Inflectra uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Inflectra, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: infliksimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 100 mg infliksimaba. Posle rekonstitucije, jedan ml
sadrži 10 mg infliksimaba.
Infliksimab je himerno ljudsko-mišje IgG1 monoklonsko antitijelo
proizvedeno u ćelijama mišjeg hibridoma, tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Prašak je bijeli čvrsti liofilizat.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek Inflectra, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za
smanjenja znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija
kod:
- odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske
ljekove koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying
antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije bio
odgovarajući.
- odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji
prethodno nisu bili liječeni metotreksatom ili drugim antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).
Kod ovih pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine
progresije oštećenja zglobova (vidjeti dio 5.1).
Kronova bolest kod odraslih
Lijek Inflectra je indikovan za:
- liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod
odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću
terapiju kortikosteroidom i/ili imunosupresivom; ili koji ne podnose
ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih;
- liječenje fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih
pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću
konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i
imunosupresivnu terapiju).
Kronova bolest kod djece
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog oblika aktivne Kronove
bolesti kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu
odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroid,
imunomodulator i primarnu nutritivnu terapiju; ili koji ne podnose takve
vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za
njih. Infliksimab je ispitivan samo u kombinaciji sa konvencionalnom
imunosupresivnom terapijom.
Ulcerozni kolitis
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na
odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući
kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji
ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske
kontraindikacije za njih.
Ulcerozni kolitis kod pedijatrijskih pacijenata
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog oblika aktivnog
ulceroznog kolitisa kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina,
koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju,
uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin
(AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje
medicinske kontraindikacije za njih.
Ankilozirajući spondilitis
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog, aktivnog
ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na
odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.
Psorijatični artritis
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje aktivnog i progresivnog
psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih odgovor na
prethodno liječenje antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti
(DMARD) nije bio odgovarajući.
Lijek Inflectra treba primjenjivati:
- u kombinaciji sa metotreksatom
- ili samostalno kod pacijenata koji ne podnose metotreksat ili je kod
njih metotreksat kontraindikovan.
Pokazano je da infliksimab poboljšava fizičku funkciju kod pacijenata sa
psorijatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja oštećenja
perifernih zglobova, što je procijenjeno na osnovu rendgenskih snimaka
kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti
(vidjeti dio 5.1).
Psorijaza
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje umjerene do teške plak
psorijaze kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska terapija,
uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A
svetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je pacijenti ne
podnose (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Inflectra uvodi se i primjenjuje pod kontrolom ljekara
specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i liječenju
reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti crijeva, ankilozirajućeg
spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lijek Inflectra
treba primjenjivati intravenski. Infuziju lijeka Inflectra treba da
primjenjuju osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni da
prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji
primaju lijek Inflectra treba dati Uputstvo za lijek i
Karticu - podsjetnik za pacijenta.
U toku liječenja lijekom Inflectra, treba prilagoditi istovremenu
terapiju drugim ljekovima, npr. kortikosteriodima i imunosupresivima.
Doziranje
Odrasli (≥ 18 godina)
Reumatoidni artritis
Doza od 3 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i 6. nedjelji posle prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.
Lijek Inflectra se mora davati istovremeno sa metotreksatom.
Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od
12 nedjelja liječenja. Ako posle tog perioda odgovor pacijenta na
terapiju više nije odgovarajući ili je pacijent prestao da reaguje, može
se razmotriti postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg do maksimalne
doze od 7,5 mg/kg na svakih 8 nedjelja. Alternativno, može se razmotriti
primjena doze od 3 mg/kg na svake 4 nedjelje. Ukoliko se postigne
odgovarajući odgovor, treba nastaviti liječenje odabranom dozom i
učestalošću primjene. Dalji nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti
kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku
prvih 12 nedjelja liječenja ili poslije korekcije doze.
Umjereno do izrazito aktivna Kronova bolest
Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2
nedjelje posle prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5mg/kg.
Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 2 doze, ne treba
nastavljati liječenje infliksimabom. Dostupni podaci ne podržavaju
nastavak liječenja infliksimabom kod pacijenata koji nisu reagovali na
terapiju u roku od 6 nedjelja poslije početne infuzije.
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za
nastavak liječenja su:
- terapija održavanja: dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg u 6. nedjelji
polsije početne doze, a posle toga infuzije na svakih 8 nedjelja ili
- ponovna primjena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave
znaci i simptomi bolesti (vidjeti ″Ponovna primjena″ u tekstu koji
slijedi i dio 4.4).
Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci o pacijentima
koji su inicijalno odreagovali na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom
izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može
ponovo uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Dalji nastavak
terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje
dokazi o koristi terapije posle korekcije doze.
Fistulozna, aktivna Kronova bolest
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg 2. i 6. nedjelje posle prve
infuzije. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju poslije 3 doze, ne
treba nastaviti liječenje infliksimabom.
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za
nastavak liječenja su:
- terapija održavanja: dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg na svakih 8
nedjelja ili
- ponovna primjena: infuzija od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci ili
simptomi bolesti, nakon čega slijede infuzije od 5 mg/kg na svakih 8
nedjelja (vidjeti ‘Ponovna primjena’ u daljem tekstu koji slijedi i
dio 4.4).
Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata
koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom
izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može
ponovo uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Dalji nastavak
terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje
dokazi o koristi terapijskoe posle korekcije doze.
Iskustvo sa ponovnom primjenom lijeka u slučaju ponovne pojave znakova i
simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne postoje komparativni podaci
o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak
liječenja.
Ulcerozni kolitis
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje posle prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja posle toga.
Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično javlja u
roku od 14 nedjelja liječenja, tj. posle tri doze. Dalji nastavak
terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje
dokazi o koristi terapije u toku ovog perioda.
Ankilozirajući spondilitis
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje posle prve
infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedjelja. Ukoliko pacijent ne
odreaguje na terapiju posle 6 nedjelja (tj. posle 2 doze), ne bi trebalo
nastaviti liječenje infliksimabom.
Psorijatični artritis
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg , 2. i 6. nedjelje poslije
prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.
Psorijaza
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, poslije čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije
prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja posle toga. Ukoliko pacijent
ne odreaguje na terapiju poslije 14 nedjelja (tj. poslije 4 doze), ne bi
trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.
Ponovna primjena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa
Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, lijek Inflectra se
može ponovno primijeniti u periodu od 16 nedjelja od posljednje
infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosjetljivosti su
bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije
primjenjivao u periodu kraćem od godinu dana (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).
Nisu utvrđeni bezbjednost i efikasnost ponovne primjene ako je period u
kojem se infliksimab nije davao duži od 16 nedjelja. To se odnosi i na
pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju
reumatoidni artritis.
Ponovna primjena kod ulceroznog kolitisa
Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se
daje svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Ponovna primjena kod ankilozirajućeg spondilitisa
Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se
daje svakih 6 do 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Ponovna primjena kod psorijatičnog artritisa
Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se
daje svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Ponovna primjena kod psorijaze
Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primjenu lijeka kod pacijenata sa
psorijazom primjenom jedne doze infliksimaba poslije 20 nedjelja ukazuje
na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umjerenih
reakcija na infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primjene
uvodne terapije (vidjeti dio 5.1).
Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primjenu lijeka zbog novog
izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima liječenja, ukazuje na veću
incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije,
u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedjelja (vidjeti dio 4.8).
Ponovna primjena kod različitih indikacija
Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se
liječenje ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima
liječenja (vidjeti dio 4.8). U takvim slučajevima, treba započeti
terapiju davanjem jedne doze infliksimaba, a zatim nastaviti sa dozama
održavanja, prema gore opisanim preporukama.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nisu sprovedena posebna ispitivanja infliksimaba kod starijih
pacijenata. U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene značajnije
razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost. Nije
potrebna korekcija doze (vidjeti dio 5.2). Za više informacija o
bezbjednosti primjene infliksimaba kod starijih pacijenata (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se
dati preporuke u vezi doziranja (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Kronova bolest (6 do 17 godina)
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije
prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja. Dostupni podaci ne
podržavaju dalje liječenje infliksimabom kod djece i adolescenata koji
nisu odreagovali na lijek u toku prvih 10 nedjelja liječenja (vidjeti
dio 5.1).
Kod nekih pacijenata je potreban kraći interval doziranja da bi se
održali korisni klinički efekti, dok kod drugih može biti dovoljan duži
interval doziranja. Pacijenti koji primaju doze lijeka u intervalu
kraćem od 8 nedjelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih
reakcija. Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba
pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o
dodatnoj koristi terapije poslije promjene intervala doziranja.
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivane kod djece mlađe od
6 godina koja boluju od Kronove bolesti. Trenutno dostupni
farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati
preporuke za doziranje kod djece mlađe od 6 godina.
Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije
prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja. Dostupni podaci ne
podržavaju dalje liječenje infliksimabom kod pedijatrijskih pacijenata
koji nisu odgovorili na terapiju u toku prvih 8 nedjelja liječenja
(vidjeti dio 5.1).
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivani kod djece mlađe od
6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa. Trenutno dostupni
farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati
preporuke za doziranje kod djece mlađe od 6 godina.
Psorijaza
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze. Trenutno
dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali ne mogu se dati preporuke
za doziranje.
Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući
spondilitis
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina za indikacije juvenilnog idiopatskog
artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa.
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati
preporuke za doziranje.
Juvenilni reumatoidni artritis
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina za indikaciju juvenilnog reumatoidnog
artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8 i 5.2,
ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Infliksimab treba da se primjenjuje intravenski tokom 2 sata. Svi
pacijenti koji primaju infliksimab moraju da budu pod nadzorom najmanje
1-2 sata poslije infuzije zbog akutnih neželjenih reakcija vezanih za
primjenu infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin,
antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za vještačko disanje, mora
biti dostupna. Pacijenti prije infuzije mogu da prime npr.
antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina infuzije se
može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju,
naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za
infuziju (vidjeti dio 4.4).
Primjena kratkih infuzija kod odraslih
Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobro podneli
najmanje 3 inicijalne dvočasovne infuzije infliksimaba (faza uvodnog
liječenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti
davanje sljedećih infuzija tokom najmanje jednog sata. Ukoliko se kod
skraćene infuzije pojavi neželjena reakcija vezana za infuziju, može se
razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ukoliko liječenje treba da
se nastavi. Nisu sprovedena ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod
doza >6 mg/kg (vidjeti dio 4.8).
Za uputstva o pripremi i primjeni, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge mišje proteine ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su
sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa umjerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa
III/IV) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova i praćenja njihove
upotrebe, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba da budu
jasno navedeni u kartonu pacijenta.
Reakcije na infuziju i preosjetljivost
Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju,
uključujući anafilaktički šok i reakcije kasne preosjetljivosti (vidjeti
dio 4.8).
Akutne reakcije vezane za infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije,
mogu se razviti u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku
od nekoliko sati posle infuzije. Ukoliko se pojave akutne reakcije
vezane za infuziju, infuzija se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju
mora biti oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin,
antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za vještačko disanje.
Pacijenti prije infuzije mogu da prime npr. antihistaminik,
hidrokortizon i/ili paracetamol, da bi se spriječile blage ili prolazne
reakcije.
Antitijela na infliksimab mogu da se razviju i povezana su sa povećanom
učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Mali udio reakcija vezanih za
infuziju činile su ozbiljne alergijske reakcije. Uočena je i povezanost
između razvoja antitijela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na
terapiju. Istovremena primjena imunomodulatora povezana je sa manjim
javljanjem antitijela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija
vezanih za infuziju. Efekat istovremene primjene imunomodulatora bio je
intenzivniji kod pacijenata koji su liječeni po epizodama nego kod
pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu
da uzimaju imunosupresive prije ili za vrijeme primjene infliksimaba
imaju veći rizik od razvoja ovih antitijela. Antitijela na infliksimab
ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne
reakcije, mora se primijeniti simptomatsko liječenje i ne smije se dalje
davati infliksimab (vidjeti dio 4.8).
U kliničkim studijama prijavljene su reakcije kasne preosjetljivosti.
Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od razvoja reakcija kasne
preosjetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne
primjenjuje. Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže ljekarsku
pomoć ukoliko se pojave bilo kakve zakasnele neželjene reakcije (vidjeti
dio 4.8). Kada se liječenje ponavlja posle dužeg perioda, pacijenti
moraju biti pod strogim nadzorom zbog mogućih znakova i simptoma
reakcija kasne preosjetljivosti.
Infekcije
Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije,
uključujući tuberkulozu, prije, u toku i nakon liječenja infliksimabom.
Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest mjeseci,
nadzor treba nastaviti tokom cijelog ovog perioda. Ukoliko se kod
pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti primjena
infliksimaba.
Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primjene
infliksimaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama,
uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju.
Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj
infekcije i savetovati im njihovo izbjegavanje na odgovarajući način.
Faktor nekroze tumora alfa (TNF_(α)) posreduje u inflamaciji i modulira
ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF_(α)
ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo
pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod
pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.
Treba napomenuti da supresija TNF_(α) može da maskira simptome infekcije
kao što je povišena tjelesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične
kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i
neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo
kašnjenje u postavljanju dijagnoze i liječenju.
Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim
infekcijama.
Tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju,
invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije,
primijećene su kod pacijenata liječenih infliksimabom. Neke od ovih
infekcija su imale smrtni ishod. Najčešće prijavljivane oportunističke
infekcije sa stopom smrtnosti >5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu,
listeriozu i aspergilozu.
Pacijenti koji tokom liječenja infliksimabom razviju novu infekciju,
moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj
dijagnostičkoj evaluaciji. Primjenu infliksimaba treba prekinuti ukoliko
pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, i potrebno je
započeti odgovarajuću antibakterijsku ili anti-gljivičnu terapiju sve
dok infekcija ne bude pod kontrolom.
Tuberkuloza
Prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze kod pacijenata liječenih
infiksimabom. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva
ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao
lokalna ili kao diseminovana bolest.
Prije početka liječenja infliksimabom, neophodno je izvršiti provjeru
svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (″latentnu″) tuberkulozu. Ta
procjena treba da uključi detaljnu anamnezu sa podacima o oboljevanju od
tuberkuloze ili mogućem prethodnom kontaktu sa tuberkulozom i prethodnoj
i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba
izvršiti odgovarajuće analize, npr. kožni tuberkulinski test, rendgenski
snimak pluća i/ili test oslobađanja interferona gama (mogu se
primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi evidencija o
sprovođenju tih analiza na Kartici - podsjetniku za pacijenta. Ljekare
koji propisuju lijek potrebno je podsjetiti na rizik od lažno negativnih
rezultata tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško
bolesni ili imunokompromitovani.
Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije se započinjati
liječenje infliksimabom (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati ljekara
koji je stručan za liječenje tuberkuloze. U svim dolje opisanim
situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti odnos korist/rizik
liječenja infliksimabom.
Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna (″latentna″) tuberkuloza, prije
uvođenja infliksimaba mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze
antituberkuloznom terapijom u skladu sa lokalnim preporukama.
Kod pacijenata koji imaju brojne ili značajne faktore rizika za
tuberkulozu, a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu,
treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka
liječenja infliksimabom.
Takođe treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka
liječenja infliksimabom kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne
tuberkuloze, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili liječeni na
odgovarajući način.
Neki slučajevi tuberkuloze su bili prijavljeni kod pacijenata liječenih
infliksimabom u toku i posle liječenja latentne tuberkuloze.
Svi pacijenti bi trebalo da budu obaviješteni da zatraže ljekarsku pomoć
ukoliko se tokom ili posle liječenja infliksimabom pojave znaci/simptomi
koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak
težine, subfebrilnost).
Invazivne gljivične infekcije
Kod pacijenata liječenih infliksimabom kod kojih se razvije ozbiljna
sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu
infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza,
histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju
takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavjetovati se sa ljekarom
koji je stručnjak u dijagnostikovanju i liječenju invazivnih gljivičnih
infekcija.
Invazivne gljivične infekcije manifestuju se prije kao diseminovane nego
lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitijela mogu biti
negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije.
Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike
antimikotičke terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajuće
empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka.
Prije uvođenja infliksimaba treba pažljivo procijeniti koristi i rizike
liječenja ovim lijekom kod pacijenata koji su boravili ili putovali u
područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične
infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza.
Fistulozna forma Kronove bolesti
Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim, gnojnim
fistulama ne smiju započeti terapiju infliksimabom sve dok se ne otkloni
izvor moguće infekcije, posebno apscesa (vidjeti dio 4.3).
Reaktivacija hepatitisa B (HBV)
Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali
TNF-antagoniste uključujući infliksimab, a hronični su nosioci tog
virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.
Pacijente treba testirati na HBV infekciju prije početka liječenja
infliksimabom. Kod pacijenata kod kojih je rezultat na testu na HBV
infekciju pozitivan, preporučuju se konsultacije sa ljekarom koji je
stručan za liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B koji
zahtijevaju liječenje infliksimabom treba pažljivo nadzirati za vrijeme
i nekoliko mjeseci poslije završetka liječenja kako bi se uočili mogući
znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o
pacijentima nosiocima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i
antivirusne ljekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod
pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju
infliksimabom treba prekinuti i treba početi odgovarajuće antivirusno
liječenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.
Hepatobilijarni događaji
Poslije stavljanja infliksimaba u promet, primijećeni su slučajevi
žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike
autoimunog hepatitisa. Zabilježeni su i izolovani slučajevi
insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili
smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima poremećaja funkcije
jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje jetre. Ako se
razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta viša od gornje
granice normale, terapiju infliksimabom treba prekinuti i uraditi
detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.
Istovremena primjena inhibitora TNF-alfa i anakinre
Ozbiljne infekcije i neutropenija primijećeni su u kliničkim
ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora
TNF_(α), etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na
primjenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su
uočene prilikom istovremene primjene etanercepta i anakinre, slična
toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primjene anakinre i
nekog drugog blokatora TNF_(α). Iz tog razloga, ne preporučuje se
kombinovana primjena infliksimaba i anakinre.
Istovremena primjena inhibitora TNF-alfa i abatacepta
U kliničkim ispitivanjima istovremena primjena TNF-antagonista i
abatacepta bila je povezana sa povećanim rizikom od infekcija,
uključujući i ozbiljne infekcije, u poređenju sa primjenom samo
TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničke koristi. Ne
preporučuje se kombinovana primjena infliksimaba i abatacepta.
Istovremena primjena sa ostalim biološkim ljekovima
Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim
biološkim ljekovima koji se koriste u liječenju istih stanja kao i
infliksimab. Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim
ljekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i
drugih mogućih farmakoloških interakcija.
Prelazak sa terapije jednim biološkim antireumatskim lijekom koji
modifikuje tok bolesti (DMARD) na terapiju drugim lijekom
Potreban je oprez i kontinuirani nadzor pacijenata prilikom prelaska sa
jednog biološkog lijeka na drugi, jer preklapanje bioloških aktivnosti
može dodatno povećati rizik od neželjenih reakcija, uključujući
infekciju.
Vakcinacija
Prije započinjanja terapije lijekom Inflectra preporučuje se imunizacija
svih pacijenata, ukoliko je moguće, u skladu sa važećim programom
imunizacije. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno
primati vakcine, izuzev živih vakcina (vidjeti djelove 4.5 i 4.6).
U podgrupi od 90 pacijenata sa reumatoidnim artritisom u ASPIRE studiji,
kod sličnog udjela pacijenata u svakoj od terapijskih grupa (metotreksat
plus: placebo [n = 17], infliksimab 3 mg/kg [n = 27] ili infliksimab
6 mg/kg [n = 46]) postignuto je efektivno dvostruko povećanje titra na
polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što ukazuje da infliksimab nije uticao
na humoralne imunske odgovore nezavisne od T-ćelija. Međutim, studije
objavljene u literaturi kod različitih indikacija (npr. reumatoidni
artritis, psorijaza, Kronova bolest) ukazuju na to da nežive vakcine
primjenjene tokom terapije anti-TNF ljekovima, uključujući infliksimab,
može dovesti do oslabljenog imunskog odgovora, u odnosu na pacijente
koji ne primaju anti-TNF terapiju.
Vakcinacija živim vakcinama/ primjena infektivnih agenasa u terapijske
svrhe
Kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju, malo podataka je dostupno
u vezi sa odgovorom na vakcinaciju živim vakcinama ili na sekundarnu
transmisiju infekcije živim vakcinama. Primjena živih vakcina može
dovesti do pojave kliničkih infekcija, uključujući diseminovane
infekcije. Ne preporučuje se istovremeno davanje živih vakcina i
infliksimaba.
Izloženost lijeku in utero
Kod novorođenčadi izloženih in utero infliksimabu, prijavljeni su smrtni
ishodi usled diseminovane Bacillus Calmette Guérin (BCG) infekcije kod
primjene BCG vakcina nakon rođenja. Preporučuje se da se sačeka dvanaest
mjeseci od rođenja do primjene živih vakcina kod novorođenčadi koja su
in utero bila izložena infliksimabu. Ukoliko se nivoi infliksimaba u
serumu novorođenčeta ne mogu odrediti ili ukoliko je infliksimab bio
primjenjivan samo tokom prvog trimestra trudnoće, možda bi mogla da se
razmotri primjena žive vakcine nešto ranije ukoliko za konkretno
novorođenče postoji nesumnjiva klinička korist (vidjeti dio 4.6).
Izloženost lijeku putem majčinog mlijeka
Ne preporučuje se primjena žive vakcine kod dojenog novorođenčeta dok
majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu
novorođenčeta ne mogu odrediti (vidjeti dio 4.6).
Terapijski infektivni agensi
Primjena terapijskih infektivnih agenasa, poput primjene živih
atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalne instilacije
BCG vakcine za liječenje raka mokraćne bešike) mogla bi da dovede do
kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje
se istovremena primjena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa
infliksimabom.
Autoimuni procesi
Relativna deficijencija TNF_(α) koja je rezultat anti-TNF terapije može
pokrenuti autoimuni proces. Ukoliko se kod pacijenta poslije liječenja
infliksimabom razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i
ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitijela na DNK sa dvostrukim
lancem, ne smije se nastaviti liječenje infliksimabom (vidjeti dio 4.8).
Neurološki događaji
Primjena ljekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, povezana
je sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih
simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog
nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih
poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bareov
sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim
demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i
rizike anti-TNF liječenja prije početka liječenja infliksimabom. Ukoliko
se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primjene
infliksimaba.
Maligniteti i limfoproliferativne bolesti
U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF,
primijećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među
pacijentima koji su primali blokatore TNF-a u poređenju sa kontrolnom
grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja infliksimaba u svim
odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali
infliksimab bila je veća od očekivane u opštoj populaciji, ali je pojava
limfoma bila rijetka. U postmarketinškom periodu, prijavljeni su
slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF.
Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, vrlo aktivno inflamatorno
oboljenje, što otežava procjenu rizika.
U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocjenjivala primjena
infliksimaba kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća (COPD), prijavljeno je više slučajeva
maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa
kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa
povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost
liječenja infliksimabom treba razmotriti uz oprez.
Na osnovu postojećih saznanja, ne može se isključiti rizik od pojave
limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali
blokatore TNF (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra
liječenje blokatorima TNF kod pacijenata koji su bolovali od maligne
bolesti odnosno kada se razmatra nastavak liječenja pacijenata kod kojih
se razvila maligna bolest.
Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali
ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo liječeni PUVA
terapijom.
Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod djece,
adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su
primali blokatore TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti),
uključujući infliksimab, poslije stavljanja tih ljekova u promet.
Otprilike u polovini slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi
predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju rijetke
malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od razvoja
maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se
isključiti.
