+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
| |
| 1. NAZIV LIJEKA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INVANZ, 1 g, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: ertapenem |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jedna bočica sadrži 1 g ertapenema. |
| |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom: |
| |
| Svaka doza od 1 g sadrži približno 6,0 mEq natrijuma (približno 137 mg). |
| |
| Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju. |
| |
| Prašak bijele do bjeličaste boje. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija |
| |
| Lijek INVANZ je indikovan kod pedijatrijskih pacijenata (uzrast od 3 mjeseca do 17 godina) i odraslih za |
| terapiju navedenih infekcija uzrokovanih bakterijama za koje se smatra ili je veoma vjerovatno da su |
| osjetljive na ertapenem i u slučajevima kada se zahtijeva parenteralna terapija (vidjeti djelove 4.4 i |
| 5.1): |
| |
| - intraabdominalne infekcije |
| |
| - vanbolnički stečena pneumonija |
| |
| - akutne infekcije u ginekologiji |
| |
| - infekcije kože i mekih tkiva kod dijabetskog stopala (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Prevencija |
| |
| INVANZ je indikovan kod odraslih pacijenata u profilaksi infekcije operativnog mjesta nakon elektivne |
| kolorektalne hirurške intervencije (vidjeti dio 4.4). |
| |
| Prilikom terapije treba uzeti u obzir zvanične preporuke o pravilnoj upotrebi antibakterijskih ljekova. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Liječenje |
| |
| Odrasli i adolescenti (uzrast od 13 do 17 godina): doza lijeka INVANZ je 1 gram (g) intravenski, jednom |
| dnevno (vidjeti dio 6.6). |
| |
| Odojčad i djeca (uzrast od 3 mjeseca do 12 godina): doza lijeka INVANZ je 15 mg/kg dva puta dnevno |
| (ukupna dnevna doza ne smije da bude veća od 1 g), intravenski (vidjeti dio 6.6). |
| |
| Prevencija |
| |
| Odrasli: za prevenciju infekcije operativnog mjesta nakon elektivne kolorektalne hirurške intervencije, |
| preporučena doza je 1 g u obliku jednokratne intravenske doze tokom 1 sata prije hirurške incizije. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Lijek INVANZ se ne preporučuje za primjenu kod djece uzrasta ispod 3 mjeseca zato što nema podataka o |
| bezbjednosti i efikasnosti lijeka. |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Lijek INVANZ se može primjenjivati za terapiju infekcija kod odraslih pacijenata sa blagom do umjerenom |
| bubrežnom insuficijencijom. Kod pacijenata čiji je klirens kreatinina > 30 ml/min/1,73 m² nije potrebno |
| prilagođavati dozu. Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa |
| uznapredovalom bubrežnom insuficijencijom da bi mogle da se ustanove preporuke za doziranje. Stoga |
| ertapenem ne treba davati ovim pacijentima (vidjeti dio 5.2). Na raspolaganju nema podataka o |
| bezbjednosti i efikasnosti lijeka kod djece i adolescenata sa bubrežnom insuficijencijom. |
| |
| Hemodijaliza |
| |
| Nema dovoljno podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata koji su na hemodijalizi da |
| bi mogle da se ustanove preporuke za doziranje. Stoga ertapenem ne treba davati ovim pacijentima. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Starijim pacijentima treba dati preporučenu dozu lijeka INVANZ osim u slučajevima uznapredovale bubrežne |
| insuficijencije (vidjeti dio Oštećenje funkcije bubrega). |
| |
| Način primjene |
| |
| Intravenska primjena: Lijek INVANZ davati u infuziji u trajanju od 30 minuta. |
| |
| Terapija lijekom INVANZ obično traje od 3 do 14 dana, ali trajanje terapije zavisi od vrste i težine |
| infekcije, kao i od uzročnog patogena. Kada je to klinički indikovano, moguć je prelazak na terapiju |
| nekim odgovarajućim oralnim antibiotikom ukoliko se uoči kliničko poboljšanje. |
| |
| Za instrukcije o pripremi rastvora prije upotrebe vidjeti dio 6.6. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Preosjetljivost na aktivnu supstancu ili na bilo koji od pomoćnih sastojaka lijeka, koji su navedeni u |
| dijelu 6.1. |
| |
| - Preosjetljivost na bilo koji drugi karbapenemski antibiotik |
| |
| - Težak oblik preosjetljivosti (na primjer anafilaktička reakcija; teški oblici promjena na koži) na bilo |
| koji drugi beta-laktamski antibiotik (na primjer na peniciline ili cefalosporine). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost |
| |
| Kod pacijenata na terapiji beta-laktamskim antibioticima prijavljene su teške i povremeno fatalne |
| reakcije preosjetljivosti (anafilaktičke reakcije). Vjerovatnije je da će se ove reakcije ispoljiti kod |
| pacijenata koji u anamnezi imaju preosjetljivost na mnogo alergena. Prije započinjanja terapije |
| ertapenemom potrebno je prikupiti detaljne podatke o prethodnim reakcijama preosjetljivosti na |
| peniciline, cefalosporine, druge beta-laktame i druge alergene (vidjeti dio 4.3). Ukoliko dođe do pojave |
| alergijske reakcije na ertapenem (vidjeti dio 4.8) odmah treba prekinuti terapiju. Teške anafilaktičke |
| reakcije zahtijevaju hitno medicinsko liječenje. |
| |
| Superinfekcija |
| |
| Produžena upotreba ertapenema može dovesti do prekomjernog rasta neosjetljivih mikroorganizama. Od |
| izuzetne je važnosti stalno praćenje stanja pacijenta. Ukoliko tokom terapije dođe do pojave |
| superinfekcije, potrebno je preduzeti odgovarajuće mjere. |
| |
| Kolitis povezan sa upotrebom antibiotika |
| |
| Kolitis uzrokovan primjenom antibiotika i pseudomembranozni kolitis primijećeni su kod ertapenema, a mogu |
| da se kreću u opsegu od blagog do životno ugrožavajućeg. Stoga je veoma važno uzeti u obzir ovu dijagnozu |
| kod pacijenata kod kojih se pojavi dijareja nakon primjene antibiotika. Treba razmotriti prekid terapije |
| lijekom INVANZ i primjenu ljekova sa specifičnim dejstvom na Clostridioides difficile. Ne smiju se davati |
| ljekovi koji inhibišu peristaltiku. |
| |
| Konvulzije |
| |
| Tokom kliničkih ispitivanja na odraslim pacijentima koji su primali ertapenem (u dozi od 1 g jednom |
| dnevno) zabilježeni su slučajevi konvulzija. Konvulzije su se pojavile tokom same terapije ili tokom |
| 14-dnevnog perioda praćenja. Do konvulzija je uglavnom došlo kod starijih pacijenata, kao i kod |
| pacijenata sa prethodnim poremećajima centralnog nervnog sistema (na primjer lezije na mozgu ili |
