Inopran uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Inopran, 100 mg, film tableta
Inopran, 150 mg, film tableta
INN: erlotinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Inopran, 100 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 95,93 mg laktoza monohidrata.
Inopran, 150 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 143,90 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Inopran, 100 mg, film tableta
Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele do svijetložute boje sa
utisnutom oznakom „100“ na jednoj strani. Prečnik tablete iznosi 8,9 mm
± 5 %.
Inopran, 150 mg, film tableta
Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele do svijetložute boje sa
utisnutom oznakom „150“ na jednoj strani. Prečnik tablete iznosi 10,5 mm
± 5 %.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Nemikrocelularni karcinom pluća (Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC):
Lijek Inopran je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom
pluća (NSCLC) sa EGFR aktivirajućim mutacijama.
Lijek Inopran je takođe indikovan za terapiju održavanja kod pacijenata
sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim
mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije koja nije
uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).
Lijek Inopran je takođe indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspješnog liječenja
najmanje jednim hemioterapijskim protokolom. Kod pacijenata sa tumorima
bez EGFR aktivirajućih mutacija, lijek Inopran je indikovan kada se
druge opcije liječenja ne smatraju prikladnima.
Prilikom propisivanja lijeka Inopran treba uzeti u obzir faktore koji su
povezani sa produženim preživljavanjem.
Kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju receptor za epidermalni
faktor rasta (EGFR-IHC negativni tumori) nije pokazana prednost u
preživljavanju niti drugi klinički značajni efekti terapije (vidjeti dio
5.1).
Karcinom pankreasa:
Lijek Inopran u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan je za liječenje
pacijenata sa metastatskim karcinomom pankreasa.
Prilikom propisivanja lijeka Inopran treba uzeti u obzir faktore koji su
povezani sa produženim preživljavanjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).
Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano
produženje preživljavanja.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Inopran treba da nadzire ljekar s iskustvom u primjeni
antineoplastičnih ljekova.
Doziranje
Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (Non-Small Cell Lung
Cancer - NSCLC)
Treba sprovesti testiranje na EGFR mutacije u skladu sa odobrenim
indikacijama (vidjeti dio 4.1). Preporučena dnevna doza lijeka Inopran
iznosi 150 mg, a uzima se najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije
unošenja hrane.
Pacijenti sa karcinomom pankreasa
Preporučena dnevna doza lijeka Inopran je 100 mg primjenjenih najmanje
jedan sat prije ili dva sata poslije unošenja hrane, u kombinaciji sa
gemcitabinom (pogledajte Sažetak karakteristika lijeka gemcitabina za
indikaciju karcinom pankreasa).
Kod pacijenata kod kojih se kožni osip ne razvije u prvih 4-8 nedjelja
terapije, dalji tretman lijekom Inopran treba ponovo procijeniti
(vidjeti dio 5.1).
Kada je neophodno podešavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg,
postepeno (vidjeti dio 4.4).
Lijek Inopran je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.
Istovremena upotreba supstrata i induktora ili inhibitora CYP3A4, može
da zahtijeva podešavanje doze (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Erlotinib se eliminiše hepatičkim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom.
Mada je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umjereno oštećenom
funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9) bila slična kao kod pacijenata sa
normalnom funkcijom jetre, savjetuje se oprez prilikom primjene lijeka
Inopran kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Ako se pojave ozbiljne
neželjene reakcije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije
lijekom Inopran. Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nije
ispitivana kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (AST/SGOT i
ALT/SGPT >5 x gornja granica normalnih vrijednosti). Ne preporučuje se
kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nijesu ispitivani kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u
serumu >1,5 puta veća od gornje granice normale). Na osnovu
farmakokinetičkih podataka, čini se da nije potrebno podešavanje doze
kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
(vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama nijesu
ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se
primjena lijeka Inopran kod pedijatrijskih pacijenata.
Pušači
Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50% do
60%. Maksimalna doza podnošljivosti erlotiniba kod NSCLC pacijenta koji
su pušači je 300 mg. Kod pacijenata koji nastave pušiti cigarete, doza
od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala
bolju efikasnost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne
hemioterapije. Podaci o bezbjednosti doza od 300 mg i 150 mg bili su
uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba
zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske
bolesti pluća i dijareje. Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti
(vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena statusa EGFR mutacija
Kada se razmatra primjena lijeka Inopran kao prve linije liječenja ili
terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC važno
je odrediti status EGFR mutacije.
Potrebno je provesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji
ima unaprijed određen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano
koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku
DNK dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cDNK)
dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u składu sa lokalnom medicinskom
praksom.
Ako se sprovodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na
aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba sprovesti i test na
uzorku tumorskog tkiva zbog mogućeg lažno negativnog nalaza testa na
plazmatskom uzorku.
Pušači
Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti, jer je koncentracija
erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u poređenju sa koncentracijom
erlotiniba kod nepušača. Stepen navedenog smanjenja vjerovatno je
klinički značajan (vidjeti djelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).
Intersticijalna bolest pluća
Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (engl. interstitial lung
disease - ILD), uključujući i smrtni ishod, nijesu uobičajeni kod
pacijenata koji primaju erlotinib za liječenje nemikrocelularnog
karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih
solidnih tumora. U kliničkom ispitivanju BR.21 kod pacijenata sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća, incidenca pojave intersticijalne
bolesti pluća (0,8%) bila je ista i u grupi koja je primala placebo i u
grupama koje su primale erlotinib. U meta analizi randomizovanih
kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa NSCLC-om
(isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II sa jednom grupom,
jer nije bilo kontrolne grupe), incidencija događaja nalik IBP iznosila
je 0,9% uz erlotinib, u poređenju sa 0,4% kod pacijenata u kontrolnim
grupama. U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa karcinomom
pankreasa, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti
pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji
sa gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji
sa gemcitabinom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome
slično IBP, prijavljeni su pneumonitis, radijacioni pneumonitis,
hipersenzitivni pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna
bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća.
Simptomi su počeli da se javljaju od nekoliko dana do nekoliko mjeseci
od početka terapije erlotinibom. Učestali su bili i šumovi ili neki
potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne hemioterapije,
prethodne radijacione terapije, prethodno postojeće oštećenje plućnog
parenhima, metastatskog oboljenja pluća ili plućnih infekcija. Veća
incidencija IBP (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je među
pacijentima u ispitivanjima sprovedenim u Japanu.
Kod pacijenata kod kojih se razviju akutni novi i/ili progresivni
neobjašnjivi plućni simptomi, kao što su dispneja, kašalj i povišena
tjelesna temperatura, treba odmah obustaviti terapiju lijekom Inopran,
dok se ne izvrši dijagnostička procjena. Pacijente koji se istovremeno
liječe erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti, usljed
mogućnosti razvoja toksičnosti sličnoj intersticijalnoj bolesti pluća.
Ako se utvrdi dijagnoza IBP, potrebno je prekinuti terapiju lijekom
Inopran i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).
Dijareja, dehidracija, elektrolitni disbalans i bubrežna insuficijencija
Dijareja (uključujući veoma rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom)
zabilježena je kod približno 50% pacijenata koji su koristili erlotinib,
a umjerenu ili tešku dijareju bilo je potrebno liječiti npr.
loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim
studijama doze su smanjene postupno za po 50 mg. Nijesu ispitani
slučajevi smanjenja doze za po 25 mg. U slučaju teške ili dugotrajne
dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom,
potrebno je obustaviti terapiju lijekom Inopran i preduzeti odgovarajuće
mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki
slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne
slučajeve). Do nekih slučajeva došlo je nakon teške dehidratacije usljed
dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog
istovremenog primanja hemioterapije. U težim ili dugotrajnijim
slučajevima dijareja ili stanjima koja dovode do dehidratacije, posebno
u grupama pacijenata sa dodatnim faktorima rizika (posebno istovremena
hemioterapija i primjena drugih ljekova, simptomi ili oboljenja ili
druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba),
potrebno je prekinuti terapiju lijekom Inopran i preduzeti odgovarajuće
mjere za intenzivnu intravensku rehidrataciju pacijenta. Osim toga, kod
pacijenata kod kojih postoji rizik od dehidratacije, treba pratiti
funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.
Hepatitis, insuficijencija jetre
Postoje izvještaji o rijetkim slučajevima insuficijencije jetre
(uključujući smrtne slučajeve) tokom primjene erlotiniba. Doprinoseći
faktori uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre ili
istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova. Stoga, kod ovakvih
pacijenata, treba razmotriti redovno testiranje funkcije jetre. Terapiju
lijekom Inopran treba prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške
(vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Inopran kod
pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.
Gastrointestinalna perforacija
Pacijenti koji primaju erlotinib imaju povećan rizik od razvoja
gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta
(uključujući pojedine slučajeve sa smtnim ishodom). Pacijenti koji
istovremeno primaju antiangiogene ljekove, kortikosteroide, NSAIL i/ili
hemoterapiju baziranu na taksanima, ili koji u anamnezi imaju peptične
ulceracije ili divertikuloznu bolest, imaju povećan rizik. Primjenu
lijeka Inopran bi trebalo trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se
razvije gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.8).
Bulozne i eksfolijativne promjene na koži
Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koži,
uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnson-ov
sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima
imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Inopran mora se
prekinuti ukoliko pacijent razvije teške bulozne, eksfolijativne ili
vezikulozne promjene na koži. Pacijente sa buloznim ili eksfolijativnim
promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u
skladu sa lokalnim smjernicama.
Poremećaji oka
Pacijente sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput
akutnog ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na
svjetlost, zamućenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah
uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa,
terapiju lijekom Inopran treba privremeno ili trajno prekinuti. U
slučaju da se postavi dijagnoza keratitisa, treba pažljivo razmotriti
koristi i rizike nastavka terapije. Potreban je oprez pri primjeni
lijeka Inopran kod pacijenata koji su ranije bolovali od keratitisa,
ulceroznog keratitisa ili težeg oblika suvog oka. Primjena kontaktnih
sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa i ulceracija.
Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnjače ili
ulceracije tokom primjene erlotiniba (vidjeti dio 4.8).
Interakcije sa drugim ljekovima
Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, dok snažni
inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do povećane toksičnosti. Stoga je
potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu sa lijekom Inopran
(vidjeti dio 4.5).
Ostali oblici interakcija
Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri pH
vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjim
djelovima gastrointestinalnog trakta, kao inhibitori protonske pumpe, H2
antagonisti i antacidi, mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a
time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze erlotiniba pri
istovremenoj primjeni sa takvim ljekovima vjerovatno neće nadoknaditi
gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i
inhibitora protonske pumpe. Efekti istovremene primjene erlotiniba sa H2
antagonistima i antacidima nijesu poznati, ali je moguće smanjenje
bioraspoloživosti. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih
kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tokom
terapije lijekom Inopran, treba ih uzimati najmanje 4 sata prije odnosno
2 sata nakon dnevne doze lijeka Inopran.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama nijesu
ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se
primjena lijeka Inopran kod pedijatrijskih pacijenata.
Pomoćne supstance
Tablete sadrže laktozu i ne smiju se primjenjivati kod pacijenata koji
boluju od rijetkih nasljednih poremećaja nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Erlotinib i drugi CYP supstrati
Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i
CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.
Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma
ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovjeka.
Kada se erlotinib primjenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umjerenim
CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba (AUC) značajno se povećala
za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti
C_(max). Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita se povećala za
oko 60% (AUC) i 48% (C_(max)). Klinička važnost tog povećanja nije
utvrđena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2
inibitori (npr. fluvoksamin) kombinuju sa erlotinibom. Ukoliko se
primjete neželjene reakcije vezane za erlotinib, doza erlotiniba se može
smanjiti.
Prethodna ili istovremena primjena erlotiniba nije uticala na klirens
prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se čini da
je smanjilo oralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom
kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utiče na
farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata
paklitaksela. Stoga nije vjerovatan značajan uticaj na klirens ostalih
CYP3A4 supstrata.
Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije sa ljekovima koji
su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. Pacijenti
sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima
glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane
koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.
Erlotinib se kod ljudi metabolizuje u jetri putem hepatičkih citohroma,
kod ljudi prije svega CYP3A4 i nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba
potencijalno doprinosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima,
CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije
mogu se pojaviti sa aktivnim supstancama koje se metabolizuju preko ovih
enzima ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.
Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i
povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju
pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg
oralno, dva puta na dan, tokom 5 dana), jakim inhibitorom CYP3A4, dovodi
do povećanja izlaganju erlotiniba (86% od AUC-a i 69% od C_(max)). Stoga
je potreban oprez prilikom kombinovanja erlotiniba sa jakim CYP3A4
inhibitorom, npr. azolnim antifungalnim ljekovima (tj. ketokonazolom,
itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili
klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba može smanjiti, posebno
ako se primijete znaci toksičnosti.
Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i
znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim
ispitivanjima pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba i
rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno, tokom 7 dana), jakog
induktora CYP3A4, dovodi do 69%-tnog smanjenja srednje vrijednosti AUC-a
erlotiniba. Istovremena primjena rifampicina sa jednom dozom erlotiniba
od 450 mg rezultirala je prosječnom izloženošću erlotinibu (AUC) od
57,5% raspoloživosti nakon jedne doze erlotiniba od 150 mg bez
rifampicina. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu erlotiniba i
CYP3A4 induktora. Kod pacijenata kojima je potrebno istovremeno
liječenje lijekom Inopran i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina,
treba razmotriti povećanje doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na
bezbjednost pacijenata (uključujući funkcije bubrega i jetre, kao i
elektrolite u serumu). Ukoliko se pokaže da pacijent dobro podnosi tu
kombinaciju u periodu dužem od 2 nedjelje, može se razmotriti dalje
povećanje doze na 450 mg uz daljnje pažljivo praćenje bezbjednosti
pacijenta. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene
erlotiniba sa ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom,
barbituratima ili kantarionom (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan
kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Potrebno je
uzeti u obzir alternativne terapijske opcije koje nemaju jaku CYP3A4
induktivnu aktivnost.
Erlotinib i kumarinski antikoagulansi
Kod pacijenata koji su primali erlotinib prijavljene su interakcije sa
kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do
povećanja INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja
su u pojedinim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju
kumarinske antikoagulanse potrebno je redovno pratiti i kontrolisati
bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.
Erlotinib i statini
Kombinacija erlotiniba i statina može da poveća rizik od razvoja
statinima indukovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko
zapaženo.
Erlotinib i pušači
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod zdravih
ispitanika pušača i nepušača pokazuju da pušenje značajno smanjuje
AUC_(inf), C_(max) i koncentracije u plazmi mjereno nakon 24 sata (2.8,
1.5 odnosno 9 puta). Stoga pacijente koji puše treba savjetovati da
prestanu da puše što je ranije moguće prije započinjanja terapije
lijekom Inopran, jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije
lijeka u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo
dokaza da je korist liječenja kod aktivnih pušača veća kod primjene više
doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.
Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi;
međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno
je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i
dijareje (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).
Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina
Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein (Pgp), koji je nosilac aktivne
supstance. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i
verapamila, može da dovede do izmijenjene distribucije i/ili eliminacije
erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja
CNS-a još uvijek nijesu utvrđene. U takvim slučajevima potreban je
oprez.
Erlotinib i ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost
Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri pH
vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mjenjaju pH vrijednost u gornjim
djelovima gastrointestinalnog trakta mogu promijeniti rastvorljivost
erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Istovremenom primjenom
erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do
smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46% i maksimalne
koncentracije [C_(max)] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti T_(max),
niti poluvremena eliminacije. Istovremena primjena erlotiniba sa 300 mg
ranitidina, antagonista H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu
[AUC] za 33% i maksimalne koncentracije [C_(max)] za 54%. Povećanje doze
erlotiniba pri istovremenoj primjeni sa takvim ljekovima vjerovatno neće
nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se erlotinib
primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati poslije
primjene ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotinibu se smanjuje
samo za [AUC] 15% i maksimalnu koncentraciju za [C_(max)] 17%. Nije
ispitan efekat antacida na resorpciju erlotiniba, ali može doći do
poremećaja resorpcije, što dovodi do nižih nivoa lijeka u plazmi. Treba
izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ukoliko
je tokom terapije lijekom Inopran neophodna primjena antacida, treba ih
uzimati najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon primjene dnevne doze
lijeka Inopran. Ako je potrebno uzimati ranitidin, treba ga uzimati
načinom naizmjenično, npr. Inopran se mora uzimati najmanje 2 sata prije
ili 10 sati nakon primjene ranitidina.
