Inhixa uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Inhixa, 2 000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Inhixa, 4 000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Inhixa, 6 000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Inhixa, 8 000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: enoksaparin natrijum
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
10000 i.j./ml (100 mg/ml) rastvor za injekciju
Enoksaparin natrijum je biološka supstanca dobijena alkalnom
depolimerizacijom heparin benzil estra
dobijenog iz svinjske intestinalne mukoze.
Inhixa, 2000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 2000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 20mg) u 0,2 ml vode za injekcije.
Inhixa, 4000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 4000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 40 mg) u 0,4 ml vode za injekcije.
Inhixa, 6000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 6000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 60 mg) u 0,6 ml vode za injekcije.
Inhixa, 8000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 8000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 80 mg) u 0,8 ml vode za injekcije.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Inhixa je kod odraslih osoba indikovan za:
- profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata
umjerenog i visokog
rizika, posebno onih koji se podvrgavaju ortopedskim ili opštim
hirurškim intervencijama,
uključujući onkološku hirurgiju
- profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod pacijenata vezanih za
postelju zbog akutnog
oboljenja (kao što su akutna srčana insuficijencija, respiratorna
insuficijencija, teške infekcije
ili reumatske bolesti) i smanjenom pokretljivošću kod kojih je povećan
rizik od venske
tromboembolije
- terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), osim PE
koja će vjerovatno
zahtijevati trombolitičku terapiju ili operaciju
- produženi tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
i prevencija njihovog
ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom.
- prevenciju formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize
- akutni koronarni sindrom:
- terapija nestabilne angine i infarka miokarda bez elevacije ST
segmenta (engl. Non-ST segment Elevation Myocardial Infarction,
NSTEMI), u kombinaciji sa oralnom primjenom acetilsalicilne kiseline
- terapija akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (engl. ST-segment
Elevation Myocardial Infarction, STEMI), uključujući i pacijente koji
će biti liječeni internistički ili
će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl.
Percuatenous
Coronary Intervention, PCI)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata
umjerenog i visokog rizika
Individualni tromboembolijski rizik za pacijente može biti procijenjen
korišćenjem validiranog modela
stratifikacije rizika.
Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od nastanka tromboembolije,
preporučena doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j. (20 mg) jednom
dnevno supkutanom injekcijom. Uvođenje enoksaparin natrijuma u dozi od
2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazalo se efikasnim i
bezbjednim kod umjereno rizičnih operacija.
Kod pacijenata umjerenog rizika, terapija enoksaparin natrijumom treba
da traje minimum 7-
10 dana, bez obzira na stanje pacijenta (npr. pokretljivosti).
Profilaksu treba nastaviti sve dok
pacijent više nema značajno smanjenu pokretljivost.
Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije,
preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno supkutanom injekcijom, a primjenu bi po mogućnosti trebalo
započeti 12 sati prije operacije. Ukoliko je potrebno započeti
profilaktičku primjenu enoksaparin natrijuma ranije od 12 sati prije
operacije (npr. visokorizični pacijent koji čeka na odloženu ortopedsku
operaciju), posljednju injekciju treba dati najkasnije 12 sati prije
operacije i nastaviti sa primjenom 12 sati nakon operacije.
o Za pacijente koji se podvrgavaju velikom ortopedskom hirurškom
zahvatu,
preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedjelja.
o Za pacijente sa visokim rizikom od nastanka venske tromboembolije
(VTE),
koji se podvrgavaju onkološkim operacijama u predjelu abdomena ili
karlice,
preporučuje se produžena tromboprofilaksa do 4 nedjelje.
Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata
Preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevnom supkutanom injekcijom.
Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje u trajanju od najmanje 6 do
14 dana bez obzira na stepen oporavka (npr. pokretljivosti). Nije
utvrđena korist od terapije u trajanju dužem od 14 dana.
Terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PT)
Enoksaparin natrijum se može primijeniti supkutano bilo kao jednokratna
injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija
od 100 i.j./kg (1 mg/kg).
Režim doziranja treba da bude odabran od strane ljekara na osnovu
individualne procjene uključujući procjenu tromboembolijskog rizika i
rizika od nastanka krvarenja. Režim doziranja od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg)
jednom dnevno treba primjenjivati kod pacijenata bez komplikacija kod
kojih je rizik od ponovnog nastanka VTE nizak. Režim doziranja od 100
i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno treba primijeniti kod svih ostalih
pacijenata, kao što su gojazni pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE,
malignitetom, rekuretnom VTE ili proksimalnom trombozom (ilijačne vene).
Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje na prosječan period od 10
dana. Terapiju oralnim antikoagulansima treba započeti kada je to
prikladno (vidjeti “Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne
antikoagulanse i obratno” na kraju odjeljka 4.2).
U produženom liječenju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE) i prevenciji njenog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa
aktivnim karcinomom, ljekari treba pažljivo da procijene individualne
rizike od tromboembolije i krvarenja kod pacijenata.
Preporučena doza je 100 IU/kg (1 mg/kg) koja se daje dva puta dnevno SC
injekcijama tokom 5 do 10 dana, a zatim d 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom
dnevno SC injekcijom do 6 mjeseci. Korist od kontinuirane terapije
antikoagulansima treba ponovo procijeniti nakon 6 mjeseci liječenja.
Prevencija formiranja ugruška tokom hemodijalize
Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na
50 i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg
(0,75 mg/kg) za jednostruki vaskularni pristup.
Tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum treba injicirati kroz
arterijsku liniju sistema za dijalizu na početku postupka dijalize.
Efekat te doze obično je dovoljan za 4-satnu dijalizu; međutim, ako se
jave fibrinski prstenovi, npr. nakon dijalize koja traje duže nego
uobičajeno, može se primijeniti dodatna doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5
do 1 mg/kg).
Nema dostupnih podataka o pacijentima kod kojih se enoksaparin natrijum
primjenjuje kao profilaksa ili terapija i tokom postupaka hemodijalize.
Akutni koronarni sindrom: terapija nestabile angine i NSTEMI i terapija
akutnog STEMI
Za liječenje nestabilne angine i NSTEMI, preporučena doza enoksaparin
natrijuma je 100 j.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati supkutanom injekcijom
primijenjenom u kombinaciji sa antitromboticnom terapijom. Terapiju
treba održavati tokom najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke
stabilizacije. Uobičajena dužina terapije je od 2 do 8 dana.
Primjena acetilsalicilne kiseline preporučuje se kod svih pacijenata
bez kontraindikacija kao inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod
pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni acetilsalicilnom
kiselinom) i doza održavanja od 75-325 mg/dan, bez obzira na
terapijsku strategiju.
Za liječenje akutnog STEMI, preporučena doza enoksaparin natrijuma je
jedna intravenska bolus injekcija od 3000 i.j. (30 mg) plus supkutana
doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg), nakon koje slijedi supkutana primjena
doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati (najviše 10 000 i.j.
(100 mg) po dozi za prve dvije supkutane doze). Potrebno je istovremeno
primjenjivati i odgovarajuću antitrombocitnu terapiju, kao što je oralna
primjena acetilsalicnilne kiseline (75 do 325 mg jednom na dan), ako
nije kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije je 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice, šta god nastupi prvo. Kada se primjenjuje u
kombinaciji sa trombolitikom (fribrin-specifičnim ili
fibrin-nespecifičnim), enoksaparin natrijum treba primijeniti u periodu
od 15 minuta prije do 30 minuta poslije početka fibrinolitičke terapije.
o Za doziranje pacijenata ≥ 75 godine starosti, vidjeti odjeljak
“Starije osobe”.
o Za pacijente koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji,
ako je posljednja supkutana doza enoksaparin natrijuma primijenjena
manje od 8 sati prije balon-dilatacije, nije potrebna primjena
dodatnih doza. Ako je posljednja supkutana doza primijenjena više od 8
sati prije balon-dilatacije, treba primijeniti intravensku bolus dozu
enoksaparin natrijuma od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatrijskoj
populaciji nijesu ustanovljene.
Starije osobe
Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod
starijih osoba, osim u slučaju
oštećenja funkcije bubrega (vidjeti u nastavku “Oštećenje bubrega” i
odjeljak 4.4).
Za terapiju akutnog STEMI kod starijih pacijenata ≥ 75 godina starosti,
ne smije se primjenjivati inicijalna intravenska bolus injekcija.
Primjenu treba započeti supkutanom dozom od 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) na
svakih 12 sati (najviše 7500 i.j. (75 mg) po dozi samo za prve dvije
supkutane doze, nakon kojih se liječenje nastavlja supkutanim dozama od
75 i.j./kg (0,75 mg)). Za doziranje kod starijih pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, vidjeti u nastavku “Oštećenje funkcije bubrega” i
odjeljak 4.4.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2) i zbog toga je kod tih
pacijenata neophodan oprez (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
Teško oštećenje funkcije bubrega
Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom
stadijumu bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog
nedovoljno podataka o primjeni u ovoj populaciju kod svih indikacija
osim prevencije formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
Tablica doziranja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina [15-30] ml/min):
+---------------------------------------------------------------------------+
| +:----------------------------------+:----------------------------------+ |
| | Indikacija | Režim doziranja | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Profilaksa venske | 2000 i.j. (20 mg) supkutano | |
| | tromboembolijske bolesti | jednom na dan | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Terapija DVT i PE | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne | |
| | | mase s.c. jednom na dan | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Produženi tretman DVT i PE kod | 100 i.j. /kg (1 mg/kg) tjelesne | |
| | pacijenata sa aktivnim karcinomom | težine s.c. jednom dnevno | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Terapija nestabilne angine i | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne | |
| | NSTEMI | mase s.c. jednom na dan | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Terapija akutnog STEMI (pacijenti | 1 x 3000 i.j. (30 mg) i.v. | |
| | ispod 75) | bolusom plus 100 IU/kg (1 mg/kg) | |
| | | tjelesne težine s.c., a zatim 100 | |
| | Terapija akutnog STEMI (pacijenti | i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne težine | |
| | stariji od 75 godina) | s.c. svaka 24 sata | |
| | | | |
| | | Bez početne i.v. bolusne doze, | |
| | | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne | |
| | | težine s.c., a zatim 100 i.j./kg | |
| | | (1 mg/kg) tjelesne težine s.c. | |
| | | svaka 24 sata | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
+===========================================================================+
Preporučena prilagođavanja doze ne odnose se na primjenu kod
hemodijalize.
Umjereno i blago oštećenje funkcije bubrega
Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) iblagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko
praćenje.
Način primjene
Lijek Inhixa se ne smije primjenjivati intramuskularnim putem.
Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiju
DVT i PE, produženo liječenje DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim
karcinomom, terapiju nestabilne angine i NSTEMI, enoksaparin natrijum
treba primjenjivati supkutanom injekcijom.
Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti jednokratnom intravenskom
bolus injekcijom, nakon koje se odmah primjenjuje supkutana injekcija.
Kod prevencije formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijaze, enoksaparin natrijum se primjenjuje kroz arterijsku liniju
sistema za dijalizu.
Napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za
neposrednu upotrebu.
Kada se koriste ampule ili višedozne bočice, preporučuje se upotreba
tuberkulinskog šprica ili njegovog ekvivalenta, kako bi se osiguralo
izvlačenje odgovarajućeg volumena lijeka.
Metoda supkutane injekcije:
Poželjno je primjeniti injekciju dok je pacijent u ležećem položaju.
Enoksaparin natrijum se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom.
Kako ne bi došlo do gubitka lijeka kod upotrebe napunjenih injekcionih
špriceva, nemojte izbacivati vazduh iz šprica prije davanja injekcije.
Kada količinu lijeka koja će se inicirati morate prilagoditi prema
tjelesnoj masi pacijenta, upotrebite graduisani napunjeni injekcioni
špric i prilagodite volumen izbacivanjem viška prije injekcije. Imajte
na umu da u nekim slučajevima zbog oznaka na špricu neće biti moguće
prilagoditi volumen na tačnu dozu, pa ga u tom slučaju treba zaokružiti
na sljedeću najbližu oznaku.
Lijek treba primjenjivati naizmenično u lijevi i desni anterolateralni
ili posterolateralni dio zida abdomena.
Iglu treba uvesti cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se
nježno drži između palca i kažiprsta. Nabor kože ne treba otpustiti sve
dok se ne završi davanje injekcije. Ne trljajte mjesto gde je data
injekcija nakon primjene.
Napomena za napunjene injekcione špriceve opremljene automatskim
bezbjedonosnim sistemom: Bezbjedonosni sistem aktivira se na kraju
injekcije (vidjeti upustvo u odjeljku 6.6).
U slučaju da pacijent samostalno primjenjuje lijek, treba ga
posavjetovati da prati upustva iz Uputstva za lijek koje se nalazi u
pakovanju lijeka.
Intravenska (bolus) injekcija (samo za akutni STEMI):
Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti sa jednokratnom intravenskom
bolus injekcijom, nakon koje se odmah primjenjuje supkutana injekcija.
Za intravensku injekciju se može upotrebiti višedozna bočica ili
napunjeni injekcioni špric.
Enoksaparin natrijum treba primijeniti kroz intravensku liniju. Ne treba
ga miješati niti primjenjivati
istovremeno sa drugim ljekovima. Da bi se izbjeglo potencijalno
miješanje enoksaparin natrijuma sa drugim ljekovima, odabrani
intravenski pristup treba isprati sa dovoljnom količinom fiziološkog
rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon primjene intravenskog
bolusa enoksaparin natrijuma kako bi se uklonili tragovi ljekova s
otvora intravenske linije (porta). Enoksaparin natrijum se može
bezbjedno primjenjivati sa normalnim fiziološkim rastvorom (0,9 %) ili
5% vodenim rastvorom glukoze za injekciju.
Početna bolus doza od 3000 i.j. (30 mg)
Za početnu bolus dozu od 3000 i.j. (30 mg), koriščenjem enoksaparin
natrijum u graduisanom napunjenom injekcionom špricu, izbacite višak
volumena tako da u njoj ostane samo 3000 i.j. (30 mg) lijeka. Doza od
3000 i.j. (30 mg) može se zatim primijeniti direktnim ubrizgavanjem u
intravensku liniju.
Dodatna bolus doza za PCI kada je posljednja supkutana doza primijenjena
više od 8 sati prije balon-dilatacije
Kod pacijenata koji se podvrgavaju perkutanoj intervenciji potrebno je
primijeniti dodatnu intravensku bolus dozu od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako
je posljednja supkutana doza primijenjena više od 8 sati prije
balon-dilatacije.
Da bi se obezbjedila tačnost primjene male zapremine koja treba da se
ubrizga, preporučuje se da se lijek rastvori do 300 i.j./ml (3 mg/ml).
Da bi se dobio rastvor od 300 i.j./ml (3 mg/ml), korišćenjem 6000 i.j.
(60 mg) enoksaparin natrijuma u napunjenom injekcionom špricu,
preporučuje se upotreba kese za infuziju od 50 ml (bilo sa fiziološkim
rastvorom (0,9 %) ili 5 % vodenim rastvorom glukoze za injekciju) na
sljedeći način:
Izvucite 30 ml tečnosti iz kese za infuziju pomoću šprica i odbacite
tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od
6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma u preostalih 20 ml rastvora u
kesi za infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu
količinu razblaženog rastvora pomoću šprica za primjenu u intravensku
liniju.
Nakon što je razblaživanje završeno, zapremina koju treba ubrizgati se
može izračunati korišćenjem sljedeće formule [zapremina razblaženog
rastvora (ml) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili upotrebom tabele
u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno prije
upotrebe.
Zapremina koju treba ubrizgati kroz intravensku liniju nakon završetka
razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ml.
+----------------------+-------------+----------+-----------+----------------------+
| Tjelesna | Potrebna doza | Zapremina koju treba |
| | | |
| masa | 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) | ubrizgati nakon |
| | | |
| | | razblaživanja do |
| | | |
| | | koncentracije od |
| | | |
| | | 300 i.j. (3 mg) /ml |
+----------------------+-------------+----------+-----------+----------------------+
| [kg] | i.j. | [mg] | [ml] |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 45 | 1350 | 13,5 | 4,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 50 | 1500 | 15 | 5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 55 | 1650 | 16,5 | 5,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 60 | 1800 | 18 | 6 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 65 | 1950 | 19,5 | 6,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 70 | 2100 | 21 | 7 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 75 | 2250 | 22,5 | 7,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 80 | 2400 | 24 | 8 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 85 | 2550 | 25,5 | 8,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 90 | 2700 | 27 | 9 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 95 | 2850 | 28,5 | 9,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 100 | 3000 | 30 | 10 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 105 | 3150 | 31,5 | 10,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 110 | 3300 | 33 | 11 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 115 | 3450 | 34,5 | 11,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 120 | 3600 | 36 | 12 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 125 | 3750 | 37,5 | 12,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 130 | 3900 | 39 | 13 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 135 | 4050 | 40,5 | 13,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 140 | 4200 | 42 | 14 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 145 | 4350 | 43,5 | 14,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 150 | 4500 | 45 | 15. |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
• Injekcija u arterijsku liniju
Primjenjuje se kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu radi
sprečavanja formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno
• Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (VKA) i
obratno
Kliničko praćenje i laboratorijski testovi [protrombinsko vrijeme
izraženo kao Internacionalni Normalizovani Odnos (engl. International
Normalized Ratio, INR)] moraju biti intenzivirani u cilju praćenja
efekta antogonista vitamina K.
Budući da je potrebno određeno vrijeme prije nego što VKA dostigne
maksimalni efekat, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti u
konstantnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno, da bi se INR održao
unutar poželjnog terapijskog opsega za datu indikaciju u dvije uzastopne
analize.
Kod pacijenata koji trenutno primaju VKA, njegovu primjenu treba
obustaviti i prvu dozu enoksaparin natrijuma treba dati kada INR padne
ispod terapijskih granica.
• Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse
(DOAK) i obratno
Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin natrijuma, obustaviti
njegovu primjenu i dati DOAK 0 do 2 sata prije sljedeće predviđene doze
enoksaparin natrijuma, prema upustvu lijeka za DOAK.
Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin natrijum, prvu dozu
enoksaparin natrijuma treba primijeniti u vrijeme kada bi trebalo uzeti
sljedeću dozu DOAK.
Primjena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije
Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju kod
epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije,
preporučuje se pažljivo neurološko praćenje zbog rizika od pojave
neuroaksijalnih hematoma (vidjeti odjeljak 4.4).
- Pri dozama koje se koriste za profilaksu
Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim
dozama i postavljanje igle ili katetera treba napraviti interval od
najmanje 12 sati bez ikakvih uboda.
Kod tehnika kontinuirane primjene, prije uklanjanja katetera takođe mora
proći najmanje 12
sati.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 ml/min, razmotriti
udvostručavanje vremena do uboda/postavljanje ili uklanjanje katetera na
najmanje 24 sata.
Uvođenje enoksaparin natrijuma u dozi od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata prije
operacije nije
kompatibilno sa neuroaksijalnom anestezijom.
- Pri dozama koje se koriste za terapiju
Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama i
postavljanje igle
ili katetera treba napraviti interval od najmanje 24 sati bez ikakvih
uboda (takođe vidjeti
odjeljak 4.3).
Kod tehnika kontinuirane primjene, prije uklanjanje katetera takođe mora
proći najmanje 24
sata.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 ml/min, razmotriti
udvostručavanje
vrijeme do uboda/postavljanje ili uklanjanja katetera na najmanje 48
sati.
Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (tj. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg)
dva puta na dan ili 100
i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) treba da preskoče drugu dozu
enoksaparin natrijuma kako
bi se omogućio dovoljan vremenski razmak prije postavljanja ili
uklanjanja katetera.
Nivoi anti-Xa aktivnosti se i dalje mogu detektovati u tim vremenskim
tačkama, pa navedeni
vremenski razmaci nijesu garancija da će se spriječiti pojava
neuroaksijalnih hematoma.
Isto tako, nemojte razmatrati primjenu enoksaparin natrijuma najmanje 4
sata poslije
spinalne/epiduralne punkcije ili nakon uklanjanja katetera. Odlaganje
mora biti zasnovano na
procjeni odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir i rizik od pojave
tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu primijenjene procedure i
faktora rizika vezanih za pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:
• preosjetljivošću na aktivnu supstancu, heparin ili njegove derivate,
uključujući ostale niskomolekularne heparine (engl. Low-molecular-weight
heparin, LMWH) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
odjeljku 6.1;
• anamnezom imunološki posredovane heparinom indukovane trombocitopenije
(HIT) u u prethodnih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitijela
(vidjeti odjeljak 4.4);
• aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima sa povećanim rizikom
od krvarenja, uključujući nedavni hemoragijski moždani udar,
gastrointestinalni ulkus, prisustvo maligne neoplazme sa visokim rizikom
od krvarenja, nedavne oftamološke operacije i operacije mozga ili kičme,
postojeće ili suspektne ezofagealne varikozitete, arterijsko-venske
malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
• spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom
kada je enoksaparin natrijum korišćen u terapijske svrhe unutar
prethodnih 24 sata (vidjeti odjeljak 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Heparini niske molekulske mase su biološki ljekovi. Kako bi se
poboljšala sledljivost bioloških
lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno
evidentirati.
Opšte
Enoksaparin natrijum i drugi niskomolekularni heparini ne mogu se
međusobno zamjenjivati (jedinicu za jedinicu). Ovi ljekovi se razlikuju
po svom proizvodnom procesu, molekulskoj masi, specifičnoj anti-Xa i
anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i
bezbjednosti. Ovo ima za rezultat razlike u farmakokinetici i povezanim
biološkim aktivnostima (npr. antitrombinska aktivnost, i interakcije
trombocita). Zbog toga su neophodni posebna pažnja i pridržavanje
uputstva za primjenu koje je specifično za svaki pojedinačni medicinski
proizvod. Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) u anamnezi (> 100
dana)
Primjena enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa imunološki posredovanom
HIT u anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih
antitijela je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Cirkulišuća
antitijela mogu biti prisutna i nekoliko godina.
Enoksaparin natrijum treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata
koji u anamnezi (>100 dana) imaju HIT bez cirkulišućih antitijela.
Odluka o primjeni enoksaparin natrijuma u takvom slučaju mora se
donijeti tek nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika i nakon
razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (npr. Danaparoid
natrijuma ili lepirudina).
Praćenje broja trombocita
Kod pacijenata sa karcinomom sa brojem trombocita ispod 80 g/l,
antikoagulaciona terapija se može razmatrati samo od slučaja do slučaja
i preporučuje se pažljivo praćenje.
Rizik od HIT posredovanog antitijelima postoji i kod primjene LMWHs. Ako
dođe do trombocitopenije, ona obično nastupa između 5. i 21. dana nakon
početka terapije enoksaparin natrijumom.
Rizik od HIT je veći u postoperativnom periodu i to uglavnom nakon
operacije srca i kod pacijenata sa
malignitetima.
Zbog toga se preporučuje da se broj trombocita odredi prije započinjanja
terapije enoksaparin natrijumom i dalje redovno tokom trajanja
liječenja.
Ako postoje klinički simptomi koji ukaziju na HIT (bilo koja nova
epizoda arterijske i/ili venske tromboembolije, bolna kožna lezija na
mjestu davanja injekcije te alergijska ili anafilaktoidna reakcija tokom
terapije), treba odrediti broj trombocita. Pacijenti treba da budu
svjesni da može doći do pojave ovih simptoma i da u tom slučaju treba o
tome da obavijeste svog ljekara.
U praksi, ako je potvrđeno da je broj trombocita značajno smanjen (30 do
50% početne vrijednosti), terapija enoksaparin natrijumom se mora
prekinuti odmah i započeti druga terapija koja nije na bazi heparina.