| konvulzije u anamnezi) i/ili kompromitovanom bubrežnom funkcijom. Slična opažanja zabilježena su u |
| postmarketinškim ispitivanjima. |
| |
| Encefalopatija |
| |
| Tokom kliničkih ispitivanja zabilježeni su slučajevi encefalopatije (vidjeti dio 4.8). Ukoliko se sumnja |
| na encefalopatiju uzrokovanu primjenom ertapenema (npr. mioklonusi, konvulzije, izmijenjen mentalni |
| status, smanjen nivo svijesti), treba razmotriti prekid terapije. Pacijenti sa oštećenom funkcijom |
| bubrega su u povećanom riziku od encefalopatije uzrokovane ertapenemom i oporavak može biti produžen. |
| |
| Istovremena primjena sa valproinskom kiselinom |
| |
| Istovremena primjena ertapenema sa valproinskom kiselinom/natrijum-valproatom se ne preporučuje (vidjeti |
| dio 4.5). |
| |
| Suboptimalna izloženost |
| |
| Na osnovu raspoloživih podataka ne može se isključiti mogućnost da u rijetkim slučajevima, kod hirurških |
| intervencija koje traju duže od 4 sata, pacijent može biti izložen suboptimalnim koncentracijama |
| ertapenema, a samim tim i riziku za mogući neuspjeh terapije. Stoga je potreban oprez u ovakvim rijetkim |
| slučajevima. |
| |
| Razmatranja o upotrebi kod određenih populacija |
| |
| Iskustvo o upotrebi ertapenema u liječenju teških infekcija je ograničeno. U kliničkim studijama koje su |
| se bavile ispitivanjem terapije vanbolnički stečene pneumonije kod odraslih pacijenata, 25% pacijenata |
| liječenih ertapenemom koje je bilo moguće procijeniti bili su teško bolesni (definiše se kao indeks |
| težine pneumonije > III). U kliničkoj studiji o liječenju akutnih infekcija u ginekologiji, 26% odraslih |
| pacijentkinja liječenih ertapenemom koje je bilo moguće procijeniti, bilo je teško bolesno (što se |
| definiše kao tjelesna temperatura ≥ 39^(o)C i/ili bakterijemija), deset pacijentkinja je imalo |
| bakterijemiju. Među odraslim pacijentima koje je bilo moguće procijeniti, a koji su u jednoj kliničkoj |
| studiji primali ertapenem za liječenje intraabdominalnih infekcija, njih 30% su imali generalizovani |
| peritonitis, a 39% infekcije drugih organa osim slijepog crijeva, uključujući želudac, dvanaestopalačno |
| crijevo, tanko crijevo, debelo crijevo i žučnu kesu. Broj pacijenata obuhvaćenih procjenom koji su pri |
| uključivanju u ispitivanje imali rezultat ≥ 15 prema bodovnom sistemu APACHE II bio je ograničen, tako da |
| efikasnost kod ovih pacijenata nije utvrđena. |
| |
| Efikasnost lijeka INVANZ u liječenju vanbolnički stečene pneumonije uzrokovane penicilin-rezistentnom |
| bakterijom Streptococcus pneumoniae nije utvrđena. |
| |
| Efikasnost ertapenema u liječenju infekcija dijabetskog stopala sa istovremenim osteomijelitisom nije |
| utvrđena. |
| |
| Iskustva sa primjenom ertapenema kod djece ispod dvije godine starosti su ograničena. U ovoj starosnoj |
| grupi potrebno je obratiti posebnu pažnju na to da se ustanovi osjetljivost uzročnog mikroorganizma na |
| ertapenem. Nema podataka o upotrebi lijeka kod djece ispod 3 mjeseca starosti. |
| |
| Natrijum |
| |
| Ovaj lijek sadrži približno 137 mg natrijuma po dozi od 1,0 g, što je ekvivalentno 6,85% maksimalnog |
| dnevnog unosa od 2 g natrijuma, preporučenog od strane Svjetske zdravstvene organizacije za odraslu |
| osobu. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Interakcije izazvane inhibicijom klirensa ljekova posredovanim P-glikoproteinom ili CYP enzimima malo su |
| vjerovatne (vidjeti dio 5.2). |
| |
| Prilikom istovremene primjene valproinske kiseline sa karbapenemskim agensima, uočeno je smanjenje nivoa |
| valproinske kiseline, ponekad i ispod terapijskog opsega. Sniženje nivoa valproinske kiseline može |
| dovesti do neadekvatne kontrole napada; stoga se ne preporučuje istovremena primjena valproinske |
| kiseline/natrijum valproata i ertapenema, te je potrebno uzeti u razmatranje primjenu alternativnih |
| antibiotika ili antikonvulziva. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje |
| |
| Plodnost |
| |
| Ne postoje adekvatne i dobro kontrolisane studije koje se tiču uticaja primjene ertapenema na plodnost |
| kod muškaraca i žena. Pretkliničke studije ne ukazuju na direktan ili indirektan štetan efekat koji se |
| tiče plodnosti (vidjeti dio 5.3). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Nijesu sprovedene adekvatne i dobro kontrolisane studije na trudnicama. Istraživanja na životinjama ne |
| ukazuju na postojanje direktnih ili indirektnih štetnih efekata na trudnoću, embriofetalni razvoj, |
| porođaj ili postnatalni razvoj. Međutim, ertapenem ne treba davati tokom trudnoće osim ukoliko |
| potencijalna korist lijeka za majku nije veća od potencijalnog rizika za fetus. |
| |
| Dojenje |
| |
| Ertapenem se izlučuje u humano mlijeko. Zbog mogućih neželjenih dejstava na odojče, majke ne treba da |
| doje djecu dok su na terapiji ertapenemom. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nijesu sprovedena ispitivanja o uticaju ovog lijeka na sposobnost upravljanja motornim vozilima i |
| rukovanja mašinama. |
| |
| Lijek INVANZ može da utiče na sposobnost pacijenta da upravlja motornim vozilom i rukuje mašinama. |
| Pacijente treba upozoriti da su tokom terapije lijekom INVANZ zabilježeni slučajevi vrtoglavice i |
| pospanosti (vidjeti dio 4.8). |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Odrasli pacijenti |
| |
| Ukupan broj pacijenata koji su liječeni ertapenemom u kliničkim studijama bio je preko 2200, a od toga |
| preko 2150 pacijenata je dobijalo ertapenem u dozi od 1 g. Neželjene reakcije (na primjer one za koje je |
| istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane ispitivanim lijekom) zabilježene su kod |
| približno 20% pacijenata liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog neželjenih reakcija kod 1,3% |
| pacijenata. Dodatnih 476 pacijenata su dobijali ertapenem u jednokratnoj dozi od 1 g prije hirurškog |
| zahvata u jednoj kliničkoj studiji o profilaksi infekcije operativnog mjesta nakon elektivne kolorektalne |
| hirurške intervencije. |
| |
| Kod pacijenata koji su primali samo lijek INVANZ, najčešće neželjene reakcije koje su zabilježene tokom |
| terapije i tokom 14-dnevnog praćenja po završetku terapije bile su: dijareja (4,8%), komplikacije vezane |
