Irinotecan uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Irinotecan Qilu, 40 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Irinotecan Qilu, 100 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: irinotekan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan
hidrohlorid, trihidrata (što odgovara 17,33 mg irinotekana).
Irinotecan Qilu 40 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sa 2 ml sadrži 40 mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata
(što je ekvivalentno 34.66 mg irinotekana).
Irinotecan Qilu 100 mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sa 5 ml sadrži 100 mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata
(što je ekvivalentno 86.65 mg irinotekana).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedn ml koncentrata sadrži sadrži 45 mg sorbitola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Blijedo žut, bistar vodeni rastvor bez vidljivih čestica, sa pH
vrijednošću između 3.0 i 3.8.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Irinotecan Qilu je indikovan kod odraslih.
Irinotecan Qilu je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim
kolorektalnim karcinomom:
- u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod
pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu
bolest;
- u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspješno liječeni
standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.
U kombinaciji sa cetuksimabom, Irinotecan Qilu je indikovan za liječenje
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS divljeg tipa,
koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal
growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju
za metastatsku bolest ili su neuspješno liječeni citotoksičnom terapijom
koja je uključivala i irinotekan (pogledati dio 5.1).
U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom,
Irinotecan Qilu je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.
U kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, Irinotecan Qilu
je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjenjuje se isključivo kod odraslih. Irinotecan Qilu rastvor za
infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.
Preporučeno doziranje
U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno liječeni):
Preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu je 350 mg/m2, primijenjena u
vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u tri nedelje
(pogledati djelove 4.4 i 6.6).
U kombinaciji sa drugim ljekovima (za pacijente koji nisu prethodno
liječeni):
Bezbjednost i efikasnost lijeka Irinotecan Qilu u kombinaciji sa
5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid – FA)
ispitani su prema sledećem protokolu (pogledati dio 5.1):
- Irinotecan Qilu plus 5FU/FA jednom u dvije nedelje.
Preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu je 180 mg/m2, primijenjena u
vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u dvije nedelje,
posle koje slijede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.
Za doziranje i način primjene cetuksimaba, kada se cetuksimab
primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati
odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lijek.
Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima
prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne smije
primijeniti prije nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije
cetuksimaba.
Kada su u pitanju doziranje i način primjene bevacizumaba, treba
pogledati sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.
Za doziranje i način primjene u kombinaciji sa kapecitabinom pogledati
dio 5.1 i sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.
Prilagođavanje doziranja:
Irinotecan Qilu treba primjenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka,
odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih dejstava na gradus 0 ili
1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane
terapijom.
Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza lijeka Irinotecan Qilu,
kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u liječenju), treba da se smanji u
skladu sa najtežim gradusom neželjenih dejstava koji su registrovani
tokom prethodne infuzije. Liječenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da
bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava izazvanih terapijom.
Pri pojavi sledećih neželjenih dejstava, doze ljekova (Irinotecan Qilu,
kao i 5FU, ukoliko se koristi)
treba smanjiti za 15-20%:
- hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija
(neutropenija gradusa 3-4 i
povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija
(gradusa 4)).
- nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).
Preporuke za promjenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa
irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom lijeku.
Kada se Irinotecan Qilu primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod
pacijenta starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje
početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema sažetku
karakteristika lijeka za kapecitabin. Kod primjene kombinacije ovih
ljekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u sažetku
karakteristika lijeka za kapecitabin.
Trajanje terapije
Liječenje lijekom Irinotecan Qilu treba nastaviti sve dok ne dođe do
objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
U monoterapiji: Početnu dozu lijeka Irinotecan Qilu treba odrediti na
osnovu nivoa bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice
normalnih vrijednosti) kod pacijenata sa performans statusom≤ 2. Kod
takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom
većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (pogledati dio 5.2), a
rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod takvih pacijenata
treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.
- Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su do 1,5 puta veći od
gornje granice normalnih
vrijednosti, preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu iznosi 350 mg/m2.
- Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje
granice normalnih
vrijednosti, preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu iznosi 200 mg/m2.
- Pacijenti čiji nivo bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu
normalnih vrijednosti ne bi
trebalo liječiti lijekom Irinotecan Qilu (pogledati djelove 4.3 i
4.4).
Nema podataka o liječenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lijekom
Irinotecan Qilu u kombinaciji sa drugim ljekovima.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Primjena lijeka Irinotecan Qilu se ne preporučuje kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, jer nisu sprovedene studije sa ovom
populacijom pacijenata (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti
Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu
sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija
u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj mjeri smanjene biološke
funkcije. Ova grupa pacijenata zahtijeva intenzivniji nadzor (pogledati
dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Irinotecan Qilu kod djece još
uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Potreban je oprez pri rukovanju i primjeni lijeka.
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva
(pogledati dio 4.4).
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Dojenje (pogledati dio 4.6).
- Bilirubin povećan više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih
vrijednosti (pogledati dio
4.4).
- Teško oštećenje koštane srži.
- Performans status (prema skali Svjetske zdravstvene organizacije) > 2.
- Istovremena primjena sa preparatima koji sadrže kantarion (pogledati
dio 4.5).
- Primjena živih atenuisanih vakcina (pogledati dio 4.5).
Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili
kapecitabin treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove ljekove.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upotrebu lijeka Irinotecan Qilu treba ograničiti na jedinice
specijalizovane za primjenu citotoksičnih ljekova, a Irinotecan Qilu
treba primjenjivati samo pod nadzorom ljekara posebno obučenih za
hemioterapiju maligniteta
Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, Irinotecan
Qilu treba propisati u sledećim slučajevima samo posle odmjeravanja
odnosa očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:
- kod pacijenata sa nekim faktorom rizika, posebno kod onih sa
performans statusom koji je jednak
2 (skala Svjetske zdravstvene organizacije).
- u određenim, rijetkim slučajevima gdje se smatra malo vjerovatnim da
se pacijenti pridržavaju
preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih događaja (u
slučaju pojave odložene dijareje,
kada terapija dijareje treba da počne odmah, traje dovoljno dugo i da
uključuje veliku količinu
tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je striktni intrahospitalni
nadzor.
Kada se Irinotecan Qilu koristi u monoterapiji, obično se propisuje
tronedeljni režim (davanje lijeka jednom u tri nedelje). Međutim, treba
uzeti u obzir i primjenu lijeka svake nedelje (pogledati dio 5) kod
pacijenata koji zahtijevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji
poseban rizik od teške neutropenije.
Odložena dijareja
Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje
dolazi više od 24 h posle primjene lijeka Irinotecan Qilu i u bilo kom
momentu prije sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se
javljala s medijanom od 5 dana posle infuzije lijeka Irinotecan Qilu.
Pacijenti treba smjesta da obaveste ljekara o pojavi ove dijareje i da
odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.
Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već
bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa
hiperleukocitozom na početku liječenja, zatim pacijenti sa performans
statusom ≥2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne sprovede odgovarajuća
terapija, dijareja može biti opasna po život, posebno kod pacijenata
koji istovremeno imaju i neutropeniju.
Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike
količine tečnosti (napitaka) sa elektrolitima i smjesta započne sa
odgovarajućom terapijom dijareje. Terapiju dijareje propisuje odjeljenje
na kome je primijenjen lijek Irinotecan Qilu. Posle otpusta iz bolnice,
pacijent treba da se snadbije propisanim lijekom, tako da može da
započne liječenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba
da izvijeste o pojavi dijareje svog ljekara ili odjeljenje gdje se lijek
Irinotecan Qilu primjenjuje.
Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih
doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). U
neizmijenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12 h nakon poslednje
tečne stolice. Ni u kom slučaju ove doze loperamida ne treba davati duže
od 48 h bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti
terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 h.
Terapiju dijareje treba dopuniti profilaktičkom primjenom antibiotika
širokog spektra kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju
(broj neutrofila < 500 ćelija/mm3).
Osim antibiotske terapije, u liječenju dijareje preporučuje se i
hospitalizacija u sledećim slučajevima:
- dijareja udružena sa groznicom;
- teška dijareja (koja zahtijeva intravensku rehidrataciju);
- dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim
dozama loperamida.
Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata
koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.
Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje
doze za naredne cikluse (pogledati dio 4.2).
Hematologija
U kliničkim studijama, učestalost neutropenije gradusa 3 i 4 prema
NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su
prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu
na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Vjerovatnoća pojave
neutropenije gradusa 3 i 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim
bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku liječenja takođe
je značajno veća nego kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina manjim
od 1,0 mg/dL.
Svake nedelje treba redovno kontrolisati cjelokupnu krvnu sliku tokom
liječenja lijekom Irinotecan Qilu. Pacijenti treba da budu upoznati sa
rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave groznice. Febrilnu
neutropeniju (temperatura > 38 °C i broj neutrofila≤ 1000 ćelija/mm3)
treba odmah liječiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za
intravensku primjenu.
Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se
smanjenje doze za sledeći ciklus davanja lijeka (pogledati dio 4.2).
Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i
hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola cjelokupne krvne slike kod
pacijenata sa teškom dijarejom.
Pacijenti sa smanjenim djelovanjem enzima UGT1A1
Pacijente za koje se zna da slabo metaboliziraju UGT1A1, kao što su
pacijenti sa Gilbertovim sindromom (npr. homozigotni za varijaciju
UGT1A1*28 ili *6), izloženi su povećanom riziku od teške neutropenije i
dijareje nakon liječenja irinotekanom. Ovaj se rizik povećava sa
porastom doze irinotekana. Iako nije ustanovljeno precizno smanjenje
doze za početnu dozu, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana
kod pacijenata koji slabo metaboliziraju UGT1A1, posebno kod pacijenata
kod kojih se primjenjuju doze od >180 mg/m2 ili nemoćnih pacijenata. Kod
ove populacije pacijenata potrebno je uzeti u obzir važeće kliničke
smjernice za preporuke za doziranje. Kasnije doze mogu se povećati
zavisno od toga kako svaki pojedinačni pacijent podnosi liječenje.
Genotipizacija UGT1A1 može se koristiti za identifikaciju pacijenata
izloženih povećanom riziku od teške neutropenije i dijareje, ali
klinička korisnost genotipizacije prije liječenja je neizvjesna, jer
polimorfizam AGT1A1 ne obuhvata sve oblike toksičnosti zabilježene kod
terapije irinotekanom (pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Funkciju jetre treba testirati na početku liječenja i prije svakog
ciklusa.
Cjelokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata
sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice
normalnih vrijednosti, zbog smanjenog klirensa irinotekana i povećanog
rizika od hematotoksičnosti kod tih pacijenata (pogledati dio 5.2). Za
pacijente sa nivoima bilirubina koji su > 3 puta povećani u odnosu na
gornju granicu normalnih vrijednosti, pogledati dio 4.3.
Mučnina i povraćanje
Preporučuje se profilaktička primjena antiemetika prije svakog ciklusa
primjene lijeka Irinotecan Qilu. Mučnina i povraćanje su često
prijavljivani. Pacijente sa povraćanjem udruženim sa odloženom dijarejom
treba što prije hospitalizovati u cilju liječenja.
Akutni holinergički sindrom
Ukoliko dođe do akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao pojava
rane dijareje, uz brojne druge znake i simptome kao što su znojenje,
grčevi u trbuhu, mioza i salivacija), potrebno je primijeniti
atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije kontraindikovan
(pogledati dio 4.8).
Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primjene infuzije
irinotekana, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom
aktivnošću nepromijenjenog lijeka i da se češće javljaju pri primjeni
većih doza irinotekana.
Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su
imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se
profilaktička primjena atropin-sulfata uz naredne doze lijeka Irinotecan
Qilu.
Respiratorni poremećaji
Povremeno, tokom liječenja irinotekanom može doći do pojave
intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima.
Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna.
Faktori rizika koji su vjerovatno povezani sa razvojem intersticijalne
bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih ljekova,
radioterapiju i primjenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je
intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima
rizika prije i tokom liječenja irinotekanom.
Ekstravazacija
Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, primjenu lijeka treba
sprovoditi sa oprezom kako ne bi došlo do ekstravazacije, a mjesto
primjene infuzije treba pratiti kako bi se uočili znaci inflamacije.
Ukoliko se pojavi ekstravazacija, preporučuje se ispiranje i stavljanje
leda na mjesto primjene.
Stariji pacijenti
Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre,
potrebna je opreznost pri izboru
doza lijeka Irinotecan Qilu kod ove grupe pacijenata (pogledati dio
4.2).
Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva
Pacijenti ne smiju primati lijek Irinotecan Qilu sve dok traje
opstrukcija crijeva (pogledati dio 4.3).
Funkcija bubrega
Zabilježeno je povećanje vrijednosti kreatinina u serumu ili azota u
krvi poreklom iz uree. Zabilježeni su i slučajevi akutne bubrežne
insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama
usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili
dijarejom. Takođe su prijavljeni i ritki slučajevi poremećaja funkcije
bubrega usled sindroma lize tumora.
Radioterapija
Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male
karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primjene
irinotekana. Potreban je oprez prilikom liječenja pacijenata koji su
prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene
koštane srži tokom 6 nedelja prije započinjanja terapije irinotekanom).
Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio
4.2).
Kardiološki poremećaji
Nakon terapije irinotekanom zabilježeni su događaji povezani sa
ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka
oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su
prethodno primali citotoksičnu terapiju (pogledati dio 4.8).
Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je
intezivno pratiti i preduzeti mjere u cilju smanjivanja svih faktora
rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i
hiperlipidemija).
Vaskularni poremećaji
Primjena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim
događajima (plućna embolija, tromboza vena i tromboembolija arterija)
kod pacijenata koji pored postojeće neoplazme imaju višestruke faktore
rizika.
Ostalo
Istovremena primjena irinotekana sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol)
ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital,
fenitoin) može izmijeniti metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati
(pogledati dio 4.5).
Rijetki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili
cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode
dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.
Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu/muškaraca
Žene u reproduktivnom periodu, zbog potencijalne genotoksičnosti moraju
da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 6 mjeseci nakon
završetka terapije.
Muškarci sa ženskim partnerima u reproduktivnom period zbog potencijalne
genotoksičnosti moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije
i 3 mjeseca nakon završetka terapije, (pogledati dio 4.6).
Dojenje
Zbog mogućnosti pojave neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje treba
prekinuti tokom terapije lijekom Irinotecan Qilu (pogledati djelove 4.3
i 4.6)
Ovaj lijek sadrži sorbitol (pogledati dio 2). Sorbitol je izvor
fruktoze. Pacijenti sa naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne
smiju koristiti ovaj lijek ukoliko nije strogo neophodno.
Kod beba i djece mladje od 2 godine možda još uvijek nije
dijagnostikovano nasledno oboljenje intolerancije na fruktozu. Ljekovi
koji sadrže fruktozu kada se primijene intravenski mogu imati po život
opasna dejstva kod pacijenata sa naslednim oboljenjem intolerancije na
fruktozu- kod njih se ne smije primijeniti ovaj lijek osim ako postoji
velika kliniča potreba i nema alternative.
Detaljna anamneza u vezi sa simptomima intolerancije na fruktozu se mora
uzeti od svakog pacijenta prije nego što mu se da ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po dozi, tj suštinski
je “bez natrijuma”
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena ljekova koja je kontraindikovana (pogledati dio
4.3)
Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita
irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5),
u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m2 bio primijenjen u kombinaciji
sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do
smanjenja koncentracija u plazmi SN-38 (aktivnog metabolita irinotekana)
za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primjenjivati sa irinotekanom.
Žive atenuisane vakcine (npr vakcina protiv žute groznice): Rizik od
generalizovane reakcije na vakcinu sa smrtnim ishodom. Istovremena
primjena je kontraindikovana tokom terapije irinotekanom i 6 mjeseci
nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se
primijeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.
Istovremena primjena ljekova koja se ne preporučuje (pogledati dio 4.4)
Istovremena primjena irinotekana sa snažnim inhibitorima ili induktorima
citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promjene u metabolizmu
irinotekana i treba je izbjegavati (pogledati dio 4.4).
Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin ili apalutamid): Rizik od smanjene izloženosti
irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog
dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primjena
CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može dovesti do smanjenja
izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo
farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih ljekova
ispoljavala su se smanjenjem PIK vrijednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid
za 50% i više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti
irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana
glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod
fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije
fenitoina u crijevima uzrokovane primjenom citotoksičnih ljekova.
Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin,
telitromicin):
Jedna studija je pokazala da istovremena primjena ketokonazola dovodi do
smanjenja PIK vrijednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK
vrijednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom irinotekanom.
UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od
povećane sistemske
izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Ljekari moraju ovo
uzeti u obzir ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može
izbeći.
Drugi CYP3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane
toksičnosti irinotekana, zbog smanjenog metabolizma irinotekana
izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.
Mjere opreza
Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih
događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti
vitamina K, potrebno je češće praćenje vrijednosti INR (engl.
International Normalized Ratio).
Istovremena primjena koju je potrebno razmotriti
Imunosupresivni ljekovi (npr. ciklosporin, takrolimus): Povećana
imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.
Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između
irinotekana i neuromuskularnih blokatora. Ljekovi sa antiholinesteraznom
aktivnošću kao što je Irinotecan Qilu mogu produžiti trajanje
neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati
neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.
Druge kombinacije
5-fluorouracil/folinska kiselina: Istovremena primjena kombinacije
5-fluorouracil/folinska kiselina u kombinovanom režimu ne mijenja
farmakokinetiku irinotekana.
Bevacizumab: Rezultati studije interakcija između ljekova nisu pokazali
značajan efekat bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog
aktivnog metabolita SN-38. Ipak, ovo ne isključuje povećanje toksičnosti
usled njihovih farmakoloških dejstava.
Cetuksimab: Nema dokaza da se bezbjednosni profil irinotekana mijenja
pod uticajem cetuksimaba i obrnuto.
Antineoplastici (uključujući flucitozin kao prolijek za 5-fluorouracil)
Neželjena dejstva irinotekana, poput mijelosupresije, mogu se pogoršati
primjenom drugih antineoplastika koji imaju sličan profil neželjenih
dejstava.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu, zbog potencijalne genotoksičnosti moraju
da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 6 mjeseci nakon
završetka terapije (pogledati dio 4.4).
Muškarci sa ženskim partnerima u reproduktivnom period zbog potencijalne
genotoksičnosti moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije
i 3 mjeseca nakon završetka terapije (pogledati dio 4.4).
Plodnost
Nema podataka o efektu irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja
su pokazana neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca
(pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi irinotekana kod trudnica. Za
irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja
(pogledati dio 5.3). Prema tome, na osnovu rezultata studija na
životinjama i mehanizma dejstva irinotekana, Irinotecan Qilu se ne smije
koristiti tokom trudnoće osim ukoliko je to neophodno.
Žene u reproduktivnom periodu ne smiju započeti terapiju sa irinotekanom
ukoliko trudnoća nije isključena. Trudnoća se treba izbjeći ukoliko bilo
koji od partnera koristi irinotekan.
Dojenje
Dostupni podaci su ograničeni, ali sugerišu da se irinotekan i njegov
metabolit izlučuju u majčino mlijeko.
Uzimajući to u obzir, kao i potencijal za izazivanje neželjenih reakcija
kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti tokom liječenja lijekom
Irinotecan Qilu (pogledati dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Irinotecan Qilu ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost
pojave vrtoglavice ili poremećaja vida u periodu od 24 sata posle
primjene lijeka Irinotecan Qilu i savjetovati ih da ne upravljaju
vozilima ni rukuju mašinama ako do ovih simptoma dođe.
4.8. Neželjena dejstva
KLINIČKE STUDIJE
Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih
studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a
učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da je učestalost
neželjenih reakcija kod drugih indikacija slična kao kod kolorektalnog
karcinoma.
Najčešće (≥1/10) neželjene reakcije koje ograničavaju povećanje doze su
odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 h posle primjene
lijeka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i
trombocitopeniju.
Neutropenija je toksični efekat koji ograničava povećanje doze.
Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter;
medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez
obzira da li je lijek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj
terapiji.
Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabilježen je
veoma često.
Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi
simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana
salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primjene infuzije
lijeka Irinotecan Qilu i povlače se nakon primjene atropina (pogledati
dio 4.4).
MONOTERAPIJA
Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno
povezane sa primjenom lijeka Irinotecan Qilu prijavljene su kod 765
pacijenata koji su lijek dobijali u dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma
često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma rijetko (<1/10000).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene lijeka Irinotecan Qilu kao |
| monoterapije (režim 350 mg/m² na svake 3 nedjelje) |
+:========================+:========================+:========================+
| MeDRA klasa sistema | Kategorija učestalosti | Neželjeno dejstvo |
| organa | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Neutropenija, anemija |
| limfnog sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Trombocitopenija, |
| | | febrilna neutropenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Holinergični sindrom |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Holinergicki sindrom, |
| poremećaji | | dijareja, povraćanje, |
| | | mučnina abdominalni bol |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Konstipacija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Alopecija |
| potkožnog tkiva | | (reverzibilna) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Upala sluzokože, |
| reakcije na mjestu | | pireksija, astenija |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećanje koncentracije |
| | | kreatinina u serumu, |
| | | Povećanje koncentracije |
| | | transaminaza (ALT i |
| | | AST), Povećanje |
| | | koncentracije |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | Povećanje koncentracije |
| | | alkalne fosfataze u |
| | | krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija)
Teška dijareja zabilježena je kod 20% pacijenata koji su slijedili
preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli
procijeniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne
stolice bila je pet dana posle infuzije lijeka Irinotecan Qilu.
Mučnina i povraćanje zabilježeni su kod 10% pacijenata liječenih
antiemeticima.
Konstipacija je zabilježena kod manje od 10% pacijenata.
Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj
neutrofila <500 ćelija/mm3) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se
mogli procijeniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000
ćelija/mm3, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od
500 ćelija/mm3.
Potpuni oporavak obično je postignut nakon 22. dana.
Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 6,2%
pacijenata i u 1,7% ciklusa.
Infektivne epizode dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5%
ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5,3%
pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja.
Anemija je opisana kod 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dL i
0,9% sa hemoglobinom <6,5 g/dL).
Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 7,4% pacijenata i u
1,8% ciklusa, sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita bio≤ 50000
ćelija/mm3 i 0,2% ciklusa.
Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.
Akutni holinergički sindrom
Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 9%
pacijenata liječenih u monoterapiji.
Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji.
Uzročna veza sa lijekom Irinotecan Qilu nije bila jasno utvrđena.
Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške
neutropenije opisana je kod 12% pacijenata liječenih u monoterapiji.
Laboratorijska ispitivanja
U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisan je blag ili umjereni
prolazni porast transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze
(8,1%) ili bilirubina (1,8%).
Blag ili umjereni prolazni porast nivoa kreatinina u serumu, opisan je
kod 7,3% pacijenata.
KOMBINOVANA TERAPIJA
Neželjene reakcije koje su navedene u ovom dijelu odnose se na
irinotekan.
Nema dokaza da na bezbjednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i
obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatne registrovane neželjene
reakcije bile su očekivane za cetuksimab (npr. akneiformni osip - 88%).
Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa
cetuksimabom treba pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.
Neželjene reakcije na lijek zabilježene kod pacijenata liječenih
kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabilježenih pri
monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom
učestalošću pri istovremenoj primjeni od onih koje se javljaju pri
monoterapiji kapecitabinom, uključuju:
Veoma česte neželjene reakcije svih gradusa: tromboza/embolizam;
Česte neželjene reakcije svih gradusa: reakcija preosjetljivosti,
ishemija srca/infarkt miokarda;
Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: febrilna neutropenija.
Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba
konsultovati sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin
Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 zabilježene kod pacijenata
liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom
pored onih zabilježenih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se
pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primjeni od onih koje
se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju: Česte neželjene
reakcije gradusa 3 i gradusa 4: neutropenija, tromboza/embolizam,
hipertenzija i ishemija srca/ infarkt miokarda. Za potpune podatke o
neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba pogledati
odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka kapecitabina i bevacizumaba.
Razvoj hipertenzije gradusa 3 predstavlja najznačajniji rizik za
dodavanje bevacizumaba bouls terapiji Irinotecan Qilu/5-FU/FA. Pored
toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabilježen je manji
porast neželjenih događaja gradusa 3 i 4 kao što su dijareja i
leukopenija u odnosu na pacijente na bolus terapiji Irinotecan
Qilu/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u
kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući sažetak
karakteristika lijeka bevacizumaba.
Primjena lijeka Irinotecan Qilu je ispitivana u terapiji metastatskog
kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.
Bezbjednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija
pokazuju veoma često zabilježene neželjene događaje gradusa 3 ili 4
prema NCI kriterijumima koji su moguće ili vjerovatno povezani sa
primjenom lijeka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema,
gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva,
prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.
Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno
povezane sa primjenom lijeka Irinotecan Qilu prijavljene su kod 145
pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5 FU/FA
svake dvije nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m2.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene lijeka Irinotecan Qilu u |
| kombinovanoj terapiji (režim 180 mg/m² na svake 2 nedjelje) |
+:========================+:========================+:========================+
| MeDRA klasa sistema | Kategorija čestalosti | Neželjeno dejstvo |
| organa | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Trombocitopenija, |
| limfnog sistema | | neutropenija, anemija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Febrilna neutropenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Holinergični sindrom |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | | nauzeja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Abdominalni bol, |
| | | konstipacija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povišene transaminaze |
| poremećaji | | (AST i ALT), povišen |
| | | bilirubin, povišena |
| | | alkalna fosfataza u |
| | | krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Alopecija |
| potkožnog tkiva | | (reverzibilna) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Upala sluzokože, |
| reakcije na mjestu | | astenija |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Pireksija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećanje koncentracije |
| | | transaminaza (ALT i |
| | | AST), Povećanje |
| | | koncentracije |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | Povećanje koncentracije |
| | | alkalne fosfataze u |
| | | krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija)
Teška dijareja zabilježena je kod 13,1% pacijenata koji su slijeedili
preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli
procijeniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.
Zabilježena je manja incidencija teške mučnine (2,1% pacijenata) i
povraćanja (2,8% pacijenata).
Zabilježena je pojava konstipacije koja se odnosi na Irinotecan Qilu
i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata.
Neutropenija je opisana kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj
neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 9,8%
pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, broj neutrofila kod
67,3% bio je manji od 1000
ćelija/mm³, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od
500 ćelija/mm3. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.
Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 3,4%
pacijenata i u 0,9% ciklusa.
Infektivne epizode dešavale su se kod približno 2% pacijenata (0,5%
ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 2,1%
pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom
slučaju. Anemija je opisana kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom
<8 g/dL).
Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 32,6% pacijenata i
u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (<50000
ćelija/mm3).
Akutni holinergički sindrom Težak akutni holinergički sindrom prolaznog
karaktera opisan je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.
Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata liječenih kombinovanom
terapijom. Uzročna veza sa lijekom Irinotecan Qilu nije bila jasno
utvrđena.
Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške
neutropenije opisana je kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom.
Ispitivanja U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisane su
prolazne serumske vrijednosti (gradus 1 i gradus 2) ALT (kod 15%
pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%).
Prolazni porast istih vrijednosti gradusa 3 zabilježen je, redom, u 0%,
0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrijednosti gradusa 4 nije bilo.
Porast nivoa amilaze i/ili lipaze opisan je veoma rijetko.
Opisani su i rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatremije, uglavnom u
vezi sa dijarejom i povraćanjem.
DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE ZABILJEŽENE U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM
PRIMJENE LIJEKA IRINOTECAN QILU JEDNOM NEDJELJNO
Sledeći neželjeni događaji povezani sa lijekom prijavljeni su tokom
kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma,
gastrointestinalna kandidijaza, hipomagnezemija, osip, kožni simptomi,
poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila,
bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojkama, povećanje GGTP,
ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina
pektoris, srčani zastoj, infarkt miokada, ishemija miokarda, periferna
vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji
(tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboki
tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća,
tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (pogledati dio 4.4).
POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE
Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+---+
| MedDRA klasa sistema | Neželjena reakcija | |
| organa | | |
+:=========================+:======================+:=======================================+:==+
| Infekcije i | • | Pseudomembranozni kolitis, od kojih | |
| infestacije | | je jedan slučaj bio | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | bakteriološki dokumentovan | |
| | | (Clostridium difficile) | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Sepsa | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Gljivične infekcije^(*) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Virusne infekcije^(†) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji krvi i | • | Trombocitopenija sa pojavom | |
| limfnog sistema | | antitrombocitnih antitela | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji imunog | • | Reakcije preosetljivosti | |
| sistema | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Anafilaktička reakcija | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji metabolizma | • | Dehidratacija (usled dijareje i | |
| i ishrane | | povraćanja) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Hipovolemija | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji nervnog | • | Poremećaji govora, obično prolazni, | |
| sistema | | a u pojedinim | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | slučajevima mogu se pripisati | |
| | | holinergičkom sindromu | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | koji se javlja tokom ili ubrzo nakon | |
| | | infuzije irinotekana | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Parestezija | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Nevoljne kontrakcije mišića | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Kardiološki poremećaji | • | Hipertenzija (tokom ili nakon | |
| | | infuzije) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Kardiocirkulatorni šok^(‡) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Vaskularni poremećaji | • | Hipotenzija^(‡) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Respiratorni, | • | Intersticijska bolest pluća sa | |
| torakalni i | | plućnim infiltratima javlja | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| medijastinalni | | se povemeno tokom terapije | |
| poremećaji | | irinotekanom; prijavljene | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | su rane manifestacije kao što je | |
| | | dispneja (pogledati dio | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | 4.4). | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Dispneja (pogledati dio 4.4) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Štucanje | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Gastrointestinalni | • | Opstrukcija crijeva | |
| poremećaji | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Ileus: prijavljeni su slučajevi ileusa bez prethodnog | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | kolitisa | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Megakolon | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Gastrointestinalno krvarenje | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Kolitis; U pojedinim slučajevima sa komplikacijama | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | kao što su ulceracije, krvarenje, | |
| | | ileus ili infekcija | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Tiflitis | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Ishemijski kolitis | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Ulcerativni kolitis | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Simptomatsko ili asimptomatsko povećanje enzima | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | pankreasa | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Perforacija crijeva | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Hepatobilijarni | • | Steatohepatitis | |
| poremećaji | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Hepatička steatoza | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji kože i | • | Kožne reakcije | |
| potkožnog tkiva | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji | • | Kontrakcije i grčevi mišića | |
| mišićno-koštanog | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji bubrega i | • Oštećenje funkcije bubrega i akutna bubrežna | |
| urinarnog sistema | | |
| | insuficijencija generalno kod pacijenata sa infekcijama | |
| | | |
| | i/ili sa smanjenim volumenom cirkulišuće tečnosti usled | |
| | | |
| | teške gastrointestinalne toksičnosti^(‡) | |
| | | |
| | • Bubrežna insuficijencija^(‡) | |
| | +---+
| | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Opšti poremećaji i | • | Reakcije na mjestu primjene infuzije | |
| reakcije na mjestu | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| primene | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Ispitivanja | • | Povećanje koncentracije amilaze u | |
| | | krvi | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Povećanje koncentracije lipaze | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Hipokalemija | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Hiponatremija, uglavnom povezana sa dijarejom i | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | povraćanjem | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Povećanje koncentracije transaminaza u serumu (AST i | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | ALT) odsustvo progresivnih metastaza | |
| | | u jetri, opisano | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | je veoma rijetko | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
npr. pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna
aspergiloza, sistemska kandidijaza.
^(†) npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis
izazvan citomegalovirusom.
^(‡) Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili
kardiocirkulatornog šoka opisani su kod pacijenata koji su imali epizode
dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Postoje izvještaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta
veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno.
Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija
i teška dijareja.
Terapija
Nema poznatog antidota za Irinotecan Qilu. Treba maksimalno primijeniti
mjere suportivne terapije da bi se sprijčila pojava dehidratacije usled
dijareje i u cilju liječenja bilo koje infektivne komplikacije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Citostatik, inhibitor topoizomeraze I
ATC kod: L01CE02
Mehanizam dejstva
Eksperimentalni podaci:
Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastično
sredstvo koje djeluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. U
većini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza do SN-38. Pokazano je da
je SN-38 aktivniji od irinotekana u prečišćenoj topoizomerazi i više
citotoksičan od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih ćelija kod
miševa i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38
izaziva lezije jednog lanca DNK, što blokira DNK replikacionu viljušku i
odgovorno je za citotoksičnost. Pokazano je da je citotoksično dejstvo
vremenski zavisno i da je specifično za S fazu.
In vitro, P-glikoproteinski MDR transporter ne prepoznaje u značajnoj
mjeri irinotekan i SN-38, pa oni djeluju citotoksično na ćelijske linije
koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.
Osim toga, u ispitivanjima in vivo irinotekan pokazuje širok spektar
antitumorske aktivnosti na tumorskim modelima miševa (P03 adenokarcinom
kanalića pankreasa, MA16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi
kolona) i na humanim ksenograftovima (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1
adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je
takođe djelotvoran protiv tumora koji eksprimiraju P-glikoproteinski MDR
transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).
Osim antitumorske aktivnosti lijeka Irinotecan Qilu, najvažnije
farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.
Klinički podaci
U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog
kolorektalnog karcinoma:
U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom
Studija III faze sprovedena je na 385 prethodno neliječenih pacijenata
sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali terapiju svake
dvije nedelje (pogledati dio 4.2) ili svake nedelje. U prvom slučaju
(dvonedeljni režim), prvog dana ciklusa, posle primene lijeka Irinotecan
Qilu (180 mg/m2, jednom u dvije nedelje), pacijenti su dobijali folinsku
kiselinu (200 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil
(400 mg/m2, i.v. bolus, a zatim 600 mg/m2 u i.v. infuziji tokom 22 h).
Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5-fluorouracil primijenjeni su
u istoj dozi i doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu, posle
primjene lijeka Irinotecan Qilu (80 mg/m2), pacijenti su dobijali
folinsku kiselinu (500 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim
5-fluorouracil (2300 mg/m2 u i.v. infuziji u trajanju od 24 h), tokom 6
nedelja.
