SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
+:----------------------------------+:----------------------------------+:-------------------------------------------------+
| 1. NAZIV LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inlyta, 1 mg, film tableta |
| |
| Inlyta, 5 mg, film tableta |
| |
| INN: aksitinib |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inlyta 1 mg film tableta |
| |
| Jedna film tableta sadrži 1 mg aksitiniba. |
| |
| Inlyta 5 mg film tableta |
| |
| Jedna film tableta sadrži 5 mg aksitiniba. |
| |
| Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom |
| |
| Inlyta 1 mg film tableta |
| |
| Jedna film tableta sadrži 33,6 mg laktoze monohidrat. |
| |
| Inlyta 5 mg film tableta |
| |
| Jedna film tableta sadrži 58,8 mg laktoze monohidrat. |
| |
| Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Film tableta. |
| |
| Inlyta 1 mg film tablete |
| |
| Ovalne film tablete crvene boje sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i oznakom „1 XNB“ na drugoj strani. |
| |
| Inlyta 5 mg film tablete |
| |
| Trouglaste film tablete crvene boje sa utisnutom oznakom „Pfizer“ na jednoj strani i oznakom „5 XNB“ na drugoj strani. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek Inlyta je indikovan za liječenje odraslih pacijenata sa uznapredovalim karcinomom bubrežnih ćelija (eng. renal |
| cell carcinoma, RCC) nakon prethodne neuspješne terapije sunitinibom ili citokinom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Samo ljekar sa iskustvom u primjeni ljekova protiv karcinoma treba da sprovodi terapiju lijekom Inlyta. |
| |
| Doziranje |
| |
| Preporučena doza aksitiniba je 5 mg dva puta dnevno. |
| |
| Terapiju treba nastaviti sve dok postoji klinička korist ili dok ne nastupi neprihvatljiva toksičnost koja se ne može |
| kontrolisati istovremenom primjenom drugih ljekova ili podešavanjem doze. |
| |
| Ako pacijent povrati ili propusti dozu, ne smije uzeti dodatnu dozu. Sljedeću propisanu dozu treba uzeti u predviđeno |
| vrijeme. |
| |
| Prilagođavanje doze |
| |
| Povećanje ili smanjenje doze se preporučuje na osnovu individualne bezbjednosti i podnošljivosti. |
| |
| Pacijentima koji dobro podnose početnu dozu aksitiniba od 5 mg dva puta dnevno, bez pojave neželjenih reakcija iznad |
| gradusa 2 (tj. bez ozbiljnih neželjenih reakcija prema Kriterijumima standardne terminologije za neželjene događaje |
| [Common Terminology Criteria for Adverse Events - CTCAE] verzija 3.0) tokom dvije uzastopne nedjelje, doza može da se |
| poveća na 7 mg dva puta dnevno, osim ako je krvni pritisak pacijenta > 150/90 mmHg ili pacijent prima antihipertenzivnu |
| terapiju. Nakon toga, pacijentima koji prema istim kriterijumima dobro podnose dozu aksitiniba od 7 mg dva puta dnevno, |
| doza može da se poveća do najviše 10 mg dva puta dnevno. |
| |
| Kontrola nekih neželjenih reakcija može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom i/ili smanjenje |
| doze (vidjeti dio 4.4). Kada je potrebno smanjenje doze ona može da se smanji na 3 mg aksitiniba dva puta dnevno i |
| dalje, do 2 mg dva puta dnevno. |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti pacijenta, rase, pola ili tjelesne mase. |
| |
| Istovremena primjena sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 |
| |
| Istovremena primjena aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 može da poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi (vidjeti |
| dio 4.5). Preporučuje se izbor alternativnog lijeka čija istovremena primjena nema ili ima minimalni potencijal |
| inhibicije CYP3A4/5. |
| |
| Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji su na terapiji jakim inhibitorima CYP3A4/5, |
| ukoliko je istovremena primjena jakog CYP3A4/5 inhibitora neophodna, preporučuje se smanjenje doze aksitiniba na |
| približno polovinu doze (npr. početnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). Kontrola |
| nekih neželjenih reakcija može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom (vidjeti dio 4.4). U |
| slučaju prekida terapije jakim inhibitorom, može se razmotriti ponovno uvođenje aksitiniba u dozi koja se primjenjivala |
| prije nego što je započeta istovremena terapija jakim inhibitorom CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Istovremena primjena sa jakim induktorima CYP3A4/5 |
| |
| Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 može da smanji koncentraciju aksitiniba u plazmi (vidjeti |
| dio 4.5). Preporučuje se izbor alternativnog lijeka čija istovremena primjena nema ili ima minimalni potencijal za |
| indukciju CYP3A4/5. |
| |
| Iako prilagođavanje doze aksitiniba nije ispitivano kod pacijenata koji primaju jake induktore CYP3A4/5, ukoliko je |
| istovremena primjena jakog CYP3A4/5 induktora neophodna, preporučuje se postepeno povećavati dozu aksitiniba. |
| Prijavljeno je da maksimalna indukcija nastupa u roku od jedne nedjelje nakon terapije visokim dozama jakih induktora |
| CYP3A4/5. Ako se doza aksitiniba poveća, pacijenta treba pažljivo pratiti zbog moguće toksičnosti. Kontrola nekih |
| neželjenih reakcija može da zahtijeva privremeni ili trajni prekid terapije aksitinibom i/ili smanjenje doze (vidjeti |
| dio 4.4). U slučaju prekida terapije jakim induktorom, dozu aksitiniba treba odmah vratiti na onu koja se primjenjivala |
| prije uvođenja jakog induktora CYP3A4/5 (vidjeti dio 4.5). |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 65 godina) |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). |
| |
| Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze (vidjeti dio 5.2). Nijesu dostupni podaci o primjeni aksitiniba kod pacijenata sa |
| klirensom kreatinina < 15 ml/min. |
| |
| Primjena kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze kada se aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa blagim oštećenjem funkcije jetre |
| (Child-Pugh klasa A). Preporučuje se smanjenje doze kada se aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem |
| funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) (npr. početnu dozu treba smanjiti sa 5 mg dva puta dnevno na 2 mg dva puta dnevno). |
| Primjena aksitiniba nije ispitivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) i ne smije |
| se primjenjivati u ovoj populaciji (vidjeti djelove 4.4 i 5.2). |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Nije utvrđena bezbjednost i efikasnost lijeka Inlyta kod djece i adolescenata < 18 godina. Nema dostupnih podataka. |
| |
| Način primjene |
| |
| Aksitinib je za oralnu upotrebu. Tablete treba uzimati peroralno dva puta dnevno u razmaku od približno 12 sati sa |
| hranom ili bez nje (vidjeti dio 5.2). Tablete treba progutati cijele sa čašom vode. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Preosjetljivost na aksitinib ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pojedine bezbjednosne događaje treba pratiti prije početka i periodično tokom terapije aksitinibom, kao što je opisano |
| dalje u tekstu. |
| |
| Događaji povezani sa srčanom insuficijencijom |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, prijavljeni su događaji povezani sa srčanom |
| insuficijencijom (uključujući srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiopulmonarnu |
| insuficijenciju, disfunkciju lijeve komore, smanjenje ejekcione frakcije i insuficijenciju desne komore) (vidjeti dio |
| 4.8). |
| |
| Tokom terapije aksitinibom treba periodično pratiti znake i simptome srčane insuficijencije. Kontrola događaja povezanih |
| sa srčanom insuficijencijom može zahtijevati privremeni ili trajni prekid terapije i/ili smanjenje doze aksitiniba. |