Erlotinib i gemcitabin
U studiji faze Ib nijesu ustanovljeni značajni efekti gemcitabina na
farmakokinetiku erlotiniba, niti erlotiniba na farmakokinetiku
gemcitabina.
Erlotinib i karboplatin/paklitaksel
Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom ispitivanju,
istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela
je do povećanja ukupnog AUC₀₋₄₈ platine od 10.6%. Iako statistički
značajna, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. U kliničkoj
praksi moguće je da postoje drugi kofaktori koji uzrokuju povećanu
izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nijesu uočeni
značajni efekti karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku
erlotiniba.
Erlotinib i kapecitabin
Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib
dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog
povećanja AUC-a erlotiniba i graničnog povećanja C_(max) u poređenju sa
vrijednostima uočenim u drugoj studiji u kojoj je erlotinib primjenjivan
samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku
kapecitabina.
Erlotinib i inhibitori proteazoma
Zbog njihovog mehanizma djelovanja, može se očekivati da uticaj
inhibitora proteazoma, uključujući bortezomib, na efekat inhibitora EGFR
(epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Taj uticaj
podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja
pokazuju degradaciju EGFR djelovanjem proteazoma.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu se mora savjetovati da izbjegavaju
trudnoću za vrijeme terapije lijekom Inopran. Za vrijeme liječenja
trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti
najmanje 2 nedjelje po završetku ove terapije. Terapiju kod trudnica
treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika
po fetus.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala znake smanjene plodnosti.
Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije
na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidjeti dio
5.3). Mogući rizik za čovjeka nije poznat.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni erlotiniba kod trudnica. Studije na
životinjama nijesu pokazale znake teratogenosti ili abnormalnosti pri
porođaju. Međutim, štetan uticaj na trudnoću se ne može isključiti,
pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećanu embrio/fetalnu
smrtnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Dojenje
Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu
sprovedena ispitivanja koja bi ocijenila uticaj erlotiniba na
proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinom mlijeku. Budući da
potencijalna opasnost za odojče nije poznata, majke je potrebno
savjetovati da ne doje za vrijeme primjene erlotiniba i još najmanje 2
nedjelje nakon posljednje doze lijeka.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rada na mašinama, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem
mentalnih sposobnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Ocjena bezbjednosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenima u
više od 1500 pacijenata liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od
150 mg u monoterapiji i više od 300 pacijenata koji su primali erlotinib
u dozi od 100 mg ili 150 mg u kombinaciji sa gemcitabinom.
Incidencija neželjenih dejstava lijeka prijavljenih u kliničkim
ispitivanjima kod primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji
sa hemioterapijom sažeto je prikazana u Tabeli 1 prema stepenu
toksičnosti u skladu sa Zajedničkim kriterijumima toksičnosti
Nacionalnog instituta za kancer (National Cancer Institute-Common
Toxicity Criteria, NCI-CTC). Navedena su neželjena dejstva koja su
prijavljena kod najmanje 10% pacijenata (u grupi liječenoj erlotinibom)
i koje su se javljale češće (≥3%) kod pacijenata liječenih erlotinibom
nego u uporednoj grupi. Ostala neželjena dejstva, uključujući ona iz
drugih ispitivanja, sažeto su prikazana u Tabeli 2.
Neželjena dejstva lijeka iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) navedena su
prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Pripadajuće kategorije
učestalosti za svako neželjeno dejstvo zasniva se na sljedećim
kategorijama: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno
(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10
000).
Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Nemikrocelularni karcinom pluća (primjena erlotiniba kao monoterapije):
Prva linija liječenja pacijenata sa mutacijama EGFR-a
U ispitivanju ML20650 – otvorenom, randomizovanom ispitivanju faze III
sprovedenom na 154 pacijenta, bezbjednost erlotiniba u prvoj liniji
liječenja pacijenata sa NSCLC-om i aktivirajućim mutacijama EGFR-a
ocijenjena je kod 75 pacijenata; nijesu uočeni novi bezbjednosni signali
kod tih pacijenata.
Najčešća neželjena dejstva lijeka primijećena kod pacijenata liječenih
erlotinibom u ispitivanju ML20650 bili su osip i dijareja (bilo kog
stepena kod 80%, odnosno 57% pacijenata), koji su većinom bili stepena
težine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Osip i
dijareja stepena 3 javili su se u 9%, odnosno 4% pacijenata. Nije
zabiljležen osip ni dijareja stepena 4. I osip i dijareja doveli su do
prekida liječenja erlotinibom u 1% pacijenata. Prilagođavanje doze
(privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje
bilo je potrebno kod 11%, odnosno 7% pacijenata.
Terapija održavanja
U druge dvije dvostruko slijepe, randomizovane, placebo kontrolisane
studije faze III - BO 18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je
primjenjivan kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije.
Ove studije su sprovedene na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim,
rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om poslije primjene prve linije
standardne hemioterapije na bazi platine. Nijesu uočeni novi
bezbjednosni signali.
Najčešće neželjene reakcije uočene kod pacijenata liječenih erlotinibom
u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192 – bilo kog stepena:
49,2%; stepena 3: 6,0%; BO25460 – bilo kog stepena; 39,4%; stepena 3:
5,0%) i dijareja (BO18192 – bilo kog stepena; 20,3%; stepena 3; 1,8%;
BO25460 – bilo kog stepena: 24,2%, stepena 3: 2,5%). Ni u jednom od ta
dva ispitivanja nijesu primijećeni ni osip, ni dijareja stepena 4. Osip
i dijareja su bili uzrok obustavljanja terapije erlotinibom kod 1%,
odnosno <1% pacijenata u studiji BO18192, dok u studiji BO25460 nijednom
pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog osipa ili dijareje.
Prilagođavanje doze (privremeni prekidi ili smanjenja doze) zbog osipa i
dijareje bile su potrebne kod 8.3%, odnosno 3% pacijenata u studiji
BO18192 i kod 5,6%, odnosno 2,8% pacijenata u studiji BO25460.
Druga i daljnje linije liječenja
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (BR.21; erlotinib kao druga
linija terapije), najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su osip
(75%) i dijareja (54%). Neželjena dejstva su bila najčešće gradusa 1/2,
te ih je moguće otkloniti bez upotrebe ljekova. Osip i dijareja gradusa
3/4 zapaženi su u 9%, odnosno 6% pacijenata koji su uzimali erlotinib, a
oba neželjena dejstva su dovela do obustavljanja terapije kod 1%
pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod
6%, odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 pokazalo se da je srednje
vrijeme do pojave osipa bilo 8 dana, a srednje vrijeme do pojave
dijareje 12 dana.
Uopšteno, kožni osip se manifestuje kao blagi do umjereni eritematozni i
papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na djelovima
tijela koji su izloženi suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu,
poželjna je zaštitna odjeća i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca
(npr. koji sadrže minerale).
Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom):
Najčešća neželjena dejstva u centralnom ispitivanju PA.3 kod pacijenata
sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji
sa gemcitabinom bila su umor, osip i dijareja. U grupi koja je primala
erlotinib i gemcitabin osip i dijareja stepena 3/4 prijavljeni su kod 5%
pacijenata. Srednje vrijeme do pojave osipa i dijareje iznosilo je 10,
odnosno 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali erlotinib i
gemcitabin zbog osipa i dijareje doza se morala smanjiti, a kod 1%
pacijenata ispitivanje je prekinuto.
Tabela 1: Neželjena dejstva koja su se javila kod ≥10% pacijenata u
ispitivanjima BR.21 (liječenih lijekom erlotinib) i PA.3 (liječenih
erlotinibom i gemcitabinom) i neželjena dejstva koja su se javljala
češće (≥3%) nego uz placebo u ispitivanjima BR.21 (liječenje
erlotinibom) i PA.3 (liječenje erlotinibom i gemcitabinom).
+----------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+-------------+
| | Erlotinib (BR.21) | Erlotinib (PA.3) | Kategorija |
| | | | najveće |
| | N = 485 | N = 259 | učestalosti |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| NCI-CTC stupanj | Bilo koji | 3 | 4 | Bilo koji | 3 | 4 | |
| | stepen | | | stepen | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| MedDRA preporučeni | % | % | % | % | % | % | |
| izraz | | | | | | | |
+======================+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+
| Infekcije i | |
| infestacije | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| infekcije* | 24 | 4 | 0 | 31 | 3 | <1 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | |
| metabolizma i | |
| prehrane | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| anoreksija | 52 | 8 | 1 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| smanjenje težine | - | - | - | 39 | 2 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji oka | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| keratokonjunktivitis | 12 | 0 | 0 | - | - | - | veoma često |
| sicca | | | | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| konjunktivitis | 12 | <1 | 0 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Psihijatrijski | |
| poremećaji | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| depresija | - | - | - | 19 | 2 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | |
| sistema | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| neuropatija | - | - | - | 13 | 1 | <1 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| glavobolja | - | - | - | 15 | <1 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji plućnog | |
| sistema, grudi i | |
| sredogruđa | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| dispneja | 41 | 17 | 11 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| kašalj | 33 | 4 | 0 | 16 | 0 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | |
| digestivnog trakta | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| proliv** | 54 | 6 | <1 | 48 | 5 | <1 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| mučnina | 33 | 3 | 0 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| povraćanje | 23 | 2 | <1 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| stomatitis | 17 | <1 | 0 | 22 | <1 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| bol u abdomenu | 11 | 2 | <1 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| dispepsija | - | - | - | 17 | <1 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| flatulencija | - | - | - | 13 | 0 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| osip** | 75 | 8 | <1 | 69 | 5 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| svrab | 13 | <1 | 0 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| suva koža | 12 | 0 | 0 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| alopecija | - | - | - | 14 | 0 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | |
| reakcije na mjestu | |
| primjene | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| umor | 52 | 14 | 4 | 73 | 14 | 2 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| pireksija | - | - | - | 36 | 3 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| tremor | - | - | - | 12 | 0 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
* Teške infekcije, sa neutropenijom ili bez nje, obuhvatale su upalu
pluća, sepsu i celulitis.
** Može prouzrokovati dehidraciju, hipokalijemiju i insuficijenciju
bubrega.
*** Osipi su obuhvatali dermatitis acneiformis.
- Označava procenat ispod praga.
Tabela 2: Sažeti prikaz neželjenih dejstava na lijek prema kategoriji
učestalosti:
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Organski sistem | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| | | | | | |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do <1/10) | (≥1/1000 do | (≥1/10 000 do | (<1/10 000) |
| | | | <1/100) | <1/1000) | |
+====================+===============+====================+====================+====================+===================+
| Poremećaji oka | | - keratitis | - promjene na | | - ulceracije |
| | | | trepavicama² | | rožnjače |
| | | konjunktivitis¹ | | | |
| | | | | | - perforacije |
| | | | | | rožnjače |
| | | | | | |
| | | | | | - uveitis |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | - epistaksa | - intersticijalna | | |
| disajnog sistema, | | | bolest pluća | | |
| grudi i sredogruđa | | | (IBP)³ | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | - dijareja⁷ | gastrointestinalno | gastrointestinalne | | |
| gatrointestinalnog | | krvarenje^(4,7) | perforacije⁷ | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji jetre i | abnormalnosti | | | insuficijencija | |
| žuči | nalaza | | | jetre⁶ | |
| | testova | | | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | - osip | - alopecija | - hirzutizam | - sindrom | - |
| potkoćnog tkiva | | | | palmarno-plantarne | Stevens-Johnsonov |
| | | - suva koža¹ | - promjene na | eritrodizestezije | sindrom/toksična |
| | | | obrvama | | epidermalna |
| | | - paronihija | | | nekroliza⁷ |
| | | | - lomljivi i | | |
| | | - folikulitis | labavi nokti | | |
| | | | | | |
| | | - akne/akneiformni | - blaga reakcija | | |
| | | dermatitis | kože poput | | |
| | | | hiperpigmentacija | | |
| | | - kožne fisure | | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | - renalna | - nefritis¹ | | |
| i urinarnog | | insuficijencija¹ | | | |
| sistema | | | - proteinurija¹ | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
¹ U kliničkom ispitivanju PA.3.
² Uključujući rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje
trepavica.
³ Uključujući smrtne slučajeve, kod pacijenata koji su primali erlotinib
zbog liječenja nemikrocelularnog karcinoma pluća ili drugih
uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija je
uočena među pacijentima u Japanu (vidjeti dio 4.4).
⁴ U kliničkim ispitivanjima neki slučajevi povezani su sa istovremenom
primjenom varfarina, a neki sa istovremenom primjenom NSAIL (vidjeti dio
4.5).
⁵ Uključujući povišenje alanin aminotransferaze [ALT], aspartat
aminotransferaze [AST], bilirubina. Ona su bila vrlo česta u kliničkom
ispitivanju PA.3 i česta u ispitivanju BR.21. Uglavnom su bile blagog
ili umjerenog intenziteta, prolazne ili povezane sa metastazama u jetri.
⁶ Uključujući smrtne slučajeve. Tome su doprinosili faktori poput
postojeće bolesti jetre ili istovremeno uzimanje hepatotoksičnih ljekova
(vidjeti dio 4.4).
⁷ Uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Pojedinačna oralna doza erlotiniba do 1000 mg erlotiniba kod zdravih
osoba i do 1600 mg kod pacijenata oboljelih od raka dobro se podnosi.
Zdrave osobe su loše podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200
mg, i to poslije samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz tih
ispitivanja, uzimanjem većih doza od preporučenih može doći do ozbiljnih
neželjenih reakcija, kao što su dijareja, kožni osip i moguće povećana
aktivnost aminotransferaza jetre.
Zbrinjavanje
U slučaju sumnje na predoziranje, treba obustaviti primjenu lijeka
Inopran i započeti simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor protein kinaze
ATC kod: L01EB02
Mehanizam djelovanja
Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze, receptora za epidermalni faktor
rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (epidermal
growth factor receptor, EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno
inhibira intraćelijsku fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na
površini normalnih ćelija i ćelija raka. U pretkliničkim modelima,
inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili
njihove smrti.
EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i
proliferativnih signalnih puteva. Snažno blokirajuće djelovanje
erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju kod tumora pozitivnih na
EGFR mutaciju pripisuje se snažnom vezivanju erlotiniba na mjesto
vezivanja ATP-a u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usljed blokade nishodne
signalizacije, zaustavlja se proliferacija ćelija i indukuje smrt ćelija
unutrašnjim putem apoptoze. Na mišijim modelima sa pojačanom ekspresijom
ovih aktivirajućih mutacija EGFR, primijećena je regresija tumora.
Klinička efikasnost
Prva linija terapije nemikroćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) kod
pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primijenjen kao
monoterapija):
Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR
aktivirajućim mutacijama kod NSCLC potvrđena je u randomizovanoj,
otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena
na pacijentima bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim
NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nijesu primali
hemioterapiju ili bilo kakvu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju
uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domenu tirozin kinaze
na EGFR-u (deleciju egzona 19 ili mutaciju na egzonu 21). Pacijenti su
bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju erlotinib 150 mg dnevno ili
do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.
Primarni cilj je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival, PFS) prema procjeni istraživača. Rezultati
efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.
Slika 1. Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni istraživača u studiji ML20650 (EURTAC) (zaključni datum
prikupljanja podataka april 2012.)
