III su sprovedene kod 980 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedjelje, a koji su imali kolorektalni karcinom koji nije odreagovao na prethodnu terapiju 5-FU. Efikasnost | |
| irinotekana je procjenjivana kod 765 pacijenata sa dokumentovanom progresijom na 5-FU pri ulasku u studiju. | |
| | |
| +:--------------------+:------------+:------------+:-------------+:------------+:------------+:-------------+ | |
| | | Faza III | | |
| | +------------------------------------------+------------------------------------------+ | |
| | | Irinotekan vs. potporne mjere | Irinotekan vs. 5-FU | | |
| | +-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ | |
| | | Irinotekan | Potporne | p-vrijednost | Irinotekan | 5-FU | p-vrijednost | | |
| | | | mjere n=90 | | | | | | |
| | | n=183 | | | n=127 | n=129 | | | |
| +---------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ | |
| | Preživljavanje bez | n.a. | n.a. | | 33.5* | 26.7 | p=0.03 | | |
| | progresije nakon 6 | | | | | | | | |
| | mjeseci (%) | | | | | | | | |
| +---------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ | |
| | Preživljavanje | 36.2* | 13.8 | p=0.0001 | 44.8* | 32.4 | p=0.0351 | | |
| | nakon 12 mjeseci | | | | | | | | |
| | (%) | | | | | | | | |
| +---------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ | |
| | Srednje vrijeme | 9.2* | 6.5 | p=0.0001 | 10.8* | 8.5 | p=0.0351 | | |
| | preživljavanja | | | | | | | | |
| | (mjeseci) | | | | | | | | |
| +---------------------+-------------+-------------+--------------+-------------+-------------+--------------+ | |
| | |
| n.a: ne primjenjuje se | |
| | |
| *:statistički značajna razlika | |
| | |
| U studiji faze II, sprovedene kod 455 pacijenata prema režimu doziranja na svake 3 nedjelje, preživljavanje bez progresije nakon 6 mjeseci bilo je 30%, a srednje vrijeme preživljavanja bilo je 9 mjeseci. | |
| Srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 18 mjeseci. | |
| | |
| Pored toga, kod 304 pacijenta je sprovedena ne-komparativna studija faze II koji su liječeni prema režimu doziranja na nedjelju dana, u dozi od 125 mg/m² primijenjene kao intravenska infuzija tokom 90 | |
| minuta, tokom 4 uzastopne nedjelje, nakon čega je uslijedila pauza od 2 nedjelje. U ovim studijama, srednje vrijeme do progresije bolesti bilo je 17 nedjelja a srednje vrijeme preživljavanja 10 mjeseci. | |
| Sličan bezbjednosni profil je uočen pri doziranju jednom nedjeljno kod 193 pacijenta pri početnoj dozi od 125 mg/m², u poređenju sa režimom doziranja na svake 3 nedjelje. Srednje vrijeme do pojave prve tečne | |
| stolice bilo je 11.dana. | |
| | |
| U kombinaciji sa cetuksimabom nakon neuspjeha citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan | |
| | |
| U dvije kliničke studije je ispitivana efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana. Ukupno 365 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom sa ekspresijom receptora za epidermalni faktor rasta | |
| (EGFR), a nakon neuspješne citotoksične terapije koja je uključivala irinotekan i koji su imali minimalni opšti status po Karnofskom 60, ali od kojih je najveći broj pacijenata imao opšti status po | |
| Karnofskom ≥80, dobijalo je kombinovanu terapiju. | |
| | |
| EMR 62 202-007: Ova randomizovana studija upoređivala je kombinaciju cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) u odnosu na monoterapiju cetuksimabom (111 pacijenata). | |
| | |
| IMCL CP02-9923: Ova otvorena studija sa jednom grupom ispitanika ispitivala je kombinovanu terapiju kod 138 pacijenata. | |
| | |
| Podaci o efikasnosti iz ovih studija sažeto su prikazani u tabeli ispod: | |
| | |
| +:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+ | |