| |
| Hipertenzija |
| |
| U kliničkim ispitivanjima aksitiniba u liječenju pacijenata sa RCC, hipertenzija je prijavljivana veoma često (vidjeti |
| dio 4.8). |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju medijana vremena nastupa hipertenzije (sistolni krvni pritisak > 150 mmHg ili |
| dijastolni krvni pritisak > 100 mmHg) bila je u prvih mjesec dana od početka terapije aksitinibom, a povišenje krvnog |
| pritiska uočeno je već 4 dana nakon uvođenja aksitiniba. |
| |
| Prije uvođenja aksitiniba u terapiju potrebno je uspostaviti kontrolu krvnog pritiska. Pacijente treba pratiti u odnosu |
| na znake hipertenzije i ako je neophodno liječiti standardnom antihipertenzivnom terapijom. U slučaju perzistentne |
| hipertenzije uprkos korišćenju antihipertenzivnih ljekova, dozu aksitiniba treba smanjiti. Kod pacijenata kod kojih se |
| javi teška hipertenzija, primjenu aksitiniba treba privremeno prekinuti i ponovo početi sa manjom dozom kada se postigne |
| normotenzija. U slučaju prekida primjene aksitiniba kod pacijenata koji primaju antihipertenzivnu terapiju treba pratiti |
| znake hipotenzije (vidjeti dio 4.2). |
| |
| U slučaju teške ili perzistentne arterijske hipertenzije i simptoma koji ukazuju na pojavu sindroma posteriorne |
| reverzibilne encefalopatije (vidjeti dalje u tekstu), treba razmotriti dijagnostičko snimanje mozga magnetnom rezonancom |
| (MRI). |
| |
| Tireoidna disfunkcija |
| |
| U kliničkim ispitivanjima aksitiniba u liječenju pacijenata sa RCC, prijavljena je pojava hipotireoze i, u manjoj mjeri, |
| hipertireoze (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Tireoidnu funkciju bi trebalo pratiti prije započinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom. Hipotireozu ili |
| hipertireozu treba liječiti u skladu sa standardnom medicinskom praksom da bi se održala eutireoza. |
| |
| Arterijski embolijski i trombotični događaji |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su arterijski embolijski i trombotični događaji (uključujući |
| tranzitorni ishemijski napad, infarkt miokarda, cerebrovaskularni insult i okluziju retinalne arterije) (vidjeti dio |
| 4.8). |
| |
| Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom ili kod pacijenata sa ovim događajima u anamnezi. |
| Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata koji su imali arterijski embolijski ili trombotični događaj u prethodnih 12 |
| mjeseci. |
| |
| Venski embolijski i trombotični događaji |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su venski embolijski i trombotični događaji (uključujući plućnu |
| emboliju, trombozu dubokih vena i okluziju/trombozu retinalne vene) (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Aksitinib treba koristiti sa oprezom kod pacijenata sa rizikom ili kod pacijenata sa ovim događajima u anamnezi. |
| Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata koji su imali venski embolijski ili trombotični događaj u prethodnih 6 mjeseci. |
| |
| Povišenje hemoglobina ili hematokrita |
| |
| Tokom liječenja aksitinibom može se javiti povećanje vrijednosti hemoglobina ili hematokrita koje je posljedica |
| povećanja mase eritrocita (vidjeti dio 4.8, policitemija). Povećanje mase eritrocita može da poveća rizik od embolijskih |
| i trombotičnih događaja. |
| |
| Vrijednosti hemoglobina ili hematokrita treba pratiti prije započinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom. Ako se |
| vrijednosti hemoglobina ili hematokrita poviše iznad normalnog nivoa, pacijente bi trebalo liječiti u skladu sa |
| standardnom medicinskom praksom da bi se vrijednosti hemoglobina ili hematokrita smanjile na prihvatljiv nivo. |
| |
| Krvarenje |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom prijavljeni su hemoragični događaji (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata koji imaju neliječene metastaze na mozgu ili nedavno aktivno gastrointestinalno |
| krvarenje i kod tih pacijenata ga ne bi trebalo primjenjivati. Ako neko krvarenje zahtijeva ljekarsku intervenciju, |
| trebalo bi privremeno prekinuti primjenu aksitiniba. |
| |
| Aneurizme i disekcije arterija |
| |
| Primjena inhibitora puta VEGF kod pacijenata sa ili bez hipertenzije može podstaći nastanak aneurizmi i/ili disekcije |
| arterija. Prije započinjanja terapije lijekom Inlyta, ovaj rizik treba pažljivo razmotriti kod pacijenata sa faktorima |
| rizika kao što su hipertenzija ili aneurizme u anamnezi. |
| |
| Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistula |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljene su gastrointestinalne perforacije i fistule (vidjeti dio 4.8). |
| |
| Simptome gastrointestinalne perforacije ili fistule trebalo bi periodično kontrolisati tokom terapije aksitinibom. |
| |
| Komplikacije pri zarastanju rana |
| |
| Nijesu sprovedena zvanična ispitivanja o dejstvu aksitiniba na zarastanje rana. |
| |
| Liječenje aksitinibom treba prekinuti najmanje 24 sata prije zakazane operacije. Odluka da se nastavi sa terapijom |
| aksitinibom poslije operacije treba da se zasniva na kliničkoj procjeni adekvatnog zarastanja rane. |
| |
| Sindrom posteriorne reverzibilne encefalopatije (PRES) |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljeni su događaji sindroma posteriorne reverzibilne encefalopatije |
| (PRES) (vidjeti dio 4.8). |
| |
| PRES je neurološki poremećaj koji se može manifestovati glavoboljom, konvulzijama, letargijom, konfuzijom, sljepilom i |
| drugim vizuelnim i neurološkim poremećajima. Može biti prisutna blaga do teška hipertenzija. Magnetna rezonanca je |
| potrebna da bi se potvrdila dijagnoza PRES. Kod pacijenata sa znacima ili simptomima PRES, potrebno je privremeno |
| prekinuti ili trajno obustaviti terapiju aksitinibom. Nije poznata bezbjednost ponovnog započinjanja terapije |
| aksitinibom kod pacijenata koji su prethodno imali PRES. |
| |
| Proteinurija |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, prijavljena je proteinurija, uključujući i proteinuriju gradusa 3 i 4 (vidjeti |
| dio 4.8). |
| |
| Kontrola proteinurije se preporučuje prije započinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom. Za pacijente kod kojih |
| se razvije umjerena do teška proteinurija, treba smanjiti dozu ili privremeno prekinuti terapiju aksitinibom (vidjeti |
| dio 4.2). Treba obustaviti primjenu aksitiniba ako kod pacijenta dođe do pojave nefrotskog sindroma. |
| |
| Neželjene reakcije povezane sa funkcijom jetre |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, prijavljene su neželjene reakcije |
| vezane za jetru. Najčešće prijavljene neželjene reakcije vezane za jetru su povećanje alanin aminotransferaze (ALT), |
| aspartat aminotransferaze (AST) i bilirubina u krvi (vidjeti dio 4.8). Nijesu primijećena istovremena povećanja ALT (> 3 |
| puta od gornje granice normalnih vrijednosti) i bilirubina (> 2 puta od gornje granice normalnih vrijednosti). |
| |
| U kliničkom ispitivanju za određivanje doze, primijećena su istovremena povećanja ALT (12 puta od gornje granice |
| normalnih vrijednosti) i bilirubina (2,3 puta od gornje granice normalnih vrijednosti), za koje se smatra da su povezana |
| sa hepatotoksičnošću izazvanom lijekom, kod jednog pacijenta koji je primio aksitinib u početnoj dozi od 20 mg dva puta |
| dnevno (doza četvorostruko veća od početne). |
| |
| Treba pratiti testove funkcije jetre prije započinjanja i povremeno tokom terapije aksitinibom. |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| U kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom, sistemska izloženost aksitinibu je približno dva puta veća kod ispitanika sa |
| umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B) u odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre. |
| Preporučuje se smanjenje doze kada se aksitinib primjenjuje kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre |
| (Child-Pugh klasa B) (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) i ne smije se |
| primjenjivati u ovoj populaciji. |
| |
| Stariji pacijenti (≥ 65 godina) i rasa |
| |
| U kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, 34% pacijenata liječenih aksitinibom bilo je |
| starosti ≥ 65 godina. Većina pacijenata su bili bijelci (77%) ili azijati (21%). Iako se veća osjetljivost starijih |
| pacijenata i pacijenata azijskog porijekla za pojavu neželjenih reakcija ne može isključiti, ukupno gledajući, nema |
| velikih razlika u bezbjednosti i efikasnosti aksitiniba između pacijenata starosti ≥ 65 godina i mlađih, kao ni između |
| bijelaca i pacijenata drugih rasa. |
| |
| Nije potrebno prilagođavanje doze na osnovu starosti ili rase pacijenta (vidjeti djelove 4.2 i 5.2). |
| |
| Pomoćne supstance |
| |
| Laktoza |
| |
| Ovaj lijek sadrži laktozu. Pacijenti sa rijetkim nasljednim poremećajima netolerancije na galaktozu, potpune |
| deficijencije laktaze ili malapsorpcije glukoze i galaktoze, ne treba da koriste ovaj lijek. |
| |
| Natrijum |
| |
| Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po film tableti, što znači da praktično ne sadrži natrijum. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| In vitro podaci ukazuju da se aksitinib prvenstveno metaboliše putem CYP3A4/5 i u manjoj mjeri putem CYP1A2, CYP2C19 i |
| uridin difosfat-glukuronoziltransferaze (UGT) 1A1. |
| |
| Inhibitori CYP3A4/5 |
| |
| Ketokonazol, jak inhibitor CYP3A4/5, primjenjen u dozi od 400 mg jednom dnevno tokom sedam dana kod zdravih |
| dobrovoljaca, povećao je prosječnu vrijednost površine ispod krive (PIK) dva puta, a C_(max) 1,5 puta nakon primjene |
| jedne oralne doze od 5 mg aksitiniba. |
| |
| Istovremena primjena aksitiniba sa jakim inhibitorima CYP3A4/5 (npr. ketokonazolom, itrakonazolom, klaritromicinom, |
| eritromicinom, atazanavirom, indinavirom, nefazodonom, nefinavirom, ritonavirom, sakvinavirom i telitromicinom) može da |
| poveća koncentraciju aksitiniba u plazmi. Grejpfrut, takođe, može da poveća koncentracije aksitiniba u plazmi. |
| Preporučuje se izbor alternativnog lijeka čija istovremena primjena nema ili ima minimalni potencijal za inhibiciju |
| CYP3A4/5. Ako je primjena jakog inhibitora CYP3A4/5 neophodna, preporučuje se prilagoditi dozu aksitiniba (vidjeti dio |
| 4.2). |
| |
| Inhibitori CYP1A2 i CYP2C19 |
| |
| CYP1A2 i CYP2C19 čine manje značajne (< 10%) puteve metabolizma aksitiniba. Nije ispitano dejstvo jakih inhibitora ovih |
| izoenzima na farmakokinetiku aksitiniba. Potreban je oprez zbog rizika od povećanja koncentracije aksitiniba u plazmi |
| kod pacijenata koji uzimaju jake inhibitore ovih izoenzima. |
| |
| Induktori CYP3A4/5 |
| |
| Rifampicin, jak induktor CYP3A4/5, primjenjen u dozi od 600 mg jednom dnevno tokom devet dana kod zdravih dobrovoljaca, |
| smanjio je prosječnu PIK vrijednost za 79% i C_(max) za 71% nakon primjene jedne oralne doze od 5 mg aksitiniba. |
| |
| Istovremena primjena aksitiniba sa jakim induktorima CYP3A4/5 (npr. rifampicin, deksametazon, fenitoin, karbamazepin, |
| rifabutin, rifapentin, fenobarbital i Hypericum perforatum [kantarion]) može da smanji koncentraciju aksitiniba u |
| plazmi. Preporučuje se izbor alternativnog lijeka čija istovremena primjena nema ili ima minimalni potencijal za |
| indukciju CYP3A4/5. Ako je primjena jakog induktora CYP3A4/5 neophodna, preporučuje se prilagoditi dozu aksitiniba |
| (vidjeti dio 4.2). |
| |
| In vitro ispitivanja CYP i UGT inhibicije i indukcije |
| |
| In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ne inhibira CYP2A6, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4/5 ili UGT1A1 |
| pri terapijskim koncentracijama u plazmi. |
| |
| In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib ima potencijal inhibiranja CYP1A2. Samim tim, istovremena primjena |
| aksitiniba sa supstratima CYP1A2 može dovesti do povećanja koncentracija supstrata CYP1A2 u plazmi (npr. teofilina). |
| |
| In vitro ispitivanja su, takođe, pokazala da aksitinib ima potencijal inhibiranja CYP2A8. Međutim, istovremena primjena |
| aksitiniba sa paklitakselom, poznatim supstratom CYP2A8, nije dovela do povećanja koncentracije paklitaksela u plazmi |
| kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom, ukazujući na odsustvo inhibicije CYP2A8 u kliničkim uslovima. |
| |
| In vitro ispitivanja humanih hepatocita takođe su pokazala da aksitinib ne indukuje CYP1A1, CYP1A2 ili CYP3A4/5. Samim |
| tim se ne očekuje da će istovremena primjena aksitiniba smanjiti in vivo koncentracije istovremeno primijenjenih |
| supstrata CYP1A1, CYP1A2 ili CYP3A4/5 u plazmi. |
| |
| In vitro ispitivanja sa P-glikoproteinom |
| |
| In vitro ispitivanja su pokazala da aksitinib inhibira P-glikoprotein. Međutim, ne očekuje se da će aksitinib inhibirati |
| P-glikoprotein pri terapijskim koncentracijama u plazmi. Samim tim, ne očekuje se da će istovremena primjena aksitiniba |
| povećati in vivo koncentracije digoksina ili drugih supstrata P-glikoproteina u plazmi. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Trudnoća |
| |
| Ne postoje podaci o primjeni aksitiniba kod trudnica. Na osnovu farmakoloških karakteristika, aksitinib može izazvati |
| oštećenja fetusa kada se primjenjuje kod trudnica. Ispitivanja na životinjama su pokazala reproduktivnu toksičnost |
| uključujući malformacije (vidjeti dio 5.3). Aksitinib se ne smije koristiti tokom trudnoće osim kada kliničko stanje |
| majke zahtijeva terapiju ovim lijekom. |
| |
| Žene u reproduktivnom periodu moraju da koriste efikasnu kontracepciju tokom terapije i u periodu do 1 nedjelje poslije |
| prekida terapije. |
| |
| Dojenje |
| |
| Nije poznato da li se aksitinib izlučuje u majčino mlijeko. Ne može se isključiti rizik za odojče. Aksitinib se ne smije |
| koristiti tokom perioda dojenja. |
| |
| Plodnost |
| |
| Na osnovu nekliničkih podataka, aksitinib može štetno djelovati na reproduktivnu funkciju i plodnost kod ljudi (vidjeti |
| dio 5.3). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Aksitinib ima zanemarljiv uticaj na sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama. Pacijente treba |
| upozoriti na mogućnost pojave nesvjestice i/ili zamora tokom terapije aksitinibom. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sažetak bezbjednosnog profila |
| |
| Sljedeći rizici, uključujući mjere koje treba preduzeti detaljnije su razmotreni u odjeljku 4.4: događaji povezani sa |
| srčanom insuficijencijom, hipertenzija, tireoidna disfunkcija, arterijski tromboembolijski događaji, venski embolijski i |
| tromboembolijski događaji, povećanje nivoa hemoglobina ili hematokrita, krvarenje, gastrointestinalna perforacija i |
| stvaranje fistule,komplikacije zarastanja rane, PRES, proteinurija i povećanje nivoa enzima jetre. |
| |
| Najčešće (≥ 20%) neželjene reakcije primijećene prilikom terapije aksitinibom su dijareja, hipertenzija, zamor, smanjen |
| apetit, mučnina, smanjenje tjelesne težine, disfonija, sindrom palmarno-plantarne eritrodizestezije (šaka-stopalo), |
| krvarenje, hipotireoza, povraćanje, proteinurija, kašalj i zatvor. |
| |
| Tabelarni prikaz neželjenih reakcija |
| |
| Tabela 1 predstavlja neželjene reakcije prijavljene kod objedinjenog skupa podataka 672 pacijenta koji su primali |