Poslije stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su liječeni
blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj rijedak oblik
T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok i obično smrtni ishod. Skoro
svi pacijenti su istovremeno ili neposredno prije terapije blokatorima
TNF-a bili i na terapiji sa AZA ili 6-MP. Kod primjene infliksimaba
najveći dio ovakvih slučajeva se dogodio kod pacijenata sa Kronovom
bolešću ili ulceroznim kolitisom i to većinom kod adolescenata ili
mlađih odraslih muškaraca. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik
primjene kombinacije AZA ili 6-MP i infliksimaba. Ne može se isključiti
rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata
koji se liječe infliksimabom (vidjeti dio 4.8).
Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji
su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se periodični pregled kože, posebno kod pacijenata koji
imaju faktore rizika za rak kože.
Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz
nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu
incidencu raka grlića materice kod žena oboljelih od reumatoidnog
artritisa koje su liječene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama
koje nisu primale biološke ljekove ili opštom populacijom, uključujući i
one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem žena
liječenih infliksimabom, uključujući i one starije od 60 godina.
Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od
razvoja displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, pacijenti
sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim
holangitisom) ili koji su ranije imali displaziju ili karcinom debelog
crijeva, moraju obavljati kontolne preglede displazije u redovnim
intervalima prije početka terapije i tokom trajanja bolesti. Kontrolni
pregledi treba da obuhvate kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim
preporukama. Na osnovu trenutno dostupnih podataka nije poznato da li
liječenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili
karcinoma debelog crijeva.
Budući da kod pacijenata sa tek otkrivenom displazijom koji su liječeni
infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja
karcinoma, ordinirajući ljekar mora pažljivo procijeniti rizik i koristi
od nastavka terapije za svakog pacijenta.
Srčana insuficijencija
Infliksimab treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagom srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim
nadzorom, a primjenu infliksimaba treba obustaviti kod pacijenata kod
kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane
insuficijencije (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Hematološke reakcije
Prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije i
trombocitopenije kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a,
uključujući infliksimab. Svim pacijentima treba savjetovati da odmah
zatraže ljekarsku pomoć ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na
krvnu diskraziju (npr. uporna povišena temperatura, modrice, krvarenje,
bledilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim
poremećajima treba razmotriti prekid terapije infliksimabom.
Ostalo
Postoji ograničeno iskustvo vezano za bezbjednost primjene infliksimaba
kod pacijenata koji su imali hirurške intervencije, uključujući
artroplastiku. Ukoliko se planira hiruška intervencija treba uzeti u
obzir dugo poluvreme eliminacije infliksimaba. Pacijent koji treba da se
podvrgne hirurškoj intervenciji dok je na terapiji infliksimabom,
neophodno je intenzivno pratiti zbog pojave mogućih infekcija i ako je
potrebno preduzeti odgovarajuće mjere.
Izostanak odgovora na terapiju Kronove bolesti može ukazivati na
postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahtijeva hiruršku
intervenciju. Ne postoje dokazi koji ukazuju da infliksimab pogoršava
ili uzrokuje fibrotičke strikture.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Slučajevi teških infekcija kod pacijenata koji su primali infliksimab, a
koji imaju 65 godina i više, bili su češći nego među pacijentima mlađim
od 65 godina. Pojedini slučajevi su imali smrtni ishod. Prilikom
liječenja starijih pacijenata posebnu pažnju treba posvetiti riziku od
razvoja infekcije (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod
pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (vidjeti dio
4.8).
Vakcinacija
Prije početka terapije infliksimabom preporučuje se da se pedijatrijski
pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa trenutnim
smjernicama o vakcinaciji. Pedijatrijski pacijenti na terapiji
infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina
(vidjeti djelove 4.5 i 4.6).
Maligniteti i limfoproliferativne bolesti
Kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti)
koji su liječeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤18 godina
starosti), uključujući infliksimab, poslije stavljanja tih ljekova u
promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili
sa smrtnim ishodom. Otprilike polovina tih slučajeva su bili limfomi.
Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i
uključuju rijetke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom.
Kod djece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se
isključiti rizik od razvoja malignih bolesti.
Nakon puštanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su liječeni
blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj rijedak oblik
T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim
ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapiji primjenjivali AZA ili 6-MP
istovremeno ili neposredno prije primjene blokator TNF-a. Velika
većinaovih slučajeva povezanih sa primjenom infliksimaba se dogodila kod
pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih je
prijavljena među adolescenatima ili mlađim odraslim muškaracima. Treba
pažljivo razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA ili 6-MP
i lijeka infliksimab. Ne može se isključiti rizik od razvoja
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se liječe
infliksimabom (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Sadržaj natrijuma
Lijek Inflectra sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma. Lijek Inflectra se razblažuje 0,9% rastvorom
natrijum-hlorida za infuziju (9 mg/mL). Ovo treba uzeti u obzir kod
pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma
(vidjeti dio 6.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
Ima naznaka da istovremena primjena metotreksata i drugih
imunomodulatora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim
artritisom i Kronovom bolešću smanjuje stvaranje antitijela na
infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti
rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste u
analizi infliksimaba i antitijela na infliksimab u serumu.
Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku infliksimaba.
Ne preporučuje se primjena infliksimaba u kombinaciji sa drugim
biološkim ljekovima koji se koriste za liječenje istih stanja kao i
infliksimab, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se istovremena primjena živih vakcina sa infliksimabom.
Takođe se ne preporučuje primjena živih vakcina novorođenčadima koja su
in utero bila izložena infliksimabu u periodu od 12 mjeseci nakon
rođenja. Ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu
odrediti ili ukoliko je infliksimab bio primjenjivan samo tokom prvog
trimestra trudnoće, možda bi mogla da se razmotri primjena žive vakcine
nešto ranije ukoliko za konkretno novorođenče postoji nesumnjiva
klinička korist (vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se primjena žive vakcine kod dojenog novorođenčeta dok
majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu
novorođenčeta ne mogu odrediti (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
Ne preporučuje se istovremena primjena infektivnih agenasa u terapijske
svrhe sa infliksimabom (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre primjenu adekvatne
kontracepcije da bi spriječile trudnoću tokom liječenja i najmanje 6
mjeseci poslije posljednje doze infliksimaba.
Trudnoća
Umjeren broj prospektivno prikupljenih slučajeva trudnoća izloženih
infliksimabu koje su završene živim rađanjem sa poznatim ishodima,
uključujući oko 1100 trudnoća izloženih u toku prvog trimestra, nisu
pokazali povećanu stopu malformacija kod novorođenčadi.
Na osnovu opservacione studije iz Severne Evrope, kod žena koje su tokom
trudnoće bile izložene infliksimabu (sa ili bez primjene
imunomodulatora/kortikosteroida, 270 trudnoća) primijećen je povećan
rizik (OR; 95% CI; p-vrijednost) od carskog reza (1,50; 1,14-1,96;
p=0,0032), prevremenog porođaja (1,48; 1,05-2,09; p=0,024), male
veličine ploda u odnosu na gestacionu dob (2,79; 1,54-5,04; p=0,0007) i
male tjelesne mase na rođenju (2,03; 1,41-2,94; p=0,0002) u poređenju sa
ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili
kortikosteroidima (6460 trudnoća). Potencijalni doprinos izloženosti
infliksimabu i/ili težini osnovne bolesti u ovim ishodima ostaje
nejasna.
Zbog toga što inhibira TNFα, primjena infliksimaba tokom trudnoće može
da utiče na normalan imunološki odgovor novorođenčeta. U studiji o
razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primjenom analognog
antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα,
nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti, niti
teratogenosti (vidjeti dio 5.3).
Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab se može
primjenjivati tokom trudnoće samo ukoliko je izričito neophodno.
Infliksimab prolazi kroz placentu i utvrđeno je njegovo prisustvo u
serumu novorođenčadi u periodu i do 12 mjeseci nakon rođenja.
Novorođenčad nakon in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod
povećanim rizikom od infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu
infekciju koja može da bude fatalna. Davanje živih vakcina (npr. BCG
vakcine) novorođenčadima izloženih in utero infliksimabu, ne preporučuje
se u periodu od 12 mjeseci nakon rođenja (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti
ili ukoliko je infliksimab bio primjenjivan samo tokom prvog trimestra
trudnoće, možda bi mogla da se razmotri primjena žive vakcine nešto
ranije ukoliko za konkretno novorođenče postoji nesumnjiva klinička
korist.Takođe su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (vidjeti dio
4.8).
Laktacija
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da su u
majčinom mlijeku otkriveni niski nivoi infliksimaba, to jest, u
koncentracijama do 5% nivoa u serumu majke. Infliksimab je takođe
otkriven u serumu novorođenčadi nakon izlaganja infliksimabu putem
majčinog mlijeka. Iako se očekuje niska sistemska izloženost dojenog
djeteta zato što se infliksimab u velikoj mjeri razgrađuje u
gastrointestinalnom traktu, ne preporučuje se primjena živih vakcina kod
dojenog novorođenčeta dok majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi
infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti. Primjena
infliksimaba se može razmotriti tokom dojenja.
Plodnost
Nema dovoljno pretkliničkih podataka da bi se donijeli zaključci o
uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju (vidjeti
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Inflectra može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Poslije primjene infliksimaba može se
javiti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije prijavljivane u kliničkim studijama bile su
infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta koje su se javile kod
25,3% pacijenata liječenih infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata
u kontrolnoj grupi. Najozbiljnije neželjene reakcije vezane za upotrebu
TNF blokatora, koje su prijavljivane pri primjeni infliksimaba,
uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu
insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke
infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju
preosjetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus
eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje,
hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom,
leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u
pedijatrijskoj populaciji, sarkoidoza/reakcije slične sarkoidozi,
intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti) i ozbiljne
neželjene reakcije vezane za primjenu infuzije (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih
studija kao i neželjene reakcije prijavljene posle stavljanja lijeka u
promet, od kojih su neka imala smrtni ishod. U okviru klasa sistema
organa, neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama
učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <
1/10), povremeno (od ≥1/1.000 do < 1/100), rijetko (od ≥1/10.000 do
<1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su navedene u redosledu od
najozbiljnijih do najmanje ozbiljnih.
Tabela 1
Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iz postmarketinškog iskustva
+:------------------------------------+:--------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Virusna infekcija (npr. grip, infekcija virusom |
| | herpesa). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Bakterijske infekcije (npr. sepsa, celulitis, |
| | apsces). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Tuberkuloza, gljivične infekcije (npr. |
| | kandidijaza, onihomikoza). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Meningitis, oportunističke infekcije (kao što su |
| | invazivne gljivične infekcije [pneumocistoza, |
| | histoplazmoza, aspergiloza, kokcidioidomikoza, |
| | kriptokokoza, blastomikoza], bakterijske |
| | infekcije [atipične mikobakterijske, listerioza, |
| | salmoneloza] i virusne infekcije |
| | [citomegalovirus]), infekcije parazitima, |
| | reaktivacija hepatitisa B. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Probojne infekcije uzrokovane vakcinama (nakon in |
| | utero izlaganja infliksimabu)* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Limfom, non-Hočkinov limfom, Hočkinova bolest, |
| | leukemija, melanom, rak grlića materice. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hepatosplenični T-celularni limfom (prvenstveno |
| | kod adolescenata i mlađih odraslih muških |
| | pacijenata koji imaju Kronovu bolest ili |
| | ulcerozni kolitis), karcinom Merkelovih ćelija, |
| | Kapošijev sarkom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Neutropenija, leukopenija, anemija, |
| | limfadenopatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitopenija, limfopenija, limfocitoza. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Agranulocitoza (uključujući novorođenčad izloženu |
| | in utero infliksimabu), trombotična |
| | trombocitopenična purpura, pancitopenija, |
| | hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenična |
| | purpura. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Alergijske reakcije respiratornog sistema. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Anafilaktička reakcija, sindrom sličan lupusu, |
| | serumska bolest ili reakcije nalik serumskoj |
| Rijetko: | bolesti. |
| | |
| | Anafilaktički šok, vaskulitis, reakcija nalik na |
| | sarkoidozuS |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Dislipidemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Depresija, nesanica. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Amnezija, agitiranost, konfuzija, pospanost, |
| | nervoza. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Apatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, nesvjestica, hipoestezija, |
| | parestezija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Konvulzije, neuropatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Transverzalni mijelitis, demijelinizirajući |
| | poremećaji centralnog nervnog sistema (bolest |
| Nepoznato: | nalik multiploj sklerozi i optički neuritis), |
| | demijelinizirajući poremećaji perifernog nervnog |
| | sistema (kao što su Guillain-Barre-ov sindrom, |
| | hronična inflamatorna demijelinizirajuća |
| | polineuropatija i multifokalna motorička |
| | neuropatija). |
| | |
| | Cerebrovaskularni događaji vremenski usko |
| | povezani sa infuzijom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Konjuktivitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Keratitis, periorbitalni edem, hordeolum. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Endoftalmitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Prolazni gubitak vida koji se javlja tokom ili do |
| | 2 sata poslije infuzije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Tahikardija, palpitacije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Srčana insuficijencija (novonastala ili |
| | pogoršanje postojeće), aritmija, sinkopa, |
| | bradikardija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cijanoza, perikardijalna efuzija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Ishemija miokarda/infarkt miokarda. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Hipotenzija, hipertenzija, ekhimoza, navala |
| | vrućine, crvenilo. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Periferna ishemija, tromboflebitis, hematom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cirkulatorna insuficijencija, petehije, |
| | vazospazam. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Infekcija gornjeg respiratornog trakta, |
| | sinuzitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Infekcija donjeg respiratornog trakta (npr. |
| | bronhitis, pneumonija), dispneja, epistaksa. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Edem pluća, bronhospazam, pleuritis, pleuralna |
| | efuzija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Intersticijalna bolest pluća (uključujući bolest |
| | koja brzo napreduje, fibrozu pluća i |
| | pneumonitis). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Bol u stomaku, mučnina. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Gastrointestinalno krvarenje, dijareja, |
| | dispepsija, gastroezofagealni refluks, |
| | konstipacija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Perforacija crijeva, stenoza crijeva, |
| | divertikulitis, pankreatitis, heilitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Poremećena funkcija jetre, povišene transaminaze. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hepatitis, hepatocelularno oštećenje, |
| | holecistitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Autoimuni hepatitis, žutica. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Oštećenje jetre. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Novonastala psorijaza ili pogoršanje postojeće |
| | uključujući pustularnu psorijazu (primarno |
| | dlanova i tabana), urtikarija, osip, pruritus, |
| | hiperhidroza, suva koža, gljivični dermatitis, |
| | ekcem, alopecija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bulozna erupcija, seboreja, rozacea, papilomi na |
| | koži, hiperkeratoza, poremećaj pigmentacije kože. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Toksična epidermalna nekroliza, |
| | Stevens-Johnson-ov sindrom, multiformni eritem, |
| | furunkuloza, linearna IgA bulozna dermatoza |
| | (LABD), akutna generalizovana egzantematozna |
| | pustuloza (AGEP), lihenoidne reakcije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Artralgija, mijalgija, bol u leđima. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Infekcija urinarnog trakta. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pijelonefritis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Vaginitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Reakcija vezana za infuziju, bol. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Bolovi u grudima, zamor, povišena temperatura, |
| | reakcija na mjestu primjene injekcije, groznica, |
| | edem |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaj u zarastanju rana. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Granulomatozna lezija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pozitivan nalaz na autoantitijela, povećanje |
| | tjelesne mase¹. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Odstupanje od normalne vrijednosti faktora |
| | komplementa. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
*Uključujući goveđu tuberkulozu (diseminovana BCG infekcija), (vidjeti
dio 4.4)
¹ U 12. mjesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja odraslih
za sve indikacije, medijana povećanja tjelesne mase bila je 3,50 kg za
ispitanike koji su liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za
ispitanike koji su liječeni placebom. Medijana povećanja tjelesne mase
za indikacije upalne bolesti crijeva bila je 4,14 kg za ispitanike
koji su liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji
su liječeni placebom, a medijana povećanja tjelesne mase za
reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za ispitanike liječene
infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su liječeni
placebom.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije vezane za infuziju
Neželjena reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim
studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku infuzije
ili 1 sat poslije infuzije. U kliničkim studijama treće faze, kod 18%
pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata
koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za
infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali
monoterapiju infliksimabom zabilježene su neželjene reakcije vezane za
infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno
sa imunomodulatorima. Oko 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog
neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili
sa ili bez medicinskog liječenja. Među pacijentima koji su primali
infliksimab, a kod kojih je zabilježena neželjena reakcija vezana za
infuziju u uvodnom periodu do 6 nedjelja, njih 27% je imalo neželjenu
reakciju vezanu za infuziju i tokom terapije održavanja, od 7. do 54.
nedjelje. Među pacijentima koji nisu imali neželjenu reakciju vezanu za
infuziju u uvodnom periodu liječenja, 9% je imalo neželjenu reakciju
vezanu za infuziju u toku terapije održavanja.
U kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa reumatoidnim
artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primjenjivane tokom 2 sata. Kod
pacijenata koji nisu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju
trajanje narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U
ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu
infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata
(454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od
60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su liječeni infliksimabom, a
koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, neželjene
reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se
ozbiljne neželjene reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4%
pacijenata.
U kliničkoj studiji na pacijentima sa Kronovom bolešću (SONIC), reakcije
vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su
primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su
primali infliksimab u kombinaciji sa AZA i kod 5,6% (9/161) pacijenata
koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za
infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom.
Poslije stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva reakcija sličnih
anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik
bronhospazma, kao i konvulzije koje su se povezivale sa primjenom
infliksimaba (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučavevi prolaznog
gubitka vida koji su se javili tokom ili do 2 sata poslije primanja
infuzije infliksimaba.
Prijavljeni su slučajevi (neki sa smrtnim ishodom) ishemije
miokarda/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski
blisko povezani sa infuzijom infliksimaba. Prijavljeni su i slučajevi
cerebrovaskularnih događaja koji su vremenski blisko povezani sa
infuzijom infliksimaba.
Reakcije na infuziju poslije ponovne primjene infliksimaba
Sprovedena je klinička studija na pacijentima sa umjerenom do teškom
psorijazom kako bi se procijenili efikasnost i bezbjednost dugotrajne
terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima liječenja
infliksimabom (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedjelja)
poslije ponovnog izbijanja bolesti. Pacijenti nisu istovremeno primali
terapiju imunosupresivima. U grupi pacijenata koji su primili uvodni
režim liječenja, 4% (8/219) pacijenata je imalo ozbiljnu reakciju na
infuziju, u odnosu na < 1% (1/222) pacijenata koji su primali terapiju
održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge
infuzije u drugoj nedjelji. Interval između poslednje doze održavanja i
prve doze ponovljenog uvodnog režima liječenja kretao se od 35 do 231
dan. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na, dispneju,
urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima terapija
infliksimabom je bila prekinuta i/ili je data druga terapija, uz potpuni
nestanak znakova i simptoma.
Reakcije kasne preosjetljivosti
U kliničkim studijama reakcije kasne preosjetljivosti su bile povremene
i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju
kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne
preosjetljivosti događale su se u ranoj fazi liječenja. Znaci i simptomi
obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili
osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili
usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.
Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosjetljivosti
poslije prekida davanja infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali
ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od
kasne preosjetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne
primjenjuje (vidjeti dio 4.4).
U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno
davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija),
incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.
Imunogenost
Kod pacijenata koji su razvili antitijela na infliksimab vjerovatnoća
pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se
da istovremena primjena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija
vezanih za infuziju.
U kliničkim studijama primjene pojedinačnih i višestrukih doza
infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitijela na infliksimab
otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu
terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu
terapiju. Antitijela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa
reumatoidnim artritisom koji su liječeni po preporučenom režimu
ponavljane primjene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim
artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata,
antitijela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitijela su se
javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26%
pacijenata koji nisu primali metotreksat na početku). Među pacijentima
sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitijela na
infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali
imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive.
Pojava antitijela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali
terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat
ispitivanja nije isključivao prisustvo antitijela na infliksimab. Kod
pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitijela na
infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti lijeka. Kod
pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju
održavanja bez istovremene primjene imunomodulatora, oko 28% njih je
razvilo antitijela na infliksimab (vidjeti dio 4.4: "Reakcije na
infuziju i preosjetljivost").
Infekcije
Kod pacijenata liječenih infliksimabom uočeni su tuberkuloza,
bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne
gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih
infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke
infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu,
listeriozu i aspergilozu (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata
liječenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali
placebo.
U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca ozbiljnih
infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata liječenih
infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali
samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili višim (vidjeti dio
4.4).
Poslije stavljanja lijeka u promet, infekcije su bile najčešće spontano
prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima ove
infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih
slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi
tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i
ekstrapulmonalnu tuberkulozu (vidjeti dio 4.4).
Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji
U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je liječeno 5780
pacijenata, što predstavlja 5494 pacijent-godina, otkriveno je 5
slučajeva limfoma i 26 slučajeva nelimfomskih maligniteta, u poređenju
sa 0 limfoma i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata
koji su primali placebo, što predstavlja 941 pacijent-godinu.
U dugoročnom praćenju bezbjednosti u nastavku kliničkih ispitivanja
infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234
pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i
38 slučajeva maligniteta koji nisu bili limfom.
Slučajevi maligniteta, uključujući limfom, prijavljeni su i posle
stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
U eksplorativnom kliničkom ispitivanju na pacijentima sa umjerenim do
teškim HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća) koji su bili aktivni
ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo infliksimab u
dozama sličnim onima koje su se davale pacijentima sa reumatoidnim
artritisom i pacijentima sa Kronovom bolešću. Kod devet od tih
pacijenata se razvio malignitet, uključujući limfom u jednom slučaju.
Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95%
CI 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabilježen je
jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina;
učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta razvila se na
plućima ili glavi i vratu.
Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu
incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog
artritisa koje su liječene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama
koje nisu primale biološke ljekove ili opštom populacijom, uključujući i
one starije od 60 godina (vidjeti dio 4.4).
Dodatno, poslije stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
hepatospleničnog T-celularnog limfoma kod pacijenata koji su liječeni
infliksimabom od kojih je najveći dio slučajeva kod pacijenata sa
Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti
ili mlađi odrasli muškarci (vidjeti dio 4.4).
Srčana insuficijencija
U fazi II kliničke studije, koja je bila usmjerena ka procjeni
infliksimaba u terapiji kongestivne srčane insuficijencije uočen je veći
stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane insuficijencije kod pacijenata
koji su primali infliksimab, naročito kod onih koji su primali dozu veću
od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalne odobrene doze). U ovoj
studiji je 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA
Klasa III-IV (lijeva ventrikularna ejekciona frakcija ≤35%) primilo
3 infuzije infliksimaba od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili placebo tokom 6
nedjelja. Poslije 38 nedjelja umrlo je 9 od 101 pacijenata liječenih
infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su
primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali
placebo zabilježen samo jedan smrtni slučaj.
Poslije stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja
srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora,
kod pacijenata liječenih infliksimabom. Takođe, poslije stavljanja
lijeka u promet prijavljena je novonastala srčana insuficijencija,
uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno
nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili
mlađi od 50 godina.