U studiji sa kombinovanom terapijom, sa dva opisana dozna režima,
efikasnost lijeka Irinotecan Qilu ispitana je na 198 lokečenih
pacijenata:
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+--------------------------------+
| | Kombinovani režim | Nedeljni režim | Dvonedeljni režim |
+:=================+:=============+:======+:=======+:=============+:======+:=======+:=============+:=======+:=======+
| | (n = 198) | (n = 50) | (n = 148) |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| | Irinotecan | | 5FU/FA | Irinotecan | | 5FU/FA | Irinotecan | | 5FU/FA |
| | Qilu | | | Qilu | | | Qilu | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| | + 5FU/FA | | | + 5FU/FA | | | + 5FU/FA | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Stopa | | | | | | | | | |
| terapijskog | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| odgovora (%) | 40,8 * | | 23,1 * | 51,2 * | | 28,6 * | 37,5 * | | 21,6 * |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p vrijednost | p < | 0,001 | p = | 0,045 | p = | 0,005 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana do | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| pojave | 6,7 | | 4,4 | 7,2 | | 6,5 | 6,5 | | 3,7 |
| progresije | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| bolesti | | | | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | p < | 0,001 | | NS | p = 0,001 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana | | | | | | | | | |
| trajanja | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| terapijskog | 9,3 | | 8,8 | 8,9 | | 6,7 | 9,3 | | 9,5 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| odgovora | | | | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | | NS | p = 0,043 | | NS |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana | | | | | | | | | |
| trajanja | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| terapijskog | 8,6 | | 6,2 | 8,3 | | 6,7 | 8,5 | | 5,6 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| odgovora i | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| stabilizacije | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | p < | 0,001 | | NS | p = 0,003 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana | | | | | | | | | |
| nastupa | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| terapijskog | 5,3 | | 3,8 | 5,4 | | 5,0 | 5,1 | | 3,0 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| neuspjeha | | | | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | p = | 0,0014 | | NS | p < 0,001 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| preživljavanja | 16,8 | | 14,0 | 19,2 | | 14,1 | 15,6 | | 13,0 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | p = | 0,028 | | NS | p = 0,041 |
+------------------+----------------------+--------+--------------+----------------+--------------------------------+
5FU - 5-fluorouracil; FA - folinska kiselina; NS - nije značajno; * -
prema per protocol populacionoj analizi
U nedeljnom režimu, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod
pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5FU/FA i
25,6% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA. Učestalost teških
neutropenija (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) bila je 5,8% kod
pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5FU/FA i
2,4% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA.
Osim toga, srednje vrijeme do konačnog pogoršanja performans statusa
bilo je značajno duže u grupi koja je primala kombinaciju ljekova sa
lijekom Irinotecan Qilu nego u grupi koja je liječena samo 5FU/FA (p =
0,046).
Kvalitet života procijenjen je u ovoj studiji III faze na osnovu
upitnika EORTC QLQ-C30. Vrijeme do konačnog pogoršanja bolesti
konstantno je bilo duže u grupi koja je dobijala Irinotecan Qilu.
Procjena stanja prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto
bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa lijekom
Irinotecan Qilu, mada statistička značajnost nije postignuta. Ovo
pokazuje da se efikasnost kombinacije sa lijekom Irinotecan Qilu postiže
bez uticaja na kvalitet života.
U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom
U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj
studiji III faze ispitivana je primjena bevacizumaba u kombinaciji sa
Irinotecan Qilu/5FU/FA kao prva linija terapije metastatskog karcinoma
kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba
kombinaciji Irinotecan Qilu/5FU/FA rezultiralo je statistički značajnim
produženjem ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mjereno
ukupnim preživljavanjem, uočeno je u svim prethodno specificiranim
podgrupama pacijenata podijeljenim prema starosti, polu, performans
statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i
trajanju metastatskog stadijuma bolesti. Potrebno je takođe pogledati
sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.
Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g ukratko su prikazani u
sledećoj tabeli.
+----------------------+----------------------------------------------------+
| | AVF2107g |
+:=====================+:========================:+========================:+
| | Grupa 1 | Grupa 2 |
| | Irinotekan/5FU/FA | Irinotekan/5FU/FA+ |
| | /+placebo | bevacizuab^(a) |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 411 | 402 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Ukupno | | |
| preživljavanje | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 15.6 | 20.3 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| 95% interval | 14.29-16.99 | 18.46-24.18 |
| pouzdanosti | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | | 0.660 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | | 0.00004 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 6.2 | 10.6 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | | 0.54 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | | < 0.0001 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa | | |
| terapijskog odgovora | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Stopa (%) | 34.8 | 44.8 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| 95% interval | 30.2-39.6 | 39.9-49.8 |
| pouzdanosti | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | | 0.0036 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Trajanje terapijskog | | |
| odgovora | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 7.1 | 10.4 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| 25-75 percentil | 4.7-11.8 | 6.7-15.0 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
a 5 mg/kg, svake 2 nedelje
b U odnosu na kontrolnu grupu
U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom
EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali
terapiju za metastatsku bolest uporediva je kombinacija cetuksimaba i
irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila/folinske kiseline (5FU/FA)
(599 pacijenata) sa primjenom samo hemoterapije (599 pacijenata). Odnos
pacijenata sa KRAS wild tipom tumora i onih kod kojih se mogao
procijeniti KRAS status je bio 64%.
Podaci o efikasnosti iz ove studije su prikazani u sledećoj tabeli:
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
| | Ukupna populacija | KRAS wild populacija |
+:=============+:=============+:=============+:==============+:==============+
| Varijable/ | Cetuksimab | FOLFIRI | Cetuksimab | FOLFIRI |
| statistika | plus | | plus | |
| | FOLFIRI | (N=599) | FOLFIRI | (N=176) |
| | | | | |
| | (N=599) | | (N=172) | |
+--------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| ORR | | | | |
+--------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| % (95 % CI) | 46.9 | 38.7 (34.8; | 59.3 (51.6; | 43.2 (35.8; |
| | (42.9; | 42.8) | 66.7) | 50.9) |
| | 51.0) | | | |
+--------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| p-vrijednost | 0.0038 | 0.0025 |
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
| PFS | | |
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
| Odnos rizika | 0.85 (0.726; 0.998) | 0.68 (0.501; 0.934) |
| (HR) | | |
| | | |
| (95 % CI) | | |
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0.0479 | 0.0167 |
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
CI – interval pouzdanosti, FOLFIRI – irinotekan plus infuzija 5FU/FA,
ORR – stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate)
(pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom), PFS
–preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)
U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom
Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije faze III (CAIRO)
podržavaju upotebu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2
nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji
terapije pacijenata sa metastatskim kolonorektalnim karcinomom.
Osamsto dvadeset (820) pacijenata je randomizovano tako da prima
sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410).
Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije terapije sa
kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije
terapije sa irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana) i treće linije terapije
sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana)
i oksaliplatina (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija sastojala
se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno
tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana)
(XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta
dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog
dana). Svi terapijski ciklusi primjenjivani su u intervalima od 3
nedelje. U prvoj liniji terapije, medijana preživljavanja bez progresije
bolesti u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosila je 5,8 mjeseci
(95% CI; 5,1 - 6,2 mjeseci) za samostalno primijenjen kapecitabin i 7,8
mjeseci (95% CI; 7,0 - 8,3 mjeseci) za XELIRI (p=0,0002).
Podaci iz periodične analize multicentrične, randomizovane, kontrolisane
studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u
početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom dvije nedelje, svake 3 nedelje, u
kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Sto petnaest (115)
pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom
u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800
mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedelje, praćeno periodom pauze od 7
dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svake tri
nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana
svake tri nedelje); ukupno 118 pacijenata je bilo randomizovano tako da
prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom i
bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije
nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 kao
dvočasovna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg
kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje). Preživljavanje
bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci u intent-to-treat populaciji
pacijenata iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab), vs. 74% (XELOX
plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus
parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) vs. 47%
(XELIRI plus bevacizumab).
U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog
karcinoma
Kliničke studije faze II/III vršene su na više od 980 pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom sa doznim režimom na svake tri
nedelje kod kojih prethodna terapija 5-fluorouracilom nije bila uspešna.
Efikasnost lijeka Irinotecan Qilu procenjivana je kod 765 pacijenata sa
dokumentovanom progresijom bolesti pri terapiji 5-fluorouracilom u
momentu ulaska u studiju.
+----------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| | Faza III |
| +---------------------------------------------+------------------------------------------+
| | Irinotekan vs. potporno liječenje | Irinotekan vs. 5FU |
| +--------------+-------------+----------------+--------------+------------+--------------+
| | Irinotecan | Potporno | p-vrijednost | Irinotekan | 5FU | p- |
| | Accord | liječenje | | | | vrijednost |
| | | | | n=127 | n=129 | |
| | n=183 | n=90 | | | | |
+:===============+:=============+:============+:===============+:=============+:===========+:=============+
| Preživljavanje | NA | NA | | 33.5* | 26.7 | p=0.03 |
| bez progresije | | | | | | |
| bolesti | | | | | | |
| | | | | | | |
| poslije 6 | | | | | | |
| mjeseci (%) | | | | | | |
+----------------+--------------+-------------+----------------+--------------+------------+--------------+
| Preživljavanje | 36.2* | 13.8 | p=0.0001 | 44.8* | 32.4 | p=0.0351 |
| poslije 12 | | | | | | |
| mjeseci | | | | | | |
| | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+----------------+--------------+-------------+----------------+--------------+------------+--------------+
| Medijana | 9.2* | 6.5 | p=0.0001 | 10.8* | 8.5 | p=0.0351 |
| preživljavanja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | |
+----------------+--------------+-------------+----------------+--------------+------------+--------------+
NA – nije primenjljivo; * - statistički značajna razlika
U studijama faze II, sprovedene na 455 pacijenata sa doznim režimom na
svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije bolesti posle 6 mjeseci
bilo je 30%, a medijana preživljavanja je bila 9 mjeseci. Srednje
vrijeme do progresije bolesti bilo je 18 nedelja.
Dodatno, nekomparativna studija faze II sprovedena je na 304 pacijenta
sa nedeljnim režimom doziranja u dozi od 125 mg/m2 primijenjeno kao
90-minutna intravenska infuzija tokom 4 uzastopne nedelje nakon kojih
sledi 2 nedelje pauze.
U ovim studijama medijana vrijemena do progresije bolesti je bila 17
nedelja i medijana preživljavanja je bila 10 mjeseci. Sličan bezbednosni
profil je zapažen kod 193 pacijenta sa režimom doziranja na nedelju dana
sa početnom dozom od 125 mg/m2, u poređenju sa doznim režimom na svake 3
nedelje. Srednje vrijeme do pojave prve tečne stolice bilo je 11 dana.
U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom nakon neuspjeha citotoksične
terapije koja uključuje irinotekan
Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitana je u dvije
kliničke studije. Ukupno 356 pacijenta sa metastatskim kolorektalnim
karcinomom koji eksprimira receptore za EGFR i kod kojih je prethodna
primjena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspešna su
primili kombinovanu terapiju. Kod ovih pacijenata Karnofsky performans
status nije bio manji od 60, a kod većine je bio ≥80.
EMR 62 202-007: U ovoj randomizovanoj studiji upoređena je kombinacija
cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom
(111 pacijenata).
IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom
ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata.
Podaci o efikasnosti lijekova iz ovih studija prikazani su u sledećoj
tabeli:
+-------------+------------+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Studija | N | ORR | DCR | PFS (mjeseci) | OS (mjeseci) |
+:============+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+
| | n (%) | 95%CI | n (%) | 95%CI | Medijana | 95%CI | Medijana | 95%CI |
+--------------------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Cetuksimab + irinotekan |
+-------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| EMR 62 | 218 | 50 | 17.5; | 121 | 48.6; | 4.1 | 2.8; | 8.6 | 7.6; |
| | | | | | | | | | |
| 202-007 | | (22.9) | 29.1 | (55.5) | 62.2 | | 4.3 | | 9.6 |
+-------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| IMCL | 138 | 21 | 9.7; | 84 | 52.2; | 2.9 | 2.6; | 8.4 | 7.2; |
| CP02-9923 | | | | | | | | | |
| | | (15.2) | 22.3 | (60.9) | 69.1 | | 4.1 | | 10.3 |
+-------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Cetuksimab |
+-------------+------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| EMR 62 | 111 | 12 | 5.7; | 36 | 23.9; | 1.5 | 1.4; | 6.9 | 5.6; |
| | | | | | | | | | |
| 202-007 | | (10.8) | 18.1 | (32.4) | 42.0 | | 2.0 | | 9.1 |
+-------------+------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
CI - interval pouzdanosti; DCR - stopa kontrole bolesti (engl. disease
control rate) (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim
odgovorom ili stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 nedelja);
ORR - stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate)
(pacijenti sa potpunim ili djelimičnim terapijskim odgovorom); OS -
ukupno preživljavanje (engl. overall survival time); PFS -
preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)
Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba
u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu
kontrole bolesti (DCR) i period preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS). U randomizovanoj studiji, nije bilo uticaja na ukupno
preživljavanje (odnos rizika 0,91; p = 0,48).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Na kraju infuzije (preporučena doza od 350 mg/m2), prosječna vrijednost
maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 mikrograma/ml,
a za SN-38 ista vrijednost bila je 56 nanograma/ml. Takođe, srednja
vrijednost površine ispod krive (PIK) za irinotekan bila je 34
mikrogram∙h/ml, a za SN-38 451 nanogram∙h/ml. Za SN-38 utvrđene su
velike interindividualne varijacije farmakokinetičkih parametara.
Distribucija
U fazi I studije na 60 pacijenata kod kojih je primijenjen režim
doziranja od 100 do 750 mg/m² u obliku 30-minutne infuzije na svake tri
nedelje, volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosio je 157
L/m².
In vitro, vezivanje za proteine plazme bilo je za irinotekan 65%, a za
SN-38 95%.
Biotransformacija
Studije balansa mase i metaboličke studije sa 14C-obilježenim lijekom
pokazale su da se više od 50% doze irinotekana primijenjenog
intravenskim putem izlučuje u nepromijenjenom obliku, od čega 33% u
fecesu, pretežno preko žuči, a 22% u urinu.
Najmanje po 12% unete doze metaboliše se preko dva metabolička puta:
- Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38.
SN-38 se pretežno
eliminiše glukuronidacijom, a zatim bilijarnom i renalnom ekskrecijom
(manje od 0,5% doze
irinotekana). SN-38 glukuronid se vjerovatno zatim hidrolizuje u
crevima.
- Citohrom P450 3A-zavisna oksidacija koja dovodi do otvaranja
spoljašnjeg piperidinskog prstena,
pri čemu nastaje APC (derivat aminopentanske kiseline) i NPC (derivat
primarnog amina)
(pogledati dio 4.5).
Neizmijenjeni irinotekan je glavna forma lijeka u plazmi, a zatim
slijede metaboliti APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ispoljava
značajnu citotoksičnu aktivnost.
Eliminacija
Irinotekan je ispoljio dvofazni ili trofazni profil eliminacije u fazi I
studije na 60 pacijenata koji su primali 100 do 750 mg/m2 30-minutnom
intravenskom infuzijom svake tri nedelje. Srednja vrijednost klirensa iz
plazme bila je 15 L/h/m2. Srednje poluvrijeme eliminacije u prvoj fazi
trofaznog modela bilo je 12 min, u drugoj fazi 2,5h, a u trećoj
(terminalnoj) fazi 14,2 h. SN-38 ima bifaznu eliminaciju, sa prosečnim
terminalnim poluvrijemenom eliminacije od 13,8 h.
Klirens irinotekana smanjen je za oko 40% kod pacijenata sa
bilirubinemijom koja je između 1,5 i 3 puta veća od gornje granice
normalnih vrijednosti. Kod ovih pacijenata, doza irinotekana od 200
mg/m2 dovodi do ekspozicije u plazmi koja odgovara dozi od 350 mg/m2 kod
pacijenata sa malignitetom i očuvanom funkcijom jetre.
Linearnost/nelinearnost
Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je na 148
pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, liječenih različitim
dozama i doznim režimima, u studijama II faze. Farmakokinetički
parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i imali su slične
vrijednosti kao i u studijama I faze. Sve studije pokazale su da
ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmjerno dozi CPT-11;
farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je nezavisna od broja
prethodnih ciklusa i doznog režima.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka
Pacijenti sa smanjenim djelovanjem enzima UGT1A1
Uridin difosfat glukuroniltransferaza 1A1 (UGT1A1) je uključena u
metaboličku deaktivaciju SN-38, aktivnog oblika irinotekana do
neaktivnog SN-38 glukuronida (SN-38G). Gen za UGT1A1 je izuzetno
polimorfan, što rezultira varijabilnim metaboličkim kapacitetom među
individuama.. Najdetaljnije opisane varijacije gena UGT1A1 su UGT1A1*28
i UGT1A1*6. Ove varijacije i drugi prirodni nedostaci u ekspresiji gena
UGT1A1 (kao što je Gilbertov sindrom i Crigler-Najjarov sindrom)
povezani su sa smanjenim djelovanjem ovog enzima.