| aksitinib u kliničkim ispitivanjima za liječenje pacijenata sa RCC (vidjeti dio 5.1). Takođe su obuhvaćene |
| postmarketinške neželjene reakcije utvrđene u kliničkim ispitivanjima. |
| |
| Neželjene reakcije su navedene po klasama sistema organa, kategoriji učestalosti i gradusu težine. Kategorije |
| učestalosti definisane su kao: veoma česta (≥ 1/10), česta (≥ 1/100 do < 1/10), povremena (≥ 1/1 000 do < 1/100), |
| rijetka (≥1/10 000 do < 1/1 000) ), veoma rijetka (< 1/10 000) i nepoznata (ne može se procijeniti na osnovu |
| raspoloživih podataka). Postojeća bezbjednosna baza podataka za aksitinib je suviše mala da bi registrovala rijetke i |
| veoma rijetke neželjene reakcije. |
| |
| Kategorije su dodijeljene na osnovu apsolutnih učestalosti objedinjenih podataka dobijenih u kliničkim ispitivanjima. U |
| okviru svake klase sistema organa, neželjene reakcije sa istom učestalošću predstavljene su po opadajućoj ozbiljnosti. |
| |
| Tabela 1. Neželjene reakcije prijavljene u ispitivanjima RCC kod pacijenata koji su primili aksitinib (N=672) |
| |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Klasa sistema | Kategorija | Neželjena reakcija^(a) | Svi | Gradus | Gradus | |
| | organa | učestalosti | | gradusi^(b) | 3^(b) | 4^(b) | |
| | | | | | | | |
| | | | | % | % | % | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Poremećaji na | Česta | Anemija | 6,3 | 1,2 | 0,4 | |
| | nivou krvi i | | | | | | |
| | limfnog sistema | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Trombocitopenija | 1,6 | 0,1 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Policitemija^(c) | 1,5 | 0,1 | 0 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Povremena | Neutropenija | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Leukopenija | 0,4 | 0 | 0 | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Endokrinološki | Veoma česta | Hipotireoza ^(c) | 24,6 | 0,3 | 0 | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Hipertireoza^(c) | 1,6 | 0,1 | 0,1 | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Poremećaji | Veoma česta | Smanjeni apetit | 39,0 | 3,6 | 0,3 | |
| | metabolizma i | | | | | | |
| | ishrane | | | | | | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Dehidratacija | 6,7 | 3,1 | 0,3 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Hiperkalemija | 2,7 | 1,2 | 0,1 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Hiperkalcemija | 2,2 | 0,1 | 0,3 | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Poremećaji nervnog | Veoma česta | Glavobolja | 16,2 | 0,7 | 0 | |
| | sistema | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Disgeuzija | 11,5 | 0 | 0 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Vrtoglavica | 9,1 | 0,6 | 0 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Povremena | Sindrom posteriorne | 0,3 | 0,1 | 0 | |
| | | | reverzibilne | | | | |
| | | | encefalopatije^(e) | | | | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Poremećaji na | Česta | Tinitus | 3,1 | 0 | 0 | |
| | nivou uha i centra | | | | | | |
| | za ravnotežu | | | | | | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Kardiološki | Česta | Događaji povezani sa | 1,8 | 0,3 | 0,7 | |
| | poremećaji | | srčanom | | | | |
| | | | insuficijencijom^(c,d,f) | | | | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Vaskularni | Veoma česta | Hipertenzija^(g) | 51,2 | 22,0 | 1,0 | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Krvarenje^(c,d,h) | 25,7 | 3,0 | 1,0 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Venski embolijski i | 2,8 | 0,9 | 1,2 | |
| | | | trombotični | | | | |
| | | | događaji^(c,d,i) | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Arterijski embolijski i | 2,8 | 1,2 | 1,3 | |
| | | | trombotični | | | | |
| | | | događaji^(c,d,j) | | | | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Nepoznata | Aneurizme i disekcije | | | | |
| | | | arterija | | | | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Respiratorni, | Veoma česta | Dispnea^(d) | 17,1 | 3,6 | 0,6 | |
| | torakalni i | | | | | | |
| | medijastinalni | | | | | | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Kašalj | 20,4 | 0,6 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Disfonija | 32,7 | 0 | 0,1 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Orofaringealni bol | 7,4 | 0 | 0 | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Gastrointestinalni | Veoma česta | Dijareja | 55,4 | 10,1 | 0,1 | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Povraćanje | 23,7 | 2,7 | 0,1 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Mučnina | 33,0 | 2,2 | 0,1 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Abdominalni bol | 14,7 | 2,5 | 0,3 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Opstipacija | 20,2 | 1,0 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Stomatitis | 15,5 | 1,8 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Dispepsija | 11,2 | 0,1 | 0 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Bol u gornjem abdomenu | 9,4 | 0,9 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Nadimanje | 4,5 | 0 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Hemoroidi | 3,3 | 0 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Glosodinija | 2,8 | 0 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Gastrointestinalna | 1,9 | 0,9 | 0,3 | |
| | | | perforacija i | | | | |
| | | | fistula^(c,k) | | | | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Hepatobiljarni | Česta | Hiperbilirubinemija | 1,3 | 0,1 | 0,1 | |
| | poremećaji | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Holecistitis^(n) | 1,0 | 0,6 | 0,1 | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Poremećaji na | Veoma česta | Sindrom | 32,1 | 7,6 | 0 | |
| | nivou kože i | | palmarno-plantarne | | | | |
| | potkožnog tkiva | | eritrodizestezije | | | | |
| | | | (šaka-stopalo) | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Osip | 14,3 | 0,1 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Suva koža | 10,1 | 0,1 | 0 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Pruritus | 6,0 | 0 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Eritem | 3,7 | 0 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Alopecija | 5,7 | 0 | 0 | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Poremećaji | Veoma česta | Artralgija | 17,7 | 1,9 | 0,3 | |
| | mišićno-skeletnog, | | | | | | |
| | vezivnog i | | | | | | |
| | koštanog tkiva | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Bol u ekstremitetima | 14,1 | 1,00 | 0,3 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Mialgija | 8,2 | 0,6 | 0,1 | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Poremećaji na | Veoma česta | Proteinurija^(l) | 21,1 | 4,8 | 0,1 | |
| | nivou bubrega i | | | | | | |
| | urinarnog sistema | | | | | | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Bubrežna | 1,6 | 0,9 | 0.1 | |
| | | | insuficijencija^(m) | | | | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Opšti poremećaji i | Veoma česta | Zamor | 45,1 | 10,6 | 0,3 | |
| | reakcije na mjestu | | | | | | |
| | primjene | | | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Astenija^(d) | 13,8 | 2,8 | 0,3 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Zapaljenje sluznice | 13,7 | 1,0 | 0 | |
| +--------------------+-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | Ispitivanja | Veoma česta | Smanjenje tjelesne mase | 32,7 | 4,9 | 0 | |
| | +-------------+--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | Česta | Povećanje lipaze | 3,7 | 0,7 | 0,7 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Povećanje alanin | 6,5 | 1,2 | 0 | |