Hepatobilijarni događaji
U kliničkim studijama primijećen je blagi ili umjeren porast vrijednosti
ALT i AST kod pacijenata koji su primali infliksimab, ali nije došlo do
progresije u teško oštećenje jetre. Primijećeni su povećane vrijednosti
ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti (engl. Upper
Limit of Normal-ULN) (vidjeti Tabelu 2). Primijećeni su povećane
vrijednosti aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod
pacijenata koji su primali infliksimab nego u kontrolnim grupama, kako
pri primjeni infliksimaba kao monoterapije, tako i pri primjeni u
kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrijednosti
aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod
manjeg broja pacijenata povišeni nivoi tih enzima trajali su u dužem
periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja
vrijednosti ALT-a i AST-a bili su asimptomatični, a odstupanja bi se
smanjila ili vratila na normalne vrijednosti bilo u slučaju nastavka ili
prekida terapije infliksimabom ili u slučaju modifikacije istovremeno
primijenjenih ljekova. Poslije stavljanja lijeka u promet, kod
pacijenata koji su primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i
hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunog
hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Tabela 2
Procenat pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama
+:---------------+:--------+:------------+:--------+:------------+:--------+:------------+:--------+:------------+
| Indikacija | Broj pacijenata³ | Medijana trajanja | ≥ 3 x ULN | ≥ 5 x ULN |
| | | praćenja (nedjelje)⁴ | | |
| +---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Reumatoidni | 375 | 1087 | 58,1 | 58,3 | 3,2% | 3,9% | 0,8% | 0,9% |
| artritis¹ | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Kronova | 324 | 1034 | 53,7 | 54,0 | 2,2% | 4,9% | 0,0% | 1,5% |
| bolest² | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Kronova bolest | N/A | 139 | N/A | 53,0 | N/A | 4,4% | N/A | 1,5% |
| kod | | | | | | | | |
| pedijatrijskih | | | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ulcerozni | 242 | 482 | 30,1 | 30,8 | 1,2% | 2,5% | 0,4% | 0,6% |
| kolitis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ulcerozni | N/A | 60 | N/A | 49,4 | N/A | 6,7% | N/A | 1,7% |
| kolitis kod | | | | | | | | |
| pedijatrijskih | | | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ankilozirajući | 76 | 275 | 24,1 | 101,9 | 0,0% | 9,5% | 0,0% | 3,6% |
| spondilitis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Psorijatični | 98 | 191 | 18,1 | 39,1 | 0,0% | 6,8% | 0,0% | 2,1% |
| artritis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Plak psorijaza | 281 | 1175 | 16,1 | 50,1 | 0,4% | 7,7% | 0,0% | 3,4% |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
¹ Pacijenti u placebo grupi su primali metotreksat, dok su pacijenti u
infliksimab grupi primali i infliksimab i metotreksat.
² Pacijenti u placebo grupi u dvije kliničke studije faze III za Kronovu
bolest, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg
infliksimaba na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja.
Pacijenti koji su bili randomizovani u grupi koja je primala placebo
tokom terapije održavanja, a kasnije prebačeni u grupu koja je primala
infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u grupu koja je primala
infliksimab. U fazi IIIb kliničke studije za Kronovu bolest, pod nazivom
SONIC, pacijenti u placebo grupi primali su AZA u dozi od 2,5 mg/kg/dan
kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba.
³ Broj pacijenata uključenih u analizu ALT-a.
⁴ Medijana trajanja praćenja zasnovano je na pacijentima koji su primali
terapiju.
Antinuklearna antitijela (ANA)/ Anti-dvolančana DNK (dsDNK) antitijela
Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim
studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su
pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom
pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitijela
utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u
poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na posljednjoj
evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je
pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i
sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom
Infliksimab je proučavan u kliničkoj studiji kod 120 pacijenata (uzrast:
4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom koji nisu
reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu terapiju
primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. nedjelji)
ili 6 mg/kg (u 14., 16. i 20. nedjelji), a poslije toga terapiju
održavanja svakih 8 nedjelja, u kombinaciji sa metotreksatom.
Reakcije na infuziju
Reakcije na infuziju javile su se kod 35 % pacijenata sa juvenilnim
reumatoidnim artritisom koji su primali 3 mg/kg infliksimaba u poređenju
sa 17,5% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. U grupi koja je primala 3
mg/kg infliksimaba, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na
infuziju dok je kod 3 pacijenta prijavljena moguća anafilaktička
reakcija (od kojih su 2 imale ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi
koja je primala 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je teške reakcije na
infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku reakciju
(vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Antitijela na infliksimab razvila su se kod 38 % pacijenata koji su
primali 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali 6 mg/kg.
Titri antitijela bili su znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3
mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg.
Infekcije
Infekcije su se javile kod 68% (41/60) djece koja su primala 3 mg/kg
infliksimaba u toku 52 nedjelje, kod 65% (37/57) djece koja su primala 6
mg/kg infliksimaba u toku 38 nedjelja i kod 47% (28/60) djece koja su
primala placebo u toku 14 nedjelja (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću
Sledeće neželjene reakcije prijavljene su češće kod pedijatrijskih
pacijenata sa Kronovom bolešću uključenih u REACH studiju (vidjeti dio
5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%),
krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), crvenilo (8,7%), virusna
infekcija (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijska infekcija (5,8%) i
alergijska reakcija respiratornog trakta (5,8%). Takođe, prijavljen je i
prelom kosti (6,8%), međutim nije ustanovljena uzročna veza. Ostale
posebne napomene navedene su u tekstu koji slijedi.
Reakcije vezane za infuziju
U REACH studiji, 17,5% randomizovanih pacijenata imalo je 1 ili više
reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija na infuziju, a 2
ispitanika u REACH studiji imalo je anafilaktičke reakcije koje nisu
bile ozbiljne.
Imunogenost
Antitijela na infliksimab su otkrivena kod 3 (2,9%) pedijatrijska
pacijenta.
Infekcije
U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih
ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su prijavljene češće
kod ispitanika koji su primali infuzije svakih 8 nedjelja (73,6%), nego
kod onih koji su primali svakih 12 nedjelja (38,0%), pri čemu su
ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su terapiju
održavanja primali svakih 8 nedjelja i kod 4 ispitanika koji su je
primali svakih 12 nedjelja. Najčešće prijavljene infekcije bile su
infekcije gornjeg respiratornog trakta i upala ždrijela, a najčešće
prijavljena ozbiljna infekcija bila je apsces. Prijavljena su i tri
slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (oba nisu
ozbiljna).
Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom
Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata
sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa
ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile
konzistentne. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su
infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol,
groznica i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj je bio pogoršanje
ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila viša kod pacijenata koji su
primali infuzije na svakih 12 nedjelja, u poređenju sa pacijentima koji
su primali infuzije na svakih 8 nedjelja.
Reakcije vezane za infuziju
Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 liječenih pacijenata su imali jednu ili više
neželjenih reakcija na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta i 3
(13,0%) od 23 pacijenta u grupama koje su primale terapiju održavanja na
svakih 8, odnosno 12 nedjelja. Nisu prijavljene ozbiljne neželjene
reakcije na infuziju. Sve neželjene reakcije na infuziju su bile blagog
do umjerenog intenziteta.
Imunogenost
Antitijela na infliksimab su do kraja 54. nedjelje otkrivena kod 4
(7,7%) pacijenta.
Infekcije
Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 liječenih pacijenata u
C0168T72 studiji, od kojih je kod njih 22 (36,7%) bila potrebna oralna
ili parenteralna antibiotska terapija. Procenat pacijenata sa
infekcijama u C0168T72 studiji bio je sličan kao u studiji sprovedenoj
na pedijatrijskim pacijentima sa Kronovom bolešću (REACH studija), ali
veći nego procenat odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom (ACT1 i
ACT2 studije). Ukupna incidenca infekcija u C0168T72 studiji bila je
13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su primale terapiju
održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedjelja.
Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60
[8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema.
Ozbiljne infekcije su zabilježene kod 12% (7/60) svih liječenih
pacijenata.
U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17
godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) naspram
15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše
mali da bi se donio konačan zaključak o uticaju uzrasta na bezbjednost
primjene, procenat pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima i
prekidom terapije usled neželjenih događaja je bio veći u grupi mlađeg,
nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je procenat pacijenata koji su
dobili infekciju takođe bio veći u grupi mlađeg uzrasta, procenat
pacijenata sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obje grupe. Ukupni
procenat neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između
grupa pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina i uzrasta od 12 do 17 godina.
Postmarketinško iskustvo
Ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata
spontano prijavljene poslije stavljanja lijeka u promet obuhvataju
maligne bolesti, među kojima i hepatosplenični T-celularni limfom,
prolazne poremećaje vrijednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i
pozitivan nalaz auto-antitijela (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Ostale posebne populacije
Stariji pacijenti
U kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, učestalost ozbiljnih
infekcija u grupi koja je liječena infliksimabom i metotreksatom bila je
veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata
mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su liječeni samo
metotreksatom, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod
pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata
mlađih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja. Primjena jednokratnih
doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora
nekroze tumora alfa (TNF_(α))
ATC kod: L04AB02
Lijek Inflectra je biološki sličan lijek.
Mehanizam dejstva
Infliksimab je himerno humano-mišje monoklonsko antitijelo koje se sa
visokim afinitetom vezuje kako za solubilne tako i za transmembranske
oblike TNF_(α,) ali ne i za limfotoksin α (TNF_(ß)).
Farmakodinamsko dejstvo
Infliksimab inhibira funkcionalnu aktivnost TNF_(α) u velikom broju in
vitro biotestova. Infliksimab je spriječio oboljenje kod transgenih
miševa kod kojih se razvio poliartritis kao posljedica konstitutivne
ekspresije humanog TNF_(α,) a kada je primijenjen nakon početka bolesti,
omogućio je zarastanje erodiranih zglobova. In vivo, infliksimab brzo
stvara stabilne komplekse sa humanim TNF_(α), što je proces koji se
odvija paralelno sa gubitkom bioaktivnosti TNF_(α) .
Povišene koncentracije TNF_(α) otkrivene su u zglobovima pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i povezane su sa povećanom aktivnošću bolesti.
Tokom liječenja reumatoidnog artritisa infliksimabom smanjila se
infiltracija inflamatornih ćelija u područjima upale zgloba, kao i
ekspresija molekula koji posreduju u ćelijskoj adheziji, hemoatrakciji i
degradaciji tkiva. Poslije liječenja infliksimabom, pacijenti su imali
snižene nivoe serumskog interleukina 6 (IL‑6) i C‑reaktivnog proteina
(CRP) u odnosu na vrijednosti na početku liječenja, dok je kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom i sniženim nivoom hemoglobina na
početku liječenja došlo do povišenja nivoa hemoglobina. U odnosu na
ćelije neliječenih pacijenata, nije uočeno značajno smanjenje broja
limfocita u perifernoj krvi ili njihovog proliferativnog odgovora na in
vitro mitogenu stimulaciju. Kod pacijenata sa psorijazom, liječenje
infliksimabom dovelo je do smanjenja inflamacije epiderma i
normalizacije diferencijacije keratinocita u psorijatičnim plakovima.
Kod psorijatičnog artritisa, kratkoročno liječenje infliksimabom
smanjilo je broj T-ćelija i krvnih sudova u sinovijalnoj membrani i koži
zahvaćenoj psorijazom.
Histološkom analizom uzoraka kolona uzetih biopsijom prije i 4 nedjelje
poslije primjene infliksimaba, utvrđeno je značajno smanjenje mjerljivog
TNF_(α). Takođe, primjena infliksimaba kod pacijenata sa Kronovom
bolešću dovodi se u vezu sa značajnim smanjenjem uobičajeno povišenih
vrijednosti serumskog inflamatornog markera, CRP-a. Kod pacijenata koji
su primali infliksimab, ukupan broj perifernih bijelih krvnih zrnaca bio
je minimalno promijenjen, iako su promjene kod limfocita, monocita i
neutrofila odražavale pomjeranje ka normalnim vrijednostima.
Mononuklearne ćelije periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear
cells, PBMC) kod pacijenata koji su primali infliksimab pokazale su
neumanjen proliferativni odgovor na stimulaciju, u poređenju sa
pacijentima koji nisu primali lijek. Poslije liječenja infliksimabom
nisu primijećene značajne promjene u proizvodnji citokina od strane
PBMC. Analiza mononuklearnih ćelija u lamini propriji dobijenih
biopsijom intestinalne mukoze, pokazala je da je liječenje infliksimabom
dovelo do smanjenja broja ćelija sposobnih da eksprimiraju TNF_(α) i
interferon γ. Dodatna histološka ispitivanja pružila su dokaze da
liječenje infliksimabom smanjuje infiltraciju inflamatornih ćelija u
zahvaćene oblasti crijeva, kao i prisustvo markera inflamacije na tim
mjestima. Endoskopske analize intestinalne mukoze pružile su dokaze o
zacjeljenju mukoze kod pacijenata koji su primali infliksimab.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Reumatoidni artritis kod odraslih
Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe pivotalne kliničke studije: ATTRACT i
ASPIRE. U obje studije istovremena primjena stabilnih doza folne
kiseline, oralnih kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova (NSAIL) bila je dozvoljena.
Primarni parametri praćenja bili su smanjenje znakova i simptoma prema
kriterijumima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of
Rheumatology, ACR) (ACR20 za ATTRACT, granična vrijednost ACR-N za
ASPIRE), prevencija strukturnog oštećenja zglobova i poboljšanjefizičke
funkcije. Smanjenje znakova i simptoma bilo je definisano kao
poboljšanje od najmanje 20% (ACR20) u broju kako osjetljivih tako i
otečenih zglobova, kao i poboljšanje u 3 od sledećih 5 kriterijuma: (1)
opšta procjena istraživača, (2) opšta procjena pacijenta, (3)
funkcionalna mjera/mjera invaliditeta, (4) vizuelna analogna skala bola
i (5) brzina sedimentacije eritrocita ili C‑reaktivnog proteina. Za
ACR-N su korišćeni isti kriterijumi kao i za ACR20, a rezultat je
dobijen preračunavanjem najmanjeg procenta poboljšanja u broju otečenih
zglobova, broju osjetljivih zglobova i medijane vrijednosti preostalih 5
komponenti ACR odgovora. Strukturno oštećenje zgloba (erozije i
sužavanje zglobnog prostora) na šakama i stopalima mjereno je promjenom,
u odnosu na početnu vrijednost prema „van der Heijde-modifikovanoj
Sharp“ skali (0‑440). Upitnik o zdravstvenoj procjeni (engl. Health
Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0‑3) primijenjen je za mjerenje
prosječne promjene u fizičkoj funkciji pacijenata tokom vremena u odnosu
na funkciju na početku ispitivanja.
U placebo-kontrolisanoj studiji ATTRACT vršena je procjena odgovora na
liječenje poslije 30, 54 i 102 nedjelje kod 428 pacijenata koji boluju
od aktivnog reumatoidnog artritisa uprkos liječenju metotreksatom. Oko
50% pacijenata bili su u funkcionalnoj Klasi III. Pacijenti su primali
ili placebo ili infliksimab u dozi od 3 mg/kg, odnosno 10 mg/kg u 0,
2 i 6 nedjelji, a zatim svakih 4 ili 8 nedjelja poslije toga. Svi
pacijenti su primali stabilne doze metotreksata (medijana
15 mg/nedjeljno) u toku 6 mjeseci prije uključenja u studiju i morali su
da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cijele studije.
Rezultati poslije 54 nedjelje (ACR20, ukupan rezultat na van der
Heijde-modifikovanoj Sharp skali i HAQ) prikazani su u Tabeli 3. Veći
stepen kliničkog odgovora (ACR50 i ACR70) primijećen je kod svih
infliksimab grupa u 30. i 54. nedjelji u poređenju sa grupom koja je
samo primala metotreksat.
Smanjenje brzine progresije strukturnog oštećenja zgloba (erozije i
sužavanje zglobnog prostora) zapaženo je u svim infliksimab grupama u
54. nedjelji (Tabela 3).
Efekti zapaženi u 54. nedjelji održali su se tokom 102 nedjelje. Budući
da je veći broj pacijenata prekinuo liječenje, nije moguće utvrditi u
kojoj mjeri se razlikuje efekat između grupa koje su primale infliksimab
i grupe koja je primala samo metotreksat.
Tabela 3
Dejstvo na ACR20, strukturno oštećenje zgloba i fizičku funkciju u 54.
nedjelji, ATTRACT
+:-----------------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| | | infliksimab^(b) | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Kontrona | 3 mg/kg | 3 mg/kg | 10 mg/kg | 10 mg/kg | Ukupno |
| | grupa^(a) | svakih 8 ned | svake 4 ned | svakih 8 ned | svake 4 ned | infliksimab^(b) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa ACR20 | 15/88 (17%) | 36/86 (42%) | 41/86 (48%) | 51/87 (59%) | 48/81 (59%) | 176/340 (52%) |
| reakcijom/ | | | | | | |
| | | | | | | |
| Procijenjeni pacijenti | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupni rezultat^(d) | | | | | | |
| (van der Heijdeova | | | | | | |
| modifikovana Sharp | | | | | | |
| skala) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Promjena od početne | 7.0 ± 10.3 | 1.3 ± 6.0 | 1.6 ± 8.5 | 0.2 ± 3.6 | -0.7 ± 3.8 | 0.6 ± 5.9 |
| vrijednosti | | | | | | |
| | | | | | | |
| (Srednja vrijednost ± | | | | | | |
| SD^(c) ) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana | 4.0 | 0.5 | 0.1 | 0.5 | -0.5 | 0.0 |
| | | | | | | |
| (interkvartilni opseg) | (0.5,9.7) | (-1.5,3.0) | (-2.5,3.0) | (-1.5,2.0) | (-3.0,1.5) | (-1.8,2.0) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti bez | 13/64 (20%) | 34/71 (48%) | 35/71 (49%) | 37/77 (48%) | 44/66 (67%) | 150/285 (53%) |
| pogoršanja/ | | | | | | |
| | | | | | | |
| procijenjeni pacijenti | | | | | | |
| (%)^(c) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HAQ promjena od | 87 | 86 | 85 | 87 | 81 | 339 |
| početne vrijednosti s | | | | | | |
| vremenom^(e) | | | | | | |
| (procijenjeni | | | | | | |
| pacijenti) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja vrijednost ± | 0.2 ± 0.3 | 0.4 ± 0.3 | 0.5 ± 0.4 | 0.5 ± 0.5 | 0.4 ± 0.4 | 0.4 ± 0.4 |
| SD^(c) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ^(a) kontrolna grupa = Svi pacijenti su imali aktivni reumatoidni artritis uprkos liječenju stabilnim dozama metotreksata u |
| periodu od 6 mjeseci prije uključenja u studiju i morali su da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cijele studije. Bila je |
| dozvoljena istovremena upotreba stabilnih doza oralnih kortikosterioda (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, |
| a davana je suplementaciona terapija folatima. |
| |
| ^(b) sve doze infliksimaba davale su se u kombinaciji sa metotreksatom i folatom, a u nekim slučajevima i sa kortikosteriodima |
| i/ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima. |
| |
| ^(c) p < 0.001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu |
| |
| ^(d) veće vrijednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba. |
| |
| ^(e) HAQ = Upitnik o zdravstvenoj procjeni (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti ukazuju na manji invaliditet. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U okviru ASPIRE studije izvršena je evaluacija odgovora na terapiju u
54. nedjelji kod 1004 pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom
(medijana otečenih zglobova 19, a osetljivih zglobova 31) u ranoj fazi
(trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijana 0,6 godina) koji nisu prethodno
liječeni metotreksatom. Svi pacijenti su primili metotreksat (doza
optimizovana na 20 mg nedjeljno do 8. nedjelje) ili placebo ili 3 mg/kg,
odnosno 6 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedjelji studije, a zatim
svakih 8 nedjelja poslije toga. Rezultati za 54. nedjelju prikazani su u
Tabeli 4.
Poslije 54 nedjelje liječenja, u obje grupe pacijenata koji su primali
infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja
znakova i simptoma u poređenju sa pacijentima koji su primali samo
metotreksat (MTX), mjereno udjelom pacijenata koji su postigli ACR20, 50
i 70 odgovore.
Više od 90% pacijenata uključenih u ASPIRE studiju imalo je najmanje dva
rendgenska snimka zglobova koji su mogli da se procijene. Smanjenje
stepena progresije strukturnog oštećenja zglobova primijećeno je u 30. i
54. nedjelji u grupama pacijenata koji su primali infliksimab +
metotreksat, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo
metotreksat.
Tabela 4
Dejstva na ACRn, Strukturno oštećenje zgloba i fizičku funkciju u 54.
nedjelji, ASPIRE
+:--------------------------+:-----------------+:----------------:+:----------------:+:----------------:+
| | | Infliksimab + MTX |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Placebo + MTX | 3 mg/kg | 6 mg/kg | Kombinovano |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Broj randomizovanih | 282 | 359 | 363 | 722 |
| ispitanika | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat poboljšanja ACR | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 24.8 ± 59.7 | 37.3 ± 52.8 | 42.0 ± 47.3 | 39.6 ± 50.1 |
| SD^(a) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Promjena u odnosu na početnoe vrijednosti u ukupnom rezultatu van der Heijde- modifikovana Sharp |
| skale^(b) |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 3.70 ± 9.61 | 0.42 ± 5.82 | 0.51 ± 5.55 | 0.46 ± 5.68 |
| SD^(a) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 0.43 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prosek poboljšanja HAQ u odnosu na početne vrijednosti, tokom perioda od 30. nedjelje do 54. |
| nedjelje^(c) |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 0.68 ± 0.63 | 0.80 ± 0.65 | 0.88 ± 0.65 | 0.84 ± 0.65 |
| SD^(d) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ^(a) p < 0.001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu |
| |
| ^(b) veće vrijednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba. |
| |
| ^(c) HAQ = Upitnik o zdravstvenoj procjeni (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti |
| ukazuju na manji invaliditet. |
| |
| ^(d) p = 0.030 za grupu koja je primala dozu od 3 mg/kg i p< 0.001 za grupu koja je primala dozu od 6 |
| mg/kg u odnosu na placebo + MTX. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Podaci koji podržavaju titraciju doze kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom dobijeni su iz ATTRACT, ASPIRE i START studija. START je bila
randomizovana, multicentrična, dvostruko slijepa studija koja je
ispitivala bezbjednost u tri terapijske grupe paralelnog dizajna. U
jednoj od ispitivanih grupa studije (grupa 2, n=329) pacijentima sa
neadekvatnim odgovorom na liječenje bilo je dozvoljeno postupno povećati
dozu sa 3mg/kg na najviše 9 mg/kg u koracima od 1,5 mg/kg. Kod većine
(67%) ovih pacijenata nije bila potrebna titracija doze. Među
pacijentima kod kojih je bila potrebna titracija doze, kod njih 80% je
postignut klinički odgovor, pri čemu je u većini slučajeva (64%) bilo
potrebno samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.
Kronova bolest kod odraslih
Uvodna terapija kod umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti
Efikasnost liječenja pojedinačnom dozom infliksimaba procijenjena je kod
108 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (Indeks aktivnosti Kronove
bolesti, engl. Crohn's Disease Activity Index, (CDAI) ≥ 220 i ≤ 400) u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
odgovora na primijenjenu dozu. Od tih 108 pacijenata, 27 je primalo
preporučenu dozu infliksimaba od 5 mg/kg. Svi pacijenti su imali
neadekvatan odgovor na prethodne konvencionalne terapije. Bila je
dozvoljena istovremena primjena konvencionalnih terapija u stabilnim
dozama, koje je nastavilo da prima 92% pacijenata.
Primarni parametar praćenjabio je procenat pacijenata koji su pokazali
klinički odgovor, definisan kao smanjenje CDAI za ≥ 70 bodova u odnosu
na početne vrijednosti poslije 4 nedjelje, bez povećanja potrebe za
primjenom ljekova koji se daju za Kronovu bolest ili hirurškog liječenja
Kronove bolesti. Pacijenti koji su odgovorili na liječenje poslije 4
nedjelje praćeni su do 12. nedjelje. Sekundarni parametri praćenja
uključivali su udio pacijenata u kliničkoj remisiji u 4. nedjelji
liječenja (CDAI < 150) i održivost kliničkog odgovora tokom vremena.