Pacijenti za koje se zna da slabo metaboliziraju UGT1A1 (npr.
homozigotni za varijante UGT1A1*28 ili *6) izloženi su povećanom riziku
od teških neželjenih dejstava kao što su neutropenija i dijareja nakon
primjene irinotekana, što je posljedica akumulacije SN-38. Prema
podacima iz nekoliko metaanaliza, rizik je veći kod pacijenata koji
primaju doze irinotekana od >180 mg/m2 (vidjeti dio 4.4).
Da bi se identifikovali pacijenti izloženi povećanom riziku od pojave
teške neutropenije i dijareje može se koristiti genotipizacija UGT1A1.
Učestalost pojave homozigotnog UGT1A1*28 iznosi od 8 do 20 % u
populaciji evropskog, afričkog, bliskoistočnog i latinoameričkog
porijekla. Varijacija *6 gotovo da nije prisutna u navedenim
populacijama. U populaciji istočnoazijskog porijeklaučestalost
varijacije *28/*28 iznosi oko 1 do 4 %, od 3 do 8 % za varijaciju *6/*28
te od 2 do 6 % za varijaciju *6/*6. U populaciji srednjoazijskog i
južnoazijskog porijekla učestalost varijacije *28/*28 iznosi oko 17 %, 4
% za varijaciju *6/*28 te 0,2 % za varijaciju *6/*6.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Irinotekan i SN-38 su dokazani mutageni u in vitro testu hromozomskih
aberacija na CHO-ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu na
miševima.
Međutim, oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovom
testu.
Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedelja dobijali irinotekan
u maksimalnoj dozi od 150 mg/m2 (što je manje od polovine preporučene
doze kod čoveka), nije bilo tumora izazvanih lijekom 91 nedelju po
završetku terapije.
Toksikološke studije sa jednom ili više doza lijeka Irinotecan Qilu
sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavni toksični efekti
zapaženi su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je
odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne
mukoze. Alopecija je takođe opisana kod pasa.
Intenzitet ovih efekata zavisio je od primijenjene doze i bio je
reverzibilan.
Reprodukcija
Irinotekan je pokazao teratogenost kod pacova i kunića u dozama koje su
ispod terapijskih doza kod čoveka. Kod pacova, mladunci tretiranih
životinja sa spoljašnjim deformitetima pokazali su smanjenje
fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod
skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini placente, a kod tek rođenih
mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja i učestalija pojava
poremećaja ponašanja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sorbitol (E420),
Mliječna kiselina,
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima sem onih navedenih u
dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorene bočice: 2 godine
Lijek Irinotecan Qilu je fizički i hemijski stabilan sa infuzionim
rastvorima (0,9% (w/v) rastvorom natrijum hlorida i 5% (w/v) rastvorom
glukoze) najviše 28 dana ako se čuva u kontejneru od polietilena niske
gustine (LDPE) ili polivinil hlorid (PVC) kontejneru na temperaturi od 5
ºC ili 30 ºC, zaštićeno od svjetlosti. Kada je izložen svjetlosti,
fizičko-hemijska stabilnost rastvora je dokazana tokom 3 dana.
Sa mikrobiološke tačke gledišta preporuka je da se razblaženi rastvor
upotrijebi odmah nakon pripreme. Rastvor za infuziju treba pripremiti
neposredno prije primjene i infuzija bi trebalo da počne što je prije
moguće.
Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja predstavljaju
odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na
temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne
odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.
Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon razblaženja, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Irinotecan Qilu 1x (40mg/2ml):
Unutrašnje pakovanje je: bočica (2ml) od smeđeg stakla tip I sa ETFE
(etilen-tetra-fluoroetilen) obloženim butil gumenim čepom (13 mm) i
aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (13 mm).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom
za lijek.
Irinotecan Qilu 1x (100mg/5ml):
Unutrašnje pakovanje je: bočica (6 ml) od smeđeg stakla tip I sa ETFE
(etilen-tetra-fluoroetilen) obloženim hlorobutil gumenim čepom (20 mm) i
aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (20 mm).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Za jednokratnu upotrebu.
Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lijekom Irinotecan Qilu, kao
sa drugim antineoplastičnim
ljekovima. Obavezno koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.
U slučaju da Irinotecan Qilu koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u
kontakt sa kožom, zahvaćenu
površinu treba smjesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da
Irinotecan Qilu koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa
sluznicom, zahvaćenu površinu treba smjesta temeljno isprati vodom.
Priprema intravenske infuzije:
Kao i kod drugih ljekova za injekcionu primjenu, Irinotecan Qilu rastvor
za infuziju TREBA PRIPREMITI POD ASEPTIČNIM USLOVIMA (pogledati dio
6.3).
Ukoliko se primijeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici ili nakon
razblaživanja, proizvod treba ukloniti u skladu sa standardnim
postupcima za citotoksična sredstva.
Potrebnu količinu Irinotecan Qilu koncentrata treba uzeti iz bočice pod
aseptičnim uslovima, koristeći graduisani špric, a zatim je ubrizgati u
infuzionu kesu ili bocu od 250 ml koja sadrži 0,9% rastvor
natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze. Infuzionu tečnost treba zatim
dobro promućkati okrećući kesu ili bocu u rukama.
Uklanjanje:
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo,
Cijevna bb, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 40 mg/2 ml:
2030/24/818 - 8061
Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 100 mg/5 ml:
2030/24/820 - 8062
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 40 mg/2 ml:
01.03.2024. godine
Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 100 mg/5 ml:
01.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Irinotecan Qilu, 40 mg/2 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
Irinotecan Qilu, 100 mg/5 ml, koncentrat za rastvor za infuziju
INN: irinotekan
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedan ml koncentrata za rastvor za infuziju sadrži 20 mg irinotekan
hidrohlorid, trihidrata (što odgovara 17,33 mg irinotekana).
Irinotecan Qilu 40 mg/2ml koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sa 2 ml sadrži 40 mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata
(što je ekvivalentno 34.66 mg irinotekana).
Irinotecan Qilu 100 mg/5ml koncentrat za rastvor za infuziju
Jedna bočica sa 5 ml sadrži 100 mg irinotekan hidrohlorid, trihidrata
(što je ekvivalentno 86.65 mg irinotekana).
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom:
Jedn ml koncentrata sadrži sadrži 45 mg sorbitola.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Koncentrat za rastvor za infuziju.
Blijedo žut, bistar vodeni rastvor bez vidljivih čestica, sa pH
vrijednošću između 3.0 i 3.8.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Irinotecan Qilu je indikovan kod odraslih.
Irinotecan Qilu je indikovan za liječenje pacijenata sa uznapredovalim
kolorektalnim karcinomom:
- u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folinskom kiselinom, kod
pacijenata koji nisu prethodno primali hemioterapiju za uznapredovalu
bolest;
- u monoterapiji, kod pacijenata koji su prethodno neuspješno liječeni
standardnim terapijskim protokolom sa 5-fluorouracilom.
U kombinaciji sa cetuksimabom, Irinotecan Qilu je indikovan za liječenje
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom KRAS divljeg tipa,
koji eksprimira receptore za epidermalni faktor rasta (engl. epidermal
growth factor receptors – EGFR), a koji prethodno nisu primali terapiju
za metastatsku bolest ili su neuspješno liječeni citotoksičnom terapijom
koja je uključivala i irinotekan (pogledati dio 5.1).
U kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folinskom kiselinom i bevacizumabom,
Irinotecan Qilu je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa
metastatskim karcinomom kolona ili rektuma.
U kombinaciji sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba, Irinotecan Qilu
je indikovan u prvoj liniji terapije kod pacijenata sa metastatskim
kolorektalnim karcinomom.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Primjenjuje se isključivo kod odraslih. Irinotecan Qilu rastvor za
infuziju treba ubrizgavati u perifernu ili centralnu venu.
Preporučeno doziranje
U monoterapiji (za pacijente koji su već prethodno liječeni):
Preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu je 350 mg/m2, primijenjena u
vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u tri nedelje
(pogledati djelove 4.4 i 6.6).
U kombinaciji sa drugim ljekovima (za pacijente koji nisu prethodno
liječeni):
Bezbjednost i efikasnost lijeka Irinotecan Qilu u kombinaciji sa
5-fluorouracilom (5FU) i folinskom kiselinom (engl. folinic acid – FA)
ispitani su prema sledećem protokolu (pogledati dio 5.1):
- Irinotecan Qilu plus 5FU/FA jednom u dvije nedelje.
Preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu je 180 mg/m2, primijenjena u
vidu intravenske infuzije koja traje 30-90 min, jednom u dvije nedelje,
posle koje slijede infuzije folinske kiseline i 5-fluorouracila.
Za doziranje i način primjene cetuksimaba, kada se cetuksimab
primjenjuje u kombinaciji sa irinotekanom, treba konsultovati
odgovarajuću prateću dokumentaciju za ovaj lijek.
Uobičajeno je da doze irinotekana budu iste kao i u poslednjim ciklusima
prethodno korišćenog protokola sa irinotekanom. Irinotekan se ne smije
primijeniti prije nego što prođe bar jedan sat od završetka infuzije
cetuksimaba.
Kada su u pitanju doziranje i način primjene bevacizumaba, treba
pogledati sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.
Za doziranje i način primjene u kombinaciji sa kapecitabinom pogledati
dio 5.1 i sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin.
Prilagođavanje doziranja:
Irinotecan Qilu treba primjenjivati tek posle odgovarajućeg oporavka,
odnosno posle svođenja intenziteta neželjenih dejstava na gradus 0 ili
1, prema NCI-CTC kriterijumima (engl. National Cancer Institute Common
Toxicity Criteria), kao i posle potpunog prestanka dijareje izazvane
terapijom.
Kada se započinje sa sledećom infuzijom, doza lijeka Irinotecan Qilu,
kao i 5FU (ukoliko se i on koristi u liječenju), treba da se smanji u
skladu sa najtežim gradusom neželjenih dejstava koji su registrovani
tokom prethodne infuzije. Liječenje treba da se odloži za 1-2 nedelje da
bi se omogućio oporavak od neželjenih dejstava izazvanih terapijom.
Pri pojavi sledećih neželjenih dejstava, doze ljekova (Irinotecan Qilu,
kao i 5FU, ukoliko se koristi)
treba smanjiti za 15-20%:
- hematološka toksičnost (neutropenija gradusa 4, febrilna neutropenija
(neutropenija gradusa 3-4 i
povišena temperatura gradusa 2-4), trombocitopenija i leukopenija
(gradusa 4)).
- nehematološka toksičnost (gradusa 3-4).
Preporuke za promjenu doze cetuksimaba, kada se daje u kombinaciji sa
irinotekanom, treba da budu u skladu sa informacijama o ovom lijeku.
Kada se Irinotecan Qilu primjenjuje u kombinaciji sa kapecitabinom kod
pacijenta starosti 65 godina i starijih, preporučuje se smanjenje
početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno prema sažetku
karakteristika lijeka za kapecitabin. Kod primjene kombinacije ovih
ljekova pogledati preporuke za prilagođavanje doze date u sažetku
karakteristika lijeka za kapecitabin.
Trajanje terapije
Liječenje lijekom Irinotecan Qilu treba nastaviti sve dok ne dođe do
objektivne progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
U monoterapiji: Početnu dozu lijeka Irinotecan Qilu treba odrediti na
osnovu nivoa bilirubina u krvi (do 3 puta veći od gornje granice
normalnih vrijednosti) kod pacijenata sa performans statusom≤ 2. Kod
takvih pacijenata sa hiperbilirubinemijom i protrombinskim vremenom
većim od 50%, klirens irinotekana je smanjen (pogledati dio 5.2), a
rizik od hepatotoksičnosti je povećan. Stoga, kod takvih pacijenata
treba svake nedelje redovno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.
- Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su do 1,5 puta veći od
gornje granice normalnih
vrijednosti, preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu iznosi 350 mg/m2.
- Kod pacijenata sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje
granice normalnih
vrijednosti, preporučena doza lijeka Irinotecan Qilu iznosi 200 mg/m2.
- Pacijenti čiji nivo bilirubina prelazi više od 3 puta gornju granicu
normalnih vrijednosti ne bi
trebalo liječiti lijekom Irinotecan Qilu (pogledati djelove 4.3 i
4.4).
Nema podataka o liječenju pacijenata sa insuficijencijom jetre lijekom
Irinotecan Qilu u kombinaciji sa drugim ljekovima.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Primjena lijeka Irinotecan Qilu se ne preporučuje kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom bubrega, jer nisu sprovedene studije sa ovom
populacijom pacijenata (pogledati djelove 4.4 i 5.2).
Stariji pacijenti
Posebne farmakokinetičke studije kod starijih pacijenata nisu
sprovedene. Međutim, treba pažljivo odabrati dozu kada je ova populacija
u pitanju, zbog toga što su kod starijih u većoj mjeri smanjene biološke
funkcije. Ova grupa pacijenata zahtijeva intenzivniji nadzor (pogledati
dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost primjene lijeka Irinotecan Qilu kod djece još
uvek nije ustanovljena. Nema dostupnih podataka.
Način primjene
Potreban je oprez pri rukovanju i primjeni lijeka.
Za uputstvo o razblaživanju lijeka prije primjene pogledati dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
- Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva
(pogledati dio 4.4).
- Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koju od pomoćnih
supstanci navedenih u dijelu 6.1
- Dojenje (pogledati dio 4.6).
- Bilirubin povećan više od 3 puta u odnosu na gornju granicu normalnih
vrijednosti (pogledati dio
4.4).
- Teško oštećenje koštane srži.
- Performans status (prema skali Svjetske zdravstvene organizacije) > 2.
- Istovremena primjena sa preparatima koji sadrže kantarion (pogledati
dio 4.5).
- Primjena živih atenuisanih vakcina (pogledati dio 4.5).
Za druge kontraindikacije koje se odnose na cetuksimab, bevacizumab ili
kapecitabin treba konsultovati prateću dokumentaciju za ove ljekove.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Upotrebu lijeka Irinotecan Qilu treba ograničiti na jedinice
specijalizovane za primjenu citotoksičnih ljekova, a Irinotecan Qilu
treba primjenjivati samo pod nadzorom ljekara posebno obučenih za
hemioterapiju maligniteta
Uzimajući u obzir prirodu i učestalost neželjenih događaja, Irinotecan
Qilu treba propisati u sledećim slučajevima samo posle odmjeravanja
odnosa očekivane koristi i mogućih terapijskih rizika:
- kod pacijenata sa nekim faktorom rizika, posebno kod onih sa
performans statusom koji je jednak
2 (skala Svjetske zdravstvene organizacije).
- u određenim, rijetkim slučajevima gdje se smatra malo vjerovatnim da
se pacijenti pridržavaju
preporuka koje se odnose na zbrinjavanje neželjenih događaja (u
slučaju pojave odložene dijareje,
kada terapija dijareje treba da počne odmah, traje dovoljno dugo i da
uključuje veliku količinu
tečnosti). Kod takvih pacijenata neophodan je striktni intrahospitalni
nadzor.
Kada se Irinotecan Qilu koristi u monoterapiji, obično se propisuje
tronedeljni režim (davanje lijeka jednom u tri nedelje). Međutim, treba
uzeti u obzir i primjenu lijeka svake nedelje (pogledati dio 5) kod
pacijenata koji zahtijevaju intenzivniji nadzor ili kod kojih postoji
poseban rizik od teške neutropenije.
Odložena dijareja
Pacijente treba upoznati sa rizikom od pojave odložene dijareje do koje
dolazi više od 24 h posle primjene lijeka Irinotecan Qilu i u bilo kom
momentu prije sledećeg ciklusa. U monoterapiji, prva tečna stolica se
javljala s medijanom od 5 dana posle infuzije lijeka Irinotecan Qilu.
Pacijenti treba smjesta da obaveste ljekara o pojavi ove dijareje i da
odmah započnu sa odgovarajućom terapijom.
Pacijenti sa povećanim rizikom od pojave dijareje su oni koji su već
bili podvrgnuti radioterapiji abdomena i male karlice, oni sa
hiperleukocitozom na početku liječenja, zatim pacijenti sa performans
statusom ≥2, kao i osobe ženskog pola. Ako se ne sprovede odgovarajuća
terapija, dijareja može biti opasna po život, posebno kod pacijenata
koji istovremeno imaju i neutropeniju.
Čim se pojavi prva tečna stolica, pacijent treba da počne da pije velike
količine tečnosti (napitaka) sa elektrolitima i smjesta započne sa
odgovarajućom terapijom dijareje. Terapiju dijareje propisuje odjeljenje
na kome je primijenjen lijek Irinotecan Qilu. Posle otpusta iz bolnice,
pacijent treba da se snadbije propisanim lijekom, tako da može da
započne liječenje dijareje čim se ona pojavi. Osim toga, pacijenti treba
da izvijeste o pojavi dijareje svog ljekara ili odjeljenje gdje se lijek
Irinotecan Qilu primjenjuje.