[]
Tabela 3: Rezultati efikasnosti erlotiniba naspram hemioterapije u
ispitivanju ML20650 (EURTAC)
+---------------+----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | | Erlotinib | Hemioterapija | Koeficijent | p-vrijednost |
| | | | | hazardnosti | |
| | | | | | |
| | | | | (hazard | |
| | | | | ratio) (95% | |
| | | | | CI) | |
+===============+================+:=========:+:=============:+==============+==============+
| Unaprijed | | n=77 | n=76 | | |
| planirana | | | | | |
| međuanaliza | | | | | |
| (sa 35% | | | | | |
| podataka za | | | | | |
| OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=153) | | | | | |
| | | | | | |
| Podaci do: | | | | | |
| avgust 2010 | | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | Primarni cilj: | 9.4 | 5.2 | 0.42 | p<0.0001 |
| | | | | | |
| | preživljavanje | 10.4 | 5.4 | [0.27-0.64] | p=0.003 |
| | bez progresije | | | | |
| | bolesti (PFS, | | | 0.47 | |
| | medijana u | | | | |
| | mjesecima)* | | | [0.27-0.78] | |
| | | | | | |
| | Prema procjeni | | | | |
| | istraživača | | | | |
| | | | | | |
| | Nezavisna | | | | |
| | procjena** | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | Najbolja | 54.5% | 10.5% | | p<0.0001 |
| | ukupna stopa | | | | |
| | odgovora | | | | |
| | | | | | |
| | (CR/PR) | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | Ukupno | 22.9 | 18.8 | 0.80 | p=0.4170 |
| | preživljavanje | | | | |
| | (OS) (mjeseci) | | | [0.47-1.37] | |
+---------------+----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| Eksplorativna | | n=86 | n=87 | | |
| analiza | | | | | |
| | | | | | |
| (sa 40% | | | | | |
| podataka za | | | | | |
| OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=173) | | | | | |
| | | | | | |
| Podaci do: | | | | | |
| januar 2011 | | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | PFS (medijana | 9.7 | 5.2 | 0.37 | p<0.0001 |
| | u mjesecima), | | | | |
| | | | | [0.27-0.54] | |
| | Prema procjeni | | | | |
| | istraživača | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | Najbolja | 58.1% | 14.9% | | p<0.0001 |
| | ukupna stopa | | | | |
| | odgovora | | | | |
| | (CR/PR) | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | OS (mjeseci) | 19.3 | 19.5 | 1.04 | p=0.8702 |
| | | | | | |
| | | | | [0.65-1.68] | |
+---------------+----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| Dopunjena | | n=86 | n=87 | | |
| analiza | | | | | |
| | | | | | |
| (sa 62% | | | | | |
| podataka za | | | | | |
| OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=173) | | | | | |
| | | | | | |
| Podaci do: | | | | | |
| april 2012 | | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | PFS (medijana | 10.4 | 5.1 | 0.34 | p<0.0001 |
| | u mjesecima) | | | | |
| | | | | [0.23-0.49] | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | OS*** | 22.9 | 20.8 | 0.93 | p=0.7149 |
| | (mjeseci) | | | | |
| | | | | [0.64-1.36] | |
+---------------+----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
CR=kompletan odgovor; PR=parcijalan odgovor
* Primjećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti
** Ukupna stopa podudarnosti u ocjeni između istraživača i nezavisne
komisije (IRC) bila je 70%
*** Visoki procenat pacijenata (82%) iz grupe pacijenata na
hemioterapiji je prešao u nastavku terapije na inhibitore EGFR tirozin
kinaze i svi su oni, izuzev 2 pacijenta, nastavili liječenje
erlotinibom.
Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije
hemioterapije (erlotinib je primijenjen kao monoterapija):
Efikasnost i bezbjednost erlotiniba u terapiji održavanja nakon prve
linije hemioterapije NSCLC ispitivani su u randomizovanoj, dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija
sprovedena je na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim NSCLC kod kojih, nakon 4 ciklusa hemioterapije na bazi
platine, nije došlo do progresije bolesti. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 1:1 da dobijaju erlotinib 150 mg ili placebo,
oralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni cilj studije bio
je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) kod svih pacijenata.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku
ispitivanja su bile dobro uravnotežene u obje ispitivane grupe. U
studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa ECOG statusom >1 (engl.
Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), značajnim hepatičkim ili
bubrežnim komorbiditetima.
U ovoj studiji ukupna populacija ostvarila je korist u pogledu PFS kao
primarnog cilja studije (HR = 0,71; p < 0,0001) i OS kao sekundarnog
cilja studije (HR = 0,81; p = 0,0088). Međutim, najveća korist je
zapažena u unaprijed definisanoj eksplorativnoj analizi sprovedenoj na
pacijenatima sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n = 49), koja je pokazala
značajnu korist u pogledu PFS (HR = 0,10; 95% CI: 0,04 – 0,25; p <
0,0001), dok je HR za ukupno preživljavanje (OS) iznosio 0,83 (95% CI:
0,34 – 2,02). Šezdeset sedam posto (67%) pacijenata koji su primali
placebo iz podgrupe pozitivne na EGFR mutacije, primilo je i drugu ili
narednu liniju terapije inhibitorima tirozin kinaze EGFR (EGFR-TKI).
Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je na 643 pacijenta sa uznapredovalim
NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuću mutaciju (deleciju egzona
19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživjeli progresiju
bolesti nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine.
Cilj studije bio je poređenje ukupnog preživljavanja (engl. overall
survival, OS) uz erlotinib primijenjen u prvoj liniji terapije
održavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije
bolesti. Primarni cilj studije nije postignut. OS pri primjeni
erlotiniba kao prve linije terapije održavanja kod pacijenata čiji tumor
nije imao EGFR aktivirajuću mutaciju, nije bio superioran u odnosu na OS
ostvaren kada je erlotinib primjenjivan kao druga linija liječenja (HR =
1,02; 95% CI: 0,85 – 1,22; p = 0,82). Sekundarni cilj studije (PFS) nije
pokazao razliku između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR =
0,94; 95% CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).
Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena
erlotiniba za prvu liniju terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR
aktivirajućih mutacija.
Terapija NSCLC nakon neuspjeha primjene barem jednog hemioterapijskog
režima (erlotinib primjenjen kao monoterapija):
Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije
pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj
studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 pacijenta sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC poslije neuspjeha primjene barem
jednog hemioterapijskog režima. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1
da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno. Ciljevi
studije su uključivali ukupno preživljavanje, preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do
pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispneja i
bol), kao i bezbjednost terapije. Primarni cilj bio je preživljavanje.
Demografske karakteristike bile su dobro uravnotežene između dvije
grupe. Oko dvije trećine pacijenata činili su muškarci i otprilike jedna
trećina imala je prije početka ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern
Cooperative Oncology Group), a 9% pacijenata su imali početni ECOG
status 3. Devedeset tri procenta (93%), odnosno 92% svih pacijenata u
grupi koja je primala erlotinib, odnosno u grupi koja je primala
placebo, prethodno su primali terapiju koja je sadržala platinu, dok je
36%, odnosno 37% svih pacijenata prethodno primalo terapiju koja je
sadržala taksane.
Prilagođeni koeficijenat rizika (engl. adjusted hazard ratio, HR) za
smrtni ishod u grupi koja je primala erlotinib u odnosu na grupu koja je
primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI: 0,60 – 0,87) (p=0,001).
Procenat pacijenata koji su preživjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u grupi
koja je primala erlotinib i 21,5% u grupi koja je primala placebo.
Medijana ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala erlotinib
iznosila je 6,7 mjeseci (95% CI: 5,5 – 7,8 mjeseci), u poređenju sa 4,7
mjeseci u grupi koja je primala placebo (95% CI: 4,1 – 6,3 mjeseci).
Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podgrupama
pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod
pacijenata koji su imali performans status na početku liječenja (ECOG)
između 2 i 3 (HR=0,77; 95% CI: 0,6-1,0) ili od 0 do 1 (HR=0,73; 95% CI:
0,6-0,9), muškaraca (HR=0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili žena (HR=0,80; 95% CI
0,6-1,1), kod pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75; 95% CI 0,6-0,9)
ili kod starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), kod pacijenata
ranije podvrgnutih jednom terapijskom režimu (HR=0,76; 95% CI 0,6-1,0)
ili su imali više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95% CI
0,6-1,0), kod pacijenata bijele rase (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili
Azijskih pacijenata (HR=0,61; 95% CI 0,4-1,0), kod pacijenata sa
adenokarcinomom (HR=0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih
ćelija (HR=0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugačijim
histološkim nalazima (HR=1,04; 95% CI 0,7-1,5), kod pacijenata u
četvrtom stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95% CI
0,7-1,2), ili stadijumu bolesti < od četvrtog pri postavljanju dijagnoze
(HR=0,65; 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nijesu pušili imali su
daleko veću korist od terapije erlotinibom (HR preživljavanja =0,42; 95%
CI 0,28-0,64) u poređenju sa onima koji puše ili su ranije pušili
(HR=0,87; 95% CI 0,71-1,05).
Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR, koeficijent
rizika (HR, hazard ratio) bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za pacijente sa
EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95%CI 0,63-1,36) za pacijente sa EGFR
negativnim tumorima (definisano na osnovu imunohistohemije korištenjem
EGFR pharmDx kita i definisano EGFRnegativno kada postoji manje od 10%
bojenja tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim
EGFR statusom ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).
Srednje PFS iznosilo je 9,7 nedjelja u grupi koja je primala erlotinib
(95% CI, 8,4 do 12,4 nedjelje) u poređenju sa 8,0 nedjelja u grupi koja
je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedjelja).
Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) u grupi koja je primala erlotinib iznosila je
8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Prvih 330 pacijenata centralno je
procjenjivano (stopa odgovora 6,2%); 401 pacijenta procjenjivali su
istraživači (stopa odgovora 11,2%).
Srednje trajanje odgovora iznosilo je 34,3 nedjelje, i kretalo se u
rasponu između 9,7 do 57,6+ nedjelja. Procenat pacijenata koji su
ostvarili kompletan odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju
bolesti u grupi koja je primala erlotinib iznosio je 44,0%, a u grupi
koja je primala placebo 27,5% (p=0,004).
Prednost u preživljavanju sa erlotinibom primjećena je takođe kod
pacijenata koji nijesu postigli objektivan odgovor tumora (prema
RECIST). To je potvrđeno koeficijentom rizika (HR) za smrtni ishod od
0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor
bio stabilna bolest ili progresivna bolest.
Primjena erlotiniba dovela je do poboljšanja simptoma značajno
produžujući vrijeme do pogoršanja kašlja, dispneje i bola, u odnosu na
placebo.
U dvostrukom slijepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162,
CURRENTS), u kojem su se upoređivale dvije doze erlotiniba (300 mg
naspram 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrijednost 38
kutija-godina) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om u
drugoj liniji liječenja nakon neuspješne hemioterapije, doza erlotiniba
od 300 mg nije ostvarila dodatne korisne efekte na PFS u odnosu na
preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 nedjelja).
Sve sekundarne mjere ishoda efikasnosti bile su u skladu sa primarnom
mjerom ishoda, te nije opažena razlika za OS između bolesnika liječenih
erlotinibom u dozi od 300 mg na dan i onih koji su primali dozu od 150
mg na dan (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 – 1,32). Podaci o bezbjednosti za doze
od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su
primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje
incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje. Prema
podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist
liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300
mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.
Pacijenti u ovom ispitivanju nijesu birani na osnovu statusa EGFR
mutacije. Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.
Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom u
studiji PA.3):
Efikasnost i bezbjednost primjene erlotiniba u kombinaciji sa
gemcitabinom kao terapije prvog reda procjenjivani su u randomizovanoj,
dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim karcinomom
pankreasa. Pacijenti su randomizovani da primaju erlotinib ili placebo
jednom dnevno, kontinuiranim režimom doziranja, zajedno sa i.v.
gemcitabinom (1000 mg/m², ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43
tokom osmonedjeljnog ciklusa; ciklus 2 i sljedeći ciklusi - dani 1, 8 i
15 tokom četvoronedjeljnog ciklusa [podatke o odobrenoj dozi i režimu
doziranja za karcinom pankreasa pogledajte u Sažetku karakteristika
lijeka za gemcitabin]. Erlotinib ili placebo su uzimani oralno, jednom
dnevno, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarni cilj je bio ukupno preživljavanje (OS).
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod pacijenata na
početku ispitivanja bile su slične u obje terapijske grupe, u grupi koja
je primala erlotinib 100 mg i gemcitabin ili u grupi koja je primala
placebo i gemcitabin, osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bilo
nešto više žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin:
------------------------------------------------------------------------
Na početku ispitivanja Erlotinib Placebo
------------------------------------------------ ----------- -----------
Žene 51% 44%
Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0 31% 32%
Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1 51% 51%
Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2 17% 17%
Metastatska bolest na početku ispitivanja 77% 76%
------------------------------------------------------------------------
Preživljavanje je procjenjivano u populaciji predviđenoj za liječenje
(intent-to-treat) na osnovu podataka o preživljavanju prikupljenih tokom
praćenjem. Rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli (rezultati za grupu
pacijenata sa metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su
iz eksploratorne analize podgrupa).
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishod | Erlotinib | Placebo | Δ | Δ za CI | HR | HR za CI | p-vrijednost |
| | (mjeseci) | (mjeseci) | | | | | |
| | | | (mjeseci) | | | | |
+:==============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Ukupna populacija |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 6,4 | 6,0 | 0,41 | -0,54-1,64 | 0,82 | 0,69-0,98 | 0,028 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 8,8 | 7,6 | 1,16 | -0,05-2,34 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Populacija sa metastatskom bolešću |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 5,9 | 5,1 | 0,87 | -0,26-1,56 | 0,80 | 0,66-0,98 | 0,029 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 8,1 | 6,7 | 1,43 | 0,17-2,66 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Populacija sa lokalno uznapredovalom bolešću |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 8,5 | 8,2 | 0,36 | -2,43-2,96 | 0,93 | 0,65-1,35 | 0,713 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 10,7 | 10,5 | 0,19 | -2,43-2,69 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
[][]
Post hoc analiza pokazala je da su pacijenti sa povoljnim kliničkim
statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet bola, dobar kvalitet
života i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od terapije
erlotinibom. Korist uglavnom proizilazi iz prisutnosti slabog
intenziteta bola.
Post hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su primali
erlotinib i kod kojih se pojavio kožni osip imali duže ukupno
preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije razvio kožni
osip (medijana ukupnog preživljavanja 7,2 mjeseci u poređenju sa 5
mjeseci, HR: 0,61). Kod 90% pacijenata koji su primali erlotinib kožni
osip se razvio u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa bila je
10 dana.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze podnošenja rezultata
iz studija sa erlotinibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
indikacijama nemikroćelijski karcinom pluća i karcinom pankreasa
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Nakon oralne primjene maksimalni nivo erlotiniba u plazmi postiže se
poslije otprilike 4 časa. U studiji na zdravim dobrovoljcima dobijena je
procjena apsolutne bioraspoloživosti od 59%. Izloženost poslije oralne
primjene može se povećati uzimanjem hrane.
Distribucija:
Erlotinib ima srednji volumen distribucije od 232 l i distribuira se i u
tumorsko tkivo ljudi. U studiji sprovedenoj na 4 pacijenta (3 sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i 1 sa karcinomom larinksa)
koji su oralno primali dnevne doze od 150 mg erlotiniba, uzorci tumora
uzeti hirurškom ekscizijom devetog dana terapije pokazali su prosječnu
tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo
ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) zabilježenih
maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.
Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama
od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u
rasponu od 88 do 130%) zabilježenih maksimalnih koncentracija u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi
otprilike 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli
glikoprotein (AAG).
Biotransformacija:
Kod ljudi erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih
citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2.
Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima,
i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno učestvuje u metaboličkom klirensu
erlotiniba.
Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog
ili oba bočna lanca, poslije čega slijedi oksidacija do karboksilnih
kisjelina; 2) oksidacija acetilenskog dijela, poslije čega slijedi
hidroliza aril karboksilne kisjeline i 3) aromatična hidroksilacija
fenil-acetilenskog dijela. Primarni metaboliti erlotiniba OSI-420 i
OSI-413 dobijeni O-demetilacijom bilo kojeg bočnog lanca imaju aktivnost
uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo
tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10%
nivoa erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.
Eliminacija:
Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%),
dok se manji dio oralne doze eliminiše putem bubrega (približno 9%).
Manje od 2% oralno primjenjene doze izlučuje se u nepromijenjenom
obliku. Populaciona farmakokinetička analiza kod 591 pacijenta koji su
primali samo erlotinib pokazuje srednji prividni klirens od 4,47 l/sat
sa srednjim poluvremenom eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano
vrijeme do postizanja koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u
plazmi očekuje se u roku od 7 do 8 dana.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Pušači
Na osnovu farmakokinetičke populacione analize, nije primijećen klinički
značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosne dobi
pacijenata, tjelesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za
pacijente koji su povezani sa farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni
bilirubin u serumu, nivo alfa 1-kisjelog glikoproteina (AAG) i pušenje.