Četvrte nedjelje poslije primjene jedne doze, 22/27 (81%) pacijenata
koji su primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg ostvarili su klinički
odgovor, u odnosu na 4/25 (16%) pacijenata koji su primali placebo
(p < 0,001). Takođe, u 4. nedjelji, 13/27 (48%) pacijenata koji su
primali infliksimab ostvarili su kliničku remisiju bolesti (CDAI < 150),
u odnosu na 1/25 (4%) pacijenata koji su primali placebo. Odgovor na
liječenje je zabilježen u periodu od 2 nedjelje, a najjači je bio u 4.
nedjelji. Na posljednjem pregledu poslije 12 nedjelja, 13/27 (48%)
pacijenata koji su primali infliksimab i dalje je pokazivalo klinički
odgovor na liječenje.
Terapija održavanja kod umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove
bolesti kod odraslih pacijenata
Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba ispitivana je u
jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT I).
Ukupno 573 pacijenta sa umjerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću
(CDAI ≥ 220 ≤ 400) primilo je jednu infuziju infliksimaba od 5 mg/kg u
0. nedjelji. Od 580 uključenih pacijenata 178 (30.7%) je imalo težak
oblik bolesti (CDAI skor > 300 uz istovremenu primjenu kortikosteroida
i/ili imunosupresiva), što je odgovaralo populaciji koja je definisana u
indikaciji (vidjeti dio 4.1). U 2. nedjelji, procijenjen je klinički
odgovor kod svih pacijenata koji su potom randomizovani u jednu od 3
terapijske grupe: grupu koja je kao terapiju održavanja primala placebo,
grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 5 mg/kg
i grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 10
mg/kg. Pacijenti u sve 3 grupe primali su ponovne infuzije u 2. i 6.
nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja poslije toga.
Od 573 randomizovana pacijenta, 335 (58%) je ostvarilo klinički odgovor
do 2. nedjelje. Ti pacijenti su klasifikovani kao pacijenti sa odgovorom
u 2. nedjelji i uključeni su u primarnu analizu (vidjeti Tabelu 5). Među
pacijentima koji su klasifikovani kao pacijenti koji nisu odgovorili na
terapiju u 2. nedjelji, njih 32% (26/81) u grupi koja je primala placebo
terapiju održavanja i 42% (68/163) u infliksimab grupi ostvarilo je
klinički odgovor do 6. nedjelje. Poslije toga nije bilo razlike između
grupa u broju onih pacijenata kod kojih se pojavio kasni odgovor.
Ko-primarni ishodi bili su procenat pacijenata u kliničkoj remisiji
(CDAI < 150) u 30. nedjelji i vreme do gubitka odgovora do 54. nedjelje.
Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno poslije 6.
nedjelje.
Tabela 5
Dejstva na stope odgovora i remisije, podaci iz ACCENT I studije
(pacijenti koji su ostvarili reakciju u 2. nedjelji)
+:--------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| | ACCENT I (pacijenti koji su ostvarili reakciju u 2. |
| | nedjelji) |
| | |
| | % pacijenata |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Terapija | Terapija | Terapija |
| | održavanja | održavanja | održavanja |
| | placebom | infliksimabom | infliksimabom |
| | | | |
| | (n=110) | 5 mg/kg | 10 mg/kg |
| | | | |
| | | (n=113) | (n=112) |
| | | | |
| | | (p vrijednost) | (p vrijednost) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana vremena do | 19 nedjelja | 38 nedjelja | >54 nedjelje |
| gubitka reakcije u | | | |
| periodu do 54. nedjelje | | (0.002) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 30. nedjelja |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor^(a) | 27.3 | 51.3 | 59.1 |
| | | | |
| | | (<0.001) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička remisija | 20.9 | 38.9 | 45.5 |
| | | | |
| | | (0.003) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Remisija bez steroida | 10.7 (6/56) | 31.0 (18/58) | 36.8 (21/57) |
| | | | |
| | | (0.008) | (0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 54. nedjelja |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor^(a) | 15.5 | 38.1 | 47.7 |
| | | | |
| | | (<0.001) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička remisija | 13.6 | 28.3 | 38.4 |
| | | | |
| | | (0.007) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Održana remisija bez | 5.7 (3/53) | 17.9 (10/56) | 28.6 (16/56) |
| steroida^(b) | | | |
| | | (0.075) | (0.002) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Smanjenje CDAI ≥ 25% i ≥ 70 bodova. |
| |
| ^(b) CDAI < 150 i u 30. i u 54. nedjelji, bez uzimanja kortikosterioda 3 meseca prije |
| 54. nedjelje kod pacijenata koji su primali kortikosteriode na početku studije. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Počevši od 14. nedjelje, pacijentima koji su reagovali na terapiju, ali
kod kojih se kliničko poboljšanje kasnije izgubilo, dozvoljeno je da
pređu na dozu infliksimaba koja je bila za 5 mg/kg veća od doze koju su
primali poslije randomizacije. Osamdeset devet procenata (50/56)
pacijenata kod kojih se klinički odgovor na terapiju održavanja
infliksimabom u dozi od 5 mg/kg izgubio poslije 14. nedjelje reagovalo
je na liječenje infliksimabom u dozi od 10 mg/kg.
U odnosu na grupu koja je primala placebo, u grupama koje su primale
infliksimab kao terapiju održavanja zabilježeno je poboljšanje u
kvalitetu života, smanjenje hospitalizacija zbog bolesti, kao i smanjena
primjena kortikosteroida u 30. i 54. nedjelji ispitivanja.
Infliksimab sa ili bez AZA procijenjen je u randomizovanoj, dvostruko
slijepoj studiji sa aktivnim komparatorom (SONIC) kod 508 odraslih
pacijenata sa umjerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI ≥ 220 ≤ 450)
koji prije početka studije nisu primali biološku terapiju niti
imunosupresive i kod kojih je ova bolest u proseku trajala 2,3 godine.
Na početku studije, 27,4% pacijenata je primalo sistemske
kortikosteriode, 14,2% pacijenata je primalo budesonid, a 54,3%
pacijenata je primalo 5-ASA jedinjenja. Pacijenti su bili randomizovani
u grupu koja je primala AZA monoterapiju, grupu koja je primala
infliksimab monoterapiju, ili u grupu koja je primala kombinovanu
terapiju infliksimab + AZA. Infliksimab je primijenjen u dozi od 5 mg/kg
u 0., 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja. AZA se primjenjivao u
dozi od 2,5 mg/kg dnevno.
Primarni ishod studije bila je klinička remisija bez primjene
kortikosteroida u 26. nedjelji, što je značilo da pacijent u kliničkoj
remisiji (CDAI < 150) najmanje tri nedjelje nije uzimao peroralne
sistemske kortikosteroide (prednizon ili ekvivalentan lijek), ni
budesonid u dozi od > 6 mg/dan. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.
Procenat pacijenata sa zacjeljenjem mukoze u 26. nedjelji bio je
značajno veći u grupi koja je primala kombinaciju infliksimab + AZA
(43,9%, p<0,001) i grupi koja je primala infliksimab monoterapiju
(30,1%, p=0,023), u poređenju sa grupom koja je primala AZA monoterapiju
(16,5%).
Tabela 6
Procenat pacijenata koji su ostvarili kliničku remisiju bez
kortikosteroida u 26. nedjelji, SONIC
+:----------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| | AZA | Infliksimab | Infliksimab + |
| | | | AZA |
| | Monoterapija | Monoterapija | |
| | | | Kombinovana |
| | | | terapija |
+-----------------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+
| 26. nedjelja |
+-----------------------+---------------------------------+----------------+---------------------------------+
| Svi randomizovani | 30.0% (51/170) | 44.4% (75/169) | 56.8% (96/169) |
| pacijenti | | | |
| | | (p=0.006)^(*) | (p<0.001)^(*) |
+-----------------------+---------------------------------+----------------+---------------------------------+
| * p-vrijednosti se odnose na poređenje svake grupe koja je primala infliksimab sa grupom koja je primala |
| AZA monoterapiju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slični trendovi u postizanju kliničke remisije bez kortikosteroida
primijećeni su u 50. nedjelji. Štaviše, u infliksimab grupi zabilježeno
je poboljšanje kvaliteta života, mjereno pomoću upitnika IBDQ.
Indukciona terapija kod fistulizirajuće aktivne Kronove bolesti
Efikasnost lijeka je procijenjena u randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebo kontrolisanoj studiji na 94 pacijenta sa fistulizirajućom
Kronovom bolešću koji su imali fistule u periodu od najmanje 3 mjeseca.
Trideset jedan od ovih pacijenata liječen je infliksimabom u dozi od
5 mg/kg. Oko 93% pacijenata prethodno je primalo antibiotsku ili
imunosupresivnu terapiju.
Bila je dozvoljena istovremena upotreba konvencionalnih ljekova u
stabilnim dozama i 83% pacijenata nastavilo je da prima najmanje jedan
od tih ljekova. Pacijenti su primali po tri doze ili placeba ili
infliksimaba u 0, 2. i 6. nedjelji. Pacijenti su praćeni do 26 nedjelje.
Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata kod kojih se ostvario
klinički odgovor, a koji je definisan kao ≥ 50%-tno smanjenje početnog
broja fistula koje su se drenirale na lagani pritisak u najmanje dve
uzastopne posjete ljekaru (sa razmakom od 4 nedjelje), bez povećanja
doze ljekova za Kronovu bolest ili hirurškog liječenja Kronove bolesti.
Kod šezdeset osam procenata (21/31) pacijenata liječenih infliksimabom u
dozi od 5 mg/kg postignut je klinički odgovor u odnosu na 26% (8/31)
pacijenata koji su primali placebo (p = 0,002). Medijana vremena do
pojave kliničkog odgovora kod pacijenata koji su primali infliksimab
iznosila je 2 nedjelje. Medijana trajanje odgovora bila je 12 nedjelja.
Pored toga, zatvaranje svih fistula ostvareno je kod 55% pacijenata koji
su primali infliksimab u poređenju sa 13% pacijenata koji su primali
placebo (p = 0,001).
Terapija održavanja kod fistulizirajuće aktivne Kronove bolesti
Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba kod pacijenata sa
fistulizirajućom Kronovom bolešću ispitivana je u jednogodišnjoj
kliničkoj studiji (ACCENT II). Ukupno 306 pacijenata primilo je 3 doze
infliksimaba od po 5 mg/kg u 0 ,2. i 6. nedjelji. Na početku studije,
87% pacijenata imalo je perianalne fistule, 14% je imalo abdominalne
fistule, a 9% je imalo rektovaginalne fistule. Medijana CDAI skora bila
je 180. U 14. nedjelji procijenjen je klinički odgovor 282 pacijenta
koji su randomizovani da do 46. nedjelje primaju ili placebo ili dozu od
5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja.
Pacijenti kod kojih je došlo do odgovora u 14. nedjelji (195/282)
analizirani su za primarni parametar praćenja, koji je definisan kao
vrijeme od randomizacije do gubitka odgovora (vidjeti Tabelu 7).
Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno poslije 6.
nedjelje.
Tabela 7
Dejstva na stopu odgovora, podaci iz studije ACCENT II
(pacijenti koji su ostvarili odgovor u 14. nedjelji)
+:---------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | ACCENT II (pacijenti koji su ostvarili odgovor u 14. |
| | nedjelji) |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Terapija | Terapija | p-vrijednost |
| | održavanja | održavanja | |
| | placebom | infliksimabom | |
| | | | |
| | (n=99) | (5 mg/kg) | |
| | | | |
| | | (n=96) | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana vremena do | 14 nedjelja | > 40 nedjelja | < 0.001 |
| gubitka odgovora u periodu | | | |
| do 54. nedjelje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 54. nedjelja | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odgovor fistula (%) a | 23.5 | 46.2 | 0.001 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kompletni odgovor fistula | 19.4 | 36.3 | 0.009 |
| (%) b | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Smanjenje početnog broja fistula iz kojih se cijedi sadržaj za ≥ 50% tokom perioda |
| od ≥4 nedjelje |
| |
| ^(b) Odsustvo bilo kojih fistula iz kojih se cijedi sadržaj |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Počevši od 22. nedjelje, pacijenti koji su inicijalno odgovorili na
terapiju, ali kod kojih se klinički odgovor kasnije izgubio, mogli su da
pređu na aktivno ponovno liječenje svakih 8 nedjelja, dozom infliksimaba
koja je bila za 5 mg/kg veća od one koju su primali posle randomizacije.
Među pacijentima koji su prvo primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg, a
zatim se posle 22. nedjelje prebacili na drugu dozu zbog prestanka
efekta terapije na fistule, njih 57% (12/21) je reagovalo na ponovnu
primjenu infliksimaba u dozi od 10 mg/kg svakih 8 nedjelja.
Nije bilo značajne razlike između placeba i infliksimaba s obzirom na
procenat pacijenata kod kojih su fistule ostale zatvorene do kraja 54.
nedjelje, s obzirom na simptome kao što su proktalgija, apscesi i
infekcije mokraćnih puteva, ili u broju novonastalih fistula tokom
liječenja.
Terapija održavanja infliksimabom svakih 8 nedjelja značajno je smanjila
broj hospitalizacija i operacija vezanih za bolest u poređenju sa
placebom. Štaviše, primijećeno je smanjenje upotrebe kortikosteroida i
poboljšanje kvaliteta života.
Ulcerozni kolitis kod odraslih pacijenata
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba procijenjeni su u dve (ACT 1 i ACT
2) randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane kliničke
studije kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim
ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6 do 12; podrezultat endoskopije 2)
koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju
[oralne kortikosteriode, aminosalicilate i/ili imunomodulatore (6-MP,
AZA)]. Bila je dozvoljena istovremena upotreba stabilnih doza oralnih
aminosalicilata, kortikosterioda i/ili imunomodulatora. U obje studije,
pacijenti su bili randomizovani tako da su primali ili placebo ili 5
mg/kg infliksimaba ili 10 mg/kg infliksimaba i to u 0, 2, 6, 14 i 22.
nedjelji, a u ACT 1 studiji i još u 30, 38 i 46. nedjelji. Postepeno
smanjenje doze kortikosteroida bilo je dozvoljeno poslije 8. nedjelje.
Tabela 8
Dejstva na klinički odgovor, kliničku remisiju i zacjeljenje mukoze u 8.
i 30. nedjelji
Kombinovani podaci iz ACT 1 i ACT 2.
+-----------------------+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| | Placebo | Infliksimab |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 5 mg/kg | 10 mg/kg | Kombinovani |
| | | | | podaci |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procenat ispitanika u kliničkoj remisiji i održanoj remisiji |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procenat ispitanika sa zacjeljenjem mukoze |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Broj randomizovanih | 244 | 242 | 242 | 484 |
| ispitanika | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procenat ispitanika sa kliničkim odgovorom i održanim kliničkim odgovorom |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički odgovor u 8. | 33.2% | 66.9% | 65.3% | 66.1% |
| nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički odgovor u | 27.9% | 49.6% | 55.4% | 52.5% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Održani odgovor | 19.3% | 45.0% | 49.6% | 47.3% |
| | | | | |
| (klinički odgovor i u | | | | |
| | | | | |
| 8. i u 30. | | | | |
| nedjelji)^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija u | 10.2% | 36.4% | 29.8% | 33.1% |
| 8. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija u | 13.1% | 29.8% | 36.4% | 33.1% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Održiva remisija | 5.3% | 19.0% | 24.4% | 21.7% |
| | | | | |
| (u remisiji i u | | | | |
| | | | | |
| 8. i u 30. | | | | |
| nedjelji)^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zacjeljenje mukoze u | 32.4% | 61.2% | 60.3% | 60.7% |
| 8. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zacjeljenje mukoze u | 27.5% | 48.3% | 52.9% | 50.6% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a:) p < 0,001 za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Efikasnost infliksimaba do 54. nedjelje procjenjena je u okviru studije
ACT 1.
U 54. nedjelji, 44,9% pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe imalo
je klinički odgovor u poređenju sa 19,8% pacijenata iz placebo grupe
(p<0,001). Kod pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe u 54.
nedjelji zabilježen je veći udeo pacijenata u kliničkoj remisiji nego u
grupi koja je primala placebo (34,6% naspram 16,5%, p < 0,001), kao i
veći udeo pacijenata kod kojih je došlo do zacjeljenja mukoze (46,1%
liječenih infliksimabom u odnosu na 18,2% pacijenata koji su primali
placebo, p < 0,001). Udeli pacijenata sa održivim terapijskim odgovorom
i održivom remisijom u 54. nedjelji bili su veći u kombinovanoj
infliksimab grupi nego u placebo grupi (37,9% naspram 14,0%, p<0,001; i
20,2% u odnosu na 6,6%, p<0,001).
Veći udeo pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe mogao je da
prekine upotrebu kortikosterioda pri čemu je ostao u kliničkoj remisiji
u poređenju sa placebo grupom, kako u 30. nedjelji (22,3% u odnosu na
7,2%, p < 0,001, podaci dobijeni iz ACT 1 & ACT 2), tako i u 54.
nedjelji (21,0% u odnosu na 8,9%, p=0,022, ACT1 podaci).
Zbirni podaci iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih nastavaka, analizirani
od početka do kraja 54. nedjelje, pokazali su da je pri liječenju
infliksimabom smanjen broj hospitalizacija kao i hirurških intervencija
vezanih za ulcerozni kolitis. Broj hospitalizacija vezanih za ulcerozni
kolitis bio je znatno manji u terapijskoj grupi koja je primala
infliksimab u dozi od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg u odnosu na grupu koja je
primala placebo (prosečan broj hospitalizacija na 100 pacijent-godina:
21 odnosno 19 u odnosu na 40 u placebo grupi; p=0,019, odnosno p=0,007).
Broj hirurških intervencija vezanih za ulcerozni kolitis takođe je bio
manji u grupama koje su primale dozu infliksimaba od 5 mg/kg odnosno 10
mg/kg u odnosu na grupu koja je primala placebo (prosječan broj
hirurških intervencija na 100 pacijent-godina: 22 odnosno 19 u odnosu na
34; p=0,145 odnosno p=0,022).
Udeo ispitanika kod kojih je urađena kolektomija u bilo kom trenutku u
periodu od 54 nedjelje posle prve infuzije ispitivanog lijeka,
prikupljen je i grupisan sa podacima iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih
nastavaka. Manji broj ispitanika je bio podvrgnut kolektomiji u grupi
koja je primala infliksimab od 5 mg/kg (28/242 ili 11.6% [N.S.]) i grupi
koja je primala infliksimab od 10 mg/kg (18/242 ili 7.4% [p=0.011]) nego
u placebo grupi (36/244; 14.8%).
Smanjenje učestalosti kolektomije takođe je ispitano u jednoj drugoj
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (C0168Y06) na
hospitalizovanim pacijentima (n= 45) sa umjerenim do teškim aktivnim
ulceroznim kolitisom koji nisu reagovali na intravenske kortikosteriode
i koji su stoga bili pod većim rizikom od kolektomije. Značajno manji
broj kolektomija se javio u roku od 3 mjeseca poslije infuzije
ispitivanog lijeka kod pacijenata koji su primili jednu dozu
infliksimaba od 5 mg/kg u poređenju sa pacijentima koji su primili
placebo (29,2% u odnosu na 66,7%, p=0,017).
U ACT 1 i ACT 2 studijama, infliksimab je poboljšao kvalitet života, što
je potvrđeno statistički značajnim poboljšanjem, kako na osnovu IBDQ –
upitnika vezanim za konkretnu bolest, tako i na osnovu SF-36 – opšteg
kratkog upitnika od 36 stavki.
Ankilozirajući spondilitis kod odraslih pacijenata
Efikasnost i bezbjednost infliksimaba procijenjeni su u dvije
multicentrične, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije kod
pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (rezultat na Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skali ≥4 i bol u
kičmi ≥4 na skali od 1-10).
U prvoj studiji (P01522), sa tromjesečnom dvostruko slijepom fazom, 70
pacijenata primalo je ili infliksimab od 5 mg/kg ili placebo u 0, 2, 6.
nedjelji (35 pacijenata u svakoj grupi). U 12. nedjelji pacijenti koji
su primali placebo su prebačeni na infliksimab od 5 mg/kg svakih 6
nedjelja do 54. nedjelje. Poslije prve godine studije, 53 pacijenata
nastavilo je da učestvuje u produžetku studije otvorenog tipa do 102.
nedjelje.
U drugoj kliničkoj studiji (ASSERT), 279 pacijenata je randomizovano u
grupe koje su primale ili placebo (Grupa 1, n=78) ili 5 mg/kg
infliksimab (Grupa 2, n=201) u 0, 2 i 6. nedjelji, a zatim svakih 6
nedjelja do ukupno 24 nedjelje. Poslije toga su svi ispitanici nastavili
da primaju infliksimab svakih 6 nedjelja do ukupno 96. nedjelje. Grupa 1
primala je 5 mg/kg infliksimaba. U grupi 2, počev od infuzije u 36.
nedjelji, pacijenti koji su imali BASDAI ≥ 3 u dva uzastopna pregleda,
primali su 7,5 mg/kg infliksimaba svakih 6 nedjelja do 96. nedjelje.
U ASSERT studiji, primijećeno je poboljšanje znakova i simptoma već u 2.
nedjelji. U 24. nedjelji, broj pacijenata kod kojih se pojavio ASAS 20
klinički odgovor bio je 15/78 (19%) u placebo grupi i 123/201 (61%) u 5
mg/kg infliksimab grupi (p<0,001). 95 ispitanika iz grupe 2 je nastavilo
da prima infliksimab u dozi od 5 mg/kg svakih 6 nedjelja. U 102.
nedjelji, bilo je 80 ispitanika koji su i dalje primali infliksimab
terapiju i među njima 71 (89%) su imali ASAS 20 klinički odgovor.
U P01522 studiji, takođe je primijećeno poboljšanje znakova i simptoma
već u 2. nedjelji. U 12. nedjelji, broj pacijenata koji su imali BASDAI
50 klinički odgovor bio je 3/35 (9%) u placebo grupi, i 20/35 (57%) u
grupi koja je primala infliksimab u dozi od 5 mg/kg (p<0,01). 53
ispitanika su nastavili da primaju infliksimab u dozi od 5 mg/kg svakih
6 nedjelja. U 102. nedjelji, bilo je 49 ispitanika koji su i dalje
primali infliksimab terapiju i među njima 30 (61%) su imali BASDAI 50
klinički odgovor.
U obje studije takođe je došlo do značajnog poboljšanja fizičke funkcije
i kvaliteta života mjereno na osnovu BASFI i SF-36 skale fizičkih
komponenti.
Psorijazni artritis kod odraslih pacijenata
Efikasnost i bezbjednost primjene infliksimaba procjenjivani su u dvije
multicentrične, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije na
pacijentima sa aktivnim psorijaznim artritisom.
U prvoj kliničkoj studiji (IMPACT), efikasnost i bezbjednost
infliksimaba ispitivani su na 104 pacijenata sa aktivnim
poliartikularnim psorijaznim artritisom. U toku dvostruko slijepe faze
koja je trajala 16 nedjelja, pacijenti su primali ili 5 mg/kg
infliksimaba ili placebo u 0, 2, 6., i 14. nedjelji (52 pacijenta u
svakoj grupi). Počevši od 16. nedjelje, pacijenti koji su primali
placebo su prebačeni na infliksimab i svi pacijenti su poslije toga
primali 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja do 46. nedjelje. Poslije
prve godine ove studije, 78 pacijenata nastavilo je da učestvuje u
produžetku studije otvorenog tipa do 98. nedjelje.