Prema aktuelnim preporukama, terapija dijareje sastoji se od visokih
doza loperamida (4 mg u prvoj dozi, a zatim po 2 mg na dva sata). U
neizmijenjenom obliku, ova terapija treba da traje 12 h nakon poslednje
tečne stolice. Ni u kom slučaju ove doze loperamida ne treba davati duže
od 48 h bez prekida zbog rizika od pojave paralitičkog ileusa, niti
terapija loperamidom treba da traje kraće od 12 h.
Terapiju dijareje treba dopuniti profilaktičkom primjenom antibiotika
širokog spektra kod pacijenata koji istovremeno imaju tešku neutropeniju
(broj neutrofila < 500 ćelija/mm3).
Osim antibiotske terapije, u liječenju dijareje preporučuje se i
hospitalizacija u sledećim slučajevima:
- dijareja udružena sa groznicom;
- teška dijareja (koja zahtijeva intravensku rehidrataciju);
- dijareja koja traje duže od 48 h posle započinjanja terapije visokim
dozama loperamida.
Loperamid ne treba davati u profilaktičke svrhe, čak ni kod pacijenata
koji su već imali odloženu dijareju tokom prethodnih ciklusa.
Kod pacijenata koji su imali tešku dijareju, preporučuje se smanjenje
doze za naredne cikluse (pogledati dio 4.2).
Hematologija
U kliničkim studijama, učestalost neutropenije gradusa 3 i 4 prema
NCI-CTC kriterijumima bila je značajno veća kod pacijenata koji su
prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male karlice/abdomena u odnosu
na pacijente koji nisu bili na radioterapiji. Vjerovatnoća pojave
neutropenije gradusa 3 i 4 tokom prvog ciklusa kod pacijenata sa ukupnim
bilirubinom u serumu od 1,0 mg/dL ili više na početku liječenja takođe
je značajno veća nego kod pacijenata sa vrijednostima bilirubina manjim
od 1,0 mg/dL.
Svake nedelje treba redovno kontrolisati cjelokupnu krvnu sliku tokom
liječenja lijekom Irinotecan Qilu. Pacijenti treba da budu upoznati sa
rizikom od pojave neutropenije i značajem pojave groznice. Febrilnu
neutropeniju (temperatura > 38 °C i broj neutrofila≤ 1000 ćelija/mm3)
treba odmah liječiti intrahospitalno antibioticima širokog spektra za
intravensku primjenu.
Kod pacijenata koji su imali teške hematološke događaje, preporučuje se
smanjenje doze za sledeći ciklus davanja lijeka (pogledati dio 4.2).
Kod pacijenata sa teškom dijarejom, povećan je rizik od infekcija i
hematotoksičnosti. Potrebna je kontrola cjelokupne krvne slike kod
pacijenata sa teškom dijarejom.
Pacijenti sa smanjenim djelovanjem enzima UGT1A1
Pacijente za koje se zna da slabo metaboliziraju UGT1A1, kao što su
pacijenti sa Gilbertovim sindromom (npr. homozigotni za varijaciju
UGT1A1*28 ili *6), izloženi su povećanom riziku od teške neutropenije i
dijareje nakon liječenja irinotekanom. Ovaj se rizik povećava sa
porastom doze irinotekana. Iako nije ustanovljeno precizno smanjenje
doze za početnu dozu, treba razmotriti smanjenu početnu dozu irinotekana
kod pacijenata koji slabo metaboliziraju UGT1A1, posebno kod pacijenata
kod kojih se primjenjuju doze od >180 mg/m2 ili nemoćnih pacijenata. Kod
ove populacije pacijenata potrebno je uzeti u obzir važeće kliničke
smjernice za preporuke za doziranje. Kasnije doze mogu se povećati
zavisno od toga kako svaki pojedinačni pacijent podnosi liječenje.
Genotipizacija UGT1A1 može se koristiti za identifikaciju pacijenata
izloženih povećanom riziku od teške neutropenije i dijareje, ali
klinička korisnost genotipizacije prije liječenja je neizvjesna, jer
polimorfizam AGT1A1 ne obuhvata sve oblike toksičnosti zabilježene kod
terapije irinotekanom (pogledati dio 5.2).
Oštećenje funkcije jetre
Funkciju jetre treba testirati na početku liječenja i prije svakog
ciklusa.
Cjelokupnu krvnu sliku treba kontrolisati jednom nedeljno kod pacijenata
sa nivoima bilirubina koji su 1,5-3 puta veći od gornje granice
normalnih vrijednosti, zbog smanjenog klirensa irinotekana i povećanog
rizika od hematotoksičnosti kod tih pacijenata (pogledati dio 5.2). Za
pacijente sa nivoima bilirubina koji su > 3 puta povećani u odnosu na
gornju granicu normalnih vrijednosti, pogledati dio 4.3.
Mučnina i povraćanje
Preporučuje se profilaktička primjena antiemetika prije svakog ciklusa
primjene lijeka Irinotecan Qilu. Mučnina i povraćanje su često
prijavljivani. Pacijente sa povraćanjem udruženim sa odloženom dijarejom
treba što prije hospitalizovati u cilju liječenja.
Akutni holinergički sindrom
Ukoliko dođe do akutnog holinergičkog sindroma (definiše se kao pojava
rane dijareje, uz brojne druge znake i simptome kao što su znojenje,
grčevi u trbuhu, mioza i salivacija), potrebno je primijeniti
atropin-sulfat (0,25 mg, supkutano) osim ako nije kontraindikovan
(pogledati dio 4.8).
Ovi simptomi se mogu uočiti tokom ili odmah nakon primjene infuzije
irinotekana, a smatra se da su povezani sa antiholinesteraznom
aktivnošću nepromijenjenog lijeka i da se češće javljaju pri primjeni
većih doza irinotekana.
Potrebna je i opreznost kod pacijenata sa astmom. Kod pacijenata koji su
imali akutnu i tešku formu holinergičkog sindroma preporučuje se
profilaktička primjena atropin-sulfata uz naredne doze lijeka Irinotecan
Qilu.
Respiratorni poremećaji
Povremeno, tokom liječenja irinotekanom može doći do pojave
intersticijalne bolesti pluća koja se manifestuje plućnim infiltratima.
Intersticijalna bolest pluća može biti smrtonosna.
Faktori rizika koji su vjerovatno povezani sa razvojem intersticijalne
bolesti pluća uključuju korišćenje pneumotoksičnih ljekova,
radioterapiju i primjenu faktora stimulacije kolonija. Potrebno je
intenzivno praćenje respiratornih simptoma kod pacijenata sa faktorima
rizika prije i tokom liječenja irinotekanom.
Ekstravazacija
Iako irinotekan nije poznat kao vezikant, primjenu lijeka treba
sprovoditi sa oprezom kako ne bi došlo do ekstravazacije, a mjesto
primjene infuzije treba pratiti kako bi se uočili znaci inflamacije.
Ukoliko se pojavi ekstravazacija, preporučuje se ispiranje i stavljanje
leda na mjesto primjene.
Stariji pacijenti
Zbog češće pojave slabljenja bioloških funkcija, posebno funkcije jetre,
potrebna je opreznost pri izboru
doza lijeka Irinotecan Qilu kod ove grupe pacijenata (pogledati dio
4.2).
Hronična inflamatorna bolest crijeva i/ili opstrukcija crijeva
Pacijenti ne smiju primati lijek Irinotecan Qilu sve dok traje
opstrukcija crijeva (pogledati dio 4.3).
Funkcija bubrega
Zabilježeno je povećanje vrijednosti kreatinina u serumu ili azota u
krvi poreklom iz uree. Zabilježeni su i slučajevi akutne bubrežne
insuficijencije. Ovi događaji su generalno pripisivani komplikacijama
usled infekcije ili dehidrataciji izazvanoj mučninom, povraćanjem ili
dijarejom. Takođe su prijavljeni i ritki slučajevi poremećaja funkcije
bubrega usled sindroma lize tumora.
Radioterapija
Kod pacijenata koji su prethodno bili podvrgnuti radioterapiji male
karlice/abdomena postoji povećan rizik od mijelosupresije nakon primjene
irinotekana. Potreban je oprez prilikom liječenja pacijenata koji su
prethodno primali radioterapiju u velikim dozama (npr. >25% ozračene
koštane srži tokom 6 nedelja prije započinjanja terapije irinotekanom).
Kod ove populacije može biti potrebno prilagođavanje doze (pogledati dio
4.2).
Kardiološki poremećaji
Nakon terapije irinotekanom zabilježeni su događaji povezani sa
ishemijom miokarda, predominantno kod pacijenata koji imaju kardiološka
oboljenja, druge poznate faktore rizika za kardiološka oboljenja ili su
prethodno primali citotoksičnu terapiju (pogledati dio 4.8).
Iz tog razloga, pacijente sa poznatim faktorima rizika potrebno je
intezivno pratiti i preduzeti mjere u cilju smanjivanja svih faktora
rizika koji se mogu modifikovati (npr. pušenje, hipertenzija i
hiperlipidemija).
Vaskularni poremećaji
Primjena irinotekana retko može biti povezana sa tromboembolijskim
događajima (plućna embolija, tromboza vena i tromboembolija arterija)
kod pacijenata koji pored postojeće neoplazme imaju višestruke faktore
rizika.
Ostalo
Istovremena primjena irinotekana sa jakim inhibitorom (npr. ketokonazol)
ili induktorom CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbital,
fenitoin) može izmijeniti metabolizam irinotekana i treba je izbjegavati
(pogledati dio 4.5).
Rijetki slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili
cirkulatornog šoka zapaženi su kod pacijenata koji su imali epizode
dehidratacije izazvane dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsu.
Kontracepcija kod žena u reproduktivnom periodu/muškaraca
Žene u reproduktivnom periodu, zbog potencijalne genotoksičnosti moraju
da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 6 mjeseci nakon
završetka terapije.
Muškarci sa ženskim partnerima u reproduktivnom period zbog potencijalne
genotoksičnosti moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije
i 3 mjeseca nakon završetka terapije, (pogledati dio 4.6).
Dojenje
Zbog mogućnosti pojave neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje treba
prekinuti tokom terapije lijekom Irinotecan Qilu (pogledati djelove 4.3
i 4.6)
Ovaj lijek sadrži sorbitol (pogledati dio 2). Sorbitol je izvor
fruktoze. Pacijenti sa naslednim oboljenjem intolerancije na fruktozu ne
smiju koristiti ovaj lijek ukoliko nije strogo neophodno.
Kod beba i djece mladje od 2 godine možda još uvijek nije
dijagnostikovano nasledno oboljenje intolerancije na fruktozu. Ljekovi
koji sadrže fruktozu kada se primijene intravenski mogu imati po život
opasna dejstva kod pacijenata sa naslednim oboljenjem intolerancije na
fruktozu- kod njih se ne smije primijeniti ovaj lijek osim ako postoji
velika kliniča potreba i nema alternative.
Detaljna anamneza u vezi sa simptomima intolerancije na fruktozu se mora
uzeti od svakog pacijenta prije nego što mu se da ovaj lijek.
Ovaj lijek sadrži manje od 1mmol natrijuma (23mg) po dozi, tj suštinski
je “bez natrijuma”
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena ljekova koja je kontraindikovana (pogledati dio
4.3)
Kantarion: Kantarion smanjuje koncentraciju aktivnog metabolita
irinotekana, SN-38, u plazmi. U maloj farmakokinetičkoj studiji (n = 5),
u kojoj je irinotekan u dozi od 350 mg/m2 bio primijenjen u kombinaciji
sa kantarionom (Hypericum perforatum) u dozi od 900 mg, došlo je do
smanjenja koncentracija u plazmi SN-38 (aktivnog metabolita irinotekana)
za 42%. Zbog toga se kantarion ne sme primjenjivati sa irinotekanom.
Žive atenuisane vakcine (npr vakcina protiv žute groznice): Rizik od
generalizovane reakcije na vakcinu sa smrtnim ishodom. Istovremena
primjena je kontraindikovana tokom terapije irinotekanom i 6 mjeseci
nakon završetka hemioterapije. Mrtve ili inaktivirane vakcine mogu se
primijeniti, ali odgovor na njih može biti oslabljen.
Istovremena primjena ljekova koja se ne preporučuje (pogledati dio 4.4)
Istovremena primjena irinotekana sa snažnim inhibitorima ili induktorima
citohroma P450 3A4 (CYP3A4) može dovesti do promjene u metabolizmu
irinotekana i treba je izbjegavati (pogledati dio 4.4).
Snažni induktori CYP3A4 i/ili UGT1A1 (npr. rifampicin, karbamazepin,
fenobarbital, fenitoin ili apalutamid): Rizik od smanjene izloženosti
irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjenja farmakodinamskog
dejstva. Nekoliko studija pokazalo je da istovremena primjena
CYP3A-induktora iz grupe antikonvulziva može dovesti do smanjenja
izloženosti irinotekanu, SN-38 i SN-38 glukuronidu i smanjiti njihovo
farmakodinamsko dejstvo. Dejstva ovih antikonvulzivnih ljekova
ispoljavala su se smanjenjem PIK vrijednosti za SN-38 i SN-38 glukuronid
za 50% i više. Osim indukcije CYP3A4 enzima, u smanjenju izloženosti
irinotekanu i njegovim metabolitima ulogu ima i pojačana
glukuronidacija, kao i povećana bilijarna ekskrecija. Dodatno kod
fenitoina: Rizik od egzacerbacije konvulzija usled smanjene resorpcije
fenitoina u crijevima uzrokovane primjenom citotoksičnih ljekova.
Snažni inhibitori CYP3A4 (npr. ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol,
posakonazol, inhibitori proteaza, klaritromicin, eritromicin,
telitromicin):
Jedna studija je pokazala da istovremena primjena ketokonazola dovodi do
smanjenja PIK vrijednosti za metabolit APC za 87% i do povećanja PIK
vrijednosti za SN-38 za 109% u poređenju sa monoterapijom irinotekanom.
UGT1A1 inhibitori (npr. atazanavir, ketokonazol, regorafenib): Rizik od
povećane sistemske
izloženosti aktivnom metabolitu irinotekana, SN-38. Ljekari moraju ovo
uzeti u obzir ukoliko se istovremena primjena ova dva lijeka ne može
izbeći.
Drugi CYP3A4 inhibitori (npr. krizotinib, idelalisib): Rizik od povećane
toksičnosti irinotekana, zbog smanjenog metabolizma irinotekana
izazvanog krizotinibom ili idelalisibom.
Mjere opreza
Antagonisti vitamina K: Povećani rizik od hemoragije i trombotičnih
događaja kod pacijenata sa tumorima. Ukoliko su indikovani antagonisti
vitamina K, potrebno je češće praćenje vrijednosti INR (engl.
International Normalized Ratio).
Istovremena primjena koju je potrebno razmotriti
Imunosupresivni ljekovi (npr. ciklosporin, takrolimus): Povećana
imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacije.
Neuromuskularni blokatori: Ne mogu se isključiti interakcije između
irinotekana i neuromuskularnih blokatora. Ljekovi sa antiholinesteraznom
aktivnošću kao što je Irinotecan Qilu mogu produžiti trajanje
neuromišićne blokade izazvane suksametonijumom i antagonizovati
neuromišićnu blokadu izazvanu nedepolarizirajućim miorelaksansima.
Druge kombinacije
5-fluorouracil/folinska kiselina: Istovremena primjena kombinacije
5-fluorouracil/folinska kiselina u kombinovanom režimu ne mijenja
farmakokinetiku irinotekana.
Bevacizumab: Rezultati studije interakcija između ljekova nisu pokazali
značajan efekat bevacizumaba na farmakokinetiku irinotekana i njegovog
aktivnog metabolita SN-38. Ipak, ovo ne isključuje povećanje toksičnosti
usled njihovih farmakoloških dejstava.
Cetuksimab: Nema dokaza da se bezbjednosni profil irinotekana mijenja
pod uticajem cetuksimaba i obrnuto.
Antineoplastici (uključujući flucitozin kao prolijek za 5-fluorouracil)
Neželjena dejstva irinotekana, poput mijelosupresije, mogu se pogoršati
primjenom drugih antineoplastika koji imaju sličan profil neželjenih
dejstava.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Kontracepcija
Žene u reproduktivnom periodu, zbog potencijalne genotoksičnosti moraju
da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i 6 mjeseci nakon
završetka terapije (pogledati dio 4.4).
Muškarci sa ženskim partnerima u reproduktivnom period zbog potencijalne
genotoksičnosti moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije
i 3 mjeseca nakon završetka terapije (pogledati dio 4.4).
Plodnost
Nema podataka o efektu irinotekana na plodnost kod ljudi. Kod životinja
su pokazana neželjena dejstva irinotekana na plodnost mladunaca
(pogledati dio 5.3).
Trudnoća
Postoje ograničeni podaci o upotrebi irinotekana kod trudnica. Za
irinotekan je pokazano da je embriotoksičan i teratogen kod životinja
(pogledati dio 5.3). Prema tome, na osnovu rezultata studija na
životinjama i mehanizma dejstva irinotekana, Irinotecan Qilu se ne smije
koristiti tokom trudnoće osim ukoliko je to neophodno.
Žene u reproduktivnom periodu ne smiju započeti terapiju sa irinotekanom
ukoliko trudnoća nije isključena. Trudnoća se treba izbjeći ukoliko bilo
koji od partnera koristi irinotekan.