| | Studija | N | ORR | DCR | PFS (mjeseci) | OS (mjeseci) | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | | | n (%) | 95% CI | Srednji | 95% CI | Srednji | 95% CI | Srednji | 95% CI | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Cetuksamab + Irinotekan | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | EMR 62 202-007 | 218 | 50 | 17.5, | 121 | 48.6, 62.2 | 4.1 | 2.8, | 8.6 | 7.6, | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | (22.9) | 29.1 | (55.5) | | | 4.3 | | 9.6 | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | IMCL CP02-9923 | 138 | 21 | 9.7, | 84 | 52.2, 69.1 | 2.9 | 2.6, | 8.4 | 7.2, | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | (15.2) | 22.3 | (60.9) | | | 4.1 | | 10.3 | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | Cetuksimab | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | EMR 62 202-007 | 111 | 12 | 5.7, | 36 | 23.9, 42.0 | 1.5 | 1.4, | 6.9 | 5.6, | | |
| | | | | | | | | | | | | |
| | | | (10.8) | 18.1 | (32.4) | | | 2.0 | | 9.1 | | |
| +----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ | |
| | |
| CI= interval povjerenja, DCR= stepen kontrole bolesti (pacijenti sa kompletnim odgovorom, djelimičnim odgovorom, ili stabilnom bolešću tokom najmanje 6 mjeseci), ORR= objektivna stopa odgovora (pacijenti sa | |
| kompletnim odgovorom ili djelimičnim odgovorom), OS= ukupno vrijeme preživljavanja, PFS= vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti. | |
| | |
| Kombinovana terapija cetuksimaba i irinotekana bila je superiornija u odnosu na monoterapiju cetuksimabom, u | |
| | |
| odnosu na objektivnu stopu odgovora (ORR), stepen kontrole bolesti (DCR) i vrijeme preživljavanja bez progresije bolesti (PFS). U randomiziranoj studiji, nisu prikazani efekti na ukupno vrijeme | |
| preživljavanja (HR | |
| | |
| 0,91; p = 0,48). | |
| | |
| Farmakokinetički/farmakodinamski podaci | |
| | |
| Intenzitet glavnih toksičnosti uočenih kod irinotekana (npr. leukoneutropenija i dijareja) povezan je sa izloženošću (PIK) matičnom lijeku i metabolitu SN-38. U monoterapiji su zabilježene značajne | |
| korelacije između hematološke toksičnosti (smanjenje broja leukocita i neutrofila pri najnižim vrijednostima) i intenziteta dijareje i PIK vrijednosti irinotekana i metabolita SN-38. | |
| | |
| Pacijenti sa smanjenom aktivnošću uridin-difosfat-glukuroniltransferaze 1A1 (UGT1A1) | |
| | |
| Uridin difosfat-glukuroniltransferaze 1A1 (UGT1A1) je uključen u metabolizam deaktivacije SN-38, aktivni metabolit irinotekana u inaktivni SN-38 glukuronid (SN-38G). UGT1A1 gen je izrazito polimorfan, što | |
| rezultuje različitim kapacitetom metabolizma između individua. Jedna specifična varijacija UGT1A1 gena uključuje polimorfizam u promoternom regionu poznatom kao UGT1A1*28 varijacija. Ova varijacija i ostali | |
| kongenitalni deficiti u ekspreciji UGT1A1 (kao što je Crigler-Najjar i Gilbertov sindrom) povezani su sa smanjenom aktivnošću enzima. Podaci iz meta analize ukazuju da su osobe sa Crigler-Najjar sindromom | |
| (tip 1 i 2) ili oni koji su homozigoti za UGT1A1*28 alele (Gilbertov sindrom) pod povećanim rizikom od hematološke toksičnosti (gradus 3 i 4) nakon primjene irinotekana u srednjim ili visokim dozama (>150 | |
| mg/m²). Povezanost UGT1A1 genotipa i pojave dijareje uzrokovane irinotekanom nije utvrđena. | |
| | |
| Pacijenti za koje se zna da su homozigoti za UGT1A1*28 treba da dobijaju uobičajene indikovane doze irinotekana. Međutim, ove pacijente treba pratiti zbog hematološke toksičnosti. Smanjene početne doze | |
| irinotekana treba uzeti u obzir kod pacijenata kod kojih se javila hematološka toksičnost sa prethodnom terapijom. Tačno smanjenje početne doze kod ove populacije pacijenata nije utvrđena, a naredne | |