U drugoj kliničkoj studiji (IMPACT 2), efikasnost i bezbjednost
infliksimaba ispitivani su na 200 pacijenata sa aktivnim psorijaznim
artritisom (≥ 5 otečenih zglobova i ≥ 5 bolnih zglobova). Četrdeset šest
procenata pacijenata nastavilo je da prima stabilne doze metotreksata (≤
25 mg/nedjelja). U toku dvostruko slijepe faze koja je trajala 24
nedjelje, pacijenti su primali ili 5 mg/kg infliksimaba ili placebo u 0,
2, 6, 14. i 22. nedjelji (100 pacijenata u svakoj grupi). U 16.
nedjelji, 47 pacijenata koji su primali placebo sa < 10% poboljšanja u
odnosu na početan broj otečenih i osetljivih zglobova prebačeni su na
uvodnu terapiju infliksimabom (rani prelazak). U 24. nedjelji, svi
pacijenti koji su primali placebo prebačeni su na uvodnu terapiju
infliksimabom. Svi pacijenti su nastavili da primaju lijek do 46.
nedjelje.
Ključni rezultati efikasnosti u studijama IMPACT i IMPACT 2 prikazani su
u Tabeli 9 u nastavku:
Tabela 9
Dejstvo na ACR i PASI u studijama IMPACT i IMPACT 2
+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| | IMPACT | IMPACT 2* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Placebo (16. | Infliksimab | Infliksimab | Placebo | Infliksimab | Infliksimab |
| | nedjelja) | (16. nedjelja) | | | (24. nedjelja) | |
| | | | (98. nedjelja) | (24. nedjelja) | | (54. nedjelja) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Randomizovani | 52 | 52 | N/A^(a) | 100 | 100 | 100 |
| pacijenti | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR reakcija | | | | | | |
| | | | | | | |
| (% pacijenata) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | 52 | 52 | 78 | 100 | 100 | 100 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 20 odgovor* | 5(10%) | 34 (65%) | 48 (62%) | 16 (16%) | 54 (54%) | 53 (53%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 50 odgovor* | 0(0%) | 24 (46%) | 35 (45%) | 4 (4%) | 41(41%) | 33 (33%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 70 odgovor* | 0(0%) | 15 (29%) | 27 (35%) | 2 (2%) | 27 (27%) | 20 (20%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| (% | | | | | | |
| pacijenata)^(b) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | | | | 87 | 83 | 82 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI 75 odgovor | | | | 1 (1%) | 50 (60%) | 40 (48.8%) |
| ** | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| * ITT-analiza gde su pacijenti sa nedostajućim podacima klasifikovani kao pacijenti kod kojih se nije javio odgovor |
| |
| ^(a) Podaci za 98. nedjelju iz studije IMPACT uključuju kombinovane placebo pacijente koji su prešli na aktivni lijek i |
| infliksimab pacijente koji su ušli u produžetak studije otvorenog tipa. |
| |
| ^(b) Na osnovu pacijenata sa PASI ≥ 2.5 na početku studije IMPACT, i pacijenata sa ≥ 3% BSA kože zahvaćene psorijazom na |
| početku studije IMPACT 2 |
| |
| ** PASI 75 odgovor u IMPACT studiji nije uključena zbog malog N; p < 0,001 za infliksimab u odnosu na placebo u 24. |
| nedjelji u IMPACT 2 studiji. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U studijama IMPACT i IMPACT 2, klinički odgovor primijećen je već u 2.
nedjelji i održavan je do 98. u studiji IMPACT, odnosno, do 54. nedjelje
u studiji IMPACT 2. Efikasnost je pokazana sa ili bez istovremene
upotrebe metotreksata. Kod pacijenata koji su primali infliksimab
primjećeno je smanjene vrijednosti parametara periferne aktivnosti koja
je karakteristična za psorijatični artritis (kao što je broj otečenih
zglobova, broj bolnih/osetljivih zglobova, daktilitis i prisustvo
entezopatije).
U studiji IMPACT 2 praćene su radiografske promene zglobova.
Radiografski snimci šaka i stopala načinjeni su na početku studije, u
24. i 54. nedjelji. Infliksimab terapija smanjila je brzinu napredovanja
oštećenja perifernih zglobova u poređenju sa placebo terapijom u 24.
nedjelji, što je bio primarni parametar praćenja mjereno na osnovu
promjene od početnog stanja u ukupnom rezultatu modifikovane vdH-S skale
(prosječni rezultat ± SD bio je 0,82 ± 2,62 u placebo grupi u poređenju
sa -0,70 ± 2,53 u infliksimab grupi; p< 0,001). U infliksimab grupi,
prosječna promjena ukupnog rezultata modifikovane vdH-S skale ostala je
ispod 0 u 54. nedjelji.
Kod pacijenata koji su primali infliksimab došlo je do značajnog
poboljšanja fizičke funkcije procijenjeno na osnovu HAQ. Takođe je došlo
do značajnog poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje, mjereno
na osnovu ukupnog rezultata fizičkih i mentalnih komponenti u SF-36 u
IMPACT 2 studiji.
Psorijaza kod odraslih
Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe studije: SPIRIT i EXPRESS. Pacijenti u
obe studije imali su plak psorijazu (zahvaćenost površine tela, engl.
Body Surface Area [BSA] ≥ 10% i indeks proširenosti i težine psorijaze,
engl. Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12). Primarni parametar
praćenja u obe studije bio je procenat pacijenata kod kojih se postiglo
poboljšanje vrijednosti PASI za ≥ 75% u 10. nedjelji u odnosu na početno
stanje.
U okviru SPIRIT studije procjenjivana je efikasnost uvodne terapije
infliksimabom kod 249 pacijenata sa plak psorijazom koji su prethodno
liječeni PUVA ili sistemskom terapijom. Pacijenti su primali infuzije
infliksimaba u dozi od 3 mg/kg odnosno 5 mg/kg ili placeba u 0, 2. i 6.
nedjelji. Pacijenti koji su prema opštoj procjeni ljekara (engl.
Physician Global Assessment, PGA) imali ≥ 3 boda, zadovoljili su
kriterijume da još jednom prime istu infuziju u 26. nedjelji.
U okviru SPIRIT studije, udio pacijenata koji su ostvarili PASI 75 u 10.
nedjelji bio je 71,7% u 3 mg/kg infliksimab grupi, 8,.9% u 5 mg/kg
infliksimab grupi i 5.9% u placebo grupi (p < 0,001). Do 26. nedjelje,
dvadeset nedjelja poslije posljednje doze uvodne terapije, 30%
pacijenata u 5 mg/kg grupi i 13,8% pacijenata u 3mg/kg grupi bili su
pacijenti koji su ostvarili reakciju PASI 75. Između 6. i 26. nedjelje,
simptomi psorijaze postepeno su se vratili u medijanu vremena recidiva
bolesti od > 20 nedjelja. Nije primijećeno ponovno javljanje simptoma.
U okviru EXPRESS studije procjenjivana je efikasnost uvodne terapije i
terapije održavanja infliksimabom kod 378 pacijenata sa plak psorijazom.
Pacijenti su primali 5 mg/kg infliksimab ili placebo infuzije u 0, 2. i
6. nedjelji, a poslije toga terapiju održavanja svakih 8 nedjelja do 22.
nedjelje u placebo grupi i do 46. nedjelje u infliksimab grupi. U 24.
nedjelji, placebo grupa prebačena je na uvodnu terapiju infliksimabom (5
mg/kg), a zatim na terapiju održavanja infliksimabom (5 mg/kg).
Psorijaza noktiju procijenjena je primjenom Indeksa težine psorijaze
noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Prije toga, 71,4%
pacijenata je primilo terapiju PUVA, metotreksat, ciklosporin ili
acitretin, premda nisu svi nužno bili rezistentni na terapiju. Ključni
rezultati prikazani su u Tabeli 10. Kod ispitanika koji su primali
infliksimab, značajni PASI 50 odgovori bili su očigledni pri prvoj
posjeti ljekaru (2. nedjelja), a PASI 75 odgovori pri drugoj posjeti
ljekaru (6. nedjelja). Efikasnost je bila slična u podgrupi pacijenata
koji su prethodno bili izloženi sistemskim terapijama, u poređenju sa
ukupnom populacijom studije.
Tabela 10
Pregled PASI odgovora, PGA odgovora i procenat pacijenata sa oporavkom
svih noktiju u 10, 24. i 50. nedjelji, EXPRESS.
+:------------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Placebo → Infliksimab | Infliksimab |
| | | |
| | 5 mg/kg (u 24. | 5 mg/kg |
| | nedjelji) | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 10. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 77 | 301 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 1 (1.3%) | 172 (57.1%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 2 (2.6%) | 242 (80.4%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 6 (7.8%) | 274 (91.0%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0) ili minimalan (1) | 3 (3.9%) | 242 (82.9%)^(ab) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0), minimalan (1) ili | 14 (18.2%) | 275 (94.2%)^(ab) |
| blag (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 77 | 276 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 1 (1.3%) | 161 (58.3%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 3 (3.9%) | 227 (82.2%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 5 (6.5%) | 248 (89.9%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0) ili minimalan (1) | 2 (2.6%) | 203 (73.6%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0), minimalan (1) ili | 15 (19.5%) | 246 (89.1%)^(a) |
| blag (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 68 | 281 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 34 (50.0%) | 127 (45.2%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 52 (76.5%) | 170 (60.5%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 61 (89.7%) | 193 (68.7%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0) ili minimalan (1) | 46 (67.6%) | 149 (53.0%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0), minimalan (1) ili | 59 (86.8%) | 189 (67.3%) |
| blag (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svi nokti oporavljeni (bez psorijatičnih | | |
| promjena)^(c) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 10. nedjelja | 1/65(1.5%) | 16/235 (6.8% ) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 3/65 (4.6%) | 58/223 (26,0%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50. nedjelja | 27/64 (42.2%) | 92/226 (40.7%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) p < 0.001, za svaku grupu koja je primala infliksimab terapiju u odnosu na kontrolnu |
| grupu |
| |
| ^(b) n = 292 |
| |
| ^(c) Analiza je bila zasnovana na ispitanicima koji su na početku imali psorijazu noktiju |
| (81,8% pacijenata). Srednji rezultati NAPSI skale na početku bili su 4,6 u infliksimab grupi |
| i 4,3 u placebo grupi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Značajno poboljšanje u odnosu na početno stanje pokazalo se i u upitniku
DLQI (p < 0,001) i u rezultatima fizičkih i mentalnih komponenti prema
SF 36 upitniku (p < 0,001 za svaku komponentu koja je poređena).
Pedijatrijska populacija
Kronova bolest kod djece (6 do17 godina)
U okviru REACH studije, 112 pacijenata (6 do 17 godina, medijana 13,0
godina) sa umjerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću (medijana
pedijatrijskog CDAI bila je 40) i sa neadekvatnom reakcijom na
konvencionalne terapije primilo je 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2., i 6.
nedjelji. Svi pacijenti su morali da primaju stabilne doze 6-MP, AZA ili
MTX (35% je takođe primalo kortikosteroide na početku terapije).
Pacijenti, za koje je istraživač procijenio da su postigli klinički
odgovor u 10. nedjelji, randomizovani su u dvije grupe. Jedna grupa je
kao terapiju održavanja primala dozu od 5 mg/kg infliksimaba svakih 8
nedjelja, a druga svakih 12 nedjelja. Ukoliko je u toku terapije
održavanja došlo do gubitka odgovora, bio je dozvoljen prelazak na veću
dozu (10 mg/kg) i/ili kraći interval između doza (8 nedjelja). Trideset
dva (32) pedijatrijska pacijenta, za koje je bilo moguće izvršiti
evaluaciju, je prešlo u tu grupu (9 ispitanika u grupi koja je primala
terapiju održavanja svakih 8 nedjelja i 23 ispitanika u grupi koja ju je
primala svakih 12 nedjelja). Dvadeset četvoro od tih pacijenata (75,0%)
ponovo je ostvarilo klinički odgovor poslije prelaska.
Udio ispitanika koji su imali klinički odgovor u 10. nedjelji bio je
88,4% (99/112). Udio ispitanika koji su ostvarili kliničku remisiju u
10. nedjelji bio je 58,9% (66/112).
U 30. nedjelji, udio ispitanika u kliničkoj remisiji bio je veći u grupi
koja je terapiju održavanja primala svakih 8 nedjelja (59,6%, 31/52)
nego u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 12 nedjelja
(35,3%, 18/51; p = 0,013). U 54. nedjelji su navedeni udjeli iznosili
55,8% (29/52) u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 8
nedjelja, odnosno 23,5% (12/51) u grupi koja ju je primala svakih 12
nedjelja (p < 0,001).
Podaci o fistulama dobijeni su iz PCDAI rezultata. Među 22 ispitanika u
obje grupe (održavanje svakih 8 nedjelja i svakih 12 nedjelja) koji su
imali fistule na početku ispitivanja, fistule su bile potpuno zatvorene
kod njih 63,6% (14/22) u 10. nedjelji, kod 59,1% (13/22) u 30. nedjelji,
i kod 68,2% (15/22) pacijenata u 54. nedjelji.
Pored toga, primijećena su statistički i klinički značajna poboljšanja u
kvalitetu života i tjelesnoj visini, kao i značajno smanjenje upotrebe
kortikosteroida u odnosu na početak liječenja.
Ulcerozni koltitis kod djece (6 do 17 godina)
Bezbjednost i efikasnost primjene infliksimaba procjenjivane su u
multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj kliničkoj studiji paralelnog
dizajna (C0168T72) koja je obuhvatala 60 pedijatrijskih pacijenata
uzrasta 6 do 17 godina (medijana 14,5 godina) sa umjerenim do teškim
oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo skor od 6 do 12; podrezultat
endoskopije ≥ 2) i sa neadekvatnim odgovorom na konvencionalnr terapijr.
Na početku studije 53% pacijenata je primalo terapiju imunomodulatorima
(6-MP, AZA i/ili MTX), a 62% pacijenata je primalo kortikosteroide.
Prekid terapije imunomodulatorima i postupno smanjivanje doze
kortikosteroida bili su dozvoljeni poslije 0 nedjelje.
Svi pacijenti su primili uvodni režim od 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i
6. nedjelji. Pacijenti koji nisu odreagovali na infliksimab u 8.
nedjelji (n=15) nisu dalje primali lijek i kod njih je nastavljeno
bezbjednosno praćenje. U 8. nedjelji 45 pacijenata je randomizovano i
primali su 5 mg/kg infliksimaba kao terapiju održavanja na svakih 8,
odnosno 12 nedjelja.
Procenat pacijenata koji su pokazali klinički odgovor u 8. nedjelji je
bio 73,3% (44/60). Klinički odgovor u 8. nedjelji je bio sličan kod
pacijenata koji su na početku studije istovremeno primali terapiju
imunomodulatorima i onih koji nisu. U 8. nedjelji je 33,3% pacijenata
(17/51) bilo u kliničkoj remisiji, mjereno skorom indeksa aktivnosti
pedijatrijskog ulceroznog kolitisa (engl. Paediatric Ulcerative Colitis
Activity Index, PUCAI).
U 54. nedjelji, udeo pacijenata koji su postigli kliničku remisiju
mjereno PUCAI skorom bio je 38% (8/21) u grupi koja je primala terapiju
održavanja na svakih 8 nedjelja i 18% (4/22) u grupi koja je primala
terapiju održavanja svakih 12 nedjelja. Kod pacijenata koji su primali
kortikosteroide na početku studije, udio pacijenata koji su postigli
kliničku remisiju i koji više ne primaju kortikosteroide u 54. nedjelji
bio je 38,5% (5/13) mjereno PUCAI skorom u grupi koja je primala
terapiju održavanja na svakih 8 nedjelja, i 0% (0/13) u grupi koja je
primala terapiju održavanja na svakih 12 nedjelja.
U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta 12 do 17 godina
nego u grupi uzrasta 6 do 11 godina (45/60 naspram 15/60). Iako je broj
pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se donio konačan
zaključak u vezi uticaja uzrasta, procenat pacijenata kod kojih je došlo
do povećanja doze ili kod kojih je prekinuta terapija zbog neadekvatne
efikasnosti je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta.
Ostale pedijatrijske indikacije
Evropska agencija za ljekove ukinula je obavezu da se podnose rezultati
ispitivanja lijeka infliksimab u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis,
psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijazu i Kronovu
bolest (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Jednokratne intravenske infuzije od 1, 3, 5, 10 ili 20 mg/kg
infliksimaba dovele su do povećanja maksimalne koncentracije u serumu
(C_(max)) i površine ispod krive koncentracija-vreme (AUC),
proporcionalno dozi. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
(medijana V_(d) od 3,0 do 4,1 litara) nije zavisila od veličine
primijenjene doze i ukazuje na to da se infliksimab prevashodno
distribuira u vaskularnom prostoru. Nije primijećena zavisnost
farmakokinetike od vremena. Putevi eliminacije infliksimaba nisu
opisani. Neizmijenjen infliksimab nije pronađen u urinu. Nisu
primijećene veće razlike u eliminaciji ili volumenu distribucije koje su
vezane za starosnu dob ili tjelesnu masu kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom. Farmakokinetika infliksimaba kod starijih pacijenata nije
istraživana. Nisu vršene studije na pacijentima sa oboljenjem jetre ili
bubrega.
Kod pojedinačnih doza od 3, 5 ili 10 mg/kg, medijana C_(max) vrijednosti
bile su 77, 118 odnosno 277 mikrograma/mL. Medijana terminalnog
poluvremena eliminacije pri ovim dozama bio je u opsegu od 8 do
9,5 dana. Kod većine pacijenata, infliksimab se mogao pronaći u serumu
najmanje 8 nedjelja poslije preporučene pojedinačne doze od 5 mg/kg kod
pacijenata sa Kronovom bolešću i doze održavanja kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom od 3 mg/kg svakih 8 nedjelja.
Ponovljena primjena infliksimaba (5 mg/kg 0, 2. i 6. nedjelji kod
fistulizirajuće Kronove bolesti, 3 ili 10 mg/kg svakih 4 ili 8 nedjelja
kod reumatoidnog artritisa) dovela je do blage akumulacije infliksimaba
u serumu poslije druge doze. Nije primijećena dalja klinički relevantna
kumulacija lijeka. Kod većine pacijenata sa fistulizirajućom Kronovom
bolešću, infliksimab je pronađen u serumu tokom 12 nedjelja (opseg
4‑28 nedjelja) poslije davanje terapije.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na podacima dobijenim kod
pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N=60), Kronovom bolešću (N=112),
juvenilnim reumatoidnim artritisom (N=117) i Kavasakijevom bolešću
(N=16) sa sveukupnim opsegom uzrasta od 2 mjeseca do 17 godina, ukazala
je da je izloženost infliksimabu nelinearno zavisna od tjelesne mase.
Poslije primjene 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja, predviđena
medijana izloženosti infliksimabu u stanjuravnoteže (površina ispod
krive koncentracija-vrijeme u stanju ravnoteže - PIK_(SS)) kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina je bila približno 20%
manja nego predviđena izloženost u stanju ravnoteže kod odraslih. Za
medijanu PIK_(SS) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do
manje od 6 godina, predviđena je vrijednost za približno 40% manja nego
kod odraslih pacijenata, iako je broj pacijenata na kojem se zasniva ta
procjena ograničen.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Infliksimab nema unakrsnu reaktivnost sa TNF_(α) drugih vrsta osim sa
TNF_(α) ljudi i šimpanzi. Iz tog razloga, konvencionalni pretklinički
podaci o bezbjednosti infliksimaba su ograničeni. U studiji o razvojnoj
toksičnosti koja je sprovedena na miševima primjenom analognog
antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF_(α) kod
miša, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili
teratogenosti. U studiji plodnosti i opšte reproduktivne funkcije, broj
skotnih miševa bio je smanjen poslije primjene istog analognog
antitijela. Nepoznato je da li je taj nalaz rezultat dejstva na mužjake
i/ili ženke. U 6-mjesečnoj studiji toksičnosti ponovljenih doza na
miševima, primjenom istog analognog antitijela na mišji TNF_(α)
primijećene su kristalne naslage na kapsuli sočiva kod nekih od mužjaka
koji su primali terapiju. Nisu vršeni posebni oftalmološki pregledi
pacijenata da bi se istražio značaj ovog nalaza kod ljudi.
Nisu vršene dugoročne studije da bi se procijenio kancerogeni potencijal
infliksimaba. U studijama na miševima sa deficijencijom TNF_(α) nije
pokazana povećana pojava tumora nakon izloženosti poznatim inicijatorima
i/ili promoterima tumora.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Polisorbat 80
Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat
Dinatrijum fosfat dihidrat
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije mješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije rekonstitucije:
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: pet (5) godina ukoliko se čuva na
temperaturi od 2°C do 8°C.
Lijek Inflectra se može čuvati na temperaturi do najviše 25°C tokom
jednokratnog perioda do 6 mjeseci, ali ne izvan originalnog roka
upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti napisan na kutiji lijeka. Nakon
što se izvadi iz frižidera, lijek Inflectra se ne smije vratiti u
frižider zbog čuvanja.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaženja:
Fizičko-hemijska stabilnost razblaženog rastvora pokazana je za 60 dana
na temperaturi od 2°C do 8°C i za dodatnih 24 sata na temperaturi od
25°C nakon što se razblaženi rastvor izvadi iz frižidera.
Sa mikrobiološke tačke gledišta infuzioni rastvor upotrebiti odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe
su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi
od 2 do 8°C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u
kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Za uslove čuvanja na temperaturi do 25°C prije rekonstitucije, vidjeti
dio 6.3.
Za uslove čuvanja posle rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 ml (od
borosilikatnog stakla tipa I), zatvorena čepom od butil gume,
aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
bočica lijeka Inflectra i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
1. Potrebno je da se izračuna doza i broj bočica lijeka Inflectra.
Jedna bočica lijeka Inflectra sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno
je izračunati ukupnu zapreminu potrebnog rekonstituisanog rastvora
lijeka Inflectra.
2. U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu lijeka
Inflectra sa 10 ml vode za injekciju, koristeći špric sa iglom
promjera 21 (0,8 mm) ili užom. Ukloniti poklopac sa bočice i
obrisati vrh tupferom natopljenim sa 70% alkoholom. Ubaciti iglu u
bočicu kroz centar gumenog zatvarača i ubrizgati vodu za injekciju
prema staklenom zidu bočice. Pažljivo lagano promiješati bočicu sa
rastvorom rotirajućim pokretom kako bi se prašak rastvorio.
Izbjegavajte dugotrajno ili snažno miješanje. NEMOJTE MUĆKATI
BOČICU. Moguće je stvaranje pjene u rastvoru posle rekonstitucije.
Ostavite da rekonstituisani rastvor odstoji 5 minuta. Provjerite da
li je rastvor bezbojan do svijetložute boje i opalescentan. U
rastvoru može da se razvije nekoliko malih prozirnih čestica, budući
da je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ukoliko se u
rastvoru nalaze neprozirne čestice, ili bilo kakve druge strane
čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.
3. Potrebni volumen rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra treba
razblažiti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za
infuziju do ukupnog volumena od 250 ml. Nemojte razblaživati
rekonstituisani rastvor lijeka Inflectra sa nekim drugim
rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što ćete iz staklene
bočice ili kese za infuziju od 250 ml, ispustiti količinu rastvora
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za infuziju koja je jednaka količini
rekonstituisanog lijeka Inflectra. Polako dodajte ukupnu količinu
rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra u bocu ili kesu za
infuziju od 250 ml. Lagano promiješajte. Za zapremine veće od 250 ml
može se upotrijebiti ili veća kesa za infuziju (npr. od 500 ml,
1000 ml) ili nekoliko kesa za infuziju od 250 ml, da bi se osiguralo
da koncentracija rastvora za infuziju neće prelaziti 4 mg/ml.
Ukoliko se čuva u frižideru posle rekonstitucije i razblaženja,
rastvor za infuziju treba da dostigne sobnu temperaturu do 25°C u
roku od 3 sata prije koraka 4. koraka (infuzija). Čuvanje duže od 24
sata na temperaturi od 2°C do 8°C odnosi se samo na pripremu lijeka
Inflectra u kesi za infuziju.
4. Rastvor za infuziju treba dati u periodu koji ne može biti manji od
preporučenog vremena za infuziju (vidjeti dio 4.2). Koristiti samo
set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji
slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje).