Krvarenje
Kao i sa drugim antikoagulansima, krvarenje se može desiti na bilo kojem
mjestu. Ako se javi krvarenje, treba utvrditi porijeklo krvarenja i
uvesti odgovarajuću terapiju.
Enoksaparin natrijum, kao i bilo koju drugu antikoagulantnu terapiju,
treba primjenjivati uz oprez u stanjima povećanog rizika od mogućeg
krvarenja, kao što su:
- poremećaj hemostaza
- peptični ulkus u anamnezi
- nedavni ishemijski moždani udar
- teška arterijska hipertenzija
- nedavna dijabetička retinopatija
- oftalmološki ili neurohirurški hiruški zahvat,
- istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti
odjeljak 4.5)
• Laboratorijski testovi
U dozama koje se koriste za profilaksu venske tromboembolije,
enoksaparin natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja i opšte
testove koagulacije, niti utiče na agregaciju trombocita ili vezivanje
fibrinogena za trombocite.
U većim dozama, može se javiti produženje aktiviranog parcijalnog
tromboplastinskog vremena (engl.
Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i aktiviranog vremena
zgrušavanja (engl. Activated Clotting Time, ACT). Budući da produženje
aPTT-a i ACT-a nije u linearnoj korelaciji s povećanjem antitrombinske
aktivnosti enoksaparin natrijuma, zbog toga nijesu prikladna ni pouzdana
za praćenje aktivnosti enoksaparin natrijuma.
• Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija
Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne smije se
izvoditi unutar 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u terapijskim
dozama (vidjeti odjeljak 4.3).
Bilo je slučajeva neuroaksijalnih hematoma prijavljenih tokom
istovremene upotrebe enoksaparin natrijuma i spinalne/epiduralne
anestezije ili postupka spinalne punkcije koji su doveli do dugotrajne
ili permanentne paralize. Ovi slučajevi su rijetki kada se enoksaparin
natrijum primjenjuje u dozama od 4000 i.j. (40 mg) jednom na dan ili
nižima. Rizik od tih događaja je veći kod upotrebe postoperativnih
trajnih epiduralnih katetera, istovremene primjene dodatnih ljekova koji
utiču na hemostazu kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), kod traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije,
ili kod pacijenata sa operacijom kičme ili deformitetom kičme u
anamnezi. Kako bi se smanjio mogući rizik od krvarenja povezanog sa
istovremenom upotrebom enoksaparin natrijuma i epiduralne ili spinalne
anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, razmotrite farmakokinetički
profil enoksaparin natrijuma (vidjeti odjeljak 5.2). Postavljanje ili
uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje
obaviti kada je antikoagulantni efekat enoksaparin natrijuma nizak;
međutim, tačno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog
efekta kod svakog pacijenta nije utvrđeno. Potrebno je dodatno
razmotriti primjenu enoksaparin natrijuma kod pacijenata kod kojih je
klirens kreatinina 15-30 ml/min, jer je kod njih eliminacija enoksaparin
natrijuma još više produžena (vidjeti odjeljak4.2).
Ako ljekar odluči primijeniti antikoagulans uz epiduralnu ili spinalnu
anesteziju/analgeziju ili lumbalnu
punkciju, moraju se sprovoditi česte kontrole kako bi se uočili bilo
kakvi znaci ili simptomi neurološkog oštećenja, kao što su bol u
cenralnom dijelu leđa, senzorni i motorički deficiti (utrnulost ili
slabost u donjim ekstremitetima), disfunkcija crijeva i/ili mokraćne
bešike. Pacijente treba uputiti da prijave odmah pojavu bilo kojeg od
gore navedenih znakova ili simptoma. Ukoliko se sumnja na znakove ili
simptome spinalnog hematoma, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i
započeti terapiju, uključujući razmatranje dekomresije kičmene moždine,
iako ovaj tip terapije možda ne dovede do sprečavanja ili povlačenja
neuroločkih sekvela.
• Nekroza kože / kožni vaskulitis
Kod primjene niskomolekularnih heparina prijavljeni su slučajevi nekroze
kože i kožnog vaskulitisa, te njihova pojava vodi do brzog okončanja
terapije.
• Postupci perkutane koronarne intervencije
Kako bi se smanjio rizik od krvarenja nakon koronarne angioplastike
tokom terapije nestabilne angine,
NSTEMI i akutnog STEMI, treba se tačno pridržavati preporučenih
intervala između injekcionih doza
Enoksaparin natrijuma. Važno je postići hemostazu na mjestu uboda nakon
PCI. Ukoliko se koristi vaskularna kopča, ovojnica se može odmah
ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metod ručne kompresije, ovojnicu bi
trebalo ukloniti 6 sati nakon posljednje i.v./s.c. injekcije enoksaparin
natrijuma. Ako treba nastaviti terapiju enoksaparin natrijumom, sljedeća
doza prema rasporedu treba se primijeniti tek 6 do 8 sati nakon
uklanjanja ovojnice. Mjesto na kojem je sproveden zahvat treba pratiti
zbog moguće pojave znakova krvarenja ili nastanka hematoma.
• Akutni infektivni endokarditis
Primjena heparina obično se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim
infektivnim endokarditisom zbog rizika od cerebralnog krvarenja. Ako se
smatra da je takva primjena neophodna, odluka mora biti zasnovana samo
nakon pažljive individualne procjene odnosa koristi i rizika.
• Mehanički veštački srčani zalisci
Primjena enoksaparin natrijuma za tromboprofilaksu kod pacijenata sa
mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima nije adekvatno ispitana. Kod pacijenata sa mehaničkim
vještačkim srčanim zaliscima koji su
primali enoksaparin natrijum za tromboprofilaksu prijavljeni su
izolovani slučajevi tromboze vještačkog srčanog zaliska. Doprinoseći
faktori, uključujući osnovnu bolest i nedovoljno kliničkih podataka,
ograničavaju procjenu ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabilježeni
su kod trudnica kod kojih je tromboza dovela do smrti majke i ploda.
• Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima
Primjena enoksaparin natrijuma za tromboprofilaksu kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. U
kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum (100 i.j./kg (1 mg/kg)
dva puta na dan) u cilju smanjenja rizika od tromboembolijskih događaja,
kod 2 od 8 žena nastali su krvni ugrušci koji su uzrokovali opstrukciju
zaliska i tako doveli do smrti majke i ploda. Tokom postmarketinškog
praćenja, registrovani su izolovani slučajevi pojave tromboze zaliska
kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale
enoksaparin natrijum za tromboprofilaksu. Trudnice sa mehaničkim srčanim
zaliscima mogu imati povećani rizik od pojave tromboembolije.
• Starije osobe
Nije primijećena povećana sklonost ka krvarenju kod starijih lica koja
su primala lijek u profilaktičkom rasponu doza. Stariji pacijenti
(naročito pacijenti od osamdeset godina i stariji) mogu imati povećani
rizik od pojave komplikacija krvarenja kod terapijskog raspona
doziranja. Kod pacijenata starijih od 75 godina na terapiji zbog
STEMI-ja savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i
smanjenje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
• Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, postoji povećana
izloženost enoksaparin natrijumu što povećava rizik od pojave krvarenja.
Kod ovih pacijenata savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se
razmotriti i biološko praćenje određivanjem anti-Xa aktivnosti (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u terminalnoj fazi
renalne bolesti (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog nedovoljno
podataka u ovoj populaciji van primjene u prevenciji tromboze u
ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
Kako je izloženost enoksaparin natirjumu značajno povećana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-30 ml/min), preporučuje se prilagođavanje doze za terapijske i
profilaktičke raspone doza (vidjeti odjeljak 4.2).
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega.
• Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, enoksaparin natrijum treba
primjenjivati oprezno zbog
povećanog rizika od nastanka krvarenja. Prilgaođavanje doze zasnovano na
praćenju nivoa anti-Xa je
nepouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se zbog toga ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).
• Mala tjelesna masa
Primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin natrijumu kod
profilaktičkih doza (neprilagođenim prema tjelesnog masi) kod žena sa
manjom tjelesnom masom (<45 kg) i muškaraca sa manjom tjelesnom masom
(<57 kg), koje može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Zbog toga
se savjetuje pažljivo kliničko praćenje kod ovih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
• Gojazni pacijenti
Gojazni pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave tromboembolije.
Bezbjednosti i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata
(BMI >30 kg/m²) nije ustanovljena u potpunosti i nema koncenzusa oko
prilagođavanja doza. Kod ovih pacijenata treba obratiti posebnu pažnju
na pojavu znaka i simptoma tromboembolije.
• Hiperkalijemija
Heparin može suprimirati lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde što
dovodi do hiperkalijemije (vidjeti odjeljak 4.8), naročito kod
pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnom bubrežnom insuficijencijom,
prethodno postojećom metaboličkom acidozom kao i pacijenti koji uzimaju
ljekove za koje se zna da povećavaju koncentraciju kalijuma (vidjeti
odjeljak 4.5). Vrijednost kalijuma u plazmi treba određivati redovno,
naročito kod pacijenata pod rizikom.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza
Prijavljena je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)
nepoznate učestalosti povezana sa liječenjem enoksaparinom. U vrijeme
propisivanja lijeka potrebno je obavijestiti pacijente o znakovima i
simptomima te ih pomno pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave
znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah
prekinuti primjenu enoksaparina i razmotriti zamjensko liječenje
(sukladno potrebi).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena se ne preporučuje:
- Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.4)
Preporučuje se da se primjena nekih ljekova koji utiču na hemostazu
obustavi prije terapije enoksaparin natrijumom, osim ako njihova
upotreba nije strogo indikovana. Ako se ova kombinacija ne može izbjeći,
enoksaparin natrijum treba koristiti uz pažljivo kliničko i
laboratorijsko praćenje kada je to prikladno.
Među te ljekove ubrajaju se:
- sistemski salicilati, acetisalicilna kiselina u antiinflamatornim
dozama i NSAIL, uključujući i ketorolak,
- drugi trombolitici (npr. ateplaza, reteplaza, streptokinaza,
tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulanski (vidjeti odjeljak 4.2)
Istovremena primjena uz oprez:
Sljedeći ljekovi mogu biti primjenjeni uz oprez istovremeno sa
enoksaparin natrijumom:
- Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
- inhibitori agregacije trombocita uključujući acetilsalicinlnu
kiselinu primijenjenu u antiagregacijskim dozama (kardioprotekcija),
klopidogrel, tiklopidin, i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa
indikovani kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od pojave
krvarenja,
- dekstran 40,
- sistemski glukokortikoidi.
- Ljekovi koji štede kalijum
Ljekovi koji štede kalijum i dovode do povećanja njegovih koncentracija
u serumu mogu biti primijenjeni istovremeno sa enoksaparin natrijumom uz
pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje dokazi da enoksaparin natrijum prolazi kroz placentalnu
barijeru kod ljudi tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema
dostupnih podataka za prvi trimestar.
Ispitivanja na životinjama nijesu dala dokaz da enoksaparin natrijum
posjeduje fetotoksični i teratogeni
potencijal (vidjeti odjeljak 5.3). Podaci dobijeni iz ispitivanja na
životinjama pokazali su da enoksaparin natrijum minimalno prolazi kroz
placentu.
Enoksaparin natrijum treba koristiti tokom trudnoće samo ako ljekar
ustanovi da postoji jasna potreba.
Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti kako
bi se uočili mogući znaci krvarenja ili prevelike antikoagulacije i
trebaju biti upozorene na postojanje rizika od krvarenja. Sveukupno,
podaci ukazuju da nema dokaza za postojanje povećanog rizika od
krvarenja, trombocitopenije ili osteoporoze u odnosu na rizik zabilježen
kod žena koje nijesu u drugom stanju, izuzev rizika primijećenog kod
trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima (vidjeti odjeljak
4.4).
Ukoliko se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prekid terapije
enoksaparin natrijumom prije njene primjene (vidjeti odjeljak 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nepromijenjen enoksaparin natrijum izlučuje u
majčino mlijeko kod ljudi. Kod pacova u laktaciji, koncentracija
enoksaparin natrijuma ili njegovi metabolita se u maloj mjeri izlučuje u
mlijeko. Oralna resorpcija enoksaparin natrijuma je malo vjerovatna.
Lijek Inhixa se može koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala ni na kakav uticaj na plodnost
(vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enoksaparin-natrijum nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Enoksaparin natrijum je procijenjivan na više od 15000 pacijenata koji
su primali enoksaparin natrijum u kliničkim ispitivanjima. To je
uključivalo 1776 slučajeva profilakse duboke venske tromboze nakon
ortopedskog ili abdominalnog hirurškog zahvata kod pacijenata sa rizikom
od pojave tromboembolijskih
komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske tromboze kod
akutno oboljelih internističkih pacijenata sa značajno ograničenom
pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT sa ili bez PE, 1578 slučajeva
terapije nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-zupca i 10176
slučajeva terapije akutnog STEMI.
Režim terapije enoksaparin natrijuma primijenjen tokom ovih kliničkih
ispitivanja razlikuje se u zavisnosti od indikacije. Doza enoksaparin
natrijuma je bila 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno za profilaksu
duboke venske tromboze nakon operacije ili kod akutno oboljelih
medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno ograničenom
pokretljivošću. U terapiji DVT sa ili bez PE, pacijenti su primali
enoksaparin natrijum u supkutanoj dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih
12 sati ili u supkutanoj dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom na dan.
U kliničkim ispitivanjima vezanim za terapiju nestabilne angine i
infarkta miokarda bez Q-zupca, doze su bile 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c.
svakih 12 sati, dok je u kliničkim ispitivanjima terapije akutnog STEMI
režim doziranja enoksaparin natirjuma uključivao primjenu intravenske
bolus doze od 3000 i.j. (30 mg), nakon koje se primjenjivala supkutana
doza od 100 i.j. (1 mg/kg) svakih 12 sati.
U kliničkim ispitivanjima, krvarenja, trombocitopenija i trombocitoza su
bile najčešće prijavljivane reakcije (vidjeti odjeljak 4.4 i „Opis
odabranih neželjenih dejstava“ u nastavku).
Bezbjednosni profil enoksaparina za produženo liječenje DVT i PE kod
pacijenata sa aktivnim kancerom je sličan njegovom bezbjednosnom profilu
za liječenje DVT i PE.
Prijavljena je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)
povezana sa liječenjem enoksaparinom (vidjeti dio 4.4.).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ostala neželjena dejstva, registrovana tokom kliničkih ispitivanja i
prijavljena u postmarketinškom periodu (* označava neželjena dejstva
prijavljena u postmarketinškom periodu), navedena su u nastavku.
Učestalost pojavljivanja definisana je kao: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka). Unutar svake klase sistema organa neželjena
dejstva su prikazana sa opadajućom ozbiljnošću.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
• Često: krvarenja, hemoragijska anemija*, trombocitopenija,
trombocitoza
• Retko: eozinofilija*
• Rijetko: slučajevi imuno-alergijske trombocitopenije sa trombozom; u
nekim od tih slučajevima
tromboza je dovela do komplikacija infarkta organa ili ishemije
ekstremiteta (vidjeti odjeljak
4.4).
Poremećaji imunskog sistema
• Često: alergijske reakcije
• Rijetko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok*
Poremećaji nervnog sistema
• Često: glavobolja*
Vaskularni poremećaji
• Rijetko: spinalni hematom* (ili neuroaksijalni hematom). Ove reakcije
su imale za posljedicu neurološke povrede različitog stepena,
uključujući dugotrajnu ili permanentnu paralizu (vidjeti
odjeljak 4.4)
Hepatobilijarni poremećaji
• Veoma često: povećane vrijednosti enzima jetre (naročito
transaminaze > 3 puta iznad gornje
granice)
• Povremeno: hepatocelularno oštećenje jetre*
• Rijetko: holestatsko oštećenje jetre*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
• Često: urtikarija, svrab, eritem
• Povremeno: bulozni dermatitis
• Rijetko: alopecija*
• Rijetko: kutani vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično javlja na
mjestu davanja injekcije
(ovom fenomenu obično prethode pojava purpure ili eritematoznih plakova,
infiltriranih i
bolnih). Noduli na mjestu davanja injekcije* (inflamatorni noduli koji
ne predstavljaju cistično
nakupljanje enoksaparina). Povlače se nakon nekoliko dana i ne bi
trebali dovesti do prekida
terapije.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
• Rijetko: osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
• Često: hematom na mjestu davanja injekcije, bol na mjestu davanja
injekcije, ostale reakcije na
mjestu davanja injekcije (kao što su edem, krvarenje, preosjetljivost,
zapaljenje, pojava mase,
bol ili reakcija)
• Povremeno: lokalna iritacija, nekroza kože na mjestu davanja injekcije
Ispitivanja
• Rijetko: hiperkalijemija* (videti odjeljke 4.4 i 4.5)
Opis odabranih neželjenih dejstava
Krvarenja
Uključivala su ozbiljna krvarenja, prijavljena u najviše 4,2 %
pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su
fatalan ishod. Kod hirurških pacijenata, komplikacije krvarenja su se
smatrale ozbiljnim:
(1) ako je krvarenje uzrokovalo značajan klinički događaj, ili (2) ako
je krvarenje bilo praćeno padom vrijednosti hemoglobina za ≥2 g/dl ili
transfuzijom 2 ili više jedinica krvnih produkata. Retroperitonealna i
intrakranijalna krvarenja se uvijek smatraju ozbiljnim.
Kao i kod ostalih antikoagulanasa, kravrenje može da se desi u prisustvo
udruženih faktora rizika kao što su: organske lezije sklone krvarenju,
invazivne procedure ili istovremena primjena ljekova koji utiču na
hemostazu (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
+------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+-------------------+-------------------+
| Organski | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Liječenje | Produženi | Liječenje | Liječenje |
| | hirurških | medikamentozno | pacijenata sa | tretman | pacijenata sa | pacijenata sa |
| sistem | pacijenata | liječenih | DVT-om praćenim | DVT i PE | nestabilnom | akutnim STEMI-jem |
| | | pacijenata | PE-om ili bez | kod | anginom i | |
| | | | njega | pacijenata | infarktom | |
| | | | | sa | miokarda bez | |
| | | | | aktivnim | Q-zupca | |
| | | | | karcinomom | | |
+:===========+====================+================+===================+:===========+===================+===================+
| Poremećaji | Veoma često: | Često: | Povremeno: | Često**: | Često: krvarenje* | Često: krvarenje* |
| krvi i | krvarenje* | | | krvarenje | | |
| limfnog | | krvarenje* | krvarenje* | | Rijetko: | Manje često: |
| sastava | Rijetko: | | | | retroperitonealno | intrakranijalno |
| | retro-peritonejsko | | Manje često: | | krvarenje | krvarenje, |
| | krvarenje | | | | | retroperitonealno |
| | | | intrakranijalno | | | krvarenje |
| | | | krvarenje, | | | |
| | | | retroperitonejsko | | | |
| | | | krvarenje | | | |
+------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+-------------------+-------------------+
* kao što je hematom, ekhimoza osim na mjestu primjene, hematom oko
rane, hematurija, epistaksa i gastro-intestinalno krvarenje
* * učestalost zasnovana na retrospektivnoj studiji na registru koji
uključuje 3526 pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1)
Trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti odjeljak 4.4 praćenje broja
trombocita)
+------------+------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Organski | Profilaksa | Profilaksa | Liječenje | Produženi | Liječenje | Liječenje |
| sistem | hirurških | medikamentozno | pacijenata s | tretman DVT i PE | pacijenata s | pacijenata s |
| | pacijenata | liječenih | DVT-om praćenim | kod pacijenata | nestabilnom | akutnim |
| | | pacijenata | PE-om ili bez | sa aktivnim | anginom i | STEMI-jem |
| | | | njega | karcinomom | infarktom | |
| | | | | | miokarda bez | |
| | | | | | Q-zupca | |
+:===========+==================+:==================+==================+==================+:=================+==================+
| Poremećaji | Veoma često: | Povremeno: | Veoma često: | Nepoznato: | Povremeno: | Često: |
| krvi i | trombocitoza* | trombocito-penija | trombocitoza* | | trombocitopenija | trombocitoza*, |
| limfnog | | | | trombocitopenija | | trombocitopenija |
| sistema | Često: | | Često: | | | |
| | trombocitopenija | | trombocitopenija | | | Veoma rijetko: |
| | | | | | | imunoalergijska |
| | | | | | | trombocitopenija |
+------------+------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
* Povećan broj trombocita > 400 g/l
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma kod djece nije utvrđena
(vidjeti odjeljak 4.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi
Slučajno predoziranje enoksaparin natrijumom nakon i.v.,
ekstrakorporalne ili s.c. primjene može dovesti do pojave komplikacija u
vidu krvarenja. Nije izgledno da će se enoksaparin natrijum resorbovati
nakon oralne primjene, čak i ako se primijene visoke doze.
Terapija
Antikoagulantna dejstva mogu se u velikoj mjeri neutralisati sporom i.v.
injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od ubrizgane doze
enoksaparin natrijuma; 1 mg protamina neutrališe antikoagulantno
dejstvo 100 i.j. (1 mg) enoksaparin natrijuma, ako je enoksaparin
natrijum bio primijenjen u prethodnih 8 sati. Infuzija 0,5 mg protamina
na 100 i.j. (1 mg) enoksaparin natrijuma može se primijeniti, ako je
enoksaparin natrijum bio primijenjen duže od 8 sati prije primjene
protamina, ili ako se utvrdi da je druga doza protamina potrebna. Ako je
od injekcije enoksaparin natrijuma prošlo više od 12 sati, primjena
protamina možda ni neće biti potrebna. Međutim, čak i uz visoke doze
protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin natrijuma nikada se u
potpunosti ne neutrališe (maksimalno oko 60%) (vidjeti informacije o
propisivanju protaminskih soli).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici; heparinska grupa
ATC šifra: B01AB05
Lijek Inhixa je biosimilar. Detaljnije informacije su dostupne na
internet stranici Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Farmakodinamska dejstva
Enoksaparin je niskomolekularni heparin, sa srednjom molekulskom masom
od oko 4500 daltona, kod koga su antitrombotička i antikoagulantna
aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna supstanca je
natrijumova so.
Kod in vitro prečišćenih sistema, enoksaparin natrijum ima visoku
anti-Xa aktivnost (oko 100 i.j./mg) i nisku anti-IIa ili antitrombinsku
aktivnost (oko 28 i.j./mg), sa odnosom 3,6. U tim antikoagulacijskim
dejstvima posreduje antitrombin III (ATIII) što dovodi do
antitrombotičke aktivnosti kod ljudi.
Pored anti-Xa/IIa aktivnosti, ustanovljena su dodatna antitrombotička i
antiinflamatorna svojstva enoksaparina kako kod zdravih ispitanika i
pacijenata tako i na pretkliničkim modelima. Ovo uključuje ATIII zavisnu
inhibiciju drugih antikoagulantnih fatkora kao što je faktor VIIa,
indukciju oslobađanja endogenog inhibitora puta tkivnog faktora (engl.
Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) kao i smanjeno oslobađanje von
Willebrand faktora (vWF) iz vaskularnog endotela u cirkulaciju. Poznato
je da ovi faktori doprinose ukupnom antitrombotičnom dejstvu
enoksaparina.
Kada se koristi u profilaktičkim dozama, enoksaparin natrijum ne utiče
značajno na aPTT. Kada se upotrebljava kao terapija, aPTT može biti
produženo 1,5 do 2,2 puta u odnosu na kontrolne vrijednosti pri
maksimalnoj aktivnosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija venske tromboembolije povezane sa operacijom
• Produžena profilaksa VTE nakon ortopedskog zahvata
U dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata
podvrgnutih operativnoj zamjeni zgloba kuka, 179 pacijenata bez VTE
inicijalno je tretirano sa 4000 i.j. (40 mg) enoksaparin natrijuma s.c.
za vreme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizirani u dva
režima primjene – grupa koja je dobila enoksaparin natrijum 4000 i.j.