Dojenje
Dostupni podaci su ograničeni, ali sugerišu da se irinotekan i njegov
metabolit izlučuju u majčino mlijeko.
Uzimajući to u obzir, kao i potencijal za izazivanje neželjenih reakcija
kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti tokom liječenja lijekom
Irinotecan Qilu (pogledati dio 4.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Irinotecan Qilu ima umjeren uticaj na sposobnost upravljanja
vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba upozoriti na mogućnost
pojave vrtoglavice ili poremećaja vida u periodu od 24 sata posle
primjene lijeka Irinotecan Qilu i savjetovati ih da ne upravljaju
vozilima ni rukuju mašinama ako do ovih simptoma dođe.
4.8. Neželjena dejstva
KLINIČKE STUDIJE
Podaci o neželjenim reakcijama su intenzivno prikupljani tokom kliničkih
studija kod pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom, a
učestalost je prikazana u nastavku teksta. Očekuje se da je učestalost
neželjenih reakcija kod drugih indikacija slična kao kod kolorektalnog
karcinoma.
Najčešće (≥1/10) neželjene reakcije koje ograničavaju povećanje doze su
odložena dijareja (koja se pojavljuje više od 24 h posle primjene
lijeka) i poremećaji krvi uključujući neutropeniju, anemiju i
trombocitopeniju.
Neutropenija je toksični efekat koji ograničava povećanje doze.
Neutropenija je bila reverzibilna i nije imala kumulativni karakter;
medijana pojave najmanjeg broja neutrofila iznosila je 8 dana, bez
obzira da li je lijek bio korišćen u monoterapiji ili kombinovanoj
terapiji.
Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera zabilježen je
veoma često.
Glavni simptomi definisani su kao rana dijareja i različiti drugi
simptomi, kao što su bolovi u trbuhu, znojenje, mioza i pojačana
salivacija, koji se javljaju tokom prvih 24 sata od primjene infuzije
lijeka Irinotecan Qilu i povlače se nakon primjene atropina (pogledati
dio 4.4).
MONOTERAPIJA
Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno
povezane sa primjenom lijeka Irinotecan Qilu prijavljene su kod 765
pacijenata koji su lijek dobijali u dozi od 350 mg/m2 u monoterapiji. U
okviru svake grupe učestalosti, neželjene reakcije su prikazane prema
opadajućoj ozbiljnosti. Učestalost je definisana na sledeći način: veoma
često (≥1/10), često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do <1/100),
rijetko (≥1/10000 do <1/1000) i veoma rijetko (<1/10000).
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene lijeka Irinotecan Qilu kao |
| monoterapije (režim 350 mg/m² na svake 3 nedjelje) |
+:========================+:========================+:========================+
| MeDRA klasa sistema | Kategorija učestalosti | Neželjeno dejstvo |
| organa | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Neutropenija, anemija |
| limfnog sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Trombocitopenija, |
| | | febrilna neutropenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Holinergični sindrom |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Holinergicki sindrom, |
| poremećaji | | dijareja, povraćanje, |
| | | mučnina abdominalni bol |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Konstipacija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Alopecija |
| potkožnog tkiva | | (reverzibilna) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Upala sluzokože, |
| reakcije na mjestu | | pireksija, astenija |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećanje koncentracije |
| | | kreatinina u serumu, |
| | | Povećanje koncentracije |
| | | transaminaza (ALT i |
| | | AST), Povećanje |
| | | koncentracije |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | Povećanje koncentracije |
| | | alkalne fosfataze u |
| | | krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija (monoterapija)
Teška dijareja zabilježena je kod 20% pacijenata koji su slijedili
preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli
procijeniti, 14% je imalo tešku dijareju. Medijana pojave prve tečne
stolice bila je pet dana posle infuzije lijeka Irinotecan Qilu.
Mučnina i povraćanje zabilježeni su kod 10% pacijenata liječenih
antiemeticima.
Konstipacija je zabilježena kod manje od 10% pacijenata.
Neutropenija je zapažena kod 78,7% pacijenata i bila je teška (broj
neutrofila <500 ćelija/mm3) kod 22,6% pacijenata. Od ciklusa koji su se
mogli procijeniti, 18% je imalo broj neutrofila manji od 1000
ćelija/mm3, uključujući i 7,6% sa brojem neutrofila koji je bio manji od
500 ćelija/mm3.
Potpuni oporavak obično je postignut nakon 22. dana.
Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 6,2%
pacijenata i u 1,7% ciklusa.
Infektivne epizode dešavale su se kod približno 10,3% pacijenata (2,5%
ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 5,3%
pacijenata (1,1% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u 2 slučaja.
Anemija je opisana kod 58,7% pacijenata (8% sa hemoglobinom <8 g/dL i
0,9% sa hemoglobinom <6,5 g/dL).
Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 7,4% pacijenata i u
1,8% ciklusa, sa 0,9% pacijenata čiji je broj trombocita bio≤ 50000
ćelija/mm3 i 0,2% ciklusa.
Kod skoro svih pacijenata do 22. dana je došlo do oporavka.
Akutni holinergički sindrom
Težak akutni holinergički sindrom prolaznog karaktera opisan je kod 9%
pacijenata liječenih u monoterapiji.
Astenija je bila teška kod manje od 10% pacijenata na monoterapiji.
Uzročna veza sa lijekom Irinotecan Qilu nije bila jasno utvrđena.
Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške
neutropenije opisana je kod 12% pacijenata liječenih u monoterapiji.
Laboratorijska ispitivanja
U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisan je blag ili umjereni
prolazni porast transaminaza (kod 9,2% pacijenata), alkalne fosfataze
(8,1%) ili bilirubina (1,8%).
Blag ili umjereni prolazni porast nivoa kreatinina u serumu, opisan je
kod 7,3% pacijenata.
KOMBINOVANA TERAPIJA
Neželjene reakcije koje su navedene u ovom dijelu odnose se na
irinotekan.
Nema dokaza da na bezbjednosni profil irinotekana utiče cetuksimab i
obrnuto. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatne registrovane neželjene
reakcije bile su očekivane za cetuksimab (npr. akneiformni osip - 88%).
Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa
cetuksimabom treba pogledati odgovarajući sažetak karakteristika lijeka.
Neželjene reakcije na lijek zabilježene kod pacijenata liječenih
kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom, pored onih zabilježenih pri
monoterapiji kapecitabinom ili onih koje se pojavljuju sa većom
učestalošću pri istovremenoj primjeni od onih koje se javljaju pri
monoterapiji kapecitabinom, uključuju:
Veoma česte neželjene reakcije svih gradusa: tromboza/embolizam;
Česte neželjene reakcije svih gradusa: reakcija preosjetljivosti,
ishemija srca/infarkt miokarda;
Česte neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4: febrilna neutropenija.
Za potpune podatke o neželjenim reakcijama kapecitabina treba
konsultovati sažetak karakteristika lijeka za kapecitabin
Neželjene reakcije gradusa 3 i gradusa 4 zabilježene kod pacijenata
liječenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom
pored onih zabilježenih pri monoterapiji kapecitabinom ili koje se
pojavljuju sa većom učestalošću pri istovremenoj primjeni od onih koje
se javljaju pri monoterapiji kapecitabinom uključuju: Česte neželjene
reakcije gradusa 3 i gradusa 4: neutropenija, tromboza/embolizam,
hipertenzija i ishemija srca/ infarkt miokarda. Za potpune podatke o
neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba treba pogledati
odgovarajuće sažetke karakteristika lijeka kapecitabina i bevacizumaba.
Razvoj hipertenzije gradusa 3 predstavlja najznačajniji rizik za
dodavanje bevacizumaba bouls terapiji Irinotecan Qilu/5-FU/FA. Pored
toga, kod pacijenata na ovom režimu hemioterapije zabilježen je manji
porast neželjenih događaja gradusa 3 i 4 kao što su dijareja i
leukopenija u odnosu na pacijente na bolus terapiji Irinotecan
Qilu/5-FU/FA. Za više podataka o neželjenim reakcijama na irinotekan u
kombinaciji sa bevacizumabom treba pogledati odgovarajući sažetak
karakteristika lijeka bevacizumaba.
Primjena lijeka Irinotecan Qilu je ispitivana u terapiji metastatskog
kolorektalnog karcinoma u kombinaciji sa 5-FU i FA.
Bezbjednosni podaci o neželjenim reakcijama iz kliničkih studija
pokazuju veoma često zabilježene neželjene događaje gradusa 3 ili 4
prema NCI kriterijumima koji su moguće ili vjerovatno povezani sa
primjenom lijeka u okviru poremećaja krvi i limfnog sistema,
gastrointestinalnih poremećaja i poremećaja kože i potkožnog tkiva,
prema MedDRA klasifikaciji sistema organa.
Sledeće neželjene reakcije za koje se smatra da su moguće ili vjerovatno
povezane sa primjenom lijeka Irinotecan Qilu prijavljene su kod 145
pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5 FU/FA
svake dvije nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m2.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije prijavljene prilikom primjene lijeka Irinotecan Qilu u |
| kombinovanoj terapiji (režim 180 mg/m² na svake 2 nedjelje) |
+:========================+:========================+:========================+
| MeDRA klasa sistema | Kategorija čestalosti | Neželjeno dejstvo |
| organa | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Infekcije i infestacije | Često | Infekcija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji krvi i | Veoma često | Trombocitopenija, |
| limfnog sistema | | neutropenija, anemija |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Febrilna neutropenija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Veoma često | Smanjen apetit |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Veoma često | Holinergični sindrom |
| sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Veoma često | Dijareja, povraćanje, |
| poremećaji | | nauzeja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Abdominalni bol, |
| | | konstipacija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Često | Povišene transaminaze |
| poremećaji | | (AST i ALT), povišen |
| | | bilirubin, povišena |
| | | alkalna fosfataza u |
| | | krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji kože i | Veoma često | Alopecija |
| potkožnog tkiva | | (reverzibilna) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Veoma često | Upala sluzokože, |
| reakcije na mjestu | | astenija |
| primjene | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Često | Pireksija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ispitivanja | Često | Povećanje koncentracije |
| | | transaminaza (ALT i |
| | | AST), Povećanje |
| | | koncentracije |
| | | bilirubina u krvi, |
| | | Povećanje koncentracije |
| | | alkalne fosfataze u |
| | | krvi |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Opis odabranih neželjenih reakcija (kombinovana terapija)
Teška dijareja zabilježena je kod 13,1% pacijenata koji su slijeedili
preporuke za zbrinjavanje dijareje. Od ciklusa koji su se mogli
procijeniti, 3,9% je imalo tešku dijareju.
Zabilježena je manja incidencija teške mučnine (2,1% pacijenata) i
povraćanja (2,8% pacijenata).
Zabilježena je pojava konstipacije koja se odnosi na Irinotecan Qilu
i/ili loperamid kod 3,4% pacijenata.
Neutropenija je opisana kod 82,5% pacijenata i bila je teška (broj
neutrofila <500 ćelija/mm³) kod 9,8%
pacijenata. Od ciklusa koji su se mogli procijeniti, broj neutrofila kod
67,3% bio je manji od 1000
ćelija/mm³, među kojima je i 2,7% sa brojem neutrofila koji je manji od
500 ćelija/mm3. Do potpunog oporavka dolazilo je tokom 7-8 dana.
Povišena temperatura sa teškom neutropenijom opisana je kod 3,4%
pacijenata i u 0,9% ciklusa.
Infektivne epizode dešavale su se kod približno 2% pacijenata (0,5%
ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 2,1%
pacijenata (0,5% ciklusa) i završile su se smrtnim ishodom u jednom
slučaju. Anemija je opisana kod 97,2% pacijenata (2,1% sa hemoglobinom
<8 g/dL).
Trombocitopenija (<100000 ćelija/mm3) opisana je kod 32,6% pacijenata i
u 21,8% ciklusa. Nije bilo slučajeva teške trombocitopenije (<50000
ćelija/mm3).
Akutni holinergički sindrom Težak akutni holinergički sindrom prolaznog
karaktera opisan je kod 1,4% pacijenata na kombinovanoj terapiji.
Astenija je bila teška kod 6,2% pacijenata liječenih kombinovanom
terapijom. Uzročna veza sa lijekom Irinotecan Qilu nije bila jasno
utvrđena.
Povišena temperatura u odsustvu infekcije i bez prateće teške
neutropenije opisana je kod 6,2% pacijenata sa kombinovanom terapijom.
Ispitivanja U odsustvu progresivnih metastaza u jetri, opisane su
prolazne serumske vrijednosti (gradus 1 i gradus 2) ALT (kod 15%
pacijenata), AST (11%), alkalne fosfataze (11%) i bilirubina (10%).
Prolazni porast istih vrijednosti gradusa 3 zabilježen je, redom, u 0%,
0%, 0% i 1% slučajeva, dok porasta ovih vrijednosti gradusa 4 nije bilo.
Porast nivoa amilaze i/ili lipaze opisan je veoma rijetko.
Opisani su i rijetki slučajevi hipokalemije i hiponatremije, uglavnom u
vezi sa dijarejom i povraćanjem.
DRUGE NEŽELJENE REAKCIJE ZABILJEŽENE U KLINIČKIM STUDIJAMA PRILIKOM
PRIMJENE LIJEKA IRINOTECAN QILU JEDNOM NEDJELJNO
Sledeći neželjeni događaji povezani sa lijekom prijavljeni su tokom
kliničkih studija sa irinotekanom: bol, sepsa, poremećaj rektuma,
gastrointestinalna kandidijaza, hipomagnezemija, osip, kožni simptomi,
poremećaj hoda, konfuzija, glavobolja, sinkopa, naleti crvenila,
bradikardija, infekcije urinarnog trakta, bol u dojkama, povećanje GGTP,
ekstravazacija, sindrom lize tumora, kardiovaskularni poremećaji (angina
pektoris, srčani zastoj, infarkt miokada, ishemija miokarda, periferna
vaskularna bolest, vaskularna bolest) i tromboembolijski događaji
(tromboza arterija, moždani udar, cerebrovaskularni događaj, duboki
tromboflebitis, embolija donjih ekstremiteta, embolija pluća,
tromboflebitis, tromboza i iznenadna smrt) (pogledati dio 4.4).
POSTMARKETINŠKO PRAĆENJE
Učestalost iz postmarketinškog praćenja je nepoznata (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+--------------------------+----------------------------------------------------------------+---+
| MedDRA klasa sistema | Neželjena reakcija | |
| organa | | |
+:=========================+:======================+:=======================================+:==+
| Infekcije i | • | Pseudomembranozni kolitis, od kojih | |
| infestacije | | je jedan slučaj bio | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | bakteriološki dokumentovan | |
| | | (Clostridium difficile) | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Sepsa | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Gljivične infekcije^(*) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Virusne infekcije^(†) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji krvi i | • | Trombocitopenija sa pojavom | |
| limfnog sistema | | antitrombocitnih antitela | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji imunog | • | Reakcije preosetljivosti | |
| sistema | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Anafilaktička reakcija | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji metabolizma | • | Dehidratacija (usled dijareje i | |
| i ishrane | | povraćanja) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Hipovolemija | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji nervnog | • | Poremećaji govora, obično prolazni, | |
| sistema | | a u pojedinim | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | slučajevima mogu se pripisati | |
| | | holinergičkom sindromu | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | koji se javlja tokom ili ubrzo nakon | |
| | | infuzije irinotekana | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Parestezija | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Nevoljne kontrakcije mišića | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Kardiološki poremećaji | • | Hipertenzija (tokom ili nakon | |
| | | infuzije) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Kardiocirkulatorni šok^(‡) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Vaskularni poremećaji | • | Hipotenzija^(‡) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Respiratorni, | • | Intersticijska bolest pluća sa | |
| torakalni i | | plućnim infiltratima javlja | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| medijastinalni | | se povemeno tokom terapije | |
| poremećaji | | irinotekanom; prijavljene | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | su rane manifestacije kao što je | |
| | | dispneja (pogledati dio | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | 4.4). | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Dispneja (pogledati dio 4.4) | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Štucanje | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Gastrointestinalni | • | Opstrukcija crijeva | |
| poremećaji | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Ileus: prijavljeni su slučajevi ileusa bez prethodnog | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | kolitisa | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Megakolon | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Gastrointestinalno krvarenje | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Kolitis; U pojedinim slučajevima sa komplikacijama | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | kao što su ulceracije, krvarenje, | |
| | | ileus ili infekcija | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Tiflitis | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Ishemijski kolitis | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Ulcerativni kolitis | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Simptomatsko ili asimptomatsko povećanje enzima | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | pankreasa | |
+--------------------------+ +----------------------------------------+---+
| | | Perforacija crijeva | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Hepatobilijarni | • | Steatohepatitis | |
| poremećaji | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Hepatička steatoza | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji kože i | • | Kožne reakcije | |
| potkožnog tkiva | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji | • | Kontrakcije i grčevi mišića | |
| mišićno-koštanog | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| sistema i vezivnog | | | |
| tkiva | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Poremećaji bubrega i | • Oštećenje funkcije bubrega i akutna bubrežna | |
| urinarnog sistema | | |
| | insuficijencija generalno kod pacijenata sa infekcijama | |
| | | |
| | i/ili sa smanjenim volumenom cirkulišuće tečnosti usled | |
| | | |
| | teške gastrointestinalne toksičnosti^(‡) | |
| | | |
| | • Bubrežna insuficijencija^(‡) | |
| | +---+
| | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Opšti poremećaji i | • | Reakcije na mjestu primjene infuzije | |
| reakcije na mjestu | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| primene | | | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| Ispitivanja | • | Povećanje koncentracije amilaze u | |
| | | krvi | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Povećanje koncentracije lipaze | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • | Hipokalemija | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Hiponatremija, uglavnom povezana sa dijarejom i | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | povraćanjem | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | • Povećanje koncentracije transaminaza u serumu (AST i | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | ALT) odsustvo progresivnih metastaza | |
| | | u jetri, opisano | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
| | | je veoma rijetko | |
+--------------------------+-----------------------+----------------------------------------+---+
npr. pneumonija izazvana Pneumocystis jirovecii, bronhopulmonarna
aspergiloza, sistemska kandidijaza.