| | | | aminotransferaze | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Povećanje amilaze | 3,4 | 0,6 | 0,4 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Povećanje aspartat | 6,1 | 1,0 | 0 | |
| | | | aminotransferaze | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Povećanje alkalne | 4,8 | 0,3 | 0 | |
| | | | fosfataze | | | | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Povećanje kreatinina | 5,7 | 0,4 | 0 | |
| | | +--------------------------+-------------+--------+--------+ |
| | | | Povećanje | 7,9 | 0 | 0 | |
| | | | tireostimulirajućeg | | | | |
| | | | hormona | | | | |
| +====================+=============+==========================+=============+========+========+ |
| |
| a. Učestalost terapijom izazvanih neželjenih reakcija prema svim uzrocima |
| |
| b. Kriterijumi standardne terminologije za neželjene reakcije Nacionalnog instituta za karcinom, verzija 3.0 |
| |
| c. Vidjeti dio Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| d. Prijavljeni su fatalni (gradus 5) slučajevi |
| |
| e. Uključujući leukoencefalopatiju. |
| |
| f. Uključujući srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiopulmonarnu insuficijenciju, smanjenje |
| ejekcione frakcije, disfunkciju ljeve komore i insuficijenciju desne komore. |
| |
| g. Uključujući ubrzanu hipertenziju, povećanje krvnog pritiska, hipertenziju i hipertenzivnu krizu. |
| |
| h. Uključujući produženje aktivnog parcijalnog tromboplastinskog vremena, analno krvarenje, arterijsko krvarenje, |
| prisustvo krvi u urinu, krvarenje u centralnom nervnom sistemu, cerebralno krvarenje, produženje vremena |
| koagulacije, krvarenje konjunktive, kontuziju, krvavu dijareju, disfunkcionalno uterino krvarenje, epistaksu, |
| gastričko krvarenje, gastrointestinalno krvarenje, krvarenje gingive, hematemezu, hematoheziju, smanjenje nivoa |
| hematokrita, hematom, hematuriju, smanjenje nivoa hemoglobina, hemoptiziju, krvarenje, krvarenje koronarne arterije, |
| krvarenje u urinarnom traktu, krvarenje hemoroida, hemostazu, povećanu sklonost stvaranju modrica, povećanje |
| međunarodnog normalizovanog odnosa, krvarenje u donjem gastrointestinalnom traktu, melenu, petehije, faringealno |
| krvarenje, produženo protrombinsko vrijeme, pulmonalno krvarenje, purpuru, rektalno krvarenje, smanjenje broja |
| crvenih krvnih zrnaca, renalno krvarenje, skleralno krvarenje, krvarenje skrotuma, hematom slezine, krvarenje nokta |
| („splinter“), subarahnoidno krvarenje, krvarenje jezika, krvarenje u gornjem gastrointestinalom traktu i vaginalno |
| krvarenje. |
| |
| i. Uključujući Bad-Kjarijev sindrom, duboku vensku trombozu, trombozu jugularne vene, trombozu vena karlice, emboliju |
| pluća, okluziju retinalne vene, trombozu retinalne vene, trombozu subklavijalne vene, vensku trombozu i vensku |
| tromboza ekstremiteta. |
| |
| j. Uključujući akutni infarkt miokarda, emboliju, infarkt miokarda, okluziju retinalne arterije i prolazni ishemijski |
| napad. |
| |
| k. Gastrointestinala perforacija i fistula obuhvataju sljedeće poželjne termine: abdominalni apsces, analni apsces, |
| analna fistula, fistula, gastrointestinalno curenje anastomoze, gastrointestinalna perforacija, perforacija debelog |
| crijeva, ezofagobronhijalna fistula i peritonitis. |
| |
| l. Proteinurija obuhvata sljedeće poželjne termine: proteini u urinu, prisustvo proteina u urinu i proteinurija. |
| |
| m. Uključujući akutnu renalnu insuficijenciju |
| |
| n. Holecistitis uključuje akutni holecistitis, holecistitis, infektivni holecistitis. |
| |
| Opis odabranih neželjenih reakcija |
| |
| Događaji povezani sa srčanom insuficijencijom (vidjeti dio 4.4) |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom (N = 359) za liječenje pacijenata sa RCC, događaji povezani sa |
| srčanom insuficijencijom prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su primali aksitinib, uključujući srčanu |
| insuficijenciju (0,6%), kardiopulmonarnu insuficijenciju, (0,6%), disfunkciju lijeve komore (0,3%) i insuficijenciju |
| desne komore (0,3%). Neželjene reakcije gradusa 4 povezane sa srčanom insuficijencijom prijavljene su kod 0,6% |
| pacijenata koji su primali aksitinib, dok je fatalna srčana insuficijencija prijavljena kod 0,6% pacijenata koji su |
| primali aksitinib. |
| |
| U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata sa RCC, događaji povezani sa srčanom |
| insuficijencijom (uključujući srčanu insuficijenciju, kongestivnu srčanu insuficijenciju, kardiopulmonarnu |
| insuficijenciju, disfunkciju lijeve komore, smanjenu ejekcionu frakciju i insuficijenciju desne komore) prijavljeni su |
| kod 1,8% pacijenata. Događaji gradusa 3/4 povezani sa srčanom insuficijencijom prijavljeni su kod 1,0%, a događaji |
| povezani sa fatalnom srčanom insuficijencijom kod 0,3% pacijenata koji su primali aksitinib. |
| |
| Tireoidna disfunkcija (vidjeti dio 4.4) |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, prijavljena je pojava hipotireoze |
| kod 20,9% pacijenata i hipertireoze kod 1,1% pacijenata. Prijavljen je porast tireostimulirajućeg hormona (TSH) kao |
| neželjena reakcija kod 5,3% pacijenata koji su primali aksitinib. Tokom rutinske laboratorijske procjene, povišenja TSH |
| do ≥ 10 μU/mL javila su se kod 32,2% pacijenata koji su primali aksitinib, a koji su prije početka terapije imali TSH < |
| 5 μU/mL. |
| |
| U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata sa RCC, hipotireoza je prijavljena |
| kod 24,6% pacijenata koji su primali aksitinib. Hipertireoza je prijavljena kod 1,6% pacijenata koji su primali |
| aksitinib. |
| |
| Venski embolijski i trombotični događaji (vidjeti dio 4.4) |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, prijavljene su venske embolijske i |
| trombotične neželjene reakcije kod 3,9% pacijenata koji su primali aksitinib, uključujući plućnu emboliju (2,2%), |
| okluziju/trombozu retinalne vene (0,6%) i trombozu dubokih vena (0,6%). Venske embolijske i trombotične neželjene |
| reakcije gradusa 3/4 prijavljene su kod 3,1 % pacijenata koji su primali aksitinib. Fatalna plućna embolija prijavljena |
| je kod jednog pacijenta (0,3%) koji je primao aksitinib. |
| |
| U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata sa RCC, venski embolijski i |
| tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 2,8% pacijenata koji su primali aksitinib. Venski embolijski i |
| tromboembolijski događaji gradusa 3 prijavljeni su kod 0,9% pacijenata. Venski embolijski i tromboembolijski događaji |
| gradusa 4 prijavljeni su kod 1,2% pacijenata. Venski embolijski i tromboembolijski događaji sa smrtnim ishodom |
| prijavljeni su kod 0,1% pacijenata koji su primali aksitinib. |
| |
| Arterijski embolijski i trombotični događaji (vidjeti dio 4.4) |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, prijavljene su arterijske |
| embolijske i trombotične neželjene reakcije kod 4,7% pacijenata koji su primali aksitinib, uključujući infarkt miokarda |
| (1,4%), tranzitorni ishemijski napad (0,8%) i cerebrovaskularni insult (0,6%). Arterijske embolijske i trombotične |
| neželjene reakcije gradusa 3/4 prijavljene su kod 3,3% pacijenata koji su primali aksitinib. Fatalni akutni infarkt |
| miokarda i cerebrovaskularni insult prijavljeni su kod po jednog pacijenta (0,3%). U ispitivanjima monoterapije |
| aksitinibom (N=850), arterijske embolijske i trombotične neželjene reakcije (uključujući tranzitorni ishemijski napad, |