(40 mg) s.c. jednom dnevno (n=90) i placebo grupa (n=89) tokom 3
nedjelje. Učestalost pojave DVT tokom produžene profilakse bila je
značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u odnosu na
placebo grupu. Nije bilo prijavljenih slučajeva PE, niti pojave
ozbiljnih krvarenja.
Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+:------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enoksaparin natrijum | Placebo jednom dnevno |
| | 4000 I.J. (40 mg) | supkutano n (%) |
| | jednom dnevno supkutano | |
| | n (%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svi liječeni pacijenti | 90 (100) | 89 (100) |
| koji su primali | | |
| produženu profilaksu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni VTE | 6 (6,6) | 18 (20,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Ukupni DVT (%) | 6 (6,6)* | 18 (20,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Proksimalni DVT (%) | 5 (5,6)# | 7 (8,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p-vrijednost naspram placeba = 0,008 |
| |
| #p-vrijednost naspram placeba = 0,537 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U drugom dvostruko slijepom ispitivanju, 262 pacijenta bez VTE koji su
se podvrgnuli operativnoj zamjeni zgloba kuka je inicijalno tretirano sa
4000 i.j. (40 mg) enoksaparin natrijuma s.c. za vrijeme hospitalizacije.
Nakon otpusta su randomizirani u dva režima primjene – grupa koja je
primala enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno
(n=131) i placebo grupa (n=131) tokom 3 nedjelje. Slično kao i u prvom
ispitivanju, učestalost pojave VTE tokom produžene profilakse je bila
značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin natrijuma u odnosu na
placebo grupu i to kako za ukupni VTE (enoksaparin natrijum 21 (16%) u
odnosu na placebo 45 (34,4&); p=0,01) tako i za proksimalni DVT
(enoksaparin natrijum 8 (6,1%) u odnosu na placebo 28 (21,4%);
p=<0,001). Nije bilo razlike u pojavi ozbiljnih krvarenja između grupe
na enoksaparin natrijumu i placebo grupe.
• Produžena profilaksa DVT nakon operacije maligniteta
Dvostruko slijepa, multicentrična studija poredila je četvoronedjeljni
naspram jednonedjeljnog režima profilaktičke primjene enoksaparin
natirjuma u smislu bezbjednosti i efikasnosti kod 332 pacijenta
podvrgnuta elektivnoj operaciji maligniteta u abdomenu ili pelvisu.
Pacijenti su dobijali enoksaparin natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.)
dnevno 6 do 10 dana, a potom su randomizovani na enoksaparin natirjum
ili placebo tokom još 21 dana. Bilateralna venografija je sprovedena
između 25. i 31. dana, ili ranije ukoliko je došlo do pojave simptoma
venske tromboembolije. Pacijenti su bili praćeni tokom tri mjeseca.
Profilaksa enoksaparin natrijumom u trajanju od 4 nedjelje nakon
operacije maligniteta u abdomenu ili pelvisu je značajno smanjila
učestalost venografskih demonstriranih tromboza u poređenju sa
profilaksom enoksaparin natrijumom u trajanju od jedne nedjelje. Stope
venskog tromboembolizma na kraju dvostruko slijepe faze bile su 12%
(n=20) u placebo grupi i 4,8% (n=8) u grupi koja je primala enoksaparin
natrijum; p=0,02. Ova razlika se održala i nakon tri mjeseca (13,8% vs
5,5% (n=23 vs 9), p=0,01). Nije bilo razlike u stopi krvarenja ili
drugih komplikacija tokom dvostruko slijepog perioda i perioda praćenja.
Profilaksa venske tromboembolije kod akutno obolelih internističkih
pacijenata kod kojih se očekivala
smanjena pokretljivost
U dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju pararelnih grupa,
enoksaparin natrijum u dozi od 200 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg)
jednom dnevno s.c. je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod
medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću
tokom akutne bolesti (definisana kao distanca hoda < 10 metara u toku ≤
3 dana). Ovo ispitivanje je uključivalo pacijente sa srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa III ili IV); akutnom respiratornom
insuficijencijom ili komplikovanom hroničnom respiratornom
insuficijencijom, i akutnom infekcijom ili akutnim reumatizmom; ukoliko
je povezano sa najmanje jednim faktorom rizika za VTE ( ≥ 75 godina
starosti, malignitet, prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene,
hormonska terapija, i hronična srčana ili respiratorna insuficijencija).
Ukupno 1102 pacijenata je bilo uključeno u ispitivanje, a 1703
pacijenata je bilo liječeno. Terapije se trajala 6 do 14 dana (srednja
dužina trajanja 7 dana). Kada je primjenjen u dozi od 4000 i.j. (40 mg)
jednom dnevno s.c., enoksaparin natrijum je značajno smanaio učestalost
pojave VTE u poređenju sa placebom. Podaci o efikasnosti navedeni su u
tabeli u nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Placebo n (%) |
| | natrijum 2000 i.j. | natrijum 4000 i.j. | |
| | (20 mg) jednom | (40 mg) jednom | |
| | dnevno supkutano n | dnevno supkutano n | |
| | (%) | (%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi medikamentozno | 287 (100) | 291 (100) | 288 (100) |
| liječeni pacijenti | | | |
| koji su primali | | | |
| terapiju tokom | | | |
| akutne bolesti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupni VTE (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5)* | 43 (14,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Ukupni DVT (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 40 (13,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Proksimalni DVT | 13 (4,5) | 5 (1,7) | 14 (4,9) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaji koji su uključivali DVT, PE i smrtne |
| slučajeve za koje se smatralo da im je uzrok tromboembolija |
| |
| *p-vrijednost u odnosu na placebo = 0,0002 |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Približno 3 mjeseca nakon uključenja u ispitivanje, učestalost VTE
ostala je značajno niža u grupi na enoksaparin natrijumu 4000 i.j. (40
mg) u odnosu na placebo grupu.
Pojava svih krvarenja i velikih krvarenja iznosila je 8,6% i 1,1% u
placebo grupi, odnosno 11,7% i 0,3% u grupi koja je primala enoksaparin
natrijum u dozi od 2000 i.j. (20 mg), odnosno 12,6% i 1,7% u grupi koja
je primala enoksaparin natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg).
Terapija duboke venske tromboze sa ili bez plućne embolije
U multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa, 900 pacijenata sa
akutnom DVT sa ili bez plućne embolije bilo je randomizirano na
hospitalnu terapiju ili sa (i) enoksaparin natrijumom u dozi od 150
i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno s.c., (ii) enoksaparin natrijumom u
dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati s.c., ili (iii)
intravenskim bolusom heparina (5000 i.j.) nakon čega je uslijedila
kontinuirana infuzija (primijenjena da se postigne aPTT od 55 do 85
sekundi). Ukupno 900 pacijenata je bilo randomizirano u ispitivanju i
svi pacijenti su primili terapiju. Svi pacijenti su takođe primili
varfarin natrijum (doza prilagođena prema protrombinskom vremenu da bi
se postigao INR od 2,0 do 3,0), započet unutar 72 sata od incijalne
primjene enoksaparin natrijuma ili standardne terapije heparinom i
nastavljen tokom 90 dana. Enoksaparin natrijum ili standardna terapija
heparinom je primjenjivana najmanje 5 dana i do postizanja ciljnog INR
za varfarin natrijum.
Oba režima primjene enoksaparin natrijuma bila su ekvivalentna
standardnoj terapiji heparinom u smanjenju rizika od rekurentne venske
tromboembolije (DVT i/ili PE). Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli
u nastavku.
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Heparin - |
| | natrijum 150 | natrijum 100 | intravenska |
| | i.j./kg (1,5 | i.j./kg (1 mg/kg) | terapija |
| | mg/kg) jednom | dva puta dnevno | prilagođena prema |
| | dnevno supkutano n | supkutano n (%) | aPTV-u n (%) |
| | (%) | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi liječeni pacijenti | 298 (100) | 312 (100) | 290 (100) |
| sa DVT-om praćenim | | | |
| PE-om ili bez njega | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupni VTE (%) | 13 (4,4)* | 9 (2,9)* | 12 (4,1) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Samo DVT (%) | 11 (3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Proksimalni DVT (%) | 9 (3,0) | 6 (1,9) | 7 (2,4) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PE (%) | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4 (1,4) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaj (DVT i/ili PE) |
| |
| *Intervali pouzdanosti od 95% za razlike izmeĎu liječenja za ukupni VTE bili su: |
| |
| - enoksaparin natrijum jednom dnevno naspram heparina (-3,0 do 3,5) |
| |
| - enoksaparin natrijum svakih 12 sati naspram heparina (-4,2 do 1,7) |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Stepen pojave velikih krvarenja iznosio je 1,7% u grupi koja je primala
enoksaparin natrijum u dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno,
1,3% u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u dozi od 100 i.j./kg
(1 mg/kg) dva puta na dan, i 2,1% u grupi koja je primala heparin.
Produženi tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija njenog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim
karcinomom
U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, prijavljene
stope rekurentne VTE kod pacijenata liječenih enoksaparinom koji se daje
jednom ili dva puta dnevno tokom 3 do 6 mjeseci izgledaju uporedive sa
onima sa varfarinom.
Efikasnost u stvarnom životu je procijenjena u kohorti od 4.451
pacijenta sa simptomatskom VTE i aktivnim karcinomom iz multinacionalnog
registra RIETE pacijenata sa VTE i drugim trombotičkim stanjima. 3.526
pacijenata je primalo SC enoksaparin do 6 mjeseci, a 925 pacijenata je
primalo tinzaparin ili dalteparin SC. Među 3.526 pacijenata koji su
primali enoksaparin, 891 pacijent je liječen sa 1,5 mg/kg jednom dnevno
kao početnom terapijom i produženim tretmanom do 6 mjeseci (samo jednom
dnevno), 1.854 pacijenta je primalo početni režim od 1,0 mg/kg dva puta
dnevno i produženo liječenje do 6 mjeseci (samo dva puta dnevno), a 687
pacijenata je primalo 1,0 mg/kg dva puta dnevno kao početni tretman, a
zatim 1,5 mg/kg jednom dnevno (dva puta dnevno-jednom dnevno) kao
produženi tretman do 6 mjeseci. Prosječno i srednje trajanje liječenja
do promjene režima bilo je 17 dana, odnosno 8 dana. Nije bilo značajne
razlike u stopi recidiva VTE između dvije grupe tretmana (vidjeti
tabelu), pri čemu je enoksaparin ispunjavao unaprijed određeni
kriterijum za neinferiornost od 1,5 (HR prilagođen relevantnim
kovarijantama 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Nije bilo statistički
značajne razlike između dvije tretirane grupe u pogledu relativnih
rizika od velikog (fatalnog ili nefatalnog) krvarenja i smrti od svih
uzroka (vidjeti tabelu).
Tabela: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti u RIETECAT studiji
+----------------+:-----------:+:------------:+:-----------------------:+
| Ishod | Enoksaparin | Drugi LMVH | Prilagođeni odnosi |
| | n=3526 | | rizika |
| | | n=925 | enoksaparin/drugi LMVH |
| | | | |
| | | | [95% interval |
| | | | poverenja] |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
| Ponavljanje | 70 (2.0%) | 23 (2.5%) | 0.817, [ 0.499-1.336] |
| VTE | | | |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
| Veliko | 111 (3.1%) | 18 (1.9%) | 1.522, [ 0.899-2.577] |
| krvarenje | | | |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
| Manje | 87 (2.5%) | 24 (2.6%) | 0.881, [0.550-1.410] |
| krvarenje | | | |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
| Ukupna smrt | 666 (18.9%) | 157 (17.0%) | 0.974, [ 0.813-1.165] |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
U nastavku je dat pregled ishoda po režimu liječenja koji je korišćen u
RIETECAT studiji među onima koji su završili 6 mjeseci:
Tabela: 6-mjesečni ishodi kod pacijenata koji završavaju 6-mjesečno
liječenje, po različitim režimima doziranja
+:------------:+--------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+--------------:+
| Ishod | Enoksaparin | Enoksaparin u svim režimima doziranja | EU-authorized |
| | u svim | | LMWHs |
| N (%) | režimima | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | | Enoxaparin OD | Enoxaparin | Enoxaparin | Enoxaparin OD | Enoxaparin | |
| | | | BID | BID to OD | to BID | More than one | |
| | | | | | | switch | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | N=1432 | N=444 | N=529 | N=406 | N=14 | N=39 | N=428 |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ponavljanje | 70 | 33 | 22 | 10 | 1 | 4 | 23 |
| VTE | (4.9%) | (7.4%) | (4.2%) | (2.5%) | (7.1%) | (10.3%) | (5.4%) |
| | (3.8%-6.0%) | (5.0%-9.9%) | (2.5%-5.9%) | (0.9%-4.0%) | | | (3.2%-7.5%) |
| | | | | | (0%-22.6%) | (0.3%-20.2%) | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Veliko | 111 (7.8%) | 31 | 52 | 21 | 1 | 6 | 18 |
| krvarenje | (6.4%-9.1%) | (7.0%) | (9.8%) | (5.2%) | (7.1%) | (15.4%) | (4.2%) |
| | | (4.6%-9.4%) | (7.3%-12.4%) | (3.0%-7.3%) | | | (2.3%-6.1%) |
| (fatalno i | | | | | (0%-22.6%) | (3.5%-27.2%) | |
| nefatalno) | | | | | | | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Manja | 87 | 26 | 33 | 23 | 1 | 4 | 24 |
| krvarenja | (6.1%) | (5.9%) | (6.2%) | (5.7%) | (7.1%) | (10.3%) | (5.6%) |
| kliničkog | (4.8%-7.3%) | (3.7%-8.0%) | (4.2%-8.3%) | (3.4%-7.9%) | | | (3.4%-7.8%) |
| značaja | | | | | (0%-22.6%) | (0.3%-20.2%) | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smrt od svih | 666 | 175 | 323 | 146 | 6 | 16 | 157 |
| uzroka | (46.5%) | (39.4%) | (61.1%) | (36.0%) | (42.9%) | (41.0%) | (36.7%) |
| | (43.9%- | (34.9%-44.0%) | (56.9%-65.2%) | (31.3%-40.6%) | (13.2%-72.5%) | | (32.1%-41.3%) |
| | 49.1%) | | | | | (24.9%-57.2%) | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Fatalna PE | 48 | 7 | 35 | 5 | 0 | 1 | 11 |
| ili smrt | (3.4%) | (1.6%) | (6.6%) | (1.2%) | (0%) | (2.6%) | 2.6%) |
| povezana sa | (2.4%-4.3%) | (0.4%-2.7%) | (4.5%-8.7%) | (0.2%-2.3%) | | (0%-7.8%) | (1.1%-4.1%) |
| krvarenjem | | | | | - | | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| *Svi podaci sa 95% CI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta
U velikoj multicentričnoj studiji uključeno je 3171 pacijent u akutnoj
fazi nestabilne angine ili infarkta
miokarda bez Q talasa, koji su randomizovani da dobiju u kombinaciji sa
acetisalicilnom kiselinom (100 do 325 mg jednom dnevno) ili enoksaparin
natrijum 100 i.j./kg (1 mg/kg) subkutano na svakih 12 sati ili
nefrakcionisani heparin u intravenskoj dozi prilagođenoj prema aPTT-a.
Pacijenti su se morali liječiti u bolnici tokom najmanje 2 dana, a
najviše 8 dana, do kliničke stabilizacije, revaskularizacione procedure
ili otpusta iz bolnice. Pacijente je bilo neophodno pratiti do 30 dana.
Enoksaparin natrijum je u poređenju sa heparinom značajno smanjio
kombinovanu učestalost pojave angine pektoris, infarkta miokarda i
smrti, sa smanjenjem rizika sa 19,8 na 16,6% (smanjenje relativnog
rizika 16,2%) 14. dana. To sniženje kombinovane učestalosti je bilo
održano i nakon 30 dana (sa 23,3 na 19,8%; smanjenje relativnog rizika
15%). Nije bilo značajnih razlika u velikim krvarenjima, iako je
krvarenje na mjestu primjene s.c. injekcije bilo češće.
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom St segmenta
U velikoj multicentričnoj studiji 20479 pacijenata sa STEMI koji su bili
kandidati za primanje fibrinolitičke terapije, randomizovani su tako da
primaju ili enoksaparin natrijum kao jednokratnu i.v. bolus injekciju u
dozi od 3000 i.j. (30 mg) plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) supkutano, nakon
čega je na svakih 12 sati s.c. primjenjivana doza od 100 i.j./kg (1
mg/kg) ili nefrakcionisani heparin intravenski, prilagođen na osnovu
aPTT u periodu od 48 sati. Svi pacijenti su primali i acetilsalicilnu
kiselinu tokom najmanje 30 dana. Doziranje enoksaparin natrijuma bilo je
prilagođeno za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i za
osobe starije od 75 godina. Supkutane injekcije enoksaparin natrijuma su
primjenjivane do otpusta iz bolnice ili maksimalno u toku osam dana (u
zavisnosti koje od ta dva nastupi prvo).
Tokom studije, 4716 pacijenata je podvrgnuto perkutanoj koronarnoj
intervenciji pod antritrombotičkom terapijom korišćenjem studijskih
ljekova („slijepa proba“). Zbog toga, za pacijente na enoksaparin
natrijumu, PCI je trebalo sprovesti na enoksaparin natrijumu (bez
promjene) koristeći režim doziranja ustanovljen u prethodnim studijama,
odnosno bez dodatnih doza, ako je posljednja s.c. doza primijenjena
manje od 8 sati prije balon dilatacije, tj. uz dodatni i.v. bolus od 30
i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin natrijuma, ako je posljednja s.c. doza
primijenjena prije više od 8 sati u odnosu na balon dilataciju.
Enoksaparin natrijum je u poređenju sa nefrakcionisanim heparinom
značajno smanjio učestalost primarnog parametra praćenja, kao
kombinovanog parametra praćenja koji se sastoji od smrti od bilo kog
uzroka ili ponovnog javljanja infarkta miokarda u prvih 30 dana nakon
randomizacije (9,9% u grupi na enoksaparin natrijumu, u poređenju sa 12%
u grupi na nefrakcionisanom heparinu) uz smanjenja relativnog rizika od
17% (p<0,001).
Korist terapije enoksaparin natrijumom, koja je primijećena na osnovu
primarnog parametra praćenja, nastupila je nakon 48 sati, kada je
zabilježeno smanjenje relativnog rizika od ponovnog infarkta miokarda za
35%, u poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p<0,001).
Povoljno dejstvo enoksaparin natrijuma na primaran kranji ishod bio je
dosljedan u ključnim podgrupama, uključujući godine, pol, lokalizaciju
infarkta, dijabetes u anamnezi, prethodni infarkt miokarda u anamnezi,
tip primijenjenog fibrinolitika, i vrijeme do početka terapije sa
ispitivanim lijekom.
Postojala je značajna terapijska korist od enoksaparin natrijuma, u
poređenju sa nefrakcionisanim heparinom, kod pacijenata koji su
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji tokom 30 dana nakon
randomizacije (23% smanjenja relativnog rizika) ili koji su liječeni
internistički (15% smanjenja relativnog rizika, p=0,27 za interkaciju).
Stopa na nivou 30 dana kombinovanog kranjeg ishoda koji se sastoji od
smrti, ponovnog infarkta miokarda ili intrakranijalnog krvarenja (mjere
neto kliničke efikasnosti) je bila značajno smanjena (p<0,0001) u grupi
na enoksaparin natrijumu (10,1%) u poređenju sa grupom na heparinu
(12,2%), što predstavlja 17% smanjenja relativnog rizika u korist
liječenja enoksaparin natrijumom.
Učestalost velikih krvarenja nakon 30 dana bila je značajno viša
(p<0,0001) u grupi na enoksaparin natrijumu (2,1%), u odnosu na grupu na
heparinu (1,4%). Postojala je veća učestalost gastrointestinalnih
krvarenja u grupi na enoksaparin natrijum (0,5%) u poređenju sa grupom
na heparinu (0,1%), dok je učestalost intrakranijalnih krvarenja bila
slična u obje grupe (0,8% u grupi na enoksaparin natrijumu u odnosu na
0,7% u grupi na heparinu).
Koristno dejstvo enoksaparin natrijuma na primarni parametar praćenja,
koji je uočen tokom prvih 30 dana, održao se tokom 12-mjesečnog perioda
praćenja.
Oštećenje funkcije jetre
Prema podacima iz literature čini se da je upotreba enoksaparin
natrijuma u dozi od 4000 i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom jetre
(Child-Poughs klasa B-C) bezbjedna i efikasna u prevenciji tromboze
portne vene.
Treba naglasiti da literaturne studije mogu imati ograničenja. Potreban
je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, s obzirom na to da
ovi pacijenti imaju povećan potencijal za pojavu krvarenja (vidjeti
odjeljak 4.4) i da ni jedno formalno ispitivanje u cilju utvrđivanja
doziranja nije sprovedeno kod pacijenata sa cirozom jetre (Child-Poughs
klasa B-C).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike
Farmakokinetički parametri enoksaparin natrijuma prvenstveno su
ispitivani na osnovu vremenskog toka anti-Xa aktivnosti i anti-IIa
aktivnosti u plazmi pri primjeni preporučenih doza poslije pojedinačne i
ponovljene supkutane primjene, kao i poslije pojedinačne intravenske
primjene. Kvalitativno određivanje anti-Xa i anti-Iia farmakokinetičke
aktivnosti je izvršeno validiranim amidolitičkim metodama.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost enoksaparin-natrijuma nakon primjene
supkutane injekcije, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, je približno
100%.
Mogu se koristiti različite doze i formulacije, kao i režimi doziranja.
Prosječna maksimalna anti-Xa aktivnost u plazmi je uočena 3 do 5 sati
nakon primjene s.c. injekcije i dostiže približno 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3
anti-Xa i.j./ml nakon pojedinačne s.c. primjene doza od 2000 i.j., 4000
i.j., 100 i.j./kg i 150 i.j./kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg),
redom.
Intravenski bolus od 3000 i.j. (30 mg) neposredno praćen sa 100 i.j./kg
(1 mg/kg) s.c. svakih 12 sata obezbjedio je inicijalni maksimum nivoa
anti-Xa aktivnosti od 1,16 i.j./ml (n=16) i srednju izloženost koja je
iznosila 88% nivoa u ravnotežnom stanju. Stanje ravnoteže je postignuto
drugog dana terapije.
Nakon ponovljene supkutane primjene 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno i
150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom
dnevno, kod zdravih dobrovoljaca, stanje dinamičke ravnoteže se dostiže
drugog dana, uz srednji stepen izloženosti enoksaparin natrijumu koji je
za oko 15% veća nego nakon primjene pojedinačne doze. Nakon ponovljene
s.c. primene 100 i.j./kg /1 mg/kg) dvaput dnevno, stanje dinamičke
ravnoteže se dostiže između 3. i 4. dana, uz srednju izloženost koja je
za oko 65% veća nego nakon primjene pojedinačne doze, i sa srednjom
vrednošću maksimalne i minimalne anti-Xa aktivnosti od približno 1,2,
odnosno 0,52 i.j./ml.
Volumen injektovanja i koncentracija doze u rasponu od 100-200 mg/ml ne
utiče na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.
Čini se da je farmakokinetika enoksaparin natrijuma linearna u svim
preporučenim rasponima doza. Intraindividualna i interindividualna
varijabilnost je niska. Nakon ponovljene supkutane primjene ne dolazi do
akumulacije.