| za venu na mjestu davanja infuzije (4,5%) i mučnina (2,8%). |
| |
| Kod pacijenata koji su primali samo lijek INVANZ, najčešća zabilježena odstupanja od normalnih |
| vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i |
| tokom 14-dnevnog praćenja po završetku terapije, bila su: povišene vrijednosti ALT (4,6%), AST (4,6%), |
| alkalne fosfataze (3,8%) i povećanje broja trombocita (3,0%). |
| |
| Pedijatrijska populacija (uzrast od 3 mjeseca do 17 godina) |
| |
| Ukupan broj pacijenata liječenih ertapenemom u kliničkim studijama bio je 384. Sveukupan bezbjednosni |
| profil lijeka bio je uporediv sa bezbjednosnim profilom kod odraslih. Neželjene reakcije (na primjer one |
| za koje je istraživač smatrao da su moguće, vjerovatno ili sigurno izazvane ispitivanim lijekom) |
| zabilježene su kod približno 20,8% pacijenata liječenih ertapenemom. Terapija je prekinuta zbog |
| neželjenih reakcija kod 0,5% pacijenata. |
| |
| Kod pacijenata koji su primali samo lijek INVANZ, najčešće neželjene reakcije koje su zabilježene tokom |
| terapije i 14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije bile su: dijareja (5,2%) i bol na mjestu |
| davanja infuzije (6,1%). |
| |
| Kod pacijenata koji su primali samo lijek INVANZ, najčešća zabilježena odstupanja od normalnih |
| vrijednosti laboratorijskih parametara i njihova učestalost izražena u procentima tokom terapije, kao i |
| tokom 14-dnevnog perioda praćenja nakon završetka terapije bila su: smanjen broj neutrofila (3,0%) i |
| povišene vrijednosti ALT (2,9%) i AST (2,8%). |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Kod pacijenata koji su primali samo lijek INVANZ, tokom terapije i 14-dnevnog perioda praćenja nakon |
| završetka terapije, zabilježene su sljedeće neželjene reakcije: |
| |
| Često (≥1/100 do <1/10), povremeno (≥1/1000 do < 1/100), rijetko (≥ 1/10000 do < 1/1000), veoma rijetko |
| (<1/10000), nepoznato (učestalost se ne može procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). |
| |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | | Odrasli pacijenti ≥ 18 | Djeca i | |
| | | godina starosti | adolescenti | |
| | | | | |
| | | | (uzrast od 3 | |
| | | | mjeseca do 17 | |
| | | | godina) | |
| +=====================+============================+===================+ |
| | Infekcije i | Povremeno: oralna | | |
| | infestacije | kandidijaza, kandidijaza, | | |
| | | gljivična infekcija, | | |
| | | pseudomembranozni | | |
| | | enterokolitis, vaginitis | | |
| | | | | |
| | | Rijetko: pneumonija, | | |
| | | dermatomikoze, | | |
| | | postoperativna infekcija | | |
| | | rane, infekcija urinarnog | | |
| | | trakta | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Rijetko: neutropenija, | | |
| | krvi i limfnog | trombocitopenija | | |
| | sistema | | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Imunološki | Rijetko: alergija | | |
| | poremećaji | | | |
| | | Nepoznato: anafilaksa | | |
| | | uključujući anafilaktoidne | | |
| | | reakcije | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | Povremeno: anoreksija | | |
| | metabolizma i | | | |
| | ishrane | Rijetko: hipoglikemija | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Psihijatrijski | Povremeno: insomnija, | Nepoznato: | |
| | poremećaji | konfuzija | izmijenjen | |
| | | | mentalni status | |
| | | Rijetko: agitacija, | (uključujući | |
| | | anksioznost, depresija | agresivnost) | |
| | | | | |
| | | Nepoznato: izmijenjen | | |
| | | mentalni status | | |
| | | (uključujući agresivnost, | | |
| | | delirijum, | | |
| | | dezorijentisanost, | | |
| | | promjene u mentalnom | | |
| | | stanju) | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji nervnog | Često: glavobolja | Povremeno: | |
| | sistema | | glavobolja | |
| | | Povremeno: vrtoglavica, | | |
| | | pospanost, izmijenjen | Nepoznato: | |
| | | ukus, konvulzije (vidjeti | halucinacije | |
| | | dio 4.4) | | |
| | | | | |
| | | Rijetko: tremor, sinkopa | | |
| | | | | |
| | | Nepoznato: halucinacije, | | |
| | | smanjen nivo svijesti, | | |
| | | diskinezija, mioklonus, | | |
| | | poremećaj hoda, | | |
| | | encefalopatija (vidjeti | | |
| | | dio 4.4) | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Rijetko: poremećaj | | |
| | oka | beonjače | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Kardiološki | Povremeno: sinusna | | |
| | poremećaji | bradikardija. | | |
| | | | | |
| | | Rijetko: aritmija, | | |
| | | tahikardija | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Vaskularni | Često: komplikacije na | Povremeno: talasi | |
| | poremećaji | veni u koju se daje | vrućine, | |
| | | infuzija, | hipertenzija | |
| | | flebitis/tromboflebitis. | | |
| | | | | |
| | | Povremeno: hipotenzija | | |
| | | | | |
| | | Rijetko: hemoragija, | | |
| | | povišeni krvni pritisak | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Respiratorni, | Povremeno: dispneja, | | |
| | torakalni i | osjećaj nelagodnosti u | | |
| | medijastinalni | ždrijelu | | |
| | poremećaji | | | |
| | | Rijetko: nazalna | | |
| | | kongestija, kašalj, | | |
| | | epistaksa, glasno disanje | | |
| | | uz zvuk nalik hrkanju, | | |
| | | zviždanje i škripanje u | | |
| | | plućima | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Gastrointestinalni | Često: dijareja, mučnina, | Često: dijareja | |
| | poremećaji | povraćanje | | |
| | | | Povremeno: | |
| | | Povremeno: konstipacija, | Izmijenjena boja | |
| | | regurgitacija kiseline, | stolice, melena | |
| | | suva usta, dispepsija, | | |
| | | abdominalni bol | | |
| | | | | |
| | | Rijetko: disfagija, | | |
| | | inkontinencija stolice, | | |
| | | karlični peritonitis | | |
| | | | | |
| | | Nepoznato: promjena boje | | |
| | | zuba | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Hepatobilijarni | Rijetko: holecistitis, | | |
| | poremećaji | žutica, poremećaj funkcije | | |
| | | jetre | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Često: osip, pruritus | Često: pelenski | |
| | kože i potkožnog | | dermatitis | |
| | tkiva | Povremeno: eritem, | | |
| | | urtikarija | Povremeno: | |
| | | | eritem, osip, | |
| | | Rijetko: dermatitis, | petehije | |
| | | deskvamacija, | | |
| | | hipersenzitivni vaskulitis | | |
| | | | | |
| | | Nepoznato: akutna | | |
| | | generalizovana | | |
| | | egzantematozna pustuloza | | |