Povišene koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa
smanjenim klirensom erlotiniba. Nije jasno kakav je klinički značaj ovih
različitosti. Međutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa
erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji na zdravim
dobrovoljcima nepušačima i pušačima cigareta koji su primili pojedinačnu
dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina C_(max) je bila 1056
ng/ml kod nepušača i 689 ng/ml kod pušača, sa srednjim odnosom
vrijednosti kod pušača prema nepušačima 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9,
p=0,031). Geometrijska sredina AUC_(0-inf) iznosila je 18726 ng•h/ml kod
nepušača i 6718 ng•h/ml kod pušača, sa srednjim odnosom od 35,9% (95%
CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C_(24h) iznosila je
288 ng/ml kod nepušača i 34.8 ng/ml kod pušača uz srednji odnos od 12.1%
(95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).
U pivotalnom ispitivanju faze III NSCLC pušači su ostvarili najnižu
koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od 0,65
μg/ml (n=16) što je približno bilo dva puta manje od pacijenata koji su
bivši pušači ili koji nikad nijesu pušili (1,28 μg/ml, n=108). Ovaj
efekat praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u
plazmi. U ispitivanju faze I povećavanja doze kod pacijenata pušača sa
NSCLC, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je
proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza
erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg.
Najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od
300 mg u ovoj studiji kod bolesnika pušača bila je 1,22 μg/ml (n=17).
Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.
Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše
treba savjetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji
erlotinibom, budući da pušenje smanjuje koncentracije lijeka u plazmi.
Na osnovu farmakokinetičke populacione analize, čini se da je prisustvo
opioida povećalo izloženost za oko 11%.
Sprovedena je druga populaciona farmakokinetička analiza koja je
objedinila podatke o erlotinibu prikupljene na 204 pacijenta sa
karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta analiza
je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod
pacijenata sa karcinomom pankreasa bile veoma slične onima već viđenim u
prethodnoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nijesu otkriveni novi
efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo uticaja
na klirens erlotiniba u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje posebne studije kod pedijatrijskih pacijenata.
Starija populacija
Ne postoje posebne studije kod starijih pacijenata.
Oštećenje jetre
Erlotinib se primarno uklanja putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim
tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9),
geometrijska sredina AUC_(0-t) erlotiniba iznosila je 27000 ng•h/ml, a
C_(max) 805 ng/ml, u poređenju sa 29300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml kod
pacijenata sa odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući pacijente sa
primarnim karcinomom jetre ili metastazama u jetri. Iako je C_(max) bio
statistički značajno niži kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre,
ta razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o
uticaju teškog poremaćaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba.
U farmakokinetičkoj populacionoj analizi, povišene koncentracije ukupnog
bilirubina u serumu bile su povezane sa sporijim klirensom erlotiniba.
Oštećenje bubrega
Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri putem
bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje urinom. U
farmakokinetičkoj populacionoj analizi nije uočena klinički značajna
povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nijesu
dostupni podaci za pacijente čiji je klirens kreatinina manji od 15
ml/min.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti dugotrajnog uzimanja lijeka zapaženi na najmanje jednoj
životinjskoj vrsti ili u studiji uključivali su promjene na rožnjači
(atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i upala folikula, crvenilo i
alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima
(bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i
gastrointestinalnom traktu (odloženo pražnjenje želuca i dijareja).
Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, uglavnom
neutrofili, bili povećani. Kao posljedica liječenja došlo je i do
povećanja ALT, AST i bilirubina. Ovi efekti su zapaženi pri
izloženostima daleko nižim od klinički značajnih izloženosti.
Na osnovu mehanizma djelovanja, erlotinib ima potencijal za teratogeno
dejstvo. Podaci iz testova reproduktivne toksičnosti na pacovima i
kunićima u dozama koje su blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza
toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu toksičnost
(embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod
kunića) i razvojnu toksičnost (sporiji rast mladunaca i preživljavanje
pacova), ali nije bilo teratogenosti niti uticaja na plodnost. Ovi
efekti su zapaženi pri klinički značajnim izloženostima.
Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je
negativan. Dvogodišnja ispitivanja kancerogenosti erlotiniba sprovedena
na pacovima i miševima čije su izloženosti prelazile terapijske
izloženosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, bazirano na Cmax
i/ili AUC) dala su negativan rezultat.
Kod pacova je poslije UV zračenja primjećena blaga fototoksična reakcija
na koži.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Natrijum skrob glikolat tip A;
Magnezijum stearat (E470b).
Omotač tablete:
Polivinil alkohol (E1203);
Titanijum dioksid (E171)
Makrogol 3350 (E1521);
Talk (E553b);
Metakrilna kisjelina-etilakrilat kopolimer (1:1), tip A;
Natrijum hidrogenkarbonat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
48 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum – OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema specijalnih zahtjeva za odlaganje. Neiskorišteni lijek ili otpadni
materijal treba uništiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Inopran, 100 mg, film tableta, 30x100 mg: 2030/22/2412 - 2955
Inopran, 150 mg, film tableta, 30x150 mg: 2030/22/2413 - 2956
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Inopran, 100 mg, film tableta
Inopran, 150 mg, film tableta
INN: erlotinib
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Inopran, 100 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 100 mg erlotiniba (u obliku erlotinib
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 95,93 mg laktoza monohidrata.
Inopran, 150 mg, film tableta
Jedna film tableta sadrži 150 mg erlotiniba (u obliku erlotinib
hidrohlorida).
Pomoćna supstanca sa poznatim dejstvom:
Jedna film tableta sadrži 143,90 mg laktoza monohidrata.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Inopran, 100 mg, film tableta
Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele do svijetložute boje sa
utisnutom oznakom „100“ na jednoj strani. Prečnik tablete iznosi 8,9 mm
± 5 %.
Inopran, 150 mg, film tableta
Okrugle, bikonveksne film tablete, bijele do svijetložute boje sa
utisnutom oznakom „150“ na jednoj strani. Prečnik tablete iznosi 10,5 mm
± 5 %.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Nemikrocelularni karcinom pluća (Non-Small Cell Lung Cancer - NSCLC):
Lijek Inopran je indikovan kao terapija prve linije kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim ili metastatskim nemikrocelularnim karcinomom
pluća (NSCLC) sa EGFR aktivirajućim mutacijama.
Lijek Inopran je takođe indikovan za terapiju održavanja kod pacijenata
sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC sa EGFR aktivirajućim
mutacijama i stabilnom bolešću nakon prve linije hemioterapije koja nije
uključivala erlotinib (engl. switch maintenance).
Lijek Inopran je takođe indikovan za terapiju pacijenata sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC nakon neuspješnog liječenja
najmanje jednim hemioterapijskim protokolom. Kod pacijenata sa tumorima
bez EGFR aktivirajućih mutacija, lijek Inopran je indikovan kada se
druge opcije liječenja ne smatraju prikladnima.
Prilikom propisivanja lijeka Inopran treba uzeti u obzir faktore koji su
povezani sa produženim preživljavanjem.
Kod pacijenata sa tumorima koji ne eksprimiraju receptor za epidermalni
faktor rasta (EGFR-IHC negativni tumori) nije pokazana prednost u
preživljavanju niti drugi klinički značajni efekti terapije (vidjeti dio
5.1).
Karcinom pankreasa:
Lijek Inopran u kombinaciji sa gemcitabinom indikovan je za liječenje
pacijenata sa metastatskim karcinomom pankreasa.
Prilikom propisivanja lijeka Inopran treba uzeti u obzir faktore koji su
povezani sa produženim preživljavanjem (vidjeti dio 4.2 i 5.1).
Kod pacijenata sa lokalno uznapredovalom bolešću nije pokazano
produženje preživljavanja.
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Inopran treba da nadzire ljekar s iskustvom u primjeni
antineoplastičnih ljekova.
Doziranje
Pacijenti sa nemikrocelularnim karcinomom pluća (Non-Small Cell Lung
Cancer - NSCLC)
Treba sprovesti testiranje na EGFR mutacije u skladu sa odobrenim
indikacijama (vidjeti dio 4.1). Preporučena dnevna doza lijeka Inopran
iznosi 150 mg, a uzima se najmanje jedan sat prije ili dva sata poslije
unošenja hrane.
Pacijenti sa karcinomom pankreasa
Preporučena dnevna doza lijeka Inopran je 100 mg primjenjenih najmanje
jedan sat prije ili dva sata poslije unošenja hrane, u kombinaciji sa
gemcitabinom (pogledajte Sažetak karakteristika lijeka gemcitabina za
indikaciju karcinom pankreasa).
Kod pacijenata kod kojih se kožni osip ne razvije u prvih 4-8 nedjelja
terapije, dalji tretman lijekom Inopran treba ponovo procijeniti
(vidjeti dio 5.1).
Kada je neophodno podešavanje doze, dozu treba smanjivati za po 50 mg,
postepeno (vidjeti dio 4.4).
Lijek Inopran je dostupan u jačinama od 100 mg i 150 mg.
Istovremena upotreba supstrata i induktora ili inhibitora CYP3A4, može
da zahtijeva podešavanje doze (vidjeti dio 4.5).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre
Erlotinib se eliminiše hepatičkim metabolizmom i bilijarnom ekskrecijom.
Mada je izloženost erlotinibu kod pacijenata sa umjereno oštećenom
funkcijom jetre (Child-Pugh skor 7-9) bila slična kao kod pacijenata sa
normalnom funkcijom jetre, savjetuje se oprez prilikom primjene lijeka
Inopran kod pacijenata sa oštećenjem jetre. Ako se pojave ozbiljne
neželjene reakcije, treba razmotriti smanjenje doze ili prekid terapije
lijekom Inopran. Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nije
ispitivana kod pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre (AST/SGOT i
ALT/SGPT >5 x gornja granica normalnih vrijednosti). Ne preporučuje se
kod pacijenata sa teškim poremećajem funkcije jetre (vidjeti dio 5.2).
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega
Bezbjednost i efikasnost primjene erlotiniba nijesu ispitivani kod
pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega (koncentracija kreatinina u
serumu >1,5 puta veća od gornje granice normale). Na osnovu
farmakokinetičkih podataka, čini se da nije potrebno podešavanje doze
kod pacijenata sa blagim ili umjerenim oštećenjem bubrežne funkcije
(vidjeti dio 5.2). Ne preporučuje se primjena kod pacijenata sa teškim
oštećenjem funkcije bubrega.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama nijesu
ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se
primjena lijeka Inopran kod pedijatrijskih pacijenata.
Pušači
Pokazano je da pušenje cigareta smanjuje izloženost erlotinibu za 50% do
60%. Maksimalna doza podnošljivosti erlotiniba kod NSCLC pacijenta koji
su pušači je 300 mg. Kod pacijenata koji nastave pušiti cigarete, doza
od 300 mg u poređenju sa preporučenom dozom od 150 mg nije pokazala
bolju efikasnost u drugoj liniji liječenja nakon neuspješne
hemioterapije. Podaci o bezbjednosti doza od 300 mg i 150 mg bili su
uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba
zabilježeno je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske
bolesti pluća i dijareje. Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti
(vidjeti djelove 4.4, 4.5, 5.1 i 5.2).
Način primjene
Za peroralnu primjenu.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na erlotinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci
navedenih u dijelu 6.1.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Procjena statusa EGFR mutacija
Kada se razmatra primjena lijeka Inopran kao prve linije liječenja ili
terapije održavanja za lokalno uznapredovali ili metastatski NSCLC važno
je odrediti status EGFR mutacije.
Potrebno je provesti validiran, robustan, pouzdan i osjetljiv test koji
ima unaprijed određen prag za pozitivan rezultat i koji je dokazano
koristan za utvrđivanje statusa EGFR mutacije, koristeći ili tumorsku
DNK dobijenu iz uzorka tkiva ili cirkulišuću slobodnu DNK (cDNK)
dobijenu iz uzorka krvi (plazme), u składu sa lokalnom medicinskom
praksom.
Ako se sprovodi test plazmatske cfDNK i dobije negativan nalaz na
aktivirajuće mutacije, kad god je moguće treba sprovesti i test na
uzorku tumorskog tkiva zbog mogućeg lažno negativnog nalaza testa na
plazmatskom uzorku.
Pušači
Pušačima treba savjetovati da prestanu pušiti, jer je koncentracija
erlotiniba u plazmi pušača značajno manja u poređenju sa koncentracijom
erlotiniba kod nepušača. Stepen navedenog smanjenja vjerovatno je
klinički značajan (vidjeti djelove 4.2, 4.5, 5.1 i 5.2).
Intersticijalna bolest pluća
Slučajevi slični intersticijalnoj bolesti pluća (engl. interstitial lung
disease - ILD), uključujući i smrtni ishod, nijesu uobičajeni kod
pacijenata koji primaju erlotinib za liječenje nemikrocelularnog
karcinoma pluća (NSCLC), karcinoma pankreasa ili drugih uznapredovalih
solidnih tumora. U kliničkom ispitivanju BR.21 kod pacijenata sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća, incidenca pojave intersticijalne
bolesti pluća (0,8%) bila je ista i u grupi koja je primala placebo i u
grupama koje su primale erlotinib. U meta analizi randomizovanih
kontrolisanih kliničkih ispitivanja kod pacijenata sa NSCLC-om
(isključujući ispitivanja faze I i ispitivanja faze II sa jednom grupom,
jer nije bilo kontrolne grupe), incidencija događaja nalik IBP iznosila
je 0,9% uz erlotinib, u poređenju sa 0,4% kod pacijenata u kontrolnim
grupama. U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa karcinomom
pankreasa, incidencija pojave simptoma nalik intersticijskoj bolesti
pluća iznosila je 2,5% u grupi koja je primala erlotinib u kombinaciji
sa gemcitabinom, odnosno 0,4% u grupi liječenoj placebom u kombinaciji
sa gemcitabinom. Kod pacijenata za koje se sumnjalo da imaju simptome
slično IBP, prijavljeni su pneumonitis, radijacioni pneumonitis,
hipersenzitivni pneumonitis, intersticijalna pneumonija, intersticijalna
bolest pluća, obliterirajući bronhiolitis, plućna fibroza, akutni
respiratorni distres sindrom (ARDS), alveolitis i infiltracija pluća.
Simptomi su počeli da se javljaju od nekoliko dana do nekoliko mjeseci
od početka terapije erlotinibom. Učestali su bili i šumovi ili neki
potpomažući faktori, poput istovremene ili prethodne hemioterapije,
prethodne radijacione terapije, prethodno postojeće oštećenje plućnog
parenhima, metastatskog oboljenja pluća ili plućnih infekcija. Veća
incidencija IBP (oko 5% sa stopom smrtnosti od 1,5%) uočena je među
pacijentima u ispitivanjima sprovedenim u Japanu.
Kod pacijenata kod kojih se razviju akutni novi i/ili progresivni
neobjašnjivi plućni simptomi, kao što su dispneja, kašalj i povišena
tjelesna temperatura, treba odmah obustaviti terapiju lijekom Inopran,
dok se ne izvrši dijagnostička procjena. Pacijente koji se istovremeno
liječe erlotinibom i gemcitabinom treba pažljivo pratiti, usljed
mogućnosti razvoja toksičnosti sličnoj intersticijalnoj bolesti pluća.
Ako se utvrdi dijagnoza IBP, potrebno je prekinuti terapiju lijekom
Inopran i započeti odgovarajuće liječenje (vidjeti dio 4.8).
Dijareja, dehidracija, elektrolitni disbalans i bubrežna insuficijencija
Dijareja (uključujući veoma rijetke slučajeve sa fatalnim ishodom)
zabilježena je kod približno 50% pacijenata koji su koristili erlotinib,
a umjerenu ili tešku dijareju bilo je potrebno liječiti npr.
loperamidom. U nekim slučajevima potrebno je smanjiti dozu. U kliničkim
studijama doze su smanjene postupno za po 50 mg. Nijesu ispitani
slučajevi smanjenja doze za po 25 mg. U slučaju teške ili dugotrajne
dijareje, mučnine, anoreksije ili povraćanja praćenih dehidratacijom,
potrebno je obustaviti terapiju lijekom Inopran i preduzeti odgovarajuće
mjere za liječenje dehidracije (vidjeti dio 4.8). Zabilježeni su rijetki
slučajevi hipokalijemije i bubrežne insuficijencije (uključujući smrtne
slučajeve). Do nekih slučajeva došlo je nakon teške dehidratacije usljed
dijareje, povraćanja i/ili anoreksije, dok su neki uzroci nejasni zbog
istovremenog primanja hemioterapije. U težim ili dugotrajnijim
slučajevima dijareja ili stanjima koja dovode do dehidratacije, posebno
u grupama pacijenata sa dodatnim faktorima rizika (posebno istovremena
hemioterapija i primjena drugih ljekova, simptomi ili oboljenja ili
druga predisponirajuća stanja, uključujući i starije životno doba),
potrebno je prekinuti terapiju lijekom Inopran i preduzeti odgovarajuće
mjere za intenzivnu intravensku rehidrataciju pacijenta. Osim toga, kod
pacijenata kod kojih postoji rizik od dehidratacije, treba pratiti
funkciju bubrega i elektrolite u serumu, uključujući kalijum.
