.
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| IRESSA^(®), film tableta 250 mg |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | AstraZeneca UK Limited |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Macclesfield, Cheshire SK 10 2NA, Velika Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Glosarij d.o.o. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+------------------------+------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| IRESSA^(®) 250 mg film tablete |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | gefitinib |
+------------------------+-------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Svaka film tableta sadrži 250 mg gefitiniba. |
| |
| Pomoćne supstance : Svaka film tableta sadrži 163,5 mg laktoze (u vidu monohidrata). |
| |
| Za pomoćne supstance, vidjeti 6.1 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Izgled tablete: okrugle, bikonveksne film tablete, braon boje, sa jedne strane imaju utisnuto “IRESSA“ i ”250“. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| IRESSA je indikovana za terapiju odraslih pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim ne-mikrocelularnim karcinomom pluća |
| (NSCLC) koji imaju aktivirane mutacije EGFR-TK. (vidjeti odjeljak 5.1) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapiju lijekom IRESSA treba da započne i nadgleda ljekar specijalista iskusan u primjeni antikancerske terapije. |
| |
| Doziranje: |
| |
| Preporučena doza za lijek IRESSA je jednom dnevno jedna film tableta od 250 mg, uz obrok ili bez njega. |
| |
| Ako pacijent propusti dozu lijeka IRESSA, treba da je uzme čim se sjeti. Ako je do sljedeće doze ostalo manje od 12 časova, pacijent |
| ne treba da uzima propuštenu dozu. Pacijent ne smije da uzima dvostruku dozu (dvije doze istovrmeno) da nadomjesti onu koju je |
| propustio. |
| |
| Djeca: |
| |
| Bezbjednost i efikasnost lijeka IRESSA kod djece i adolescenata mlađih od 18 godina još uvijek nije utvrđena. Upotreba lijeka IRESSA |
| nije relevantna u pedijatrijskoj populaciji za indikaciju ne-mikrocelularni karcinom pluća (NSCLC). |
| |
| Oštećenja jetre: |
| |
| Pacijenti sa umjerenim do ozbiljnim oštećenjem jetre ( Child Pugh score B ili C ) kao posljedica ciroze imaju, povećane |
| koncentracije gefitiniba u plazmi. Ove pacijente treba stalno nadgledati zbog neželjenih reakcija. Koncentracije u plazmi nijesu |
| bile povišene kod pacijenata sa povišenim nivoima aspartat transaminaze (AST), alkalne fosfataze ili bilirubina zbog metastaza na |
| jetri (vidjeti odjeljak 5.2.). |
| |
| Oštećenja bubrega: |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega koji imaju klirens kreatinina >20 ml/min. Dostupni su |
| samo ograničeni podaci o pacijentima sa klirensom kreatinina ≤ 20 ml/min i zato se preporučuje oprez kod ovih pacijenata ( vidjeti |
| odjeljak 5.2.). |
| |
| Starija populacija: |
| |
| Nije potrebno podešavanje doze na osnovu godina pacijenata ( vidjeti odjeljak 5.2.). |
| |
| CYP2D6 slabi metabolizeri |
| |
| Ne preporučuje se posebno podešavanje doze kod pacijenata za koje se zna da imaju genotip sa slabim metabolizmom preko CYP2D6, ali |
| ovi pacijenti treba da budu pažljivo praćeni zbog neželjenih reakcija ( vidjeti odjeljak 5.2.). |
| |
| Podešavanje doze zbog toksičnosti: |
| |
| Pacijenti koji loše podnose dijereju ili neželjene reakcije na koži, mogu uspješno da se liječe tako što će se terapija na kratko |
| (do 14 dana) prekidati, a potom će se počinjati ponovo uvođenjem doze od 250 mg (vidjeti odjeljak 4.8). Kod pacijenata koji ne |
| podnose terapiju ni nakon prekida, davanje lijeka IRESSA treba obustaviti i razmotriti alternativnu terapiju. |
| |
| Način primjene: |
| |
| Tableta se može uzimati uz obrok ili bez njega, otprilike u isto vrijeme svakog dana. Tableta se može progutati cijela sa vodom ili |
| ako uzimanje cijele tablete nije moguće, tableta se može rastvoriti i u čaši vode za piće (negazirane). Ne smije se koristiti |
| nijedna druga tečnost. Spustiti tabletu u pola čaše vode za piće, ne lomeći je. Miješati povremeno, dok se tableta potpuno ne |
| rastvori (ovo traje do 20 min). Rastvor treba popiti odmah nakon potpunog rastvaranja (npr. u roku od 60 min). Čašu treba isprati sa |
| pola čaše vode, i to takođe popiti. Ova tečnost se može davati i kroz nazo-gastrični tubus ili gastrostomsku cijev. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poznata teška preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na neki od ekscipijenasa u lijeku. |
| |
| Dojenje (vidjeti odjeljak 4.6). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Određivanje statusa mutacije EGFR |
| |
| Kada se procjenjuje mutacijski status pacijenta, važno je da se odabere robusna metodologija da se na najmanju mjeru svede mogućnost |
| lažno negativnih ili lažno pozitivnih rezultata. |
| |
| Intersticijalna bolest pluća (IBP) |
| |
| Intersticijalna bolest pluća (IBP), koja može imati akutni početak, zabilježena je kod 1,3 % pacijenata koji su primali lijek |
| IRESSA, a neki od ovih slučajeva imali su fatalni ishod (vidjeti odjeljak 4.8). Ako se pacijent pojavi sa pogoršanjem respiratornih |
| simptoma kao što su dispneja, kašalj i povišena temperatura, lijek IRESSA treba obustaviti, i odmah započeti sa ispitivanjima. Ako |
| se IBP potvrdi, lijek IRESSA treba obustaviti i pacijenta primjereno liječiti. |
| |
| U jednoj japanskoj farmakoepidemiološkoj anamnestičkoj studiji kod 3159 bolesnika sa NSCLC koji su praćeni do 12 nedelja kada su |
| primali lijek IRESSA ili hemioterapiju, prepoznati su sljedeći faktori rizika za razvoj IBP (nezavisno od toga da li su pacijenti |
| primali lijek ili hemioterapiju): pušenje, loš performans status (PS≥2), CT snimak koji dokazuje smanjenje pluća na vrijednost ispod |
| normale (≤50%), kratko trajanje NSCLC od postavljanja dijagnoze (<6 meseci), već postojeća intersticijalna bolest pluća, starije |
| životno doba (≥ 55 godina starosti) i prateća kardiološka bolest. Rizik od pojave IBP na terapiji gefitinibom u odnosu na |
| hemioterapiju je bio povećan uglavnom tokom prve 4 nedjelje terapije (prilagođeni OR 2.5; 95% CI 1.1 do 5.8). Rizik od mortaliteta |
| među pacijentima koji su razvili IBP sa obje terapije bio je veći kod pacijenata sa sljedećim faktorima rizika: pušenje, CT dokaz o |
| smanjenoj zapremini pluća ( ≤50%), već postojeća IBP, starije životno doba (≥ 65 godina starosti), i proširena polja priraslica za |
| pleuru (≥50%). |
| |
| Hepatotoksičnost i oštećenja jetre: |
| |
| Zabilježeni su i poremećaji funkcionalnih testova jetre (uključujući porast alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, |
| bilirubina) (vidjeti odjeljak 4.8), koji rijetko predstavljaju hepatitis. Bilo je izolovanih slučajeva otkazivanja funkcije jetre, |
| koji su u nekim slučajevima imali fatalan ishod. Prema tome, preporučuje se periodična kontrola funkcionalnih testova jetre. Lijek |
| IRESSA treba oprezno koristiti u prisustvu blagih do umjerenih promjena pokazatelja funkcije jetre. Ako su ove promjene teške, treba |
| razmisliti i o obustavi ovog lijeka. |
| |
| Pokazano je da oštećena funkcija jetre usljed ciroze vodi povećanim koncentracijama gefitiniba u plazmi (vidjeti odjeljak 5.2). |
| |
| Interakcije sa ostalim medicinskim proizvodima |
| |
| Supstance koje indukuju aktivnost CYP3A4 mogu da pojačaju metabolizam, i da smanje koncentracije gefitiniba u plazmi. Prema tome, |
| istovremeno davanje induktora CYP3A4 (npr. fenitoin, karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion) može da smanji efikasnost |
| i treba ga izbjegavati (vidjeti odjeljak 4.5). |
| |
| Kod pojedinačnih pacijenata koji imaju genotip sa slabim metabolizmom preko CYP2D6, terapija jakim inhibitorom CYP3A4 može dovesti |
| do povišenih nivoa gefitiniba u plazmi. Na početku terapije inhibitorom CYP3A4, pacijente treba pažljivo posmatrati zbog neželjenih |
| reakcija na gefitinib (vidjeti odjeljak 4.5.). |
| |
| Povećanje Internacionalnog normalizovanog koeficijenta (INR) i /ili pojava krvarenja zabilježeni su kod nekih pacijenata koji su na |
| terapiji varfarinom istovremeno sa gefitinibom (vidjeti odjeljak 4.5). Pacijentima koji uzimaju varfarin treba redovno kontrolisati |
| protrombinsko vrijeme (PT) ili INR da bi se uočile promjene. |
| |
| Ljekovi koji izazivaju značajnije održano povećanje pH želuca, kao što su inhibitori protonske pumpe i H₂-antagonisti mogu da smanje |
| bioraspoloživost i koncentracije u plazmi gefitiniba, pa tako i njegovu efikasnost. Antacidi, ako se uobičajeno uzimaju u približno |
| isto vrijeme kao i IRESSA, mogu imati sličan efekat (vidjeti odjeljak 4.5 i 5.2). |
| |
| Podaci iz faze II kliničkih ispitivanja, u kojoj su gefitinib i vinorelbin korišćeni istovremeno, ukazuju na to da gefitinib može |
| pogoršati neutropenijsko dejstvo vinorelbina. |
| |
| Laktoza |
| |
| IRESSA sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim problemom intolerancije galaktoze, deficijencijom Lapp laktoze ili |
| malapsorpcijom glukozo-galaktoze ne treba da uzimaju ovaj lijek. |
| |
| Dalje mjere za upotrebu |
| |
| Pacijentima treba savjetovati da se slučaju razvoja sljedećeg odmah obrate ljekaru: |
| |
| - Bilo kakvih simptoma na očima |
| |
| - Teže uporne dijareje, mučnine, povraćanja ili anoreksije, jer mogu indirektno dovesti do dehidratacije. |
| |
| Ove simptome treba kontrolisati kako je to klinički indikovano (vidjeti odjeljak 4.8.) |
| |
| U jednoj kliničkoj studiji faze I/II sa lijekom IRESSA i zračenjem kod pedijatrijskih pacijenata kod kojih je postavljena nova |
| dijagnoza glioma moždanog stabla ili nepotpuno reseciranog supratentorijalnog malignog glioma, zabilježena su 4 slučaja (1 fatalni) |
| CNS hemoragije od 45 uključenih pacijenata. Zabilježen je još jedan slučaj CNS hemoragije kod djeteta sa ependimomom iz ispitivanja |
| u kome je korišćen samo lijek IRESSA. Nema dokaza da postoji ikakav povećani rizik od hemoragije kod odraslih pacijenata sa NSCLC |
| koji primaju lijek IRESSA. |
| |
| Prijavljeni su slučajevi gastrointestinalne perforacije kod pacijenata koji primaju lijek IRESSA. Najčešće je ovo povezano sa drugim |
| poznatim faktorima rizika, uključujući konkomitantnu primenu lijekova kao što su steroidi, NSAIL, postojeću istoriju |
| gastrointestinalne ulceracije, godine, pušenje, metastaze na crijevima na mjestima perforacije. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| In vitro studije su pokazale da se metabolizam gefitiniba odvija preko izoenzima citohroma P450 CYP3A4 (uglavnom) i preko CYP2D6. |
| |
| Aktivne supstance koje mogu da povećaju koncentraciju gefitiniba u plazmi |
| |
| In vitro studije su pokazale da je gefitinib supstrat p-glikoproteinom (Pgp). Dostupni podaci ne sugerišu bilo kakve kliničke |
| posljedice ovog in vitro saznanja. |
| |
| Supstance koje inibiraju CYP3A4 mogu smanjiti klirens gefitiniba. Istovremena upotreba sa snažnim inhibitorima aktivnosti CYP3A4 |
| (npr. ketokonazol, pozakonazol, vorikonazol, inbitori proteaze, klaritromicin, telitromicin) mogu da povećaju koncentraciju |
| gefitiniba u plazmi. Povećanje može biti klinički relevantno zbog toga što su neželjene reakcije povezane sa dozom i ekspozicijom. |
| Povećanje može biti izraženije kod pacijenata sa genotipom sa sporim metabolizmom preko CYP2D6. Prethodna terapija itrakonazolom |
| (snažan inhibitor CYP3A4) dovela je do povećanja od 80% u srednjoj vrijednosti PIK gefitiniba kod zdravih dobrovoljaca. U |
| slučajevima istovremenog korišćenja snažnih inhibitora CYP3A4 pacijenti treba da budu pažljivo nadgledani zbog neželjenih reakcija |
| na gefitinib. |
| |
| Ne postoje podaci o istovremenom korišćenju sa inhibitorom CYP2D6, ali snažni inhibitori ovog enzima mogu uzrokovati povećanje |
| koncentracije gefitiniba u plazmi kod brzih CYP2D6 metabolizera za oko 2 puta (vidjeti odjeljak 5.2). Ako se započne istovremena |
| terapija sa snažnim inhibitorom CYP2D6, pacijenta treba pažljivo nadgledati zbog neželjenih reakcija. |
| |
| Aktivne supstance koje mogu da smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi |
| |
| Supstance koje su induktori aktivnosti CYP3A4 mogu da povećaju metabolizam i smanje koncentraciju gefitiniba u plazmi i stoga smanje |
| efikasnost lijeka IRESSA. Treba izbjegavati istovremenu upotrebu medicinskih proizvoda koji indukuju CYP3A4 (npr. fenitoin, |
| karbamazepin, rifampicin, barbiturati ili kantarion (Hypericum perforatum)). Prethodna terapija rifampicinom (snažan induktor |
| CYP3A4) kod zdravih dobrovoljaca smanjilo je srednju vrijednost PIK gefitiniba za 83% (vidjeti odjeljak 4.4). |
| |
| Supstance koje uzrokuju značajan neprekidni porast gastričnog pH mogu smanjiti koncentraciju gefitiniba u plazmi i stoga smanjiti |
| efikasnost lijeka IRESSA. Visoke doze kratko-djelujućih antacida mogu imati sličan efekat ako se regularno uzimaju u približno isto |
| vrijeme kad i gefitinib. Istovremeno davanje gefitiniba sa ranitidinom u dozama koje mogu da dovedu do značajnog održanog povećanja |
| želudačnog pH (≥5), dovodi do smanjenja srednje vrednosti PIK gefitiniba za 47% kod zdravih dobrovoljaca (vidjeti odjeljak 4.4 i |
| 5.2). |
| |
| Aktivne supstance čije koncentracije u plazmi mogu biti povećane zbog gefitiniba |
| |
| In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničenu mogućnost inhibicije CYP2D6. U kliničkim studijama pacijentima je davan |
| gefitinib istovremeno sa metoprololom (supstrat za CYP2D6). Ovo dovodi do porasta u ekspoziciji metoprololom od 35%. Ovakav porast |
| bi potencijalno mogao biti značajan za CYP2D6 supstrate sa uskim terapijskim indeksom. Kada se razmatra korišćenje supstrata za |
| CYP2D6 zajedno sa gefitinibom, trebalo bi razmotriti podešavanje doze za supstrat za CYP2D6 posebno za proizvode sa uskim |
| terapijskim opsegom. |
| |
| Gefitinib inhibira transportni protein BCRP in vitro, ali klinički značaj ovog otkrića nije poznat. |
| |
| Druge potencijalne interakcije |
| |
| Porast INR i/ili krvarenje su prijavljeni kod nekih pacijenata koji su istovremeno uzimali varfarin (vidjeti odjeljak 4.4). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Žene u reproduktivnom periodu: |
| |
| Žene u reproduktivnom periodu moraju biti savjetovane da ne ostaju u drugom stanju u toku terapije. |
| |
| Trudnoća: |
| |
| Nema podataka o upotrebi lijeka IRESSA kod trudnica ili majki dojilja. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu |
| toksičnost (vidjeti odjeljak 5.3). Mogući rizik za ljude je nepoznat. Lijek IRESSA se ne smije koristiti za vrijeme trudnoće ukoliko |
| nije neophodno. |
| |
| Dojenje: |
| |
| Nepoznato je da li gefitinib prolazi u majčino mlijeko. Ispitivanja na životinjama pokazuju da i gefitinib i neki njegovi metaboliti |
| prolaze u mlijeko ženki pacova (vidjeti odjeljak 5.3). Lijek IRESSA je kontraindikovan tokom dojenja, stoga majkama dojiljama se |
| mora preporučiti da prestanu da doje dok primaju terapiju lijekom IRESSA (vidjeti odjeljak 4.3). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek IRESSA nema ili ima zanemarljivo mali uticaj na sposobnost prilikom upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. |
| |
| Ipak, tokom terapije lijekom IRESSA, zabilježena je pojava astenije, pa pacijenti kod kojih se manifestuje ovaj simptom treba da |
| budu oprezni kada upravljaju vozilima ili rukuju mašinama. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Na osnovu zajedničke baze podataka iz kliničkih studija faze III ISEL, INTEREST i IPASS (2462 pacijenata liječenih lijekom IRESSA), |
| najčešće zabilježene neželjene reakcije na lijek (NR), koje se javljaju kod više od 20 % pacijenata su dijareja i reakcije na koži |
| (uključujući ospe, akne, suvu kožu i svrab). NR se obično javljaju u prvom mjesecu terapije i obično su reverzibilne prirode. |
| Približno 8% pacijenata je imalo teške NR (stepena 3 ili 4 po Zajedničkim kriterijumima toksičnosti (CTC)). Približno 3 % pacijenata |
| je prekinulo terapiju zbog NR. |
| |
| Kod 1,3% pacijenata primijećena je intersticijalna bolest pluća (IBP), često ozbiljne prirode (CTC stepen 3-4). Primijećeni su |
| slučajevi sa fatalnim ishodom. |
| |
| Bezbjednosni profil prikazan u Tabeli 1 se zasniva na kliničkom razvojnom programu i postmarketinškom iskustvu za gefitinib. U |
| Tabeli 1 neželjene reakcije na lijek (NR) su gdje je to moguće podijeljene u kategorije po učestalosti na osnovu incidencije |
| uporedivih prijava neželjenih događaja u objedinjenim bazama podataka iz kliničkih studija ISEL, INTEREST i IPASS faze III (2462 |
| pacijenata koji su primali lijek IRESSA). |
| |
| Učestalost pojave neželjenih dejstava se dijeli na: veoma česta (≥ 1/10); česta (>1/100 do < 1/10); povremena (≥1/1000 do < 1/100); |
| rijetka (≥1/10000 do <1/1000); veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). |
| |
| U okviru svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana u nizu sa opadajućom ozbiljnošću. |
| |
| Tabela 1 Neželjene reakcije |
| |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Neželjene reakcije na lijek po učestalosti i sistemima organa | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji metabolizma i ishrane | Veoma česta | Anoreksija, blaga ili | |
| | | | umjerena (CTC stepen 1 | |
| | | | ili 2). | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji očiju | Česta | Konjunktivitis, | |
| | | | blefaritis, i suvo oko* | |
| | | | uglavnom blage prirode | |
| | | | (CTC stepen 1) | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Povremena | Erozija rožnjače, | |
| | | | reverzibilna i | |
| | | | povremeno povezana sa | |
| | | | poremećajem rasta | |
| | | | trepavica. | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Vaskularni poremećaji | Česta | Hemoragija, kao što su | |
| | | | epistaksa i hematurija | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Respiratorni, torakalni i | Česta | Intersticijalna bolest | |
| | medijastinalni poremećaji | | pluća (1,3%), često | |
| | | | teška (CTC | |
| | | | | |
| | | | r | |
| | | | | |
| | | | dus 3-4). Zabilježeni | |
| | | | su i fatalni ishodi | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | Veoma česta | Dijareja, uglavnom | |
| | | | blaga ili umjerena (CTC | |
| | | | stepen 1 ili 2). | |
| | | | | |
| | | | Povraćanje, uglavnom | |
| | | | blago do umjereno (CTC | |
| | | | stepen 1 ili 2). | |
| | | | | |
| | | | Mučnina, uglavnom blaga | |
| | | | (CTC stepen 1) | |
| | | | | |
| | | | Stomatitis, | |
| | | | predominantno blage | |
| | | | prirode (CTC stepen 1). | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Česta | Dehidratacija, kao | |
| | | | posljedica dijareje, | |
| | | | mučnine, povraćanja ili | |
| | | | anoreksije | |
| | | | | |
| | | | Suva usta*, | |
| | | | predominantno blage | |
| | | | prirode (CTC stepen 1) | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Povremena | Pankreatitis | |
| | | | | |
| | | | Gastrointestinalna | |
| | | | perforacija | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | Veoma česta | Povećanje vrijednosti | |
| | | | alanin | |
| | | | aminotransferaze, | |
| | | | uglavnom blago do | |
| | | | umjereno. | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Česta | Povišenje aspartat | |
| | | | aminotransferaze, | |
| | | | uglavnom blago do | |
| | | | umjereno. | |
| | | | | |
| | | | Povišenje ukupnog | |
| | | | bilirubina, uglavnom | |
| | | | blago do umjereno. | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Povremena | Hepatitis*** | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog | Veoma česta | Reakcije na koži, | |
| | tkiva | | uglavnom blage do | |
| | | | umjerene (CTC stepen 1 | |
| | | | ili 2) pustularna ospa, | |
| | | | ponekad sa svrabom i | |
| | | | suvom kožom, | |
| | | | uključujući kožne | |
| | | | fisure, na | |
| | | | eritematoznoj bazi. | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Česta | Poremećaji noktiju | |
| | | | | |
| | | | Alopecija | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Povremena | Alergijske reakcije** | |
| | | | uključujući angioedem i | |
| | | | koprivnjaču | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Rijetka | Bulozna stanja | |
| | | | uključujući toksičnu | |
| | | | epidermalnu nekrolizu, | |
| | | | Stevens Johnsonov | |
| | | | sindrom, Erythema | |
| | | | Multiforme | |
| | | | | |
| | | | Kutanozni vaskulitis | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Bubrežni i urinarni poremećaji | Česta | Asimptomatski | |
| | | | laboratorijski porast | |
| | | | kreatinina u krvi. | |
| | | | | |
| | | | Proteinurija. | |
| | | | | |
| | | | Cistitis. | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Rijetka | Hemoragijski cistitis | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Opšti poremećaji | Veoma česta | Astenija, uglavnom | |
| | | | blaga (CTC stepen 1). | |
| | +-------------------------+-------------------------+ |
| | | Česta | Pireksija | |
| +----------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| Učestalost NR koje se odnose na abnormalne laboratorijske vrijednosti zasniva se na promjeni stepena CTC od 2 ili više od osnovne |
| predterapijske vrijednosti izraženo u odgovarajućim laboratorijskim parametrima. |
| |
| *Ovaj događaj može da se pojavi i u vezi sa drugim suvim uslovima (uglavnom kožne reakcije) koje se viđaju u toku primjene lijeka |
| IRESSA. |
| |
| **Ukupna incidencija neželjenih događaja tipa alergijske reakcije koja je zabilježena u objedinjenoj analizi studija ISEL, INTEREST |
| i IPASS iznosila je 1,5% (36 pacijenata). Četrnaest od 36 pacijenata je bilo isključeno iz prijavljene učestalosti jer su njihove |
| prijave sadržale ili ne-alergijsku etiologiju, ili je ta alergijska reakcija bila rezultat terapije drugim lijekom. |
| |
| ***Ovo uključuje izolovane slučajeve otkazivanja funkcije jetre, koji su u nekim slučajevima imali fatalan ishod. |
| |
| Intersticijalna bolest pluća (IBP) |
| |
| U okviru kliničke studije INTEREST, učestalost stanja tipa IBP bila je 1,4% (10) pacijenata u grupi koja je uzimala gefitinib |
| nasuprot 1,1% (8) pacijenata u grupi koja je uzimala docetaksel. Jedan događaj tipa IBP je bio fatalan, i ovo se desilo kod |
| pacijenta koji je uzimao gefitinib. |
| |
| U okviru ISEL studije, učestalost događaja tipa IBP u sveukupnoj populaciji je bila približno 1% u obje grupe. Većina prijavljenih |
| događaja tipa IBP su bili prisutni kod osoba azijske nacionalnosti i učestalost IBP među pacijentima azijske nacionalnosti koji su |
| bili na terapiji gefitinibom bila je približno 3% a onih na terapiji placebom 4 %. Jedan događaj tipa IBP je bio fatalan i ovo se |
| desilo kod pacijenta koji je uzimao placebo. |
| |
| U jednom postmarketinškom ispitivanju u Japanu (3350 pacijenata) zabilježena je stopa događaja tipa IBP od 5,8% kod pacijenata koji |
| su primali gefitinib. Procenat događaja tipa IBP sa fatalnim ishodom je bio 38,6%. |
| |
| U otvorenoj kliničkoj studiji faze III (IPASS) kod 1217 pacijenata se poredio lijek IRESSA sa hemioterapijskom kombinacijom |
| karboplatin/paklitaksel kao prva linija terapije kod odabranih pacijenata sa uznapredovalim NSCLC u Aziji, incidenca događaja tipa |
| IBP iznosila je 2,6% sa terapijom tipa lijekom IRESSA, u poređenju sa 1,4% u grupi koja je primala karboplatinu/paklitaksel. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nema specifične terapije u slučaju predoziranja gefitinibom, ~~i nijesu utvrđeni mogući simptomi predoziranja~~. Međutim, u |
| kliničkim ispitivanjima faze I, ograničeni broj pacijenata liječen je dnevnim dozama do 1000 mg. Zabilježena je povećana učestalost |
| i težina nekih neželjenih reakcija, uglavnom dijareje i ospe. Neželjene reakcije povezane sa predoziranjem treba liječiti |
| simptomatski; posebno je važno da se primjereno reaguje u slučajevima teške dijareje. U jednoj studiji ograničen broj pacijenata je |
| tretiran jednom nedeljno dozama od 1500 mg do 3500 mg. U ovoj studiji izloženost leku IRESSA se nije povećavala sa povećanjem doze, |
| neželjeni događaji su bili blagog do umerenog intenziteta i bili su u skladu sa poznatim bezbednosnim profilom leka IRESSA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+----------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Selektivni inhibitor receptora za epidermalni |
| | faktor rasta (EGFR) tirozin kinazu. |
+-------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01XE02 |
+-------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva i farmakodinamički efekti |
| |
| Epidermalni faktor rasta (EGF) i njegov receptor (EGFR [HER1; ErbB1]) su ključni u procesu rasta i proliferacije normalnih i |
| kancerskih ćelija. Mutacija koja aktivira EGFR u kancerskim ćelijama je značajan faktor rasta tumorskih ćelija, blokade apoptoze, |
| porasta stvaranja angiogenetskih faktora i olakšavanja procesa metastaze. |
| |
| Gefitinib je selektivni mali molekul, inhibitor receptora za epidermalni faktor rasta (EGFR) tirozin kinazu i efektivna je terapija |
| za pacijente koji imaju tumore sa aktiviranim mutacijama na tirozin kinaznom delu EGFR, bez obzira koja je linija terapije. Nikakva |
| klinička bitna aktivnost nije pokazana kod pacijenata sa tumorima za koje je poznato da nemaju mutaciju na EGFR. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Prva linija terapije |
| |
| Studija IPASS |
| |
| Randomizirana faza III IPASS kliničke studije sprovedena je u Aziji¹ na pacijentima sa uznapredovalim (stadijumi IIIB ili IV) NSCLC |
| histološkim adenokarcinomima koji su ili ranije malo pušili (prestali da puše prije > 15 godina i pušili < 10 paklica godina) ili |
| koji nikada nijesu pušili (vidjeti Tabelu 2). |
| |
| ¹Kina, Hong Kong, Indonezija, Japan, Malezija, Filipini, Singapur, Tajvan i Tajland. |
| |
| Tabela 2 Efikasnost za gefitinib nasuprot karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS |
| |
| +-------------+:----:+:---------------:+:---------------:+:-------------------:+ |
| | Populacija | N | Stopa | Primarna | Sveukupno | |
| | | | objektivnog | krajnja tačka | preživljavanje^(ab) | |
| | | | odgovora i 95% | | | |
| | | | CI za razliku | Preživljavanje | | |
| | | | između | bez | | |
| | | | terapija^(a) | pogoršanja^(ab) | | |
| +-------------+------+-----------------+-----------------+---------------------+ |
| | Sveukupna | 1217 | 43.0% nasuprot | HK 0.74 | HK 0.90 | |
| | | | 32.2% | | | |
| | | | | [0.65, 0.85] | [0.79, 1.02] | |
| | | | [5.3%, 16.1%] | | | |
| | | | | 5.7 m nasuprot | 18.8m nasuprot | |
| | | | | 5.8 m | 17.4m | |
| | | | | | | |
| | | | | p<0.0001 | p=0.1087 | |
| +-------------+------+-----------------+-----------------+---------------------+ |
| | Postoji | 261 | 71.2% nasuprot | HK 0.48 | HK 1.00 | |
| | mutacija na | | 47.3% | | | |
| | EGFR | | | [0.36, 0.64] | [0.76, 1.33] | |
| | | | [12.0%, 34.9%] | | | |
| | | | | 9.5 m nasuprot | 21.6m nasuprot | |
| | | | | 6.3 m | 21.9m | |
| | | | | | | |
| | | | | p<0.0001 | | |
| +-------------+------+-----------------+-----------------+---------------------+ |
| | Ne postoji | 176 | 1.1% nasuprot | HK 2.85 | HK 1.18 | |
| | mutacija na | | 23.5% | | | |
| | EGFR | | | [2.05, 3.98] | [0.86, 1.63] | |
| | | | [-32.5%, | | | |
| | | | -13.3%] | 1.5 m nasuprot | 11.2m nasuprot | |
| | | | | 5.5 m | 12.7m | |
| | | | | | | |
| | | | | p<0.0001 | | |
| +-------------+------+-----------------+-----------------+---------------------+ |
| | Nije | 780 | 43.3% nasuprot | HK 0.68 | HK 0.82 | |
| | poznato da | | 29.2% | | | |
| | li postoji | | | [0.58 do 0.81] | [0.70 do 0.96] | |
| | mutacija na | | [7.3%, 20.6%] | | | |
| | EGFR | | | 6.6 m nasuprot | 18.9m nasuprot | |
| | | | | 5.8 m | 17.2m | |
| | | | | | | |
| | | | | p<0.0001 | | |
| +-------------+------+-----------------+-----------------+---------------------+ |
| |
| ^(a) Prikazane vrijednosti su za lijek IRESSA nasuprot karboplatin/paklitaksel. |
| |
| ^(b) «m» predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama su 95% intervali sigurnosti za HK |
| |
| N Broj randomiziranih pacijenata. |
| |
| HK Hazard količnik (hazard količnici < 1 u korist lijeka IRESSA) |
| |
| Kvalitet života se razlikuje u odnosu na status mutacije na EGFR. Kod pacijenata koji imaju mutaciju na EGFR, značajno veći broj |
| pacijenata liječenih lijekom IRESSA su doživeli poboljšanje kvaliteta života i simptoma kancera pluća nasuprot |
| karboplatin/paklitaksel (vidjeti Tabelu 3). |
| |
| Tabela 3 Kvalitet života za gefitinib nasuprot karboplatin/paklitaksel – podaci iz studije IPASS |
| |
| +:-----------:+:--------:+:-----------------:+:----------------------:+ |
| | Populacija | N | FOTK-P stopa | PKP stopa poboljšanja | |
| | | | poboljšanja | simptoma^(a) | |
| | | | KŽ^(a) | | |
| | | | | % | |
| | | | % | | |
| +-------------+----------+-------------------+------------------------+ |
| | Sveukupna | 1151 | (48.0% nasuprot | (51.5% nasuprot 48.5%) | |
| | | | 40.8%) | | |
| | | | | p=0.3037 | |
| | | | p=0.0148 | | |
| +-------------+----------+-------------------+------------------------+ |
| | Postoji | 259 | (70.2% nasuprot | (75.6% nasuprot 53.9%) | |
| | mutacija na | | 44.5%) | | |
| | EGFR | | | p=0.0003 | |
| | | | p<0.0001 | | |
| +-------------+----------+-------------------+------------------------+ |
| | Ne postoji | 169 | (14.6% nasuprot | (20.2% nasuprot 47.5%) | |
| | mutacija na | | 36.3%) | | |
| | EGFR | | | p=0.0002 | |
| | | | p=0.0021 | | |
| +-------------+----------+-------------------+------------------------+ |
| |
| Krajnji rezultat studije podržan je rezultatima FOTK-P i PKP |
| |
| ^(a) Prikazane vrijednosti su za lijek IRESSA nasuprot karboplatin/paklitaksel. |
| |
| N Broj pacijenata ocijenjenih u analizi kvaliteta života |
| |
| KŽ Kvalitet života |
| |
| FOTK-P Funkcionalna ocjena terapije karcinoma-pluća |
| |
| PKP Podskala karcinoma pluća |
| |
| U IPASS studiji, lek IRESSA pokazao je superiorne vrednosti preživljavanja bez pogoršanja, stope objektivnog odgovora, kvaliteta |
| života i simptome olakšanja bez značajne razlike u ukupnom preživljavanju u poređenju sa karboplatin/paklitaksel kod prethodno |
| nelečenih pacijenata, sa lokalnom uznapredovalim ili metastatskim NSCLC, gde postoje pozitivne mutacije na EGFR. |
| |
| Pacijenti koji su prethodno liječeni |
| |
| Randomizirana studija faze III INTEREST je sprovedena kod pacijenata sa lokalno uznapredovalim i metastatskim NSCLC koji su |
| prethodno liječeni hemoterapijom baziranoj na platini. U sveukupnoj populaciji, nije uočena statistički značajna razlika između |
| gefitiniba i docetaksela (75 mg/m2) za sveukupno preživljavanje, preživljavanje bez pogoršanja i stopu objektivnog odgovora (vidjeti |
| tabelu 4). |
| |
| Tabela 4 Efikasni ishodi za gefitinib nasuprot docetakselu na osnovu INTEREST studije |
| |
| +:-----------:+:----:+:-------------:+:----------------:+:-------------------:+ |
| | Populacija | N | Stopa | Preživljavanje | Primarna krajnja | |
| | | | objektivnog | bez | tačka sveukupnog | |
| | | | odgovora i | pogoršanja^(ab) | preživljavanja^(ab) | |
| | | | 95% CI za | | | |
| | | | razliku | | | |
| | | | između | | | |
| | | | terapija^(a) | | | |
| +-------------+------+---------------+------------------+---------------------+ |
| | Sveukupna | 1466 | 9.1% nasuprot | HK 1.04 | HK 1.020 | |
| | | | 7.6% | | | |
| | | | | [0.93, 1.18] | [0.905, 1.150]^(c) | |
| | | | [-1.5%, 4.5%] | | | |
| | | | | 2.2 m nasuprot | 7.6 m nasuprot 8.0 | |
| | | | | 2.7 m | m | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.4658 | p=0.7332 | |
| +-------------+------+---------------+------------------+---------------------+ |
| | Postoji | 44 | 42.1% | HK 0.16 | HK 0.83 | |
| | mutacija na | | nasuprot | | | |
| | EGFR | | 21.1% | [0.05, 0.49] | [0.41, 1.67] | |
| | | | | | | |
| | | | [-8.2%, | 7.0 m nasuprot | 14.2 m nasuprot | |
| | | | 46.0%] | 4.1 m | 16.6 m | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.0012 | p=0.6043 | |
| +-------------+------+---------------+------------------+---------------------+ |
| | Ne postoji | 253 | 6.6% nasuprot | HK 1.24 | HK 1.02 | |
| | mutacija na | | 9.8% | | | |
| | EGFR | | | [0.94, 1.64] | [0.78, 1.33] | |
| | | | [-10.5%, | | | |
| | | | 4.4%] | 1.7 m nasuprot | 6.4 m nasuprot 6.0 | |
| | | | | 2.6 m | m | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.1353 | p=0.9131 | |
| +-------------+------+---------------+------------------+---------------------+ |
| | Azijati^(c) | 323 | 19.7% | HK 0.83 | HK 1.04 | |
| | | | nasuprot 8.7% | | | |
| | | | | [0.64, 1.08] | [0.80, 1.35] | |
| | | | [3.1%, 19.2%] | | | |
| | | | | 2.9 m nasuprot | 10.4 m nasuprot | |
| | | | | 2.8 m | 12.2 m | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.1746 | p=0.7711 | |
| +-------------+------+---------------+------------------+---------------------+ |
| | Ne-Azijati | 1143 | 6.2% nasuprot | HK 1.12 | HK 1.01 | |
| | | | 7.3% | | | |
| | | | | [0.98, 1.28] | [0.89, 1.14] | |
| | | | [-4.3%, 2.0%] | | | |
| | | | | 2.0 m nasuprot | 6.9 m nasuprot 6.9 | |
| | | | | 2.7 m | m | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.1041 | p=0.9259 | |
| +-------------+------+---------------+------------------+---------------------+ |
| |
| ^(a) Prikazane vrijednosti su za lijek IRESSA nasuprot docetaksel. |
| |
| ^(b) «m» predstavlja medijanu u mjesecima. |
| |
| Brojevi u uglastim zagradama su 96% intervali sigurnosti sveukupnog preživljavanja |
| |
| HK u sveukupnoj populaciji, ili drugačije rečeno 95% interval sigurnosti za HK |
| |
| ^(c) Interval sigurnosti je cio ispod margine ne-inferiornosti koja iznosi 1.154 |
| |
| N Broj randomiziranih pacijenata |
| |
| HK Hazard količnik (hazard količnici < 1 govore u korist lijeka IRESSA) |
| |
| Dijagrami 1 i 2 Efikasnost u podgrupama ne-azijatskih pacijenata u INTEREST studiji |
| |
| Ukupno preživljavanje |
| |
| Br. pacijenata |
| |
| Ukupno |
| |
| EGFR Mutacije + |
| |
| EGFR Mutacije |
| |
| - |
| |
| Nepušači |
| |
| Pušači |
| |
| Adenokarcinom |
| |
| Ne-adenokarcinom |
| |
| Žene |
| |
| Muškarci |
| |
| 1143 |
| |
| 27 |
| |
| 222 |
| |
| 133 |
| |
| 1010 |
| |
| 600 |
| |
| 543 |
| |
| 369 |
| |
| 774 |
| |
| Preživljavanje bez progresije bolesti |
| |
| 6.2 v. 7.3 |
| |
| Ukupno |
| |
| 42.9 v. 20.0 |
| |
| EGFR Mutacije + |
| |
| 5.5 v. 9.1 |
| |
| EGFR Mutacije - |
| |
| 23.7 v. 13.3 |
| |
| Nepušači |
| |
| 3.9 v. 6.5 |
| |
| Pušači |
| |
| 9.4 v. 9.4 |
| |
| Adenokarcinom |
| |
| 2.8 v. 5.0 |
| |
| Ne-adenokarcinom |
| |
| 9.8 v. 13.1 |
| |
| Žene |
| |
| 4.4 v. 4.6 |
| |
| Muškarci |
| |
| 1143 |
| |
| 27 |
| |
| 222 |
| |
| 133 |
| |
| 1010 |
| |
| 600 |
| |
| 543 |
| |
| 369 |
| |
| 774 |
| |
| Br. pacijenata |
| |
| 0.5 |
| |
| 1.0 |
| |
| 1.5 |
| |
| 2.0 |
| |
| Hazard Ratio (Gefitinib versus |
| |
| Docetaxel |
| |
| ) 95% CI |
| |
| Neprilagođena analiza PP populacija za kliničke faktore |
| |
| ITT populacija za faktore biomarkera |
| |
| Hazard Ratio (Gefitinib versus |
| |
| Docetaxel |
| |
| ) 95% CI |
| |
| Neprilagođena analiza EFR populacija |
| |
| 0.5 |
| |
| 1.0 |
| |
| 1.5 |
| |
| 2.0 |
| |
| 0 |
| |
| ORR (%) |
| |
| Gefitinib v. Docetaxel |
| |
| Randomizirana studija faze III ISEL, sprovedena je na pacijentima sa uznapredovalim NSCLC koji su primali 1 ili 2 hemioterapijska |
| režima ili nisu reagovali ili su bili netolerantni na posljednji režim. Gefitinib zajedno palijativnom terapijom se poredio sa |
| placebo zajedno sa palijativnom terapijom. |
| |
| Lijek IRESSA nije produžila preživljavanje u sveukupnoj populaciji. Ishodi preživljavanja se razlikuju kod pušača i nepušača i |
| različitih etničkih grupa (vidjeti Tabelu 5). |
| |
| Tabela 5 Eikasni ishodi za gefitinib nasuprot placebu na osnovu ISEL studije |
| |
| +:-----------:+:----:+:----------------:+:-------------:+:--------------------:+ |
| | Populacija | N | Stopa | Vrijeme do | Primarna krajnja | |
| | | | objektivnog | neuspjeha | tačka sveukupnog | |
| | | | odgovora i 95% | terapije^(ab) | preživljavanja^(abc) | |
| | | | CI za razliku | | | |
| | | | između | | | |
| | | | terapija^(a) | | | |
| +-------------+------+------------------+---------------+----------------------+ |
| | Sveukupna | 1692 | 8.0% nasuprot | HK 0.82 | HK 0.89 | |
| | | | 1.3% | | | |
| | | | | [0.73, 0.92] | [0.77, 1.02] | |
| | | | [4.7%, 8.8%] | | | |
| | | | | 3.0 m | 5.6 m nasuprot 5.1 m | |
| | | | | nasuprot 2.6 | | |
| | | | | m | p=0.0871 | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.0006 | | |
| +-------------+------+------------------+---------------+----------------------+ |
| | Postoji | 26 | 37.5% nasuprot | HK 0.79 | HK NI | |
| | mutacija na | | 0% | | | |
| | EGFR | | | [0.20, 3.12] | ND nasuprot 4.3 m | |
| | | | [-15.1%, 61.4%] | | | |
| | | | | 10.8 m | | |
| | | | | nasuprot 3.8 | | |
| | | | | m | | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.7382 | | |
| +-------------+------+------------------+---------------+----------------------+ |
| | Ne postoji | 189 | 2.6% nasuprot 0% | HK 1.10 | HK 1.16 | |
| | mutacija na | | | | | |
| | EGFR | | [-5.6%, 7.3%] | [0.78, 1.56] | [0.79, 1.72] | |
| | | | | | | |
| | | | | 2.0 m | 3.7 m nasuprot 5.9 m | |
| | | | | nasuprot 2.6 | | |
| | | | | m | p=0.4449 | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.5771 | | |
| +-------------+------+------------------+---------------+----------------------+ |
| | Nepušači | 375 | 18.1% nasuprot | HK 0.55 | HK 0.67 | |
| | | | 0% | | | |
| | | | | [0.42, 0.72] | [0.49, 0.92] | |
| | | | [12.3%, 24.0%] | | | |
| | | | | 5.6 m | 8.9 m nasuprot 6.1 m | |
| | | | | nasuprot 2.8 | | |
| | | | | m | p=0.0124 | |
| | | | | | | |
| | | | | p<0.0001 | | |
| +-------------+------+------------------+---------------+----------------------+ |
| | Pušači | 1317 | 5.3% nasuprot | HK 0.89 | HK 0.92 | |
| | | | 1.6% | | | |
| | | | | [0.78, 1.01] | [0.79, 1.06] | |
| | | | [1.4%, 5.7%] | | | |
| | | | | 2.7 m | 5.0 m nasuprot 4.9 m | |
| | | | | nasuprot 2.6 | | |