| infarkt miokarda i cerebrovaskularni insult) prijavljene su kod 5,3% pacijenata koji su primali aksitinib. |
| |
| U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata sa RCC, arterijski embolijski i |
| tromboembolijski događaji prijavljeni su kod 2,8% pacijenata koji su primali aksitinib. Venski embolijski i |
| tromboembolijski događaji gradusa 3 prijavljeni su kod 1,2% pacijenata. Venski embolijski i tromboembolijski događaji |
| gradusa 4 prijavljeni su kod 1,3% pacijenata. Venski embolijski i tromboembolijski događaji sa smrtnim ishodom |
| prijavljeni su kod 0,3% pacijenata koji su primali aksitinib. |
| |
| Policitemija (vidjeti Povišenje hemoglobina ili hematokrita u odjeljku 4.4) |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, policitemija je prijavljena kod |
| 1,4% pacijenata koji su primali aksitinib. Rutinskim laboratorijskim procjenama detektovan je povišen nivo hemoglobina |
| iznad gornje granice normalnih vrijednosti kod 9,7% pacijenata koji su primali aksitinib. U četiri klinička ispitivanja |
| sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC (N=537), povišene vrijednosti hemoglobina iznad gornje granice normalnih |
| vrijednosti su primjećene kod 13,6% pacijenata koji su primali aksitinib. |
| |
| U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata sa RCC, policitemija je |
| prijavljena kod 1,5% pacijenata koji su primali aksitnib, |
| |
| Krvarenje (vidjeti dio 4.4) |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC koje je isključilo pacijente sa |
| neliječenom metastazom na mozgu, hemoragične neželjene reakcije prijavljene su kod 21,4% pacijenata koji su primali |
| aksitinib. Hemoragične neželjene reakcije kod pacijenata liječenih aksitinibom uključuju epistaksu (7,8%), hematuriju |
| (3,6%), hemoptizu (2,5%), rektalno krvarenje (2,2%), krvarenje desni (1,1%), gastrično krvarenje (0,6%), cerebralno |
| krvarenje (0,3%) i krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta (0,3%). Hemoragične neželjene reakcije gradusa ≥ |
| 3 prijavljene se kod 3,1% pacijenata koji su primali aksitinib (uključujući cerebralno krvarenje, gastrično krvarenje, |
| krvarenje u donjem dijelu gastrointestinalnog trakta i hemoptizu). Fatalno krvarenje prijavljeno je kod jednog pacijenta |
| (0,3%) koji je primao aksitinib (gastrično krvarenje). U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=850), hemoptiza je |
| prijavljena kod 3,9% pacijenata; hemoptiza gradusa ≥ 3 prijavljena kod 0,5% pacijenata. |
| |
| U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata sa RCC, događaji krvarenja |
| prijavljeni su kod 25,7% pacijenata koji su primali aksitinib. Neželjene reakcije krvarenja gradusa 3 prijavljene su kod |
| 3% pacijenata. Neželjene reakcije krvarenja gradusa 4 prijavljene su kod 1% pacijenata, a događaji krvarenja sa smrtnim |
| ishodom prijavljeni su kod 0,4% pacijenata koji su primali aksitinib. |
| |
| Gastrointestinalna perforacija i stvaranje fistula (vidjeti dio 4.4) |
| |
| U kontrolisanom kliničkom ispitivanju sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, događaji tipa gastrointestinalne |
| perforacije prijavljeni su kod 1,7% pacijenata koji su primali aksitinib, uključujući analnu fistulu (0,6%), fistulu |
| (0,3%) i gastrointestinalnu perforaciju (0,3). U ispitivanjima monoterapije aksitinibom (N=850), događaji tipa |
| gastrointestinalne perforacije su prijavljeni kod 1,9% pacijenata, a fatalna gastrointestinalna perforacija je |
| prijavljena kod jednog pacijenta (0,1%). |
| |
| U objedinjenim kliničkim ispitivanjima sa aksitinibom (N=672) za liječenje pacijenata sa RCC, gastrointestinalna |
| perforacija i fistula prijavljeni su kod 1,9% pacijenata koji su primali aksitinib. |
| |
| Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva |
| |
| Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje |
| odnosa korist/rizik primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka |
| Institutu za ljekove i medicinska sredstva (CInMED): |
| |
| Institut za ljekove i medicinska sredstva |
| |
| Odjeljenje za farmakovigilancu |
| |
| Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica |
| |
| tel: +382 (0) 20 310 280 |
| |
| fax: +382 (0) 20 310 581 |
| |
| www.cinmed.me |
| |
| nezeljenadejstva@cinmed.me |
| |
| putem IS zdravstvene zaštite |
| |
| |
| |
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ne postoji specifična terapija za predoziranje aksitinibom. |
| |
| U kontrolisanoj kliničkoj studiji sa aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, kod jednog pacijenta koji je slučajno |
| primio dozu od 20 mg dva puta dnevno tokom 4 dana javila se vrtoglavica (gradusa 1). |
| |
| U kliničkom ispitivanju za određivanje doze aksitiniba, kod ispitanika koji su primali početne doze od 10 mg dva puta |
| dnevno ili 20 mg dva puta dnevno javile su se neželjene reakcije koje uključuju hipertenziju, napade povezane sa |
| hipertenzijom i fatalnu hemoptizu. |
| |
| U slučajevima sumnje na predoziranje, primjenu aksitiniba treba prekinuti i preduzeti potporne mjere. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+-----------------------------------------------------------------------+--------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antineoplastici, inhibitori protein-kinaze |
+-----------------------------------+-----------------------------------+--------------------------------------------------+
| ATC kod: | L01EK01 |
+-----------------------------------+--------------------------------------------------------------------------------------+
| Mehanizam dejstva |
| |
| Aksitinib je snažan i selektivan inhibitor tirozin kinaze receptora faktora rasta vaskularnih endotelnih ćelija |
| (VEGFR)-1, VEGFR-2 i VEGFR-3. Ovi receptori učestvuju u patološkoj angiogenezi, rastu tumora i metastatskoj progresiji |
| karcinoma. Aksitinib je pokazao da snažno inhibira proliferaciju i preživljavanje endotelnih ćelija koji su posredovani |
| VEGF receptorima. Aksitinib inhibira fosforilaciju VEGFR-2 u ksenograftu vaskulature tumora što je pokazano in vivo i |
| dovodi do odlaganja rasta tumora, regresije i inhibicije metastaza u mnogim eksperimentalnim modelima karcinoma. |
| |
| Dejstvo na QTc interval |
| |
| U randomiziranom, dvostrano unakrsnom ispitivanju, 35 zdravih ispitanika je primilo jednu oralnu dozu aksitiniba (5 mg) |
| u odsustvu i prisustvu 400 mg ketokonazola tokom 7 dana. Rezultati ovog ispitivanja pokazali su da gotovo dvostruko veća |
| izloženost aksitinibu u plazmi od terapijske, koja se očekuje nakon primjene doze od 5 mg, nije proizvela klinički |
| značajano produženje QT intervala. |
| |
| Klinička efikasnost i bezbjednost |
| |
| Bezbjednost i efikasnost aksitiniba su ispitane u randomiziranoj, otvorenoj, multicentričnoj studiji faze 3. Pacijenti |
| (N=723) sa uznapredovalim RCC, čija je bolest napredovala tokom ili poslije liječenja sa jednom prethodnom sistemskom |
| terapijom uključujući režime koji sadrže sunitinib, bevacizumab, temsirolimus ili citokin, su randomizirani (1:1) da |
| primaju aksitinib (N=361) ili sorafenib (N=362). Primarni ishod, preživljavanje bez progresije bolesti (PFS - |
| Progression free survival), ocijenjen je pomoću slijepog nezavisnog centralnog pregleda. Sekundarni ishodi obuhvatali su |
| stopu objektivnog odgovora (ORR - Objective response rate) i ukupno preživljavanje (OS - Overall survival). |
| |
| Od pacijenta uključenih u ovo ispitivanje, 389 pacijenata (53,8%) je primilo jednu prethodnu terapiju sunitinibom, 251 |
| pacijenata (34,7%) je primilo jednu prethodnu terapiju citokinom (interleukin-2 ili interferon-alfa), 59 pacijenata |