Hepatitis, insuficijencija jetre
Postoje izvještaji o rijetkim slučajevima insuficijencije jetre
(uključujući smrtne slučajeve) tokom primjene erlotiniba. Doprinoseći
faktori uključivali su prethodno postojeća oboljenja jetre ili
istovremenu primjenu hepatotoksičnih ljekova. Stoga, kod ovakvih
pacijenata, treba razmotriti redovno testiranje funkcije jetre. Terapiju
lijekom Inopran treba prekinuti ako su promjene funkcije jetre teške
(vidjeti dio 4.8). Ne preporučuje se primjena lijeka Inopran kod
pacijenata sa teškom disfunkcijom jetre.
Gastrointestinalna perforacija
Pacijenti koji primaju erlotinib imaju povećan rizik od razvoja
gastrointestinalne perforacije, koja je zapažena kao manje česta
(uključujući pojedine slučajeve sa smtnim ishodom). Pacijenti koji
istovremeno primaju antiangiogene ljekove, kortikosteroide, NSAIL i/ili
hemoterapiju baziranu na taksanima, ili koji u anamnezi imaju peptične
ulceracije ili divertikuloznu bolest, imaju povećan rizik. Primjenu
lijeka Inopran bi trebalo trajno prekinuti kod pacijenata kod kojih se
razvije gastrointestinalna perforacija (vidjeti dio 4.8).
Bulozne i eksfolijativne promjene na koži
Prijavljene su bulozne, eksfolijativne i vezikulozne promjene na koži,
uključujući vrlo rijetke slučajeve koji upućuju na Stevens-Johnson-ov
sindrom/toksičnu epidermalnu nekrolizu, koji su u nekim slučajevima
imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.8). Liječenje lijekom Inopran mora se
prekinuti ukoliko pacijent razvije teške bulozne, eksfolijativne ili
vezikulozne promjene na koži. Pacijente sa buloznim ili eksfolijativnim
promjenama na koži treba testirati na kožne infekcije i liječiti u
skladu sa lokalnim smjernicama.
Poremećaji oka
Pacijente sa znakovima i simptomima koji ukazuju na keratitis, poput
akutnog ili pogoršanja postojeće: upale oka, suzenja, osjetljivosti na
svjetlost, zamućenog vida, bola u oku i/ili crvenila oka, treba odmah
uputiti oftalmologu. Ukoliko se potvrdi dijagnoza ulceroznog keratitisa,
terapiju lijekom Inopran treba privremeno ili trajno prekinuti. U
slučaju da se postavi dijagnoza keratitisa, treba pažljivo razmotriti
koristi i rizike nastavka terapije. Potreban je oprez pri primjeni
lijeka Inopran kod pacijenata koji su ranije bolovali od keratitisa,
ulceroznog keratitisa ili težeg oblika suvog oka. Primjena kontaktnih
sočiva takođe je faktor rizika za pojavu keratitisa i ulceracija.
Prijavljeni su vrlo rijetki slučajevi perforacije rožnjače ili
ulceracije tokom primjene erlotiniba (vidjeti dio 4.8).
Interakcije sa drugim ljekovima
Snažni induktori CYP3A4 mogu da smanje efikasnost erlotiniba, dok snažni
inhibitori CYP3A4 mogu da dovedu do povećane toksičnosti. Stoga je
potrebno izbjegavati njihovu istovremenu primjenu sa lijekom Inopran
(vidjeti dio 4.5).
Ostali oblici interakcija
Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri pH
vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost u gornjim
djelovima gastrointestinalnog trakta, kao inhibitori protonske pumpe, H2
antagonisti i antacidi, mogu promijeniti rastvorljivost erlotiniba, a
time i njegovu bioraspoloživost. Povećanje doze erlotiniba pri
istovremenoj primjeni sa takvim ljekovima vjerovatno neće nadoknaditi
gubitak izloženosti lijeku. Treba izbjegavati kombinaciju erlotiniba i
inhibitora protonske pumpe. Efekti istovremene primjene erlotiniba sa H2
antagonistima i antacidima nijesu poznati, ali je moguće smanjenje
bioraspoloživosti. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu tih
kombinacija (vidjeti dio 4.5). Ako je primjena antacida nužna tokom
terapije lijekom Inopran, treba ih uzimati najmanje 4 sata prije odnosno
2 sata nakon dnevne doze lijeka Inopran.
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost erlotiniba u odobrenim indikacijama nijesu
ustanovljeni kod pacijenata mlađih od 18 godina. Ne preporučuje se
primjena lijeka Inopran kod pedijatrijskih pacijenata.
Pomoćne supstance
Tablete sadrže laktozu i ne smiju se primjenjivati kod pacijenata koji
boluju od rijetkih nasljednih poremećaja nepodnošenja galaktoze,
potpunim nedostatkom laktaze ili malapsorpcije glukoze-galaktoze.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Ispitivanja interakcija sprovedena su samo kod odraslih.
Erlotinib i drugi CYP supstrati
Erlotinib je snažan inhibitor CYP1A1 i umjereni inhibitor CYP3A4 i
CYP2C8, kao i snažan inhibitor glukuronidacije UGT1A1 in vitro.
Fiziološka važnost snažne inhibicije CYP1A1 nije poznata zbog veoma
ograničene ekspresije CYP1A1 u tkivima čovjeka.
Kada se erlotinib primjenjuje istovremeno sa ciprofloksacinom, umjerenim
CYP1A2 inhibitorom, raspoloživost erlotiniba (AUC) značajno se povećala
za 39%, dok nije uočena statistički značajna promjena vrijednosti
C_(max). Slično tome, raspoloživost aktivnog metabolita se povećala za
oko 60% (AUC) i 48% (C_(max)). Klinička važnost tog povećanja nije
utvrđena. Potreban je oprez ako se ciprofloksacin ili jaki CYP1A2
inibitori (npr. fluvoksamin) kombinuju sa erlotinibom. Ukoliko se
primjete neželjene reakcije vezane za erlotinib, doza erlotiniba se može
smanjiti.
Prethodna ili istovremena primjena erlotiniba nije uticala na klirens
prototipnih supstrata CYP3A4, midazolama i eritromicina, ali se čini da
je smanjilo oralnu bioraspoloživost midazolama za do 24%. U drugom
kliničkom ispitivanju pokazalo se da erlotinib ne utiče na
farmakokinetiku istovremeno primijenjenog CYP3A4/2C8 supstrata
paklitaksela. Stoga nije vjerovatan značajan uticaj na klirens ostalih
CYP3A4 supstrata.
Inhibicija glukuronidacije može dovesti do interakcije sa ljekovima koji
su supstrati UGT1A1 i koji se uklanjaju isključivo tim putem. Pacijenti
sa niskim nivoom ekspresije UGT1A1 ili genetskim poremećajima
glukuronidacije (npr. Gilbertova bolest) može doći do povećane
koncentracije bilirubina u serumu, pa je potreban oprez pri liječenju.
Erlotinib se kod ljudi metabolizuje u jetri putem hepatičkih citohroma,
kod ljudi prije svega CYP3A4 i nešto manje CYP1A2. Klirensu erlotiniba
potencijalno doprinosi i metabolizam izvan jetre, CYP3A4 u crijevima,
CYP1A1 u plućima i CYP1B1 u tumorskom tkivu. Potencijalne interakcije
mogu se pojaviti sa aktivnim supstancama koje se metabolizuju preko ovih
enzima ili su pak njihovi inhibitori ili induktori.
Jaki inhibitori CYP3A4 aktivnosti smanjuju metabolizam erlotiniba i
povećavaju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkom ispitivanju
pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba sa ketokonazolom (200 mg
oralno, dva puta na dan, tokom 5 dana), jakim inhibitorom CYP3A4, dovodi
do povećanja izlaganju erlotiniba (86% od AUC-a i 69% od C_(max)). Stoga
je potreban oprez prilikom kombinovanja erlotiniba sa jakim CYP3A4
inhibitorom, npr. azolnim antifungalnim ljekovima (tj. ketokonazolom,
itrakonazolom, vorikonazolom), inhibitorima proteaze, eritromicinom ili
klaritromicinom. Po potrebi se doza erlotiniba može smanjiti, posebno
ako se primijete znaci toksičnosti.
Jaki induktori CYP3A4 aktivnosti povećavaju metabolizam erlotiniba i
znatno smanjuju koncentraciju erlotiniba u plazmi. U kliničkim
ispitivanjima pokazalo se da istovremena primjena erlotiniba i
rifampicina (600 mg oralno, jednom dnevno, tokom 7 dana), jakog
induktora CYP3A4, dovodi do 69%-tnog smanjenja srednje vrijednosti AUC-a
erlotiniba. Istovremena primjena rifampicina sa jednom dozom erlotiniba
od 450 mg rezultirala je prosječnom izloženošću erlotinibu (AUC) od
57,5% raspoloživosti nakon jedne doze erlotiniba od 150 mg bez
rifampicina. Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu erlotiniba i
CYP3A4 induktora. Kod pacijenata kojima je potrebno istovremeno
liječenje lijekom Inopran i snažnim induktorom CYP3A4 poput rifampicina,
treba razmotriti povećanje doze na 300 mg pri čemu je potrebno paziti na
bezbjednost pacijenata (uključujući funkcije bubrega i jetre, kao i
elektrolite u serumu). Ukoliko se pokaže da pacijent dobro podnosi tu
kombinaciju u periodu dužem od 2 nedjelje, može se razmotriti dalje
povećanje doze na 450 mg uz daljnje pažljivo praćenje bezbjednosti
pacijenta. Smanjena raspoloživost može se pojaviti kod primjene
erlotiniba sa ostalim induktorima, npr. fenitoinom, karbamazepinom,
barbituratima ili kantarionom (Hypericum perforatum). Treba biti oprezan
kada se ove aktivne supstance kombinuju sa erlotinibom. Potrebno je
uzeti u obzir alternativne terapijske opcije koje nemaju jaku CYP3A4
induktivnu aktivnost.
Erlotinib i kumarinski antikoagulansi
Kod pacijenata koji su primali erlotinib prijavljene su interakcije sa
kumarinskim antikoagulansima, uključujući varfarin, koje su dovele do
povećanja INR-a (engl. International Normalized Ratio) i krvarenja koja
su u pojedinim slučajevima imala smrtni ishod. Pacijente koji uzimaju
kumarinske antikoagulanse potrebno je redovno pratiti i kontrolisati
bilo kakve promjene u protrombinskom vremenu ili INR-u.
Erlotinib i statini
Kombinacija erlotiniba i statina može da poveća rizik od razvoja
statinima indukovane miopatije, uključujući rabdomiolizu, što je rijetko
zapaženo.
Erlotinib i pušači
Rezultati ispitivanja farmakokinetičkih interakcija kod zdravih
ispitanika pušača i nepušača pokazuju da pušenje značajno smanjuje
AUC_(inf), C_(max) i koncentracije u plazmi mjereno nakon 24 sata (2.8,
1.5 odnosno 9 puta). Stoga pacijente koji puše treba savjetovati da
prestanu da puše što je ranije moguće prije započinjanja terapije
lijekom Inopran, jer u protivnom može doći do smanjenja koncentracije
lijeka u plazmi. Prema podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo
dokaza da je korist liječenja kod aktivnih pušača veća kod primjene više
doze erlotiniba (300 mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.
Podaci o bezbjednosti za doze od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi;
međutim, kod pacijenata koji su primali višu dozu erlotiniba zabilježeno
je brojčano povećanje incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i
dijareje (vidjeti djelove 4.2, 4.4, 5.1 i 5.2).
Erlotinib i inhibitori P-glikoproteina
Erlotinib je supstrat za P-glikoprotein (Pgp), koji je nosilac aktivne
supstance. Istovremena primjena Pgp inhibitora, npr. ciklosporina i
verapamila, može da dovede do izmijenjene distribucije i/ili eliminacije
erlotiniba. Posljedice takve interakcije za npr. toksična oštećenja
CNS-a još uvijek nijesu utvrđene. U takvim slučajevima potreban je
oprez.
Erlotinib i ljekovi koji mijenjaju pH vrijednost
Karakteristika erlotiniba je smanjena rastvorljivost pri pH
vrijednostima iznad 5. Ljekovi koji mjenjaju pH vrijednost u gornjim
djelovima gastrointestinalnog trakta mogu promijeniti rastvorljivost
erlotiniba, a time i njegovu bioraspoloživost. Istovremenom primjenom
erlotiniba i omeprazola, inhibitora protonske pumpe, došlo je do
smanjenja raspoloživosti erlotiniba [AUC] za 46% i maksimalne
koncentracije [C_(max)] za 61%. Nije bilo promjena vrijednosti T_(max),
niti poluvremena eliminacije. Istovremena primjena erlotiniba sa 300 mg
ranitidina, antagonista H2 receptora, smanjuje izloženost erlotinibu
[AUC] za 33% i maksimalne koncentracije [C_(max)] za 54%. Povećanje doze
erlotiniba pri istovremenoj primjeni sa takvim ljekovima vjerovatno neće
nadoknaditi gubitak izloženosti lijeku. Međutim, kada se erlotinib
primjenjuje načinom naizmjenično 2 sata prije ili 10 sati poslije
primjene ranitidina dva puta dnevno, izloženost erlotinibu se smanjuje
samo za [AUC] 15% i maksimalnu koncentraciju za [C_(max)] 17%. Nije
ispitan efekat antacida na resorpciju erlotiniba, ali može doći do
poremećaja resorpcije, što dovodi do nižih nivoa lijeka u plazmi. Treba
izbjegavati kombinaciju erlotiniba i inhibitora protonske pumpe. Ukoliko
je tokom terapije lijekom Inopran neophodna primjena antacida, treba ih
uzimati najmanje 4 sata prije ili 2 sata nakon primjene dnevne doze
lijeka Inopran. Ako je potrebno uzimati ranitidin, treba ga uzimati
načinom naizmjenično, npr. Inopran se mora uzimati najmanje 2 sata prije
ili 10 sati nakon primjene ranitidina.
Erlotinib i gemcitabin
U studiji faze Ib nijesu ustanovljeni značajni efekti gemcitabina na
farmakokinetiku erlotiniba, niti erlotiniba na farmakokinetiku
gemcitabina.
Erlotinib i karboplatin/paklitaksel
Erlotinib povećava koncentraciju platine. U kliničkom ispitivanju,
istovremena upotreba erlotiniba sa karboplatinom i paklitakselom dovela
je do povećanja ukupnog AUC₀₋₄₈ platine od 10.6%. Iako statistički
značajna, ova razlika se ne smatra klinički značajnom. U kliničkoj
praksi moguće je da postoje drugi kofaktori koji uzrokuju povećanu
izloženost karboplatinu, poput narušene funkcije bubrega. Nijesu uočeni
značajni efekti karboplatina ili paklitaksela na farmakokinetiku
erlotiniba.
Erlotinib i kapecitabin
Kapecitabin može da poveća koncentraciju erlotiniba. Kada je erlotinib
dat u kombinaciji sa kapecitabinom, došlo je do statistički značajnog
povećanja AUC-a erlotiniba i graničnog povećanja C_(max) u poređenju sa
vrijednostima uočenim u drugoj studiji u kojoj je erlotinib primjenjivan
samostalno. Nije bilo značajnog uticaja erlotiniba na farmakokinetiku
kapecitabina.