Poslije supkutane primjene, anti-IIa aktivnost u plazmi je približno 10
puta manja od anti-Xa aktivnosti.
Srednja maksimalna anti-Xa aktivnost je uočena približno 3 do 4 sata
nakon primjene supkutane injekcije i dostiže 0,13 i.j./ml i 0,19 i.j./ml
nakon ponovljene primjene 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno i 150
i.j./kg(1 ,5 mg/kg) jednom dnevno, redom.
Distribucija
Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma je oko 4,3
litre i približan je volumenu krvi.
Biotransformacija
Enoksaparin natrijum se primarno metaboliše u jetri desulfacijom i/ili
depolimerizacijom na fragmente niže molekulske mase sa znatno
redukovanim biološkim potencijalnom.
Eliminacija
Enoksaparin natrijum je lijek niskog klirensa sa prosječnim klirensom
anti-Xa aktivnosti u plazmi od 0,74 l/h nakon primjene 150 i.j./kg (1,5
mg/kg) putem intravenske infuzije u trajanju od 6 sati.
Izgleda da je eliminacija monofazna, a poluvrijeme eliminacije se kreće
u rasponu od približno 5 sati nakon primjene pojedinačne s.c. doze do
približno 7 sati nakon ponovljenog doziranja.
Renalni klirens aktivnih fragmenata predstavlja približno 10%
primijenjene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih i
neaktivnih produkata, 40% doze.
Posebne populacije
Starije osobe
Na osnovu rezultata analize farmakokinetike populacije, kinetički profil
enoksaparin natrijuma nije drugačiji kod starijih lica u poređenju sa
mlažim licima kada je funkcija bubrega normalna. Međutim, kako je
poznato da funkcija bubrega postepeno opada u starosti, stariji
pacijenti mogu pokazivati smanjenu eliminaciju enoksaparin natrijuma
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom jetre
liječenih enoksaparin natrijumom 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno,
smanjenje u maksimalnoj anti-Xa aktivnosti bilo je u vezi sa povećanjem
ozbiljnosti oštećenja funkcije jetre (procijenjeno na osnovu Child-Pugh
kategorije). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano smanjenju nivoa ATIII
sekundarno u odnosu na redukovanu sintezu ATIII kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Uočeno je da postoji linearan odnos između klirensa anti-Xa u plazmi i
klirensa kreatinina pri ravnotežnom stanju, što ukazuje na smanjen
klirens enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Anti-Xa izloženost predstavljena putem PIK, u stanju dinamičke
ravnoteže, je blago povećana kod blagog (klirens kreatinina 50-80
ml/min) i umjerenog (klirens kreatinina 30-50 ml/min) oštećenja funkcije
bubrega nakon ponovljenih supkutanih doza od 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min), PIK u stnju dinamičke ravnoteže je značajno
povećana u prosjeku za 65% nakon ponovljenih supkutanih doza od 4000
i.j. (40 mg) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Hemodijaliza
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 25 i.j., 50 i.j. ili 100
i.j./kg (0,25, 0,5 ili 1 mg/kg) farmakokinetika enoksaparin natrijuma
činila se sličnom onoj u kontrolnoj populaciji. Međutim, PIK je bio dva
puta veći nego u kontrolnoj populaciji.
Tjelesna masa
Nakon ponovljene supkutane doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom
dnevno, srednja vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti je blago povećana u
stanju dinamičke ravnoteže kod gojaznih zdravih dobrovoljaca (BMI 30-48
kg/m²) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika koji nijesu gojazni,
dok maksimalni nivo anti-Xa aktivnosti u plazmi nije bio povećan.
Klirens prilagođen prema tjelesnoj masi kod gojaznih ispitanika manji je
pri supkutanoj primjeni.
Kada se primjenjuje doziranje koje nije prilagođeno prema tjelesnoj
masi, ustanovljeno je da nakon pojedinačne supkutane doze od 4000 i.j.
(40 mg), izloženost anti-Xa aktivnosti je 52% veća kod žena sa
malom tjelesnom masom (<45 kg) i 27% veća kod muškaraca sa malom
tjelesnom masom (<57 kg) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika
normalne tjelesne mase (vidjeti odjeljak 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije između enoksaparin
natrijuma i trombolitika pri istovremenoj primjeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pored antikoagulantnih dejstava enoksaparin natrijuma, nije bilo dokaza
neželjenih reakcija pri primjeni 15 mg/kg/dan u 13-nedjeljnoj studiji
toksičnosti supkutane primjene kod pacova i pasa i pri primjeni 10
mg/kg/dan u 26-nedjeljnoj s.c. i i.v. studiji toksičnosti kod pacova i
majmuna.
Enoksaparin natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost zasnovano na in
vitro testovima, uključujući Ames test, test mutacije na mišjim ćelijama
limfoma, i nema klastogenu aktivnost u testu hromozomskih aberacija na
humanim limfocitima in vitro i in vivo testu hromozomskih aberacija na
ćelijama koštane srži pacova.
Ispitivanja kod skotnih ženki pacova i kunića pri s.c. dozama
enoksaparin natrijuma do 30 mg/kg/dan nijesu ukazala na postojanje
teratogenih efekata i fetotoksičnosti. Utvrđeno je da enoksaparin
natrijum nema uticaja na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka i
ženki pacova pri primjeni s.c. doza do 20 mg/kg/dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Supkutana injekcija
Ne miješati sa drugim ljekovima.
Intravenska (bolus) injekcija (samo za akutni STEMI):
Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primijeniti sa rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5% vodenim rastvorom glukoze
za injekciju (vidjeti odjeljak 4.2).
6.3. Rok upotrebe
Neotvoreni napunjeni injekcioni špric:
3 godine
Lijek razblažen sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za
injekciju ili 5%-im rastvorom glukoze za injekciju
8 sati
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Inhixa, 2000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
- Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog
stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil
gume i polipropilenskim klipom plave boje, sa pričvršćenom iglom na
kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,2 ml rastvora za
injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen
štitnikom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili
10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za
lijek.
Inhixa, 4000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
- Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog
stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil
gume i polipropilenskim klipom žute boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj
se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,4 ml rastvora za
injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen
štitnikom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili
10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za
lijek.
Inhixa, 6000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
- Unutrašnje pakovanje je špric sa telom od prozirnog i bezbojnog stakla
(hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i
polipropilenskim klipom narandžaste boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj
se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,6 ml rastvora za
injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen
štitnikom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili
10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za
lijek.
Inhixa, 8000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
- Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog
stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil
gume i polipropilenskim klipom crvene boje, sa pričvršćenom iglom na
kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,8 ml rastvora za
injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen
štitnikom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili
10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijekove nemojte odlagati putem otpadnih voda niti kućnog otpada. O
najboljem načinu odlaganja neutrošenih ljekova, informišite se kod Vašeg
farmaceuta. Preduzimanje ovakvih mjera od pomoći je u zaštiti životne
okoline.
INSTRUKCIJE ZA UPOTREBU: NAPUNJENI INJEKCIONI ŠPRIC
Kako da sami sebe date injekciju lijeka Inhixa sa napunjenim špricem bez
štitnika za iglu
Ukoliko možete sami sebi da date ovaj lijek, Vaš ljekar ili medicinska
sestra će Vam pokazati kako da to učinite. Nemojte ubrizgavati sami sebi
lijek ukoliko nijeste dobili obuku za to. Ako nijeste sigurni šta da
uradite, odmah se obratite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.
Prije nego što sami sebi date injekciju lijeka Inhixa
- Provjerite rok upotrebe lijeka. Nemojte upotrebljavati lijek ako je
rok trajanja istekao.
- Provjerite da je špric neoštećen i da je rastvor unutar šprica bistar.
Ukoliko nije tako, upotrebite drugi špric.
- Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako primijetite bilo kakvu promjenu u
izgledu lijeka.
- Budite sigurni u to koliko lijeka treba da ubrizgate.
- Pregledajte stomak kako biste provjerili da li je posljednja injekcija
izazvala crvenilo, promjene u boji kože, otok, curenje ili je mjesto
uboda i dalje bolno. Ako jeste tako, obratite se svom ljekaru ili
medicinskoj sestri.
- Odlučite na kom mjestu ćete ubrizgati lijek. Svaki put promijenite
mjesto uboda injekcije sa desne na lijevu stranu stomaka naizmjenično.
Ovaj lijek treba da se primijeni samo ispod kože na stomaku, ali ne
previše blizu pupka ili bilo kakvog ožiljka (najmanje na 5 cm
udaljenosti).
- Napunjeni injekcioni špric namijenjen je samo za pojedinačnu upotrebu.
Uputstvo za ubrizgavanje lijeka Inhixa:
1) Vodom i sapunom operite ruke i mjesto gdje ćete ubrizgati lijek.
Osušite ih.
2) Sjedite ili lezite u udoban položaj tako da budete opušteni. Budite
sigurni da možete da vidite mjesto gdje ćete ubrizgati lijek.
Fotelja ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt
jastucima su ide
3) Odaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto
ubrizgavanja mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i spolja
prema boku.
Zapamtite: Nemojte ubrizgavati sebi lijek u krugu od 5 cm od pupka ili
oko postojećih ožiljaka ili modrica. Mijenjajte mjesto uboda između
lijeve i desne strana stomaka, u zavisnosti od strane na kojoj ste
prethodno ubrizgali lijek.
4) Izvadite plastični blister sa napunjenim špricem iz kutije. Otvorite
blister i izvadite napunjeni špric.
5) Oprezno povlačenjem skinite zaštitnu kapicu sa šprica. Zaštitnu
kapicu bacite. Ovo je napunjen špric
i spreman je za upotrebu
[]
Nemojte da potiskujete klip šprica kako biste izbacili mjehuriće vazduha
prije ubrizgavanja injekcije. Ovo može dovesti do prosipanja lijeka.
Nakon što ste skinuli štitnik sa igle, pazite da iglom ništa ne
dodirujete. Tako ćete biti sigurni da je igla ostala čista (sterilna).
6) Dok špric držite rukom kojom pišete (poput olovke), palcem i
kažiprstom druge ruke na
očišćenom dijelu kože trbuha napravite nabor kože.
Vodite računa da tokom davanja injekcije ne puštate nabor kože.
7) Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (na dolje pod
uglom od 90°). Ubodite
iglu cijelom dužinom u kožni nabor.
[]
8) Palcem pritisnite klip prema dolje. Tako će se lijek potisnuti u
masno tkivo na trbuhu. Pazite da
nabor kože držite za sve vrijeme injiciranja.
Kako biste izbjegli stvaranje modrica, nakon što ubrizgate sebi lijek
nemojte trljati mjesto uboda injekcije.
9) Izvadite iglu tako što ćete je izvući napolje pod pravim uglom
[]
Kako bi se izbjeglo stvaranje modreca, nakon injiciranja lijeka nemojte
trljati mjesto injekcije.
10) Odložite upotrijebljeni špric u kontejner za oštre predmete. Čvrsto
zatvorite kontejner i
držite ga na mjestu van domašaja djece.
Kada se kontejner napuni, odložite ga u skladu sa uputstvima ljekara ili
farmaceuta. Nemojte ga odlagati sa kućnim otpadom.
Kako da sami sebi date injekciju lijeka Inhixa sa napunjenim špricem sa
štitnikom za iglu
Vaš napunjeni špric ima pričvršćenu zaštitnu kapicu radi zaštite od
povrede ubodom igle. Ukoliko možete sami sebi da date ovaj lijek, Vaš
doktor ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da to učinite. Nemojte
ubrizgavati sami sebi lijek ukoliko nijeste dobili obuku za to. Ako
nijeste sigurni šta da uradite, odmah se obratite Vašem ljekaru ili
medicinskoj sestri.
Prije nego što sami sebi date injekciju lijeka Inhixa
- Provjerite rok upotrebe lijeka. Nemojte upotrebljavati lijek ako je
rok trajanja istekao.
Provjerite da je špric neoštećen i da je rastvor unutar šprica bistar.
Ukoliko nije tako, upotrebite drugi špric.
- Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako primijetite bilo kakvu promjenu u
izgledu lijeka.
Budite sigurni u to koliko lijeka treba da ubrizgate.
- Pregledajte stomak kako biste projverili da li je poslednja injekcija
izazvala crvenilo, promjene u boji kože, otok, curenje ili je mjesto
uboda i dalje bolno. Ako jeste tako, obratite se svom ljekaru ili
medicinskoj sestri.
- Odlučite na kom mjestu ćete ubrizgati lijek. Svaki put promijenite
mjesto uboda injekcije sa desne na lijevu stranu stomaka naizmjenično.
Ovaj lijek treba da se primijeni samo ispod kože na stomaku, ali ne
previše blizu pupka ili bilo kakvog ožiljka (najmanje na 5 cm
udaljenosti).
- Napunjeni injekcioni špric namijenjen je samo za pojedinačnu upotrebu.
Uputstvo za ubrizgavanje lijeka Inhixa:
1)Vodom i sapunom operite ruke i mjesto gdje ćete ubrizgati lijek.
Osušite ih.
2) Sjedite ili lezite u udoban položaj tako da budete opušteni. Budite
sigurni da možete da vidite mjesto gdje ćete ubrizgati lijek. Fotelja
ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt jastucima su
idealni.
3) Odaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto
ubrizgavanja mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i spolja prema
boku.
Zapamtite: Nemojte ubrizgavati sebi lijek u krugu od 5 cm od pupka ili
oko postojećih ožiljaka ili modrica. Mijenjajte mjesto uboda između
lijeve i desne strana stomaka, u zavisnosti od strane na kojoj ste
prethodno ubrizgali lijek.
4) Izvadite plastični blister sa napunjenim špricem iz kutije. Otvorite
blister i izvadite napunjeni špric.
5) Oprezno povlačenjem skinite zaštitnu kapicu sa šprica. Zaštitnu
kapicu bacite. Ovo je napunjen špric i spreman je za upotrebu.
[]
Nemojte da potiskujete klip šprica kako biste izbacili mjehuriće vazduha
prije ubrizgavanja injekcije. Ovo može dovesti do prosipanja lijeka.
Nakon što ste skinuli štitnik, pazite da iglom ništa ne dodirujete. Tako
ćete biti sigurni da je igla ostala čista (sterilna).
6) Dok špric držite rukom kojom pišete (poput olovke), palcem i
kažiprstom druge ruke na
očišćenom dijelu kože trbuha napravite nabor kože.
Pazite da nabor kože držite za sve vrijeme injiciranja.
7) Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (na dolje pod
uglom od 90°). Ubodite
iglu cijelom dužinom u kožni nabor.
[]
8) Izvadite iglu tako što ćete je izvući napolje pod pravim uglom.
Nemojte otpustiti pritisak na klip!
Kako biste izbjegli stvaranje modrica, nakon što ubrizgate sebi lijek
nemojte trljati mjesto uboda injekcije.
9) Snažno pritisnite klip. Zaštitna kapica, koja je u obliku plastičnog
cilindra, će se automatki aktivirati i u potpunosti će pokriti iglu.
[]
10) Snažno potisnite klip. Štitnik za iglu u obliku plastičnog cilindra
automatski će biti aktiviran i u
potpunosti će pokriti iglu.
[C:\Users\Milan
Milcic\AppData\Local\Microsoft\Windows\INetCache\Content.Outlook\DWG7YJQ0\07.png]
11) Odložite upotrijebljeni špric ukontejner za oštre predmete. Čvrsto
zatvorite kontejner i
držite ga na mjestu van domašaja djece.
Kada se kontejner napuni, odložite ga u skladu sa uputstvima ljekara ili
farmaceuta. Nemojte ga odlagati sa kućnim otpadom.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Pharmaline d.o.o., ul. Vojina Katnića br. 15 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j.
(20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,2 ml:
2030/22/3749-1051
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j.
(40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,4 ml:
2030/22/3752-1052
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j.
(60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,6 ml:
2030/22/3747-1053
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j.
(80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,8 ml:
2030/22/3750-1054
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j.
(20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,2 ml:
2030/22/3743-563
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j.
(40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,4 ml:
2030/22/3742-564
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j.
(60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,6 ml:
2030/22/3745-565
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j.
(80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,8 ml:
2030/22/3746-566
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j.
(20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,2 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j.
(40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,4 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j.
(60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,6 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j.
(80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,8 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j.
(20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,2 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j.
(40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,4 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j.
(60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,6 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j.
(80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,8 ml: 22.12.2022.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine
1. NAZIV LIJEKA
Inhixa, 2 000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Inhixa, 4 000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Inhixa, 6 000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Inhixa, 8 000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
INN: enoksaparin natrijum
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
10000 i.j./ml (100 mg/ml) rastvor za injekciju
Enoksaparin natrijum je biološka supstanca dobijena alkalnom
depolimerizacijom heparin benzil estra
dobijenog iz svinjske intestinalne mukoze.
Inhixa, 2000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 2000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 20mg) u 0,2 ml vode za injekcije.
Inhixa, 4000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 4000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 40 mg) u 0,4 ml vode za injekcije.
Inhixa, 6000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 6000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 60 mg) u 0,6 ml vode za injekcije.
Inhixa, 8000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
Jedan napunjeni injekcioni špric sadrži 8000 i.j. anti-Xa aktivnosti
enoksaparin natrijuma (što odgovara 80 mg) u 0,8 ml vode za injekcije.
Za listu svih pomoćnih supstanci, vidjeti odeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu.
Bistar, bezbojan do blijedo žut rastvor.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Inhixa je kod odraslih osoba indikovan za:
- profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata
umjerenog i visokog
rizika, posebno onih koji se podvrgavaju ortopedskim ili opštim
hirurškim intervencijama,
uključujući onkološku hirurgiju
- profilaksu venske tromboembolijske bolesti kod pacijenata vezanih za
postelju zbog akutnog
oboljenja (kao što su akutna srčana insuficijencija, respiratorna
insuficijencija, teške infekcije
ili reumatske bolesti) i smanjenom pokretljivošću kod kojih je povećan
rizik od venske
tromboembolije
- terapiju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE), osim PE
koja će vjerovatno
zahtijevati trombolitičku terapiju ili operaciju
- produženi tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE)
i prevencija njihovog
ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim karcinomom.
- prevenciju formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize
- akutni koronarni sindrom:
- terapija nestabilne angine i infarka miokarda bez elevacije ST
segmenta (engl. Non-ST segment Elevation Myocardial Infarction,
NSTEMI), u kombinaciji sa oralnom primjenom acetilsalicilne kiseline
- terapija akutnog infarkta miokarda sa ST elevacijom (engl. ST-segment
Elevation Myocardial Infarction, STEMI), uključujući i pacijente koji
će biti liječeni internistički ili
će naknadno biti podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji (engl.
Percuatenous
Coronary Intervention, PCI)
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Profilaksa venske tromboembolijske bolesti kod hirurških pacijenata
umjerenog i visokog rizika
Individualni tromboembolijski rizik za pacijente može biti procijenjen
korišćenjem validiranog modela
stratifikacije rizika.
Kod pacijenata sa umjerenim rizikom od nastanka tromboembolije,
preporučena doza enoksaparin natrijuma je 2000 i.j. (20 mg) jednom
dnevno supkutanom injekcijom. Uvođenje enoksaparin natrijuma u dozi od
2000 i.j. (20 mg) 2 sata pred operaciju pokazalo se efikasnim i
bezbjednim kod umjereno rizičnih operacija.
Kod pacijenata umjerenog rizika, terapija enoksaparin natrijumom treba
da traje minimum 7-
10 dana, bez obzira na stanje pacijenta (npr. pokretljivosti).
Profilaksu treba nastaviti sve dok
pacijent više nema značajno smanjenu pokretljivost.
Kod pacijenata sa visokim rizikom od nastanka tromboembolije,
preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno supkutanom injekcijom, a primjenu bi po mogućnosti trebalo
započeti 12 sati prije operacije. Ukoliko je potrebno započeti
profilaktičku primjenu enoksaparin natrijuma ranije od 12 sati prije
operacije (npr. visokorizični pacijent koji čeka na odloženu ortopedsku
operaciju), posljednju injekciju treba dati najkasnije 12 sati prije
operacije i nastaviti sa primjenom 12 sati nakon operacije.
o Za pacijente koji se podvrgavaju velikom ortopedskom hirurškom
zahvatu,
preporučuje se produžena tromboprofilaksa u trajanju do 5 nedjelja.
o Za pacijente sa visokim rizikom od nastanka venske tromboembolije
(VTE),
koji se podvrgavaju onkološkim operacijama u predjelu abdomena ili
karlice,
preporučuje se produžena tromboprofilaksa do 4 nedjelje.
Profilaksa venske tromboembolije kod internističkih pacijenata
Preporučena doza enoksaparin natrijuma je 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevnom supkutanom injekcijom.
Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje u trajanju od najmanje 6 do
14 dana bez obzira na stepen oporavka (npr. pokretljivosti). Nije
utvrđena korist od terapije u trajanju dužem od 14 dana.
Terapija duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PT)
Enoksaparin natrijum se može primijeniti supkutano bilo kao jednokratna
injekcija od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) ili dva puta dnevno kao injekcija
od 100 i.j./kg (1 mg/kg).
Režim doziranja treba da bude odabran od strane ljekara na osnovu
individualne procjene uključujući procjenu tromboembolijskog rizika i
rizika od nastanka krvarenja. Režim doziranja od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg)
jednom dnevno treba primjenjivati kod pacijenata bez komplikacija kod
kojih je rizik od ponovnog nastanka VTE nizak. Režim doziranja od 100
i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno treba primijeniti kod svih ostalih
pacijenata, kao što su gojazni pacijenti, pacijenti sa simptomatskom PE,
malignitetom, rekuretnom VTE ili proksimalnom trombozom (ilijačne vene).
Terapija enoksaparin natrijumom se propisuje na prosječan period od 10
dana. Terapiju oralnim antikoagulansima treba započeti kada je to
prikladno (vidjeti “Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne
antikoagulanse i obratno” na kraju odjeljka 4.2).
U produženom liječenju duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije
(PE) i prevenciji njenog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa
aktivnim karcinomom, ljekari treba pažljivo da procijene individualne
rizike od tromboembolije i krvarenja kod pacijenata.
Preporučena doza je 100 IU/kg (1 mg/kg) koja se daje dva puta dnevno SC
injekcijama tokom 5 do 10 dana, a zatim d 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom
dnevno SC injekcijom do 6 mjeseci. Korist od kontinuirane terapije
antikoagulansima treba ponovo procijeniti nakon 6 mjeseci liječenja.
Prevencija formiranja ugruška tokom hemodijalize
Preporučena doza je 100 i.j./kg (1 mg/kg) enoksaparin natrijuma.
Kod pacijenata sa visokim rizikom od krvarenja, dozu treba smanjiti na
50 i.j./kg (0,5 mg/kg) za dvostruki vaskularni pristup ili 75 i.j./kg
(0,75 mg/kg) za jednostruki vaskularni pristup.
Tokom hemodijalize, enoksaparin natrijum treba injicirati kroz
arterijsku liniju sistema za dijalizu na početku postupka dijalize.
Efekat te doze obično je dovoljan za 4-satnu dijalizu; međutim, ako se
jave fibrinski prstenovi, npr. nakon dijalize koja traje duže nego
uobičajeno, može se primijeniti dodatna doza od 50 do 100 i.j./kg (0,5
do 1 mg/kg).
Nema dostupnih podataka o pacijentima kod kojih se enoksaparin natrijum
primjenjuje kao profilaksa ili terapija i tokom postupaka hemodijalize.
Akutni koronarni sindrom: terapija nestabile angine i NSTEMI i terapija
akutnog STEMI
Za liječenje nestabilne angine i NSTEMI, preporučena doza enoksaparin
natrijuma je 100 j.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati supkutanom injekcijom
primijenjenom u kombinaciji sa antitromboticnom terapijom. Terapiju
treba održavati tokom najmanje 2 dana i nastaviti do kliničke
stabilizacije. Uobičajena dužina terapije je od 2 do 8 dana.