^(†) npr. Herpes zoster, influenca, reaktivacija hepatitisa B, kolitis
izazvan citomegalovirusom.
^(‡) Sporadični slučajevi bubrežne insuficijencije, hipotenzije ili
kardiocirkulatornog šoka opisani su kod pacijenata koji su imali epizode
dehidratacije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepsom.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole za lijek je
od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa
korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku
sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i
medicinska sredstva (CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Postoje izvještaji o predoziranju, u dozama koje su približno dva puta
veće od preporučenih terapijskih doza, što može biti smrtonosno.
Najznačajnije prijavljene neželjene reakcije bile su teška neutropenija
i teška dijareja.
Terapija
Nema poznatog antidota za Irinotecan Qilu. Treba maksimalno primijeniti
mjere suportivne terapije da bi se sprijčila pojava dehidratacije usled
dijareje i u cilju liječenja bilo koje infektivne komplikacije.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Citostatik, inhibitor topoizomeraze I
ATC kod: L01CE02
Mehanizam dejstva
Eksperimentalni podaci:
Irinotekan je polusintetski derivat kamptotecina. To je antineoplastično
sredstvo koje djeluje kao specifični inhibitor DNK topoizomeraze I. U
većini tkiva, metaboliše ga karboksilesteraza do SN-38. Pokazano je da
je SN-38 aktivniji od irinotekana u prečišćenoj topoizomerazi i više
citotoksičan od irinotekana za nekoliko tipova tumorskih ćelija kod
miševa i ljudi. Inhibicija DNK topoizomeraze I irinotekanom ili sa SN-38
izaziva lezije jednog lanca DNK, što blokira DNK replikacionu viljušku i
odgovorno je za citotoksičnost. Pokazano je da je citotoksično dejstvo
vremenski zavisno i da je specifično za S fazu.
In vitro, P-glikoproteinski MDR transporter ne prepoznaje u značajnoj
mjeri irinotekan i SN-38, pa oni djeluju citotoksično na ćelijske linije
koje su rezistentne na doksorubicin i vinblastin.
Osim toga, u ispitivanjima in vivo irinotekan pokazuje širok spektar
antitumorske aktivnosti na tumorskim modelima miševa (P03 adenokarcinom
kanalića pankreasa, MA16/C adenokarcinom dojke, C38 i C51 adenokarcinomi
kolona) i na humanim ksenograftovima (Co-4 adenokarcinom kolona, Mx-1
adenokarcinom dojke, ST-15 i SC-16 adenokarcinomi želuca). Irinotekan je
takođe djelotvoran protiv tumora koji eksprimiraju P-glikoproteinski MDR
transporter (P388 leukemije rezistentne na vinkristin i doksorubicin).
Osim antitumorske aktivnosti lijeka Irinotecan Qilu, najvažnije
farmakološko dejstvo irinotekana je inhibicija acetilholinesteraze.
Klinički podaci
U kombinovanoj terapiji kao prva linija terapije metastatskog
kolorektalnog karcinoma:
U kombinovanoj terapiji sa folinskom kiselinom i 5-fluorouracilom
Studija III faze sprovedena je na 385 prethodno neliječenih pacijenata
sa metastatskim kolorektalnim karcinomom koji su dobijali terapiju svake
dvije nedelje (pogledati dio 4.2) ili svake nedelje. U prvom slučaju
(dvonedeljni režim), prvog dana ciklusa, posle primene lijeka Irinotecan
Qilu (180 mg/m2, jednom u dvije nedelje), pacijenti su dobijali folinsku
kiselinu (200 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim 5-fluorouracil
(400 mg/m2, i.v. bolus, a zatim 600 mg/m2 u i.v. infuziji tokom 22 h).
Drugog dana ciklusa, folinska kiselina i 5-fluorouracil primijenjeni su
u istoj dozi i doznom režimu kao i prvog dana. U nedeljnom režimu, posle
primjene lijeka Irinotecan Qilu (80 mg/m2), pacijenti su dobijali
folinsku kiselinu (500 mg/m2, i.v. infuzija, tokom 2 h), a zatim
5-fluorouracil (2300 mg/m2 u i.v. infuziji u trajanju od 24 h), tokom 6
nedelja.
U studiji sa kombinovanom terapijom, sa dva opisana dozna režima,
efikasnost lijeka Irinotecan Qilu ispitana je na 198 lokečenih
pacijenata:
+------------------+-------------------------------+-------------------------------+--------------------------------+
| | Kombinovani režim | Nedeljni režim | Dvonedeljni režim |
+:=================+:=============+:======+:=======+:=============+:======+:=======+:=============+:=======+:=======+
| | (n = 198) | (n = 50) | (n = 148) |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| | Irinotecan | | 5FU/FA | Irinotecan | | 5FU/FA | Irinotecan | | 5FU/FA |
| | Qilu | | | Qilu | | | Qilu | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| | + 5FU/FA | | | + 5FU/FA | | | + 5FU/FA | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Stopa | | | | | | | | | |
| terapijskog | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| odgovora (%) | 40,8 * | | 23,1 * | 51,2 * | | 28,6 * | 37,5 * | | 21,6 * |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p vrijednost | p < | 0,001 | p = | 0,045 | p = | 0,005 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana do | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| pojave | 6,7 | | 4,4 | 7,2 | | 6,5 | 6,5 | | 3,7 |
| progresije | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| bolesti | | | | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | p < | 0,001 | | NS | p = 0,001 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana | | | | | | | | | |
| trajanja | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| terapijskog | 9,3 | | 8,8 | 8,9 | | 6,7 | 9,3 | | 9,5 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| odgovora | | | | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | | NS | p = 0,043 | | NS |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana | | | | | | | | | |
| trajanja | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| terapijskog | 8,6 | | 6,2 | 8,3 | | 6,7 | 8,5 | | 5,6 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| odgovora i | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| stabilizacije | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | p < | 0,001 | | NS | p = 0,003 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana | | | | | | | | | |
| nastupa | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| terapijskog | 5,3 | | 3,8 | 5,4 | | 5,0 | 5,1 | | 3,0 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| neuspjeha | | | | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | p = | 0,0014 | | NS | p < 0,001 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| Medijana | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| preživljavanja | 16,8 | | 14,0 | 19,2 | | 14,1 | 15,6 | | 13,0 |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| (mjeseci) | | | | | | | | | |
+------------------+--------------+-------+--------+--------------+-------+--------+--------------+--------+--------+
| p-vrijednost | p = | 0,028 | | NS | p = 0,041 |
+------------------+----------------------+--------+--------------+----------------+--------------------------------+
5FU - 5-fluorouracil; FA - folinska kiselina; NS - nije značajno; * -
prema per protocol populacionoj analizi
U nedeljnom režimu, učestalost teške dijareje bila je 44,4% kod
pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5FU/FA i
25,6% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA. Učestalost teških
neutropenija (broj neutrofila <500 ćelija/mm3) bila je 5,8% kod
pacijenata koji su dobijali Irinotecan Qilu u kombinaciji sa 5FU/FA i
2,4% kod pacijenata koji su dobijali samo 5FU/FA.
Osim toga, srednje vrijeme do konačnog pogoršanja performans statusa
bilo je značajno duže u grupi koja je primala kombinaciju ljekova sa
lijekom Irinotecan Qilu nego u grupi koja je liječena samo 5FU/FA (p =
0,046).
Kvalitet života procijenjen je u ovoj studiji III faze na osnovu
upitnika EORTC QLQ-C30. Vrijeme do konačnog pogoršanja bolesti
konstantno je bilo duže u grupi koja je dobijala Irinotecan Qilu.
Procjena stanja prema Global Health Status/Quality of Life bila je nešto
bolja u grupi koja je dobijala kombinovanu terapiju sa lijekom
Irinotecan Qilu, mada statistička značajnost nije postignuta. Ovo
pokazuje da se efikasnost kombinacije sa lijekom Irinotecan Qilu postiže
bez uticaja na kvalitet života.
U kombinovanoj terapiji sa bevacizumabom
U randomizovanoj, dvostruko-slepoj, aktivno-kontrolisanoj kliničkoj
studiji III faze ispitivana je primjena bevacizumaba u kombinaciji sa
Irinotecan Qilu/5FU/FA kao prva linija terapije metastatskog karcinoma
kolona ili rektuma (studija AVF2107g). Dodavanje bevacizumaba
kombinaciji Irinotecan Qilu/5FU/FA rezultiralo je statistički značajnim
produženjem ukupnog preživljavanja. Kliničko poboljšanje, mjereno
ukupnim preživljavanjem, uočeno je u svim prethodno specificiranim
podgrupama pacijenata podijeljenim prema starosti, polu, performans
statusu, lokalizaciji primarnog tumora, broju zahvaćenih organa i
trajanju metastatskog stadijuma bolesti. Potrebno je takođe pogledati
sažetak karakteristika lijeka za bevacizumab.
Rezultati efikasnosti iz studije AVF2107g ukratko su prikazani u
sledećoj tabeli.
+----------------------+----------------------------------------------------+
| | AVF2107g |
+:=====================+:========================:+========================:+
| | Grupa 1 | Grupa 2 |
| | Irinotekan/5FU/FA | Irinotekan/5FU/FA+ |
| | /+placebo | bevacizuab^(a) |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Broj pacijenata | 411 | 402 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Ukupno | | |
| preživljavanje | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 15.6 | 20.3 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| 95% interval | 14.29-16.99 | 18.46-24.18 |
| pouzdanosti | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika^(b) | | 0.660 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | | 0.00004 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Preživljavanje bez | | |
| progresije bolesti | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 6.2 | 10.6 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Odnos rizika (HR) | | 0.54 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | | < 0.0001 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Ukupna stopa | | |
| terapijskog odgovora | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Stopa (%) | 34.8 | 44.8 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| 95% interval | 30.2-39.6 | 39.9-49.8 |
| pouzdanosti | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| p-vrijednost | | 0.0036 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Trajanje terapijskog | | |
| odgovora | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| Medijana (mjeseci) | 7.1 | 10.4 |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
| 25-75 percentil | 4.7-11.8 | 6.7-15.0 |
| (mjeseci) | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------------+
a 5 mg/kg, svake 2 nedelje
b U odnosu na kontrolnu grupu
U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom
EMR 62 202-013: U ovoj randomizovanoj studiji kod pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom koji nisu prethodno primali
terapiju za metastatsku bolest uporediva je kombinacija cetuksimaba i
irinotekana plus infuzija 5-fluorouracila/folinske kiseline (5FU/FA)
(599 pacijenata) sa primjenom samo hemoterapije (599 pacijenata). Odnos
pacijenata sa KRAS wild tipom tumora i onih kod kojih se mogao
procijeniti KRAS status je bio 64%.
Podaci o efikasnosti iz ove studije su prikazani u sledećoj tabeli:
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
| | Ukupna populacija | KRAS wild populacija |
+:=============+:=============+:=============+:==============+:==============+
| Varijable/ | Cetuksimab | FOLFIRI | Cetuksimab | FOLFIRI |
| statistika | plus | | plus | |
| | FOLFIRI | (N=599) | FOLFIRI | (N=176) |
| | | | | |
| | (N=599) | | (N=172) | |
+--------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| ORR | | | | |
+--------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| % (95 % CI) | 46.9 | 38.7 (34.8; | 59.3 (51.6; | 43.2 (35.8; |
| | (42.9; | 42.8) | 66.7) | 50.9) |
| | 51.0) | | | |
+--------------+--------------+--------------+---------------+---------------+
| p-vrijednost | 0.0038 | 0.0025 |
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
| PFS | | |
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
| Odnos rizika | 0.85 (0.726; 0.998) | 0.68 (0.501; 0.934) |
| (HR) | | |
| | | |
| (95 % CI) | | |
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
| p-vrijednost | 0.0479 | 0.0167 |
+--------------+-----------------------------+-------------------------------+
CI – interval pouzdanosti, FOLFIRI – irinotekan plus infuzija 5FU/FA,
ORR – stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate)
(pacijenti sa potpunim ili delimičnim terapijskim odgovorom), PFS
–preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)
U kombinovanoj terapiji sa kapecitabinom
Podaci iz randomizovane, kontrolisane studije faze III (CAIRO)
podržavaju upotebu kapecitabina u početnoj dozi od 1000 mg/m2 tokom 2
nedelje, svake 3 nedelje, u kombinaciji sa irinotekanom u prvoj liniji
terapije pacijenata sa metastatskim kolonorektalnim karcinomom.
Osamsto dvadeset (820) pacijenata je randomizovano tako da prima
sekvencijalnu terapiju (n=410) ili kombinovanu terapiju (n=410).
Sekvencijalna terapija sastojala se od prve linije terapije sa
kapecitabinom (1250 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana), druge linije
terapije sa irinotekanom (350 mg/m2 prvog dana) i treće linije terapije
sa kombinacijom kapecitabina (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom 14 dana)
i oksaliplatina (130 mg/m2 prvog dana). Kombinovana terapija sastojala
se od prve linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta dnevno
tokom 14 dana) u kombinaciji sa irinotekanom (250 mg/m2 prvog dana)
(XELIRI) i druge linije terapije sa kapecitabinom (1000 mg/m2 dva puta
dnevno tokom 14 dana) u kombinaciji sa oksaliplatinom (130 mg/m2 prvog
dana). Svi terapijski ciklusi primjenjivani su u intervalima od 3
nedelje. U prvoj liniji terapije, medijana preživljavanja bez progresije
bolesti u intent-to-treat populaciji pacijenata iznosila je 5,8 mjeseci
(95% CI; 5,1 - 6,2 mjeseci) za samostalno primijenjen kapecitabin i 7,8
mjeseci (95% CI; 7,0 - 8,3 mjeseci) za XELIRI (p=0,0002).
Podaci iz periodične analize multicentrične, randomizovane, kontrolisane
studije faze II (AIO KRK 0604) podržavaju upotrebu kapecitabina u
početnoj dozi od 800 mg/m2 tokom dvije nedelje, svake 3 nedelje, u
kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom kao prvu liniju terapije
pacijenata sa metastatskim kolorektalnim karcinomom. Sto petnaest (115)
pacijenata je bilo randomizovano tako da prima terapiju sa kapecitabinom
u kombinaciji sa irinotekanom (XELIRI) i bevacizumabom: kapecitabin (800
mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije nedelje, praćeno periodom pauze od 7
dana), irinotekan (200 mg/m2 kao 30-minutna infuzija 1. dana svake tri
nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana
svake tri nedelje); ukupno 118 pacijenata je bilo randomizovano tako da
prima terapiju sa kapecitabinom u kombinaciji sa oksaliplatinom i
bevacizumabom: kapecitabin (1000 mg/m2 dva puta dnevno tokom dvije
nedelje, praćeno periodom pauze od 7 dana), oksaliplatin (130 mg/m2 kao
dvočasovna infuzija 1. dana svake tri nedelje) i bevacizumab (7,5 mg/kg
kao 30 do 90-minutna infuzija 1. dana svake tri nedelje). Preživljavanje
bez progresije bolesti nakon 6 mjeseci u intent-to-treat populaciji
pacijenata iznosilo je 80% (XELIRI plus bevacizumab), vs. 74% (XELOX
plus bevacizumab). Ukupna stopa odgovora (potpuni odgovor plus
parcijalni odgovor) iznosila je 45% (XELOX plus bevacizumab) vs. 47%
(XELIRI plus bevacizumab).
U monoterapiji kao druga linija terapije metastatskog kolorektalnog
karcinoma
Kliničke studije faze II/III vršene su na više od 980 pacijenata sa
metastatskim kolorektalnim karcinomom sa doznim režimom na svake tri
nedelje kod kojih prethodna terapija 5-fluorouracilom nije bila uspešna.
Efikasnost lijeka Irinotecan Qilu procenjivana je kod 765 pacijenata sa
dokumentovanom progresijom bolesti pri terapiji 5-fluorouracilom u
momentu ulaska u studiju.