| modifikacije | |
| | |
| doze moraju se bazirati na podnošljivosti terapije (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4). | |
| | |
| Do danas nema dovoljno podataka za donošenje zaključka o kliničkom uticaju UGT1A1 genotipa. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci | |
| | |
| U studiji faze I kod 60 pacijenata sa režimom doziranja od 100-750 mg/m² kao 30-minutna intravenska infuzija, na svake 3 nedjelje, irinotekan je pokazao bifazni ili trofazni profil eliminacije. Srednji | |
| plazma klirens bio je 15 L/h/ m² i volumen distribucije u ravnotežnom stanju (Vss): 157 L/m². Srednje plazma poluvrijeme prve faze | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| trofaznog modela bilo je 12 minuta, druge faze 2.5 sata i terminalni poluživot bio je 14.2 sati. SN-38 je pokazao bifazni model eliminacije sa srednjim terminalnim poluvremenom eliminacije od 13.8 sati. Na | |
| kraju infuzije, pri preporučenoj dozi od 350 mg/m², srednje maksimalne plazma koncentracije irinotekana i SN-38 bile su 7.7 μg/ml odnosno 56 ng/ml, i srednje vrijednosti PIK-a bile u 34 μg/ml odnosno 451 | |
| ng.h/ml. Generalno je uočena velika inter-individualna varijabilnost farmakokinetičkih parametara za SN-38. | |
| | |
| Analiza populacione farmakokinetike irinotekana je sprovedena kod 148 pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, liječenih različitim terapijskim režimima i različitim dozama u studiji faze II. | |
| Farmakokinetički parametri procijenjeni trodjelnim modelom bili su slični onima uočenim u studiji faze I. Sve studije su pokazale da se izloženost irinotekanu (CPT-11) i SN-38 proporcionalno povećava sa | |
| CPT-11 primijenjenom dozom; njihova farmakokinetika ne zavisi od broja prethodnih ciklusa i od primijenjenog režima doziranja. | |
| | |
| In vitro, procenat vezivanja za proteine plazme irinotekana i SN-38 bio je 65% odnosno 95%. | |
| | |
| Studije balansa mase i metabolizma sa 14C-obilježenim lijekom pokazale su da se više od 50% intravenski primijenjenog irinotekana izlučuje kao neizmijenjeni lijek, 33% putem fecesa uglavnom preko žuči i 22% | |
| putem urina. | |
| | |
| Svaki od dva metabolička puta predstavlja najmanje 12% doze: | |
| | |
| - Hidroliza putem karboksilesteraze u aktivni metabolit SN-38, SN-38 se uglavnom eliminiše glukuronidacijom, i dalje izlučuje putem žuči i bubrega (<0.5% doze irinotekana). SN-38 glukuronit se kasnije | |
| vjerovatno hidrolizuje u crijevima. | |
| | |
| - Citohrom P450 3A enzim-zavisna oksidacija dovodi do otvaranja spoljašnjeg piperidinskog prstena sa formiranjem APC (derivat aminopentanoične kiseline) i NPC (primarni amin derivat) (vidjeti odjeljak 4.5). | |
| | |
| Neizmijenjeni irinotekan je glavni entitet u plazmi, nakon čega slijede APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ima značajnu citotoksičnu aktivnost. | |
| | |
| Klirens irinotekana se smanjuje za oko 40% kod pacijenata sa bilirubinemijom između 1.5 i 3 x ULN. Kod prvih pacijenata, doza irinotekana od 200 mg/m² dovodi do izloženosti lijeka u plazmi koja je uporediva | |
| sa onom koja je zabilježena pri dozi od 350 mg/m² kod pacijenata sa karcinomom sa normalnim vrijednostima parametara jetre. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Pokazano je da su irinotekan i SN-38 mutageni in vitro u testu hromozomskih aberacija u CHO ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu kod miševa. | |
| | |
| Međutim, pokazano je da nemaju mutageni potencijal u Ames testu. | |
| | |
| Kod pacova tretiranih jednom nedjeljno tokom 13 nedjelja pri maksimalnoj dozi od 150 mg/m² (što je manje od polovine preporučene doze kod ljudi), 91 nedjelju nakon završetka terapije nisu prijavljeni tumori | |