Primjena acetilsalicilne kiseline preporučuje se kod svih pacijenata
bez kontraindikacija kao inicijalna oralna doza od 150-300 mg (kod
pacijenata koji prethodno nijesu bili liječeni acetilsalicilnom
kiselinom) i doza održavanja od 75-325 mg/dan, bez obzira na
terapijsku strategiju.
Za liječenje akutnog STEMI, preporučena doza enoksaparin natrijuma je
jedna intravenska bolus injekcija od 3000 i.j. (30 mg) plus supkutana
doza od 100 i.j./kg (1 mg/kg), nakon koje slijedi supkutana primjena
doze od 100 i.j./kg (1 mg/kg) na svakih 12 sati (najviše 10 000 i.j.
(100 mg) po dozi za prve dvije supkutane doze). Potrebno je istovremeno
primjenjivati i odgovarajuću antitrombocitnu terapiju, kao što je oralna
primjena acetilsalicnilne kiseline (75 do 325 mg jednom na dan), ako
nije kontraindikovano. Preporučeno trajanje terapije je 8 dana ili do
otpuštanja iz bolnice, šta god nastupi prvo. Kada se primjenjuje u
kombinaciji sa trombolitikom (fribrin-specifičnim ili
fibrin-nespecifičnim), enoksaparin natrijum treba primijeniti u periodu
od 15 minuta prije do 30 minuta poslije početka fibrinolitičke terapije.
o Za doziranje pacijenata ≥ 75 godine starosti, vidjeti odjeljak
“Starije osobe”.
o Za pacijente koji se podvrgavaju perkutanoj koronarnoj intervenciji,
ako je posljednja supkutana doza enoksaparin natrijuma primijenjena
manje od 8 sati prije balon-dilatacije, nije potrebna primjena
dodatnih doza. Ako je posljednja supkutana doza primijenjena više od 8
sati prije balon-dilatacije, treba primijeniti intravensku bolus dozu
enoksaparin natrijuma od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg).
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma u pedijatrijskoj
populaciji nijesu ustanovljene.
Starije osobe
Za sve indikacije izuzev STEMI, nije potrebno prilagođavanje doze kod
starijih osoba, osim u slučaju
oštećenja funkcije bubrega (vidjeti u nastavku “Oštećenje bubrega” i
odjeljak 4.4).
Za terapiju akutnog STEMI kod starijih pacijenata ≥ 75 godina starosti,
ne smije se primjenjivati inicijalna intravenska bolus injekcija.
Primjenu treba započeti supkutanom dozom od 75 i.j./kg (0,75 mg/kg) na
svakih 12 sati (najviše 7500 i.j. (75 mg) po dozi samo za prve dvije
supkutane doze, nakon kojih se liječenje nastavlja supkutanim dozama od
75 i.j./kg (0,75 mg)). Za doziranje kod starijih pacijenata sa oštećenom
funkcijom bubrega, vidjeti u nastavku “Oštećenje funkcije bubrega” i
odjeljak 4.4.
Oštećenje funkcije jetre
Dostupni su ograničeni podaci o primjeni kod pacijenata sa oštećenom
funkcijom jetre (vidjeti odjeljak 5.1 i 5.2) i zbog toga je kod tih
pacijenata neophodan oprez (vidjeti odjeljak 4.4).
Oštećenje funkcije bubrega (vidjeti odjeljke 4.4 i 5.2)
Teško oštećenje funkcije bubrega
Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u završnom
stadijumu bubrežne bolesti (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog
nedovoljno podataka o primjeni u ovoj populaciju kod svih indikacija
osim prevencije formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
Tablica doziranja kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega
(klirens kreatinina [15-30] ml/min):
+---------------------------------------------------------------------------+
| +:----------------------------------+:----------------------------------+ |
| | Indikacija | Režim doziranja | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Profilaksa venske | 2000 i.j. (20 mg) supkutano | |
| | tromboembolijske bolesti | jednom na dan | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Terapija DVT i PE | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne | |
| | | mase s.c. jednom na dan | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Produženi tretman DVT i PE kod | 100 i.j. /kg (1 mg/kg) tjelesne | |
| | pacijenata sa aktivnim karcinomom | težine s.c. jednom dnevno | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Terapija nestabilne angine i | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne | |
| | NSTEMI | mase s.c. jednom na dan | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
| | Terapija akutnog STEMI (pacijenti | 1 x 3000 i.j. (30 mg) i.v. | |
| | ispod 75) | bolusom plus 100 IU/kg (1 mg/kg) | |
| | | tjelesne težine s.c., a zatim 100 | |
| | Terapija akutnog STEMI (pacijenti | i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne težine | |
| | stariji od 75 godina) | s.c. svaka 24 sata | |
| | | | |
| | | Bez početne i.v. bolusne doze, | |
| | | 100 i.j./kg (1 mg/kg) tjelesne | |
| | | težine s.c., a zatim 100 i.j./kg | |
| | | (1 mg/kg) tjelesne težine s.c. | |
| | | svaka 24 sata | |
| +-----------------------------------+-----------------------------------+ |
+===========================================================================+
Preporučena prilagođavanja doze ne odnose se na primjenu kod
hemodijalize.
Umjereno i blago oštećenje funkcije bubrega
Iako se ne preporučuje prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) iblagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega, savjetuje se pažljivo kliničko
praćenje.
Način primjene
Lijek Inhixa se ne smije primjenjivati intramuskularnim putem.
Za profilaksu venske tromboembolijske bolesti nakon operacije, terapiju
DVT i PE, produženo liječenje DVT i PE kod pacijenata sa aktivnim
karcinomom, terapiju nestabilne angine i NSTEMI, enoksaparin natrijum
treba primjenjivati supkutanom injekcijom.
Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti jednokratnom intravenskom
bolus injekcijom, nakon koje se odmah primjenjuje supkutana injekcija.
Kod prevencije formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijaze, enoksaparin natrijum se primjenjuje kroz arterijsku liniju
sistema za dijalizu.
Napunjeni injekcioni špric za jednokratnu upotrebu je spreman za
neposrednu upotrebu.
Kada se koriste ampule ili višedozne bočice, preporučuje se upotreba
tuberkulinskog šprica ili njegovog ekvivalenta, kako bi se osiguralo
izvlačenje odgovarajućeg volumena lijeka.
Metoda supkutane injekcije:
Poželjno je primjeniti injekciju dok je pacijent u ležećem položaju.
Enoksaparin natrijum se primjenjuje dubokom supkutanom injekcijom.
Kako ne bi došlo do gubitka lijeka kod upotrebe napunjenih injekcionih
špriceva, nemojte izbacivati vazduh iz šprica prije davanja injekcije.
Kada količinu lijeka koja će se inicirati morate prilagoditi prema
tjelesnoj masi pacijenta, upotrebite graduisani napunjeni injekcioni
špric i prilagodite volumen izbacivanjem viška prije injekcije. Imajte
na umu da u nekim slučajevima zbog oznaka na špricu neće biti moguće
prilagoditi volumen na tačnu dozu, pa ga u tom slučaju treba zaokružiti
na sljedeću najbližu oznaku.
Lijek treba primjenjivati naizmenično u lijevi i desni anterolateralni
ili posterolateralni dio zida abdomena.
Iglu treba uvesti cijelom dužinom, vertikalno u nabor kože koji se
nježno drži između palca i kažiprsta. Nabor kože ne treba otpustiti sve
dok se ne završi davanje injekcije. Ne trljajte mjesto gde je data
injekcija nakon primjene.
Napomena za napunjene injekcione špriceve opremljene automatskim
bezbjedonosnim sistemom: Bezbjedonosni sistem aktivira se na kraju
injekcije (vidjeti upustvo u odjeljku 6.6).
U slučaju da pacijent samostalno primjenjuje lijek, treba ga
posavjetovati da prati upustva iz Uputstva za lijek koje se nalazi u
pakovanju lijeka.
Intravenska (bolus) injekcija (samo za akutni STEMI):
Kod akutnog STEMI, terapiju treba započeti sa jednokratnom intravenskom
bolus injekcijom, nakon koje se odmah primjenjuje supkutana injekcija.
Za intravensku injekciju se može upotrebiti višedozna bočica ili
napunjeni injekcioni špric.
Enoksaparin natrijum treba primijeniti kroz intravensku liniju. Ne treba
ga miješati niti primjenjivati
istovremeno sa drugim ljekovima. Da bi se izbjeglo potencijalno
miješanje enoksaparin natrijuma sa drugim ljekovima, odabrani
intravenski pristup treba isprati sa dovoljnom količinom fiziološkog
rastvora ili rastvora dekstroze prije i nakon primjene intravenskog
bolusa enoksaparin natrijuma kako bi se uklonili tragovi ljekova s
otvora intravenske linije (porta). Enoksaparin natrijum se može
bezbjedno primjenjivati sa normalnim fiziološkim rastvorom (0,9 %) ili
5% vodenim rastvorom glukoze za injekciju.
Početna bolus doza od 3000 i.j. (30 mg)
Za početnu bolus dozu od 3000 i.j. (30 mg), koriščenjem enoksaparin
natrijum u graduisanom napunjenom injekcionom špricu, izbacite višak
volumena tako da u njoj ostane samo 3000 i.j. (30 mg) lijeka. Doza od
3000 i.j. (30 mg) može se zatim primijeniti direktnim ubrizgavanjem u
intravensku liniju.
Dodatna bolus doza za PCI kada je posljednja supkutana doza primijenjena
više od 8 sati prije balon-dilatacije
Kod pacijenata koji se podvrgavaju perkutanoj intervenciji potrebno je
primijeniti dodatnu intravensku bolus dozu od 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) ako
je posljednja supkutana doza primijenjena više od 8 sati prije
balon-dilatacije.
Da bi se obezbjedila tačnost primjene male zapremine koja treba da se
ubrizga, preporučuje se da se lijek rastvori do 300 i.j./ml (3 mg/ml).
Da bi se dobio rastvor od 300 i.j./ml (3 mg/ml), korišćenjem 6000 i.j.
(60 mg) enoksaparin natrijuma u napunjenom injekcionom špricu,
preporučuje se upotreba kese za infuziju od 50 ml (bilo sa fiziološkim
rastvorom (0,9 %) ili 5 % vodenim rastvorom glukoze za injekciju) na
sljedeći način:
Izvucite 30 ml tečnosti iz kese za infuziju pomoću šprica i odbacite
tečnost. Ubrizgajte kompletan sadržaj napunjenog injekcionog šprica od
6000 i.j. (60 mg) enoksaparin natrijuma u preostalih 20 ml rastvora u
kesi za infuziju. Blago promiješajte sadržaj kese. Izvucite potrebnu
količinu razblaženog rastvora pomoću šprica za primjenu u intravensku
liniju.
Nakon što je razblaživanje završeno, zapremina koju treba ubrizgati se
može izračunati korišćenjem sljedeće formule [zapremina razblaženog
rastvora (ml) = tjelesna masa pacijenta (kg) x 0,1] ili upotrebom tabele
u nastavku. Preporučuje se da se rastvor pripremi neposredno prije
upotrebe.
Zapremina koju treba ubrizgati kroz intravensku liniju nakon završetka
razblaživanja do koncentracije od 300 i.j. (3 mg)/ml.
+----------------------+-------------+----------+-----------+----------------------+
| Tjelesna | Potrebna doza | Zapremina koju treba |
| | | |
| masa | 30 i.j./kg (0,3 mg/kg) | ubrizgati nakon |
| | | |
| | | razblaživanja do |
| | | |
| | | koncentracije od |
| | | |
| | | 300 i.j. (3 mg) /ml |
+----------------------+-------------+----------+-----------+----------------------+
| [kg] | i.j. | [mg] | [ml] |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 45 | 1350 | 13,5 | 4,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 50 | 1500 | 15 | 5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 55 | 1650 | 16,5 | 5,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 60 | 1800 | 18 | 6 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 65 | 1950 | 19,5 | 6,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 70 | 2100 | 21 | 7 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 75 | 2250 | 22,5 | 7,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 80 | 2400 | 24 | 8 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 85 | 2550 | 25,5 | 8,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 90 | 2700 | 27 | 9 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 95 | 2850 | 28,5 | 9,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 100 | 3000 | 30 | 10 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 105 | 3150 | 31,5 | 10,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 110 | 3300 | 33 | 11 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 115 | 3450 | 34,5 | 11,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 120 | 3600 | 36 | 12 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 125 | 3750 | 37,5 | 12,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 130 | 3900 | 39 | 13 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 135 | 4050 | 40,5 | 13,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 140 | 4200 | 42 | 14 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 145 | 4350 | 43,5 | 14,5 |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
| 150 | 4500 | 45 | 15. |
+------------------------------------+----------+-----------+----------------------+
• Injekcija u arterijsku liniju
Primjenjuje se kroz arterijsku liniju sistema za dijalizu radi
sprečavanja formiranja ugruška u ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom
hemodijalize.
Prelazak sa enoksaparin natrijuma na oralne antikoagulanse i obratno
• Prelazak sa enoksaparin natrijuma na antagoniste vitamina K (VKA) i
obratno
Kliničko praćenje i laboratorijski testovi [protrombinsko vrijeme
izraženo kao Internacionalni Normalizovani Odnos (engl. International
Normalized Ratio, INR)] moraju biti intenzivirani u cilju praćenja
efekta antogonista vitamina K.
Budući da je potrebno određeno vrijeme prije nego što VKA dostigne
maksimalni efekat, terapiju enoksaparin natrijumom treba nastaviti u
konstantnoj dozi onoliko dugo koliko je potrebno, da bi se INR održao
unutar poželjnog terapijskog opsega za datu indikaciju u dvije uzastopne
analize.
Kod pacijenata koji trenutno primaju VKA, njegovu primjenu treba
obustaviti i prvu dozu enoksaparin natrijuma treba dati kada INR padne
ispod terapijskih granica.
• Prelazak sa enoksaparin natrijuma na direktne oralne antikoagulanse
(DOAK) i obratno
Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin natrijuma, obustaviti
njegovu primjenu i dati DOAK 0 do 2 sata prije sljedeće predviđene doze
enoksaparin natrijuma, prema upustvu lijeka za DOAK.
Kod pacijenata koji trenutno primaju enoksaparin natrijum, prvu dozu
enoksaparin natrijuma treba primijeniti u vrijeme kada bi trebalo uzeti
sljedeću dozu DOAK.
Primjena kod spinalne/epiduralne anestezije ili lumbalne punkcije
Ukoliko ljekar odluči da primijeni antikoagulantnu terapiju kod
epiduralne ili spinalne anestezije/analgezije ili lumbalne punkcije,
preporučuje se pažljivo neurološko praćenje zbog rizika od pojave
neuroaksijalnih hematoma (vidjeti odjeljak 4.4).
- Pri dozama koje se koriste za profilaksu
Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u profilaktičkim
dozama i postavljanje igle ili katetera treba napraviti interval od
najmanje 12 sati bez ikakvih uboda.
Kod tehnika kontinuirane primjene, prije uklanjanja katetera takođe mora
proći najmanje 12
sati.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 ml/min, razmotriti
udvostručavanje vremena do uboda/postavljanje ili uklanjanje katetera na
najmanje 24 sata.
Uvođenje enoksaparin natrijuma u dozi od 2000 i.j. (20 mg) 2 sata prije
operacije nije
kompatibilno sa neuroaksijalnom anestezijom.
- Pri dozama koje se koriste za terapiju
Između posljednje injekcije enoksaparin natrijuma u terapijskim dozama i
postavljanje igle
ili katetera treba napraviti interval od najmanje 24 sati bez ikakvih
uboda (takođe vidjeti
odjeljak 4.3).
Kod tehnika kontinuirane primjene, prije uklanjanje katetera takođe mora
proći najmanje 24
sata.
Kod pacijenata sa klirensom kreatinina između 15-30 ml/min, razmotriti
udvostručavanje
vrijeme do uboda/postavljanje ili uklanjanja katetera na najmanje 48
sati.
Pacijenti koji primaju dvije doze na dan (tj. 75 i.j./kg (0,75 mg/kg)
dva puta na dan ili 100
i.j./kg (1 mg/kg) dva puta na dan) treba da preskoče drugu dozu
enoksaparin natrijuma kako
bi se omogućio dovoljan vremenski razmak prije postavljanja ili
uklanjanja katetera.
Nivoi anti-Xa aktivnosti se i dalje mogu detektovati u tim vremenskim
tačkama, pa navedeni
vremenski razmaci nijesu garancija da će se spriječiti pojava
neuroaksijalnih hematoma.
Isto tako, nemojte razmatrati primjenu enoksaparin natrijuma najmanje 4
sata poslije
spinalne/epiduralne punkcije ili nakon uklanjanja katetera. Odlaganje
mora biti zasnovano na
procjeni odnosa koristi i rizika, uzimajući u obzir i rizik od pojave
tromboze i rizik od krvarenja u kontekstu primijenjene procedure i
faktora rizika vezanih za pacijenta.
4.3. Kontraindikacije
Enoksaparin natrijum je kontraindikovan kod pacijenata sa:
• preosjetljivošću na aktivnu supstancu, heparin ili njegove derivate,
uključujući ostale niskomolekularne heparine (engl. Low-molecular-weight
heparin, LMWH) ili na bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u
odjeljku 6.1;
• anamnezom imunološki posredovane heparinom indukovane trombocitopenije
(HIT) u u prethodnih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih antitijela
(vidjeti odjeljak 4.4);
• aktivnim klinički značajnim krvarenjem i stanjima sa povećanim rizikom
od krvarenja, uključujući nedavni hemoragijski moždani udar,
gastrointestinalni ulkus, prisustvo maligne neoplazme sa visokim rizikom
od krvarenja, nedavne oftamološke operacije i operacije mozga ili kičme,
postojeće ili suspektne ezofagealne varikozitete, arterijsko-venske
malformacije, vaskularne aneurizme ili velike intraspinalne ili
intracerebralne vaskularne abnormalnosti;
• spinalnom ili epiduralnom anestezijom ili lokoregionalnom anestezijom
kada je enoksaparin natrijum korišćen u terapijske svrhe unutar
prethodnih 24 sata (vidjeti odjeljak 4.4).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sledljivost
Heparini niske molekulske mase su biološki ljekovi. Kako bi se
poboljšala sledljivost bioloških
lijekova, naziv i broj serije primijenjenog lijeka potrebno je jasno
evidentirati.
Opšte
Enoksaparin natrijum i drugi niskomolekularni heparini ne mogu se
međusobno zamjenjivati (jedinicu za jedinicu). Ovi ljekovi se razlikuju
po svom proizvodnom procesu, molekulskoj masi, specifičnoj anti-Xa i
anti-IIa aktivnosti, jedinicama, dozama i kliničkoj efikasnosti i
bezbjednosti. Ovo ima za rezultat razlike u farmakokinetici i povezanim
biološkim aktivnostima (npr. antitrombinska aktivnost, i interakcije
trombocita). Zbog toga su neophodni posebna pažnja i pridržavanje
uputstva za primjenu koje je specifično za svaki pojedinačni medicinski
proizvod. Heparinom izazvana trombocitopenija (HIT) u anamnezi (> 100
dana)
Primjena enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa imunološki posredovanom
HIT u anamnezi u posljednjih 100 dana ili u prisustvu cirkulišućih
antitijela je kontraindikovana (vidjeti odjeljak 4.3). Cirkulišuća
antitijela mogu biti prisutna i nekoliko godina.
Enoksaparin natrijum treba koristiti sa posebnim oprezom kod pacijenata
koji u anamnezi (>100 dana) imaju HIT bez cirkulišućih antitijela.
Odluka o primjeni enoksaparin natrijuma u takvom slučaju mora se
donijeti tek nakon pažljive procjene odnosa koristi i rizika i nakon
razmatranja drugih mogućih neheparinskih terapija (npr. Danaparoid
natrijuma ili lepirudina).
Praćenje broja trombocita
Kod pacijenata sa karcinomom sa brojem trombocita ispod 80 g/l,
antikoagulaciona terapija se može razmatrati samo od slučaja do slučaja
i preporučuje se pažljivo praćenje.
Rizik od HIT posredovanog antitijelima postoji i kod primjene LMWHs. Ako
dođe do trombocitopenije, ona obično nastupa između 5. i 21. dana nakon
početka terapije enoksaparin natrijumom.
Rizik od HIT je veći u postoperativnom periodu i to uglavnom nakon
operacije srca i kod pacijenata sa
malignitetima.
Zbog toga se preporučuje da se broj trombocita odredi prije započinjanja
terapije enoksaparin natrijumom i dalje redovno tokom trajanja
liječenja.
Ako postoje klinički simptomi koji ukaziju na HIT (bilo koja nova
epizoda arterijske i/ili venske tromboembolije, bolna kožna lezija na
mjestu davanja injekcije te alergijska ili anafilaktoidna reakcija tokom
terapije), treba odrediti broj trombocita. Pacijenti treba da budu
svjesni da može doći do pojave ovih simptoma i da u tom slučaju treba o
tome da obavijeste svog ljekara.
U praksi, ako je potvrđeno da je broj trombocita značajno smanjen (30 do
50% početne vrijednosti), terapija enoksaparin natrijumom se mora
prekinuti odmah i započeti druga terapija koja nije na bazi heparina.
Krvarenje
Kao i sa drugim antikoagulansima, krvarenje se može desiti na bilo kojem
mjestu. Ako se javi krvarenje, treba utvrditi porijeklo krvarenja i
uvesti odgovarajuću terapiju.
Enoksaparin natrijum, kao i bilo koju drugu antikoagulantnu terapiju,
treba primjenjivati uz oprez u stanjima povećanog rizika od mogućeg
krvarenja, kao što su:
- poremećaj hemostaza
- peptični ulkus u anamnezi
- nedavni ishemijski moždani udar
- teška arterijska hipertenzija
- nedavna dijabetička retinopatija
- oftalmološki ili neurohirurški hiruški zahvat,
- istovremena primjena ljekova koji utiču na hemostazu (vidjeti
odjeljak 4.5)
• Laboratorijski testovi
U dozama koje se koriste za profilaksu venske tromboembolije,
enoksaparin natrijum ne utiče značajno na vrijeme krvarenja i opšte
testove koagulacije, niti utiče na agregaciju trombocita ili vezivanje
fibrinogena za trombocite.
U većim dozama, može se javiti produženje aktiviranog parcijalnog
tromboplastinskog vremena (engl.
Activated Partial Thromboplastin Time, aPTT) i aktiviranog vremena
zgrušavanja (engl. Activated Clotting Time, ACT). Budući da produženje
aPTT-a i ACT-a nije u linearnoj korelaciji s povećanjem antitrombinske
aktivnosti enoksaparin natrijuma, zbog toga nijesu prikladna ni pouzdana
za praćenje aktivnosti enoksaparin natrijuma.
• Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija
Spinalna/epiduralna anestezija ili lumbalna punkcija ne smije se
izvoditi unutar 24 sata od primjene enoksaparin natrijuma u terapijskim
dozama (vidjeti odjeljak 4.3).