Erlotinib i inhibitori proteazoma
Zbog njihovog mehanizma djelovanja, može se očekivati da uticaj
inhibitora proteazoma, uključujući bortezomib, na efekat inhibitora EGFR
(epidermal growth factor receptor), uključujući erlotinib. Taj uticaj
podržavaju ograničeni klinički podaci i pretklinička ispitivanja koja
pokazuju degradaciju EGFR djelovanjem proteazoma.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Ženama u reproduktivnom periodu se mora savjetovati da izbjegavaju
trudnoću za vrijeme terapije lijekom Inopran. Za vrijeme liječenja
trebalo bi koristiti odgovarajuću kontracepciju i sa njom nastaviti
najmanje 2 nedjelje po završetku ove terapije. Terapiju kod trudnica
treba nastaviti samo ako je potencijalna korist za majku veća od rizika
po fetus.
Plodnost
Ispitivanja na životinjama nijesu pokazala znake smanjene plodnosti.
Međutim, štetan uticaj na plodnost se ne može isključiti, jer su studije
na životinjama pokazale uticaj na reproduktivne parametre (vidjeti dio
5.3). Mogući rizik za čovjeka nije poznat.
Trudnoća
Nema dostupnih podataka o primjeni erlotiniba kod trudnica. Studije na
životinjama nijesu pokazale znake teratogenosti ili abnormalnosti pri
porođaju. Međutim, štetan uticaj na trudnoću se ne može isključiti,
pošto su studije na pacovima i kunićima pokazale povećanu embrio/fetalnu
smrtnost (vidjeti dio 5.3). Potencijalni rizik za ljude nije poznat.
Dojenje
Nije poznato da li se erlotinib izlučuje u majčino mlijeko. Nijesu
sprovedena ispitivanja koja bi ocijenila uticaj erlotiniba na
proizvodnju mlijeka ili njegovu prisutnost u majčinom mlijeku. Budući da
potencijalna opasnost za odojče nije poznata, majke je potrebno
savjetovati da ne doje za vrijeme primjene erlotiniba i još najmanje 2
nedjelje nakon posljednje doze lijeka.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Nijesu sprovedene studije o uticaju na sposobnost upravljanja motornim
vozilima i rada na mašinama, ali se erlotinib ne povezuje sa smanjenjem
mentalnih sposobnosti.
4.8. Neželjena dejstva
Ocjena bezbjednosti erlotiniba temelji se na podacima prikupljenima u
više od 1500 pacijenata liječenih najmanje jednom dozom erlotiniba od
150 mg u monoterapiji i više od 300 pacijenata koji su primali erlotinib
u dozi od 100 mg ili 150 mg u kombinaciji sa gemcitabinom.
Incidencija neželjenih dejstava lijeka prijavljenih u kliničkim
ispitivanjima kod primjene erlotiniba u monoterapiji ili u kombinaciji
sa hemioterapijom sažeto je prikazana u Tabeli 1 prema stepenu
toksičnosti u skladu sa Zajedničkim kriterijumima toksičnosti
Nacionalnog instituta za kancer (National Cancer Institute-Common
Toxicity Criteria, NCI-CTC). Navedena su neželjena dejstva koja su
prijavljena kod najmanje 10% pacijenata (u grupi liječenoj erlotinibom)
i koje su se javljale češće (≥3%) kod pacijenata liječenih erlotinibom
nego u uporednoj grupi. Ostala neželjena dejstva, uključujući ona iz
drugih ispitivanja, sažeto su prikazana u Tabeli 2.
Neželjena dejstva lijeka iz kliničkih ispitivanja (Tabela 1) navedena su
prema MedDRA klasifikaciji sistema organa. Pripadajuće kategorije
učestalosti za svako neželjeno dejstvo zasniva se na sljedećim
kategorijama: veoma često (≥1/10), često (≥1/100 i <1/10), povremeno
(≥1/1000 i <1/100), rijetko (≥1/10 000 i <1/1000), vrlo rijetko (<1/10
000).
Unutar svake kategorije učestalosti, neželjena dejstva su prikazana po
opadajućem nizu prema ozbiljnosti.
Nemikrocelularni karcinom pluća (primjena erlotiniba kao monoterapije):
Prva linija liječenja pacijenata sa mutacijama EGFR-a
U ispitivanju ML20650 – otvorenom, randomizovanom ispitivanju faze III
sprovedenom na 154 pacijenta, bezbjednost erlotiniba u prvoj liniji
liječenja pacijenata sa NSCLC-om i aktivirajućim mutacijama EGFR-a
ocijenjena je kod 75 pacijenata; nijesu uočeni novi bezbjednosni signali
kod tih pacijenata.
Najčešća neželjena dejstva lijeka primijećena kod pacijenata liječenih
erlotinibom u ispitivanju ML20650 bili su osip i dijareja (bilo kog
stepena kod 80%, odnosno 57% pacijenata), koji su većinom bili stepena
težine 1/2 i mogli su se zbrinuti bez medicinske intervencije. Osip i
dijareja stepena 3 javili su se u 9%, odnosno 4% pacijenata. Nije
zabiljležen osip ni dijareja stepena 4. I osip i dijareja doveli su do
prekida liječenja erlotinibom u 1% pacijenata. Prilagođavanje doze
(privremeni prekid primjene ili smanjenje doze) zbog osipa i dijareje
bilo je potrebno kod 11%, odnosno 7% pacijenata.
Terapija održavanja
U druge dvije dvostruko slijepe, randomizovane, placebo kontrolisane
studije faze III - BO 18192 (SATURN) i BO25460 (IUNO) erlotinib je
primjenjivan kao terapija održavanja nakon prve linije hemioterapije.
Ove studije su sprovedene na ukupno 1532 pacijenta sa uznapredovalim,
rekurentnim ili metastatskim NSCLC-om poslije primjene prve linije
standardne hemioterapije na bazi platine. Nijesu uočeni novi
bezbjednosni signali.
Najčešće neželjene reakcije uočene kod pacijenata liječenih erlotinibom
u studijama BO18192 i BO25460 bile su osip (BO18192 – bilo kog stepena:
49,2%; stepena 3: 6,0%; BO25460 – bilo kog stepena; 39,4%; stepena 3:
5,0%) i dijareja (BO18192 – bilo kog stepena; 20,3%; stepena 3; 1,8%;
BO25460 – bilo kog stepena: 24,2%, stepena 3: 2,5%). Ni u jednom od ta
dva ispitivanja nijesu primijećeni ni osip, ni dijareja stepena 4. Osip
i dijareja su bili uzrok obustavljanja terapije erlotinibom kod 1%,
odnosno <1% pacijenata u studiji BO18192, dok u studiji BO25460 nijednom
pacijentu terapija nije bila obustavljena zbog osipa ili dijareje.
Prilagođavanje doze (privremeni prekidi ili smanjenja doze) zbog osipa i
dijareje bile su potrebne kod 8.3%, odnosno 3% pacijenata u studiji
BO18192 i kod 5,6%, odnosno 2,8% pacijenata u studiji BO25460.
Druga i daljnje linije liječenja
U randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (BR.21; erlotinib kao druga
linija terapije), najčešće prijavljena neželjena dejstva bila su osip
(75%) i dijareja (54%). Neželjena dejstva su bila najčešće gradusa 1/2,
te ih je moguće otkloniti bez upotrebe ljekova. Osip i dijareja gradusa
3/4 zapaženi su u 9%, odnosno 6% pacijenata koji su uzimali erlotinib, a
oba neželjena dejstva su dovela do obustavljanja terapije kod 1%
pacijenata. Smanjenje doze zbog osipa i dijareje bilo je potrebno kod
6%, odnosno 1% pacijenata. U studiji BR.21 pokazalo se da je srednje
vrijeme do pojave osipa bilo 8 dana, a srednje vrijeme do pojave
dijareje 12 dana.
Uopšteno, kožni osip se manifestuje kao blagi do umjereni eritematozni i
papulopustulozni osip, koji se može pojaviti ili pogoršati na djelovima
tijela koji su izloženi suncu. Za pacijente koji su izloženi suncu,
poželjna je zaštitna odjeća i/ili upotreba sredstva za zaštitu od sunca
(npr. koji sadrže minerale).
Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom):
Najčešća neželjena dejstva u centralnom ispitivanju PA.3 kod pacijenata
sa karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib 100 mg u kombinaciji
sa gemcitabinom bila su umor, osip i dijareja. U grupi koja je primala
erlotinib i gemcitabin osip i dijareja stepena 3/4 prijavljeni su kod 5%
pacijenata. Srednje vrijeme do pojave osipa i dijareje iznosilo je 10,
odnosno 15 dana. Kod 2% pacijenata koji su primali erlotinib i
gemcitabin zbog osipa i dijareje doza se morala smanjiti, a kod 1%
pacijenata ispitivanje je prekinuto.
Tabela 1: Neželjena dejstva koja su se javila kod ≥10% pacijenata u
ispitivanjima BR.21 (liječenih lijekom erlotinib) i PA.3 (liječenih
erlotinibom i gemcitabinom) i neželjena dejstva koja su se javljala
češće (≥3%) nego uz placebo u ispitivanjima BR.21 (liječenje
erlotinibom) i PA.3 (liječenje erlotinibom i gemcitabinom).
+----------------------+-----------------------------------------+-----------------------------------------+-------------+
| | Erlotinib (BR.21) | Erlotinib (PA.3) | Kategorija |
| | | | najveće |
| | N = 485 | N = 259 | učestalosti |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| NCI-CTC stupanj | Bilo koji | 3 | 4 | Bilo koji | 3 | 4 | |
| | stepen | | | stepen | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+ |
| MedDRA preporučeni | % | % | % | % | % | % | |
| izraz | | | | | | | |
+======================+:============+:============+:============+:============+:============+:============+:============+
| Infekcije i | |
| infestacije | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| infekcije* | 24 | 4 | 0 | 31 | 3 | <1 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | |
| metabolizma i | |
| prehrane | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| anoreksija | 52 | 8 | 1 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| smanjenje težine | - | - | - | 39 | 2 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji oka | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| keratokonjunktivitis | 12 | 0 | 0 | - | - | - | veoma često |
| sicca | | | | | | | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| konjunktivitis | 12 | <1 | 0 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Psihijatrijski | |
| poremećaji | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| depresija | - | - | - | 19 | 2 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji nervnog | |
| sistema | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| neuropatija | - | - | - | 13 | 1 | <1 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| glavobolja | - | - | - | 15 | <1 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji plućnog | |
| sistema, grudi i | |
| sredogruđa | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| dispneja | 41 | 17 | 11 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| kašalj | 33 | 4 | 0 | 16 | 0 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji | |
| digestivnog trakta | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| proliv** | 54 | 6 | <1 | 48 | 5 | <1 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| mučnina | 33 | 3 | 0 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| povraćanje | 23 | 2 | <1 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| stomatitis | 17 | <1 | 0 | 22 | <1 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| bol u abdomenu | 11 | 2 | <1 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| dispepsija | - | - | - | 17 | <1 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| flatulencija | - | - | - | 13 | 0 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Poremećaji kože i | |
| potkožnog tkiva | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| osip** | 75 | 8 | <1 | 69 | 5 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| svrab | 13 | <1 | 0 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| suva koža | 12 | 0 | 0 | - | - | - | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| alopecija | - | - | - | 14 | 0 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| Opšti poremećaji i | |
| reakcije na mjestu | |
| primjene | |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| umor | 52 | 14 | 4 | 73 | 14 | 2 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| pireksija | - | - | - | 36 | 3 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
| tremor | - | - | - | 12 | 0 | 0 | veoma često |
+----------------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+-------------+
* Teške infekcije, sa neutropenijom ili bez nje, obuhvatale su upalu
pluća, sepsu i celulitis.
** Može prouzrokovati dehidraciju, hipokalijemiju i insuficijenciju
bubrega.
*** Osipi su obuhvatali dermatitis acneiformis.
- Označava procenat ispod praga.
Tabela 2: Sažeti prikaz neželjenih dejstava na lijek prema kategoriji
učestalosti:
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Organski sistem | Veoma često | Često | Povremeno | Rijetko | Veoma rijetko |
| | | | | | |
| | (≥1/10) | (≥1/100 do <1/10) | (≥1/1000 do | (≥1/10 000 do | (<1/10 000) |
| | | | <1/100) | <1/1000) | |
+====================+===============+====================+====================+====================+===================+
| Poremećaji oka | | - keratitis | - promjene na | | - ulceracije |
| | | | trepavicama² | | rožnjače |
| | | konjunktivitis¹ | | | |
| | | | | | - perforacije |
| | | | | | rožnjače |
| | | | | | |
| | | | | | - uveitis |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | | - epistaksa | - intersticijalna | | |
| disajnog sistema, | | | bolest pluća | | |
| grudi i sredogruđa | | | (IBP)³ | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji | - dijareja⁷ | gastrointestinalno | gastrointestinalne | | |
| gatrointestinalnog | | krvarenje^(4,7) | perforacije⁷ | | |
| sistema | | | | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji jetre i | abnormalnosti | | | insuficijencija | |
| žuči | nalaza | | | jetre⁶ | |
| | testova | | | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | - osip | - alopecija | - hirzutizam | - sindrom | - |
| potkoćnog tkiva | | | | palmarno-plantarne | Stevens-Johnsonov |
| | | - suva koža¹ | - promjene na | eritrodizestezije | sindrom/toksična |
| | | | obrvama | | epidermalna |
| | | - paronihija | | | nekroliza⁷ |
| | | | - lomljivi i | | |
| | | - folikulitis | labavi nokti | | |
| | | | | | |
| | | - akne/akneiformni | - blaga reakcija | | |
| | | dermatitis | kože poput | | |
| | | | hiperpigmentacija | | |
| | | - kožne fisure | | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega | | - renalna | - nefritis¹ | | |
| i urinarnog | | insuficijencija¹ | | | |
| sistema | | | - proteinurija¹ | | |
+--------------------+---------------+--------------------+--------------------+--------------------+-------------------+
¹ U kliničkom ispitivanju PA.3.
² Uključujući rast trepavica prema oku, pojačan rast i zadebljanje
trepavica.
³ Uključujući smrtne slučajeve, kod pacijenata koji su primali erlotinib
zbog liječenja nemikrocelularnog karcinoma pluća ili drugih
uznapredovalih solidnih tumora (vidjeti dio 4.4). Veća incidencija je
uočena među pacijentima u Japanu (vidjeti dio 4.4).
⁴ U kliničkim ispitivanjima neki slučajevi povezani su sa istovremenom
primjenom varfarina, a neki sa istovremenom primjenom NSAIL (vidjeti dio
4.5).
⁵ Uključujući povišenje alanin aminotransferaze [ALT], aspartat
aminotransferaze [AST], bilirubina. Ona su bila vrlo česta u kliničkom
ispitivanju PA.3 i česta u ispitivanju BR.21. Uglavnom su bile blagog
ili umjerenog intenziteta, prolazne ili povezane sa metastazama u jetri.
⁶ Uključujući smrtne slučajeve. Tome su doprinosili faktori poput
postojeće bolesti jetre ili istovremeno uzimanje hepatotoksičnih ljekova
(vidjeti dio 4.4).
⁷ Uključujući smrtne slučajeve (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Pojedinačna oralna doza erlotiniba do 1000 mg erlotiniba kod zdravih
osoba i do 1600 mg kod pacijenata oboljelih od raka dobro se podnosi.
Zdrave osobe su loše podnijele ponovljenu dvostruku dnevnu dozu od 200
mg, i to poslije samo nekoliko dana doziranja. Na osnovu podataka iz tih
ispitivanja, uzimanjem većih doza od preporučenih može doći do ozbiljnih
neželjenih reakcija, kao što su dijareja, kožni osip i moguće povećana
aktivnost aminotransferaza jetre.
Zbrinjavanje
U slučaju sumnje na predoziranje, treba obustaviti primjenu lijeka
Inopran i započeti simptomatsku terapiju.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antineoplastici, inhibitor protein kinaze
ATC kod: L01EB02
Mehanizam djelovanja
Erlotinib je inhibitor tirozin kinaze, receptora za epidermalni faktor
rasta/humanog receptora za epidermalni faktor rasta tipa 1 (epidermal
growth factor receptor, EGFR poznat i kao HER1). Erlotinib snažno
inhibira intraćelijsku fosforilaciju EGFR. EGFR je eksprimiran na
površini normalnih ćelija i ćelija raka. U pretkliničkim modelima,
inhibicija EGFR fosfotirozina dovodi do zastoja u rastu ćelija i/ili
njihove smrti.