Budući da ne sadrži konzervans, preporučuje se da rastvor za
infuziju počne da se daje što je moguće prije i u roku od 3 sata
posle rekonstitucije i razblaženja. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i
ne smiju biti duži od 24h na 2-8°C, osim ukoliko se
rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u kontrolisanim i validiranim
aseptičkim uslovima. Bilo koja neiskorišćena količina lijeka se ne
smije čuvati za ponovnu upotrebu.
5. Potrebno je izvršiti vizuelnu kontrolu lijeka Inflectra da bi se
utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije prije davanja infuzije.
Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice,
druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.
6. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1652 - 3339
9. DATUM PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.02.2017. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 04.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine
1. NAZIV LIJEKA
Inflectra, 100 mg, prašak za koncentrat za rastvor za infuziju
INN: infliksimab
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna bočica sadrži 100 mg infliksimaba. Posle rekonstitucije, jedan ml
sadrži 10 mg infliksimaba.
Infliksimab je himerno ljudsko-mišje IgG1 monoklonsko antitijelo
proizvedeno u ćelijama mišjeg hibridoma, tehnologijom rekombinantne DNK.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za koncentrat za rastvor za infuziju.
Prašak je bijeli čvrsti liofilizat.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Reumatoidni artritis
Lijek Inflectra, u kombinaciji sa metotreksatom, je indikovan za
smanjenja znakova i simptoma, kao i za poboljšanje fizičkih funkcija
kod:
- odraslih pacijenata sa aktivnom bolešću čiji odgovor na antireumatske
ljekove koji modifikuju tok bolesti (engl. disease-modifying
antirheumatic drugs, DMARD), uključujući metotreksat, nije bio
odgovarajući.
- odraslih pacijenata sa teškom, aktivnom i progresivnom bolešću, koji
prethodno nisu bili liječeni metotreksatom ili drugim antireumatskim
ljekovima koji modifikuju tok bolesti (DMARD).
Kod ovih pacijenata, rendgenskim snimcima je pokazano smanjenje brzine
progresije oštećenja zglobova (vidjeti dio 5.1).
Kronova bolest kod odraslih
Lijek Inflectra je indikovan za:
- liječenje umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti kod
odraslih pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću
terapiju kortikosteroidom i/ili imunosupresivom; ili koji ne podnose
ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za njih;
- liječenje fistuloznog oblika aktivne Kronove bolesti kod odraslih
pacijenata koji nisu odreagovali na potpunu i odgovarajuću
konvencionalnu terapiju (uključujući antibiotike, drenažu i
imunosupresivnu terapiju).
Kronova bolest kod djece
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog oblika aktivne Kronove
bolesti kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina, koji nisu
odreagovali na konvencionalnu terapiju, uključujući kortikosteroid,
imunomodulator i primarnu nutritivnu terapiju; ili koji ne podnose takve
vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske kontraindikacije za
njih. Infliksimab je ispitivan samo u kombinaciji sa konvencionalnom
imunosupresivnom terapijom.
Ulcerozni kolitis
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje umjerenog do teškog oblika
aktivnog ulceroznog kolitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na
odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju uključujući
kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin (AZA), ili koji
ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje medicinske
kontraindikacije za njih.
Ulcerozni kolitis kod pedijatrijskih pacijenata
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog oblika aktivnog
ulceroznog kolitisa kod djece i adolescenata uzrasta od 6 do 17 godina,
koji nisu na odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju,
uključujući kortikosteroide i 6-merkaptopurin (6-MP) ili azatioprin
(AZA), ili koji ne podnose takve vrste terapija ili kod kojih postoje
medicinske kontraindikacije za njih.
Ankilozirajući spondilitis
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje teškog, aktivnog
ankilozirajućeg spondilitisa kod odraslih pacijenata koji nisu na
odgovarajući način odreagovali na konvencionalnu terapiju.
Psorijatični artritis
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje aktivnog i progresivnog
psorijatičnog artritisa kod odraslih pacijenata kod kojih odgovor na
prethodno liječenje antireumatskim ljekovima koji modifikuju tok bolesti
(DMARD) nije bio odgovarajući.
Lijek Inflectra treba primjenjivati:
- u kombinaciji sa metotreksatom
- ili samostalno kod pacijenata koji ne podnose metotreksat ili je kod
njih metotreksat kontraindikovan.
Pokazano je da infliksimab poboljšava fizičku funkciju kod pacijenata sa
psorijatičnim artritisom i smanjuje brzinu napredovanja oštećenja
perifernih zglobova, što je procijenjeno na osnovu rendgenskih snimaka
kod pacijenata sa poliartikularnim simetričnim podtipovima bolesti
(vidjeti dio 5.1).
Psorijaza
Lijek Inflectra je indikovan za liječenje umjerene do teške plak
psorijaze kod odraslih pacijenata kod kojih je druga sistemska terapija,
uključujući ciklosporin, metotreksat ili psoralen ultraljubičastu A
svetlost (PUVA), neefikasna, kontraindikovana ili je pacijenti ne
podnose (vidjeti dio 5.1).
4.2. Doziranje i način primjene
Liječenje lijekom Inflectra uvodi se i primjenjuje pod kontrolom ljekara
specijalista koji imaju iskustva u postavljanju dijagnoze i liječenju
reumatoidnog artritisa, inflamatornih bolesti crijeva, ankilozirajućeg
spondilitisa, psorijatičnog artritisa ili psorijaze. Lijek Inflectra
treba primjenjivati intravenski. Infuziju lijeka Inflectra treba da
primjenjuju osposobljeni zdravstveni radnici koji su obučeni da
prepoznaju bilo koji problem u vezi sa infuzijom. Pacijentima koji
primaju lijek Inflectra treba dati Uputstvo za lijek i
Karticu - podsjetnik za pacijenta.
U toku liječenja lijekom Inflectra, treba prilagoditi istovremenu
terapiju drugim ljekovima, npr. kortikosteriodima i imunosupresivima.
Doziranje
Odrasli (≥ 18 godina)
Reumatoidni artritis
Doza od 3 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 3 mg/kg u 2. i 6. nedjelji posle prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.
Lijek Inflectra se mora davati istovremeno sa metotreksatom.
Dostupni podaci ukazuju da se klinički odgovor obično postiže u roku od
12 nedjelja liječenja. Ako posle tog perioda odgovor pacijenta na
terapiju više nije odgovarajući ili je pacijent prestao da reaguje, može
se razmotriti postepeno povećanje doze za oko 1,5 mg/kg do maksimalne
doze od 7,5 mg/kg na svakih 8 nedjelja. Alternativno, može se razmotriti
primjena doze od 3 mg/kg na svake 4 nedjelje. Ukoliko se postigne
odgovarajući odgovor, treba nastaviti liječenje odabranom dozom i
učestalošću primjene. Dalji nastavak liječenja treba pažljivo razmotriti
kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o koristi terapije u toku
prvih 12 nedjelja liječenja ili poslije korekcije doze.
Umjereno do izrazito aktivna Kronova bolest
Doza od 5 mg/kg se daje u vidu intravenske infuzije, a zatim se 2
nedjelje posle prve infuzije daje dodatna infuzija u dozi od 5mg/kg.
Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju posle 2 doze, ne treba
nastavljati liječenje infliksimabom. Dostupni podaci ne podržavaju
nastavak liječenja infliksimabom kod pacijenata koji nisu reagovali na
terapiju u roku od 6 nedjelja poslije početne infuzije.
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za
nastavak liječenja su:
- terapija održavanja: dodatna infuzija u dozi od 5 mg/kg u 6. nedjelji
polsije početne doze, a posle toga infuzije na svakih 8 nedjelja ili
- ponovna primjena: infuzija u dozi od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave
znaci i simptomi bolesti (vidjeti ″Ponovna primjena″ u tekstu koji
slijedi i dio 4.4).
Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci o pacijentima
koji su inicijalno odreagovali na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom
izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može
ponovo uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Dalji nastavak
terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje
dokazi o koristi terapije posle korekcije doze.
Fistulozna, aktivna Kronova bolest
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, posle čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg 2. i 6. nedjelje posle prve
infuzije. Ukoliko pacijent ne reaguje na terapiju poslije 3 doze, ne
treba nastaviti liječenje infliksimabom.
Kod pacijenata koji su reagovali na terapiju, alternativne strategije za
nastavak liječenja su:
- terapija održavanja: dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg na svakih 8
nedjelja ili
- ponovna primjena: infuzija od 5 mg/kg ukoliko se ponovo jave znaci ili
simptomi bolesti, nakon čega slijede infuzije od 5 mg/kg na svakih 8
nedjelja (vidjeti ‘Ponovna primjena’ u daljem tekstu koji slijedi i
dio 4.4).
Premda ne postoje komparativni podaci, ograničeni podaci kod pacijenata
koji su inicijalno odgovorili na dozu od 5 mg/kg, ali se odgovor potom
izgubio, ukazuju na to da se kod nekih pacijenata povećanjem doze može
ponovo uspostaviti terapijski odgovor (vidjeti dio 5.1). Dalji nastavak
terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje
dokazi o koristi terapijskoe posle korekcije doze.
Iskustvo sa ponovnom primjenom lijeka u slučaju ponovne pojave znakova i
simptoma Kronove bolesti je ograničeno i ne postoje komparativni podaci
o odnosu koristi i rizika alternativnih strategija za nastavak
liječenja.
Ulcerozni kolitis
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje posle prve
infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja posle toga.
Dostupni podaci ukazuju na to da se klinički odgovor obično javlja u
roku od 14 nedjelja liječenja, tj. posle tri doze. Dalji nastavak
terapije treba pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje
dokazi o koristi terapije u toku ovog perioda.
Ankilozirajući spondilitis
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje posle prve
infuzije, a zatim na svakih 6 do 8 nedjelja. Ukoliko pacijent ne
odreaguje na terapiju posle 6 nedjelja (tj. posle 2 doze), ne bi trebalo
nastaviti liječenje infliksimabom.
Psorijatični artritis
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg , 2. i 6. nedjelje poslije
prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja poslije toga.
Psorijaza
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, poslije čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije
prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja posle toga. Ukoliko pacijent
ne odreaguje na terapiju poslije 14 nedjelja (tj. poslije 4 doze), ne bi
trebalo nastaviti liječenje infliksimabom.
Ponovna primjena kod Kronove bolesti i reumatoidnog artritisa
Ukoliko se ponovo pojave znaci i simptomi bolesti, lijek Inflectra se
može ponovno primijeniti u periodu od 16 nedjelja od posljednje
infuzije. U kliničkim ispitivanjima, reakcije kasne preosjetljivosti su
bile povremene i javljale su se nakon što se infliksimab nije
primjenjivao u periodu kraćem od godinu dana (vidjeti djelove 4.4 i
4.8).
Nisu utvrđeni bezbjednost i efikasnost ponovne primjene ako je period u
kojem se infliksimab nije davao duži od 16 nedjelja. To se odnosi i na
pacijente koji imaju Kronovu bolest i na pacijente koji imaju
reumatoidni artritis.
Ponovna primjena kod ulceroznog kolitisa
Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se
daje svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Ponovna primjena kod ankilozirajućeg spondilitisa
Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se
daje svakih 6 do 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Ponovna primjena kod psorijatičnog artritisa
Bezbjednost i efikasnost ponovne primjene nisu utvrđene, osim kada se
daje svakih 8 nedjelja (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Ponovna primjena kod psorijaze
Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primjenu lijeka kod pacijenata sa
psorijazom primjenom jedne doze infliksimaba poslije 20 nedjelja ukazuje
na smanjenu efikasnost i povećanu učestalost blagih do umjerenih
reakcija na infuziju u poređenju sa onima tokom prvobitne primjene
uvodne terapije (vidjeti dio 5.1).
Ograničeno iskustvo vezano za ponovnu primjenu lijeka zbog novog
izbijanja bolesti ponavljanjem uvodnog režima liječenja, ukazuje na veću
incidencu reakcija vezanih za infuziju, uključujući i ozbiljne reakcije,
u poređenju sa terapijom održavanja svakih 8 nedjelja (vidjeti dio 4.8).
Ponovna primjena kod različitih indikacija
Ukoliko se prekine terapija održavanja, a postoji potreba da se
liječenje ponovo započne, ne preporučuje se ponavljanje uvodnog režima
liječenja (vidjeti dio 4.8). U takvim slučajevima, treba započeti
terapiju davanjem jedne doze infliksimaba, a zatim nastaviti sa dozama
održavanja, prema gore opisanim preporukama.
Posebne populacije
Stariji pacijenti
Nisu sprovedena posebna ispitivanja infliksimaba kod starijih
pacijenata. U kliničkim ispitivanjima nisu primijećene značajnije
razlike u klirensu ili volumenu distribucije vezane za starost. Nije
potrebna korekcija doze (vidjeti dio 5.2). Za više informacija o
bezbjednosti primjene infliksimaba kod starijih pacijenata (vidjeti
djelove 4.4 i 4.8).
Oštećenje funkcije bubrega i/ili jetre
Infliksimab nije ispitivan u ovim populacijama pacijenata. Ne mogu se
dati preporuke u vezi doziranja (vidjeti dio 5.2).
Pedijatrijska populacija
Kronova bolest (6 do 17 godina)
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije
prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja. Dostupni podaci ne
podržavaju dalje liječenje infliksimabom kod djece i adolescenata koji
nisu odreagovali na lijek u toku prvih 10 nedjelja liječenja (vidjeti
dio 5.1).
Kod nekih pacijenata je potreban kraći interval doziranja da bi se
održali korisni klinički efekti, dok kod drugih može biti dovoljan duži
interval doziranja. Pacijenti koji primaju doze lijeka u intervalu
kraćem od 8 nedjelja, mogu biti izloženi povećanom riziku od neželjenih
reakcija. Nastavak terapije sa skraćenim intervalom doziranja treba
pažljivo razmotriti kod pacijenata kod kojih ne postoje dokazi o
dodatnoj koristi terapije poslije promjene intervala doziranja.
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivane kod djece mlađe od
6 godina koja boluju od Kronove bolesti. Trenutno dostupni
farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati
preporuke za doziranje kod djece mlađe od 6 godina.
Ulcerozni kolitis (6 do 17 godina)
Doza od 5 mg/kg se primjenjuje u vidu intravenske infuzije, nakon čega
slijede dodatne infuzije u dozi od 5 mg/kg, 2. i 6. nedjelje poslije
prve infuzije, a zatim na svakih 8 nedjelja. Dostupni podaci ne
podržavaju dalje liječenje infliksimabom kod pedijatrijskih pacijenata
koji nisu odgovorili na terapiju u toku prvih 8 nedjelja liječenja
(vidjeti dio 5.1).
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu ispitivani kod djece mlađe od
6 godina koja boluju od ulceroznog kolitisa. Trenutno dostupni
farmakokinetički podaci opisani su u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati
preporuke za doziranje kod djece mlađe od 6 godina.
Psorijaza
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina koji boluju od psorijaze. Trenutno
dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali ne mogu se dati preporuke
za doziranje.
Juvenilni idiopatski artritis, psorijatični artritis i ankilozirajući
spondilitis
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina za indikacije juvenilnog idiopatskog
artritisa, psorijatičnog artritisa i ankilozirajućeg spondilitisa.
Trenutno dostupni podaci su opisani u dijelu 5.2, ali se ne mogu dati
preporuke za doziranje.
Juvenilni reumatoidni artritis
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba nisu utvrđene kod djece i
adolescenata mlađih od 18 godina za indikaciju juvenilnog reumatoidnog
artritisa. Trenutno dostupni podaci su opisani u djelovima 4.8 i 5.2,
ali se ne mogu dati preporuke za doziranje.
Način primjene
Infliksimab treba da se primjenjuje intravenski tokom 2 sata. Svi
pacijenti koji primaju infliksimab moraju da budu pod nadzorom najmanje
1-2 sata poslije infuzije zbog akutnih neželjenih reakcija vezanih za
primjenu infuzije. Oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin,
antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za vještačko disanje, mora
biti dostupna. Pacijenti prije infuzije mogu da prime npr.
antihistaminik, hidrokortizon i/ili paracetamol, i brzina infuzije se
može usporiti kako bi se smanjio rizik od reakcija vezanih za infuziju,
naročito ako su se već ranije javljale neželjene reakcije vezane za
infuziju (vidjeti dio 4.4).
Primjena kratkih infuzija kod odraslih
Kod pažljivo odabranih odraslih pacijenata koji su dobro podneli
najmanje 3 inicijalne dvočasovne infuzije infliksimaba (faza uvodnog
liječenja) i koji su sada na terapiji održavanja, može se razmotriti
davanje sljedećih infuzija tokom najmanje jednog sata. Ukoliko se kod
skraćene infuzije pojavi neželjena reakcija vezana za infuziju, može se
razmotriti sporija brzina za buduće infuzije, ukoliko liječenje treba da
se nastavi. Nisu sprovedena ispitivanja sa kraćim trajanjem infuzije kod
doza >6 mg/kg (vidjeti dio 4.8).
Za uputstva o pripremi i primjeni, vidjeti dio 6.6.
4.3. Kontraindikacije
Preosjetljivost na aktivnu supstancu, na druge mišje proteine ili na
bilo koju od pomoćnih supstanci navedenih u dijelu 6.1.
Pacijenti sa tuberkulozom ili drugim teškim infekcijama kao što su
sepsa, apscesi i oportunističke infekcije (vidjeti dio 4.4).
Pacijenti sa umjerenom ili teškom srčanom insuficijencijom (NYHA klasa
III/IV) (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Sljedljivost
Kako bi se poboljšala sledljivost bioloških ljekova i praćenja njihove
upotrebe, zaštićeno ime i broj serije primijenjenog lijeka treba da budu
jasno navedeni u kartonu pacijenta.
Reakcije na infuziju i preosjetljivost
Infliksimab je povezivan sa akutnim reakcijama vezanim za infuziju,
uključujući anafilaktički šok i reakcije kasne preosjetljivosti (vidjeti
dio 4.8).
Akutne reakcije vezane za infuziju, uključujući anafilaktičke reakcije,
mogu se razviti u toku infuzije (u roku od nekoliko sekundi) ili u roku
od nekoliko sati posle infuzije. Ukoliko se pojave akutne reakcije
vezane za infuziju, infuzija se mora odmah prekinuti. Na raspolaganju
mora biti oprema za hitne slučajeve, kao što su adrenalin,
antihistaminici, kortikosteriodi i oprema za vještačko disanje.
Pacijenti prije infuzije mogu da prime npr. antihistaminik,
hidrokortizon i/ili paracetamol, da bi se spriječile blage ili prolazne
reakcije.
Antitijela na infliksimab mogu da se razviju i povezana su sa povećanom
učestalošću reakcija vezanih za infuziju. Mali udio reakcija vezanih za
infuziju činile su ozbiljne alergijske reakcije. Uočena je i povezanost
između razvoja antitijela na infliksimab i kraćeg trajanja odgovora na
terapiju. Istovremena primjena imunomodulatora povezana je sa manjim
javljanjem antitijela na infliksimab i smanjenom učestalošću reakcija
vezanih za infuziju. Efekat istovremene primjene imunomodulatora bio je
intenzivniji kod pacijenata koji su liječeni po epizodama nego kod
pacijenata koji su primali terapiju održavanja. Pacijenti koji prestanu
da uzimaju imunosupresive prije ili za vrijeme primjene infliksimaba
imaju veći rizik od razvoja ovih antitijela. Antitijela na infliksimab
ne mogu se uvek otkriti u uzorcima seruma. Ukoliko se jave ozbiljne
reakcije, mora se primijeniti simptomatsko liječenje i ne smije se dalje
davati infliksimab (vidjeti dio 4.8).
U kliničkim studijama prijavljene su reakcije kasne preosjetljivosti.
Dostupni podaci ukazuju na povećani rizik od razvoja reakcija kasne
preosjetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne
primjenjuje. Pacijente treba savjetovati da odmah zatraže ljekarsku
pomoć ukoliko se pojave bilo kakve zakasnele neželjene reakcije (vidjeti
dio 4.8). Kada se liječenje ponavlja posle dužeg perioda, pacijenti
moraju biti pod strogim nadzorom zbog mogućih znakova i simptoma
reakcija kasne preosjetljivosti.
Infekcije
Pacijenti moraju da budu pod strogim nadzorom zbog infekcije,
uključujući tuberkulozu, prije, u toku i nakon liječenja infliksimabom.
Budući da eliminacija infliksimaba može da traje i do šest mjeseci,
nadzor treba nastaviti tokom cijelog ovog perioda. Ukoliko se kod
pacijenta razvije teška infekcija ili sepsa, mora se obustaviti primjena
infliksimaba.
Treba posebno voditi računa kada se razmatra mogućnost primjene
infliksimaba kod pacijenata sa hroničnim ili rekurentnim infekcijama,
uključujući one koji istovremeno primaju imunosupresivnu terapiju.
Pacijente treba upoznati sa potencijalnim faktorima rizika za razvoj
infekcije i savetovati im njihovo izbjegavanje na odgovarajući način.
Faktor nekroze tumora alfa (TNF_(α)) posreduje u inflamaciji i modulira
ćelijske imunske odgovore. Eksperimentalni podaci pokazuju da je TNF_(α)
ključan za uklanjanje intracelularnih infekcija. Kliničko iskustvo
pokazuje da je odbrana domaćina od infekcije kompromitovana kod
pojedinih pacijenata koji su primali infliksimab.
Treba napomenuti da supresija TNF_(α) može da maskira simptome infekcije
kao što je povišena tjelesna temperatura. Rano prepoznavanje netipične
kliničke slike teške infekcije kao i tipične kliničke slike retke i
neuobičajene infekcije od ključne je važnosti kako bi se smanjilo
kašnjenje u postavljanju dijagnoze i liječenju.
Pacijenti koji primaju TNF-blokatore su podložniji ozbiljnim
infekcijama.
Tuberkuloza, bakterijske infekcije uključujući sepsu i pneumoniju,
invazivne gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije,
primijećene su kod pacijenata liječenih infliksimabom. Neke od ovih
infekcija su imale smrtni ishod. Najčešće prijavljivane oportunističke
infekcije sa stopom smrtnosti >5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu,
listeriozu i aspergilozu.
Pacijenti koji tokom liječenja infliksimabom razviju novu infekciju,
moraju da budu pod strogim nadzorom i da budu podvrgnuti kompletnoj
dijagnostičkoj evaluaciji. Primjenu infliksimaba treba prekinuti ukoliko
pacijent razvije novu ozbiljnu infekciju ili sepsu, i potrebno je
započeti odgovarajuću antibakterijsku ili anti-gljivičnu terapiju sve
dok infekcija ne bude pod kontrolom.
Tuberkuloza
Prijavljeni su slučajevi aktivne tuberkuloze kod pacijenata liječenih
infiksimabom. Treba napomenuti da je u većini ovih slučajeva
ustanovljena ekstrapulmonalna tuberkuloza, koja se javila ili kao
lokalna ili kao diseminovana bolest.
Prije početka liječenja infliksimabom, neophodno je izvršiti provjeru
svih pacijenata na aktivnu i neaktivnu (″latentnu″) tuberkulozu. Ta
procjena treba da uključi detaljnu anamnezu sa podacima o oboljevanju od
tuberkuloze ili mogućem prethodnom kontaktu sa tuberkulozom i prethodnoj
i/ili sadašnjoj imunosupresivnoj terapiji. Kod svih pacijenata treba
izvršiti odgovarajuće analize, npr. kožni tuberkulinski test, rendgenski
snimak pluća i/ili test oslobađanja interferona gama (mogu se
primijeniti lokalne preporuke). Preporučuje se da se vodi evidencija o
sprovođenju tih analiza na Kartici - podsjetniku za pacijenta. Ljekare
koji propisuju lijek potrebno je podsjetiti na rizik od lažno negativnih
rezultata tuberkulinskih testova, naročito kod pacijenata koji su teško
bolesni ili imunokompromitovani.