Bilo je slučajeva neuroaksijalnih hematoma prijavljenih tokom
istovremene upotrebe enoksaparin natrijuma i spinalne/epiduralne
anestezije ili postupka spinalne punkcije koji su doveli do dugotrajne
ili permanentne paralize. Ovi slučajevi su rijetki kada se enoksaparin
natrijum primjenjuje u dozama od 4000 i.j. (40 mg) jednom na dan ili
nižima. Rizik od tih događaja je veći kod upotrebe postoperativnih
trajnih epiduralnih katetera, istovremene primjene dodatnih ljekova koji
utiču na hemostazu kao što su nesteroidni antiinflamatorni ljekovi
(NSAIL), kod traumatske ili ponovljene epiduralne ili spinalne punkcije,
ili kod pacijenata sa operacijom kičme ili deformitetom kičme u
anamnezi. Kako bi se smanjio mogući rizik od krvarenja povezanog sa
istovremenom upotrebom enoksaparin natrijuma i epiduralne ili spinalne
anestezije/analgezije ili spinalne punkcije, razmotrite farmakokinetički
profil enoksaparin natrijuma (vidjeti odjeljak 5.2). Postavljanje ili
uklanjanje epiduralnog katetera ili lumbalnu punkciju je najbolje
obaviti kada je antikoagulantni efekat enoksaparin natrijuma nizak;
međutim, tačno vrijeme za postizanje dovoljno niskog antikoagulantnog
efekta kod svakog pacijenta nije utvrđeno. Potrebno je dodatno
razmotriti primjenu enoksaparin natrijuma kod pacijenata kod kojih je
klirens kreatinina 15-30 ml/min, jer je kod njih eliminacija enoksaparin
natrijuma još više produžena (vidjeti odjeljak4.2).
Ako ljekar odluči primijeniti antikoagulans uz epiduralnu ili spinalnu
anesteziju/analgeziju ili lumbalnu
punkciju, moraju se sprovoditi česte kontrole kako bi se uočili bilo
kakvi znaci ili simptomi neurološkog oštećenja, kao što su bol u
cenralnom dijelu leđa, senzorni i motorički deficiti (utrnulost ili
slabost u donjim ekstremitetima), disfunkcija crijeva i/ili mokraćne
bešike. Pacijente treba uputiti da prijave odmah pojavu bilo kojeg od
gore navedenih znakova ili simptoma. Ukoliko se sumnja na znakove ili
simptome spinalnog hematoma, potrebno je hitno postaviti dijagnozu i
započeti terapiju, uključujući razmatranje dekomresije kičmene moždine,
iako ovaj tip terapije možda ne dovede do sprečavanja ili povlačenja
neuroločkih sekvela.
• Nekroza kože / kožni vaskulitis
Kod primjene niskomolekularnih heparina prijavljeni su slučajevi nekroze
kože i kožnog vaskulitisa, te njihova pojava vodi do brzog okončanja
terapije.
• Postupci perkutane koronarne intervencije
Kako bi se smanjio rizik od krvarenja nakon koronarne angioplastike
tokom terapije nestabilne angine,
NSTEMI i akutnog STEMI, treba se tačno pridržavati preporučenih
intervala između injekcionih doza
Enoksaparin natrijuma. Važno je postići hemostazu na mjestu uboda nakon
PCI. Ukoliko se koristi vaskularna kopča, ovojnica se može odmah
ukloniti. Ukoliko se primjenjuje metod ručne kompresije, ovojnicu bi
trebalo ukloniti 6 sati nakon posljednje i.v./s.c. injekcije enoksaparin
natrijuma. Ako treba nastaviti terapiju enoksaparin natrijumom, sljedeća
doza prema rasporedu treba se primijeniti tek 6 do 8 sati nakon
uklanjanja ovojnice. Mjesto na kojem je sproveden zahvat treba pratiti
zbog moguće pojave znakova krvarenja ili nastanka hematoma.
• Akutni infektivni endokarditis
Primjena heparina obično se ne preporučuje kod pacijenata sa akutnim
infektivnim endokarditisom zbog rizika od cerebralnog krvarenja. Ako se
smatra da je takva primjena neophodna, odluka mora biti zasnovana samo
nakon pažljive individualne procjene odnosa koristi i rizika.
• Mehanički veštački srčani zalisci
Primjena enoksaparin natrijuma za tromboprofilaksu kod pacijenata sa
mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima nije adekvatno ispitana. Kod pacijenata sa mehaničkim
vještačkim srčanim zaliscima koji su
primali enoksaparin natrijum za tromboprofilaksu prijavljeni su
izolovani slučajevi tromboze vještačkog srčanog zaliska. Doprinoseći
faktori, uključujući osnovnu bolest i nedovoljno kliničkih podataka,
ograničavaju procjenu ovih slučajeva. Neki od ovih slučajeva zabilježeni
su kod trudnica kod kojih je tromboza dovela do smrti majke i ploda.
• Trudnice sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima
Primjena enoksaparin natrijuma za tromboprofilaksu kod trudnica sa
mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima nije adekvatno ispitana. U
kliničkoj studiji kod trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim
zaliscima koje su primale enoksaparin natrijum (100 i.j./kg (1 mg/kg)
dva puta na dan) u cilju smanjenja rizika od tromboembolijskih događaja,
kod 2 od 8 žena nastali su krvni ugrušci koji su uzrokovali opstrukciju
zaliska i tako doveli do smrti majke i ploda. Tokom postmarketinškog
praćenja, registrovani su izolovani slučajevi pojave tromboze zaliska
kod trudnica sa mehaničkim srčanim zaliscima, koje su primale
enoksaparin natrijum za tromboprofilaksu. Trudnice sa mehaničkim srčanim
zaliscima mogu imati povećani rizik od pojave tromboembolije.
• Starije osobe
Nije primijećena povećana sklonost ka krvarenju kod starijih lica koja
su primala lijek u profilaktičkom rasponu doza. Stariji pacijenti
(naročito pacijenti od osamdeset godina i stariji) mogu imati povećani
rizik od pojave komplikacija krvarenja kod terapijskog raspona
doziranja. Kod pacijenata starijih od 75 godina na terapiji zbog
STEMI-ja savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se razmotriti i
smanjenje doze (vidjeti odjeljke 4.2 i 5.2).
• Oštećenje funkcije bubrega
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega, postoji povećana
izloženost enoksaparin natrijumu što povećava rizik od pojave krvarenja.
Kod ovih pacijenata savjetuje se pažljivo kliničko praćenje, a može se
razmotriti i biološko praćenje određivanjem anti-Xa aktivnosti (vidjeti
odjeljke 4.2 i 5.2).
Enoksaparin natrijum se ne preporučuje kod pacijenata u terminalnoj fazi
renalne bolesti (klirens kreatinina < 15 ml/min) zbog nedovoljno
podataka u ovoj populaciji van primjene u prevenciji tromboze u
ekstrakorporalnoj cirkulaciji tokom hemodijalize.
Kako je izloženost enoksaparin natirjumu značajno povećana kod
pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
15-30 ml/min), preporučuje se prilagođavanje doze za terapijske i
profilaktičke raspone doza (vidjeti odjeljak 4.2).
Ne preporučuje se prilagođavanje doze kod pacijenata sa umjerenim
(klirens kreatinina 30-50 ml/min) i blagim (klirens kreatinina 50-80
ml/min) oštećenjem funkcije bubrega.
• Oštećenje funkcije jetre
Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre, enoksaparin natrijum treba
primjenjivati oprezno zbog
povećanog rizika od nastanka krvarenja. Prilgaođavanje doze zasnovano na
praćenju nivoa anti-Xa je
nepouzdano kod pacijenata sa cirozom jetre, pa se zbog toga ne
preporučuje (vidjeti odjeljak 5.2).
• Mala tjelesna masa
Primijećeno je povećanje izloženosti enoksaparin natrijumu kod
profilaktičkih doza (neprilagođenim prema tjelesnog masi) kod žena sa
manjom tjelesnom masom (<45 kg) i muškaraca sa manjom tjelesnom masom
(<57 kg), koje može dovesti do povećanog rizika od krvarenja. Zbog toga
se savjetuje pažljivo kliničko praćenje kod ovih pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
• Gojazni pacijenti
Gojazni pacijenti su pod povećanim rizikom od pojave tromboembolije.
Bezbjednosti i efikasnost profilaktičkih doza kod gojaznih pacijenata
(BMI >30 kg/m²) nije ustanovljena u potpunosti i nema koncenzusa oko
prilagođavanja doza. Kod ovih pacijenata treba obratiti posebnu pažnju
na pojavu znaka i simptoma tromboembolije.
• Hiperkalijemija
Heparin može suprimirati lučenje aldosterona iz nadbubrežne žlijezde što
dovodi do hiperkalijemije (vidjeti odjeljak 4.8), naročito kod
pacijenata sa dijabetes melitusom, hroničnom bubrežnom insuficijencijom,
prethodno postojećom metaboličkom acidozom kao i pacijenti koji uzimaju
ljekove za koje se zna da povećavaju koncentraciju kalijuma (vidjeti
odjeljak 4.5). Vrijednost kalijuma u plazmi treba određivati redovno,
naročito kod pacijenata pod rizikom.
Sadržaj natrijuma
Ovaj lijek sadrži manje od 1 mmol natrijuma (23 mg) po dozi, tj.
zanemarljive količine natrijuma.
Akutna generalizirana egzantematozna pustuloza
Prijavljena je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)
nepoznate učestalosti povezana sa liječenjem enoksaparinom. U vrijeme
propisivanja lijeka potrebno je obavijestiti pacijente o znakovima i
simptomima te ih pomno pratiti zbog kožnih reakcija. Ako se pojave
znakovi i simptomi koji upućuju na te reakcije, potrebno je odmah
prekinuti primjenu enoksaparina i razmotriti zamjensko liječenje
(sukladno potrebi).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Istovremena primjena se ne preporučuje:
- Ljekovi koji utiču na hemostazu (vidjeti odjeljak 4.4)
Preporučuje se da se primjena nekih ljekova koji utiču na hemostazu
obustavi prije terapije enoksaparin natrijumom, osim ako njihova
upotreba nije strogo indikovana. Ako se ova kombinacija ne može izbjeći,
enoksaparin natrijum treba koristiti uz pažljivo kliničko i
laboratorijsko praćenje kada je to prikladno.
Među te ljekove ubrajaju se:
- sistemski salicilati, acetisalicilna kiselina u antiinflamatornim
dozama i NSAIL, uključujući i ketorolak,
- drugi trombolitici (npr. ateplaza, reteplaza, streptokinaza,
tenekteplaza, urokinaza) i antikoagulanski (vidjeti odjeljak 4.2)
Istovremena primjena uz oprez:
Sljedeći ljekovi mogu biti primjenjeni uz oprez istovremeno sa
enoksaparin natrijumom:
- Ostali ljekovi koji utiču na hemostazu, kao što su:
- inhibitori agregacije trombocita uključujući acetilsalicinlnu
kiselinu primijenjenu u antiagregacijskim dozama (kardioprotekcija),
klopidogrel, tiklopidin, i antagonisti glikoproteina IIb/IIIa
indikovani kod akutnog koronarnog sindroma zbog rizika od pojave
krvarenja,
- dekstran 40,
- sistemski glukokortikoidi.
- Ljekovi koji štede kalijum
Ljekovi koji štede kalijum i dovode do povećanja njegovih koncentracija
u serumu mogu biti primijenjeni istovremeno sa enoksaparin natrijumom uz
pažljivo kliničko i laboratorijsko praćenje (vidjeti odjeljke 4.4 i
4.8).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje dokazi da enoksaparin natrijum prolazi kroz placentalnu
barijeru kod ljudi tokom drugog i trećeg trimestra trudnoće. Nema
dostupnih podataka za prvi trimestar.
Ispitivanja na životinjama nijesu dala dokaz da enoksaparin natrijum
posjeduje fetotoksični i teratogeni
potencijal (vidjeti odjeljak 5.3). Podaci dobijeni iz ispitivanja na
životinjama pokazali su da enoksaparin natrijum minimalno prolazi kroz
placentu.
Enoksaparin natrijum treba koristiti tokom trudnoće samo ako ljekar
ustanovi da postoji jasna potreba.
Trudnice koje primaju enoksaparin natrijum treba pažljivo pratiti kako
bi se uočili mogući znaci krvarenja ili prevelike antikoagulacije i
trebaju biti upozorene na postojanje rizika od krvarenja. Sveukupno,
podaci ukazuju da nema dokaza za postojanje povećanog rizika od
krvarenja, trombocitopenije ili osteoporoze u odnosu na rizik zabilježen
kod žena koje nijesu u drugom stanju, izuzev rizika primijećenog kod
trudnica sa mehaničkim vještačkim srčanim zaliscima (vidjeti odjeljak
4.4).
Ukoliko se planira epiduralna anestezija, preporučuje se prekid terapije
enoksaparin natrijumom prije njene primjene (vidjeti odjeljak 4.4).
Dojenje
Nije poznato da li se nepromijenjen enoksaparin natrijum izlučuje u
majčino mlijeko kod ljudi. Kod pacova u laktaciji, koncentracija
enoksaparin natrijuma ili njegovi metabolita se u maloj mjeri izlučuje u
mlijeko. Oralna resorpcija enoksaparin natrijuma je malo vjerovatna.
Lijek Inhixa se može koristiti tokom dojenja.
Plodnost
Nema kliničkih podataka o uticaju enoksaparin natrijuma na plodnost.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala ni na kakav uticaj na plodnost
(vidjeti odjeljak 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Enoksaparin-natrijum nema ili ima zanemarljiv uticaj na sposobnost
upravljanja vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjedonosnog profila
Enoksaparin natrijum je procijenjivan na više od 15000 pacijenata koji
su primali enoksaparin natrijum u kliničkim ispitivanjima. To je
uključivalo 1776 slučajeva profilakse duboke venske tromboze nakon
ortopedskog ili abdominalnog hirurškog zahvata kod pacijenata sa rizikom
od pojave tromboembolijskih
komplikacija, 1169 slučajeva profilakse duboke venske tromboze kod
akutno oboljelih internističkih pacijenata sa značajno ograničenom
pokretljivošću, 559 slučajeva terapije DVT sa ili bez PE, 1578 slučajeva
terapije nestabilne angine i infarkta miokarda bez Q-zupca i 10176
slučajeva terapije akutnog STEMI.
Režim terapije enoksaparin natrijuma primijenjen tokom ovih kliničkih
ispitivanja razlikuje se u zavisnosti od indikacije. Doza enoksaparin
natrijuma je bila 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno za profilaksu
duboke venske tromboze nakon operacije ili kod akutno oboljelih
medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno ograničenom
pokretljivošću. U terapiji DVT sa ili bez PE, pacijenti su primali
enoksaparin natrijum u supkutanoj dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih
12 sati ili u supkutanoj dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom na dan.
U kliničkim ispitivanjima vezanim za terapiju nestabilne angine i
infarkta miokarda bez Q-zupca, doze su bile 100 i.j./kg (1 mg/kg) s.c.
svakih 12 sati, dok je u kliničkim ispitivanjima terapije akutnog STEMI
režim doziranja enoksaparin natirjuma uključivao primjenu intravenske
bolus doze od 3000 i.j. (30 mg), nakon koje se primjenjivala supkutana
doza od 100 i.j. (1 mg/kg) svakih 12 sati.
U kliničkim ispitivanjima, krvarenja, trombocitopenija i trombocitoza su
bile najčešće prijavljivane reakcije (vidjeti odjeljak 4.4 i „Opis
odabranih neželjenih dejstava“ u nastavku).
Bezbjednosni profil enoksaparina za produženo liječenje DVT i PE kod
pacijenata sa aktivnim kancerom je sličan njegovom bezbjednosnom profilu
za liječenje DVT i PE.
Prijavljena je akutna generalizirana egzantematozna pustuloza (AGEP)
povezana sa liječenjem enoksaparinom (vidjeti dio 4.4.).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Ostala neželjena dejstva, registrovana tokom kliničkih ispitivanja i
prijavljena u postmarketinškom periodu (* označava neželjena dejstva
prijavljena u postmarketinškom periodu), navedena su u nastavku.
Učestalost pojavljivanja definisana je kao: veoma često (≥1/10); često
(≥1/100 do <1/10); povremeno (≥1/1000 do <1/100); rijetko (≥1/10000 do
<1/1000); veoma rijetko (<1/10000), nepoznato (ne može se procijeniti na
osnovu dostupnih podataka). Unutar svake klase sistema organa neželjena
dejstva su prikazana sa opadajućom ozbiljnošću.
Poremećaji krvi i limfnog sistema
• Često: krvarenja, hemoragijska anemija*, trombocitopenija,
trombocitoza
• Retko: eozinofilija*
• Rijetko: slučajevi imuno-alergijske trombocitopenije sa trombozom; u
nekim od tih slučajevima
tromboza je dovela do komplikacija infarkta organa ili ishemije
ekstremiteta (vidjeti odjeljak
4.4).
Poremećaji imunskog sistema
• Često: alergijske reakcije
• Rijetko: anafilaktičke/anafilaktoidne reakcije uključujući šok*
Poremećaji nervnog sistema
• Često: glavobolja*
Vaskularni poremećaji
• Rijetko: spinalni hematom* (ili neuroaksijalni hematom). Ove reakcije
su imale za posljedicu neurološke povrede različitog stepena,
uključujući dugotrajnu ili permanentnu paralizu (vidjeti
odjeljak 4.4)
Hepatobilijarni poremećaji
• Veoma često: povećane vrijednosti enzima jetre (naročito
transaminaze > 3 puta iznad gornje
granice)
• Povremeno: hepatocelularno oštećenje jetre*
• Rijetko: holestatsko oštećenje jetre*
Poremećaji kože i potkožnog tkiva
• Često: urtikarija, svrab, eritem
• Povremeno: bulozni dermatitis
• Rijetko: alopecija*
• Rijetko: kutani vaskulitis*, nekroza kože* koja se obično javlja na
mjestu davanja injekcije
(ovom fenomenu obično prethode pojava purpure ili eritematoznih plakova,
infiltriranih i
bolnih). Noduli na mjestu davanja injekcije* (inflamatorni noduli koji
ne predstavljaju cistično
nakupljanje enoksaparina). Povlače se nakon nekoliko dana i ne bi
trebali dovesti do prekida
terapije.
Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva
• Rijetko: osteoporoza* nakon dugotrajne terapije (duže od 3 mjeseca)
Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene
• Često: hematom na mjestu davanja injekcije, bol na mjestu davanja
injekcije, ostale reakcije na
mjestu davanja injekcije (kao što su edem, krvarenje, preosjetljivost,
zapaljenje, pojava mase,
bol ili reakcija)
• Povremeno: lokalna iritacija, nekroza kože na mjestu davanja injekcije
Ispitivanja
• Rijetko: hiperkalijemija* (videti odjeljke 4.4 i 4.5)
Opis odabranih neželjenih dejstava
Krvarenja
Uključivala su ozbiljna krvarenja, prijavljena u najviše 4,2 %
pacijenata (hirurških pacijenata). Neki od ovih slučajeva imali su
fatalan ishod. Kod hirurških pacijenata, komplikacije krvarenja su se
smatrale ozbiljnim:
(1) ako je krvarenje uzrokovalo značajan klinički događaj, ili (2) ako
je krvarenje bilo praćeno padom vrijednosti hemoglobina za ≥2 g/dl ili
transfuzijom 2 ili više jedinica krvnih produkata. Retroperitonealna i
intrakranijalna krvarenja se uvijek smatraju ozbiljnim.
Kao i kod ostalih antikoagulanasa, kravrenje može da se desi u prisustvo
udruženih faktora rizika kao što su: organske lezije sklone krvarenju,
invazivne procedure ili istovremena primjena ljekova koji utiču na
hemostazu (vidjeti odjeljke 4.4 i 4.5).
+------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+-------------------+-------------------+
| Organski | Profilaksa kod | Profilaksa kod | Liječenje | Produženi | Liječenje | Liječenje |
| | hirurških | medikamentozno | pacijenata sa | tretman | pacijenata sa | pacijenata sa |
| sistem | pacijenata | liječenih | DVT-om praćenim | DVT i PE | nestabilnom | akutnim STEMI-jem |
| | | pacijenata | PE-om ili bez | kod | anginom i | |
| | | | njega | pacijenata | infarktom | |
| | | | | sa | miokarda bez | |
| | | | | aktivnim | Q-zupca | |
| | | | | karcinomom | | |
+:===========+====================+================+===================+:===========+===================+===================+
| Poremećaji | Veoma često: | Često: | Povremeno: | Često**: | Često: krvarenje* | Često: krvarenje* |
| krvi i | krvarenje* | | | krvarenje | | |
| limfnog | | krvarenje* | krvarenje* | | Rijetko: | Manje često: |
| sastava | Rijetko: | | | | retroperitonealno | intrakranijalno |
| | retro-peritonejsko | | Manje često: | | krvarenje | krvarenje, |
| | krvarenje | | | | | retroperitonealno |
| | | | intrakranijalno | | | krvarenje |
| | | | krvarenje, | | | |
| | | | retroperitonejsko | | | |
| | | | krvarenje | | | |
+------------+--------------------+----------------+-------------------+------------+-------------------+-------------------+
* kao što je hematom, ekhimoza osim na mjestu primjene, hematom oko
rane, hematurija, epistaksa i gastro-intestinalno krvarenje
* * učestalost zasnovana na retrospektivnoj studiji na registru koji
uključuje 3526 pacijenata (vidjeti odjeljak 5.1)
Trombocitopenija i trombocitoza (vidjeti odjeljak 4.4 praćenje broja
trombocita)
+------------+------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Organski | Profilaksa | Profilaksa | Liječenje | Produženi | Liječenje | Liječenje |
| sistem | hirurških | medikamentozno | pacijenata s | tretman DVT i PE | pacijenata s | pacijenata s |
| | pacijenata | liječenih | DVT-om praćenim | kod pacijenata | nestabilnom | akutnim |
| | | pacijenata | PE-om ili bez | sa aktivnim | anginom i | STEMI-jem |
| | | | njega | karcinomom | infarktom | |
| | | | | | miokarda bez | |
| | | | | | Q-zupca | |
+:===========+==================+:==================+==================+==================+:=================+==================+
| Poremećaji | Veoma često: | Povremeno: | Veoma često: | Nepoznato: | Povremeno: | Često: |
| krvi i | trombocitoza* | trombocito-penija | trombocitoza* | | trombocitopenija | trombocitoza*, |
| limfnog | | | | trombocitopenija | | trombocitopenija |
| sistema | Često: | | Često: | | | |
| | trombocitopenija | | trombocitopenija | | | Veoma rijetko: |
| | | | | | | imunoalergijska |
| | | | | | | trombocitopenija |
+------------+------------------+-------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
* Povećan broj trombocita > 400 g/l
Pedijatrijska populacija
Bezbjednost i efikasnost enoksaparin natrijuma kod djece nije utvrđena
(vidjeti odjeljak 4.2).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Znaci i simptomi
Slučajno predoziranje enoksaparin natrijumom nakon i.v.,
ekstrakorporalne ili s.c. primjene može dovesti do pojave komplikacija u
vidu krvarenja. Nije izgledno da će se enoksaparin natrijum resorbovati
nakon oralne primjene, čak i ako se primijene visoke doze.
Terapija
Antikoagulantna dejstva mogu se u velikoj mjeri neutralisati sporom i.v.
injekcijom protamina. Doza protamina zavisi od ubrizgane doze
enoksaparin natrijuma; 1 mg protamina neutrališe antikoagulantno
dejstvo 100 i.j. (1 mg) enoksaparin natrijuma, ako je enoksaparin
natrijum bio primijenjen u prethodnih 8 sati. Infuzija 0,5 mg protamina
na 100 i.j. (1 mg) enoksaparin natrijuma može se primijeniti, ako je
enoksaparin natrijum bio primijenjen duže od 8 sati prije primjene
protamina, ili ako se utvrdi da je druga doza protamina potrebna. Ako je
od injekcije enoksaparin natrijuma prošlo više od 12 sati, primjena
protamina možda ni neće biti potrebna. Međutim, čak i uz visoke doze
protamina, anti-Xa aktivnost enoksaparin natrijuma nikada se u
potpunosti ne neutrališe (maksimalno oko 60%) (vidjeti informacije o
propisivanju protaminskih soli).