| (8,2%) je primilo jednu prethodnu terapiju bevacizumabom, a 24 pacijenata (3,3%) je primilo jednu prethodnu terapiju |
| temsirolimusom. Osnovne demografske karakteristike i karakteristike bolesti su bile slične između aksitinib i sorafenib |
| grupe u pogledu starosti, pola, rase, ECOG performans statusa (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group - Istočna |
| kooperativna onkološka grupa), geografskog regiona i prethodne terapije. |
| |
| U ukupnoj populaciji pacijenata i dvije glavne podgrupe (prethodna terapija sunitinibom i prethodna terapija citokinom), |
| postojala je statistički značajna prednost aksitiniba nad sorafenibom u primarnom ishodu, preživljavanju bez progresije |
| bolesti (PFS) (vidjeti Tabelu 2 i Slike 1, 2 i 3). Srednja vrijednost PFS efekta razlikovala se među podgrupama prema |
| prethodnoj terapiji. Dvije podgrupe bile su suviše male da daju pouzdane rezultate (prethodna terapija temsirolimusom |
| ili prethodna terapija bevacizumabom). Nije bilo statistički značajnih razlika između grupa u OS u ukupnoj populaciji |
| ili u podgrupama prema prethodnoj terapiji. |
| |
| Tabela 2. Rezultati efikasnosti |
| |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Ishod/Populacija | aksitinib | sorafenib | HR (95% CI) | p-vrijednost | |
| | ispitivanja | | | | | |
| +==================+=============+=============+==============+==============+ |
| | Sveukupni ITT | N=361 | N=362 | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana | 6,8 (6,4; | 4,7 (4,6; | 0,67 (0,56; | < 0,0001^(c) | |
| | PFS^(a, b) u | 8,3) | 6,3) | 0,81) | | |
| | mjesecima | | | | | |
| | | | | | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana OS^(d) | 20,1 (16,7; | 19,2 (17,5; | 0,97 (0,80; | NS | |
| | u mjesecima | 23,4) | 22,3) | 1,17) | | |
| | | | | | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | ORR^(b, e %) | 19,4 (15,4; | 9,4 (6,6; | 2,06^(f) | 0,0001^(g) | |
| | | 23,9) | 12,9) | (1,41; 3,00) | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Prethodna | N=194 | N=195 | | | |
| | terapija | | | | | |
| | sunitinibom | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana | 4,8 (4,5; | 3,4 (2,8; | 0,74 (0,58; | 0,0063^(h) | |
| | PFS^(a, b) u | 6,5) | 4,7) | 0,94) | | |
| | mjesecima | | | | | |
| | | | | | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana OS^(d) | 15,2 (12,8; | 16,5 (13,7; | 1,00 (0,78; | NS | |
| | u mjesecima | 18,3) | 19,2) | 1,27) | | |
| | | | | | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | ORR^(b, e %) | 11,3 (7,2; | 7,7 (4,4; | 1,48^(f) | NS | |
| | | 16,7) | 12,4) | (0,79; 2,75) | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Prethodna | N=126 | N=125 | | | |
| | terapija | | | | | |
| | citokinom | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana | 12,0 (10,1; | 6,6 (6,4; | 0,52 (0,38; | < 0,0001^(h) | |
| | PFS^(a, b) u | 13,9) | 8,3) | 0,72) | | |
| | mjesecima | | | | | |
| | | | | | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | Medijana OS^(d) | 29,4 (24,5; | 27,8 (23,1; | 0,81 (0,56; | NS | |
| | u mjesecima | NE) | 34,5) | 1,19) | | |
| | | | | | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| | ORR^(b, e %) | 32,5 (24,5; | 13,6 (8,1; | 2,39^(f) | 0,0002^(i) | |
| | | 41,5) | 20,9) | (1,43-3,99) | | |
| | (95% CI) | | | | | |
| +------------------+-------------+-------------+--------------+--------------+ |
| |
| CI = interval pouzdanosti; HR = stopa rizika, hazard ratio (aksitinib/sorafenib); ITT: populacija koja je predviđena da |
| se liječi, intention to treat; NE: nije procjenjivo; NS: nije statistički značajno; ORR: stopa objektivnog odgovora, OS: |
| ukupno preživljavanje; PFS: preživljavanje bez progresije bolesti. |
| |
| a. Vrijeme od randomizacije do progresije ili smrti usljed bilo kog uzroka, šta god se prvo dogodi. Datum prekida: 03. |
| jun 2011. godine |
| |
| b. Procijenjeno nezavisnim radiološkim pregledom prema kriterijumima za procjenu odgovora kod solidnih tumora (Response |
| Evaluation Criteria in Solid Tumours – RECIST). |
| |
| c. Jednostrana p-vrijednost iz log-rank testa stratifikovana po ECOG performans statusu i prethodnoj terapiji. |
| |
| d. Datum prekida: 01. novembar 2011. godine |
| |
| e. Datum prekida: 31. avgust 2010. godine |
| |
| f. Stopa rizika se koristi za ORR. Stopa rizika > 1 ukazuje na veću vjerovatnoću odgovora u aksitinib grupi; stopa |
| rizika < 1 ukazuje na veću vjerovatnoću odgovora u sorafenib grupi. |
| |
| g. Jednostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa stratifikovana po ECOG performans statusu i prethodnoj |
| terapiji. |
| |
| h. Jednostrana p-vrijednost iz log-rank testa stratifikovana po ECOG performans statusu. |
| |
| i. Jednostrana p-vrijednost iz Cochran-Mantel-Haenszel testa stratifikovana po ECOG performans statusu. |
| |
| Slika 1. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema nezavisnoj procjeni za sveukupnu |
| populaciju[slika-1] |
| |
| Prosječno 4,7 mjeseci |
| |
| vrijednost |
| |
| Prosječno 6,8 mjeseci |
| |
| Vrijeme (mjeseci) |
| |
| Slika 2. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema nezavisnoj procjeni za podgrupu koja je |
| prethodno primala sunitinib |
| |
| [slika-2] |
| |
| Prosječno 4,8 mjeseci |
| |
| Prosječno 3,4 mjeseca |
| |
| p- vrijednost |
| |
| Vrijeme (mjeseci) |
| |
| Slika 3. Kaplan-Meier kriva preživljavanja bez progresije bolesti prema nezavisnoj procjeni za podgrupu koja je |
| prethodno primala citokin |
| |
| [slika-3] |
| |
| p- vrijednost |
| |
| Prosječno 6,6 mjeseci |
| |
| Prosječno 12,0 mjeseci |
| |
| Vrijeme (mjeseci) |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Evropska agencija za ljekove je izuzela obavezu podnošenja rezultata ispitivanja sa aksitinibom u svim podgrupama |
| pedijatrijske populacije za liječenje karcinoma bubrega i bubrežne karlice (osim nefroblastoma, nefroblastomatoze, |
| „clear cell“ sarkoma, mezoblastičnog nefroma, renalniog medularnog karcinoma i rabdoidnog tumora bubrega) (vidjeti dio |
| 4.2 za informacije o pedijatrijskoj primjeni). |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Poslije oralne primjene aksitinib tableta, prosječna apsolutna bioraspoloživost iznosi 58% u odnosu na intravensku |
| primjenu. Poluvrijeme eliminacije aksitiniba u plazmi kreće se od 2,5 do 6,1 sati. Primjena doze od 5 mg aksitiniba dva |
| puta dnevno dovodi do akumulacije koja je niža od dvostruke vrijednosti koja se postiže primjenom jedne doze. Na osnovu |
| kratkog poluvremena eliminacije aksitiniba, postizanje stanja ravnoteže se očekuje u roku od 2 do 3 dana nakon primjene |
| prve doze. |
| |
| Resorpcija i distribucija |
| |
| Najveće koncentracije aksitiniba u plazmi se postižu u roku od 4 sata nakon peroralne primjene aksitiniba, a prosječno |
| T_(max) kreće se u rasponu od 2,5 do 4,1 sati. Primjena aksitiniba uz umjereno mastan obrok rezultirala je 10% manjoj |
| izloženošću u poređenju na primjenu natašte. Obrok sa dosta masnoće i kalorija je doveo je do 19% veće izloženosti u |
| odnosu na primjenu natašte. Aksitinib se može uzimati sa hranom ili bez nje (vidjeti dio 4.2). |
| |
| Prosječne vrijednosti C_(max) i PIK proporcionalno su se povećale u doznom opsegu aksitiniba od 5 mg do 10 mg. In vitro |
| vezivanje aksitiniba za humane proteine plazme je > 99% sa prvenstvenim vezivanjem za albumin i umjerenim vezivanjem za |
| α1-kiseli glikoprotein. Pri dozi od 5 mg dva puta dnevno nakon uzimanja hrane, geometrijska sredina najveće |
| koncentracije u plazmi bila je 27,8 ng/mL, a 24-časovni PIK bio je 265 ng.h/ml kod pacijenata sa uznapredovalim RCC. |