| | | (AGEP), osip na koži sa | | |
| | | eozinofilijom i sistemskim | | |
| | | simptomima (DRESS sindrom) | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | Rijetko: grčevi u | | |
| | mišićno-skeletnog, | mišićima, bol u ramenu | | |
| | vezivnog i koštanog | | | |
| | tkiva | Nepoznato: mišićna slabost | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji na nivou | Rijetko: bubrežna | | |
| | bubrega i urinarnog | insuficijencija, akutna | | |
| | sistema | bubrežna insuficijencija | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Trudnoća, | Rijetko: pobačaj | | |
| | puerperijum, | | | |
| | perinatalna stanja | | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Poremećaji | Rijetko: genitalno | | |
| | reproduktivnog | krvarenje | | |
| | sistema i na nivou | | | |
| | dojki | | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Opšti poremećaji i | Povremeno: ekstravazacija, | Često: bol na | |
| | reakcije na mjestu | astenija/umor, povišena | mjestu infuzije | |
| | primjene | tjelesna temperatura, | | |
| | | edem/oticanje, bol u | Povremeno: | |
| | | grudima | pečenje na mjestu | |
| | | | infuzije, | |
| | | Rijetko: induracija na | pruritus na | |
| | | mjestu uboda igle, osjećaj | mjestu infuzije, | |
| | | slabosti | eritem na mjestu | |
| | | | infuzije, eritem | |
| | | | na mjestu uboda | |
| | | | igle, osjećaj | |
| | | | toplote na mjestu | |
| | | | infuzije | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Laboratorijska | | | |
| | ispitivanja | | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Biohemijske analize | Često: povišene | Često: povišene | |
| | | vrijednosti ALT, AST, | vrijednosti ALT i | |
| | | alkalne fosfataze | AST | |
| | | | | |
| | | Povremeno: povišeni nivoi | | |
| | | ukupnog bilirubina u | | |
| | | serumu, direktnog | | |
| | | bilirubina u serumu, | | |
| | | indirektnog bilirubina u | | |
| | | serumu, kreatinina u | | |
| | | serumu, uree u serumu, | | |
| | | glukoze u serumu | | |
| | | | | |
| | | Rijetko: sniženi nivoi | | |
| | | bikarbonata u serumu, | | |
| | | kreatinina u serumu i | | |
| | | kalijuma u serumu; | | |
| | | povišeni nivoi LDH u | | |
| | | serumu, fosfora u serumu i | | |
| | | kalijuma u serumu | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Hematološke analize | Često: povećan broj | Često: smanjen | |
| | | trombocita | broj neutrofila | |
| | | | | |
| | | Povremeno: smanjen broj | Povremeno: | |
| | | bijelih krvnih zrnaca, | povećan broj | |
| | | trombocita, segmentiranih | trombocita, | |
| | | neutrofila, hemoglobina i | produženje | |
| | | hematokrita; povećan broj | aktivisanog | |
| | | eozinofila, produženje | parcijalnog | |
| | | aktivisanog parcijalnog | tromboplastinskog | |
| | | tromboplastinskog vremena | vremena i | |
| | | i protrombinskog vremena, | protrombinskog | |
| | | povećan broj segmentiranih | vremena, smanjeni | |
| | | neutrofila i bijelih | hemoglobin | |
| | | krvnih zrnaca | | |
| | | | | |
| | | Rijetko: smanjen broj | | |
| | | limfocita, povećan broj | | |
| | | štapićastih neutrofila, | | |
| | | limfocita, metamijelocita, | | |
| | | monocita, mijelocita i | | |
| | | atipičnih limfocita | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Analize urina | Povremeno: povećan broj | | |
| | | bakterija u urinu, bijela | | |
| | | krvna zrnca u urinu, | | |
| | | epitelijalnih ćelija u | | |
| | | urinu i eritrocita u | | |
| | | urinu; prisustvo gljivica | | |
| | | u urinu | | |
| | | | | |
| | | Rijetko: povećani | | |
| | | urobilinogen | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
| | Ostalo | Povremeno: pozitivan test | | |
| | | na toksin Clostridioides | | |
| | | difficile bakterije | | |
| +---------------------+----------------------------+-------------------+ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje |
| kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku |
| sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED): |
| |
| Institut za ljekove i medicinska sredstva |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.me |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
| |
| |
| |
| [] |
| |
| 4.9. Predoziranje |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoje specifične informacije o liječenju predoziranja ertapenemom. Malo je vjerovatno da može doći |
| do predoziranja ertapenemom. Intravenska primjena ertapenema u dozi od 3 g dnevno tokom 8 dana kod |
| zdravih odraslih dobrovoljaca nije dovela do značajne toksičnosti. U kliničkim ispitivanjima na odraslim |
| pacijentima nenamjerna primjena ertapenema u dozi od do 3 g dnevno nije dovela do klinički značajnih |
| neželjenih reakcija. U kliničkim ispitivanjima na pedijatrijskoj populaciji, jednokratna intravenska doza |
| od 40 mg/kg do maksimalno 2 g nije uzrokovala toksičnost. |
| |
| Međutim, u slučaju predoziranja, treba prekinuti terapiju lijekom INVANZ i primijeniti opšte pomoćne |
| mjere liječenja koje se sprovode sve do uspostavljanja eliminacije preko bubrega. |
| |
| Ertapenem može da se do izvjesne mjere ukloni iz organizma hemodijalizom (vidjeti dio 5.2). Međutim, nema |
| informacija o upotrebi hemodijalize u liječenju predoziranja. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Opšta svojstva |
| |
| Farmakoterapijska grupa: Antibiotici za sistemsku primjenu, karbapenemi |
| |
| ATC kod: J01DH03 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Ertapenem inhibiše sintezu ćelijskog zida bakterija nakon vezivanja za penicilin-vezujuće proteine (PVP). |
| Kod Esscherichia coli, najjači afinitet je za PVP 2 i 3. |
| |
| Odnos između farmakokinetike i farmakodinamike (FK/FD) |
| |
| Slično kao i kod drugih beta-laktamskih antibiotika, u pretkliničkim FK/FD ispitivanjima ertapenema |
| dokazano je da je vrijeme tokom koga je koncentracija ertapenema u plazmi iznad vrijednosti minimalne |
| inhibitorne koncentracije (MIK) za patogeni mikroorganizam uzročnik infekcije u najboljoj korelaciji sa |
| efikasnošću lijeka. |
| |
| Mehanizam rezistencije |
| |
| Za vrste za koje se smatra da su osjetljive na ertapenem, rijetko je uočena rezistencija u studijama |
| praćenja sprovedenim u Evropi. Kada su u pitanju rezistentni izolati, kod nekih od njih, ali ne i kod |