EGFR mutacije mogu dovesti do konstitutivne aktivacije antiapoptotskih i
proliferativnih signalnih puteva. Snažno blokirajuće djelovanje
erlotiniba na EGFR-om posredovanu signalizaciju kod tumora pozitivnih na
EGFR mutaciju pripisuje se snažnom vezivanju erlotiniba na mjesto
vezivanja ATP-a u mutiranom domenu EGFR kinaze. Usljed blokade nishodne
signalizacije, zaustavlja se proliferacija ćelija i indukuje smrt ćelija
unutrašnjim putem apoptoze. Na mišijim modelima sa pojačanom ekspresijom
ovih aktivirajućih mutacija EGFR, primijećena je regresija tumora.
Klinička efikasnost
Prva linija terapije nemikroćelijskog karcinoma pluća (NSCLC) kod
pacijenata sa aktivirajućim mutacijama EGFR (erlotinib primijenjen kao
monoterapija):
Efikasnost erlotiniba u prvoj liniji terapije pacijenata sa EGFR
aktivirajućim mutacijama kod NSCLC potvrđena je u randomizovanoj,
otvorenoj studiji faze III (ML20650, EURTAC). Ova studija je sprovedena
na pacijentima bijele rase sa metastatskim ili lokalno uznapedovalim
NSCLC-om (stadijum IIIB i IV) koji prethodno nijesu primali
hemioterapiju ili bilo kakvu sistemsku antitumorsku terapiju za svoju
uznapredovalu bolest, a koji su imali mutacije u domenu tirozin kinaze
na EGFR-u (deleciju egzona 19 ili mutaciju na egzonu 21). Pacijenti su
bili randomizovani u odnosu 1:1 da primaju erlotinib 150 mg dnevno ili
do 4 ciklusa dvostruke hemioterapije na bazi platine.
Primarni cilj je bio preživljavanje bez progresije bolesti (engl.
progression-free survival, PFS) prema procjeni istraživača. Rezultati
efikasnosti su sažeto prikazani u Tabeli 5.
Slika 1. Kaplan-Meierova kriva preživljavanja bez progresije bolesti
prema procjeni istraživača u studiji ML20650 (EURTAC) (zaključni datum
prikupljanja podataka april 2012.)
[]
Tabela 3: Rezultati efikasnosti erlotiniba naspram hemioterapije u
ispitivanju ML20650 (EURTAC)
+---------------+----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | | Erlotinib | Hemioterapija | Koeficijent | p-vrijednost |
| | | | | hazardnosti | |
| | | | | | |
| | | | | (hazard | |
| | | | | ratio) (95% | |
| | | | | CI) | |
+===============+================+:=========:+:=============:+==============+==============+
| Unaprijed | | n=77 | n=76 | | |
| planirana | | | | | |
| međuanaliza | | | | | |
| (sa 35% | | | | | |
| podataka za | | | | | |
| OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=153) | | | | | |
| | | | | | |
| Podaci do: | | | | | |
| avgust 2010 | | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | Primarni cilj: | 9.4 | 5.2 | 0.42 | p<0.0001 |
| | | | | | |
| | preživljavanje | 10.4 | 5.4 | [0.27-0.64] | p=0.003 |
| | bez progresije | | | | |
| | bolesti (PFS, | | | 0.47 | |
| | medijana u | | | | |
| | mjesecima)* | | | [0.27-0.78] | |
| | | | | | |
| | Prema procjeni | | | | |
| | istraživača | | | | |
| | | | | | |
| | Nezavisna | | | | |
| | procjena** | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | Najbolja | 54.5% | 10.5% | | p<0.0001 |
| | ukupna stopa | | | | |
| | odgovora | | | | |
| | | | | | |
| | (CR/PR) | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | Ukupno | 22.9 | 18.8 | 0.80 | p=0.4170 |
| | preživljavanje | | | | |
| | (OS) (mjeseci) | | | [0.47-1.37] | |
+---------------+----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| Eksplorativna | | n=86 | n=87 | | |
| analiza | | | | | |
| | | | | | |
| (sa 40% | | | | | |
| podataka za | | | | | |
| OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=173) | | | | | |
| | | | | | |
| Podaci do: | | | | | |
| januar 2011 | | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | PFS (medijana | 9.7 | 5.2 | 0.37 | p<0.0001 |
| | u mjesecima), | | | | |
| | | | | [0.27-0.54] | |
| | Prema procjeni | | | | |
| | istraživača | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | Najbolja | 58.1% | 14.9% | | p<0.0001 |
| | ukupna stopa | | | | |
| | odgovora | | | | |
| | (CR/PR) | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | OS (mjeseci) | 19.3 | 19.5 | 1.04 | p=0.8702 |
| | | | | | |
| | | | | [0.65-1.68] | |
+---------------+----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| Dopunjena | | n=86 | n=87 | | |
| analiza | | | | | |
| | | | | | |
| (sa 62% | | | | | |
| podataka za | | | | | |
| OS) | | | | | |
| | | | | | |
| (n=173) | | | | | |
| | | | | | |
| Podaci do: | | | | | |
| april 2012 | | | | | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | PFS (medijana | 10.4 | 5.1 | 0.34 | p<0.0001 |
| | u mjesecima) | | | | |
| | | | | [0.23-0.49] | |
| +----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
| | OS*** | 22.9 | 20.8 | 0.93 | p=0.7149 |
| | (mjeseci) | | | | |
| | | | | [0.64-1.36] | |
+---------------+----------------+-----------+---------------+--------------+--------------+
CR=kompletan odgovor; PR=parcijalan odgovor
* Primjećeno je 58%-tno smanjenje rizika od progresije bolesti ili smrti
** Ukupna stopa podudarnosti u ocjeni između istraživača i nezavisne
komisije (IRC) bila je 70%
*** Visoki procenat pacijenata (82%) iz grupe pacijenata na
hemioterapiji je prešao u nastavku terapije na inhibitore EGFR tirozin
kinaze i svi su oni, izuzev 2 pacijenta, nastavili liječenje
erlotinibom.
Terapija održavanja kod pacijenata sa NSCLC nakon prve linije
hemioterapije (erlotinib je primijenjen kao monoterapija):
Efikasnost i bezbjednost erlotiniba u terapiji održavanja nakon prve
linije hemioterapije NSCLC ispitivani su u randomizovanoj, dvostruko
slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji (BO18192, SATURN). Ova studija
sprovedena je na 889 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili
metastatskim NSCLC kod kojih, nakon 4 ciklusa hemioterapije na bazi
platine, nije došlo do progresije bolesti. Pacijenti su bili
randomizovani u odnosu 1:1 da dobijaju erlotinib 150 mg ili placebo,
oralno, jednom dnevno do progresije bolesti. Primarni cilj studije bio
je PFS (preživljavanje bez progresije bolesti) kod svih pacijenata.
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti na početku
ispitivanja su bile dobro uravnotežene u obje ispitivane grupe. U
studiju nijesu bili uključeni pacijenti sa ECOG statusom >1 (engl.
Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG), značajnim hepatičkim ili
bubrežnim komorbiditetima.
U ovoj studiji ukupna populacija ostvarila je korist u pogledu PFS kao
primarnog cilja studije (HR = 0,71; p < 0,0001) i OS kao sekundarnog
cilja studije (HR = 0,81; p = 0,0088). Međutim, najveća korist je
zapažena u unaprijed definisanoj eksplorativnoj analizi sprovedenoj na
pacijenatima sa EGFR aktivirajućim mutacijama (n = 49), koja je pokazala
značajnu korist u pogledu PFS (HR = 0,10; 95% CI: 0,04 – 0,25; p <
0,0001), dok je HR za ukupno preživljavanje (OS) iznosio 0,83 (95% CI:
0,34 – 2,02). Šezdeset sedam posto (67%) pacijenata koji su primali
placebo iz podgrupe pozitivne na EGFR mutacije, primilo je i drugu ili
narednu liniju terapije inhibitorima tirozin kinaze EGFR (EGFR-TKI).
Studija BO25460 (IUNO) sprovedena je na 643 pacijenta sa uznapredovalim
NSCLC čiji tumori nisu imali EGFR aktivirajuću mutaciju (deleciju egzona
19 ili mutaciju L858R na egzonu 21) i koji nisu doživjeli progresiju
bolesti nakon četiri ciklusa hemioterapije na bazi platine.
Cilj studije bio je poređenje ukupnog preživljavanja (engl. overall
survival, OS) uz erlotinib primijenjen u prvoj liniji terapije
održavanja u odnosu na OS kod primjene erlotiniba u trenutku progresije
bolesti. Primarni cilj studije nije postignut. OS pri primjeni
erlotiniba kao prve linije terapije održavanja kod pacijenata čiji tumor
nije imao EGFR aktivirajuću mutaciju, nije bio superioran u odnosu na OS
ostvaren kada je erlotinib primjenjivan kao druga linija liječenja (HR =
1,02; 95% CI: 0,85 – 1,22; p = 0,82). Sekundarni cilj studije (PFS) nije
pokazao razliku između erlotiniba i placeba u terapiji održavanja (HR =
0,94; 95% CI: 0,80 – 1,11; p = 0,48).
Na osnovu podataka iz studije BO25460 (IUNO), ne preporučuje se primjena
erlotiniba za prvu liniju terapije održavanja kod pacijenata bez EGFR
aktivirajućih mutacija.
Terapija NSCLC nakon neuspjeha primjene barem jednog hemioterapijskog
režima (erlotinib primjenjen kao monoterapija):
Efikasnost i bezbjednost erlotiniba kao druge/treće linije terapije
pokazana je u randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj
studiji (BR.21), koja je obuhvatila 731 pacijenta sa lokalno
uznapredovalim ili metastatskim NSCLC poslije neuspjeha primjene barem
jednog hemioterapijskog režima. Pacijenti su randomizovani u odnosu 2:1
da primaju erlotinib 150 mg ili placebo oralno jednom dnevno. Ciljevi
studije su uključivali ukupno preživljavanje, preživljavanje bez
progresije bolesti (PFS), stopu odgovora, trajanje odgovora, vrijeme do
pogoršanja simptoma povezanih sa karcinomom pluća (kašalj, dispneja i
bol), kao i bezbjednost terapije. Primarni cilj bio je preživljavanje.
Demografske karakteristike bile su dobro uravnotežene između dvije
grupe. Oko dvije trećine pacijenata činili su muškarci i otprilike jedna
trećina imala je prije početka ECOG funkcionalni status 2 (engl. Eastern
Cooperative Oncology Group), a 9% pacijenata su imali početni ECOG
status 3. Devedeset tri procenta (93%), odnosno 92% svih pacijenata u
grupi koja je primala erlotinib, odnosno u grupi koja je primala
placebo, prethodno su primali terapiju koja je sadržala platinu, dok je
36%, odnosno 37% svih pacijenata prethodno primalo terapiju koja je
sadržala taksane.
Prilagođeni koeficijenat rizika (engl. adjusted hazard ratio, HR) za
smrtni ishod u grupi koja je primala erlotinib u odnosu na grupu koja je
primala placebo, iznosio je 0,73 (95% CI: 0,60 – 0,87) (p=0,001).
Procenat pacijenata koji su preživjeli 12 mjeseci bio je 31,2% u grupi
koja je primala erlotinib i 21,5% u grupi koja je primala placebo.
Medijana ukupnog preživljavanja u grupi koja je primala erlotinib
iznosila je 6,7 mjeseci (95% CI: 5,5 – 7,8 mjeseci), u poređenju sa 4,7
mjeseci u grupi koja je primala placebo (95% CI: 4,1 – 6,3 mjeseci).
Efekat na ukupno preživljavanje ispitivan je u različitim podgrupama
pacijenata. Efekat erlotiniba na ukupno preživljavanje bio je sličan kod
pacijenata koji su imali performans status na početku liječenja (ECOG)
između 2 i 3 (HR=0,77; 95% CI: 0,6-1,0) ili od 0 do 1 (HR=0,73; 95% CI:
0,6-0,9), muškaraca (HR=0,76; 95% CI 0,6-0,9) ili žena (HR=0,80; 95% CI
0,6-1,1), kod pacijenata mlađih od 65 godina (HR=0,75; 95% CI 0,6-0,9)
ili kod starijih pacijenata (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0), kod pacijenata
ranije podvrgnutih jednom terapijskom režimu (HR=0,76; 95% CI 0,6-1,0)
ili su imali više od jednog terapijskog režima (HR=0,75; 95% CI
0,6-1,0), kod pacijenata bijele rase (HR=0,79; 95% CI 0,6-1,0) ili
Azijskih pacijenata (HR=0,61; 95% CI 0,4-1,0), kod pacijenata sa
adenokarcinomom (HR=0,71; 95% CI 0,6-0,9) ili karcinomom skvamoznih
ćelija (HR=0,67; 95% CI 0,5-0,9), ali ne i kod pacijenata sa drugačijim
histološkim nalazima (HR=1,04; 95% CI 0,7-1,5), kod pacijenata u
četvrtom stadijumu bolesti pri postavljanju dijagnoze (HR=0,92; 95% CI
0,7-1,2), ili stadijumu bolesti < od četvrtog pri postavljanju dijagnoze
(HR=0,65; 95% CI 0,5-0,8). Pacijenti koji nikada nijesu pušili imali su
daleko veću korist od terapije erlotinibom (HR preživljavanja =0,42; 95%
CI 0,28-0,64) u poređenju sa onima koji puše ili su ranije pušili
(HR=0,87; 95% CI 0,71-1,05).
Kod 45% pacijenata sa poznatim statusom ekspresije EGFR, koeficijent
rizika (HR, hazard ratio) bio je 0,68 (95% CI 0,49-0,94) za pacijente sa
EGFR pozitivnim tumorima i 0,93 (95%CI 0,63-1,36) za pacijente sa EGFR
negativnim tumorima (definisano na osnovu imunohistohemije korištenjem
EGFR pharmDx kita i definisano EGFRnegativno kada postoji manje od 10%
bojenja tumorskih ćelija). Kod preostalih 55% pacijenata sa nepoznatim
EGFR statusom ekspresije, HR je iznosio 0,77 (95% CI 0,61-0,98).
Srednje PFS iznosilo je 9,7 nedjelja u grupi koja je primala erlotinib
(95% CI, 8,4 do 12,4 nedjelje) u poređenju sa 8,0 nedjelja u grupi koja
je primala placebo (95% CI, 7,9 do 8,1 nedjelja).
Objektivna stopa odgovora prema RECIST (engl. Response Evaluation
Criteria in Solid Tumors) u grupi koja je primala erlotinib iznosila je
8,9% (95% CI, 6,4 do 12,0). Prvih 330 pacijenata centralno je
procjenjivano (stopa odgovora 6,2%); 401 pacijenta procjenjivali su
istraživači (stopa odgovora 11,2%).
Srednje trajanje odgovora iznosilo je 34,3 nedjelje, i kretalo se u
rasponu između 9,7 do 57,6+ nedjelja. Procenat pacijenata koji su
ostvarili kompletan odgovor, parcijalan odgovor ili stabilizaciju
bolesti u grupi koja je primala erlotinib iznosio je 44,0%, a u grupi
koja je primala placebo 27,5% (p=0,004).
Prednost u preživljavanju sa erlotinibom primjećena je takođe kod
pacijenata koji nijesu postigli objektivan odgovor tumora (prema
RECIST). To je potvrđeno koeficijentom rizika (HR) za smrtni ishod od
0,82 (95% CI, 0,68 do 0,99) među pacijentima čiji je najbolji odgovor
bio stabilna bolest ili progresivna bolest.
Primjena erlotiniba dovela je do poboljšanja simptoma značajno
produžujući vrijeme do pogoršanja kašlja, dispneje i bola, u odnosu na
placebo.
U dvostrukom slijepom, randomizovanom ispitivanju faze III (MO22162,
CURRENTS), u kojem su se upoređivale dvije doze erlotiniba (300 mg
naspram 150 mg) kod pacijenata pušača (srednja vrijednost 38
kutija-godina) sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC-om u
drugoj liniji liječenja nakon neuspješne hemioterapije, doza erlotiniba
od 300 mg nije ostvarila dodatne korisne efekte na PFS u odnosu na
preporučenu dozu (7,00 naspram 6,86 nedjelja).