| vezani za liječenje. | |
| | |
| Studije toksičnosti pojedinačne doze i ponavljanih doza sprovedene su kod miševa, pacova i pasa. Glavni toksični efekti uočeni su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa je prijavljena kasna dijareja | |
| povezana sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne mukoze. Takođe je uočena alopecija kod pasa. Težina ovih efekata bila je dozno-zavisna i reverzibilna. | |
| | |
| Reprodukcija | |
| | |
| Irinotekan je bio teratogen kod pacova i kunića u dozama koje su niže od humanih terapijskih doza. Kod pacova, mladunci rođeni od tretiranih životinja pored spoljašnjih anomalija pokazali su i smanjenje | |
| fertiliteta. Ovo nije viđeno kod morfološki normalnih mladunaca. Kod skotnih pacova postojalo je smanjenje težine placente, a kod tek rođenih mladunaca smanjenje fetalne vijabilnosti i porast poremećaja | |
| ponašanja. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Sorbitol; | |
| | |
| Mlečna kiselina; | |
| | |
| Natrijum hidroksid; | |
| | |
| Hlorovodonična kiselina; | |
| | |
| Voda za injekciju. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Lijek Irinotesin ne smije se miješati sa ostalim ljekovima, osim onih koji su pomenuti u odjeljku 6.6 (vidjeti takođe odjeljak 4). | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 6.3. Rok upotrebe | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Prije otvaranja bočice: 3 godine | |
| | |
| Nakon otvaranja bočice: Nakon prvog otvaranja, sadržaj bočice treba odmah upotrijebiti. | |
| | |
| Nakon razblaženja: Hemijska i fizička stabilnost proizvoda rastvorenog u propisanim rastvaračima potvrđena je za period od 24 sata na 30˚C ±2˚C/65% ±5% RH i za period od 48 sati na 2-8ºC. Sa mikrobiloške | |
| tačke gledišta, razblažen rastvor treba odmah primijeniti. Ako se odmah ne upotrijebi, odgovornost za vrijeme i uslove čuvanja prije upotrebe preuzima korisnik, a ono ne bi smjelo da bude duže od 24 sata na | |
| 2-8ºC,osim ako se rastvaranje vrši pod kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Čuvati u originalnom pakovanju radi zaštite od svjetlosti. | |
| | |
| Za uslove čuvanja razblaženog lijeka, vidjeti odjeljak 6.3. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| IRINOTESIN® 40 mg: | |
| | |
| Bočica od tamnog stakla (tip I) sa zatvaračem od brombutil gume (tipI) I metalnom kapicom od aluminijuma sa polipropilenskim diskom .Veličina pakovanja: 1x2ml. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez plastičnog | |
| postolja za držanje bočice i providnog zaštitnog omotača. Jedna bočica se pakuje u složivu kartonsku kutiju. | |
| | |
| IRINOTESIN® 100 mg: | |
| | |
| Bočica od tamnog stakla (tip I) sa zatvaračem od brombutil gume (tipI) I metalnom kapicom od aluminijuma sa polipropilenskim diskom .Veličina pakovanja: 1x5ml. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez plastičnog | |
| postolja za držanje bočice i providnog zaštitnog omotača. Jedna bočica se pakuje u složivu kartonsku kutiju. | |
| | |
| IRINOTESIN® 500 mg: | |
| | |
| Bočica od tamnog stakla (tip I) sa zatvaračem od brombutil gume (tipI) I metalnom kapicom od aluminijuma sa polipropilenskim diskom .Veličina pakovanja: 1x25ml. Bočice mogu biti pakovane sa ili bez | |
| plastičnog postolja za držanje bočice i providnog zaštitnog omotača. Jedna bočica se pakuje u složivu kartonsku kutiju. | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Rukovanje | |
| | |
| Kao i kod svih citostatika, potreban je oprez prilikom rukovanja ovim lijekom. Rastvaranje treba, pod aseptičkim uslovima, da sprovede obučena osoba u specijalno opremljenom prostoru. Potrebno je preduzeti | |