| Geometrijska sredina klirensa nakon peroralne primjene bila je 38 l/h, a prividni volumen distribucije bio je 160 l. |
| |
| Biotransformacija i eliminacija |
| |
| Aksitinib se primarno metaboliše u jetri putem CYP3A4/5 i u manjoj mjeri putem CYP1A2, CYP2C19 i UGT1A1. |
| |
| Nakon peroralne primjene radioaktivnog aksitiniba u dozi od 5 mg, 30-60% radioaktivnosti je pronađeno u fecesu, a 23% |
| radioaktivnosti u urinu. Nepromijenjen aksitinib, koji čini 12% doze, bio je glavna komponenta identifikovana u fecesu. |
| Nepromijenjen aksitinib nije pronađen u urinu; karboksilne kiseline i sulfoksidni metaboliti činili su većinu |
| radioaktivnosti u urinu. U plazmi, metabolit N-glukuronid bio je dominantna radioaktivna komponenta (50% cirkulišuće |
| radioaktivnosti), a neizmijenjen aksitinib i sulfoksidni metabolit činili su po oko 20% cirkulišuće radioaktivnosti. |
| |
| Sulfoksidni metaboliti i metabolit N-glukuronid pokazuju oko 400 puta, odnosno 8000 puta manju jačinu in vitro protiv |
| VEGFR-2 u odnosu na aksitinib. |
| |
| Posebne populacije |
| |
| Stariji pacijenti, pol i rasa |
| |
| Populacione farmakokinetičke analize kod pacijenata sa uznapredovalim karcinomom (uključujući uznapredovali RCC) i |
| zdravih dobrovoljaca pokazuju da starosna dob, pol, tjelesna masa, rasa, bubrežna funkcija, UGT1A1 genotip i CYP2C19 |
| genotip nemaju klinički značajnog uticaja.. |
| |
| Pedijatrijska populacija |
| |
| Aksitinib nije ispitivan kod pacijenata mlađih od 18 godina. |
| |
| Oštećenje funkcije jetre |
| |
| In vitro i in vivo podaci pokazuju da se aksitinib primarno metaboliše u jetri. |
| |
| U odnosu na ispitanike sa normalnom funkcijom jetre, sistemska izloženost nakon pojedinačne doze aksitiniba je bila |
| slična kod ispitanika sa blagim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa A) i veća (otprilike 2 puta) kod ispitanika |
| sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa B). Aksitinib nije ispitivan kod ispitanika sa teškim |
| oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh klasa C) i ne smije se primjenjivati u toj populaciji (vidjeti dio 4.2 za |
| preporučeno prilagođavanje doze). |
| |
| Oštećenje funkcije bubrega |
| |
| Nepromijenjen aksitinib se ne detektuje u urinu. |
| |
| Kinetika aksitiniba nije procjenjivana kod ispitanika sa oštećenjem funkcije bubrega. U kliničkim ispitivanjima sa |
| aksitinibom za liječenje pacijenata sa RCC, izuzeti su pacijenti sa kreatininom u serumu > 1,5 puta od gornje granice |
| normale ili izračunatim krirensom kreatinina < 60 ml/min. Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da klirens |
| aksitiniba nije promijenjen kod ispitanika sa oštećenom funkcijom bubrega pa nije potrebno prilagođavati dozu |
| aksitiniba. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Toksičnost ponovljene doze |
| |
| Glavni nalazi o toksičnosti kod miševa i pasa nakon ponovljenog doziranja do 9 mjeseci bili su u gastrointestinalnom, |
| hematopoetskom, reproduktivnom, skeletnom sistemu i zubima, sa NOAEL (No Observed Adverse Effect Levels) vrijednostima |
| približno ekvivalentnim ili ispod očekivanih u poređenju sa izloženošću kod ljudi pri preporučenoj kliničkoj početnoj |
| dozi (na osnovu vrijednost PIK). |
| |
| Kancerogenost |
| |
| Ispitivanja kancerogenosti nijesu sprovedena sa aksitinibom. |
| |
| Genotoksičnost |
| |
| Aksitinib nije pokazao mutagena ili klastogena dejstva u konvencionalnim ispitivanja genotoksičnosti in vitro. Značajan |
| porast poliploidije je primijećen in vitro pri koncentracijama > 0,22 μg/ml, a primijećeno je povišenje broja |
| mikronukleusa u polihromatskim eritrocitima in vivo sa NOEL (No Observed Effect Level) vrijednostima 69 puta većim od |
| očekivane izloženosti kod ljudi. Nalazi genotoksičnosti se ne smatraju klinički relevantnim pri izloženosti koja se |
| postiže kod ljudi. |
| |
| Reproduktivna toksičnost |
| |
| Nalazi na testisima i epididimusu, vezani za aksitinib, obuhvatali su smanjenu težinu organa, atrofiju ili degeneraciju, |
| smanjen broj germinalnih ćelija, hipospermiju ili nepravilan oblik spermatozoida, smanjenu gustinu sperme kao i broj |
| spermatozoida. Ovi nalazi su uočeni kod miševa pri nivoima izloženosti oko 12 puta većim od očekivane izloženosti kod |
| ljudi i kod pasa pri nivoima izloženosti nižim od očekivane izloženosti kod ljudi. Nije bilo dejstva na parenje ili |
| plodnost kod mužjaka miševa pri nivoima izloženosti oko 57 puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi. Nalazi kod |
| ženki obuhvatali su znake kasnijeg polnog sazrijevanja, smanjenje ili nedostatak žutog tijela (corpora lutea), smanjenu |
| težinu materice i atrofiju materice pri izloženosti približno ekvivalentnoj očekivanoj izloženosti kod ljudi. Smanjena |
| plodnost i održivost embriona su primijećeni kod ženki miševa pri svim ispitivanim dozama, sa nivoima izloženosti pri |
| najnižoj dozi oko 10 puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi. |
| |
| Povećana pojava malformacija tipa rascepa nepca i skeletnih varijacija, uključujući odloženo okoštavanje, uočena je kod |
| skotnih ženki miševa izloženih aksitinibu pri nivoima izloženosti ispod očekivane izloženosti kod ljudi. Ispitivanja |
| toksičnosti za perinatalni i postnatalni razvoj nijesu sprovedena. |
| |
| Nalazi toksičnosti kod nezrelih životinja |
| |
| Reverzibilna fizealna displazija primijećena je kod miševa i pasa koji su dobijali aksitinib najmanje jedan mjesec, pri |
| nivoima izloženosti oko šest puta većim od očekivane izloženosti kod ljudi. Djelimično reverzibilni zubni karijes |
| primijećen je kod miševa tretiranih duže od jednog mjeseca pri nivoima izloženosti sličnim očekivanoj izloženosti kod |
| ljudi. Ostali tipovi toksičnosti od značaja za pedijatrijske pacijente nijesu procjenjivani kod mladih životinja. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Jezgro tablete |
| |
| Celuloza, mikrokristalna |
| |
| Laktoza monohidrat |
| |
| Kroskarmeloza natrijum |
| |
| Magnezijum stearat |
| |
| Film omotač |
| |
| Hipromeloza 2910 (15 mPa s) |
| |
| Titan dioksid (E171) |
| |
| Laktoza monohidrat |
| |
| Triacetin (E1518) |
| |
| Gvožđe (III) oksid, crveni (E172) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnosti |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije primjenljivo. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3 godine. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Lijek ne zahtijeva posebne uslove čuvanja. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Unutrašnje pakovanje je Al/Al blister koji sadrži 14 film tableta. |
| |
| Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija koja sadrži 56 film tableta (4 blistera sa po 14 film tableta) i |
| Uputstvo za lijek. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka (i druga uputstva za |
| rukovanje lijekom) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Neupotrijebljeni lijek ili otpadni materijal se uništavaju u skladu sa važećim propisima. |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Evropa Lek Pharma d.o.o. Podgorica, Kritskog odreda 4/1, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Inlyta, film tableta, 1mg, blister, 56 (4x14) film tableta: 2030/24/4408 - 2710 |
| |
| Inlyta, film tableta, 5mg, blister, 56 (4x14) film tableta: 2030/24/4407 - 2711 |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 03.09.2024. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Septembar, 2024. godine |
+--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+