| svih, uočena je pojava rezistencije na druge antibiotike iz klase karbapenema. Ertapenem je visoko |
| stabilan na hidrolizu većine klasa beta-laktamaza uključujući penicilinaze, cefalosporinaze i |
| beta-laktamaze proširenog spektra, ali ne i metalo-beta-laktamaze. |
| |
| Meticilin-rezistentne stafilokoke i enterokoke su rezistentne na ertapenem zbog neosjetljivosti na ciljna |
| mjesta na PVP. P. aeruginosa i druge nefermentativne bakterije su uopšteno rezistentne, vjerovatno zbog |
| ograničene penetracije i aktivnog efluksa. |
| |
| Rezistencija na enterobakterije nije uobičajena i ovaj lijek je uopšteno aktivan protiv mikroorganizama |
| koji produkuju beta-laktamaze proširenog spektra. Međutim, do rezistencije može da dođe kada su |
| beta-laktamaze proširenog spektra ili druge snažne beta-laktamaze (na primjer AmpC tipovi) prisutne u |
| kombinaciji sa smanjenom permeabilnošću koja je posljedica gubitka jednog ili više porina spoljašnje |
| membrane, ili sa povećanim efluksom. Rezistencija takođe može da nastane preko akvizicije beta-laktamaza |
| sa značajnom karbapenemsko-hidroliznom aktivnošću (na primjer IMP i VIM metalo-beta-laktamaze ili KPC |
| tipovi), mada su ovi slučajevi rijetki. |
| |
| Mehanizam dejstva ertapenema razlikuje se od mehanizma dejstva drugih klasa antibiotika poput hinolona, |
| aminoglikozida, makrolida i tetraciklina. Ne postoji unakrsna rezistencija između ertapenema i ovih |
| ljekova koja bi bila vezana za ciljno mjesto. Međutim, mikroorganizmi mogu da ispolje rezistenciju na |
| više od jedne klase antibiotika kada ta rezistencija nastaje zbog nepropustljivosti spoljašnje membrane |
| za neka jedinjenja i/ili zbog aktivnosti efluks pumpe. |
| |
| Granične vrijednosti minimalne inhibitorne koncentracije („break points“) |
| |
| Evropski odbor za testiranje osjetljivosti na antibiotike (EUCAST) utvrdio je sljedeće granične |
| vrijednosti MIK: |
| |
| - Enterobacterales: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L |
| |
| - Streptococcus pneumoniae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L |
| |
| - Haemophilus influenzae: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L |
| |
| - M. catarrhalis: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L |
| |
| - Gram negativni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L |
| |
| - Gram pozitivni anaerobi: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L |
| |
| - Viridans grupa streptokoka: S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L |
| |
| - Granične vrijednosti bez obzira na vrstu : S ≤ 0,5 mg/L i R > 0,5 mg/L |
| |
| (Napomena: Osjetljivost stafilokoka na ertapenem zaključena je na osnovu osjetljivosti na meticilin, a |
| osjetljivost grupa A, B, C i G streptokoka na osnovu osjetljivosti na benzilpenicilin). |
| |
| Prilikom propisivanja lijeka ljekari moraju uzeti u obzir lokalne vrijednosti MIK, ukoliko su dostupne. |
| |
| Mikrobiološka osjetljivost |
| |
| Prevalenca stečene rezistencije može da varira geografski i vremenski za određene vrste mikroorganizama i |
| poželjno je imati na raspolaganju lokalne podatke o rezistenciji, a posebno kod liječenja teških |
| infekcija. U Evropskoj uniji su zabilježene lokalizovane grupe infekcija koje su uzrokovane |
| mikroorganizmima rezistentnim na karbapeneme. Informacije navedene u donjoj tabeli predstavljaju samo |
| približne smjernice o vjerovatnoći da li će dati mikroorganizam biti osjetljiv na ertapenem ili ne. |
| |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Uobičajeno osjetljive vrste: | | |
| +==============================================================+=======+ |
| | Gram-pozitivne aerobne bakterije: | | |
| | | | |
| | Meticilin-osjetljive stafilokoke (uključujući Staphylococcus | | |
| | aureus)* | | |
| | | | |
| | Streptococcus agalactiae* | | |
| | | | |
| | Streptococcus pneumoniae*† | | |
| | | | |
| | Streptococcus pyogenes | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Gram-negativne aerobne bakterije: | | |
| | | | |
| | Citrobacter freundii | | |
| | | | |
| | Enterobacter aerogenes | | |
| | | | |
| | Enterobacter cloacae | | |
| | | | |
| | Escherichia coli* | | |
| | | | |
| | Haemophilus influenzae* | | |
| | | | |
| | Haemophilus parainfluenzae | | |
| | | | |
| | Klebsiella oxytoca | | |
| | | | |
| | Klebsiella pneumoniae* | | |
| | | | |
| | Moraxella catarrhalis* | | |
| | | | |
| | Morganella morganii | | |
| | | | |
| | Proteus mirabilis* | | |
| | | | |
| | Proteus vulgaris | | |
| | | | |
| | Serratia marcescens | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Anaerobne bakterije: | | |
| | | | |
| | Clostridium vrste (isključujući C. difficile)* | | |
| | | | |
| | Eubacterium vrste* | | |
| | | | |
| | Fusobacterium vrste* | | |
| | | | |
| | Peptostreptococcus vrste* | | |
| | | | |
| | Porphyromonas asaccharolytica* | | |
| | | | |
| | Prevotella vrste* | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Vrste za koje stečena rezistencija može predstavljati | | |
| | problem: | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Gram-pozitivne aerobne bakterije: | | |
| | | | |
| | Meticilin-rezistentne stafilokoke +# | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Anaerobne bakterije: | | |
| | | | |
| | Bacteroides fragilis i vrste iz grupe B. fragilis* | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Prirodno rezistentni mikroorganizmi: | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Gram-pozitivne aerobne bakterije: | | |
| | | | |
| | Corynebacterium jeikeium | | |
| | | | |
| | Enterokoke, uključujući Enterococcus faecalis i Enterococcus | | |
| | faecium | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Gram-negativne aerobne bakterije: | | |
| | | | |
| | Aeromonas vrste | | |
| | | | |
| | Acinetobacter vrste | | |
| | | | |
| | Burkholderia cepacia | | |
| | | | |
| | Pseudomonas aeruginosa | | |
| | | | |
| | Stenotrophomonas maltophilia | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Anaerobne bakterije: | | |
| | | | |
| | Lactobacillus vrste | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| | Ostale: | | |
| | | | |
| | Chlamydia vrste | | |
| | | | |
| | Mycoplasma vrste | | |
| | | | |
| | Rickettsia vrste | | |
| | | | |
| | Legionella vrste | | |