Ukoliko se dijagnostikuje aktivna tuberkuloza, ne smije se započinjati
liječenje infliksimabom (vidjeti dio 4.3).
Ukoliko se sumnja na latentnu tuberkulozu, treba konsultovati ljekara
koji je stručan za liječenje tuberkuloze. U svim dolje opisanim
situacijama, treba veoma pažljivo razmotriti odnos korist/rizik
liječenja infliksimabom.
Ukoliko se dijagnostikuje neaktivna (″latentna″) tuberkuloza, prije
uvođenja infliksimaba mora se započeti liječenje latentne tuberkuloze
antituberkuloznom terapijom u skladu sa lokalnim preporukama.
Kod pacijenata koji imaju brojne ili značajne faktore rizika za
tuberkulozu, a imaju negativan rezultat testa na latentnu tuberkulozu,
treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka
liječenja infliksimabom.
Takođe treba razmotriti primjenu antituberkulozne terapije prije početka
liječenja infliksimabom kod pacijenata sa istorijom latentne ili aktivne
tuberkuloze, a kod kojih se ne može potvrditi da su bili liječeni na
odgovarajući način.
Neki slučajevi tuberkuloze su bili prijavljeni kod pacijenata liječenih
infliksimabom u toku i posle liječenja latentne tuberkuloze.
Svi pacijenti bi trebalo da budu obaviješteni da zatraže ljekarsku pomoć
ukoliko se tokom ili posle liječenja infliksimabom pojave znaci/simptomi
koji bi mogli ukazivati na tuberkulozu (npr. uporan kašalj, gubitak
težine, subfebrilnost).
Invazivne gljivične infekcije
Kod pacijenata liječenih infliksimabom kod kojih se razvije ozbiljna
sistemska bolest, treba posumnjati na neku invazivnu gljivičnu
infekciju, kao što je aspergiloza, kandidijaza, pneumocistoza,
histoplazmoza, kokcidioidomikoza ili blastomikoza. Pri ispitivanju
takvih pacijenata potrebno je u ranoj fazi posavjetovati se sa ljekarom
koji je stručnjak u dijagnostikovanju i liječenju invazivnih gljivičnih
infekcija.
Invazivne gljivične infekcije manifestuju se prije kao diseminovane nego
lokalizovane bolesti, a testovi na antigene i antitijela mogu biti
negativni kod nekih pacijenata uprkos postojanju aktivne infekcije.
Uzimajući u obzir rizike invazivne gljivične infekcije kao i rizike
antimikotičke terapije, treba razmotriti primjenu odgovarajuće
empirijske antimikotičke terapije tokom dijagnostičkog postupka.
Prije uvođenja infliksimaba treba pažljivo procijeniti koristi i rizike
liječenja ovim lijekom kod pacijenata koji su boravili ili putovali u
područja za koja su karakteristične endemske invazivne gljivične
infekcije kao što su histoplazmoza, kokcidiomikoza ili blastomikoza.
Fistulozna forma Kronove bolesti
Pacijenti sa fistuloznom formom Kronove bolesti sa akutnim, gnojnim
fistulama ne smiju započeti terapiju infliksimabom sve dok se ne otkloni
izvor moguće infekcije, posebno apscesa (vidjeti dio 4.3).
Reaktivacija hepatitisa B (HBV)
Reaktivacija hepatitisa B javila se kod pacijenata koji su primali
TNF-antagoniste uključujući infliksimab, a hronični su nosioci tog
virusa. U pojedinim slučajevima došlo je do smrtnog ishoda.
Pacijente treba testirati na HBV infekciju prije početka liječenja
infliksimabom. Kod pacijenata kod kojih je rezultat na testu na HBV
infekciju pozitivan, preporučuju se konsultacije sa ljekarom koji je
stručan za liječenje hepatitisa B. Nosioce virusa hepatitisa B koji
zahtijevaju liječenje infliksimabom treba pažljivo nadzirati za vrijeme
i nekoliko mjeseci poslije završetka liječenja kako bi se uočili mogući
znaci i simptomi aktivne HBV infekcije. Nema odgovarajućih podataka o
pacijentima nosiocima HBV-a koji su uz TNF-antagonist primali i
antivirusne ljekove radi sprečavanja reaktivacije hepatitisa B. Kod
pacijenata kod kojih je došlo do HBV reaktivacije, terapiju
infliksimabom treba prekinuti i treba početi odgovarajuće antivirusno
liječenje uz odgovarajuću suportivnu terapiju.
Hepatobilijarni događaji
Poslije stavljanja infliksimaba u promet, primijećeni su slučajevi
žutice i neinfektivnog hepatitisa, koji je ponekad imao karakteristike
autoimunog hepatitisa. Zabilježeni su i izolovani slučajevi
insuficijencije jetre koji su rezultirali transplantacijom jetre ili
smrtnim ishodom. Pacijente sa simptomima ili znacima poremećaja funkcije
jetre treba pregledati i utvrditi da li postoji oštećenje jetre. Ako se
razvije žutica i/ili je koncentracija ALT ≥ 5 puta viša od gornje
granice normale, terapiju infliksimabom treba prekinuti i uraditi
detaljna ispitivanja da bi se utvrdio razlog poremećaja.
Istovremena primjena inhibitora TNF-alfa i anakinre
Ozbiljne infekcije i neutropenija primijećeni su u kliničkim
ispitivanjima sa istovremenom upotrebom anakinre i drugog blokatora
TNF_(α), etanercepta, bez dodatnog kliničkog poboljšanja u odnosu na
primjenu samog etanercepta. Zbog prirode neželjenih reakcija koje su
uočene prilikom istovremene primjene etanercepta i anakinre, slična
toksičnost mogla bi se javiti i kod istovremene primjene anakinre i
nekog drugog blokatora TNF_(α). Iz tog razloga, ne preporučuje se
kombinovana primjena infliksimaba i anakinre.
Istovremena primjena inhibitora TNF-alfa i abatacepta
U kliničkim ispitivanjima istovremena primjena TNF-antagonista i
abatacepta bila je povezana sa povećanim rizikom od infekcija,
uključujući i ozbiljne infekcije, u poređenju sa primjenom samo
TNF-antagonista, a pritom nije došlo do povećanja kliničke koristi. Ne
preporučuje se kombinovana primjena infliksimaba i abatacepta.
Istovremena primjena sa ostalim biološkim ljekovima
Nema dovoljno podataka o istovremenoj upotrebi infliksimaba sa ostalim
biološkim ljekovima koji se koriste u liječenju istih stanja kao i
infliksimab. Istovremena upotreba infliksimaba sa ovim biološkim
ljekovima se ne preporučuje zbog mogućeg povećanog rizika od infekcije i
drugih mogućih farmakoloških interakcija.
Prelazak sa terapije jednim biološkim antireumatskim lijekom koji
modifikuje tok bolesti (DMARD) na terapiju drugim lijekom
Potreban je oprez i kontinuirani nadzor pacijenata prilikom prelaska sa
jednog biološkog lijeka na drugi, jer preklapanje bioloških aktivnosti
može dodatno povećati rizik od neželjenih reakcija, uključujući
infekciju.
Vakcinacija
Prije započinjanja terapije lijekom Inflectra preporučuje se imunizacija
svih pacijenata, ukoliko je moguće, u skladu sa važećim programom
imunizacije. Pacijenti na terapiji infliksimabom mogu istovremeno
primati vakcine, izuzev živih vakcina (vidjeti djelove 4.5 i 4.6).
U podgrupi od 90 pacijenata sa reumatoidnim artritisom u ASPIRE studiji,
kod sličnog udjela pacijenata u svakoj od terapijskih grupa (metotreksat
plus: placebo [n = 17], infliksimab 3 mg/kg [n = 27] ili infliksimab
6 mg/kg [n = 46]) postignuto je efektivno dvostruko povećanje titra na
polivalentnu pneumokoknu vakcinu, što ukazuje da infliksimab nije uticao
na humoralne imunske odgovore nezavisne od T-ćelija. Međutim, studije
objavljene u literaturi kod različitih indikacija (npr. reumatoidni
artritis, psorijaza, Kronova bolest) ukazuju na to da nežive vakcine
primjenjene tokom terapije anti-TNF ljekovima, uključujući infliksimab,
može dovesti do oslabljenog imunskog odgovora, u odnosu na pacijente
koji ne primaju anti-TNF terapiju.
Vakcinacija živim vakcinama/ primjena infektivnih agenasa u terapijske
svrhe
Kod pacijenata koji primaju anti-TNF terapiju, malo podataka je dostupno
u vezi sa odgovorom na vakcinaciju živim vakcinama ili na sekundarnu
transmisiju infekcije živim vakcinama. Primjena živih vakcina može
dovesti do pojave kliničkih infekcija, uključujući diseminovane
infekcije. Ne preporučuje se istovremeno davanje živih vakcina i
infliksimaba.
Izloženost lijeku in utero
Kod novorođenčadi izloženih in utero infliksimabu, prijavljeni su smrtni
ishodi usled diseminovane Bacillus Calmette Guérin (BCG) infekcije kod
primjene BCG vakcina nakon rođenja. Preporučuje se da se sačeka dvanaest
mjeseci od rođenja do primjene živih vakcina kod novorođenčadi koja su
in utero bila izložena infliksimabu. Ukoliko se nivoi infliksimaba u
serumu novorođenčeta ne mogu odrediti ili ukoliko je infliksimab bio
primjenjivan samo tokom prvog trimestra trudnoće, možda bi mogla da se
razmotri primjena žive vakcine nešto ranije ukoliko za konkretno
novorođenče postoji nesumnjiva klinička korist (vidjeti dio 4.6).
Izloženost lijeku putem majčinog mlijeka
Ne preporučuje se primjena žive vakcine kod dojenog novorođenčeta dok
majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu
novorođenčeta ne mogu odrediti (vidjeti dio 4.6).
Terapijski infektivni agensi
Primjena terapijskih infektivnih agenasa, poput primjene živih
atenuiranih bakterija, u druge svrhe (npr. intravezikalne instilacije
BCG vakcine za liječenje raka mokraćne bešike) mogla bi da dovede do
kliničkih infekcija, uključujući diseminovane infekcije. Ne preporučuje
se istovremena primjena infektivnih agenasa u terapijske svrhe sa
infliksimabom.
Autoimuni procesi
Relativna deficijencija TNF_(α) koja je rezultat anti-TNF terapije može
pokrenuti autoimuni proces. Ukoliko se kod pacijenta poslije liječenja
infliksimabom razviju simptomi koji ukazuju na sindrom sličan lupusu i
ukoliko pacijent ima pozitivan nalaz antitijela na DNK sa dvostrukim
lancem, ne smije se nastaviti liječenje infliksimabom (vidjeti dio 4.8).
Neurološki događaji
Primjena ljekova koji inhibiraju TNF, uključujući infliksimab, povezana
je sa slučajevima nastanka novih ili pogoršanja postojećih kliničkih
simptoma i/ili radioloških nalaza demijelinizirajućih bolesti centralnog
nervnog sistema, uključujući multiplu sklerozu, i demijelinizirajućih
poremećaja perifernog nervnog sistema, uključujući Guillain-Bareov
sindrom. Kod pacijenata sa već postojećim ili novonastalim
demijelinizirajućim poremećajima, treba pažljivo razmotriti koristi i
rizike anti-TNF liječenja prije početka liječenja infliksimabom. Ukoliko
se razviju ovi poremećaji, treba razmotriti prekid primjene
infliksimaba.
Maligniteti i limfoproliferativne bolesti
U kontrolisanim djelovima kliničkih ispitivanja blokatora TNF,
primijećen je veći broj slučajeva maligniteta, uključujući limfome, među
pacijentima koji su primali blokatore TNF-a u poređenju sa kontrolnom
grupom pacijenata. U toku kliničkih ispitivanja infliksimaba u svim
odobrenim indikacijama, incidenca limfoma kod pacijenata koji su primali
infliksimab bila je veća od očekivane u opštoj populaciji, ali je pojava
limfoma bila rijetka. U postmarketinškom periodu, prijavljeni su
slučajevi leukemije kod pacijenata koji su primali antagoniste TNF.
Postoji povećan rizik od pojave limfoma i leukemije kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom koji imaju dugotrajno, vrlo aktivno inflamatorno
oboljenje, što otežava procjenu rizika.
U eksplorativnoj kliničkoj studiji u kojoj se ocjenjivala primjena
infliksimaba kod pacijenata sa umjerenom do teškom hroničnom
opstruktivnom bolešću pluća (COPD), prijavljeno je više slučajeva
maligniteta kod pacijenata koji su primali infliksimab u poređenju sa
kontrolnom grupom. Svi pacijenti su bili teški pušači. Kod pacijenata sa
povećanim rizikom od maligniteta jer su teški pušači, mogućnost
liječenja infliksimabom treba razmotriti uz oprez.
Na osnovu postojećih saznanja, ne može se isključiti rizik od pojave
limfoma ili drugih vrsta maligniteta kod pacijenata koji su primali
blokatore TNF (vidjeti dio 4.8). Potreban je oprez kada se razmatra
liječenje blokatorima TNF kod pacijenata koji su bolovali od maligne
bolesti odnosno kada se razmatra nastavak liječenja pacijenata kod kojih
se razvila maligna bolest.
Takođe treba biti oprezan kod pacijenata sa psorijazom koji su primali
ekstenzivnu imunosupresivnu terapiju ili su dugo liječeni PUVA
terapijom.
Maligne bolesti, neke sa smrtnim ishodom, prijavljene su kod djece,
adolescenata i mladih odraslih osoba (do 22 godine starosti) koji su
primali blokatore TNF-a (početak terapije ≤ 18 godina starosti),
uključujući infliksimab, poslije stavljanja tih ljekova u promet.
Otprilike u polovini slučajeva bili su limfomi. Ostali slučajevi
predstavljaju mnoštvo različitih maligniteta i uključuju rijetke
malignitete koji su obično povezani sa imunosupresijom. Rizik od razvoja
maligniteta kod pacijenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se
isključiti.
Poslije stavljanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su liječeni
blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj rijedak oblik
T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok i obično smrtni ishod. Skoro
svi pacijenti su istovremeno ili neposredno prije terapije blokatorima
TNF-a bili i na terapiji sa AZA ili 6-MP. Kod primjene infliksimaba
najveći dio ovakvih slučajeva se dogodio kod pacijenata sa Kronovom
bolešću ili ulceroznim kolitisom i to većinom kod adolescenata ili
mlađih odraslih muškaraca. Treba pažljivo razmotriti potencijalni rizik
primjene kombinacije AZA ili 6-MP i infliksimaba. Ne može se isključiti
rizik od razvoja hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata
koji se liječe infliksimabom (vidjeti dio 4.8).
Melanom i karcinom Merkelovih ćelija su prijavljeni kod pacijenata koji
su primali blokatore TNF-a, uključujući infliksimab (vidjeti dio 4.8).
Preporučuje se periodični pregled kože, posebno kod pacijenata koji
imaju faktore rizika za rak kože.
Populaciona retrospektivna kohortna studija, korišćenjem podataka iz
nacionalnih zdravstvenih registara Švedske, pokazala je povećanu
incidencu raka grlića materice kod žena oboljelih od reumatoidnog
artritisa koje su liječene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama
koje nisu primale biološke ljekove ili opštom populacijom, uključujući i
one starije od 60 godina. Treba nastaviti sa periodičnim praćenjem žena
liječenih infliksimabom, uključujući i one starije od 60 godina.
Sve pacijente sa ulceroznim kolitisom kod kojih postoji povećan rizik od
razvoja displazije ili karcinoma debelog crijeva (na primjer, pacijenti
sa dugotrajnim ulceroznim kolitisom ili primarnim skleroznim
holangitisom) ili koji su ranije imali displaziju ili karcinom debelog
crijeva, moraju obavljati kontolne preglede displazije u redovnim
intervalima prije početka terapije i tokom trajanja bolesti. Kontrolni
pregledi treba da obuhvate kolonoskopiju i biopsije u skladu sa lokalnim
preporukama. Na osnovu trenutno dostupnih podataka nije poznato da li
liječenje infliksimabom utiče na rizik od razvoja displazije ili
karcinoma debelog crijeva.
Budući da kod pacijenata sa tek otkrivenom displazijom koji su liječeni
infliksimabom nije utvrđena mogućnost povećanog rizika od razvoja
karcinoma, ordinirajući ljekar mora pažljivo procijeniti rizik i koristi
od nastavka terapije za svakog pacijenta.
Srčana insuficijencija
Infliksimab treba oprezno koristiti kod pacijenata sa blagom srčanom
insuficijencijom (NYHA klasa I/II). Pacijenti treba da budu pod strogim
nadzorom, a primjenu infliksimaba treba obustaviti kod pacijenata kod
kojih se razviju novi ili se pogoršaju postojeći simptomi srčane
insuficijencije (vidjeti djelove 4.3 i 4.8).
Hematološke reakcije
Prijavljeni su slučajevi pancitopenije, leukopenije, neutropenije i
trombocitopenije kod pacijenata koji primaju blokatore TNF-a,
uključujući infliksimab. Svim pacijentima treba savjetovati da odmah
zatraže ljekarsku pomoć ukoliko se jave znaci i simptomi koji ukazuju na
krvnu diskraziju (npr. uporna povišena temperatura, modrice, krvarenje,
bledilo). Kod pacijenata sa potvrđenim značajnim hematološkim
poremećajima treba razmotriti prekid terapije infliksimabom.
Ostalo
Postoji ograničeno iskustvo vezano za bezbjednost primjene infliksimaba
kod pacijenata koji su imali hirurške intervencije, uključujući
artroplastiku. Ukoliko se planira hiruška intervencija treba uzeti u
obzir dugo poluvreme eliminacije infliksimaba. Pacijent koji treba da se
podvrgne hirurškoj intervenciji dok je na terapiji infliksimabom,
neophodno je intenzivno pratiti zbog pojave mogućih infekcija i ako je
potrebno preduzeti odgovarajuće mjere.
Izostanak odgovora na terapiju Kronove bolesti može ukazivati na
postojanje fiksne fibrozne strikture koja može da zahtijeva hiruršku
intervenciju. Ne postoje dokazi koji ukazuju da infliksimab pogoršava
ili uzrokuje fibrotičke strikture.
Posebne grupe pacijenata
Stariji pacijenti
Slučajevi teških infekcija kod pacijenata koji su primali infliksimab, a
koji imaju 65 godina i više, bili su češći nego među pacijentima mlađim
od 65 godina. Pojedini slučajevi su imali smrtni ishod. Prilikom
liječenja starijih pacijenata posebnu pažnju treba posvetiti riziku od
razvoja infekcije (vidjeti dio 4.8).
Pedijatrijska populacija
Infekcije
U kliničkim ispitivanjima, slučajevi infekcija prijavljeni su češće kod
pedijatrijskih pacijenata nego kod odraslih pacijenata (vidjeti dio
4.8).
Vakcinacija
Prije početka terapije infliksimabom preporučuje se da se pedijatrijski
pacijenti, ukoliko je moguće, vakcinišu u skladu sa trenutnim
smjernicama o vakcinaciji. Pedijatrijski pacijenti na terapiji
infliksimabom mogu istovremeno primati vakcine, izuzev živih vakcina
(vidjeti djelove 4.5 i 4.6).
Maligniteti i limfoproliferativne bolesti
Kod djece, adolescenata i mlađih odraslih osoba (do 22 godine starosti)
koji su liječeni blokatorima TNF-a (početak terapije ≤18 godina
starosti), uključujući infliksimab, poslije stavljanja tih ljekova u
promet prijavljene su maligne bolesti, od kojih su neki slučajevi bili
sa smrtnim ishodom. Otprilike polovina tih slučajeva su bili limfomi.
Ostali slučajevi predstavljaju mnoštvo različitih malignih bolesti i
uključuju rijetke maligne bolesti obično povezane sa imunosupresijom.
Kod djece i adolescenata koji su primali blokatore TNF-a ne može se
isključiti rizik od razvoja malignih bolesti.
Nakon puštanja lijeka u promet, prijavljeni su slučajevi
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji su liječeni
blokatorima TNF-a, uključujući infliksimab. Ovaj rijedak oblik
T-ćelijskog limfoma ima veoma agresivan tok bolesti, obično sa smrtnim
ishodom. Skoro svi pacijenti su u terapiji primjenjivali AZA ili 6-MP
istovremeno ili neposredno prije primjene blokator TNF-a. Velika
većinaovih slučajeva povezanih sa primjenom infliksimaba se dogodila kod
pacijenata sa Kronovom bolešću ili ulceroznim kolitisom i većina ih je
prijavljena među adolescenatima ili mlađim odraslim muškaracima. Treba
pažljivo razmotriti potencijalni rizik primjene kombinacije AZA ili 6-MP
i lijeka infliksimab. Ne može se isključiti rizik od razvoja
hepatospleničnog T-ćelijskog limfoma kod pacijenata koji se liječe
infliksimabom (vidjeti djelove 4.2 i 4.8).
Sadržaj natrijuma
Lijek Inflectra sadrži manje od 1 mmol (23 mg) natrijuma po dozi, tj.
suštinski je bez natrijuma. Lijek Inflectra se razblažuje 0,9% rastvorom
natrijum-hlorida za infuziju (9 mg/mL). Ovo treba uzeti u obzir kod
pacijenata koji su na dijeti u kojoj se kontroliše unos natrijuma
(vidjeti dio 6.6).
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Nisu sprovedena ispitivanja interakcija.
Ima naznaka da istovremena primjena metotreksata i drugih
imunomodulatora kod pacijenata sa reumatoidnim artritisom, psorijatičnim
artritisom i Kronovom bolešću smanjuje stvaranje antitijela na
infliksimab i povećava koncentraciju infliksimaba u plazmi. Međutim, ti
rezultati nisu pouzdani zbog ograničenja u metodama koje se koriste u
analizi infliksimaba i antitijela na infliksimab u serumu.
Čini se da kortikosteriodi nemaju klinički značajan uticaj na
farmakokinetiku infliksimaba.
Ne preporučuje se primjena infliksimaba u kombinaciji sa drugim
biološkim ljekovima koji se koriste za liječenje istih stanja kao i
infliksimab, uključujući anakinru i abatacept (vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se istovremena primjena živih vakcina sa infliksimabom.
Takođe se ne preporučuje primjena živih vakcina novorođenčadima koja su
in utero bila izložena infliksimabu u periodu od 12 mjeseci nakon
rođenja. Ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu
odrediti ili ukoliko je infliksimab bio primjenjivan samo tokom prvog
trimestra trudnoće, možda bi mogla da se razmotri primjena žive vakcine
nešto ranije ukoliko za konkretno novorođenče postoji nesumnjiva
klinička korist (vidjeti dio 4.4).
Ne preporučuje se primjena žive vakcine kod dojenog novorođenčeta dok
majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu
novorođenčeta ne mogu odrediti (vidjeti djelove 4.4 i 4.6).
Ne preporučuje se istovremena primjena infektivnih agenasa u terapijske
svrhe sa infliksimabom (vidjeti dio 4.4).
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Žene u reproduktivnom periodu
Žene u reproduktivnom periodu treba da razmotre primjenu adekvatne
kontracepcije da bi spriječile trudnoću tokom liječenja i najmanje 6
mjeseci poslije posljednje doze infliksimaba.
Trudnoća
Umjeren broj prospektivno prikupljenih slučajeva trudnoća izloženih
infliksimabu koje su završene živim rađanjem sa poznatim ishodima,
uključujući oko 1100 trudnoća izloženih u toku prvog trimestra, nisu
pokazali povećanu stopu malformacija kod novorođenčadi.