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Antitrombotici; heparinska grupa
ATC šifra: B01AB05
Lijek Inhixa je biosimilar. Detaljnije informacije su dostupne na
internet stranici Evropske agencije za ljekove http://www.ema.europa.eu.
Farmakodinamska dejstva
Enoksaparin je niskomolekularni heparin, sa srednjom molekulskom masom
od oko 4500 daltona, kod koga su antitrombotička i antikoagulantna
aktivnost standardnog heparina razdvojene. Aktivna supstanca je
natrijumova so.
Kod in vitro prečišćenih sistema, enoksaparin natrijum ima visoku
anti-Xa aktivnost (oko 100 i.j./mg) i nisku anti-IIa ili antitrombinsku
aktivnost (oko 28 i.j./mg), sa odnosom 3,6. U tim antikoagulacijskim
dejstvima posreduje antitrombin III (ATIII) što dovodi do
antitrombotičke aktivnosti kod ljudi.
Pored anti-Xa/IIa aktivnosti, ustanovljena su dodatna antitrombotička i
antiinflamatorna svojstva enoksaparina kako kod zdravih ispitanika i
pacijenata tako i na pretkliničkim modelima. Ovo uključuje ATIII zavisnu
inhibiciju drugih antikoagulantnih fatkora kao što je faktor VIIa,
indukciju oslobađanja endogenog inhibitora puta tkivnog faktora (engl.
Tissue Factor Pathway Inhibitor, TFPI) kao i smanjeno oslobađanje von
Willebrand faktora (vWF) iz vaskularnog endotela u cirkulaciju. Poznato
je da ovi faktori doprinose ukupnom antitrombotičnom dejstvu
enoksaparina.
Kada se koristi u profilaktičkim dozama, enoksaparin natrijum ne utiče
značajno na aPTT. Kada se upotrebljava kao terapija, aPTT može biti
produženo 1,5 do 2,2 puta u odnosu na kontrolne vrijednosti pri
maksimalnoj aktivnosti.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Prevencija venske tromboembolije povezane sa operacijom
• Produžena profilaksa VTE nakon ortopedskog zahvata
U dvostruko slijepom ispitivanju produžene profilakse kod pacijenata
podvrgnutih operativnoj zamjeni zgloba kuka, 179 pacijenata bez VTE
inicijalno je tretirano sa 4000 i.j. (40 mg) enoksaparin natrijuma s.c.
za vreme trajanja hospitalizacije. Nakon otpusta su randomizirani u dva
režima primjene – grupa koja je dobila enoksaparin natrijum 4000 i.j.
(40 mg) s.c. jednom dnevno (n=90) i placebo grupa (n=89) tokom 3
nedjelje. Učestalost pojave DVT tokom produžene profilakse bila je
značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u odnosu na
placebo grupu. Nije bilo prijavljenih slučajeva PE, niti pojave
ozbiljnih krvarenja.
Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli u nastavku.
+:------------------------+-------------------------+-------------------------+
| | Enoksaparin natrijum | Placebo jednom dnevno |
| | 4000 I.J. (40 mg) | supkutano n (%) |
| | jednom dnevno supkutano | |
| | n (%) | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svi liječeni pacijenti | 90 (100) | 89 (100) |
| koji su primali | | |
| produženu profilaksu | | |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Ukupni VTE | 6 (6,6) | 18 (20,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Ukupni DVT (%) | 6 (6,6)* | 18 (20,2) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| - Proksimalni DVT (%) | 5 (5,6)# | 7 (8,8) |
+-------------------------+-------------------------+-------------------------+
| *p-vrijednost naspram placeba = 0,008 |
| |
| #p-vrijednost naspram placeba = 0,537 |
+-----------------------------------------------------------------------------+
U drugom dvostruko slijepom ispitivanju, 262 pacijenta bez VTE koji su
se podvrgnuli operativnoj zamjeni zgloba kuka je inicijalno tretirano sa
4000 i.j. (40 mg) enoksaparin natrijuma s.c. za vrijeme hospitalizacije.
Nakon otpusta su randomizirani u dva režima primjene – grupa koja je
primala enoksaparin natrijum 4000 i.j. (40 mg) s.c. jednom dnevno
(n=131) i placebo grupa (n=131) tokom 3 nedjelje. Slično kao i u prvom
ispitivanju, učestalost pojave VTE tokom produžene profilakse je bila
značajno niža u grupi koja je primala enoksaparin natrijuma u odnosu na
placebo grupu i to kako za ukupni VTE (enoksaparin natrijum 21 (16%) u
odnosu na placebo 45 (34,4&); p=0,01) tako i za proksimalni DVT
(enoksaparin natrijum 8 (6,1%) u odnosu na placebo 28 (21,4%);
p=<0,001). Nije bilo razlike u pojavi ozbiljnih krvarenja između grupe
na enoksaparin natrijumu i placebo grupe.
• Produžena profilaksa DVT nakon operacije maligniteta
Dvostruko slijepa, multicentrična studija poredila je četvoronedjeljni
naspram jednonedjeljnog režima profilaktičke primjene enoksaparin
natirjuma u smislu bezbjednosti i efikasnosti kod 332 pacijenta
podvrgnuta elektivnoj operaciji maligniteta u abdomenu ili pelvisu.
Pacijenti su dobijali enoksaparin natrijum (4000 i.j. (40 mg) s.c.)
dnevno 6 do 10 dana, a potom su randomizovani na enoksaparin natirjum
ili placebo tokom još 21 dana. Bilateralna venografija je sprovedena
između 25. i 31. dana, ili ranije ukoliko je došlo do pojave simptoma
venske tromboembolije. Pacijenti su bili praćeni tokom tri mjeseca.
Profilaksa enoksaparin natrijumom u trajanju od 4 nedjelje nakon
operacije maligniteta u abdomenu ili pelvisu je značajno smanjila
učestalost venografskih demonstriranih tromboza u poređenju sa
profilaksom enoksaparin natrijumom u trajanju od jedne nedjelje. Stope
venskog tromboembolizma na kraju dvostruko slijepe faze bile su 12%
(n=20) u placebo grupi i 4,8% (n=8) u grupi koja je primala enoksaparin
natrijum; p=0,02. Ova razlika se održala i nakon tri mjeseca (13,8% vs
5,5% (n=23 vs 9), p=0,01). Nije bilo razlike u stopi krvarenja ili
drugih komplikacija tokom dvostruko slijepog perioda i perioda praćenja.
Profilaksa venske tromboembolije kod akutno obolelih internističkih
pacijenata kod kojih se očekivala
smanjena pokretljivost
U dvostruko slijepom, multicentričnom ispitivanju pararelnih grupa,
enoksaparin natrijum u dozi od 200 i.j. (20 mg) ili 4000 i.j. (40 mg)
jednom dnevno s.c. je poređen sa placebom u profilaksi DVT kod
medikamentozno liječenih pacijenata sa značajno smanjenom pokretljivošću
tokom akutne bolesti (definisana kao distanca hoda < 10 metara u toku ≤
3 dana). Ovo ispitivanje je uključivalo pacijente sa srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa III ili IV); akutnom respiratornom
insuficijencijom ili komplikovanom hroničnom respiratornom
insuficijencijom, i akutnom infekcijom ili akutnim reumatizmom; ukoliko
je povezano sa najmanje jednim faktorom rizika za VTE ( ≥ 75 godina
starosti, malignitet, prethodna VTE, gojaznost, varikozne vene,
hormonska terapija, i hronična srčana ili respiratorna insuficijencija).
Ukupno 1102 pacijenata je bilo uključeno u ispitivanje, a 1703
pacijenata je bilo liječeno. Terapije se trajala 6 do 14 dana (srednja
dužina trajanja 7 dana). Kada je primjenjen u dozi od 4000 i.j. (40 mg)
jednom dnevno s.c., enoksaparin natrijum je značajno smanaio učestalost
pojave VTE u poređenju sa placebom. Podaci o efikasnosti navedeni su u
tabeli u nastavku.
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Placebo n (%) |
| | natrijum 2000 i.j. | natrijum 4000 i.j. | |
| | (20 mg) jednom | (40 mg) jednom | |
| | dnevno supkutano n | dnevno supkutano n | |
| | (%) | (%) | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi medikamentozno | 287 (100) | 291 (100) | 288 (100) |
| liječeni pacijenti | | | |
| koji su primali | | | |
| terapiju tokom | | | |
| akutne bolesti | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupni VTE (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5)* | 43 (14,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Ukupni DVT (%) | 43 (15,0) | 16 (5,5) | 40 (13,9) |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Proksimalni DVT | 13 (4,5) | 5 (1,7) | 14 (4,9) |
| (%) | | | |
+--------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaji koji su uključivali DVT, PE i smrtne |
| slučajeve za koje se smatralo da im je uzrok tromboembolija |
| |
| *p-vrijednost u odnosu na placebo = 0,0002 |
+-----------------------------------------------------------------------------------+
Približno 3 mjeseca nakon uključenja u ispitivanje, učestalost VTE
ostala je značajno niža u grupi na enoksaparin natrijumu 4000 i.j. (40
mg) u odnosu na placebo grupu.
Pojava svih krvarenja i velikih krvarenja iznosila je 8,6% i 1,1% u
placebo grupi, odnosno 11,7% i 0,3% u grupi koja je primala enoksaparin
natrijum u dozi od 2000 i.j. (20 mg), odnosno 12,6% i 1,7% u grupi koja
je primala enoksaparin natrijum u dozi od 4000 i.j. (40 mg).
Terapija duboke venske tromboze sa ili bez plućne embolije
U multicentričnom ispitivanju paralelnih grupa, 900 pacijenata sa
akutnom DVT sa ili bez plućne embolije bilo je randomizirano na
hospitalnu terapiju ili sa (i) enoksaparin natrijumom u dozi od 150
i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno s.c., (ii) enoksaparin natrijumom u
dozi od 100 i.j./kg (1 mg/kg) svakih 12 sati s.c., ili (iii)
intravenskim bolusom heparina (5000 i.j.) nakon čega je uslijedila
kontinuirana infuzija (primijenjena da se postigne aPTT od 55 do 85
sekundi). Ukupno 900 pacijenata je bilo randomizirano u ispitivanju i
svi pacijenti su primili terapiju. Svi pacijenti su takođe primili
varfarin natrijum (doza prilagođena prema protrombinskom vremenu da bi
se postigao INR od 2,0 do 3,0), započet unutar 72 sata od incijalne
primjene enoksaparin natrijuma ili standardne terapije heparinom i
nastavljen tokom 90 dana. Enoksaparin natrijum ili standardna terapija
heparinom je primjenjivana najmanje 5 dana i do postizanja ciljnog INR
za varfarin natrijum.
Oba režima primjene enoksaparin natrijuma bila su ekvivalentna
standardnoj terapiji heparinom u smanjenju rizika od rekurentne venske
tromboembolije (DVT i/ili PE). Podaci o efikasnosti navedeni su u tabeli
u nastavku.
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| | Enoksaparin | Enoksaparin | Heparin - |
| | natrijum 150 | natrijum 100 | intravenska |
| | i.j./kg (1,5 | i.j./kg (1 mg/kg) | terapija |
| | mg/kg) jednom | dva puta dnevno | prilagođena prema |
| | dnevno supkutano n | supkutano n (%) | aPTV-u n (%) |
| | (%) | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Svi liječeni pacijenti | 298 (100) | 312 (100) | 290 (100) |
| sa DVT-om praćenim | | | |
| PE-om ili bez njega | | | |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Ukupni VTE (%) | 13 (4,4)* | 9 (2,9)* | 12 (4,1) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Samo DVT (%) | 11 (3,7) | 7 (2,2) | 8 (2,8) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| - Proksimalni DVT (%) | 9 (3,0) | 6 (1,9) | 7 (2,4) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| PE (%) | 2 (0,7) | 2 (0,6) | 4 (1,4) |
+------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| VTE = venski tromboembolijski događaj (DVT i/ili PE) |
| |
| *Intervali pouzdanosti od 95% za razlike izmeĎu liječenja za ukupni VTE bili su: |
| |
| - enoksaparin natrijum jednom dnevno naspram heparina (-3,0 do 3,5) |
| |
| - enoksaparin natrijum svakih 12 sati naspram heparina (-4,2 do 1,7) |
+---------------------------------------------------------------------------------------+
Stepen pojave velikih krvarenja iznosio je 1,7% u grupi koja je primala
enoksaparin natrijum u dozi od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom dnevno,
1,3% u grupi koja je primala enoksaparin natrijum u dozi od 100 i.j./kg
(1 mg/kg) dva puta na dan, i 2,1% u grupi koja je primala heparin.
Produženi tretman duboke venske tromboze (DVT) i plućne embolije (PE) i
prevencija njenog ponovnog pojavljivanja kod pacijenata sa aktivnim
karcinomom
U kliničkim ispitivanjima sa ograničenim brojem pacijenata, prijavljene
stope rekurentne VTE kod pacijenata liječenih enoksaparinom koji se daje
jednom ili dva puta dnevno tokom 3 do 6 mjeseci izgledaju uporedive sa
onima sa varfarinom.
Efikasnost u stvarnom životu je procijenjena u kohorti od 4.451
pacijenta sa simptomatskom VTE i aktivnim karcinomom iz multinacionalnog
registra RIETE pacijenata sa VTE i drugim trombotičkim stanjima. 3.526
pacijenata je primalo SC enoksaparin do 6 mjeseci, a 925 pacijenata je
primalo tinzaparin ili dalteparin SC. Među 3.526 pacijenata koji su
primali enoksaparin, 891 pacijent je liječen sa 1,5 mg/kg jednom dnevno
kao početnom terapijom i produženim tretmanom do 6 mjeseci (samo jednom
dnevno), 1.854 pacijenta je primalo početni režim od 1,0 mg/kg dva puta
dnevno i produženo liječenje do 6 mjeseci (samo dva puta dnevno), a 687
pacijenata je primalo 1,0 mg/kg dva puta dnevno kao početni tretman, a
zatim 1,5 mg/kg jednom dnevno (dva puta dnevno-jednom dnevno) kao
produženi tretman do 6 mjeseci. Prosječno i srednje trajanje liječenja
do promjene režima bilo je 17 dana, odnosno 8 dana. Nije bilo značajne
razlike u stopi recidiva VTE između dvije grupe tretmana (vidjeti
tabelu), pri čemu je enoksaparin ispunjavao unaprijed određeni
kriterijum za neinferiornost od 1,5 (HR prilagođen relevantnim
kovarijantama 0,817, 95% CI: 0,499-1,336). Nije bilo statistički
značajne razlike između dvije tretirane grupe u pogledu relativnih
rizika od velikog (fatalnog ili nefatalnog) krvarenja i smrti od svih
uzroka (vidjeti tabelu).
Tabela: Rezultati efikasnosti i bezbjednosti u RIETECAT studiji
+----------------+:-----------:+:------------:+:-----------------------:+
| Ishod | Enoksaparin | Drugi LMVH | Prilagođeni odnosi |
| | n=3526 | | rizika |
| | | n=925 | enoksaparin/drugi LMVH |
| | | | |
| | | | [95% interval |
| | | | poverenja] |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
| Ponavljanje | 70 (2.0%) | 23 (2.5%) | 0.817, [ 0.499-1.336] |
| VTE | | | |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
| Veliko | 111 (3.1%) | 18 (1.9%) | 1.522, [ 0.899-2.577] |
| krvarenje | | | |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
| Manje | 87 (2.5%) | 24 (2.6%) | 0.881, [0.550-1.410] |
| krvarenje | | | |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
| Ukupna smrt | 666 (18.9%) | 157 (17.0%) | 0.974, [ 0.813-1.165] |
+----------------+-------------+--------------+-------------------------+
U nastavku je dat pregled ishoda po režimu liječenja koji je korišćen u
RIETECAT studiji među onima koji su završili 6 mjeseci:
Tabela: 6-mjesečni ishodi kod pacijenata koji završavaju 6-mjesečno
liječenje, po različitim režimima doziranja
+:------------:+--------------+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+:-------------:+--------------:+
| Ishod | Enoksaparin | Enoksaparin u svim režimima doziranja | EU-authorized |
| | u svim | | LMWHs |
| N (%) | režimima | | |
| | | | |
| (95% CI) | | | |
| | +---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+ |
| | | Enoxaparin OD | Enoxaparin | Enoxaparin | Enoxaparin OD | Enoxaparin | |
| | | | BID | BID to OD | to BID | More than one | |
| | | | | | | switch | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| | N=1432 | N=444 | N=529 | N=406 | N=14 | N=39 | N=428 |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Ponavljanje | 70 | 33 | 22 | 10 | 1 | 4 | 23 |
| VTE | (4.9%) | (7.4%) | (4.2%) | (2.5%) | (7.1%) | (10.3%) | (5.4%) |
| | (3.8%-6.0%) | (5.0%-9.9%) | (2.5%-5.9%) | (0.9%-4.0%) | | | (3.2%-7.5%) |
| | | | | | (0%-22.6%) | (0.3%-20.2%) | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Veliko | 111 (7.8%) | 31 | 52 | 21 | 1 | 6 | 18 |
| krvarenje | (6.4%-9.1%) | (7.0%) | (9.8%) | (5.2%) | (7.1%) | (15.4%) | (4.2%) |
| | | (4.6%-9.4%) | (7.3%-12.4%) | (3.0%-7.3%) | | | (2.3%-6.1%) |
| (fatalno i | | | | | (0%-22.6%) | (3.5%-27.2%) | |
| nefatalno) | | | | | | | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Manja | 87 | 26 | 33 | 23 | 1 | 4 | 24 |
| krvarenja | (6.1%) | (5.9%) | (6.2%) | (5.7%) | (7.1%) | (10.3%) | (5.6%) |
| kliničkog | (4.8%-7.3%) | (3.7%-8.0%) | (4.2%-8.3%) | (3.4%-7.9%) | | | (3.4%-7.8%) |
| značaja | | | | | (0%-22.6%) | (0.3%-20.2%) | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Smrt od svih | 666 | 175 | 323 | 146 | 6 | 16 | 157 |
| uzroka | (46.5%) | (39.4%) | (61.1%) | (36.0%) | (42.9%) | (41.0%) | (36.7%) |
| | (43.9%- | (34.9%-44.0%) | (56.9%-65.2%) | (31.3%-40.6%) | (13.2%-72.5%) | | (32.1%-41.3%) |
| | 49.1%) | | | | | (24.9%-57.2%) | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| Fatalna PE | 48 | 7 | 35 | 5 | 0 | 1 | 11 |
| ili smrt | (3.4%) | (1.6%) | (6.6%) | (1.2%) | (0%) | (2.6%) | 2.6%) |
| povezana sa | (2.4%-4.3%) | (0.4%-2.7%) | (4.5%-8.7%) | (0.2%-2.3%) | | (0%-7.8%) | (1.1%-4.1%) |
| krvarenjem | | | | | - | | |
+--------------+--------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+---------------+
| *Svi podaci sa 95% CI |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Terapija nestabilne angine i infarkta miokarda bez elevacije ST segmenta
U velikoj multicentričnoj studiji uključeno je 3171 pacijent u akutnoj
fazi nestabilne angine ili infarkta
miokarda bez Q talasa, koji su randomizovani da dobiju u kombinaciji sa
acetisalicilnom kiselinom (100 do 325 mg jednom dnevno) ili enoksaparin
natrijum 100 i.j./kg (1 mg/kg) subkutano na svakih 12 sati ili
nefrakcionisani heparin u intravenskoj dozi prilagođenoj prema aPTT-a.
Pacijenti su se morali liječiti u bolnici tokom najmanje 2 dana, a
najviše 8 dana, do kliničke stabilizacije, revaskularizacione procedure
ili otpusta iz bolnice. Pacijente je bilo neophodno pratiti do 30 dana.
Enoksaparin natrijum je u poređenju sa heparinom značajno smanjio
kombinovanu učestalost pojave angine pektoris, infarkta miokarda i
smrti, sa smanjenjem rizika sa 19,8 na 16,6% (smanjenje relativnog
rizika 16,2%) 14. dana. To sniženje kombinovane učestalosti je bilo
održano i nakon 30 dana (sa 23,3 na 19,8%; smanjenje relativnog rizika
15%). Nije bilo značajnih razlika u velikim krvarenjima, iako je
krvarenje na mjestu primjene s.c. injekcije bilo češće.
Terapija akutnog infarkta miokarda sa elevacijom St segmenta
U velikoj multicentričnoj studiji 20479 pacijenata sa STEMI koji su bili
kandidati za primanje fibrinolitičke terapije, randomizovani su tako da
primaju ili enoksaparin natrijum kao jednokratnu i.v. bolus injekciju u
dozi od 3000 i.j. (30 mg) plus 100 i.j./kg (1 mg/kg) supkutano, nakon
čega je na svakih 12 sati s.c. primjenjivana doza od 100 i.j./kg (1
mg/kg) ili nefrakcionisani heparin intravenski, prilagođen na osnovu
aPTT u periodu od 48 sati. Svi pacijenti su primali i acetilsalicilnu
kiselinu tokom najmanje 30 dana. Doziranje enoksaparin natrijuma bilo je
prilagođeno za pacijente sa teškim oštećenjem funkcije bubrega i za
osobe starije od 75 godina. Supkutane injekcije enoksaparin natrijuma su
primjenjivane do otpusta iz bolnice ili maksimalno u toku osam dana (u
zavisnosti koje od ta dva nastupi prvo).
Tokom studije, 4716 pacijenata je podvrgnuto perkutanoj koronarnoj
intervenciji pod antritrombotičkom terapijom korišćenjem studijskih
ljekova („slijepa proba“). Zbog toga, za pacijente na enoksaparin
natrijumu, PCI je trebalo sprovesti na enoksaparin natrijumu (bez
promjene) koristeći režim doziranja ustanovljen u prethodnim studijama,
odnosno bez dodatnih doza, ako je posljednja s.c. doza primijenjena
manje od 8 sati prije balon dilatacije, tj. uz dodatni i.v. bolus od 30
i.j./kg (0,3 mg/kg) enoksaparin natrijuma, ako je posljednja s.c. doza
primijenjena prije više od 8 sati u odnosu na balon dilataciju.
Enoksaparin natrijum je u poređenju sa nefrakcionisanim heparinom
značajno smanjio učestalost primarnog parametra praćenja, kao
kombinovanog parametra praćenja koji se sastoji od smrti od bilo kog
uzroka ili ponovnog javljanja infarkta miokarda u prvih 30 dana nakon
randomizacije (9,9% u grupi na enoksaparin natrijumu, u poređenju sa 12%
u grupi na nefrakcionisanom heparinu) uz smanjenja relativnog rizika od
17% (p<0,001).
Korist terapije enoksaparin natrijumom, koja je primijećena na osnovu
primarnog parametra praćenja, nastupila je nakon 48 sati, kada je
zabilježeno smanjenje relativnog rizika od ponovnog infarkta miokarda za
35%, u poređenju sa terapijom nefrakcionisanim heparinom (p<0,001).
Povoljno dejstvo enoksaparin natrijuma na primaran kranji ishod bio je
dosljedan u ključnim podgrupama, uključujući godine, pol, lokalizaciju
infarkta, dijabetes u anamnezi, prethodni infarkt miokarda u anamnezi,
tip primijenjenog fibrinolitika, i vrijeme do početka terapije sa
ispitivanim lijekom.
Postojala je značajna terapijska korist od enoksaparin natrijuma, u
poređenju sa nefrakcionisanim heparinom, kod pacijenata koji su
podvrgnuti perkutanoj koronarnoj intervenciji tokom 30 dana nakon
randomizacije (23% smanjenja relativnog rizika) ili koji su liječeni
internistički (15% smanjenja relativnog rizika, p=0,27 za interkaciju).