+----------------+----------------------------------------------------------------------------------------+
| | Faza III |
| +---------------------------------------------+------------------------------------------+
| | Irinotekan vs. potporno liječenje | Irinotekan vs. 5FU |
| +--------------+-------------+----------------+--------------+------------+--------------+
| | Irinotecan | Potporno | p-vrijednost | Irinotekan | 5FU | p- |
| | Accord | liječenje | | | | vrijednost |
| | | | | n=127 | n=129 | |
| | n=183 | n=90 | | | | |
+:===============+:=============+:============+:===============+:=============+:===========+:=============+
| Preživljavanje | NA | NA | | 33.5* | 26.7 | p=0.03 |
| bez progresije | | | | | | |
| bolesti | | | | | | |
| | | | | | | |
| poslije 6 | | | | | | |
| mjeseci (%) | | | | | | |
+----------------+--------------+-------------+----------------+--------------+------------+--------------+
| Preživljavanje | 36.2* | 13.8 | p=0.0001 | 44.8* | 32.4 | p=0.0351 |
| poslije 12 | | | | | | |
| mjeseci | | | | | | |
| | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+----------------+--------------+-------------+----------------+--------------+------------+--------------+
| Medijana | 9.2* | 6.5 | p=0.0001 | 10.8* | 8.5 | p=0.0351 |
| preživljavanja | | | | | | |
| | | | | | | |
| (mjeseci) | | | | | | |
+----------------+--------------+-------------+----------------+--------------+------------+--------------+
NA – nije primenjljivo; * - statistički značajna razlika
U studijama faze II, sprovedene na 455 pacijenata sa doznim režimom na
svake 3 nedelje, preživljavanje bez progresije bolesti posle 6 mjeseci
bilo je 30%, a medijana preživljavanja je bila 9 mjeseci. Srednje
vrijeme do progresije bolesti bilo je 18 nedelja.
Dodatno, nekomparativna studija faze II sprovedena je na 304 pacijenta
sa nedeljnim režimom doziranja u dozi od 125 mg/m2 primijenjeno kao
90-minutna intravenska infuzija tokom 4 uzastopne nedelje nakon kojih
sledi 2 nedelje pauze.
U ovim studijama medijana vrijemena do progresije bolesti je bila 17
nedelja i medijana preživljavanja je bila 10 mjeseci. Sličan bezbednosni
profil je zapažen kod 193 pacijenta sa režimom doziranja na nedelju dana
sa početnom dozom od 125 mg/m2, u poređenju sa doznim režimom na svake 3
nedelje. Srednje vrijeme do pojave prve tečne stolice bilo je 11 dana.
U kombinovanoj terapiji sa cetuksimabom nakon neuspjeha citotoksične
terapije koja uključuje irinotekan
Efikasnost kombinacije cetuksimaba i irinotekana ispitana je u dvije
kliničke studije. Ukupno 356 pacijenta sa metastatskim kolorektalnim
karcinomom koji eksprimira receptore za EGFR i kod kojih je prethodna
primjena citotoksičnog protokola sa irinotekanom bila neuspešna su
primili kombinovanu terapiju. Kod ovih pacijenata Karnofsky performans
status nije bio manji od 60, a kod većine je bio ≥80.
EMR 62 202-007: U ovoj randomizovanoj studiji upoređena je kombinacija
cetuksimaba i irinotekana (218 pacijenata) sa monoterapijom cetuksimabom
(111 pacijenata).
IMCL CP02-9923: U ovoj otvorenoj studiji sa jednom terapijskom grupom
ispitana je kombinovana terapija na 138 pacijenata.
Podaci o efikasnosti lijekova iz ovih studija prikazani su u sledećoj
tabeli:
+-------------+------------+--------------------------------------+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Studija | N | ORR | DCR | PFS (mjeseci) | OS (mjeseci) |
+:============+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+:===========+
| | n (%) | 95%CI | n (%) | 95%CI | Medijana | 95%CI | Medijana | 95%CI |
+--------------------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Cetuksimab + irinotekan |
+-------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| EMR 62 | 218 | 50 | 17.5; | 121 | 48.6; | 4.1 | 2.8; | 8.6 | 7.6; |
| | | | | | | | | | |
| 202-007 | | (22.9) | 29.1 | (55.5) | 62.2 | | 4.3 | | 9.6 |
+-------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| IMCL | 138 | 21 | 9.7; | 84 | 52.2; | 2.9 | 2.6; | 8.4 | 7.2; |
| CP02-9923 | | | | | | | | | |
| | | (15.2) | 22.3 | (60.9) | 69.1 | | 4.1 | | 10.3 |
+-------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| Cetuksimab |
+-------------+------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
| EMR 62 | 111 | 12 | 5.7; | 36 | 23.9; | 1.5 | 1.4; | 6.9 | 5.6; |
| | | | | | | | | | |
| 202-007 | | (10.8) | 18.1 | (32.4) | 42.0 | | 2.0 | | 9.1 |
+-------------+------------+------------+-------------------------+------------+------------+------------+------------+------------+------------+
CI - interval pouzdanosti; DCR - stopa kontrole bolesti (engl. disease
control rate) (pacijenti sa potpunim terapijskim odgovorom, delimičnim
odgovorom ili stabilnom formom bolesti u trajanju od bar 6 nedelja);
ORR - stopa objektivnog odgovora (engl. objective response rate)
(pacijenti sa potpunim ili djelimičnim terapijskim odgovorom); OS -
ukupno preživljavanje (engl. overall survival time); PFS -
preživljavanje bez progresije bolesti (engl. progression-free survival)
Kombinacija cetuksimaba i irinotekana bila je efikasnija od cetuksimaba
u monoterapiji, u odnosu na stopu objektivnog odgovora (ORR), stopu
kontrole bolesti (DCR) i period preživljavanja bez progresije bolesti
(PFS). U randomizovanoj studiji, nije bilo uticaja na ukupno
preživljavanje (odnos rizika 0,91; p = 0,48).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Na kraju infuzije (preporučena doza od 350 mg/m2), prosječna vrijednost
maksimalne koncentracije irinotekana u plazmi bila je 7,7 mikrograma/ml,
a za SN-38 ista vrijednost bila je 56 nanograma/ml. Takođe, srednja
vrijednost površine ispod krive (PIK) za irinotekan bila je 34
mikrogram∙h/ml, a za SN-38 451 nanogram∙h/ml. Za SN-38 utvrđene su
velike interindividualne varijacije farmakokinetičkih parametara.
Distribucija
U fazi I studije na 60 pacijenata kod kojih je primijenjen režim
doziranja od 100 do 750 mg/m² u obliku 30-minutne infuzije na svake tri
nedelje, volumen distribucije u stanju ravnoteže (Vss) iznosio je 157
L/m².
In vitro, vezivanje za proteine plazme bilo je za irinotekan 65%, a za
SN-38 95%.
Biotransformacija
Studije balansa mase i metaboličke studije sa 14C-obilježenim lijekom
pokazale su da se više od 50% doze irinotekana primijenjenog
intravenskim putem izlučuje u nepromijenjenom obliku, od čega 33% u
fecesu, pretežno preko žuči, a 22% u urinu.
Najmanje po 12% unete doze metaboliše se preko dva metabolička puta:
- Hidroliza pod uticajem karboksilesteraze do aktivnog metabolita SN-38.
SN-38 se pretežno
eliminiše glukuronidacijom, a zatim bilijarnom i renalnom ekskrecijom
(manje od 0,5% doze
irinotekana). SN-38 glukuronid se vjerovatno zatim hidrolizuje u
crevima.
- Citohrom P450 3A-zavisna oksidacija koja dovodi do otvaranja
spoljašnjeg piperidinskog prstena,
pri čemu nastaje APC (derivat aminopentanske kiseline) i NPC (derivat
primarnog amina)
(pogledati dio 4.5).
Neizmijenjeni irinotekan je glavna forma lijeka u plazmi, a zatim
slijede metaboliti APC, SN-38 glukuronid i SN-38. Samo SN-38 ispoljava
značajnu citotoksičnu aktivnost.
Eliminacija
Irinotekan je ispoljio dvofazni ili trofazni profil eliminacije u fazi I
studije na 60 pacijenata koji su primali 100 do 750 mg/m2 30-minutnom
intravenskom infuzijom svake tri nedelje. Srednja vrijednost klirensa iz
plazme bila je 15 L/h/m2. Srednje poluvrijeme eliminacije u prvoj fazi
trofaznog modela bilo je 12 min, u drugoj fazi 2,5h, a u trećoj
(terminalnoj) fazi 14,2 h. SN-38 ima bifaznu eliminaciju, sa prosečnim
terminalnim poluvrijemenom eliminacije od 13,8 h.
Klirens irinotekana smanjen je za oko 40% kod pacijenata sa
bilirubinemijom koja je između 1,5 i 3 puta veća od gornje granice
normalnih vrijednosti. Kod ovih pacijenata, doza irinotekana od 200
mg/m2 dovodi do ekspozicije u plazmi koja odgovara dozi od 350 mg/m2 kod
pacijenata sa malignitetom i očuvanom funkcijom jetre.
Linearnost/nelinearnost
Populaciona farmakokinetička analiza irinotekana sprovedena je na 148
pacijenata sa metastatskim karcinomom kolona, liječenih različitim
dozama i doznim režimima, u studijama II faze. Farmakokinetički
parametri izračunavani su prema troprostornom modelu i imali su slične
vrijednosti kao i u studijama I faze. Sve studije pokazale su da
ekspozicija irinotekanu (CPT-11) i SN-38 raste srazmjerno dozi CPT-11;
farmakokinetika irinotekana i SN-38 bila je nezavisna od broja
prethodnih ciklusa i doznog režima.
Odnos farmakokinetike i farmakodinamike lijeka
Pacijenti sa smanjenim djelovanjem enzima UGT1A1
Uridin difosfat glukuroniltransferaza 1A1 (UGT1A1) je uključena u
metaboličku deaktivaciju SN-38, aktivnog oblika irinotekana do
neaktivnog SN-38 glukuronida (SN-38G). Gen za UGT1A1 je izuzetno
polimorfan, što rezultira varijabilnim metaboličkim kapacitetom među
individuama.. Najdetaljnije opisane varijacije gena UGT1A1 su UGT1A1*28
i UGT1A1*6. Ove varijacije i drugi prirodni nedostaci u ekspresiji gena
UGT1A1 (kao što je Gilbertov sindrom i Crigler-Najjarov sindrom)
povezani su sa smanjenim djelovanjem ovog enzima.
Pacijenti za koje se zna da slabo metaboliziraju UGT1A1 (npr.
homozigotni za varijante UGT1A1*28 ili *6) izloženi su povećanom riziku
od teških neželjenih dejstava kao što su neutropenija i dijareja nakon
primjene irinotekana, što je posljedica akumulacije SN-38. Prema
podacima iz nekoliko metaanaliza, rizik je veći kod pacijenata koji
primaju doze irinotekana od >180 mg/m2 (vidjeti dio 4.4).
Da bi se identifikovali pacijenti izloženi povećanom riziku od pojave
teške neutropenije i dijareje može se koristiti genotipizacija UGT1A1.
Učestalost pojave homozigotnog UGT1A1*28 iznosi od 8 do 20 % u
populaciji evropskog, afričkog, bliskoistočnog i latinoameričkog
porijekla. Varijacija *6 gotovo da nije prisutna u navedenim
populacijama. U populaciji istočnoazijskog porijeklaučestalost
varijacije *28/*28 iznosi oko 1 do 4 %, od 3 do 8 % za varijaciju *6/*28
te od 2 do 6 % za varijaciju *6/*6. U populaciji srednjoazijskog i
južnoazijskog porijekla učestalost varijacije *28/*28 iznosi oko 17 %, 4
% za varijaciju *6/*28 te 0,2 % za varijaciju *6/*6.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Irinotekan i SN-38 su dokazani mutageni u in vitro testu hromozomskih
aberacija na CHO-ćelijama, kao i u in vivo mikronukleusnom testu na
miševima.
Međutim, oni nisu ispoljili bilo kakav mutageni potencijal u Ames-ovom
testu.
Kod pacova koji su jednom nedeljno tokom 13 nedelja dobijali irinotekan
u maksimalnoj dozi od 150 mg/m2 (što je manje od polovine preporučene
doze kod čoveka), nije bilo tumora izazvanih lijekom 91 nedelju po
završetku terapije.
Toksikološke studije sa jednom ili više doza lijeka Irinotecan Qilu
sprovedene su na miševima, pacovima i psima. Glavni toksični efekti
zapaženi su u hematopoetskom i limfnom sistemu. Kod pasa, opisana je
odložena dijareja udružena sa atrofijom i fokalnom nekrozom intestinalne
mukoze. Alopecija je takođe opisana kod pasa.
Intenzitet ovih efekata zavisio je od primijenjene doze i bio je
reverzibilan.
Reprodukcija
Irinotekan je pokazao teratogenost kod pacova i kunića u dozama koje su
ispod terapijskih doza kod čoveka. Kod pacova, mladunci tretiranih
životinja sa spoljašnjim deformitetima pokazali su smanjenje
fertiliteta. Ovo nije zapaženo kod morfološki normalnih mladunaca. Kod
skotnih pacova uočeno je smanjenje u težini placente, a kod tek rođenih
mladunaca smanjenje fetalnog preživljavanja i učestalija pojava
poremećaja ponašanja.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Sorbitol (E420),
Mliječna kiselina,
Natrijum hidroksid (za podešavanje pH vrijednosti)
Hlorovodonična kiselina (za podešavanje pH vrijednosti)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Ovaj lijek se ne smije miješati sa drugim ljekovima sem onih navedenih u
dijelu 6.6.
6.3. Rok upotrebe
Neotvorene bočice: 2 godine
Lijek Irinotecan Qilu je fizički i hemijski stabilan sa infuzionim
rastvorima (0,9% (w/v) rastvorom natrijum hlorida i 5% (w/v) rastvorom
glukoze) najviše 28 dana ako se čuva u kontejneru od polietilena niske
gustine (LDPE) ili polivinil hlorid (PVC) kontejneru na temperaturi od 5
ºC ili 30 ºC, zaštićeno od svjetlosti. Kada je izložen svjetlosti,
fizičko-hemijska stabilnost rastvora je dokazana tokom 3 dana.
Sa mikrobiološke tačke gledišta preporuka je da se razblaženi rastvor
upotrijebi odmah nakon pripreme. Rastvor za infuziju treba pripremiti
neposredno prije primjene i infuzija bi trebalo da počne što je prije
moguće.
Ako se lijek ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja predstavljaju
odgovornost korisnika i ne bi trebalo da budu duži od 24 sata na
temperaturi od 2 ºC do 8 ºC, osim ako se rekonstitucija/razblaženje ne
odvija u strogo kontrolisanim i validiranim aseptičnim uslovima.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 25 ºC, u originalnom pakovanju radi
zaštite od svjetlosti.
Ne čuvati u frižideru i ne zamrzavati.
Za uslove čuvanja nakon razblaženja, pogledati dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Irinotecan Qilu 1x (40mg/2ml):
Unutrašnje pakovanje je: bočica (2ml) od smeđeg stakla tip I sa ETFE
(etilen-tetra-fluoroetilen) obloženim butil gumenim čepom (13 mm) i
aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (13 mm).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom
za lijek.
Irinotecan Qilu 1x (100mg/5ml):
Unutrašnje pakovanje je: bočica (6 ml) od smeđeg stakla tip I sa ETFE
(etilen-tetra-fluoroetilen) obloženim hlorobutil gumenim čepom (20 mm) i
aluminijmskim prstenom sa plastičnim poklopcem (flip-off) (20 mm).
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija sa bočicom i Uputstvom
za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Za jednokratnu upotrebu.
Obavezna je pažljiva priprema i rukovanje lijekom Irinotecan Qilu, kao
sa drugim antineoplastičnim
ljekovima. Obavezno koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice.
U slučaju da Irinotecan Qilu koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u
kontakt sa kožom, zahvaćenu
površinu treba smjesta temeljno oprati sapunom i vodom. U slučaju da
Irinotecan Qilu koncentrat ili rastvor za infuziju dođe u kontakt sa
sluznicom, zahvaćenu površinu treba smjesta temeljno isprati vodom.
Priprema intravenske infuzije:
Kao i kod drugih ljekova za injekcionu primjenu, Irinotecan Qilu rastvor
za infuziju TREBA PRIPREMITI POD ASEPTIČNIM USLOVIMA (pogledati dio
6.3).
Ukoliko se primijeti bilo kakav precipitat (talog) u bočici ili nakon
razblaživanja, proizvod treba ukloniti u skladu sa standardnim
postupcima za citotoksična sredstva.
Potrebnu količinu Irinotecan Qilu koncentrata treba uzeti iz bočice pod
aseptičnim uslovima, koristeći graduisani špric, a zatim je ubrizgati u
infuzionu kesu ili bocu od 250 ml koja sadrži 0,9% rastvor
natrijum-hlorida ili 5% rastvor glukoze. Infuzionu tečnost treba zatim
dobro promućkati okrećući kesu ili bocu u rukama.
Uklanjanje:
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Društvo za trgovinu, promet i usluge “Pontera Pharma Solutions” doo,
Cijevna bb, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 40 mg/2 ml:
2030/24/818 - 8061
Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 100 mg/5 ml:
2030/24/820 - 8062
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 40 mg/2 ml:
01.03.2024. godine
Irinotecan Qilu, koncentrat za rastvor za infuziju, 1 x 100 mg/5 ml:
01.03.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Mart, 2024. godine