Sve sekundarne mjere ishoda efikasnosti bile su u skladu sa primarnom
mjerom ishoda, te nije opažena razlika za OS između bolesnika liječenih
erlotinibom u dozi od 300 mg na dan i onih koji su primali dozu od 150
mg na dan (HR: 1,03; 95% CI: 0,80 – 1,32). Podaci o bezbjednosti za doze
od 300 mg i 150 mg bili su uporedivi; međutim, kod pacijenata koji su
primali višu dozu erlotiniba zabilježeno je brojčano povećanje
incidencije osipa, intersticijske bolesti pluća i dijareje. Prema
podacima iz ispitivanja CURRENTS, nije bilo dokaza da je korist
liječenja u aktivnih pušača veća kod primjene više doze erlotiniba (300
mg) nego kod primjene preporučene doze od 150 mg.
Pacijenti u ovom ispitivanju nijesu birani na osnovu statusa EGFR
mutacije. Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.2.
Karcinom pankreasa (primjena erlotiniba u kombinaciji sa gemcitabinom u
studiji PA.3):
Efikasnost i bezbjednost primjene erlotiniba u kombinaciji sa
gemcitabinom kao terapije prvog reda procjenjivani su u randomizovanoj,
dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji kod pacijenata sa
lokalno uznapredovalim, neoperabilnim ili metastatskim karcinomom
pankreasa. Pacijenti su randomizovani da primaju erlotinib ili placebo
jednom dnevno, kontinuiranim režimom doziranja, zajedno sa i.v.
gemcitabinom (1000 mg/m², ciklus 1 – dani 1, 8, 15, 22, 29, 36 i 43
tokom osmonedjeljnog ciklusa; ciklus 2 i sljedeći ciklusi - dani 1, 8 i
15 tokom četvoronedjeljnog ciklusa [podatke o odobrenoj dozi i režimu
doziranja za karcinom pankreasa pogledajte u Sažetku karakteristika
lijeka za gemcitabin]. Erlotinib ili placebo su uzimani oralno, jednom
dnevno, sve do progresije bolesti ili neprihvatljive toksičnosti.
Primarni cilj je bio ukupno preživljavanje (OS).
Demografske karakteristike i karakteristike bolesti kod pacijenata na
početku ispitivanja bile su slične u obje terapijske grupe, u grupi koja
je primala erlotinib 100 mg i gemcitabin ili u grupi koja je primala
placebo i gemcitabin, osim što je u grupi erlotinib/gemcitabin bilo
nešto više žena u poređenju sa grupom placebo/gemcitabin:
------------------------------------------------------------------------
Na početku ispitivanja Erlotinib Placebo
------------------------------------------------ ----------- -----------
Žene 51% 44%
Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 0 31% 32%
Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 1 51% 51%
Početni ECOG funkcionalni status (PS) = 2 17% 17%
Metastatska bolest na početku ispitivanja 77% 76%
------------------------------------------------------------------------
Preživljavanje je procjenjivano u populaciji predviđenoj za liječenje
(intent-to-treat) na osnovu podataka o preživljavanju prikupljenih tokom
praćenjem. Rezultati su prikazani u sljedećoj tabeli (rezultati za grupu
pacijenata sa metastatskom i lokalno uznapredovalom bolešću izvedeni su
iz eksploratorne analize podgrupa).
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ishod | Erlotinib | Placebo | Δ | Δ za CI | HR | HR za CI | p-vrijednost |
| | (mjeseci) | (mjeseci) | | | | | |
| | | | (mjeseci) | | | | |
+:==============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+:=============:+
| Ukupna populacija |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 6,4 | 6,0 | 0,41 | -0,54-1,64 | 0,82 | 0,69-0,98 | 0,028 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 8,8 | 7,6 | 1,16 | -0,05-2,34 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Populacija sa metastatskom bolešću |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 5,9 | 5,1 | 0,87 | -0,26-1,56 | 0,80 | 0,66-0,98 | 0,029 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 8,1 | 6,7 | 1,43 | 0,17-2,66 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Populacija sa lokalno uznapredovalom bolešću |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Medijana | 8,5 | 8,2 | 0,36 | -2,43-2,96 | 0,93 | 0,65-1,35 | 0,713 |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ | | |
| Srednja | 10,7 | 10,5 | 0,19 | -2,43-2,69 | | | |
| vrijednost | | | | | | | |
| ukupnog | | | | | | | |
| preživljavanja | | | | | | | |
+----------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
[][]
Post hoc analiza pokazala je da su pacijenti sa povoljnim kliničkim
statusom na početku ispitivanja (slab intenzitet bola, dobar kvalitet
života i dobrim funkcionalnim stanjem) imali više koristi od terapije
erlotinibom. Korist uglavnom proizilazi iz prisutnosti slabog
intenziteta bola.
Post hoc analiza je takođe pokazala da su pacijenti koji su primali
erlotinib i kod kojih se pojavio kožni osip imali duže ukupno
preživljavanje u poređenju sa pacijentima kod kojih se nije razvio kožni
osip (medijana ukupnog preživljavanja 7,2 mjeseci u poređenju sa 5
mjeseci, HR: 0,61). Kod 90% pacijenata koji su primali erlotinib kožni
osip se razvio u prva 44 dana. Medijana vremena do pojave osipa bila je
10 dana.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove je odustala od obaveze podnošenja rezultata
iz studija sa erlotinibom u svim podgrupama pedijatrijske populacije u
indikacijama nemikroćelijski karcinom pluća i karcinom pankreasa
(vidjeti odjeljak 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija:
Nakon oralne primjene maksimalni nivo erlotiniba u plazmi postiže se
poslije otprilike 4 časa. U studiji na zdravim dobrovoljcima dobijena je
procjena apsolutne bioraspoloživosti od 59%. Izloženost poslije oralne
primjene može se povećati uzimanjem hrane.
Distribucija:
Erlotinib ima srednji volumen distribucije od 232 l i distribuira se i u
tumorsko tkivo ljudi. U studiji sprovedenoj na 4 pacijenta (3 sa
nemikrocelularnim karcinomom pluća (NSCLC) i 1 sa karcinomom larinksa)
koji su oralno primali dnevne doze od 150 mg erlotiniba, uzorci tumora
uzeti hirurškom ekscizijom devetog dana terapije pokazali su prosječnu
tumorsku koncentraciju erlotiniba od 1185 ng/g tkiva. To je odgovaralo
ukupnom prosjeku od 63% (u rasponu od 5 do 161%) zabilježenih
maksimalnih koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže.
Primarni aktivni metaboliti u tumoru bili su prisutni u koncentracijama
od oko 160 ng/g tkiva, što je odgovaralo ukupnom prosjeku od 113% (u
rasponu od 88 do 130%) zabilježenih maksimalnih koncentracija u plazmi u
stanju dinamičke ravnoteže. Vezivanje za proteine plazme iznosi
otprilike 95%. Erlotinib se vezuje za serumski albumin i alfa-1 kiseli
glikoprotein (AAG).
Biotransformacija:
Kod ljudi erlotinib se metaboliše u jetri posredstvom hepatičkih
citohroma, i to prvenstveno CYP3A4 i u manjoj mjeri CYP1A2.
Ekstrahepatički metabolizam putem CYP3A4 u crijevima, CYP1A1 u plućima,
i 1B1 u tumorskom tkivu potencijalno učestvuje u metaboličkom klirensu
erlotiniba.
Identifikovana su tri glavna metabolička puta: 1) O-demetilacija jednog
ili oba bočna lanca, poslije čega slijedi oksidacija do karboksilnih
kisjelina; 2) oksidacija acetilenskog dijela, poslije čega slijedi
hidroliza aril karboksilne kisjeline i 3) aromatična hidroksilacija
fenil-acetilenskog dijela. Primarni metaboliti erlotiniba OSI-420 i
OSI-413 dobijeni O-demetilacijom bilo kojeg bočnog lanca imaju aktivnost
uporedivu sa erlotinibom u pretkliničkim in vitro analizama i in vivo
tumorskim modelima. Oni su u plazmi prisutni u nivoima koji su <10%
nivoa erlotiniba i pokazuju sličnu farmakokinetiku kao erlotinib.
Eliminacija:
Erlotinib se uglavnom izlučuje u obliku metabolita putem fecesa (>90%),
dok se manji dio oralne doze eliminiše putem bubrega (približno 9%).
Manje od 2% oralno primjenjene doze izlučuje se u nepromijenjenom
obliku. Populaciona farmakokinetička analiza kod 591 pacijenta koji su
primali samo erlotinib pokazuje srednji prividni klirens od 4,47 l/sat
sa srednjim poluvremenom eliminacije od 36,2 sata. Prema tome, očekivano
vrijeme do postizanja koncentracija u stanju dinamičke ravnoteže u
plazmi očekuje se u roku od 7 do 8 dana.
Farmakokinetika u posebnim grupama pacijenata
Pušači
Na osnovu farmakokinetičke populacione analize, nije primijećen klinički
značajan odnos između predviđenog prividnog klirensa i starosne dobi
pacijenata, tjelesne mase, pola i etničke pripadnosti. Faktori vezani za
pacijente koji su povezani sa farmakokinetikom erlotiniba bili su ukupni
bilirubin u serumu, nivo alfa 1-kisjelog glikoproteina (AAG) i pušenje.
Povišene koncentracije ukupnog bilirubina i AAG u serumu povezane su sa
smanjenim klirensom erlotiniba. Nije jasno kakav je klinički značaj ovih
različitosti. Međutim, pušači su imali povećanu brzinu klirensa
erlotiniba. Ovo je potvrđeno u farmakokinetičkoj studiji na zdravim
dobrovoljcima nepušačima i pušačima cigareta koji su primili pojedinačnu
dozu od 150 mg erlotiniba. Geometrijska sredina C_(max) je bila 1056
ng/ml kod nepušača i 689 ng/ml kod pušača, sa srednjim odnosom
vrijednosti kod pušača prema nepušačima 65,2% (95% CI: 44,3 do 95,9,
p=0,031). Geometrijska sredina AUC_(0-inf) iznosila je 18726 ng•h/ml kod
nepušača i 6718 ng•h/ml kod pušača, sa srednjim odnosom od 35,9% (95%
CI: 23,7 do 54,3, p<0,0001). Geometrijska sredina C_(24h) iznosila je
288 ng/ml kod nepušača i 34.8 ng/ml kod pušača uz srednji odnos od 12.1%
(95% CI: 4,82 do 30,2, p= 0,0001).
U pivotalnom ispitivanju faze III NSCLC pušači su ostvarili najnižu
koncentraciju erlotiniba u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže od 0,65
μg/ml (n=16) što je približno bilo dva puta manje od pacijenata koji su
bivši pušači ili koji nikad nijesu pušili (1,28 μg/ml, n=108). Ovaj
efekat praćen je 24%-tnim povećanjem prividnog klirensa erlotiniba u
plazmi. U ispitivanju faze I povećavanja doze kod pacijenata pušača sa
NSCLC, farmakokinetička analiza u stanju dinamičke ravnoteže pokazala je
proporcionalno povećanje u izloženosti erlotinibu kada je doza
erlotiniba povećana sa 150 mg do maksimalno podnošljive doze od 300 mg.
Najniža koncentracija u plazmi u stanju dinamičke ravnoteže pri dozi od
300 mg u ovoj studiji kod bolesnika pušača bila je 1,22 μg/ml (n=17).
Vidjeti djelove 4.2, 4.4, 4.5 i 5.1.
Na osnovu rezultata farmakokinetičkih studija, pacijentima koji puše
treba savjetovati da prestanu sa pušenjem dok su na terapiji
erlotinibom, budući da pušenje smanjuje koncentracije lijeka u plazmi.
Na osnovu farmakokinetičke populacione analize, čini se da je prisustvo
opioida povećalo izloženost za oko 11%.
Sprovedena je druga populaciona farmakokinetička analiza koja je
objedinila podatke o erlotinibu prikupljene na 204 pacijenta sa
karcinomom pankreasa koji su primali erlotinib i gemcitabin. Ta analiza
je pokazala da su kovarijanse koje utiču na klirens erlotiniba kod
pacijenata sa karcinomom pankreasa bile veoma slične onima već viđenim u
prethodnoj analizi farmakokinetike monoterapije. Nijesu otkriveni novi
efekti kovarijansi. Istovremeno davanje gemcitabina nije imalo uticaja
na klirens erlotiniba u plazmi.
Pedijatrijska populacija
Ne postoje posebne studije kod pedijatrijskih pacijenata.
Starija populacija
Ne postoje posebne studije kod starijih pacijenata.
Oštećenje jetre
Erlotinib se primarno uklanja putem jetre. Kod pacijenata sa solidnim
tumorima i umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh skor 7-9),
geometrijska sredina AUC_(0-t) erlotiniba iznosila je 27000 ng•h/ml, a
C_(max) 805 ng/ml, u poređenju sa 29300 ng•h/ml odnosno 1090 ng/ml kod
pacijenata sa odgovarajućom funkcijom jetre, uključujući pacijente sa
primarnim karcinomom jetre ili metastazama u jetri. Iako je C_(max) bio
statistički značajno niži kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre,
ta razlika se ne smatra klinički značajnom. Nema dostupnih podataka o
uticaju teškog poremaćaja funkcije jetre na farmakokinetiku erlotiniba.
U farmakokinetičkoj populacionoj analizi, povišene koncentracije ukupnog
bilirubina u serumu bile su povezane sa sporijim klirensom erlotiniba.
Oštećenje bubrega
Erlotinib i njegovi metaboliti se ne izlučuju u značajnoj mjeri putem
bubrega, budući da se manje od 9% pojedinačne doze izlučuje urinom. U
farmakokinetičkoj populacionoj analizi nije uočena klinički značajna
povezanost između klirensa erlotiniba i klirensa kreatinina, ali nijesu
dostupni podaci za pacijente čiji je klirens kreatinina manji od 15
ml/min.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Efekti dugotrajnog uzimanja lijeka zapaženi na najmanje jednoj
životinjskoj vrsti ili u studiji uključivali su promjene na rožnjači
(atrofija, ulceracije), koži (degeneracija i upala folikula, crvenilo i
alopecija), jajnicima (atrofija), jetri (nekroza jetre), bubrezima
(bubrežna papilarna nekroza i tubularna dilatacija) i
gastrointestinalnom traktu (odloženo pražnjenje želuca i dijareja).
Parametri eritrocita bili su sniženi, dok su leukociti, uglavnom
neutrofili, bili povećani. Kao posljedica liječenja došlo je i do
povećanja ALT, AST i bilirubina. Ovi efekti su zapaženi pri
izloženostima daleko nižim od klinički značajnih izloženosti.
Na osnovu mehanizma djelovanja, erlotinib ima potencijal za teratogeno
dejstvo. Podaci iz testova reproduktivne toksičnosti na pacovima i
kunićima u dozama koje su blizu maksimalno podnošljive doze i/ili doza
toksičnih za majku pokazali su reproduktivnu toksičnost
(embriotoksičnost kod pacova, resorpciju embriona i fetotoksičnost kod
kunića) i razvojnu toksičnost (sporiji rast mladunaca i preživljavanje
pacova), ali nije bilo teratogenosti niti uticaja na plodnost. Ovi
efekti su zapaženi pri klinički značajnim izloženostima.
Rezultat konvencionalnih ispitivanja genotoksičnosti erlotiniba bio je
negativan. Dvogodišnja ispitivanja kancerogenosti erlotiniba sprovedena
na pacovima i miševima čije su izloženosti prelazile terapijske
izloženosti kod ljudi (do 2 puta odnosno 10 puta više, bazirano na Cmax
i/ili AUC) dala su negativan rezultat.
Kod pacova je poslije UV zračenja primjećena blaga fototoksična reakcija
na koži.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro tablete:
Laktoza monohidrat;
Celuloza, mikrokristalna (E460);
Natrijum skrob glikolat tip A;
Magnezijum stearat (E470b).
Omotač tablete:
Polivinil alkohol (E1203);
Titanijum dioksid (E171)
Makrogol 3350 (E1521);
Talk (E553b);
Metakrilna kisjelina-etilakrilat kopolimer (1:1), tip A;
Natrijum hidrogenkarbonat.
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
48 mjeseci.
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je Aluminijum – OPA/Alu/PVC blister koji sadrži 10
film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 3 blistera
(ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Nema specijalnih zahtjeva za odlaganje. Neiskorišteni lijek ili otpadni
materijal treba uništiti u skladu sa lokalnim zahtjevima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Zentiva Pharma d.o.o. – dio stranog društva Podgorica
Kritskog odreda 4/1, Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Inopran, 100 mg, film tableta, 30x100 mg: 2030/22/2412 - 2955
Inopran, 150 mg, film tableta, 30x150 mg: 2030/22/2413 - 2956
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
29.09.2022. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine