Irbenida uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
Irbenida plus, film tableta, 150 mg + 12,5 mg
Pakovanje: blister, 30 (3 x 10) film tableta
Irbenida plus, film tableta, 300 mg + 12,5 mg
Pakovanje: blister, 30 (3 x 10) film tableta
-----------------------------------------------------------------------
Proizvođač: HEMOFARM A.D.
------------------ ----------------------------------------------------
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija
Podnosilac HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. Podgorica
zahtijeva:
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Irbenida plus, 150 mg +12,5 mg, film tableta
Irbenida plus, 300 mg+12,5 mg, film tableta
INN: irbesartan, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Irbenida plus, (150 mg+12,5 mg), film tablete
1 tableta sadrži:
irbesartan 150 mg
hidrohlortiazid 12,5 mg
Irbenida plus, (300 mg+12,5 mg), film tablete
1 tableta sadrži:
irbesartan 300 mg
hidrohlortiazid 12,5 mg
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Irbenida plus, (150 mg+12,5 mg), film tablete
Bikonveksne film tablete roze boje, izduženog oblika.
Irbenida plus, (300 mg+12,5 mg), film tablete
Bikonveksne film tablete roze boje, izduženog oblika.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije.
Ova fiksna kombinacija je indikovana za liječenje odraslih osoba čiji
krvni pritisak nije na adekvatan način regulisan primjenom samo
irbesartana ili samo hidrohlortiazida (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Irbenida plus film tablete se uzima jednom dnevno, sa ili bez
hrane.
Može se preporučiti titriranje doze pojedinačnim aktivnim supstancama
(tj. irbesartanom i hidrohlortiazidom).
Direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju se može razmotriti
u slučajevima kada je to klinički opravdano:
- lijek Irbenida plus 150 mg+12,5 mg se može propisati pacijentima čiji
krvni pritisak nije adekvatno regulisan samo hidrohlortiazidom ili
samo irbesartanom od 150 mg,
- lijek Irbenida plus 300 mg+12,5 mg se može propisati pacijentima čiji
krvni pritisak nije adekvatno regulisan irbesartanom od 300 mg ili
lijekom Irbenida plus 150 mg+12,5 mg film tablete.
Kada je neophodno, lijek Irbenida plus se može primijeniti zajedno sa
još nekim antihipertenzivnim lijekom (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4, 4.5 i
5.1).
Posebne populacije
Renalna insuficijencija
Usljed prisustva hidrohlortiazida u sastavu lijeka, lijek Irbenida plus
se ne preporučuje pacijentima sa teškom renalnom disfunkcijom (klirens
kreatinina <30 mL/min). Kod ovih pacijenata, diuretici Henleove petlje
imaju prednost u odnosu na tiazide. Prilagođavanje doze nije neophodno
kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom kod kojih je klirens
kreatinina ≥30 mL/min (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Hepatična insuficijencija
Lijek Irbenida plus nije indikovan kod pacijenata sa teško oštećenom
funkcijom jetre. Tiazide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa
smanjenom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim do umjerenim stepenom insuficijencije jetre
(vidjeti odjeljak 4.3).
Pacijenti starije životne dobi
Nije potrebno podešavanje doza lijeka Irbenida plus kod pacijenata
starije životne dobi.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kod djece i adolescenata, zbog nedovoljno
podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, na bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka Irbenida plus (vidjeti odjeljak 6.1) ili na druge derivate
sulfonamida (hidrohlortiazid spada u sulfonamide).
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina <30 mL/min).
- Refraktorna hipokalijemija, hiperkalcijemija.
- Teška insuficijencija jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
- Istovremena primjena lijeka Irbenida plus sa aliskirenom je
kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem
funkcije bubrega (glomerularna filtracija ˂60 mL/min/1,73 m²) (vidjeti
odjeljke 4.5 i 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipotenzija - pacijenti sa hipovolemijom
Lijek Irbenida plus rijetko dovodi do simptomatske hipotenzije kod
pacijenata sa hipertenzijom bez drugih faktora rizika za hipotenziju.
Simptomatska hipotenzija se može javiti kod pacijenata kod kojih je
usljed intenzivne diuretske terapije, dijete sa smanjenim unosom soli,
dijareje ili povraćanja došlo do pojave stanja sa smanjenim volumenom
i/ili nedostatkom natrijuma. Ova stanja treba korigovati prije
započinjanja terapije lijekom Irbenida plus.
Stenoza renalne arterije, renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od pojave teške hipotenzije i renalne
insuficijencije kada se pacijentima sa bilateralnom stenozom renalne
arterije ili stenozom renalne arterije jednog funkcionalnog bubrega daju
ACE inhibitori ili antagonisti angiotenzin II receptora. Sličan efekat
treba očekivati i pri primjeni lijeka Irbenida plus, iako za sada još
uvijek nije zabilježen.
Renalna insuficijencija i transplantacija bubrega
Pri primjeni lijeka Irbenida plus kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom, preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma,
kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Nema iskustava vezanih za
primjenu lijeka Irbenida plus kod pacijenata kojima je nedavno
transplantiran bubreg. Lijek Irbenida plus ne treba primjenjivati kod
pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30
mL/min) (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom se može javiti azotemija izazvana tiazidnim
diureticima. Nije potrebno podešavanje doziranja kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom čiji je klirens kreatinina ≥30 mL/min. Ipak,
kod pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens
kreatinina ≥30 mL/min ali <60 mL/min), ovu fiksnu kombinaciju treba
primjenjivati uz oprez.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, antagonista
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Dvojna blokada RAAS kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena se
prema tome ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se
terapija dvojnom blokadom ipak smatra apsolutno neophodnom, treba je
sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i treba da bude praćena čestim
i pažljivim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Hepatična insuficijencija
Tiazide treba primjenjivati uz oprez kod pacijenta sa oštećenom
funkcijom jetre ili progresivnim hepatičnim oboljenjem, s obzirom na to
da male promjene u balansu tečnosti i elektrolita mogu precipitirati
hepatičnu komu. Nema kliničkog iskustva u primjeni lijeka Irbenida plus
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i pri primjeni drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod
pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom
hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno neće reagovati na
antihipertenzivne ljekove čiji je mehanizam dejstva inhibicija
renin-angiotenzin sistema. Zato se primjena lijeka Irbenida plus ne
preporučuje.
Metabolička i endokrina dejstva
Terapija tiazidima može smanjiti toleranciju glukoze. Kod pacijenata sa
dijabetesom može biti potrebno podešavanje doze insulina ili oralnih
hipoglikemika. Latentni dijabetes može postati manifestan tokom terapije
tiazidima.
Porast vrijednosti holesterola i triglicerida se može javiti usljed
terapije tiazidima; međutim, pri dozi od 12,5 mg zabilježeni su
minimalni ili nije bilo nikakvih efekata.
Kod nekih pacijenata na terapiji tiazidima može doći do pojave
hiperurikemije ili gihta.
Elektrolitni disbalans
Kod svih pacijenata na terapiji diureticima treba sprovesti periodično
određivanje elektrolita u serumu.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati disbalans tečnosti
ili elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremijska
alkaloza). Znakovi upozorenja za pojavu disbalansa tečnosti ili
elektrolita su suva usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost,
uznemirenost, bol ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija,
oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su
mučnina i povraćanje.
Iako se hipokalijemija može razviti pri primjeni tiazidnih diuretika,
istovremena primjena irbesartana može smanjiti hipokalijemiju izazvanu
diureticima. Rizik od pojave hipokalijemije je najveći kod pacijenata sa
cirozom jetre, sa intenzivnom diurezom, kod pacijenata koji ne unose
oralno adekvatne količine elektrolita i kod pacijenata koji su na
istovremenoj terapiji kortikosteroidima ili ACTH. Obrnuto, usljed
dejstva irbesartana, može se javiti hiperkalijemija, posebno u prisustvu
renalne insuficijencije i/ili srčane insuficijencije i dijabetesa.
Preporučuje se adekvatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu kod
pacijenata sa faktorima rizika. Diuretici koji štede kalijum, sredstva
za nadoknadu kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum, treba
primjenjivati uz oprez tokom terapije lijekom Irbenida plus (vidjeti
odjeljak 4.5).
Nema dokaza da irbesartan smanjuje ili sprječava hiponatrijemiju
izazvanu diureticima. Deficit hlorida je generalno blag i ne zahtijeva
terapiju.
Tiazidi mogu smanjiti urinarnu ekskreciju kalcijuma i izazvati
intermitentni i blagi porast koncentracije serumskog kalcijuma, u
odsustvu poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena
hiperkalcijemija može biti dokaz latentnog hiperparatireoidizma. Tiazide
treba isključiti prije izvođenja testova za paratiroidnu funkciju.
Tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do
hipomagnezijemije.
Litijum
Kombinacija litijuma i lijeka Irbenida plus se ne preporučuje (vidjeti
odjeljak 4.5).
Antidoping testovi
Hidrohlortiazid u lijeku Irbenida plus može dati pozitivan rezultat pri
antidoping testiranju.
Opšta upozorenja
Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i renalna funkcija zavise uglavnom
od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema (npr. pacijenti sa
teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom ili renalnim oboljenjem,
uključujući stenozu renalne arterije), terapija ACE inhibitorima ili
antagonistima angiotenzin II receptora koji utiču na ovaj sistem,
povezana je sa akutnom hipotenzijom, azotemijom, oligurijom ili rijetko
akutnom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti odjeljak 4.5). Kao i pri
primjeni drugih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno sniženje krvnog
pritiska kod pacijenata sa ishemičnom miokardiopatijom ili ishemičnim
kardiovaskularnim oboljenjem, može dovesti do infarkta miokarda ili
moždanog udara.
Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid se mogu javiti kod
pacijenata sa ili bez alergija i bronhijalne astme u anamnezi, ali je
veća vjerovatnoća da će se javiti kod pacijenata sa pozitivnom
anamnezom.
Pri primjeni tiazidnih diuretika, zapažena je pojava egzacerbacije ili
aktivacije sistemskog lupusa eritematozusa.
Pri primjeni tiazidnih diuretika, zapaženi su slučajevi fotosenzitivnih
reakcija (vidjeti odjeljak 4.8).
Ukoliko dođe do pojave fotosenzitivnih reakcija, preporučuje se prekid
terapije. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom,
preporučuje se zaštita izloženih djelova tijela od sunčeve svijetlosti
ili vještačkog UVA zračenja.
Trudnoća
Terapiju antagonistima angiotenzin II receptora ne treba započinjati u
trudnoći. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba usmjeriti na
antihipertenzivne ljekove koji imaju potvrđen bezbjednosni profil za
primjenu u trudnoći, sem ako se kontinuirana primjena inhibitora
angiotenzin II receptora ne smatra esencijalnom.
Kada se trudnoća utvrdi, terapiju antagonistima angiotenzin II receptora
treba odmah prekinuti i, ako je prikladno, započeti terapiju drugim
antihipertenzivnim ljekovima (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Laktoza
Lijek Irbenida plus sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog
nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp-laktaznog deficita
ili glukozno-galaktozne malapsorpcije, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi i njihovi derivati su ljekovi koji mogu izazvati
idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do prolazne miopije i akutnog
glaukoma zatvorenog ugla. Iako je hidrohlortiazid zapravo sulfonamid po
svojoj strukturi, do sada su registrovani samo izolovani slučajevi
akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak
smanjenja oštrine vida ili bol u predjelu oka, i tipično se javljaju
tokom nekoliko sati ili nedjelja od početka primjene lijeka. Akutni
glaukom zatvorenog ugla koji se ne liječi može dovesti do nepovratnog
gubitka vida. Najprije treba prestati sa primjenom lijeka što je prije
moguće. Takođe, treba razmotriti hitnu konzervativnu ili hiruršku
terapiju ukoliko intraokularni pritisak nije pod kontrolom. Faktori
rizika za nastanak akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergiju
na sulfonamide ili penicilin u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8).
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin
cancer, NMSC) - bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC)
i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC), kod
povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabilježen je u
dvijema epidemiološkim studijama na osnovu danskog Nacionalnog registra
za karcinom. Fotosenzitivni efekti hidrohlortiazida mogli bi
predstavljati mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid, bilo sam ili u kombinaciji sa
drugim ljekovima, potrebno je obavijestiti o riziku od NMSC-a i
savjetovati da redovno kontrolišu svoju kožu kako bi se uočila pojava
svake nove lezije, te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži.
Pacijentima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere, kao što je
ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju
izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od
karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati,
potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom.
Takođe, kod pacijenata koji su prethodno imali NMSC je potrebno
razmotriti opravdanost primjene hidrohlortiazida (vidjeti takođe dio
4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Antihipertenzivno dejstvo lijeka Irbenida plus može biti pojačano
istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih ljekova. Irbesartan i
hidrohlortiazid (u dozama do 300 mg irbesartana i 25 mg
hidrohlortiazida) su bezbjedno primjenjivani sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima, uključujući blokatore kalcijumskih kanala
i beta-adrenergičke blokatore. Prethodna terapija visokim dozama
diuretika može dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave
hipotenzije pri započinjanju terapije irbesartanom sa ili bez tiazidnih
diuretika, ukoliko se nedostatak volumena prethodno ne koriguje (vidjeti
odjeljak 4.4).
Aliskiren ili ACE inhibitori
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kroz kombinovanu primjenu
ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena
udružena sa povećanom učestalošću pojave neželjenih efekata kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena renalna funkcija (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u odnosu na primjenu pojedinačnog
lijeka koji djeluje na nivou RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Litijum
Pri istovremenoj primjeni sa ACE inhibitorima, zapažen je reverzibilni
porast koncentracije litijuma u serumu i toksičnost. Za sada su slični
efekti veoma rijetko zapaženi pri primjeni irbesartana. Štaviše, renalni
klirens litijuma je smanjen dejstvom tiazida, tako da rizik od
toksičnosti litijuma može biti povećan pri primjeni lijeka Irbenida
plus. Zato se kombinacija litijuma i lijeka Irbenida plus ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4). Ako se ova kombinacija smatra neophodnom,
preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Ljekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu
Efekat hidrohlortiazida na smanjenje kalijuma u serumu je oslabljen
dejstvom irbesartana koji štedi kalijum. Međutim, očekuje se da ovaj
efekat hidrohlortiazida na serumski kalijum bude pojačan istovremenom
primjenom sa ostalim ljekovima koji dovode do gubitka kalijuma i
hipokalijemije (npr. kaliuretički diuretici, laksativi, amfotericin,
karbenoksolon, penicilin G natrijum). Obrnuto, na osnovu iskustva sa
primjenom ljekova koji smanjuju aktivnost renin-angiotenzin sistema,
istovremena primjena diuretika koji štede kalijum, preparata za
nadoknadu kalijuma, zamjena za so koje sadrže kalijum ili drugih
preparata koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu (npr.
heparin natrijum), može dovesti do porasta kalijuma u serumu.
Preporučuje se adekvatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu kod
pacijenata sa faktorima rizika (vidjeti odjeljak 4.4).
Ljekovi na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu
Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu kada
se lijek Irbenida plus primjenjuje istovremeno sa preparatima na koje
utiču promene koncentracije kalijuma u serumu (npr. glikozidi
digitalisa, antiaritmici).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
Pri istovremenoj primjeni antagonista angiotenzin II receptora i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (tj. selektivnih inhibitora
COX-2, acetilsalicilne kiseline (>3 g/dan) i neselektivnih NSAIL), može
doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva.
Kao i pri primjeni ACE inhibitora, istovremena primjena antagonista
angiotenzin II receptora i NSAIL može povećati rizik od pogoršanja
renalne funkcije, uključujući moguću akutnu renalnu insuficijenciju i
porast koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već
postojećom smanjenom bubrežnom funkcijom. Zato ovu kombinaciju treba
primjenjivati uz oprez, posebno kod osoba starije životne dobi. Potrebno
je adekvatno hidrirati pacijente i pratiti im renalnu funkciju nakon
započinjanja istovremene terapije, a zatim i periodično.
Dodatne informacije o interakcijama irbesartana
U kliničkim studijama, hidrohlortiazid nije imao uticaja na
farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metaboliše putem
CYP2C9, a u manjem stepenu glukuronidacijom. Nisu zapažene nikakve
značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri
istovremenoj primjeni irbesartana i varfarina, koji se takođe metaboliše
putem CYP2C9. Dejstva induktora CYP2C9, kao što je rifampicin, na
farmakokinetiku irbesartana nisu procijenjena. Farmakokinetika digoksina
se ne mijenja pri istovremenoj primjeni sa irbesartanom.
Dodatne informacije o interakcijama hidrohlortiazida: pri istovremenoj
primjeni tiazidnih diuretika sa sljedećim preparatima može doći do
pojave interakcija:
Alkohol: može doći do potenciranja ortostatske hipotenzije.
Antidijabetici (oralni preparati i insulin): može biti potrebno
podešavanje doze antidijabetika (vidjeti odjeljak 4.4).
Holestiramin i holestipol: resorpcija hidrohlortiazida je smanjena u
prisustvu anjonskih smola.
Zato lijek Irbenida plus treba uzeti najmanje jedan sat prije ili četiri
sata poslije primjene ovih ljekova.
Kortikosteroidi, ACTH: može doći do poremećaja elektrolita, posebno
hipokalijemije.
Glikozidi digitalisa: hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana
tiazidima može da dovede do pojave aritmija indukovanih digitalisom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi: kod nekih pacijenata, primjena
NSAIL može dovesti do smanjenja diuretskog, natriuretskog i
antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika.
Presorni amini (npr. noradrenalin): dejstvo presornih amina može biti
smanjeno, ali nedovoljno da bi se onemogućilo njihovo dejstvo.
Nedepolarizujući miorelaksanti (npr. tubokurarin): dejstvo
nedepolarizujućih miorelaksanata može biti potencirano
hidrohlortiazidom.
Ljekovi protiv gihta: može biti potrebno podešavanje doziranja ljekova
protiv gihta, s obzirom na to da hidrohlortiazidi mogu povećati
koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje
doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primjena sa tiazidnim
diureticima može povećati mogućnost pojave reakcija preosjetljivosti na
alopurinol.
Soli kalcijuma: tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma
u serumu usljed smanjenog izlučivanja. Ako je neophodna primjena
suplemenata kalcijuma ili ljekova koji štede kalcijum (npr. terapija
vitaminom D), potrebno je pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i
shodno tome prilagođavati doziranje kalcijuma.
Karbamazepin: istovremena primjena karbamazepina i hidrohlortiazida je
udružena sa rizikom od nastanka simptomatske hiponatrijemije. Tokom
istovremene primjene treba pratiti koncentracije elektrolita. Ukoliko je
moguće, treba primjenjivati diuretik druge farmakološke grupe.
Druge interakcije: hiperglikemičko dejstvo beta-blokatora i diazoksida
može biti pojačano primjenom tiazida. Antiholinergički agensi (npr.
atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost tiazidnih diuretika
smanjivanjem gastrointestinalnog motiliteta i brzinom pražnjenja želuca.
Tiazidi mogu povećati rizik od pojave neželjenih efekata usljed primjene
amantadina. Tiazidi mogu smanjiti renalnu ekskreciju citotoksičnih
ljekova (npr. ciklofosfamida, metotreksata) i potencirati njihova
mijelosupresivna dejstva.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Antagonisti angiotenzin II receptora
Primjena antagonista angiotenzin II receptora se ne preporučuje tokom
prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena antagonista
angiotenzin II receptora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg
tromesečja trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon
primjene ACE inhibitora u prvom tromesečju trudnoće, nisu konačni; ipak,
mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom na to da još uvijek
nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku od primjene
antagonista angiotenzin II receptora, može se očekivati sličan rizik za
ovu grupu ljekova. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba usmjeriti
na druge antihipertenzivne ljekove koji imaju utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu u trudnoći, osim ukoliko se kontinuirana primjena
antagonista angiotenzin II receptora ne smatra esencijalnom. Kada se
trudnoća utvrdi, terapiju antagonistima angiotenzin II receptora treba
odmah prekinuti i započeti terapiju drugim ljekovima.
Primjena antagonista angiotenzin II receptora u drugom i trećem
tromesečju dovodi do humane fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija,
oligohidramnion, kasna osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne
toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti odjeljak 5.3).
Ako su antagonisti angiotenzin II receptora primijenjeni u drugom
tromesečju trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i
lobanje.
Novororođenčad majki koje su bile na terapiji antagonistima angiotenzin
II receptora, treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije
(takođe vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće, posebno
tokom prvog tromjesečja. Nema podataka iz studija na životinjama.
Hidrohlortiazid prolazi placentalnu barijeru. Na osnovu mehanizma
dejstva hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i trećeg
tromesečja može smanjiti feto-placentalnu perfuziju i može izazvati
fetalne i neonatalne efekte, kao što su ikterus, poremećaj elektrolitne
ravnoteže i trombocitopenija.
Hidrohlortiazid ne treba primjenjivati za liječenje gestacijskog edema,
gestacijske hipertenzije ili preeklampsije, zbog rizika od smanjenja
volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez povoljnog terapijskog
efekta na tok bolesti.
Hidrohlortiazid ne treba primjenjivati u terapiji esencijalne
hipertenzije kod trudnica, izuzev u rijetkim slučajevima kada se ne može
primijeniti druga terapija.
S obzirom da lijek Irbenida plus sadrži hidrohlortiazid, ne preporučuje
se njegova primjena tokom prvog tromjesečja trudnoće. Prelazak na drugu,
odgovarajuću, terapiju treba obaviti prije planirane trudnoće.
Dojenje
Antagonisti angiotenzin II receptora
S obzirom da nema raspoloživih podataka o primjeni lijeka Irbenida plus
tokom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena, već se savjetuje
prelazak na antihipertenzivne ljekove čiji je bezbjednosni profil tokom
dojenja potvrđen, posebno ako se radi o novorođenčetu ili nedonoščetu.
Nije poznato da li se irbesartan ili njegovi metaboliti izlučuju putem
mlijeka.
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci na pacovima su pokazali
da postoji ekskrecija irbesartana ili njegovih meatabolita putem mlijeka
(za detalje vidjeti odjeljak 5.3).
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se izlučuje putem mlijeka u malim količinama. Tiazidni
diuretici u većim dozama izazivaju intenzivnu diurezu i time mogu
inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena lijeka Irbenida plus tokom
dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lijek ipak primjenjuje u ovom
periodu, treba primjenjivati što je moguće niže doze.
Plodnost
Irbesartan nije imao efekta na plodnost tretiranih pacova i njihovo
potomstvo sve do primjene doza koji indukuju prve znakove toksičnosti
kod roditelja (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Na osnovu svojih farmakodinamskih svojstava, mala je vjerovatnoća da će
lijek Irbenida plus uticati na ove sposobnosti. Pri upravljanju motornim
vozilima ili rukovanju mašinama, treba uzeti u obzir da se prilikom
liječenja hipertenzije, mogu javiti vrtoglavica i zamor.
4.8. Neželjena dejstva
Kombinacija irbesartana i hidrohlortiazida
Od 898 pacijenata sa hipertenzijom koji su primali različite doze
irbesartana/hidrohlortiazida (od 37,5 mg/6,25mg do 300mg/25mg) u placebo
kontrolisanim studijama, kod 29,5% pacijenata su se ispoljila neželjena
dejstva. Najčešće se javljaju vrtoglavica (5,6%), umor (4,9%),
nauzeja/povraćanje (1,8%) i patološko mokrenje (1,4%). Takođe, često je
zabilježen porast azota (2,3%), kreatin kinaze (1,7%) i kreatinina
(1,1%) u krvi.
U tabeli 1 su prikazana neželjena dejstva na osnovu spontanog
prijavljivanja i placebo kontrolisanih studija.
Neželjena dejstva prema učestalosti ispoljavanja mogu biti: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka
(≥1/10 000 i <1/1000), veoma rijetka (<1/10,000) i nepoznate učestalosti
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, od
veće ka manjoj.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjene reakcije u placebo kontrolisanim studijama i iz |
| spontanog prijavljivanja |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| Laboratorijska | Često | Povećanje koncentracije |
| ispitivanja | | azota, kreatinina i |
| | | kreatin kinaze u krvi |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Smanjenje koncentracije |
| | | kalijuma i natrijuma u |
| | | serumu |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Sinkopa, hipotenzija, |
| | | tahikardija, edem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Vrtoglavica |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Ortostatska vrtoglavica |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Glavobolja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji uha i centra | Nepoznato | Tinitus |
| za ravnotežu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Nepoznato | Kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina/povraćanje |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Dijareja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Dispepsija, disgeuzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Neuobičajeno mokrenje |
| urinarnog sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Oštećenje bubrežne |
| | | funkcije uključujući |
| | | izolovane slučajeve |
| | | bubrežne |
| | | insuficijencije kod |
| | | pacijenata koji su u |
| | | riziku (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Edem ekstremiteta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Artralgija, mijalgija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Nepoznato | Hiperkalijemija |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | Naleti crvenila |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Imunološki poremećaji | Nepoznato | Reakcije |
| | | preosjetljivosti kao |
| | | što su angioedem, osip, |
| | | urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Žutica |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Hepatitis, oštećena |
| | | funkcija jetre |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Seksualna disfunkcija, |
| reproduktivnog sistema | | promjene libida |
| i dojki | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama lijeka: pored navedenih
neželjenih reakcija koje se odnose na kombinaciju
irbesartan/hidrohlortiazid, kao neželjene reakcije na lijek Irbenida
plus mogu se javiti i neželjene reakcije na individualne komponente
lijeka. U tabelama 2 i 3 navode se neželjene reakcije na individualne
komponente lijeka Irbenida plus.
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene pri primjeni samo irbesartana |
+:=======================:+:=======================:+=============================:+
| Poremećaji krvi i | Nepoznato | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Bol u grudima |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Nepoznato | Anafilaktička reakcija |
| | | uključujući anafilaktički |
| | | šok |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene pri primjeni samo hidrohlortiazida |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Laboratorijska | Nepoznato | Disbalans elektrolita |
| ispitivanja | | (uključujući hipokalijemiju |
| | | i hiponatrijemiju, vidjeti |
| | | 4.4), hiperurikemija, |
| | | glikozurija, hiperglikemija, |
| | | porast koncentracije |
| | | holesterola i triglicerida |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Nepoznato | Aritmije |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Nepoznato | Aplastična anemija, |
| limfnog sistema | | depresija kostne srži, |
| | | neutropenija/agranulocitoza, |
| | | hemolitička anemija, |
| | | leukopenija, |
| | | trombocitopenija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Nepoznato | Vertigo, parestezije, |
| sistema | | ošamućenost, uznemirenost |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznato | Prolazno zamućenje vida, |
| | | ksantopsija, akutna miopija |
| | | i sekundarni akutni glaukom |
| | | zatvorenog ugla |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Nepoznato | Respiratorni distres |
| i medijastinalni | | (uključujući pneumonitis i |
| poremećaji | | plućni edem) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni | Nepoznato | Pankreatitis, anoreksija, |
| poremećaji | | dijareja, opstipacija, |
| | | gastrična iritacija, |
| | | sialoadenitis, gubitak |
| | | apetita |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznato | Intersticijalni nefritis, |
| urinarnog sistema | | renalna disfunkcija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i | Nepoznato | Anafilaktičke reakcije, |
| potkožnog tkiva | | toksična epidermalna |
| | | nekroliza, nekrotizirajući |
| | | angitis (vaskulitis, kožni |
| | | vaskulitis), kožne reakcije |
| | | slične lupusu eritematozusu, |
| | | reaktivacija kožnog lupusa |
| | | eritematozusa, reakcije |
| | | fotosenzitivnosti, osip, |
| | | urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Benigne i maligne | Nepoznato | *Nemelanomski karcinom kože |
| neoplazme (uključujući | | (karcinom bazalnih i |
| ciste i polipe) | | karcinom skvamoznih ćelija) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji | Nepoznato | Slabost, mišićni spazam |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznato | Posturalna hipotenzija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Nepoznato | Groznica |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznato | Žutica (intrahepatička |
| poremećaji | | holestatska žutica) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Psihijatrijski | Nepoznato | Depresija, poremećaji |
| poremećaji | | spavanja |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
*Nemelanomski karcinom kože: na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških ispitivanja, između hidrohlortiazida i NMSC-a primijećena
je povezanost koja zavisi od kumulativne doze (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.1).
Dozno-zavisna neželjena dejstva hidrohlortiazida (posebno poremećaji
elektrolita) se mogu povećati pri titraciji hidrohlortiazida.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje potrebno preduzeti
Nisu dostupne specifične informacije koje se odnose na predoziranje
lijekom Irbenida plus.
Pacijente treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska
i suportivna. Mjere koje se preduzimaju zavise od vremena koje je prošlo
od unosa lijeka i težine simptoma. Preporučuje se indukcija povraćanja
i/ili gastrična lavaža. Aktivni ugalj može takođe biti koristan u
terapiji predoziranja. Često treba provjeravati koncentracije
elektrolita i kreatinina u serumu. Ako dođe do pojave hipotenzije,
pacijenta treba staviti u položaj supinacije i brzo nadoknaditi tečnost
i so.
Očekuje se da su najčešće manifestacije predoziranja irbesartanom
hipotenzija i tahikardija; takođe se može javiti i bradikardija.
Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa nedostatkom elektrolita
(hipokalijemija, hipohloremija, hiponatrijemija) i dehidratacijom usljed
prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su nauzeja
i somnolencija. Hipokalijemija može dovesti do mišićnih spazama ili
naglasiti aritmije usljed istovremene upotrebe glikozida digitalisa ili
izvjesnih antiaritmika.
Irbesartan se ne može ukloniti hemodijalizom. Nije utvrđen stepen do
koga se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti receptora angiotenzina II,
kombinacije
ATC kod: C09DA04
Mehanizam djelovanja
Lijek Irbenida plus je kombinacija antagonista angiotenzin II receptora,
irbesartana, i tiazidnog diuretika hidrohlortiazida. Kombinacija ove
dvije aktivne supstance ima aditivni efekat i snižava krvni pritisak u
većoj mjeri nego svaka aktivna supstanca pojedinačno.
Irbesartan je snažan, oralno aktivni, selektivni antagonist angiotenzin
II receptora (AT₁ podtip). Očekuje se da blokira sva dejstva
angiotenzina II posredovana AT₁ receptorima, bez obzira na izvor ili put
sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam na angiotenzin II (AT₁)
receptorima dovodi do porasta koncentracije renina i angiotenzina II u
plazmi i do pada koncentracije aldosterona u plazmi. Na koncentraciju
kalijuma u plazmi ne utiče primjena irbesartana u preporučenim dozama
kod pacijenata kod kojih ne postoji rizik od pojave elektrolitnog
disbalansa (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). Irbesartan ne inhibira ACE
(kininazu II), enzim koji učestvuje u nastanku angiotenzina II, i takođe
razgrađuje bradikinin u aktivne metabolite. Irbesartan ne zahtijeva
metaboličku aktivaciju da bi ispoljio aktivnost.
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog
dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi utiču na
renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, direktno
povećavajući ekskreciju natrijuma i hlorida u približno jednakim
količinama. Diuretsko dejstvo hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme,
pojačava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona, sa
posljedičnim porastom gubitka kalijuma i bikarbonata urinom i sniženjem
koncentracije kalijuma u serumu. Vjerovatno blokadom
renin-angiotenzin-aldosteron sistema, istovremena primjena irbesartana
dovodi do smanjenja gubitka kalijuma izazvanog primjenom ovih diuretika.
Pri primjeni hidrohlortiazida, diureza počinje nakon 2 sata, a
maksimalni efekat nastaje nakon 4 sata, dok dejstvo približno traje 6-12
sati.
Kombinacija hidrohlortiazida i irbesartana dovodi do dozno-zavisnog
aditivnog smanjenja krvnog pritiska, u njihovom terapijskom opsegu doza.
Dodatkom 12,5 mg hidrohlortiazida irbesartanu od 300 mg jednom dnevno
kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola krvnog pritiska nije
postignuta primjenom samo 300 mg irbesartana, dovela je do daljih, u
poređenju sa placebom, smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (24 sata
poslije primjene) od 6,1 mmHg. Kombinacija 300 mg irbesartana i 12,5 mg
hidrohlortiazida dovela je do ukupnog, za placebo korigovanog,
sistolnog/dijastolnog smanjenja do 13,6/11,5 mmHg.
Ograničeni klinički podaci (7 od 22 pacijenta) ukazuju da pacijenti kod
kojih nije postignuta adekvatna kontrola primjenom kombinacije 300
mg/12,5 mg, mogu odgovoriti na dozu 300 mg/25 mg. Kod ovih pacijenata,
zapažen je izraženi pad sistolnog krvnog pritiska od 13,3 mmHg i
dijastolnog krvnog pritiska od 8,3 mmHg.
Primjena 150 mg irbesartana i 12,5 mg hidrohlortiazida jednom dnevno kod
pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom dovela je do prosječnog
(prilagođenog za placebo) sniženja sistolnog pritiska za 12,9 mmHg, a
dijastolnog za 6,9 mmHg, u toku 24 sata. Maksimalni efekti su nastali
nakon 3 do 6 sati. Procijenjeno je, na osnovu ambulantnog praćenja
krvnog pritiska, da je kombinacija 150 mg irbesartana i 12,5 mg
hidrohlortiazida jednom dnevno, dovela do konzistentnog sniženja krvnog
pritiska tokom 24 časa, sa prosječnim 24-časovnim, za placebo
korigovanim, sistolnim sniženjem od 15,8 mmHg i dijastolnim od 10,0
mmHg. Ambulantnim praćenjem krvnog pritiska trough-to-peak, efekti
kombinacije 150 mg/12,5 mg su bili 100%. Trough-to-peak efekti mjereni
manžetnom tokom kontrolnih posjeta bili su 68% sa dozom 150 mg/12,5 mg,
i 76% sa dozom 300 mg/12, 5 mg. U toku 24-časovnog trajanja dejstva nije
došlo do prekomjernog sniženja krvog pritiska pri maksimalnim
koncentracijama u plazmi, već je dejstvo na sniženje krvnog pritiska
bezbjedno i efikasno pri primjeni lijeka jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola krvnog pritiska nije
postignuta primjenom samo 25 mg hidrohlortiazida, dodatak irbesartana
doveo je do dodatnog, za placebo korigovanog, prosječnog sniženja
sistolnog pritiska od 11,1 mmHg, a dijastolnog od 7,2 mmHg.
Dejstvo na sniženje krvnog pritiska irbesartana u kombinaciji sa
hidrohlortiazidom je očigledno nakon prve doze i prisutno u toku 1-2
nedjelje, sa maksimalnim efektom nakon 6-8 nedjelja. U dugoročnim
studijama praćenja, efekat irbesartana/hidrohlortiazida je zadržan više
od godinu dana. Iako nije posebno izučavan tokom primjene
irbesartana/hidrohlortiazida, efekat rebound-hipertenzije nije uočen pri
pojedinačnoj primjeni irbesartana i hidrohlortiazida.
Efekat kombinacije irbesartana i hidrohlortiazida na morbiditet i
mortalitet nije izučavan.
Epidemiološke studije su pokazale da dugoročna terapija
hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i
morbiditeta.
Nema razlike u odgovoru na terapiju irbesartanom/hidrohlortiazidom u
odnosu na godine ili pol. Kao što je slučaj i sa drugim ljekovima koji
utiču na sistem renin-angiotenzin, hipertenzivni pacijenti crne rase
pokazuju znatno manji odgovor na monoterapiju irbesartanom. Kada se
irbesartan primjenjuje istovremeno sa malom dozom hidrohlortiazida (npr.
12,5 mg dnevno), antihipertenzivni odgovor kod pacijenata crne rase,
približava se onom kod pacijenata drugih rasa.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid kao
inicijalne terapije u teškoj hipertenziji (dijastolni krvni pritisak u
sjedećem položaju ≥110 mmHg) su procijenjene u multicentričnoj,
randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno-kontrolisanoj studiji sa
paralelnom grupom u trajanju od 8 nedjelja. Ukupno 697 pacijenata je
randomizirano u odnosu 2:1 na irbesartan/hidrohlortiazid 150 mg/12,5 mg,
ili na irbesartan 150 mg, a zatim je vršena sistematska forsirana
titracija (prije procjenjivanja odgovora na nižu dozu) nakon nedjelju
dana na irbesartan/hidrohlortiazid 300 mg/25 mg, ili irbesartan 300 mg.
U studiji je učestvovalo 58% muškaraca. Prosjek godina pacijenata je bio
52,5, 13% je imalo ≥65 godina, a samo 2% je imalo ≥75 godina. 12%
pacijenata su bili dijabetičari, 34% sa hiperlipidemijom, a najčešče
kardiovaskularno oboljenje je bila stabilna angina pektoris kod 3,5%
pacijenata.
Primarni cilj ove studije je bio poređenje proporcije pacijenata čiji je
dijastolni pritisak u sjedećem položaju bio kontrolisan (dijastolni
pritisak u sjedećem položaju <90 mmHg) u petoj nedjelji terapije. 47,2%
pacijenata na kombinaciji irbesartan/hidrohlortiazid imalo je
vrijednosti dijastolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju <90 mmHg, u
poređenju sa 33,2% pacijenata na irbesartanu (p=0,0005). Prije početka
terapije, prosječan krvni pritisak je bio približno 172/113 mmHg u
svakoj grupi, a sniženje nakon 5 nedjelja u grupi na kombinaciji
irbesartan/hidrohlortiazid je iznosilo 30,8 mmHg za sistolni krvni
pritisak u sjedećem položaju i 24,0 mmHg za dijastolni pritisak u
sjedećem položaju, dok je u grupi samo na irbesartanu iznosilo 21,1 mmHg
za sistolni krvni pritisak u sjedećem položaju i 19,3 mmHg za dijastolni
krvni pritisak u sjedećem položaju (p<0,0001).
Vrsta i incidenca neželjenih dejstava kod pacijenata na kombinaciji
irbesartan/hidrohortiazid su bili slični profilu neželjenih reakcija za
pacijente na monoterapiji. Tokom 8-nedjeljnog trajanja terapije nisu
zabilježeni slučajevi sinkope u bilo kojoj od grupa. U grupi na
kombinaciji irbesartan/hidrohlortiazid, zabilježeno je 0,6% pacijenata
sa hipotenzijom i 2,8% pacijenata sa vrtoglavicom, a u grupi na
monoterapiji 0% pacijenata sa hipotenzijom i 3,1% pacijenata sa
vrtoglavicom, kao neželjenim efektima.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije, ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes),
ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora i antagoniste
angiotenzin II receptora. ONTARGET je bila studija sprovedena na
pacijentima sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u
anamnezi, ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih
organa. VA NEPHRON-D je bila studija na pacijentima sa dijabetes
melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajan koristan efekat na renalni i/ili
kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je registrovan povećan rizik od
nastanka hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u
odnosu na monoterapiju. Imajući u vidu slične farmakodinamske osobine,
ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i
antagoniste angiotenzin II receptora.
ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora, prema tome, ne
treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.
ALTITUDE (ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da testira korist
od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji u primjeni
ACE inhibitora ili antagoniste angiotenzin II receptora kod pacijenata
sa tip 2 dijabetes melitusom i hroničnim oboljenjem bubrega,
kardiovaskularnim oboljenjem, ili oba. Studija je prekinuta ranije zbog
povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrt od kardiovaskularnih uzroka
i moždani udar su bili numerički frekventniji u grupi na aliskirenu nego
u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od
značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su bili
češće prijavljeni u grupi na aliskirenu u odnosu na placebo grupu.
Nemelanomski karcinom kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između
HCTZ-a i NMSC-a je primijećena povezanost zavisna od kumulativne doze.
Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533
slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklađenih sa 1 430 833, odnosno
172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidrohlortiazida (≥50,000
mg kumulativno) bila je povezana s prilagođenim OR od 1,29 (95% CI:
1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je
jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga
studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i
izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je s
63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz
rizične grupe (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i
kumulativne doze dokazana je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s
povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidrohlortiazida (~25
000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg)
(vidjeti i odjeljak 4.4).
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena hidrohlortiazida i irbesartana nema uticaja na
farmakokinetiku svakog od njih ponaosob.
Resorpcija
Irbesartan i hidrohlortiazid su oralno aktivni agensi i ne zahtijevaju
biotransformaciju za svoje dejstvo.
Nakon oralne primjene kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid, apsolutna
oralna bioraspoloživost je 60-80% za irbesartan i 50-80% za
hidrohlortiazid. Hrana ne utiče na bioraspoloživost kombinacije
irbesartan/hidrohlortiazid. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se
nakon 1,5-2 sata od oralne primjene za irbesartan i 1-2,5 sata za
hidrohlortiazid.
Distribucija
Vezivanje irbesartana za proteine plazme je približno 96%, sa neznatnim
vezivanjem za celularne komponente krvi. Volumen distribucije
irbesartana je 53-93 litara. Vezivanje hidrohlortiazida za proteine
plazme je 68%, a volumen distribucije je 0,83-1,14 L/kg.
Linearnost/nelinearnost
Irbesartan pokazuje linearnu i dozno proporcionalnu farmakokinetiku u
rasponu doza od 10 do 600 mg.
Kod doza većih od 600 mg, zapažen je manje proporcionalan porast oralne
resorpcije; mehanizam je nejasan. Ukupni tjelesni i renalni klirens je
157-176 mL/min za irbesartan i 3,0-3,5 mL/min za hidrohlortiazid.
Terminalno poluvrijeme eliminacije irbesartana je 11-15 sati. Ravnotežne
koncentracije u plazmi se postižu u toku 3 dana od početka jednodnevnog
režima doziranja. Zapažena je ograničena akumulacija irbesartana (<20%)
u plazmi nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja. U studiji su nešto
veće koncentracije irbesartana zapažene kod hipertenzivnih pacijenata
ženskog pola. Ipak nije bilo razlike u poluvremenu elimnacije i
akumulaciji irbesartana. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata ženskog pola. PIK i C_(max) irbesartana su takođe nešto veće
kod starijih pacijenata (≥65 godina) nego kod mladih (18-40 godina).
Ipak, terminalno poluvrijeme eliminacije nije značajno promijenjeno.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Prosječno
poluvrijeme eliminacije hidrohlortiazida je od 5 do 15 sati.
Biotransformacija
Nakon oralne ili intravenske primjene ¹⁴C irbesartana, 80-85%
cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi potiče od nepromijenjenog
irbesartana. Irbesartan se metaboliše u jetri u glukuronid putem
konjugacije i oksidacije. Glavni cirkulišući metabolit je irbesartan
glukuronid (približno 6%). In vitro studije ukazuju da se irbesartan
primarno oksidiše putem citohroma P450, enzima CYP2C9; izoenzim CYP3A4
ima neznatan efekat.
Eliminacija
Irbesartan i njegovi metaboliti se eliminišu i žučnim i renalnim putem.
Nakon oralne ili intravenske primjene ¹⁴C irbesartana, oko 20%
radioaktivnosti se otkriva u urinu, a ostatak u fecesu. Manje od 2% date
doze se izlučuje u urin kao nepromijenjeni irbesartan. Hidrohlortiazid
se ne metaboliše, ali se brzo eliminiše putem bubrega. Bar 61% od oralne
doze se eliminiše nepromijenjeno u toku 24 sata. Hidrohlortiazid prolazi
placentalnu, ali ne krvno-moždanu barijeru, i izlučuje se u mlijeko.
Renalna insuficijencija
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom ili kod pacijenata na
hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu značajno
promijenjeni. Irbesartan se ne može ukloniti hemodijalizom. Kod
pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 20 mL/min, poluvrijeme
eliminacije hidrohlortiazida se povećava do 21 sat.
Hepatična insuficijencija
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre, farmakokinetički
parametri irbesartana nisu značajno izmijenjeni. Nisu vršena ispitivanja
na pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Irbesartan/hidrohlortiazid
Potencijalna toksičnost kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid nakon
oralne primjene je ispitivana kod pacova i makaki majmuna u studijama
koje su trajale do 6 mjeseci. Nisu zapaženi toksikološki nalazi koji su
od značaja u humanoj primjeni.
Sljedeće promjene, zapažene kod pacova i makaki majmuna koji su primali
kombinaciju irbesartan/hidrohlortiazid u dozama od 10/10 mg/kg/dan ili
90/90 mg/kg/dan, takođe su zabilježene pri pojedinačnoj primjeni jednog
od ova dva lijeka i/ili su bili posljedica pada krvnog pritiska (nisu
zapažene značajne toksikološke interakcije):
- promjene na nivou bubrega koje se karakterišu blagim porastom
koncentracije uree i kreatinina u serumu i hiperplazijom/hipertrofijom
jukstaglomerularnog aparata, koje su direktna posljedica interakcije
irbesartana sa sistemom renin-angiotenzin,
- blagi pad u parametrima eritrocita (eritrociti, hemoglobin,
hematokrit),
- promjena boje želuca, ulceracije i fokalne nekroze gastrične mukoze su
zapažene kod nekoliko pacova u studiji o toksičnosti u trajanju od 6
mjeseci pri primjeni irbesartana 90 mg/kg/dan, hidrohlortiazida 90
mg/kg/dan i irbesartana/hidrohlortiazida 10/10 mg/kg/dan. Ove lezije
nisu zapažene kod makaki majmuna.
- pad koncentracije kalijuma u plazmi usljed dejstva hidrohlortiazida,
koji je djelimično preveniran istovremenom primjenom sa irbesartanom.
Većina gore navedenih efekata je posljedica farmakološke aktivnosti
irbesartana (blokada inhibicije oslobađanja renina indukovana
angiotenzinom II, uz stimulaciju ćelija koje produkuju renin), i takođe
nastaju i pri primjeni ACE inhibitora. Izgleda da ova aktivnost nema
značaja za primjenu terapijskih doza kombinacije
irbesartan/hidrohlortiazid kod ljudi.
Kod pacova kojima je dat irbesartan/hidrohlortiazid u dozama koje
prouzrokuju maternalnu toksičnost (toksičnost kod roditelja), nisu
zapaženi teratogeni efekti. Efekti kombinacije
irbesartan/hidrohlortiazid na fertilitet nisu procjenjivani u studijama
na životinjama, s obzirom da nema dokaza o neželjenom dejstvu na
fertilitet kod životinja ili ljudi pri primjeni samo irbesartana ili
samo hidrohlortiazida. Međutim, postoji studija na životinjama sa drugim
antagonistom angiotenzin II receptora datog samostalno, koji je ispoljio
svoje dejstvo na parametre fertiliteta. Isto dejstvo je zapaženo i pri
primjeni manjih doza ovog antagoniste angiotenzin II receptora u
kombinaciji sa hidrohlortiazidom.
Nema dokaza o mutagenosti ili klastogenosti pri primjeni kombinacije
irbesartan/hidrohlortiazid. U studijama na životinjama nije procjenjivan
karcinogeni potencijal kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid.
Irbesartan
Pri primjeni klinički relevantnih doza, nije zapažena abnormalna
sistemska ili toksičnost ciljnih organa.
U pretkliničkim studijama o bezbjednosti, visoke doze irbesartana (≥250
mg/kg/dan kod pacova i ≥100 mg/kg/dan kod makaki majmuna) izazvale su
redukciju parametara eritrocita (broj eritrocita, hemoglobin,
hematokrit). Pri veoma visokim dozama (≥500 mg/kg/dan) kod pacova i
makaki majmuna, irbesartan je indukovao pojavu degenerativnih promjena u
bubrezima (kao što su intersticijalni nefritis, tubularna distenzija,
bazofilni tubuli, povećane koncentracije uree i kreatinina u plazmi) i
smatraju se posljedicom hipotenzivnih efekata lijeka, što dovodi do
smanjenja renalne perfuzije. Štaviše, irbesartan je indukovao
hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih ćelija (kod pacova ≥90
mg/kg/dan, kod makaki majmuna ≥10 mg/kg/dan). Sve ove promjene se
smatraju posljedicom farmakološkog dejstva irbesartana. Pri primjeni
terapijskih doza irbesartana kod ljudi, izgleda da
hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulanih ćelija nema značaja.
Nema dokaza o mutagenosti, klastogenosti i karcinogenosti.
U studijama na mužjacima i ženkama pacova nije bilo uticaja na plodnost
i reproduktivnu sposobnost, čak i pri primjeni oralnih doza irbesartana
koje izazivaju određeni stepen parentalne toksičnosti (od 50 do 650
mg/kg/dan), uključujući mortalitet pri najvećoj dozi. Nije bilo
značajnog efekta na broj žutih tijela, implantata ili živih fetusa.
Irbesartan nije uticao na preživljavanje, razvoj ili reproduktivnu
sposobnost potomstva. Studije na životinjama su pokazale da je
radioobilježeni irbesartan detektovan kod fetusa pacova i kunića.
Irbesartan se izlučuje putem mlijeka ženki pacova.
Studije na životinjama sa irbesartanom pokazale su prolazne toksične
efekte (povećana kavitacija renalne karlice, hidroureter ili potkožni
edemi) kod fetusa pacova, koji se povlače nakon rođenja. Kod kunića je
zapažen abortus ili rana resorpcija fetusa pri dozama koje uzrokuju
značajnu maternalnu toksičnost, uključujući smrt. Nisu zapaženi
teratogeni efekti kod pacova ili kunića.
Hidrohlortiazid
Iako su nesigurni dokazi o genotoksičnim i karcinogenim efektima nađeni
u nekim eksperimentalnim modelima, široko iskustvo u primjeni
hidrohlortiazida kod ljudi nije pokazalo povezanost između njegove
primjene i povećane pojave neoplazmi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Irbenida plus, 150 mg+12,5 mg, film tablete
Jezgro:
- Laktoza, monohidrat
- Skrob, kukuruzni preželatinizovan
- Kopovidon
- Kroskarmeloza natrijum
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- Magnezijum stearat
Film:
- Opadry pink (03F34153), koji sadrži
- hipromelozu 6 cP
- titan dioksid (E171)
- talk
- makrogol 8000
- gvožđe (III) oksid žuti (E172)
- gvožđe (III) oksid crveni (E172)
- gvožđe (III) oksid crni (E172)
Irbenida plus, 300 mg+12,5 mg, film tablete
Jezgro:
- Laktoza, monohidrat
- Skrob, kukuruzni preželatinizovan
- Kopovidon
- Kroskarmeloza natrijum
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- Magnezijum stearat
Film:
- Opadry pink (03F34153), koji sadrži
- hipromelozu 6 cP
- titan dioksid (E171)
- talk
- makrogol 8000
- gvožđe (III) oksid žuti (E172)
- gvožđe (III) oksid crveni (E172)
- gvožđe (III) oksid crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
Lijek ne treba koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Irbenida plus, 150 mg+12,5 mg , film tablete
Lijek se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je PVC/PVdC-Aluminijumski
blister sa po 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska
kutija u kojoj se nalazi 3 PVC /PVdC-Aluminijumska blistera sa po 10
film tableta i Uputstvom za pacijenta.
Irbenida plus, 300 mg+12,5 mg , film tablete
Lijek se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je PVC /PVdC-Aluminijumski
blister sa po 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 PVC
/PVdC-Aluminijumska blistera sa po 10 film tableta i Uputstvom za
pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga
uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Irbenida plus, film tableta, 150 mg + 12,5 mg, blister, 30 film tableta:
2030/18/452 - 6756
Irbenida plus, film tableta, 300 mg + 12,5 mg, blister, 30 film tableta:
2030/18/453 - 6757
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Irbenida plus, film tableta,150 mg + 12,5 mg, blister, 30 film tableta:
10.09.2018. godine
Irbenida plus, film tableta, 300 mg + 12,5 mg, blister, 30 film tableta:
10.09.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
Septembar, 2018. godine
Irbenida plus, film tableta, 150 mg + 12,5 mg
Pakovanje: blister, 30 (3 x 10) film tableta
Irbenida plus, film tableta, 300 mg + 12,5 mg
Pakovanje: blister, 30 (3 x 10) film tableta
-----------------------------------------------------------------------
Proizvođač: HEMOFARM A.D.
------------------ ----------------------------------------------------
Adresa: Beogradski put bb, Vršac, Republika Srbija
Podnosilac HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. Podgorica
zahtijeva:
Adresa: 8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
-----------------------------------------------------------------------
1. NAZIV LIJEKA
Irbenida plus, 150 mg +12,5 mg, film tableta
Irbenida plus, 300 mg+12,5 mg, film tableta
INN: irbesartan, hidrohlortiazid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Irbenida plus, (150 mg+12,5 mg), film tablete
1 tableta sadrži:
irbesartan 150 mg
hidrohlortiazid 12,5 mg
Irbenida plus, (300 mg+12,5 mg), film tablete
1 tableta sadrži:
irbesartan 300 mg
hidrohlortiazid 12,5 mg
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Irbenida plus, (150 mg+12,5 mg), film tablete
Bikonveksne film tablete roze boje, izduženog oblika.
Irbenida plus, (300 mg+12,5 mg), film tablete
Bikonveksne film tablete roze boje, izduženog oblika.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Terapija esencijalne hipertenzije.
Ova fiksna kombinacija je indikovana za liječenje odraslih osoba čiji
krvni pritisak nije na adekvatan način regulisan primjenom samo
irbesartana ili samo hidrohlortiazida (vidjeti odjeljak 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Lijek Irbenida plus film tablete se uzima jednom dnevno, sa ili bez
hrane.
Može se preporučiti titriranje doze pojedinačnim aktivnim supstancama
(tj. irbesartanom i hidrohlortiazidom).
Direktan prelaz sa monoterapije na fiksnu kombinaciju se može razmotriti
u slučajevima kada je to klinički opravdano:
- lijek Irbenida plus 150 mg+12,5 mg se može propisati pacijentima čiji
krvni pritisak nije adekvatno regulisan samo hidrohlortiazidom ili
samo irbesartanom od 150 mg,
- lijek Irbenida plus 300 mg+12,5 mg se može propisati pacijentima čiji
krvni pritisak nije adekvatno regulisan irbesartanom od 300 mg ili
lijekom Irbenida plus 150 mg+12,5 mg film tablete.
Kada je neophodno, lijek Irbenida plus se može primijeniti zajedno sa
još nekim antihipertenzivnim lijekom (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4, 4.5 i
5.1).
Posebne populacije
Renalna insuficijencija
Usljed prisustva hidrohlortiazida u sastavu lijeka, lijek Irbenida plus
se ne preporučuje pacijentima sa teškom renalnom disfunkcijom (klirens
kreatinina <30 mL/min). Kod ovih pacijenata, diuretici Henleove petlje
imaju prednost u odnosu na tiazide. Prilagođavanje doze nije neophodno
kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom kod kojih je klirens
kreatinina ≥30 mL/min (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Hepatična insuficijencija
Lijek Irbenida plus nije indikovan kod pacijenata sa teško oštećenom
funkcijom jetre. Tiazide treba koristiti uz oprez kod pacijenata sa
smanjenom funkcijom jetre. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata sa blagim do umjerenim stepenom insuficijencije jetre
(vidjeti odjeljak 4.3).
Pacijenti starije životne dobi
Nije potrebno podešavanje doza lijeka Irbenida plus kod pacijenata
starije životne dobi.
Pedijatrijska populacija
Ne preporučuje se primjena kod djece i adolescenata, zbog nedovoljno
podataka o bezbjednosti i efikasnosti lijeka.
Način primjene
Za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na aktivne supstance, na bilo koju pomoćnu supstancu
lijeka Irbenida plus (vidjeti odjeljak 6.1) ili na druge derivate
sulfonamida (hidrohlortiazid spada u sulfonamide).
- Drugo i treće tromjesečje trudnoće (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.6).
- Teška renalna insuficijencija (klirens kreatinina <30 mL/min).
- Refraktorna hipokalijemija, hiperkalcijemija.
- Teška insuficijencija jetre, bilijarna ciroza i holestaza.
- Istovremena primjena lijeka Irbenida plus sa aliskirenom je
kontraindikovana kod pacijenata sa dijabetes melitusom ili oštećenjem
funkcije bubrega (glomerularna filtracija ˂60 mL/min/1,73 m²) (vidjeti
odjeljke 4.5 i 5.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Hipotenzija - pacijenti sa hipovolemijom
Lijek Irbenida plus rijetko dovodi do simptomatske hipotenzije kod
pacijenata sa hipertenzijom bez drugih faktora rizika za hipotenziju.
Simptomatska hipotenzija se može javiti kod pacijenata kod kojih je
usljed intenzivne diuretske terapije, dijete sa smanjenim unosom soli,
dijareje ili povraćanja došlo do pojave stanja sa smanjenim volumenom
i/ili nedostatkom natrijuma. Ova stanja treba korigovati prije
započinjanja terapije lijekom Irbenida plus.
Stenoza renalne arterije, renovaskularna hipertenzija
Postoji povećan rizik od pojave teške hipotenzije i renalne
insuficijencije kada se pacijentima sa bilateralnom stenozom renalne
arterije ili stenozom renalne arterije jednog funkcionalnog bubrega daju
ACE inhibitori ili antagonisti angiotenzin II receptora. Sličan efekat
treba očekivati i pri primjeni lijeka Irbenida plus, iako za sada još
uvijek nije zabilježen.
Renalna insuficijencija i transplantacija bubrega
Pri primjeni lijeka Irbenida plus kod pacijenata sa oštećenom renalnom
funkcijom, preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma,
kreatinina i mokraćne kiseline u serumu. Nema iskustava vezanih za
primjenu lijeka Irbenida plus kod pacijenata kojima je nedavno
transplantiran bubreg. Lijek Irbenida plus ne treba primjenjivati kod
pacijenata sa teškom renalnom insuficijencijom (klirens kreatinina <30
mL/min) (vidjeti odjeljak 4.3). Kod pacijenata sa renalnom
insuficijencijom se može javiti azotemija izazvana tiazidnim
diureticima. Nije potrebno podešavanje doziranja kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom čiji je klirens kreatinina ≥30 mL/min. Ipak,
kod pacijenata sa blagom do umjerenom renalnom insuficijencijom (klirens
kreatinina ≥30 mL/min ali <60 mL/min), ovu fiksnu kombinaciju treba
primjenjivati uz oprez.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Postoje dokazi da istovremena primjena ACE inhibitora, antagonista
angiotenzin II receptora ili aliskirena povećava rizik od hipotenzije,
hiperkalijemije i pogoršanja bubrežne funkcije (uključujući akutnu
bubrežnu insuficijenciju). Dvojna blokada RAAS kombinovanom primjenom
ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena se
prema tome ne preporučuje (vidjeti odjeljke 4.5 i 5.1). Ukoliko se
terapija dvojnom blokadom ipak smatra apsolutno neophodnom, treba je
sprovoditi samo pod nadzorom specijaliste i treba da bude praćena čestim
i pažljivim praćenjem bubrežne funkcije, elektrolita i krvnog pritiska.
ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora ne treba
primjenjivati kod pacijenata sa dijabetesnom nefropatijom.
Hepatična insuficijencija
Tiazide treba primjenjivati uz oprez kod pacijenta sa oštećenom
funkcijom jetre ili progresivnim hepatičnim oboljenjem, s obzirom na to
da male promjene u balansu tečnosti i elektrolita mogu precipitirati
hepatičnu komu. Nema kliničkog iskustva u primjeni lijeka Irbenida plus
kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.
Stenoza aortne i mitralne valvule, opstruktivna hipertrofična
kardiomiopatija
Kao i pri primjeni drugih vazodilatatora, potreban je poseban oprez kod
pacijenata sa aortnom ili mitralnom stenozom ili opstruktivnom
hipertrofičnom kardiomiopatijom.
Primarni aldosteronizam
Pacijenti sa primarnim aldosteronizmom generalno neće reagovati na
antihipertenzivne ljekove čiji je mehanizam dejstva inhibicija
renin-angiotenzin sistema. Zato se primjena lijeka Irbenida plus ne
preporučuje.
Metabolička i endokrina dejstva
Terapija tiazidima može smanjiti toleranciju glukoze. Kod pacijenata sa
dijabetesom može biti potrebno podešavanje doze insulina ili oralnih
hipoglikemika. Latentni dijabetes može postati manifestan tokom terapije
tiazidima.
Porast vrijednosti holesterola i triglicerida se može javiti usljed
terapije tiazidima; međutim, pri dozi od 12,5 mg zabilježeni su
minimalni ili nije bilo nikakvih efekata.
Kod nekih pacijenata na terapiji tiazidima može doći do pojave
hiperurikemije ili gihta.
Elektrolitni disbalans
Kod svih pacijenata na terapiji diureticima treba sprovesti periodično
određivanje elektrolita u serumu.
Tiazidi, uključujući hidrohlortiazid, mogu izazvati disbalans tečnosti
ili elektrolita (hipokalijemija, hiponatrijemija i hipohloremijska
alkaloza). Znakovi upozorenja za pojavu disbalansa tečnosti ili
elektrolita su suva usta, žeđ, slabost, letargija, pospanost,
uznemirenost, bol ili grčevi u mišićima, mišićni umor, hipotenzija,
oligurija, tahikardija i gastrointestinalni poremećaji kao što su
mučnina i povraćanje.
Iako se hipokalijemija može razviti pri primjeni tiazidnih diuretika,
istovremena primjena irbesartana može smanjiti hipokalijemiju izazvanu
diureticima. Rizik od pojave hipokalijemije je najveći kod pacijenata sa
cirozom jetre, sa intenzivnom diurezom, kod pacijenata koji ne unose
oralno adekvatne količine elektrolita i kod pacijenata koji su na
istovremenoj terapiji kortikosteroidima ili ACTH. Obrnuto, usljed
dejstva irbesartana, može se javiti hiperkalijemija, posebno u prisustvu
renalne insuficijencije i/ili srčane insuficijencije i dijabetesa.
Preporučuje se adekvatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu kod
pacijenata sa faktorima rizika. Diuretici koji štede kalijum, sredstva
za nadoknadu kalijuma ili zamjene za so koje sadrže kalijum, treba
primjenjivati uz oprez tokom terapije lijekom Irbenida plus (vidjeti
odjeljak 4.5).
Nema dokaza da irbesartan smanjuje ili sprječava hiponatrijemiju
izazvanu diureticima. Deficit hlorida je generalno blag i ne zahtijeva
terapiju.
Tiazidi mogu smanjiti urinarnu ekskreciju kalcijuma i izazvati
intermitentni i blagi porast koncentracije serumskog kalcijuma, u
odsustvu poznatih poremećaja metabolizma kalcijuma. Izražena
hiperkalcijemija može biti dokaz latentnog hiperparatireoidizma. Tiazide
treba isključiti prije izvođenja testova za paratiroidnu funkciju.
Tiazidi povećavaju urinarnu ekskreciju magnezijuma, što može dovesti do
hipomagnezijemije.
Litijum
Kombinacija litijuma i lijeka Irbenida plus se ne preporučuje (vidjeti
odjeljak 4.5).
Antidoping testovi
Hidrohlortiazid u lijeku Irbenida plus može dati pozitivan rezultat pri
antidoping testiranju.
Opšta upozorenja
Kod pacijenata čiji vaskularni tonus i renalna funkcija zavise uglavnom
od aktivnosti renin-angiotenzin-aldosteron sistema (npr. pacijenti sa
teškom kongestivnom srčanom insuficijencijom ili renalnim oboljenjem,
uključujući stenozu renalne arterije), terapija ACE inhibitorima ili
antagonistima angiotenzin II receptora koji utiču na ovaj sistem,
povezana je sa akutnom hipotenzijom, azotemijom, oligurijom ili rijetko
akutnom bubrežnom insuficijencijom (vidjeti odjeljak 4.5). Kao i pri
primjeni drugih antihipertenzivnih ljekova, prekomjerno sniženje krvnog
pritiska kod pacijenata sa ishemičnom miokardiopatijom ili ishemičnim
kardiovaskularnim oboljenjem, može dovesti do infarkta miokarda ili
moždanog udara.
Reakcije preosjetljivosti na hidrohlortiazid se mogu javiti kod
pacijenata sa ili bez alergija i bronhijalne astme u anamnezi, ali je
veća vjerovatnoća da će se javiti kod pacijenata sa pozitivnom
anamnezom.
Pri primjeni tiazidnih diuretika, zapažena je pojava egzacerbacije ili
aktivacije sistemskog lupusa eritematozusa.
Pri primjeni tiazidnih diuretika, zapaženi su slučajevi fotosenzitivnih
reakcija (vidjeti odjeljak 4.8).
Ukoliko dođe do pojave fotosenzitivnih reakcija, preporučuje se prekid
terapije. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom,
preporučuje se zaštita izloženih djelova tijela od sunčeve svijetlosti
ili vještačkog UVA zračenja.
Trudnoća
Terapiju antagonistima angiotenzin II receptora ne treba započinjati u
trudnoći. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba usmjeriti na
antihipertenzivne ljekove koji imaju potvrđen bezbjednosni profil za
primjenu u trudnoći, sem ako se kontinuirana primjena inhibitora
angiotenzin II receptora ne smatra esencijalnom.
Kada se trudnoća utvrdi, terapiju antagonistima angiotenzin II receptora
treba odmah prekinuti i, ako je prikladno, započeti terapiju drugim
antihipertenzivnim ljekovima (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.6).
Laktoza
Lijek Irbenida plus sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog
nasljednog oboljenja netolerancije na galaktozu, Lapp-laktaznog deficita
ili glukozno-galaktozne malapsorpcije, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Akutna miopija i sekundarni akutni glaukom zatvorenog ugla
Sulfonamidi i njihovi derivati su ljekovi koji mogu izazvati
idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do prolazne miopije i akutnog
glaukoma zatvorenog ugla. Iako je hidrohlortiazid zapravo sulfonamid po
svojoj strukturi, do sada su registrovani samo izolovani slučajevi
akutnog glaukoma zatvorenog ugla. Simptomi uključuju akutni početak
smanjenja oštrine vida ili bol u predjelu oka, i tipično se javljaju
tokom nekoliko sati ili nedjelja od početka primjene lijeka. Akutni
glaukom zatvorenog ugla koji se ne liječi može dovesti do nepovratnog
gubitka vida. Najprije treba prestati sa primjenom lijeka što je prije
moguće. Takođe, treba razmotriti hitnu konzervativnu ili hiruršku
terapiju ukoliko intraokularni pritisak nije pod kontrolom. Faktori
rizika za nastanak akutnog glaukoma zatvorenog ugla uključuju alergiju
na sulfonamide ili penicilin u anamnezi (vidjeti odjeljak 4.8).
Nemelanomski karcinom kože
Povećan rizik od nemelanomskog karcinoma kože (engl. non-melanoma skin
cancer, NMSC) - bazocelularni karcinom (engl. basal cell carcinoma, BCC)
i planocelularni karcinom (engl. squamous cell carcinoma, SCC), kod
povećane kumulativne izloženosti hidrohlortiazidu zabilježen je u
dvijema epidemiološkim studijama na osnovu danskog Nacionalnog registra
za karcinom. Fotosenzitivni efekti hidrohlortiazida mogli bi
predstavljati mogući mehanizam za nastanak NMSC.
Pacijente koji uzimaju hidrohlortiazid, bilo sam ili u kombinaciji sa
drugim ljekovima, potrebno je obavijestiti o riziku od NMSC-a i
savjetovati da redovno kontrolišu svoju kožu kako bi se uočila pojava
svake nove lezije, te da hitno prijave svaku sumnjivu leziju na koži.
Pacijentima je potrebno savjetovati moguće preventivne mjere, kao što je
ograničena izloženost sunčevoj svjetlosti i UV zracima i, u slučaju
izloženosti, odgovarajuća zaštita, radi minimiziranja rizika od
karcinoma kože. Sumnjive lezije na koži potrebno je hitno pregledati,
potencijalno uključujući histološke preglede uzorka dobijenog biopsijom.
Takođe, kod pacijenata koji su prethodno imali NMSC je potrebno
razmotriti opravdanost primjene hidrohlortiazida (vidjeti takođe dio
4.8).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Drugi antihipertenzivni ljekovi
Antihipertenzivno dejstvo lijeka Irbenida plus može biti pojačano
istovremenom primjenom drugih antihipertenzivnih ljekova. Irbesartan i
hidrohlortiazid (u dozama do 300 mg irbesartana i 25 mg
hidrohlortiazida) su bezbjedno primjenjivani sa drugim
antihipertenzivnim ljekovima, uključujući blokatore kalcijumskih kanala
i beta-adrenergičke blokatore. Prethodna terapija visokim dozama
diuretika može dovesti do smanjenja volumena i rizika od pojave
hipotenzije pri započinjanju terapije irbesartanom sa ili bez tiazidnih
diuretika, ukoliko se nedostatak volumena prethodno ne koriguje (vidjeti
odjeljak 4.4).
Aliskiren ili ACE inhibitori
Podaci iz kliničkih ispitivanja su pokazali da je dvostruka blokada
renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS) kroz kombinovanu primjenu
ACE inhibitora, antagonista angiotenzin II receptora ili aliskirena
udružena sa povećanom učestalošću pojave neželjenih efekata kao što su
hipotenzija, hiperkalijemija i smanjena renalna funkcija (uključujući
akutnu bubrežnu insuficijenciju) u odnosu na primjenu pojedinačnog
lijeka koji djeluje na nivou RAAS (vidjeti odjeljke 4.3, 4.4 i 5.1).
Litijum
Pri istovremenoj primjeni sa ACE inhibitorima, zapažen je reverzibilni
porast koncentracije litijuma u serumu i toksičnost. Za sada su slični
efekti veoma rijetko zapaženi pri primjeni irbesartana. Štaviše, renalni
klirens litijuma je smanjen dejstvom tiazida, tako da rizik od
toksičnosti litijuma može biti povećan pri primjeni lijeka Irbenida
plus. Zato se kombinacija litijuma i lijeka Irbenida plus ne preporučuje
(vidjeti odjeljak 4.4). Ako se ova kombinacija smatra neophodnom,
preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije litijuma u serumu.
Ljekovi koji utiču na koncentraciju kalijuma u serumu
Efekat hidrohlortiazida na smanjenje kalijuma u serumu je oslabljen
dejstvom irbesartana koji štedi kalijum. Međutim, očekuje se da ovaj
efekat hidrohlortiazida na serumski kalijum bude pojačan istovremenom
primjenom sa ostalim ljekovima koji dovode do gubitka kalijuma i
hipokalijemije (npr. kaliuretički diuretici, laksativi, amfotericin,
karbenoksolon, penicilin G natrijum). Obrnuto, na osnovu iskustva sa
primjenom ljekova koji smanjuju aktivnost renin-angiotenzin sistema,
istovremena primjena diuretika koji štede kalijum, preparata za
nadoknadu kalijuma, zamjena za so koje sadrže kalijum ili drugih
preparata koji mogu povećati koncentraciju kalijuma u serumu (npr.
heparin natrijum), može dovesti do porasta kalijuma u serumu.
Preporučuje se adekvatno praćenje koncentracije kalijuma u serumu kod
pacijenata sa faktorima rizika (vidjeti odjeljak 4.4).
Ljekovi na koje utiču poremećaji koncentracije kalijuma u serumu
Preporučuje se periodično praćenje koncentracije kalijuma u serumu kada
se lijek Irbenida plus primjenjuje istovremeno sa preparatima na koje
utiču promene koncentracije kalijuma u serumu (npr. glikozidi
digitalisa, antiaritmici).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
Pri istovremenoj primjeni antagonista angiotenzin II receptora i
nesteroidnih antiinflamatornih ljekova (tj. selektivnih inhibitora
COX-2, acetilsalicilne kiseline (>3 g/dan) i neselektivnih NSAIL), može
doći do slabljenja antihipertenzivnog dejstva.
Kao i pri primjeni ACE inhibitora, istovremena primjena antagonista
angiotenzin II receptora i NSAIL može povećati rizik od pogoršanja
renalne funkcije, uključujući moguću akutnu renalnu insuficijenciju i
porast koncentracije kalijuma u serumu, posebno kod pacijenata sa već
postojećom smanjenom bubrežnom funkcijom. Zato ovu kombinaciju treba
primjenjivati uz oprez, posebno kod osoba starije životne dobi. Potrebno
je adekvatno hidrirati pacijente i pratiti im renalnu funkciju nakon
započinjanja istovremene terapije, a zatim i periodično.
Dodatne informacije o interakcijama irbesartana
U kliničkim studijama, hidrohlortiazid nije imao uticaja na
farmakokinetiku irbesartana. Irbesartan se uglavnom metaboliše putem
CYP2C9, a u manjem stepenu glukuronidacijom. Nisu zapažene nikakve
značajne farmakokinetičke ili farmakodinamske interakcije pri
istovremenoj primjeni irbesartana i varfarina, koji se takođe metaboliše
putem CYP2C9. Dejstva induktora CYP2C9, kao što je rifampicin, na
farmakokinetiku irbesartana nisu procijenjena. Farmakokinetika digoksina
se ne mijenja pri istovremenoj primjeni sa irbesartanom.
Dodatne informacije o interakcijama hidrohlortiazida: pri istovremenoj
primjeni tiazidnih diuretika sa sljedećim preparatima može doći do
pojave interakcija:
Alkohol: može doći do potenciranja ortostatske hipotenzije.
Antidijabetici (oralni preparati i insulin): može biti potrebno
podešavanje doze antidijabetika (vidjeti odjeljak 4.4).
Holestiramin i holestipol: resorpcija hidrohlortiazida je smanjena u
prisustvu anjonskih smola.
Zato lijek Irbenida plus treba uzeti najmanje jedan sat prije ili četiri
sata poslije primjene ovih ljekova.
Kortikosteroidi, ACTH: može doći do poremećaja elektrolita, posebno
hipokalijemije.
Glikozidi digitalisa: hipokalijemija ili hipomagnezijemija izazvana
tiazidima može da dovede do pojave aritmija indukovanih digitalisom
(vidjeti odjeljak 4.4).
Nesteroidni antiinflamatorni ljekovi: kod nekih pacijenata, primjena
NSAIL može dovesti do smanjenja diuretskog, natriuretskog i
antihipertenzivnog dejstva tiazidnih diuretika.
Presorni amini (npr. noradrenalin): dejstvo presornih amina može biti
smanjeno, ali nedovoljno da bi se onemogućilo njihovo dejstvo.
Nedepolarizujući miorelaksanti (npr. tubokurarin): dejstvo
nedepolarizujućih miorelaksanata može biti potencirano
hidrohlortiazidom.
Ljekovi protiv gihta: može biti potrebno podešavanje doziranja ljekova
protiv gihta, s obzirom na to da hidrohlortiazidi mogu povećati
koncentraciju mokraćne kiseline u serumu. Može biti potrebno povećanje
doze probenecida ili sulfinpirazona. Istovremena primjena sa tiazidnim
diureticima može povećati mogućnost pojave reakcija preosjetljivosti na
alopurinol.
Soli kalcijuma: tiazidni diuretici mogu povećati koncentraciju kalcijuma
u serumu usljed smanjenog izlučivanja. Ako je neophodna primjena
suplemenata kalcijuma ili ljekova koji štede kalcijum (npr. terapija
vitaminom D), potrebno je pratiti koncentraciju kalcijuma u serumu i
shodno tome prilagođavati doziranje kalcijuma.
Karbamazepin: istovremena primjena karbamazepina i hidrohlortiazida je
udružena sa rizikom od nastanka simptomatske hiponatrijemije. Tokom
istovremene primjene treba pratiti koncentracije elektrolita. Ukoliko je
moguće, treba primjenjivati diuretik druge farmakološke grupe.
Druge interakcije: hiperglikemičko dejstvo beta-blokatora i diazoksida
može biti pojačano primjenom tiazida. Antiholinergički agensi (npr.
atropin, biperiden) mogu povećati bioraspoloživost tiazidnih diuretika
smanjivanjem gastrointestinalnog motiliteta i brzinom pražnjenja želuca.
Tiazidi mogu povećati rizik od pojave neželjenih efekata usljed primjene
amantadina. Tiazidi mogu smanjiti renalnu ekskreciju citotoksičnih
ljekova (npr. ciklofosfamida, metotreksata) i potencirati njihova
mijelosupresivna dejstva.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Antagonisti angiotenzin II receptora
Primjena antagonista angiotenzin II receptora se ne preporučuje tokom
prvog trimestra trudnoće (vidjeti odjeljak 4.4). Primjena antagonista
angiotenzin II receptora je kontraindikovana tokom drugog i trećeg
tromesečja trudnoće (vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Epidemiološki dokazi koji se odnose na rizik od teratogenosti nakon
primjene ACE inhibitora u prvom tromesečju trudnoće, nisu konačni; ipak,
mali porast rizika se ne može isključiti. S obzirom na to da još uvijek
nema kontrolisanih epidemioloških podataka o riziku od primjene
antagonista angiotenzin II receptora, može se očekivati sličan rizik za
ovu grupu ljekova. Pacijentkinje koje planiraju trudnoću treba usmjeriti
na druge antihipertenzivne ljekove koji imaju utvrđen bezbjednosni
profil za primjenu u trudnoći, osim ukoliko se kontinuirana primjena
antagonista angiotenzin II receptora ne smatra esencijalnom. Kada se
trudnoća utvrdi, terapiju antagonistima angiotenzin II receptora treba
odmah prekinuti i započeti terapiju drugim ljekovima.
Primjena antagonista angiotenzin II receptora u drugom i trećem
tromesečju dovodi do humane fetotoksičnosti (smanjena renalna funkcija,
oligohidramnion, kasna osifikacija kostiju lobanje) i neonatalne
toksičnosti (bubrežna insuficijencija, hipotenzija, hiperkalijemija)
(vidjeti odjeljak 5.3).
Ako su antagonisti angiotenzin II receptora primijenjeni u drugom
tromesečju trudnoće, preporučuje se ultrazvučni pregled bubrega i
lobanje.
Novororođenčad majki koje su bile na terapiji antagonistima angiotenzin
II receptora, treba pažljivo pratiti zbog mogućnosti pojave hipotenzije
(takođe vidjeti odjeljke 4.3 i 4.4).
Hidrohlortiazid
Postoji ograničeno iskustvo sa hidrohlortiazidom tokom trudnoće, posebno
tokom prvog tromjesečja. Nema podataka iz studija na životinjama.
Hidrohlortiazid prolazi placentalnu barijeru. Na osnovu mehanizma
dejstva hidrohlortiazida, njegova primjena tokom drugog i trećeg
tromesečja može smanjiti feto-placentalnu perfuziju i može izazvati
fetalne i neonatalne efekte, kao što su ikterus, poremećaj elektrolitne
ravnoteže i trombocitopenija.
Hidrohlortiazid ne treba primjenjivati za liječenje gestacijskog edema,
gestacijske hipertenzije ili preeklampsije, zbog rizika od smanjenja
volumena plazme i placentalne hipoperfuzije, a bez povoljnog terapijskog
efekta na tok bolesti.
Hidrohlortiazid ne treba primjenjivati u terapiji esencijalne
hipertenzije kod trudnica, izuzev u rijetkim slučajevima kada se ne može
primijeniti druga terapija.
S obzirom da lijek Irbenida plus sadrži hidrohlortiazid, ne preporučuje
se njegova primjena tokom prvog tromjesečja trudnoće. Prelazak na drugu,
odgovarajuću, terapiju treba obaviti prije planirane trudnoće.
Dojenje
Antagonisti angiotenzin II receptora
S obzirom da nema raspoloživih podataka o primjeni lijeka Irbenida plus
tokom dojenja, ne preporučuje se njegova primjena, već se savjetuje
prelazak na antihipertenzivne ljekove čiji je bezbjednosni profil tokom
dojenja potvrđen, posebno ako se radi o novorođenčetu ili nedonoščetu.
Nije poznato da li se irbesartan ili njegovi metaboliti izlučuju putem
mlijeka.
Raspoloživi farmakodinamski/toksikološki podaci na pacovima su pokazali
da postoji ekskrecija irbesartana ili njegovih meatabolita putem mlijeka
(za detalje vidjeti odjeljak 5.3).
Hidrohlortiazid
Hidrohlortiazid se izlučuje putem mlijeka u malim količinama. Tiazidni
diuretici u većim dozama izazivaju intenzivnu diurezu i time mogu
inhibirati stvaranje mlijeka. Primjena lijeka Irbenida plus tokom
dojenja se ne preporučuje. Ukoliko se lijek ipak primjenjuje u ovom
periodu, treba primjenjivati što je moguće niže doze.
Plodnost
Irbesartan nije imao efekta na plodnost tretiranih pacova i njihovo
potomstvo sve do primjene doza koji indukuju prve znakove toksičnosti
kod roditelja (vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Na osnovu svojih farmakodinamskih svojstava, mala je vjerovatnoća da će
lijek Irbenida plus uticati na ove sposobnosti. Pri upravljanju motornim
vozilima ili rukovanju mašinama, treba uzeti u obzir da se prilikom
liječenja hipertenzije, mogu javiti vrtoglavica i zamor.
4.8. Neželjena dejstva
Kombinacija irbesartana i hidrohlortiazida
Od 898 pacijenata sa hipertenzijom koji su primali različite doze
irbesartana/hidrohlortiazida (od 37,5 mg/6,25mg do 300mg/25mg) u placebo
kontrolisanim studijama, kod 29,5% pacijenata su se ispoljila neželjena
dejstva. Najčešće se javljaju vrtoglavica (5,6%), umor (4,9%),
nauzeja/povraćanje (1,8%) i patološko mokrenje (1,4%). Takođe, često je
zabilježen porast azota (2,3%), kreatin kinaze (1,7%) i kreatinina
(1,1%) u krvi.
U tabeli 1 su prikazana neželjena dejstva na osnovu spontanog
prijavljivanja i placebo kontrolisanih studija.
Neželjena dejstva prema učestalosti ispoljavanja mogu biti: veoma česta
(≥1/10), česta (≥1/100 i <1/10), povremena (≥1/1000 i <1/100), rijetka
(≥1/10 000 i <1/1000), veoma rijetka (<1/10,000) i nepoznate učestalosti
(ne može se procijeniti na osnovu dostupnih podataka). U okviru svake
grupe učestalosti neželjena dejstva su navedena prema ozbiljnosti, od
veće ka manjoj.
+-----------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 1: Neželjene reakcije u placebo kontrolisanim studijama i iz |
| spontanog prijavljivanja |
+:=======================:+:=======================:+:=======================:+
| Laboratorijska | Često | Povećanje koncentracije |
| ispitivanja | | azota, kreatinina i |
| | | kreatin kinaze u krvi |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Smanjenje koncentracije |
| | | kalijuma i natrijuma u |
| | | serumu |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Povremeno | Sinkopa, hipotenzija, |
| | | tahikardija, edem |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji nervnog | Često | Vrtoglavica |
| sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Ortostatska vrtoglavica |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Glavobolja |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji uha i centra | Nepoznato | Tinitus |
| za ravnotežu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Nepoznato | Kašalj |
| i medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Gastrointestinalni | Često | Mučnina/povraćanje |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Povremeno | Dijareja |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Dispepsija, disgeuzija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Često | Neuobičajeno mokrenje |
| urinarnog sistema | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Oštećenje bubrežne |
| | | funkcije uključujući |
| | | izolovane slučajeve |
| | | bubrežne |
| | | insuficijencije kod |
| | | pacijenata koji su u |
| | | riziku (vidjeti |
| | | odjeljak 4.4) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Edem ekstremiteta |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Artralgija, mijalgija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji metabolizma | Nepoznato | Hiperkalijemija |
| i ishrane | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Povremeno | Naleti crvenila |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Opšti poremećaji i | Često | Umor |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Imunološki poremećaji | Nepoznato | Reakcije |
| | | preosjetljivosti kao |
| | | što su angioedem, osip, |
| | | urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Hepatobilijarni | Povremeno | Žutica |
| poremećaji | | |
| +-------------------------+-------------------------+
| | Nepoznato | Hepatitis, oštećena |
| | | funkcija jetre |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Poremećaji | Povremeno | Seksualna disfunkcija, |
| reproduktivnog sistema | | promjene libida |
| i dojki | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
Dodatne informacije o pojedinačnim komponentama lijeka: pored navedenih
neželjenih reakcija koje se odnose na kombinaciju
irbesartan/hidrohlortiazid, kao neželjene reakcije na lijek Irbenida
plus mogu se javiti i neželjene reakcije na individualne komponente
lijeka. U tabelama 2 i 3 navode se neželjene reakcije na individualne
komponente lijeka Irbenida plus.
+----------------------------------------------------------------------------------+
| Tabela 2: Neželjene reakcije prijavljene pri primjeni samo irbesartana |
+:=======================:+:=======================:+=============================:+
| Poremećaji krvi i | Nepoznato | Trombocitopenija |
| limfnog sistema | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Povremeno | Bol u grudima |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Imunološki poremećaji | Nepoznato | Anafilaktička reakcija |
| | | uključujući anafilaktički |
| | | šok |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Tabela 3: Neželjene reakcije prijavljene pri primjeni samo hidrohlortiazida |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Laboratorijska | Nepoznato | Disbalans elektrolita |
| ispitivanja | | (uključujući hipokalijemiju |
| | | i hiponatrijemiju, vidjeti |
| | | 4.4), hiperurikemija, |
| | | glikozurija, hiperglikemija, |
| | | porast koncentracije |
| | | holesterola i triglicerida |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | Nepoznato | Aritmije |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji krvi i | Nepoznato | Aplastična anemija, |
| limfnog sistema | | depresija kostne srži, |
| | | neutropenija/agranulocitoza, |
| | | hemolitička anemija, |
| | | leukopenija, |
| | | trombocitopenija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji nervnog | Nepoznato | Vertigo, parestezije, |
| sistema | | ošamućenost, uznemirenost |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji oka | Nepoznato | Prolazno zamućenje vida, |
| | | ksantopsija, akutna miopija |
| | | i sekundarni akutni glaukom |
| | | zatvorenog ugla |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Respiratorni, torakalni | Nepoznato | Respiratorni distres |
| i medijastinalni | | (uključujući pneumonitis i |
| poremećaji | | plućni edem) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Gastrointestinalni | Nepoznato | Pankreatitis, anoreksija, |
| poremećaji | | dijareja, opstipacija, |
| | | gastrična iritacija, |
| | | sialoadenitis, gubitak |
| | | apetita |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji bubrega i | Nepoznato | Intersticijalni nefritis, |
| urinarnog sistema | | renalna disfunkcija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji kože i | Nepoznato | Anafilaktičke reakcije, |
| potkožnog tkiva | | toksična epidermalna |
| | | nekroliza, nekrotizirajući |
| | | angitis (vaskulitis, kožni |
| | | vaskulitis), kožne reakcije |
| | | slične lupusu eritematozusu, |
| | | reaktivacija kožnog lupusa |
| | | eritematozusa, reakcije |
| | | fotosenzitivnosti, osip, |
| | | urtikarija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Benigne i maligne | Nepoznato | *Nemelanomski karcinom kože |
| neoplazme (uključujući | | (karcinom bazalnih i |
| ciste i polipe) | | karcinom skvamoznih ćelija) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Poremećaji | Nepoznato | Slabost, mišićni spazam |
| mišićno-skeletnog, | | |
| vezivnog i koštanog | | |
| tkiva | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | Nepoznato | Posturalna hipotenzija |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Opšti poremećaji i | Nepoznato | Groznica |
| reakcije na mjestu | | |
| primjene | | |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Hepatobilijarni | Nepoznato | Žutica (intrahepatička |
| poremećaji | | holestatska žutica) |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
| Psihijatrijski | Nepoznato | Depresija, poremećaji |
| poremećaji | | spavanja |
+-------------------------+-------------------------+------------------------------+
*Nemelanomski karcinom kože: na osnovu dostupnih podataka iz
epidemioloških ispitivanja, između hidrohlortiazida i NMSC-a primijećena
je povezanost koja zavisi od kumulativne doze (vidjeti odjeljke 4.4 i
5.1).
Dozno-zavisna neželjena dejstva hidrohlortiazida (posebno poremećaji
elektrolita) se mogu povećati pri titraciji hidrohlortiazida.
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje potrebno preduzeti
Nisu dostupne specifične informacije koje se odnose na predoziranje
lijekom Irbenida plus.
Pacijente treba pažljivo pratiti, a terapija treba da bude simptomatska
i suportivna. Mjere koje se preduzimaju zavise od vremena koje je prošlo
od unosa lijeka i težine simptoma. Preporučuje se indukcija povraćanja
i/ili gastrična lavaža. Aktivni ugalj može takođe biti koristan u
terapiji predoziranja. Često treba provjeravati koncentracije
elektrolita i kreatinina u serumu. Ako dođe do pojave hipotenzije,
pacijenta treba staviti u položaj supinacije i brzo nadoknaditi tečnost
i so.
Očekuje se da su najčešće manifestacije predoziranja irbesartanom
hipotenzija i tahikardija; takođe se može javiti i bradikardija.
Predoziranje hidrohlortiazidom je povezano sa nedostatkom elektrolita
(hipokalijemija, hipohloremija, hiponatrijemija) i dehidratacijom usljed
prekomjerne diureze. Najčešći znakovi i simptomi predoziranja su nauzeja
i somnolencija. Hipokalijemija može dovesti do mišićnih spazama ili
naglasiti aritmije usljed istovremene upotrebe glikozida digitalisa ili
izvjesnih antiaritmika.
Irbesartan se ne može ukloniti hemodijalizom. Nije utvrđen stepen do
koga se hidrohlortiazid može ukloniti hemodijalizom.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antagonisti receptora angiotenzina II,
kombinacije
ATC kod: C09DA04
Mehanizam djelovanja
Lijek Irbenida plus je kombinacija antagonista angiotenzin II receptora,
irbesartana, i tiazidnog diuretika hidrohlortiazida. Kombinacija ove
dvije aktivne supstance ima aditivni efekat i snižava krvni pritisak u
većoj mjeri nego svaka aktivna supstanca pojedinačno.
Irbesartan je snažan, oralno aktivni, selektivni antagonist angiotenzin
II receptora (AT₁ podtip). Očekuje se da blokira sva dejstva
angiotenzina II posredovana AT₁ receptorima, bez obzira na izvor ili put
sinteze angiotenzina II. Selektivni antagonizam na angiotenzin II (AT₁)
receptorima dovodi do porasta koncentracije renina i angiotenzina II u
plazmi i do pada koncentracije aldosterona u plazmi. Na koncentraciju
kalijuma u plazmi ne utiče primjena irbesartana u preporučenim dozama
kod pacijenata kod kojih ne postoji rizik od pojave elektrolitnog
disbalansa (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5). Irbesartan ne inhibira ACE
(kininazu II), enzim koji učestvuje u nastanku angiotenzina II, i takođe
razgrađuje bradikinin u aktivne metabolite. Irbesartan ne zahtijeva
metaboličku aktivaciju da bi ispoljio aktivnost.
Hidrohlortiazid je tiazidni diuretik. Mehanizam antihipertenzivnog
dejstva tiazidnih diuretika nije u potpunosti poznat. Tiazidi utiču na
renalne tubularne mehanizme reapsorpcije elektrolita, direktno
povećavajući ekskreciju natrijuma i hlorida u približno jednakim
količinama. Diuretsko dejstvo hidrohlortiazida smanjuje volumen plazme,
pojačava aktivnost renina u plazmi, povećava sekreciju aldosterona, sa
posljedičnim porastom gubitka kalijuma i bikarbonata urinom i sniženjem
koncentracije kalijuma u serumu. Vjerovatno blokadom
renin-angiotenzin-aldosteron sistema, istovremena primjena irbesartana
dovodi do smanjenja gubitka kalijuma izazvanog primjenom ovih diuretika.
Pri primjeni hidrohlortiazida, diureza počinje nakon 2 sata, a
maksimalni efekat nastaje nakon 4 sata, dok dejstvo približno traje 6-12
sati.
Kombinacija hidrohlortiazida i irbesartana dovodi do dozno-zavisnog
aditivnog smanjenja krvnog pritiska, u njihovom terapijskom opsegu doza.
Dodatkom 12,5 mg hidrohlortiazida irbesartanu od 300 mg jednom dnevno
kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola krvnog pritiska nije
postignuta primjenom samo 300 mg irbesartana, dovela je do daljih, u
poređenju sa placebom, smanjenja dijastolnog krvnog pritiska (24 sata
poslije primjene) od 6,1 mmHg. Kombinacija 300 mg irbesartana i 12,5 mg
hidrohlortiazida dovela je do ukupnog, za placebo korigovanog,
sistolnog/dijastolnog smanjenja do 13,6/11,5 mmHg.
Ograničeni klinički podaci (7 od 22 pacijenta) ukazuju da pacijenti kod
kojih nije postignuta adekvatna kontrola primjenom kombinacije 300
mg/12,5 mg, mogu odgovoriti na dozu 300 mg/25 mg. Kod ovih pacijenata,
zapažen je izraženi pad sistolnog krvnog pritiska od 13,3 mmHg i
dijastolnog krvnog pritiska od 8,3 mmHg.
Primjena 150 mg irbesartana i 12,5 mg hidrohlortiazida jednom dnevno kod
pacijenata sa blagom do umjerenom hipertenzijom dovela je do prosječnog
(prilagođenog za placebo) sniženja sistolnog pritiska za 12,9 mmHg, a
dijastolnog za 6,9 mmHg, u toku 24 sata. Maksimalni efekti su nastali
nakon 3 do 6 sati. Procijenjeno je, na osnovu ambulantnog praćenja
krvnog pritiska, da je kombinacija 150 mg irbesartana i 12,5 mg
hidrohlortiazida jednom dnevno, dovela do konzistentnog sniženja krvnog
pritiska tokom 24 časa, sa prosječnim 24-časovnim, za placebo
korigovanim, sistolnim sniženjem od 15,8 mmHg i dijastolnim od 10,0
mmHg. Ambulantnim praćenjem krvnog pritiska trough-to-peak, efekti
kombinacije 150 mg/12,5 mg su bili 100%. Trough-to-peak efekti mjereni
manžetnom tokom kontrolnih posjeta bili su 68% sa dozom 150 mg/12,5 mg,
i 76% sa dozom 300 mg/12, 5 mg. U toku 24-časovnog trajanja dejstva nije
došlo do prekomjernog sniženja krvog pritiska pri maksimalnim
koncentracijama u plazmi, već je dejstvo na sniženje krvnog pritiska
bezbjedno i efikasno pri primjeni lijeka jednom dnevno.
Kod pacijenata kod kojih adekvatna kontrola krvnog pritiska nije
postignuta primjenom samo 25 mg hidrohlortiazida, dodatak irbesartana
doveo je do dodatnog, za placebo korigovanog, prosječnog sniženja
sistolnog pritiska od 11,1 mmHg, a dijastolnog od 7,2 mmHg.
Dejstvo na sniženje krvnog pritiska irbesartana u kombinaciji sa
hidrohlortiazidom je očigledno nakon prve doze i prisutno u toku 1-2
nedjelje, sa maksimalnim efektom nakon 6-8 nedjelja. U dugoročnim
studijama praćenja, efekat irbesartana/hidrohlortiazida je zadržan više
od godinu dana. Iako nije posebno izučavan tokom primjene
irbesartana/hidrohlortiazida, efekat rebound-hipertenzije nije uočen pri
pojedinačnoj primjeni irbesartana i hidrohlortiazida.
Efekat kombinacije irbesartana i hidrohlortiazida na morbiditet i
mortalitet nije izučavan.
Epidemiološke studije su pokazale da dugoročna terapija
hidrohlortiazidom smanjuje rizik od kardiovaskularnog mortaliteta i
morbiditeta.
Nema razlike u odgovoru na terapiju irbesartanom/hidrohlortiazidom u
odnosu na godine ili pol. Kao što je slučaj i sa drugim ljekovima koji
utiču na sistem renin-angiotenzin, hipertenzivni pacijenti crne rase
pokazuju znatno manji odgovor na monoterapiju irbesartanom. Kada se
irbesartan primjenjuje istovremeno sa malom dozom hidrohlortiazida (npr.
12,5 mg dnevno), antihipertenzivni odgovor kod pacijenata crne rase,
približava se onom kod pacijenata drugih rasa.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Efikasnost i bezbjednost kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid kao
inicijalne terapije u teškoj hipertenziji (dijastolni krvni pritisak u
sjedećem položaju ≥110 mmHg) su procijenjene u multicentričnoj,
randomiziranoj, dvostruko-slijepoj, aktivno-kontrolisanoj studiji sa
paralelnom grupom u trajanju od 8 nedjelja. Ukupno 697 pacijenata je
randomizirano u odnosu 2:1 na irbesartan/hidrohlortiazid 150 mg/12,5 mg,
ili na irbesartan 150 mg, a zatim je vršena sistematska forsirana
titracija (prije procjenjivanja odgovora na nižu dozu) nakon nedjelju
dana na irbesartan/hidrohlortiazid 300 mg/25 mg, ili irbesartan 300 mg.
U studiji je učestvovalo 58% muškaraca. Prosjek godina pacijenata je bio
52,5, 13% je imalo ≥65 godina, a samo 2% je imalo ≥75 godina. 12%
pacijenata su bili dijabetičari, 34% sa hiperlipidemijom, a najčešče
kardiovaskularno oboljenje je bila stabilna angina pektoris kod 3,5%
pacijenata.
Primarni cilj ove studije je bio poređenje proporcije pacijenata čiji je
dijastolni pritisak u sjedećem položaju bio kontrolisan (dijastolni
pritisak u sjedećem položaju <90 mmHg) u petoj nedjelji terapije. 47,2%
pacijenata na kombinaciji irbesartan/hidrohlortiazid imalo je
vrijednosti dijastolnog krvnog pritiska u sjedećem položaju <90 mmHg, u
poređenju sa 33,2% pacijenata na irbesartanu (p=0,0005). Prije početka
terapije, prosječan krvni pritisak je bio približno 172/113 mmHg u
svakoj grupi, a sniženje nakon 5 nedjelja u grupi na kombinaciji
irbesartan/hidrohlortiazid je iznosilo 30,8 mmHg za sistolni krvni
pritisak u sjedećem položaju i 24,0 mmHg za dijastolni pritisak u
sjedećem položaju, dok je u grupi samo na irbesartanu iznosilo 21,1 mmHg
za sistolni krvni pritisak u sjedećem položaju i 19,3 mmHg za dijastolni
krvni pritisak u sjedećem položaju (p<0,0001).
Vrsta i incidenca neželjenih dejstava kod pacijenata na kombinaciji
irbesartan/hidrohortiazid su bili slični profilu neželjenih reakcija za
pacijente na monoterapiji. Tokom 8-nedjeljnog trajanja terapije nisu
zabilježeni slučajevi sinkope u bilo kojoj od grupa. U grupi na
kombinaciji irbesartan/hidrohlortiazid, zabilježeno je 0,6% pacijenata
sa hipotenzijom i 2,8% pacijenata sa vrtoglavicom, a u grupi na
monoterapiji 0% pacijenata sa hipotenzijom i 3,1% pacijenata sa
vrtoglavicom, kao neželjenim efektima.
Dvostruka blokada renin-angiotenzin-aldosteron sistema (RAAS)
Dvije velike randomizovane, kontrolisane studije, ONTARGET (ONgoing
Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint
Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes),
ispitivale su primjenu kombinacije ACE inhibitora i antagoniste
angiotenzin II receptora. ONTARGET je bila studija sprovedena na
pacijentima sa kardiovaskularnim ili cerebrovaskularnim oboljenjem u
anamnezi, ili dijabetes melitusom tip 2 i dokazom o oštećenju ciljnih
organa. VA NEPHRON-D je bila studija na pacijentima sa dijabetes
melitusom tip 2 i dijabetesnom nefropatijom.
Ove studije nisu pokazale značajan koristan efekat na renalni i/ili
kardiovaskularni ishod i mortalitet, dok je registrovan povećan rizik od
nastanka hiperkalijemije, akutnog oštećenja bubrega i/ili hipotenzije, u
odnosu na monoterapiju. Imajući u vidu slične farmakodinamske osobine,
ovi rezultati su takođe relevantni i za druge ACE inhibitore i
antagoniste angiotenzin II receptora.
ACE inhibitore i antagoniste angiotenzin II receptora, prema tome, ne
treba primjenjivati istovremeno kod pacijenata sa dijabetesnom
nefropatijom.
ALTITUDE (ALiskiren Trial In Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and
Renal Disease Endpoints) je bila studija dizajnirana da testira korist
od dodavanja aliskirena standardnoj terapiji koja se sastoji u primjeni
ACE inhibitora ili antagoniste angiotenzin II receptora kod pacijenata
sa tip 2 dijabetes melitusom i hroničnim oboljenjem bubrega,
kardiovaskularnim oboljenjem, ili oba. Studija je prekinuta ranije zbog
povećanog rizika od neželjenih ishoda. Smrt od kardiovaskularnih uzroka
i moždani udar su bili numerički frekventniji u grupi na aliskirenu nego
u placebo grupi, a neželjeni događaji i ozbiljni neželjeni događaji od
značaja (hiperkalijemija, hipotenzija i renalna disfunkcija) su bili
češće prijavljeni u grupi na aliskirenu u odnosu na placebo grupu.
Nemelanomski karcinom kože
Na osnovu dostupnih podataka iz epidemioloških ispitivanja, između
HCTZ-a i NMSC-a je primijećena povezanost zavisna od kumulativne doze.
Jedna studija uključila je populaciju koja se sastojala od 71 533
slučaja BCC-a i 8 629 slučajeva SCC-a usklađenih sa 1 430 833, odnosno
172 462 kontrola u populaciji. Velika primjena hidrohlortiazida (≥50,000
mg kumulativno) bila je povezana s prilagođenim OR od 1,29 (95% CI:
1,23-1,35) za BCC i 3,98 (95% CI: 3,68-4,31) za SCC. Primijećena je
jasna povezanost odgovora i kumulativne doze i za BCC i za SCC. Druga
studija pokazala je moguću povezanost između karcinoma usana (SCC) i
izlaganja hidrohlortiazidu: 633 slučaja karcinoma usana usklađeno je s
63 067 kontrola u populaciji, primjenom strategije uzorkovanja iz
rizične grupe (engl. risk-set sampling). Povezanost odgovora i
kumulativne doze dokazana je s prilagođenim OR 2,1 (95% CI: 1,7-2,6) s
povećanjem na OR 3,9 (3,0-4,9) za veliku primjenu hidrohlortiazida (~25
000 mg) i OR 7,7 (5,7-10,5) za najvišu kumulativnu dozu (~100 000 mg)
(vidjeti i odjeljak 4.4).
5.2. Farmakokinetički podaci
Istovremena primjena hidrohlortiazida i irbesartana nema uticaja na
farmakokinetiku svakog od njih ponaosob.
Resorpcija
Irbesartan i hidrohlortiazid su oralno aktivni agensi i ne zahtijevaju
biotransformaciju za svoje dejstvo.
Nakon oralne primjene kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid, apsolutna
oralna bioraspoloživost je 60-80% za irbesartan i 50-80% za
hidrohlortiazid. Hrana ne utiče na bioraspoloživost kombinacije
irbesartan/hidrohlortiazid. Maksimalne koncentracije u plazmi postižu se
nakon 1,5-2 sata od oralne primjene za irbesartan i 1-2,5 sata za
hidrohlortiazid.
Distribucija
Vezivanje irbesartana za proteine plazme je približno 96%, sa neznatnim
vezivanjem za celularne komponente krvi. Volumen distribucije
irbesartana je 53-93 litara. Vezivanje hidrohlortiazida za proteine
plazme je 68%, a volumen distribucije je 0,83-1,14 L/kg.
Linearnost/nelinearnost
Irbesartan pokazuje linearnu i dozno proporcionalnu farmakokinetiku u
rasponu doza od 10 do 600 mg.
Kod doza većih od 600 mg, zapažen je manje proporcionalan porast oralne
resorpcije; mehanizam je nejasan. Ukupni tjelesni i renalni klirens je
157-176 mL/min za irbesartan i 3,0-3,5 mL/min za hidrohlortiazid.
Terminalno poluvrijeme eliminacije irbesartana je 11-15 sati. Ravnotežne
koncentracije u plazmi se postižu u toku 3 dana od početka jednodnevnog
režima doziranja. Zapažena je ograničena akumulacija irbesartana (<20%)
u plazmi nakon ponovljenog jednodnevnog doziranja. U studiji su nešto
veće koncentracije irbesartana zapažene kod hipertenzivnih pacijenata
ženskog pola. Ipak nije bilo razlike u poluvremenu elimnacije i
akumulaciji irbesartana. Nije potrebno prilagođavanje doze kod
pacijenata ženskog pola. PIK i C_(max) irbesartana su takođe nešto veće
kod starijih pacijenata (≥65 godina) nego kod mladih (18-40 godina).
Ipak, terminalno poluvrijeme eliminacije nije značajno promijenjeno.
Nije potrebno prilagođavanje doze kod starijih pacijenata. Prosječno
poluvrijeme eliminacije hidrohlortiazida je od 5 do 15 sati.
Biotransformacija
Nakon oralne ili intravenske primjene ¹⁴C irbesartana, 80-85%
cirkulišuće radioaktivnosti u plazmi potiče od nepromijenjenog
irbesartana. Irbesartan se metaboliše u jetri u glukuronid putem
konjugacije i oksidacije. Glavni cirkulišući metabolit je irbesartan
glukuronid (približno 6%). In vitro studije ukazuju da se irbesartan
primarno oksidiše putem citohroma P450, enzima CYP2C9; izoenzim CYP3A4
ima neznatan efekat.
Eliminacija
Irbesartan i njegovi metaboliti se eliminišu i žučnim i renalnim putem.
Nakon oralne ili intravenske primjene ¹⁴C irbesartana, oko 20%
radioaktivnosti se otkriva u urinu, a ostatak u fecesu. Manje od 2% date
doze se izlučuje u urin kao nepromijenjeni irbesartan. Hidrohlortiazid
se ne metaboliše, ali se brzo eliminiše putem bubrega. Bar 61% od oralne
doze se eliminiše nepromijenjeno u toku 24 sata. Hidrohlortiazid prolazi
placentalnu, ali ne krvno-moždanu barijeru, i izlučuje se u mlijeko.
Renalna insuficijencija
Kod pacijenata sa renalnom insuficijencijom ili kod pacijenata na
hemodijalizi, farmakokinetički parametri irbesartana nisu značajno
promijenjeni. Irbesartan se ne može ukloniti hemodijalizom. Kod
pacijenata sa klirensom kreatinina manjim od 20 mL/min, poluvrijeme
eliminacije hidrohlortiazida se povećava do 21 sat.
Hepatična insuficijencija
Kod pacijenata sa blagom do umjerenom cirozom jetre, farmakokinetički
parametri irbesartana nisu značajno izmijenjeni. Nisu vršena ispitivanja
na pacijentima sa teškom insuficijencijom jetre.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Irbesartan/hidrohlortiazid
Potencijalna toksičnost kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid nakon
oralne primjene je ispitivana kod pacova i makaki majmuna u studijama
koje su trajale do 6 mjeseci. Nisu zapaženi toksikološki nalazi koji su
od značaja u humanoj primjeni.
Sljedeće promjene, zapažene kod pacova i makaki majmuna koji su primali
kombinaciju irbesartan/hidrohlortiazid u dozama od 10/10 mg/kg/dan ili
90/90 mg/kg/dan, takođe su zabilježene pri pojedinačnoj primjeni jednog
od ova dva lijeka i/ili su bili posljedica pada krvnog pritiska (nisu
zapažene značajne toksikološke interakcije):
- promjene na nivou bubrega koje se karakterišu blagim porastom
koncentracije uree i kreatinina u serumu i hiperplazijom/hipertrofijom
jukstaglomerularnog aparata, koje su direktna posljedica interakcije
irbesartana sa sistemom renin-angiotenzin,
- blagi pad u parametrima eritrocita (eritrociti, hemoglobin,
hematokrit),
- promjena boje želuca, ulceracije i fokalne nekroze gastrične mukoze su
zapažene kod nekoliko pacova u studiji o toksičnosti u trajanju od 6
mjeseci pri primjeni irbesartana 90 mg/kg/dan, hidrohlortiazida 90
mg/kg/dan i irbesartana/hidrohlortiazida 10/10 mg/kg/dan. Ove lezije
nisu zapažene kod makaki majmuna.
- pad koncentracije kalijuma u plazmi usljed dejstva hidrohlortiazida,
koji je djelimično preveniran istovremenom primjenom sa irbesartanom.
Većina gore navedenih efekata je posljedica farmakološke aktivnosti
irbesartana (blokada inhibicije oslobađanja renina indukovana
angiotenzinom II, uz stimulaciju ćelija koje produkuju renin), i takođe
nastaju i pri primjeni ACE inhibitora. Izgleda da ova aktivnost nema
značaja za primjenu terapijskih doza kombinacije
irbesartan/hidrohlortiazid kod ljudi.
Kod pacova kojima je dat irbesartan/hidrohlortiazid u dozama koje
prouzrokuju maternalnu toksičnost (toksičnost kod roditelja), nisu
zapaženi teratogeni efekti. Efekti kombinacije
irbesartan/hidrohlortiazid na fertilitet nisu procjenjivani u studijama
na životinjama, s obzirom da nema dokaza o neželjenom dejstvu na
fertilitet kod životinja ili ljudi pri primjeni samo irbesartana ili
samo hidrohlortiazida. Međutim, postoji studija na životinjama sa drugim
antagonistom angiotenzin II receptora datog samostalno, koji je ispoljio
svoje dejstvo na parametre fertiliteta. Isto dejstvo je zapaženo i pri
primjeni manjih doza ovog antagoniste angiotenzin II receptora u
kombinaciji sa hidrohlortiazidom.
Nema dokaza o mutagenosti ili klastogenosti pri primjeni kombinacije
irbesartan/hidrohlortiazid. U studijama na životinjama nije procjenjivan
karcinogeni potencijal kombinacije irbesartan/hidrohlortiazid.
Irbesartan
Pri primjeni klinički relevantnih doza, nije zapažena abnormalna
sistemska ili toksičnost ciljnih organa.
U pretkliničkim studijama o bezbjednosti, visoke doze irbesartana (≥250
mg/kg/dan kod pacova i ≥100 mg/kg/dan kod makaki majmuna) izazvale su
redukciju parametara eritrocita (broj eritrocita, hemoglobin,
hematokrit). Pri veoma visokim dozama (≥500 mg/kg/dan) kod pacova i
makaki majmuna, irbesartan je indukovao pojavu degenerativnih promjena u
bubrezima (kao što su intersticijalni nefritis, tubularna distenzija,
bazofilni tubuli, povećane koncentracije uree i kreatinina u plazmi) i
smatraju se posljedicom hipotenzivnih efekata lijeka, što dovodi do
smanjenja renalne perfuzije. Štaviše, irbesartan je indukovao
hiperplaziju/hipertrofiju jukstaglomerularnih ćelija (kod pacova ≥90
mg/kg/dan, kod makaki majmuna ≥10 mg/kg/dan). Sve ove promjene se
smatraju posljedicom farmakološkog dejstva irbesartana. Pri primjeni
terapijskih doza irbesartana kod ljudi, izgleda da
hiperplazija/hipertrofija jukstaglomerulanih ćelija nema značaja.
Nema dokaza o mutagenosti, klastogenosti i karcinogenosti.
U studijama na mužjacima i ženkama pacova nije bilo uticaja na plodnost
i reproduktivnu sposobnost, čak i pri primjeni oralnih doza irbesartana
koje izazivaju određeni stepen parentalne toksičnosti (od 50 do 650
mg/kg/dan), uključujući mortalitet pri najvećoj dozi. Nije bilo
značajnog efekta na broj žutih tijela, implantata ili živih fetusa.
Irbesartan nije uticao na preživljavanje, razvoj ili reproduktivnu
sposobnost potomstva. Studije na životinjama su pokazale da je
radioobilježeni irbesartan detektovan kod fetusa pacova i kunića.
Irbesartan se izlučuje putem mlijeka ženki pacova.
Studije na životinjama sa irbesartanom pokazale su prolazne toksične
efekte (povećana kavitacija renalne karlice, hidroureter ili potkožni
edemi) kod fetusa pacova, koji se povlače nakon rođenja. Kod kunića je
zapažen abortus ili rana resorpcija fetusa pri dozama koje uzrokuju
značajnu maternalnu toksičnost, uključujući smrt. Nisu zapaženi
teratogeni efekti kod pacova ili kunića.
Hidrohlortiazid
Iako su nesigurni dokazi o genotoksičnim i karcinogenim efektima nađeni
u nekim eksperimentalnim modelima, široko iskustvo u primjeni
hidrohlortiazida kod ljudi nije pokazalo povezanost između njegove
primjene i povećane pojave neoplazmi.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Irbenida plus, 150 mg+12,5 mg, film tablete
Jezgro:
- Laktoza, monohidrat
- Skrob, kukuruzni preželatinizovan
- Kopovidon
- Kroskarmeloza natrijum
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- Magnezijum stearat
Film:
- Opadry pink (03F34153), koji sadrži
- hipromelozu 6 cP
- titan dioksid (E171)
- talk
- makrogol 8000
- gvožđe (III) oksid žuti (E172)
- gvožđe (III) oksid crveni (E172)
- gvožđe (III) oksid crni (E172)
Irbenida plus, 300 mg+12,5 mg, film tablete
Jezgro:
- Laktoza, monohidrat
- Skrob, kukuruzni preželatinizovan
- Kopovidon
- Kroskarmeloza natrijum
- Silicijum dioksid, koloidni, bezvodni
- Magnezijum stearat
Film:
- Opadry pink (03F34153), koji sadrži
- hipromelozu 6 cP
- titan dioksid (E171)
- talk
- makrogol 8000
- gvožđe (III) oksid žuti (E172)
- gvožđe (III) oksid crveni (E172)
- gvožđe (III) oksid crni (E172)
6.2. Inkompatibilnosti
Nema podataka o inkompatibilnosti.
6.3. Rok upotrebe
5 godina.
Lijek ne treba koristiti po isteku roka upotrebe označenog na pakovanju.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek čuvati na temperaturi do 30°C.
Čuvati van domašaja i vidokruga djece.
6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže
Irbenida plus, 150 mg+12,5 mg , film tablete
Lijek se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je PVC/PVdC-Aluminijumski
blister sa po 10 film tableta. Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska
kutija u kojoj se nalazi 3 PVC /PVdC-Aluminijumska blistera sa po 10
film tableta i Uputstvom za pacijenta.
Irbenida plus, 300 mg+12,5 mg , film tablete
Lijek se pakuje u unutrašnje pakovanje koje je PVC /PVdC-Aluminijumski
blister sa po 10 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 3 PVC
/PVdC-Aluminijumska blistera sa po 10 film tableta i Uputstvom za
pacijenta.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga
uputstva za rukovanje lijekom)
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti u skladu sa važećim propisima.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Obnovljiv (višekratni) recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM A.D. VRŠAC P.J. Podgorica
8 marta 55A, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE
Irbenida plus, film tableta, 150 mg + 12,5 mg, blister, 30 film tableta:
2030/18/452 - 6756
Irbenida plus, film tableta, 300 mg + 12,5 mg, blister, 30 film tableta:
2030/18/453 - 6757
9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE
Irbenida plus, film tableta,150 mg + 12,5 mg, blister, 30 film tableta:
10.09.2018. godine
Irbenida plus, film tableta, 300 mg + 12,5 mg, blister, 30 film tableta:
10.09.2018. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA LIJEKA
Septembar, 2018. godine