| mjere opreza kako bi se izbjegao kontakt sa kožom ili mukoznim membranama. Neophodno je nošenje zaštitnih naočara, maske i rukavica. U slučaju da je koža bila u kontaktu sa lijekom, zahvaćeni dio kože treba | |
| isprati velikom količinom tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, temeljno isprati zahvaćeni dio vodom. | |
| | |
| Instrukcije za rastvaranje | |
| | |
| Ovaj lijek je za intravensku primjenu, samo nakon rastvaranja sa jednim od preporučenih rastvora- infuzioni rastvor NaCl 0.9% ili infuzioni rastvor glukoze 5%. Izvucite potrebnu količinu lijeka iz bočice pod | |
| aseptičnim uslovima koristeći graduisani špric i ubrizgajte ga u 250 ml infuzionog rastvora (kesa ili boca). Infuzioni rastvor treba dobro promiješati kružnim pokretom ruke. | |
| | |
| Ako se, nakon rekonstitucije, jave precipitati u bočici ili infuziji, lijek se ne smije koristiti, ali se mora odložiti u skladu sa smjernicama za odlaganje citostatika. | |
| | |
| Instrukcije o zaštiti | |
| | |
| 1. Koristiti zaštitnu komoru; neophodno je nošenje zaštitnih rukavica i zaštitnog mantila. Ako zaštitna komora nije dostupna, potrebno je koristiti zaštitnu masku i zaštitne naočare. | |
| | |
| 2. Otvorene kontejnere, npr. injekcione bočice i infuzione boce, upotrijebljene kanile, špriceve, katetere, tubuse i ostatke citostatika treba smatrati opasnim otpadom i odložiti ga prema lokalnim | |
| smjernicama za rukovanje opasnim materijalima. | |
| | |
| 3. U slučaju prolivanja, pratite sljedeće smjernice: | |
| | |
| - nosite zaštitnu odjeću, | |
| | |
| - pokupite polomljeno staklo i odložite u kontejner za opasni materijal, | |
| | |
| - kontaminirane radne površine treba pravilno isprati velikom količinom hladne vode, | |
| | |
| - Oprane radne površine zatim treba temeljno obrisati i materijal korišćen za brisanje treba odložiti kao | |
| | |
| opasni materijal. | |
| | |
| 4. U slučaju da je koža bila u kontaktu sa lijekom, zahvaćeni dio kože treba isprati velikom količinom tekuće vode, a zatim oprati sapunom i vodom. U slučaju kontakta sa mukoznim membranama, temeljno | |
| isperite vodom zahvaćeni dio. Ako osjećate bilo kakvu nelagodnost, obratite se ljekaru. | |
| | |
| 5. U slučaju kontakta sa očima, temeljno ih operite velikom količinom vode. Odmah se obratite oftalmologu. | |
| | |
| Odlaganje | |
| | |
| Cjelokupan materijal koji je korišćen prilikom pripremanja/primjene ili koji je na bilo koji drugi način bio u kontaktu sa irinotekanom, treba odložiti u skladu sa lokalnim smjernicama o rukovanju | |
| citotoksičnim ljekovima. | |
| | |
| 6.7. Režim izdavanja lijeka | |
| | |
| Ograničen recept | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Evropa Lek Pharma doo | |
| | |
| Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE / OBNOVE DOZVOLE | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 40 mg/2 ml, bočica staklena, 1x2 ml: 2030/15/502 - 5274 | |
| | |
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 ml, bočica staklena, 1x5 ml: 2030/15/503 - 5275 | |
| | |
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/25 ml, bočica staklena, 1x25 ml: 2030/15/504 - 5276 | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 40 mg/2 ml, bočica staklena, 1x2 ml: 03.12.2015. godine | |
| | |
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 100 mg/5 ml, bočica staklena, 1x5 ml: 03.12.2015. godine | |
| | |
| Irinotesin®, koncentrat za rastvor za infuziju, 500 mg/25 ml, bočica staklena, 1x25 ml: 03.12.2015. godine | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| 10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+
| Decembar, 2015. godine | |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+----------------+