| +--------------------------------------------------------------+-------+ |
| |
| *Aktivnost je uspješno potvrđena u kliničkim studijama. |
| |
| † Efikasnost lijeka INVANZ u liječenju vanbolnički stečene pneumonije uzrokovane penicilin-rezistentnim |
| Streptococcus pneumoniae nije utvrđena. |
| |
| + Učestalost stečene rezistencije > 50% u nekim državama članicama. |
| |
| # Meticilin-rezistentne stafilokoke (uključujući MRSA) uvijek su rezistentne na beta-laktame. |
| |
| Podaci iz kliničkih studija |
| |
| Efikasnost u pedijatrijskim studijama |
| |
| Primarno je ispitivana bezbjednost primjene ertapenema kod djece, a sekundarno je ispitivana efikasnost |
| ertapenema.. To su bile randomizovane, komparativne, multicentrične studije na pacijentima uzrasta od 3 |
| mjeseca do 17 godina. |
| |
| U donjoj tabeli je prikazan procenat pacijenata koji su ispoljili povoljan klinički odgovor tokom |
| pregleda nakon okončanja terapije u prilagođenoj kliničkoj populaciji predviđenoj za liječenje: |
| |
| +------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+ |
| | Bolest^(†)+ | Uzrast | Ertapenem | Ceftriakson | |
| | | +----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | n/m | % | n/m | % | |
| +==================+================+================+================+================+================+ |
| | Vanbolnički | 3 do 23 | 31/35 | 88,6 | 13/13 | 100,0 | |
| | stečena | mjeseca | | | | | |
| | pneumonija | | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | 2 do 12 godina | 55/57 | 96,5 | 16/17 | 94,1 | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | 13 do 17 | 3/3 | 100,0 | 3/3 | 100,0 | |
| | | godina | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | |
| +------------------+----------------+---------------------------------+---------------------------------+ |
| | Bolest | Uzrast | Ertapenem | Ceftriakson | |
| | | +----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | | n/m | % | n/m | % | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Intraabdominalne | 2 do 12 godina | 28/34 | 82,4 | 7/9 | 77,8 | |
| | infekcije | | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | | 13 do 17 | 15/16 | 93,8 | 4/6 | 66,7 | |
| | | godina | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | Akutne infekcije | 13 do 17 | 25/25 | 100,0 | 8/8 | 100,0 | |
| | pelvisa | godina | | | | | |
| +------------------+----------------+----------------+----------------+----------------+----------------+ |
| | ^(†) Ovim je obuhvaćeno i 9 pacijenata iz grupe koja je primala ertapenem (7 sa vanbolnički stečenom | |
| | pneumonijom i 2 sa intraabdominalnom infekcijom), 2 pacijenta iz grupe koja je primala ceftriakson (2 | |
| | sa vanbolnički stečenom pneumonijom) i 1 pacijent sa intraabdominalnom infekcijom iz grupe koja je | |
| | primala tikarcilin/klavulanat sa sekundarnom bakterijemijom pri ulasku u studiju. | |
| +-------------------------------------------------------------------------------------------------------+ |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Koncentracije u plazmi |
| |
| Prosječne koncentracije u plazmi ertapenema nakon davanja jednokratne doze od 1 g u intravenskoj infuziji |
| tokom 30 minuta zdravim mladim odraslim dobrovoljcima (između 25 i 45 godina starosti) iznosile su 155 |
| mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 9 mikrograma/ml 12 sati nakon |
| doziranja i 1 mikrogram/ml 24 sata nakon doziranja. |
| |
| Površina ispod krive koncentracije u plazmi (PIK) ertapenema kod odraslih povećava se gotovo srazmjerno |
| sa dozom u opsegu doza od 0,5 do 2 g. |
| |
| Nije uočena akumulacija ertapenema kod odraslih pacijenata nakon davanja višestrukih intravenskih doza u |
| opsegu od 0,5 do 2 g dnevno. |
| |
| Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi |
| od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 3 do 23 mjeseca iznosile su 103,8 |
| mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 13,5 mikrograma/ml 6 sati nakon |
| doziranja i 2,5 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja. |
| |
| Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi |
| od 15 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 2 do 12 godina iznosile su 113,2 |
| mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 12,8 mikrograma/ml 6 sati nakon |
| doziranja i 3,0 mikrograma/ml 12 sati nakon doziranja. |
| |
| Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi |
| od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g) kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 170,4 |
| mikrograma/ml (C_(max)) pola sata nakon doziranja (završetak infuzije), 7,0 mikrograma/ml 12 sati nakon |
| doziranja i 1,1 mikrogram/ml 24 sata nakon doziranja. |
| |
| Prosječne koncentracije ertapenema u plazmi nakon jednokratne intravenske infuzije tokom 30 minuta u dozi |
| od 1 g kod tri pacijenta uzrasta od 13 do 17 godina iznosile su 155,9 mikrograma/ml (C_(max)) pola sata |
| nakon doziranja (završetak infuzije) i 6,2 mikrograma/ml12 sati nakon doziranja. |
| |
| Distribucija |
| |
| Ertapenem se snažno vezuje za proteine plazme kod čovjeka. Kod zdravih odraslih mladih dobrovoljaca |
| (uzrasta od 25 do 45 godina) vezivanje ertapenema za proteine plazme se smanjuje sa porastom |
| koncentracije lijeka u plazmi – od oko 95% vezivanja pri približnoj koncentraciji u plazmi od < 50 |
| mikrograma/ml do oko 92% vezivanja pri približnoj koncentraciji u plazmi od 155 mikrograma/ml (prosječna |
| koncentracija na završetku intravenske infuzije u dozi od 1 g). |
| |
| Volumen distribucije (V_(dss)) ertapenema kod odraslih pacijenata iznosi oko 8 litara (0,11 L/kg) i oko |
| 0,2 L/kg kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina i približno 0,16 L/kg kod |
| pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina. |
| |
| Koncentracije ertapenema uočene u tečnosti plika na koži kod odraslih pacijenata na svakom mjestu |
| uzorkovanja trećeg dana davanja intravenske doze od 1 g jednom dnevno pokazale su odnos između PIK-a u |
| tečnosti plika i PIK-a u plazmi od 0,61. |
| |
| In vitro studije pokazuju da je uticaj ertapenema na sposobnost vezivanja za proteine plazme ljekova kao |
| što su varfarin, etinil estradiol i noretindron (ljekovi sa visokim afinitetom vezivanja za proteine |