Stopa na nivou 30 dana kombinovanog kranjeg ishoda koji se sastoji od
smrti, ponovnog infarkta miokarda ili intrakranijalnog krvarenja (mjere
neto kliničke efikasnosti) je bila značajno smanjena (p<0,0001) u grupi
na enoksaparin natrijumu (10,1%) u poređenju sa grupom na heparinu
(12,2%), što predstavlja 17% smanjenja relativnog rizika u korist
liječenja enoksaparin natrijumom.
Učestalost velikih krvarenja nakon 30 dana bila je značajno viša
(p<0,0001) u grupi na enoksaparin natrijumu (2,1%), u odnosu na grupu na
heparinu (1,4%). Postojala je veća učestalost gastrointestinalnih
krvarenja u grupi na enoksaparin natrijum (0,5%) u poređenju sa grupom
na heparinu (0,1%), dok je učestalost intrakranijalnih krvarenja bila
slična u obje grupe (0,8% u grupi na enoksaparin natrijumu u odnosu na
0,7% u grupi na heparinu).
Koristno dejstvo enoksaparin natrijuma na primarni parametar praćenja,
koji je uočen tokom prvih 30 dana, održao se tokom 12-mjesečnog perioda
praćenja.
Oštećenje funkcije jetre
Prema podacima iz literature čini se da je upotreba enoksaparin
natrijuma u dozi od 4000 i.j. (40 mg) kod pacijenata sa cirozom jetre
(Child-Poughs klasa B-C) bezbjedna i efikasna u prevenciji tromboze
portne vene.
Treba naglasiti da literaturne studije mogu imati ograničenja. Potreban
je oprez kod pacijenata sa oštećenjem funkcije jetre, s obzirom na to da
ovi pacijenti imaju povećan potencijal za pojavu krvarenja (vidjeti
odjeljak 4.4) i da ni jedno formalno ispitivanje u cilju utvrđivanja
doziranja nije sprovedeno kod pacijenata sa cirozom jetre (Child-Poughs
klasa B-C).
5.2. Farmakokinetički podaci
Opšte karakteristike
Farmakokinetički parametri enoksaparin natrijuma prvenstveno su
ispitivani na osnovu vremenskog toka anti-Xa aktivnosti i anti-IIa
aktivnosti u plazmi pri primjeni preporučenih doza poslije pojedinačne i
ponovljene supkutane primjene, kao i poslije pojedinačne intravenske
primjene. Kvalitativno određivanje anti-Xa i anti-Iia farmakokinetičke
aktivnosti je izvršeno validiranim amidolitičkim metodama.
Resorpcija
Apsolutna bioraspoloživost enoksaparin-natrijuma nakon primjene
supkutane injekcije, utvrđena na osnovu anti-Xa aktivnosti, je približno
100%.
Mogu se koristiti različite doze i formulacije, kao i režimi doziranja.
Prosječna maksimalna anti-Xa aktivnost u plazmi je uočena 3 do 5 sati
nakon primjene s.c. injekcije i dostiže približno 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3
anti-Xa i.j./ml nakon pojedinačne s.c. primjene doza od 2000 i.j., 4000
i.j., 100 i.j./kg i 150 i.j./kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg),
redom.
Intravenski bolus od 3000 i.j. (30 mg) neposredno praćen sa 100 i.j./kg
(1 mg/kg) s.c. svakih 12 sata obezbjedio je inicijalni maksimum nivoa
anti-Xa aktivnosti od 1,16 i.j./ml (n=16) i srednju izloženost koja je
iznosila 88% nivoa u ravnotežnom stanju. Stanje ravnoteže je postignuto
drugog dana terapije.
Nakon ponovljene supkutane primjene 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno i
150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom
dnevno, kod zdravih dobrovoljaca, stanje dinamičke ravnoteže se dostiže
drugog dana, uz srednji stepen izloženosti enoksaparin natrijumu koji je
za oko 15% veća nego nakon primjene pojedinačne doze. Nakon ponovljene
s.c. primene 100 i.j./kg /1 mg/kg) dvaput dnevno, stanje dinamičke
ravnoteže se dostiže između 3. i 4. dana, uz srednju izloženost koja je
za oko 65% veća nego nakon primjene pojedinačne doze, i sa srednjom
vrednošću maksimalne i minimalne anti-Xa aktivnosti od približno 1,2,
odnosno 0,52 i.j./ml.
Volumen injektovanja i koncentracija doze u rasponu od 100-200 mg/ml ne
utiče na farmakokinetičke parametre kod zdravih dobrovoljaca.
Čini se da je farmakokinetika enoksaparin natrijuma linearna u svim
preporučenim rasponima doza. Intraindividualna i interindividualna
varijabilnost je niska. Nakon ponovljene supkutane primjene ne dolazi do
akumulacije.
Poslije supkutane primjene, anti-IIa aktivnost u plazmi je približno 10
puta manja od anti-Xa aktivnosti.
Srednja maksimalna anti-Xa aktivnost je uočena približno 3 do 4 sata
nakon primjene supkutane injekcije i dostiže 0,13 i.j./ml i 0,19 i.j./ml
nakon ponovljene primjene 100 i.j./kg (1 mg/kg) dva puta dnevno i 150
i.j./kg(1 ,5 mg/kg) jednom dnevno, redom.
Distribucija
Volumen distribucije anti-Xa aktivnosti enoksaparin natrijuma je oko 4,3
litre i približan je volumenu krvi.
Biotransformacija
Enoksaparin natrijum se primarno metaboliše u jetri desulfacijom i/ili
depolimerizacijom na fragmente niže molekulske mase sa znatno
redukovanim biološkim potencijalnom.
Eliminacija
Enoksaparin natrijum je lijek niskog klirensa sa prosječnim klirensom
anti-Xa aktivnosti u plazmi od 0,74 l/h nakon primjene 150 i.j./kg (1,5
mg/kg) putem intravenske infuzije u trajanju od 6 sati.
Izgleda da je eliminacija monofazna, a poluvrijeme eliminacije se kreće
u rasponu od približno 5 sati nakon primjene pojedinačne s.c. doze do
približno 7 sati nakon ponovljenog doziranja.
Renalni klirens aktivnih fragmenata predstavlja približno 10%
primijenjene doze, a preko bubrega se ukupno izluči, u obliku aktivnih i
neaktivnih produkata, 40% doze.
Posebne populacije
Starije osobe
Na osnovu rezultata analize farmakokinetike populacije, kinetički profil
enoksaparin natrijuma nije drugačiji kod starijih lica u poređenju sa
mlažim licima kada je funkcija bubrega normalna. Međutim, kako je
poznato da funkcija bubrega postepeno opada u starosti, stariji
pacijenti mogu pokazivati smanjenu eliminaciju enoksaparin natrijuma
(vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Oštećenje funkcije jetre
U ispitivanju sprovedenom kod pacijenata sa uznapredovalom cirozom jetre
liječenih enoksaparin natrijumom 4000 i.j. (40 mg) jednom dnevno,
smanjenje u maksimalnoj anti-Xa aktivnosti bilo je u vezi sa povećanjem
ozbiljnosti oštećenja funkcije jetre (procijenjeno na osnovu Child-Pugh
kategorije). Ovo smanjenje je uglavnom pripisano smanjenju nivoa ATIII
sekundarno u odnosu na redukovanu sintezu ATIII kod pacijenata sa
oštećenom funkcijom jetre.
Oštećenje funkcije bubrega
Uočeno je da postoji linearan odnos između klirensa anti-Xa u plazmi i
klirensa kreatinina pri ravnotežnom stanju, što ukazuje na smanjen
klirens enoksaparin natrijuma kod pacijenata sa smanjenom funkcijom
bubrega. Anti-Xa izloženost predstavljena putem PIK, u stanju dinamičke
ravnoteže, je blago povećana kod blagog (klirens kreatinina 50-80
ml/min) i umjerenog (klirens kreatinina 30-50 ml/min) oštećenja funkcije
bubrega nakon ponovljenih supkutanih doza od 4000 i.j. (40 mg) jednom
dnevno. Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens
kreatinina < 30 ml/min), PIK u stnju dinamičke ravnoteže je značajno
povećana u prosjeku za 65% nakon ponovljenih supkutanih doza od 4000
i.j. (40 mg) (vidjeti odjeljke 4.2 i 4.4).
Hemodijaliza
Nakon primjene pojedinačne intravenske doze od 25 i.j., 50 i.j. ili 100
i.j./kg (0,25, 0,5 ili 1 mg/kg) farmakokinetika enoksaparin natrijuma
činila se sličnom onoj u kontrolnoj populaciji. Međutim, PIK je bio dva
puta veći nego u kontrolnoj populaciji.
Tjelesna masa
Nakon ponovljene supkutane doze od 150 i.j./kg (1,5 mg/kg) jednom
dnevno, srednja vrijednost PIK anti-Xa aktivnosti je blago povećana u
stanju dinamičke ravnoteže kod gojaznih zdravih dobrovoljaca (BMI 30-48
kg/m²) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika koji nijesu gojazni,
dok maksimalni nivo anti-Xa aktivnosti u plazmi nije bio povećan.
Klirens prilagođen prema tjelesnoj masi kod gojaznih ispitanika manji je
pri supkutanoj primjeni.
Kada se primjenjuje doziranje koje nije prilagođeno prema tjelesnoj
masi, ustanovljeno je da nakon pojedinačne supkutane doze od 4000 i.j.
(40 mg), izloženost anti-Xa aktivnosti je 52% veća kod žena sa
malom tjelesnom masom (<45 kg) i 27% veća kod muškaraca sa malom
tjelesnom masom (<57 kg) u poređenju sa kontrolnom grupom ispitanika
normalne tjelesne mase (vidjeti odjeljak 4.4).
Farmakokinetičke interakcije
Nijesu primijećene farmakokinetičke interakcije između enoksaparin
natrijuma i trombolitika pri istovremenoj primjeni.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pored antikoagulantnih dejstava enoksaparin natrijuma, nije bilo dokaza
neželjenih reakcija pri primjeni 15 mg/kg/dan u 13-nedjeljnoj studiji
toksičnosti supkutane primjene kod pacova i pasa i pri primjeni 10
mg/kg/dan u 26-nedjeljnoj s.c. i i.v. studiji toksičnosti kod pacova i
majmuna.
Enoksaparin natrijum nije pokazao mutagenu aktivnost zasnovano na in
vitro testovima, uključujući Ames test, test mutacije na mišjim ćelijama
limfoma, i nema klastogenu aktivnost u testu hromozomskih aberacija na
humanim limfocitima in vitro i in vivo testu hromozomskih aberacija na
ćelijama koštane srži pacova.
Ispitivanja kod skotnih ženki pacova i kunića pri s.c. dozama
enoksaparin natrijuma do 30 mg/kg/dan nijesu ukazala na postojanje
teratogenih efekata i fetotoksičnosti. Utvrđeno je da enoksaparin
natrijum nema uticaja na plodnost ili reproduktivnu sposobnost mužjaka i
ženki pacova pri primjeni s.c. doza do 20 mg/kg/dan.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Voda za injekcije.
6.2. Inkompatibilnosti
Supkutana injekcija
Ne miješati sa drugim ljekovima.
Intravenska (bolus) injekcija (samo za akutni STEMI):
Enoksaparin natrijum se može bezbjedno primijeniti sa rastvorom natrijum
hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za injekciju ili 5% vodenim rastvorom glukoze
za injekciju (vidjeti odjeljak 4.2).
6.3. Rok upotrebe
Neotvoreni napunjeni injekcioni špric:
3 godine
Lijek razblažen sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za
injekciju ili 5%-im rastvorom glukoze za injekciju
8 sati
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25°C.
Ne zamrzavati.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Inhixa, 2000 i.j. (20 mg)/0,2 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
- Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog
stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil
gume i polipropilenskim klipom plave boje, sa pričvršćenom iglom na
kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,2 ml rastvora za
injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen
štitnikom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili
10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za
lijek.
Inhixa, 4000 i.j. (40 mg)/0,4 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
- Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog
stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil
gume i polipropilenskim klipom žute boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj
se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,4 ml rastvora za
injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen
štitnikom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili
10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za
lijek.
Inhixa, 6000 i.j. (60 mg)/0,6 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
- Unutrašnje pakovanje je špric sa telom od prozirnog i bezbojnog stakla
(hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil gume i
polipropilenskim klipom narandžaste boje, sa pričvršćenom iglom na kojoj
se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,6 ml rastvora za
injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen
štitnikom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili
10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za
lijek.
Inhixa, 8000 i.j. (80 mg)/0,8 ml, rastvor za injekciju u napunjenom
injekcionom špricu
- Unutrašnje pakovanje je špric sa tijelom od prozirnog i bezbojnog
stakla (hidrolitičke otpornosti tip I), zatvoren čepom od hlorobutil
gume i polipropilenskim klipom crvene boje, sa pričvršćenom iglom na
kojoj se nalazi poklopac za iglu, u kome se nalazi 0,8 ml rastvora za
injekciju. Napunjeni injekcioni špric može dodatno biti opremljen
štitnikom za iglu.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2 ili
10 napunjenih injekcionih špriceva u zaštitnom pakovanju i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Lijekove nemojte odlagati putem otpadnih voda niti kućnog otpada. O
najboljem načinu odlaganja neutrošenih ljekova, informišite se kod Vašeg
farmaceuta. Preduzimanje ovakvih mjera od pomoći je u zaštiti životne
okoline.
INSTRUKCIJE ZA UPOTREBU: NAPUNJENI INJEKCIONI ŠPRIC
Kako da sami sebe date injekciju lijeka Inhixa sa napunjenim špricem bez
štitnika za iglu
Ukoliko možete sami sebi da date ovaj lijek, Vaš ljekar ili medicinska
sestra će Vam pokazati kako da to učinite. Nemojte ubrizgavati sami sebi
lijek ukoliko nijeste dobili obuku za to. Ako nijeste sigurni šta da
uradite, odmah se obratite Vašem ljekaru ili medicinskoj sestri.
Prije nego što sami sebi date injekciju lijeka Inhixa
- Provjerite rok upotrebe lijeka. Nemojte upotrebljavati lijek ako je
rok trajanja istekao.
- Provjerite da je špric neoštećen i da je rastvor unutar šprica bistar.
Ukoliko nije tako, upotrebite drugi špric.
- Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako primijetite bilo kakvu promjenu u
izgledu lijeka.
- Budite sigurni u to koliko lijeka treba da ubrizgate.
- Pregledajte stomak kako biste provjerili da li je posljednja injekcija
izazvala crvenilo, promjene u boji kože, otok, curenje ili je mjesto
uboda i dalje bolno. Ako jeste tako, obratite se svom ljekaru ili
medicinskoj sestri.
- Odlučite na kom mjestu ćete ubrizgati lijek. Svaki put promijenite
mjesto uboda injekcije sa desne na lijevu stranu stomaka naizmjenično.
Ovaj lijek treba da se primijeni samo ispod kože na stomaku, ali ne
previše blizu pupka ili bilo kakvog ožiljka (najmanje na 5 cm
udaljenosti).
- Napunjeni injekcioni špric namijenjen je samo za pojedinačnu upotrebu.
Uputstvo za ubrizgavanje lijeka Inhixa:
1) Vodom i sapunom operite ruke i mjesto gdje ćete ubrizgati lijek.
Osušite ih.
2) Sjedite ili lezite u udoban položaj tako da budete opušteni. Budite
sigurni da možete da vidite mjesto gdje ćete ubrizgati lijek.
Fotelja ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt
jastucima su ide
3) Odaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto
ubrizgavanja mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i spolja
prema boku.
Zapamtite: Nemojte ubrizgavati sebi lijek u krugu od 5 cm od pupka ili
oko postojećih ožiljaka ili modrica. Mijenjajte mjesto uboda između
lijeve i desne strana stomaka, u zavisnosti od strane na kojoj ste
prethodno ubrizgali lijek.
4) Izvadite plastični blister sa napunjenim špricem iz kutije. Otvorite
blister i izvadite napunjeni špric.
5) Oprezno povlačenjem skinite zaštitnu kapicu sa šprica. Zaštitnu
kapicu bacite. Ovo je napunjen špric
i spreman je za upotrebu
[]
Nemojte da potiskujete klip šprica kako biste izbacili mjehuriće vazduha
prije ubrizgavanja injekcije. Ovo može dovesti do prosipanja lijeka.
Nakon što ste skinuli štitnik sa igle, pazite da iglom ništa ne
dodirujete. Tako ćete biti sigurni da je igla ostala čista (sterilna).
6) Dok špric držite rukom kojom pišete (poput olovke), palcem i
kažiprstom druge ruke na
očišćenom dijelu kože trbuha napravite nabor kože.
Vodite računa da tokom davanja injekcije ne puštate nabor kože.
7) Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (na dolje pod
uglom od 90°). Ubodite
iglu cijelom dužinom u kožni nabor.
[]
8) Palcem pritisnite klip prema dolje. Tako će se lijek potisnuti u
masno tkivo na trbuhu. Pazite da
nabor kože držite za sve vrijeme injiciranja.
Kako biste izbjegli stvaranje modrica, nakon što ubrizgate sebi lijek
nemojte trljati mjesto uboda injekcije.
9) Izvadite iglu tako što ćete je izvući napolje pod pravim uglom
[]
Kako bi se izbjeglo stvaranje modreca, nakon injiciranja lijeka nemojte
trljati mjesto injekcije.
10) Odložite upotrijebljeni špric u kontejner za oštre predmete. Čvrsto
zatvorite kontejner i
držite ga na mjestu van domašaja djece.
Kada se kontejner napuni, odložite ga u skladu sa uputstvima ljekara ili
farmaceuta. Nemojte ga odlagati sa kućnim otpadom.
Kako da sami sebi date injekciju lijeka Inhixa sa napunjenim špricem sa
štitnikom za iglu
Vaš napunjeni špric ima pričvršćenu zaštitnu kapicu radi zaštite od
povrede ubodom igle. Ukoliko možete sami sebi da date ovaj lijek, Vaš
doktor ili medicinska sestra će Vam pokazati kako da to učinite. Nemojte
ubrizgavati sami sebi lijek ukoliko nijeste dobili obuku za to. Ako
nijeste sigurni šta da uradite, odmah se obratite Vašem ljekaru ili
medicinskoj sestri.
Prije nego što sami sebi date injekciju lijeka Inhixa
- Provjerite rok upotrebe lijeka. Nemojte upotrebljavati lijek ako je
rok trajanja istekao.
Provjerite da je špric neoštećen i da je rastvor unutar šprica bistar.
Ukoliko nije tako, upotrebite drugi špric.
- Nemojte primjenjivati ovaj lijek ako primijetite bilo kakvu promjenu u
izgledu lijeka.
Budite sigurni u to koliko lijeka treba da ubrizgate.
- Pregledajte stomak kako biste projverili da li je poslednja injekcija
izazvala crvenilo, promjene u boji kože, otok, curenje ili je mjesto
uboda i dalje bolno. Ako jeste tako, obratite se svom ljekaru ili
medicinskoj sestri.
- Odlučite na kom mjestu ćete ubrizgati lijek. Svaki put promijenite
mjesto uboda injekcije sa desne na lijevu stranu stomaka naizmjenično.
Ovaj lijek treba da se primijeni samo ispod kože na stomaku, ali ne
previše blizu pupka ili bilo kakvog ožiljka (najmanje na 5 cm
udaljenosti).
- Napunjeni injekcioni špric namijenjen je samo za pojedinačnu upotrebu.
Uputstvo za ubrizgavanje lijeka Inhixa:
1)Vodom i sapunom operite ruke i mjesto gdje ćete ubrizgati lijek.
Osušite ih.
2) Sjedite ili lezite u udoban položaj tako da budete opušteni. Budite
sigurni da možete da vidite mjesto gdje ćete ubrizgati lijek. Fotelja
ili stolica sa naslonom za noge, ili krevet poduprt jastucima su
idealni.
3) Odaberite mjesto na desnoj ili lijevoj strani stomaka. Mjesto
ubrizgavanja mora biti najmanje 5 cm udaljeno od pupka i spolja prema
boku.
Zapamtite: Nemojte ubrizgavati sebi lijek u krugu od 5 cm od pupka ili
oko postojećih ožiljaka ili modrica. Mijenjajte mjesto uboda između
lijeve i desne strana stomaka, u zavisnosti od strane na kojoj ste
prethodno ubrizgali lijek.
4) Izvadite plastični blister sa napunjenim špricem iz kutije. Otvorite
blister i izvadite napunjeni špric.
5) Oprezno povlačenjem skinite zaštitnu kapicu sa šprica. Zaštitnu
kapicu bacite. Ovo je napunjen špric i spreman je za upotrebu.
[]
Nemojte da potiskujete klip šprica kako biste izbacili mjehuriće vazduha
prije ubrizgavanja injekcije. Ovo može dovesti do prosipanja lijeka.
Nakon što ste skinuli štitnik, pazite da iglom ništa ne dodirujete. Tako
ćete biti sigurni da je igla ostala čista (sterilna).
6) Dok špric držite rukom kojom pišete (poput olovke), palcem i
kažiprstom druge ruke na
očišćenom dijelu kože trbuha napravite nabor kože.
Pazite da nabor kože držite za sve vrijeme injiciranja.
7) Špric držite tako da igla bude usmjerena prema dolje (na dolje pod
uglom od 90°). Ubodite
iglu cijelom dužinom u kožni nabor.
[]
8) Izvadite iglu tako što ćete je izvući napolje pod pravim uglom.
Nemojte otpustiti pritisak na klip!
Kako biste izbjegli stvaranje modrica, nakon što ubrizgate sebi lijek
nemojte trljati mjesto uboda injekcije.
9) Snažno pritisnite klip. Zaštitna kapica, koja je u obliku plastičnog
cilindra, će se automatki aktivirati i u potpunosti će pokriti iglu.
[]
10) Snažno potisnite klip. Štitnik za iglu u obliku plastičnog cilindra
automatski će biti aktiviran i u
potpunosti će pokriti iglu.
[C:\Users\Milan
Milcic\AppData\Local\Microsoft\Windows\INetCache\Content.Outlook\DWG7YJQ0\07.png]
11) Odložite upotrijebljeni špric ukontejner za oštre predmete. Čvrsto
zatvorite kontejner i
držite ga na mjestu van domašaja djece.
Kada se kontejner napuni, odložite ga u skladu sa uputstvima ljekara ili
farmaceuta. Nemojte ga odlagati sa kućnim otpadom.
Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon njegove
upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima
7. NOSILAC DOZVOLE
Pharmaline d.o.o., ul. Vojina Katnića br. 15 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j.
(20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,2 ml:
2030/22/3749-1051
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j.
(40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,4 ml:
2030/22/3752-1052
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j.
(60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,6 ml:
2030/22/3747-1053
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j.
(80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,8 ml:
2030/22/3750-1054
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j.
(20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,2 ml:
2030/22/3743-563
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j.
(40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,4 ml:
2030/22/3742-564
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j.
(60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,6 ml:
2030/22/3745-565
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j.
(80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,8 ml:
2030/22/3746-566
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j.
(20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,2 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j.
(40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,4 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j.
(60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,6 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j.
(80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 2 x 0,8 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 2 000 i.j.
(20 mg)/0,2 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,2 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 4 000 i.j.
(40 mg)/0,4 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,4 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 6 000 i.j.
(60 mg)/0,6 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,6 ml: 22.12.2022.
godine
Inhixa, rastvor za injekciju u napunjenom injekcionom špricu, 8 000 i.j.
(80 mg)/0,8 ml, napunjeni injekcioni špric, 10 x 0,8 ml: 22.12.2022.
godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Septembar, 2022. godine