| | | | | m | p=0.2420 | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.0707 | | |
| +-------------+------+------------------+---------------+----------------------+ |
| | Azijati^(d) | 342 | 12.4% nasuprot | HK 0.69 | HK 0.66 | |
| | | | 2.1% | | | |
| | | | | [0.52, 0.91] | [0.48, 0.91] | |
| | | | [4.0%, 15.8%] | | | |
| | | | | 4.4 m | 9.5 m nasuprot 5.5 m | |
| | | | | nasuprot 2.2 | | |
| | | | | m | p=0.0100 | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.0084 | | |
| +-------------+------+------------------+---------------+----------------------+ |
| | Ne-Azijati | 1350 | 6.8% nasuprot | HK 0.86 | HK 0.92 | |
| | | | 1.0% | | | |
| | | | | [0.76, 0.98] | [0.80, 1.07] | |
| | | | [3.5%, 7.9%] | | | |
| | | | | 2.9 m | 5.2 m nasuprot 5.1 m | |
| | | | | nasuprot 2.7 | | |
| | | | | m | p=0.2942 | |
| | | | | | | |
| | | | | p=0.0197 | | |
| +-------------+------+------------------+---------------+----------------------+ |
| |
| ^(a) Prikazane vrijednosti su za lijek IRESSA nasuprot placebu. |
| |
| ^(b) «m» predstavlja medijanu u mjesecima. Brojevi u uglastim zagradama su 95% intervali sigurnosti za HK |
| |
| ^(c) Sveukupni stratifikovani log-rank test; drugačije rečeno cox proporcionalni hazardski model |
| |
| ^(d) Azijska etnička grupacija isključuje pacijente indijskog porijekla i odnosi se na rasno porijeklo pacijenata |
| |
| u grupi i ne obavezno na mjesto rođenja |
| |
| N Broj randomoziranih pacijenata |
| |
| NI Nije izračunato |
| |
| ND Nije dostignuto |
| |
| HK Hazard količnik (hazard količnici < 1 govore u korist lijeka IRESSA) |
| |
| EGFR mutacijski status i kliničke karakteristike |
| |
| Pokazano je da su kliničke karakteristike nepušača, histologije adenokarcinoma, i osoba ženskog pola nezavisni predskazatelji |
| pozitivnog EGFR mutacijskog statusa u multivarijantnoj analizi 786 pacijenata bele rase u okviru studija o gefitinibu* (vidjeti |
| Tabelu 6). Pacijenti Azijati takođe imaju povećanu učestalost EGFR mutacijski-pozitivnih tumora. |
| |
| Tabela 6 Kratak pregled multivarijantne logističke regresione analize u kojoj se identifikuju faktori koji nezavisno predviđaju |
| prisustvo mutacija na EGFR kod 786 pacijenata pripadnika bijele rase* |
| |
| +:-----------------+------------+-------------------+----------------------+ |
| | Faktori koji | p | Vjerovatnoća | Pozitivna vrijednost | |
| | predviđaju | vrijednost | mutacije na EGFR | predviđanja (9.5% | |
| | prisustvo | | | sveukupne populacije | |
| | mutacija na EGFR | | | imaju mutaciju na | |
| | | | | EGFR (M+)) | |
| +------------------+------------+-------------------+----------------------+ |
| | Pušački status | <0.0001 | 6.5 puta veća kod | 28/70 (40%) nepušača | |
| | | | nepušača nego kod | su M+ | |
| | | | pušača | | |
| | | | | 47/716 (7%) pušača | |
| | | | | su M+ | |
| +------------------+------------+-------------------+----------------------+ |
| | Histologija | <0.0001 | 4.4 puta veća kod | 63/396 (16%) | |
| | | | adenokarcinoma | pacijenata sa | |
| | | | nego kod | histologijom | |
| | | | ne-adenokarcinoma | adenokarcinoma su M+ | |
| | | | | | |
| | | | | 12/390 (3%) | |
| | | | | pacijenata bez | |
| | | | | histologije | |
| | | | | adenokarcinoma su M+ | |
| +------------------+------------+-------------------+----------------------+ |
| | Pol | 0.0397 | 1.7 puta veća kod | 40/235 (17%) žena su | |
| | | | žena nego kod | M+ | |
| | | | muškaraca | | |
| | | | | 35/551 (6%) | |
| | | | | muškaraca su M+ | |
| +------------------+------------+-------------------+----------------------+ |
| |
| * na osnovu podataka iz sljedećih sutdija: INTEREST, ISEL, INTACT 1&2, IDEAL 1&2, INVITE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Apsorpcija: |
| |
| Po oralnom unošenju gefitiniba, apsorpcija je umjereno spora i maksimalne koncentracije gefitiniba u plazmi obično se postižu u roku |
| od 3 do 7 časova po uzimanju doze. Srednja apsolutna biološka raspoloživost iznosi 59% kod onkoloških pacijenata. Izlaganje |
| gefitinibu se ne mijenja značajnije ako se unosi sa hranom. U jednoj studiji na zdravim dobrovoljcima kod kojih je želudačni pH |
| održavan iznad 5, izlaganje gefitinibu smanjeno je za 47%, vjerovatno usljed smanjene rastvorljivosti gefitiniba u želucu (vidjeti |
| odjeljku 4.4 i 4.5). |
| |
| Distribucija: |
| |
| Srednji volumen distribucije gefitiniba u stanju ravnoteže iznosi 1400L što ukazuje na ekstenzivnu distribuciju u tkivima. Vezivanje |
| za proteine plazme iznosi otprilike 90%. Gefitinib se vezuje za albumin u serumu i za α1-kiseli glikoprotein. |
| |
| In vitro podaci ukazuju da je gefitinib supstrat membranskog transportnog proteina Pgp. |
| |
| Metabolizam: |
| |
| In vitro podaci govore da su CYP3A4 i CYP2D6 glavni P450 izoenzimi uključeni u oksidativni metabolizam gefitiniba. |
| |
| In vitro studije su pokazale da gefitinib ima ograničeni potencijal da inhibira CYP2D6. Gefitinib ne pokazuje indukciju enzima u |
| studijama na životinjama niti značajnu inhibiciju (in vitro) bilo kog drugog enzima citohrom P450. |
| |
| Gefitinib se obimno metaboliše kod ljudi. Identifikovano je pet metabolita u ekskretu i osam metabolita u plazmi. Glavni |
| identifikovani metabolit bio je O-desmetil gefitinib, koji je od gefitiniba 14 puta slabiji kada se radi o inhibiciji ćelijskog |
| rasta stimulisanog sa EGFR, a nije imao nikakvog dejstva na rast tumorskih ćelija kod miša. Stoga se smatra da nije vjerovatno da on |
| doprinosi kliničkoj aktivnosti gefitiniba. |
| |
| In vitro je pokazano da se produkcija O-desmetil gefitiniba odvija preko CYP2D6. Uloga CYP2D6 u metaboličkom klirensu gefitiniba |
| ispitivana je u kliničkom ispitivanju kod zdravih dobrovoljaca kod kojih je genotipski utvrđen CYP2D6 status. Kod onih koji loše |
| metabolizuju, nije bilo produkcije mjerljivih nivoa O-desmetil gefitiniba. Raspon izloženosti gefitinibu koji je postignut kod onih |
| koji ekstenzivno metabolizuju i kod onih koji metabolizuju slabo, bio je širok sa preklapanjima, ali je srednje izlaganje gefitinibu |
| bilo dvostruko već u grupi u kojoj su bili oni koji metabolizuju loše. Veće prosječno izlaganje koje bi pojedinac mogao da postigne |
| bez aktivnog CYP2D6 moglo bi da bude klinički relevantno jer su neželjena dejstva povezana sa dozom i izlaganjem. |
| |
| Eliminacija: |
| |
| Ekskrecija se pretežno obavlja preko fecesa, a na bubrežnu eliminaciju lijeka i njegove metabolite otpada manje od 4% date doze. |
| |
| Ukupni plazma klirens gefitiniba iznosi otprilike 500 mL/min i srednje poluvrijeme eliminacije je 41 sati kod pacijenata sa |
| karcinomom. Upotreba gefitiniba jednom dnevno rezultira u 2 do 8 puta većoj kumulaciji, a ravnotežno stanje se dostiže posle 7 do 10 |
| doza. U ravnotežnom stanju, koncentracije u plazmi se obično održavaju u okviru 2- do 3-puta većeg opsega tokom 24-časovnog doznog |
| intervala. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| U populacionim analizama podataka kod oboljelih od karcinoma, nije utvrđen nikakav odnos između predviđenih najnižih koncentracija u |
| stanju ravnoteže i pacijentovih godina starosti, tjelesne težine, pola, etničkog porijekla ili klirensa kreatinina (preko 20 |
| ml/min). |
| |
| Oštećenja jetre |
| |
| U jednoj otvorenoj studiji faze I, pojedinačna doza gefitiniba 250mg kod pacijenata sa blagim, umjerenim ili teškim poremećajem |
| funkcije jetre usljed ciroze (po klasifikaciji Čajld-Pu) dolazilo je do povećanja izlaganja u svim grupama, u poređenju sa zdravim |
| pacijentima. Zabilježeno je prosječno povećanje izloženosti gefitinibu od 3,1 puta kod pacijenata sa umjerenom do teškom |
| disfunkcijom jetre. Nijedan od ovih bolesnika nije imao karcinom, svi su imali cirozu ili hepatitis. Ovo povećanje izloženosti može |
| da bude klinički relevantno jer su neželjeni događaji povezani sa dozom i izlaganjem gefitinibu. |
| |
| Gefitinib je procjenjivan i u jednom kliničkom ispitivanju na 41 pacijenata sa solidnim tumorima i normalnom funkcijom jetre, |
| umjerenom ili teškom disfunkcijom jetre zbog metastaza na jetri (klasifikacija prema Common Toxicity Criteria (CTC) skali za AST, |
| alkalnu fosfatazu i bilirubin). Pokazano je da po davanju dnevne doze 250 mg gefitinib, vrijeme do postizanja stanja ravnoteže, |
| ukupni klirens iz plazme i izloženost u stanju ravnoteže (Cmaxss, AUC_(24ss)) bili su slični za grupe sa normalnom i umjereno |
| oslabljenom hepatičkom funkcijom. Podaci od 4 pacijenta sa teškom hepatičkom disfunkcijom zbog metastaza na jetri govore da je |
| izloženost u stanju ravnoteže kod ovih pacijenata slična sa izloženosti pacijenata sa normalnom funkcijom jetre. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neželjene reakcije koje nijesu primijećene u kliničkim studijama, ali koje su viđene kod životinja pri dozama sličnim kliničkim |
| dozama i sa mogućim značajem za kliničku upotrebu, su: |
| |
| - Atrofija epitela rožnjače i providnosti rožnjače |
| |
| - Renalna papilarna nekroza |
| |
| - Hepatocelularna nekroza i eozinofilna sinusoidalna makrofagealna infiltracija |
| |
| Podaci iz nekliničkih (in vitro) studija govore da gefitinib ima potencijal da inhibira proces repolarizacije srčanog akcionog |
| potencijala (npr. QT interval). Nije poznato kakav je klinički značaj ovog nalaza. |
| |
| Primijećeno je smanjenje fertilnosti ženki pacova pri dozi od 20 mg/kg/dan. |
| |
| Objavljene studije su pokazale da kod genetski modifikovanih miševa, koji nemaju ekspresiju EGFR, postoje defekti u razvoju, |
| povezani sa nerazvijenošću epitela u različitim organima uključujući kožu, gastrointestinalni trakt i pluća. Kada se daje tokom |
| organogeneze, nije bilo dejstava na embriofetalni razvoj pacova pri najvišoj dozi (30 mg/kg/dan), međutim, kod zečeva je dolazilo do |
| smanjenja težine fetusa pri dozama od 20 mg/kg/dan i većima. Ni u jednoj od ovih životinjskih vrsta nije dolazilo do malformacija |
| izazvanih ovim jedinjenjem. Kada je ženkama pacova lijek davan tokom cjelokupnog trajanja bremenitosti i porođaja, do smanjenja |
| preživljavanja mladunaca dolazilo je pro dozi od 20 mg/kg/dan. |
| |
| Po oralnom davanju radioaktivno obilježenog gefitiniba (C14) pacovima 14 dana post partum, koncentracije radioaktivnosti u mlijeku |
| bile su 11-19 puta veće nego u krvi. |
| |
| Gefitinib nije pokazao nikakav genotoksični potencijal. |
| |
| Jedna dvogodišnja studija karcinogenosti kod pacova dovela je do malog, ali statistički značajnog porasta incidencije |
| hepatocelularnog adenoma kod pacova oba pola, i do hemangiosarkoma limfnih čvorova kod ženki pacova samo pri najvećim dozama |
| (10mg/kg/dan). Hepatocelularni adenomi su zabilježeni i u jednoj dvogodišnjoj studiji karcinogenosti kod miša, što je pokazalo malo |
| povećanu incidenciju ovog nalaza kod mužjaka miševa koji su primali 50 mg/kg/dan, a kod miševa oba pola kada su primali najveću dozu |
| od 90 mg/kg/dan (smanjeno sa 125 mg/kg/dan od 22. nedjelje). Ovo dejstvo dostiže nivo statističke značajnosti kod ženki miševa, ali |
| ne i kod mužjaka. Nije poznato kakav je klinički značaj ovog nalaza. |
| |
| Rezultati in vitro studije fototoksičnosti su pokazali da je moguće da gefitinib ima fototoksični potencijal. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete: |
| |
| Laktoza monohidrat |
| |
| Mikrokristalna celuloza (E460) |
| |
| Kroskarmeloza natrijum |
| |
| Povidon (K 29-30) (E1201) |
| |
| Natrijum-laurilsulfat |
| |
| Magnezijum-stearat |
| |
| Film: |
| |
| Hipromeloza (E464) |
| |
| Makrogol 300 |
| |
| Titan-dioksid (E171) |
| |
| Gvožđe-oksid, žuti (E172) |
| |
| Gvožđe-oksid, crveni (172) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije relevantno. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4 godine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi do 30°C. |
| |
| Čuvati lijek IRESSA^(®) u originalnom pakovanju radi zaštite od vlage. |
| |
| Lijek IRESSA^(®) se ne smije koristiti po isteku roka upotrebe (EXP) naznačenog na pakovanju. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| PVC-aluminijumski blister u zaštitnoj troslojnoj kesici od polietilen niske gustine- aluminijum-polietilen terftalat (poliestar) |
| (LDPE/Al/PET). |
| |
| Veličina pakovanja: 3 blistera sa po 10 film tableta. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sav neupotrijebljeni proizvod ili otpadni materijal uništava se u skladu sa važećim zakonom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| IRESSA®, film tableta 250 mg: 2030/11/74 - 999 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| IRESSA®, film tableta 250 mg: 15.11.2011. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Novembar 2011. godine