| plazme) bio mali. Pri maksimalnim koncentracijama ertapenema u plazmi nakon davanja doze od 1 g, promjena |
| u vezivanju bila je manja od 12%. In vivo, probenecid (u dozi od 500 mg na svakih 6 sati) je smanjio |
| vezani dio ertapenema u plazmi na završetku infuzije kod ispitanika koji su dobili jednokratnu |
| intravensku dozu od 1 g, sa približno 91% na približno 87%. Očekuje se da su efekti ove promjene |
| prolazni. Malo je vjerovatno da može da dođe do klinički značajnih interakcija ako bi ertapenem zamijenio |
| neki drugi lijek ili neki drugi lijek zamijenio ertapenem. |
| |
| In vitro studije ukazuju na to da ertapenem ne inhibiše transport digoksina ili vinblastina koji se |
| odigrava posredstvom P-glikoproteina i da ertapenem nije supstrat za transport koji se odigrava |
| posredstvom P-glikoproteina. |
| |
| Metabolizam |
| |
| Kod zdravih odraslih mladih dobrovoljaca (od 23 do 49 godina starosti), nakon davanja intravenske |
| infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema u dozi od 1 g, uočena radioaktivnost u plazmi uglavnom se |
| sastojala od ertapenema (94%). Glavni metabolit ertapenema je derivat otvorenog lanca koji nastaje |
| hidrolizom beta-laktamskog prstena posredstvom dihidropeptidaze-I. |
| |
| In vitro ispitivanja na mikrozomima ljudske jetre ukazuju na to da ertapenem ne inhibiše metabolizam koji |
| se odigrava posredstvom bilo koje od šest glavnih CYP izoformi: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. |
| |
| Eliminacija |
| |
| Kod zdravih odraslih mladih dobrovoljaca (od 23 do 49 godina starosti), nakon davanja intravenske |
| infuzije radioaktivno obilježenog ertapenema u dozi od 1 g, oko 80% lijeka izluči se u urinu, a 10% u |
| fecesu. Od 80% lijeka izlučenog u urinu, oko 38% se izluči u obliku nepromijenjenog ertapenema, a oko 37% |
| u obliku metabolita otvorenog lanca. |
| |
| Nakon davanja intravenske doze od 1 g zdravim odraslim mladim dobrovoljcima (od 18 do 49 godina starosti) |
| i pacijentima između 13 i 17 godina starosti, srednje poluvrijeme eliminacije iznosi oko 4 sata. Srednje |
| poluvrijeme eliminacije u plazmi kod djece uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina je približno 2,5 sati. |
| Srednje koncentracije ertapenema u urinu bile su preko 984 mikrograma/ml u vremenu od 0 do 2 sata nakon |
| doziranja, a preko 52 mikrograma/ml u vremenu od 12 do 24 sata nakon davanja lijeka. |
| |
| Posebne grupe pacijenata |
| |
| Pol |
| |
| Koncentracije ertapenema u plazmi su uporedive kod muškaraca i žena. |
| |
| Stariji pacijenti |
| |
| Koncentracije ertapenema u plazmi nakon davanja intravenskih doza od 1 g i 2 g nešto su više (oko 39% |
| odnosno 22%) kod zdravih starijih odraslih dobrovoljaca (≥ 65 godina) nego kod mlađih odraslih osoba (< |
| 65 godina). Kod starijih pacijenata nije potrebno prilagođavati dozu lijeka osim u slučaju teškog |
| oštećenja funkcije bubrega. |
| |
| Pedijatrijski pacijenti |
| |
| Nakon davanja intravenske doze od 1 g ertapenema jednom dnevno, koncentracije ertapenema u plazmi kod |
| pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina bile su uporedive sa koncentracijama kod odraslih |
| pacijenata. |
| |
| Nakon davanja doze od 20 mg/kg (do maksimalne doze od 1 g), vrijednosti farmakokinetičkih parametara kod |
| pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina bile su uopšteno uporedive sa vrijednostima kod zdravih mladih |
| odraslih dobrovoljaca. U cilju procjenjivanja farmakokinetičkih podataka ako bi svi pacijenti u ovoj |
| starosnoj grupi primili dozu od 1 g, pretpostavljajući linearnost, farmakokinetički podaci izračunati su |
| prilagođavanjem za dozu od 1 g. Poređenjem rezultata uočeno je da se nakon davanja ertapenema u dozi od 1 |
| g jednom dnevno kod pacijenata uzrasta od 13 do 17 godina postiže farmakokinetički profil uporediv sa |
| farmakokinetičkim profilom kod odraslih. Odnos (pacijenti od 13 do 17 godina starosti/odrasli pacijenti) |
| iznosio je 0,99 za PIK, 1,20 za koncentraciju na kraju infuzije i 0,84 za koncentraciju u sredini |
| intervala doziranja. |
| |
| Koncentracije u plazmi u sredini intervala doziranja, nakon davanja jednokratne intravenske doze |
| ertapenema od 15 mg/kg pacijentima uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina, uporedive su sa koncentracijama u |
| plazmi u sredini intervala doziranja nakon davanja intravenske doze ertapenema od 1 g jednom dnevno |
| odraslim pacijentima (vidjeti dio Koncentracije u plazmi). Klirens ertapenema u plazmi (ml/min/kg) kod |
| pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina oko 2 puta je veći od klirensa kod odraslih pacijenata. |
| Nakon davanja doze od 15 mg/kg, vrijednosti PIK i koncentracija u plazmi u sredini intervala doziranja |
| kod pacijenata uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina bile su uporedive sa vrijednostima kod zdravih mladih |
| dobrovoljaca koji su primili 1 g ertapenema intravenski. |
| |
| Insuficijencija jetre |
| |
| Farmakokinetika ertapenema kod pacijenata sa insuficijencijom jetre nije utvrđena. Zbog slabog |
| metabolizma ertapenema u jetri ne očekuje se da bi oštećenje funkcije jetre moglo da utiče na |
| farmakokinetiku ertapenema. Stoga se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa |
| insuficijencijom jetre. |
| |
| Insuficijencija bubrega |
| |
| Nakon davanja jednokratne doze ertapenema od 1 g intravenski odraslim pacijentima, vrijednosti PIK |
| ukupnog ertapenema (vezani i nevezani dio lijeka) i nevezanog ertapenema bile su slične kod pacijenata sa |
| blagom insuficijencijom bubrega (Cl_(cr) 60 do 90 ml/min/1,73 m²) i zdravih dobrovoljaca (od 25 do 82 |
| godine starosti). PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega (Cl_(cr) 31 |
| do 59 ml/min/1,73 m²) povećan je za oko 1,5 puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima, a PIK nevezanog |
| ertapenema povećan je za oko 1,8 puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. PIK ukupnog ertapenema kod |
| pacijenata sa uznapredovalom insuficijencijom bubrega (Cl_(cr) 5 do 30 ml/min/1,73 m²) povećan je za oko |
| 2,6 puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima, a PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 3,4 puta u |
| poređenju sa zdravim dobrovoljcima. PIK ukupnog ertapenema kod pacijenata kojima je potrebna |
| hemodijaliza, između sesija dijalize, povećan je za oko 2,9 puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima, a |
| PIK nevezanog ertapenema povećan je za oko 6,0 puta u poređenju sa zdravim dobrovoljcima. Nakon davanja |
| jednokratne intravenske doze od 1 g neposredno prije sesije hemodijalize, približno 30% unijete doze je |
| uočeno u dijalizatu. Na raspolaganju nema podataka o pedijatrijskim pacijentima sa bubrežnom |
| insuficijencijom. |
| |
| Nema adekvatnih podataka o bezbjednosti i efikasnosti ertapenema kod pacijenata sa uznapredovalom |
| insuficijencijom bubrega i kod pacijenata kojime je potrebna hemodijaliza da bi se uspostavile preporuke |
| za doziranje. Stoga se ertapenem ne smije davati ovim pacijentima. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pretklinički podaci ukazuju na to da ne postoji posebna opasnost za ljude na osnovu podataka iz |
| konvencionalnih studija o bezbjednosti, farmakologiji, toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i |
| reproduktivne toksičnosti. Međutim, kod pacova koji su dobili visoke doze ertapenema zabilježen je |
| smanjen broj neutrofila, ali to se nije smatralo značajnim podatkom u vezi sa bezbjednošću lijeka. |
| |
| Nijesu sprovedena dugoročna ispitivanja na životinjama u cilju procjenjivanja karcinogenog potencijala |
| ertapenema. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Natrijum bikarbonat (E500). |
| |
| Natrijum hidroksid (E524) za podešavanje pH na 7,5. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Za rekonstituciju ili davanje ertapenema ne smiju se koristiti rastvarači ili infuzione tečnosti koji |
| sadrže dekstrozu. |
| |
| Pošto studije kompatibilnosti nijesu sprovedene, ovaj lijek ne smije da se miješa sa drugim medicinskim |
| proizvodima, izuzev onima navedenim u dijelu 6.6. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2 godine. |
| |
| Nakon rekonstitucije: Razblaženi rastvor mora odmah da se upotrijebi. Ukoliko se odmah ne upotrijebi, |
| vrijeme čuvanja do upotrebe je odgovornost korisnika. Razblaženi rastvori (približno 20 mg/ml ertapenema) |
| su fizički i hemijski stabilni 6 sati na sobnoj temperaturi (25⁰C) ili 24 sata na temperaturi od 2 do 8⁰C |
| (u frižideru). Rastvor mora da se upotrijebi u vremenu od 4 sata nakon njegovog vađenja iz frižidera. |
| Rastvori lijeka INVANZ se ne smiju zamrzavati. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Čuvati na temperaturi ispod 25^(o)C. |
| |
| Za uputstva o čuvanju nakon rekonstitucije vidjeti dio 6.3. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Tip I staklene bočice od 15 ml sa sivim zatvaračem od butilne gume i bijelim plastičnim poklopcem na |
| zaštitnom prstenu od obojenog aluminijuma. |
| |
| Pakovanje od jedne bočice je dostupno na tržištu. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga |
| uputstva za rukovanje lijekom) |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima. |
| |
| Uputstvo za primjenu: |
| |
| Samo za jednokratnu upotrebu. |
| |
| Rekonstituisani rastvor treba da se razblaži rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) odmah nakon |
| pripreme. |
| |
| Priprema za intravensku primjenu: |
| |
| Prije upotrebe lijek INVANZ prvo rekonstituisati pa razblažiti. |
| |
| Odrasli i adolescenti (uzrast 13 do 17 godina) |
| |
| Rekonstitucija |
| |
| Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka INVANZ od 1 g u 10 ml vode za injekcije ili u rastvoru natrijum |
| hlorida od 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobio rekonstituisani rastvor koncentracije oko 100 mg/ml. Dobro |
| promućkati da bi se prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio 6.4). |
| |
| Razblaživanje |
| |
| Za kesu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g odmah prebaciti sadržaj rekonstituisane bočice u |
| kesu od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%), |
| |
| ili |
| |
| Za bočicu od 50 ml razblaživača: Za pripremu doze od 1 g, izvući 10 ml iz bočice od 50 ml sa rastvorom |
| natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) i odbaciti. Prebaciti sadržaj rekonstituisane bočice od 1 g lijeka INVANZ |
| u bočicu od 50 ml sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%). |
| |
| Infuzija |
| |
| Davati u infuziji tokom 30 minuta. |
| |
| Djeca (uzrasta od 3 mjeseca do 12 godina) |
| |
| Rekonstitucija |
| |
| Rekonstituisati sadržaj bočice lijeka INVANZ od 1 g u 10 ml vode za injekcije ili u rastvoru natrijum |
| hlorida 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobio rekonstituisani rastvor od oko 100 mg/ml. Dobro promućkati da bi se |
| prašak potpuno rastvorio (vidjeti dio 6.4). |
| |
| Razblaživanje |
| |
| Za kesu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15 mg/kg tjelesne mase (ne smije da |
| pređe 1 g dnevno) u kesu sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna |
| koncentracija od 20 mg/ml ili manje, |
| |
| ili |
| |
| Za bočicu razblaživača: Prebaciti količinu koja je jednaka dozi od 15 mg/kg tjelesne mase (ne smije da |
| pređe 1 g dnevno) u bočicu sa rastvorom natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) da bi se dobila konačna |
| koncentracija od 20 mg/ml ili manje. |
| |
| Infuzija |
| |
| Davati u infuziji tokom 30 minuta. |
| |
| Pokazana je kompatibilnost lijeka INVANZ sa rastvorima za intravensku primjenu koji sadrže heparin |
| natrijum ili kalijum hlorid. |
| |
| Kad god to ambalaža omogućava, prije upotrebe treba vizuelno pregledati rekonstituisani rastvor u pogledu |
| prisustva stranih čestica ili promjene boje. Rastvori lijeka INVANZ mogu biti od bezbojnih do blijedo |
| žute boje. Varijacije u boji u okviru ovog opsega ne utiču na efikasnost lijeka. |
| |
| Sav neiskorišćeni lijek ili otpadni materijal treba da se uništi u skladu sa važećim lokalnim propisima. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Glosarij d.o.o. |
| |
| Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2030/23/1795 - 6639 |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Datum prve dozvole: 25.07.2011. godine |
| |
| Datum poslednje obnove dozvole: 08.05.2023. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Maj, 2023. godine |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------+