Na osnovu opservacione studije iz Severne Evrope, kod žena koje su tokom
trudnoće bile izložene infliksimabu (sa ili bez primjene
imunomodulatora/kortikosteroida, 270 trudnoća) primijećen je povećan
rizik (OR; 95% CI; p-vrijednost) od carskog reza (1,50; 1,14-1,96;
p=0,0032), prevremenog porođaja (1,48; 1,05-2,09; p=0,024), male
veličine ploda u odnosu na gestacionu dob (2,79; 1,54-5,04; p=0,0007) i
male tjelesne mase na rođenju (2,03; 1,41-2,94; p=0,0002) u poređenju sa
ženama koje su bile izložene samo imunomodulatorima i/ili
kortikosteroidima (6460 trudnoća). Potencijalni doprinos izloženosti
infliksimabu i/ili težini osnovne bolesti u ovim ishodima ostaje
nejasna.
Zbog toga što inhibira TNFα, primjena infliksimaba tokom trudnoće može
da utiče na normalan imunološki odgovor novorođenčeta. U studiji o
razvojnoj toksičnosti koja je sprovedena na miševima primjenom analognog
antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost mišjeg TNFα,
nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti, niti
teratogenosti (vidjeti dio 5.3).
Raspoloživo kliničko iskustvo je ograničeno. Infliksimab se može
primjenjivati tokom trudnoće samo ukoliko je izričito neophodno.
Infliksimab prolazi kroz placentu i utvrđeno je njegovo prisustvo u
serumu novorođenčadi u periodu i do 12 mjeseci nakon rođenja.
Novorođenčad nakon in utero izlaganja infliksimabu mogu da budu pod
povećanim rizikom od infekcije, uključujući ozbiljnu diseminovanu
infekciju koja može da bude fatalna. Davanje živih vakcina (npr. BCG
vakcine) novorođenčadima izloženih in utero infliksimabu, ne preporučuje
se u periodu od 12 mjeseci nakon rođenja (vidjeti djelove 4.4 i 4.5).
Ukoliko se nivoi infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti
ili ukoliko je infliksimab bio primjenjivan samo tokom prvog trimestra
trudnoće, možda bi mogla da se razmotri primjena žive vakcine nešto
ranije ukoliko za konkretno novorođenče postoji nesumnjiva klinička
korist.Takođe su prijavljeni i slučajevi agranulocitoze (vidjeti dio
4.8).
Laktacija
Ograničeni podaci iz objavljene literature ukazuju na to da su u
majčinom mlijeku otkriveni niski nivoi infliksimaba, to jest, u
koncentracijama do 5% nivoa u serumu majke. Infliksimab je takođe
otkriven u serumu novorođenčadi nakon izlaganja infliksimabu putem
majčinog mlijeka. Iako se očekuje niska sistemska izloženost dojenog
djeteta zato što se infliksimab u velikoj mjeri razgrađuje u
gastrointestinalnom traktu, ne preporučuje se primjena živih vakcina kod
dojenog novorođenčeta dok majka prima infliksimab, sem ukoliko se nivoi
infliksimaba u serumu novorođenčeta ne mogu odrediti. Primjena
infliksimaba se može razmotriti tokom dojenja.
Plodnost
Nema dovoljno pretkliničkih podataka da bi se donijeli zaključci o
uticaju infliksimaba na plodnost i opštu reproduktivnu funkciju (vidjeti
dio 5.3).
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanje mašinama
Lijek Inflectra može imati manji uticaj na sposobnost upravljanja
vozilom i rukovanja mašinama. Poslije primjene infliksimaba može se
javiti vrtoglavica (vidjeti dio 4.8).
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće neželjene reakcije prijavljivane u kliničkim studijama bile su
infekcije gornjeg dijela respiratornog trakta koje su se javile kod
25,3% pacijenata liječenih infliksimabom u poređenju sa 16,5% pacijenata
u kontrolnoj grupi. Najozbiljnije neželjene reakcije vezane za upotrebu
TNF blokatora, koje su prijavljivane pri primjeni infliksimaba,
uključuju reaktivaciju hepatitisa B (HBV), kongestivnu srčanu
insuficijenciju, ozbiljne infekcije (uključujući sepsu, oportunističke
infekcije i tuberkulozu), serumsku bolest (odloženu reakciju
preosjetljivosti), hematološke reakcije, sistemski lupus
eritematozus/sindrom sličan lupusu, demijelinizirajuće poremećaje,
hepatobilijarne poremećaje, limfom, hepatosplenični T-ćelijski limfom,
leukemiju, karcinom Merkelovih ćelija, melanom, malignitet u
pedijatrijskoj populaciji, sarkoidoza/reakcije slične sarkoidozi,
intestinalne ili perianalne apscese (kod Kronove bolesti) i ozbiljne
neželjene reakcije vezane za primjenu infuzije (vidjeti dio 4.4).
Tabelarni prikaz neželjenih reakcija
Tabela 1 prikazuje neželjene reakcije na osnovu iskustva iz kliničkih
studija kao i neželjene reakcije prijavljene posle stavljanja lijeka u
promet, od kojih su neka imala smrtni ishod. U okviru klasa sistema
organa, neželjene reakcije su navedene prema sledećim kategorijama
učestalosti pojavljivanja: veoma često (≥ 1/10), često (od ≥ 1/100 do <
1/10), povremeno (od ≥1/1.000 do < 1/100), rijetko (od ≥1/10.000 do
<1/1.000), veoma rijetko (<1/10.000), nepoznata učestalost (ne može se
procijeniti na osnovu raspoloživih podataka). U okviru svake grupe
učestalosti, neželjene reakcije su navedene u redosledu od
najozbiljnijih do najmanje ozbiljnih.
Tabela 1
Neželjene reakcije u kliničkim studijama i iz postmarketinškog iskustva
+:------------------------------------+:--------------------------------------------------+
| Infekcije i infestacije | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Virusna infekcija (npr. grip, infekcija virusom |
| | herpesa). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Bakterijske infekcije (npr. sepsa, celulitis, |
| | apsces). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Tuberkuloza, gljivične infekcije (npr. |
| | kandidijaza, onihomikoza). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Meningitis, oportunističke infekcije (kao što su |
| | invazivne gljivične infekcije [pneumocistoza, |
| | histoplazmoza, aspergiloza, kokcidioidomikoza, |
| | kriptokokoza, blastomikoza], bakterijske |
| | infekcije [atipične mikobakterijske, listerioza, |
| | salmoneloza] i virusne infekcije |
| | [citomegalovirus]), infekcije parazitima, |
| | reaktivacija hepatitisa B. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Probojne infekcije uzrokovane vakcinama (nakon in |
| | utero izlaganja infliksimabu)* |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Neoplazme – benigne, maligne i neodređene (uključujući ciste i polipe) |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Limfom, non-Hočkinov limfom, Hočkinova bolest, |
| | leukemija, melanom, rak grlića materice. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Hepatosplenični T-celularni limfom (prvenstveno |
| | kod adolescenata i mlađih odraslih muških |
| | pacijenata koji imaju Kronovu bolest ili |
| | ulcerozni kolitis), karcinom Merkelovih ćelija, |
| | Kapošijev sarkom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji krvi i limfnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Neutropenija, leukopenija, anemija, |
| | limfadenopatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Trombocitopenija, limfopenija, limfocitoza. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Agranulocitoza (uključujući novorođenčad izloženu |
| | in utero infliksimabu), trombotična |
| | trombocitopenična purpura, pancitopenija, |
| | hemolitička anemija, idiopatska trombocitopenična |
| | purpura. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji imunskog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Alergijske reakcije respiratornog sistema. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Anafilaktička reakcija, sindrom sličan lupusu, |
| | serumska bolest ili reakcije nalik serumskoj |
| Rijetko: | bolesti. |
| | |
| | Anafilaktički šok, vaskulitis, reakcija nalik na |
| | sarkoidozuS |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji metabolizma i prehrane | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Dislipidemija |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Psihijatrijski poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Depresija, nesanica. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Amnezija, agitiranost, konfuzija, pospanost, |
| | nervoza. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Apatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji nervnog sistema | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Glavobolja. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Vrtoglavica, nesvjestica, hipoestezija, |
| | parestezija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Konvulzije, neuropatija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Transverzalni mijelitis, demijelinizirajući |
| | poremećaji centralnog nervnog sistema (bolest |
| Nepoznato: | nalik multiploj sklerozi i optički neuritis), |
| | demijelinizirajući poremećaji perifernog nervnog |
| | sistema (kao što su Guillain-Barre-ov sindrom, |
| | hronična inflamatorna demijelinizirajuća |
| | polineuropatija i multifokalna motorička |
| | neuropatija). |
| | |
| | Cerebrovaskularni događaji vremenski usko |
| | povezani sa infuzijom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji oka | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Konjuktivitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Keratitis, periorbitalni edem, hordeolum. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Endoftalmitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Prolazni gubitak vida koji se javlja tokom ili do |
| | 2 sata poslije infuzije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Kardiološki poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Tahikardija, palpitacije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno | Srčana insuficijencija (novonastala ili |
| | pogoršanje postojeće), aritmija, sinkopa, |
| | bradikardija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cijanoza, perikardijalna efuzija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Ishemija miokarda/infarkt miokarda. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Vaskularni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Hipotenzija, hipertenzija, ekhimoza, navala |
| | vrućine, crvenilo. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Periferna ishemija, tromboflebitis, hematom. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Cirkulatorna insuficijencija, petehije, |
| | vazospazam. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Respiratorni, torakalni i medijastinalni poremećaji |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Infekcija gornjeg respiratornog trakta, |
| | sinuzitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Infekcija donjeg respiratornog trakta (npr. |
| | bronhitis, pneumonija), dispneja, epistaksa. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Edem pluća, bronhospazam, pleuritis, pleuralna |
| | efuzija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Intersticijalna bolest pluća (uključujući bolest |
| | koja brzo napreduje, fibrozu pluća i |
| | pneumonitis). |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Gastrointestinalni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Bol u stomaku, mučnina. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Gastrointestinalno krvarenje, dijareja, |
| | dispepsija, gastroezofagealni refluks, |
| | konstipacija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Perforacija crijeva, stenoza crijeva, |
| | divertikulitis, pankreatitis, heilitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Hepatobilijarni poremećaji | |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Poremećena funkcija jetre, povišene transaminaze. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Hepatitis, hepatocelularno oštećenje, |
| | holecistitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Autoimuni hepatitis, žutica. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Oštećenje jetre. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Novonastala psorijaza ili pogoršanje postojeće |
| | uključujući pustularnu psorijazu (primarno |
| | dlanova i tabana), urtikarija, osip, pruritus, |
| | hiperhidroza, suva koža, gljivični dermatitis, |
| | ekcem, alopecija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Bulozna erupcija, seboreja, rozacea, papilomi na |
| | koži, hiperkeratoza, poremećaj pigmentacije kože. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Toksična epidermalna nekroliza, |
| | Stevens-Johnson-ov sindrom, multiformni eritem, |
| | furunkuloza, linearna IgA bulozna dermatoza |
| | (LABD), akutna generalizovana egzantematozna |
| | pustuloza (AGEP), lihenoidne reakcije. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Nepoznato: | Pogoršanje simptoma dermatomiozitisa |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji mišićno-koštanog sistema i vezivnog tkiva |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Artralgija, mijalgija, bol u leđima. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji bubrega i urinarnog sistema |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Infekcija urinarnog trakta. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pijelonefritis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Poremećaji reproduktivnog sistema i dojki |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Vaginitis. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Opšti poremećaji i reakcije na mjestu primjene |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Veoma često: | Reakcija vezana za infuziju, bol. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Često: | Bolovi u grudima, zamor, povišena temperatura, |
| | reakcija na mjestu primjene injekcije, groznica, |
| | edem |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Poremećaj u zarastanju rana. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Granulomatozna lezija. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Ispitivanja |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Povremeno: | Pozitivan nalaz na autoantitijela, povećanje |
| | tjelesne mase¹. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Rijetko: | Odstupanje od normalne vrijednosti faktora |
| | komplementa. |
+-------------------------------------+---------------------------------------------------+
*Uključujući goveđu tuberkulozu (diseminovana BCG infekcija), (vidjeti
dio 4.4)
¹ U 12. mjesecu kontrolisanog perioda za klinička ispitivanja odraslih
za sve indikacije, medijana povećanja tjelesne mase bila je 3,50 kg za
ispitanike koji su liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za
ispitanike koji su liječeni placebom. Medijana povećanja tjelesne mase
za indikacije upalne bolesti crijeva bila je 4,14 kg za ispitanike
koji su liječeni infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji
su liječeni placebom, a medijana povećanja tjelesne mase za
reumatološke indikacije bila je 3,40 kg za ispitanike liječene
infliksimabom u odnosu na 3,00 kg za ispitanike koji su liječeni
placebom.
Opis odabranih neželjenih reakcija
Neželjene reakcije vezane za infuziju
Neželjena reakcija vezana za infuziju je definisana u kliničkim
studijama kao bilo koji neželjeni događaj koji se javi u toku infuzije
ili 1 sat poslije infuzije. U kliničkim studijama treće faze, kod 18%
pacijenata koji su primali infliksimab, u poređenju sa 5% pacijenata
koji su primali placebo, javile su se neželjene reakcije vezane za
infuziju. Generalno, kod većeg broja pacijenata koji su primali
monoterapiju infliksimabom zabilježene su neželjene reakcije vezane za
infuziju u poređenju sa pacijentima koji su primali infliksimab zajedno
sa imunomodulatorima. Oko 3% pacijenata je prekinulo terapiju zbog
neželjenih reakcija vezanih za infuziju i svi pacijenti su se oporavili
sa ili bez medicinskog liječenja. Među pacijentima koji su primali
infliksimab, a kod kojih je zabilježena neželjena reakcija vezana za
infuziju u uvodnom periodu do 6 nedjelja, njih 27% je imalo neželjenu
reakciju vezanu za infuziju i tokom terapije održavanja, od 7. do 54.
nedjelje. Među pacijentima koji nisu imali neželjenu reakciju vezanu za
infuziju u uvodnom periodu liječenja, 9% je imalo neželjenu reakciju
vezanu za infuziju u toku terapije održavanja.
U kliničkoj studiji sprovedenoj na pacijentima sa reumatoidnim
artritisom (ASPIRE), prve 3 infuzije su primjenjivane tokom 2 sata. Kod
pacijenata koji nisu imali ozbiljne neželjene reakcije na infuziju
trajanje narednih infuzija moglo se smanjiti na najmanje 40 minuta. U
ovoj studiji, 66% pacijenata (686 od 1040) je primilo najmanje jednu
infuziju u skraćenom trajanju od 90 minuta ili manje, a 44% pacijenata
(454 od 1040) je primilo najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju od
60 minuta ili manje. Među pacijentima koji su liječeni infliksimabom, a
koji su primili najmanje jednu infuziju u skraćenom trajanju, neželjene
reakcije vezane za infuziju su se javile kod njih 15%, dok su se
ozbiljne neželjene reakcije vezane za infuziju javile kod 0,4%
pacijenata.
U kliničkoj studiji na pacijentima sa Kronovom bolešću (SONIC), reakcije
vezane za infuziju javile su se kod 16,6% (27/163) pacijenata koji su
primali monoterapiju infliksimabom, kod 5% (9/179) pacijenata koji su
primali infliksimab u kombinaciji sa AZA i kod 5,6% (9/161) pacijenata
koji su primali AZA kao monoterapiju. Jedna ozbiljna reakcija vezana za
infuziju (<1%) javila se kod pacijenta na monoterapiji infliksimabom.
Poslije stavljanja lijeka u promet bilo je slučajeva reakcija sličnih
anafilaktičkim, uključujući edem larinksa/farinksa i težak oblik
bronhospazma, kao i konvulzije koje su se povezivale sa primjenom
infliksimaba (vidjeti dio 4.4). Prijavljeni su slučavevi prolaznog
gubitka vida koji su se javili tokom ili do 2 sata poslije primanja
infuzije infliksimaba.
Prijavljeni su slučajevi (neki sa smrtnim ishodom) ishemije
miokarda/infarkta miokarda i aritmije, od kojih su neki bili vremenski
blisko povezani sa infuzijom infliksimaba. Prijavljeni su i slučajevi
cerebrovaskularnih događaja koji su vremenski blisko povezani sa
infuzijom infliksimaba.
Reakcije na infuziju poslije ponovne primjene infliksimaba
Sprovedena je klinička studija na pacijentima sa umjerenom do teškom
psorijazom kako bi se procijenili efikasnost i bezbjednost dugotrajne
terapije održavanja u odnosu na ponovno davanje uvodnog režima liječenja
infliksimabom (maksimalno četiri infuzije na 0, 2, 6 i 14 nedjelja)
poslije ponovnog izbijanja bolesti. Pacijenti nisu istovremeno primali
terapiju imunosupresivima. U grupi pacijenata koji su primili uvodni
režim liječenja, 4% (8/219) pacijenata je imalo ozbiljnu reakciju na
infuziju, u odnosu na < 1% (1/222) pacijenata koji su primali terapiju
održavanja. Većina ozbiljnih reakcija na infuziju javila se u toku druge
infuzije u drugoj nedjelji. Interval između poslednje doze održavanja i
prve doze ponovljenog uvodnog režima liječenja kretao se od 35 do 231
dan. Simptomi su uključivali, ali nisu bili ograničeni na, dispneju,
urtikariju, edem lica i hipotenziju. U svim slučajevima terapija
infliksimabom je bila prekinuta i/ili je data druga terapija, uz potpuni
nestanak znakova i simptoma.
Reakcije kasne preosjetljivosti
U kliničkim studijama reakcije kasne preosjetljivosti su bile povremene
i javljale su se nakon što se infliksimab nije primjenjivao u razdoblju
kraćem od godinu dana. U ispitivanjima psorijaze reakcije kasne
preosjetljivosti događale su se u ranoj fazi liječenja. Znaci i simptomi
obuhvatali su mijalgiju i/ili artralgiju sa povišenom temperaturom i/ili
osipom, dok se kod nekih pacijenata javio pruritus, edem lica, šaka ili
usana, disfagija, urtikarija, bol u grlu i glavobolja.
Nema dovoljno podataka o incidenci reakcija kasne preosjetljivosti
poslije prekida davanja infliksimaba u periodu dužem od 1 godine, ali
ograničeni podaci iz kliničkih studija ukazuju na povećanje rizika od
kasne preosjetljivosti što je duži period u kojem se infliksimab ne
primjenjuje (vidjeti dio 4.4).
U jednogodišnjoj kliničkoj studiji u kojoj se ispitivalo ponovljeno
davanje infuzije pacijentima sa Kronovom bolešću (ACCENT I studija),
incidenca reakcija nalik serumskoj bolesti iznosila je 2,4%.
Imunogenost
Kod pacijenata koji su razvili antitijela na infliksimab vjerovatnoća
pojave reakcija vezanih za infuziju bila je veća (oko 2-3 puta). Čini se
da istovremena primjena imunosupresiva smanjuje učestalost reakcija
vezanih za infuziju.
U kliničkim studijama primjene pojedinačnih i višestrukih doza
infliksimaba u opsegu od 1 do 20 mg/kg, antitijela na infliksimab
otkrivena su kod 14% pacijenata koji su primali neku imunosupresivnu
terapiju i kod 24% pacijenata koji nisu primali imunosupresivnu
terapiju. Antitijela na infliksimab su se razvila kod 8% pacijenata sa
reumatoidnim artritisom koji su liječeni po preporučenom režimu
ponavljane primjene sa metotreksatom. Kod pacijenata sa psorijatičnim
artritisom koji su primali dozu od 5 mg/kg sa i bez metotreksata,
antitijela su se javila kod ukupno 15% pacijenata (antitijela su se
javila kod 4% pacijenata koji su primali metotreksat i kod 26%
pacijenata koji nisu primali metotreksat na početku). Među pacijentima
sa Kronovom bolešću koji su primali terapiju održavanja, antitijela na
infliksimab su se javila kod ukupno 3,3% pacijenata koji su primali
imunosupresive i kod 13,3% pacijenata koji nisu primali imunosupresive.
Pojava antitijela je bila 2-3 puta veća kod pacijenata koji su primali
terapiju u epizodama. Zbog metodoloških ograničenja, negativan rezultat
ispitivanja nije isključivao prisustvo antitijela na infliksimab. Kod
pojedinih pacijenata koji su razvili visoki titar antitijela na
infliksimab postojali su dokazi o smanjenoj efikasnosti lijeka. Kod
pacijenata sa psorijazom koji su primali infliksimab kao terapiju
održavanja bez istovremene primjene imunomodulatora, oko 28% njih je
razvilo antitijela na infliksimab (vidjeti dio 4.4: "Reakcije na
infuziju i preosjetljivost").
Infekcije
Kod pacijenata liječenih infliksimabom uočeni su tuberkuloza,
bakterijske infekcije, uključujući sepsu i pneumoniju, invazivne
gljivične, virusne i druge oportunističke infekcije. Neke od tih
infekcija su imale smrtni ishod; najčešće prijavljene oportunističke
infekcije sa stopom smrtnosti > 5% uključuju pneumocistozu, kandidijazu,
listeriozu i aspergilozu (vidjeti dio 4.4).
U kliničkim studijama su se pojavile infekcije kod 36% pacijenata
liječenih infliksimabom, u poređenju sa 25% pacijenata koji su primali
placebo.
U kliničkim ispitivanjima reumatoidnog artritisa, incidenca ozbiljnih
infekcija, uključujući pneumoniju, bila je veća kod pacijenata liječenih
infliksimabom i metotreksatom u poređenju sa pacijentima koji su primali
samo metotreksat, naročito u dozama od 6 mg/kg ili višim (vidjeti dio
4.4).
Poslije stavljanja lijeka u promet, infekcije su bile najčešće spontano
prijavljivane ozbiljne neželjene reakcije. U pojedinim slučajevima ove
infekcije su imale smrtni ishod. Skoro 50% prijavljenih smrtnih
slučajeva bilo je povezano sa infekcijom. Prijavljeni su slučajevi
tuberkuloze, ponekad sa smrtnim ishodom, uključujući milijarnu i
ekstrapulmonalnu tuberkulozu (vidjeti dio 4.4).
Maligniteti i limfoproliferativni poremećaji
U kliničkim studijama sa infliksimabom u kojima je liječeno 5780
pacijenata, što predstavlja 5494 pacijent-godina, otkriveno je 5
slučajeva limfoma i 26 slučajeva nelimfomskih maligniteta, u poređenju
sa 0 limfoma i 1 slučajem nelimfomskih maligniteta kod 1600 pacijenata
koji su primali placebo, što predstavlja 941 pacijent-godinu.
U dugoročnom praćenju bezbjednosti u nastavku kliničkih ispitivanja
infliksimaba u trajanju do 5 godina, što predstavlja 6234
pacijent-godina (3210 pacijenata), prijavljeno je 5 slučajeva limfoma i
38 slučajeva maligniteta koji nisu bili limfom.
Slučajevi maligniteta, uključujući limfom, prijavljeni su i posle
stavljanja lijeka u promet (vidjeti dio 4.4).
U eksplorativnom kliničkom ispitivanju na pacijentima sa umjerenim do
teškim HOBP (hronična opstruktivna bolest pluća) koji su bili aktivni
ili bivši pušači, 157 odraslih pacijenata je primalo infliksimab u
dozama sličnim onima koje su se davale pacijentima sa reumatoidnim
artritisom i pacijentima sa Kronovom bolešću. Kod devet od tih
pacijenata se razvio malignitet, uključujući limfom u jednom slučaju.
Medijana trajanja praćenja iznosila je 0,8 godina (učestalost 5,7% [95%
CI 2,65%-10,6%]). U kontrolnoj grupi od 77 pacijenata zabilježen je
jedan slučaj maligniteta (medijana trajanja praćenja bila je 0,8 godina;
učestalost 1,3% [95% CI 0,03%-7,0%]). Većina maligniteta razvila se na
plućima ili glavi i vratu.
Populaciona retrospektivna kohortna studija pokazala je povećanu
incidencu raka grlića materice kod žena obolelih od reumatoidnog
artritisa koje su liječene infliksimabom, u poređenju sa pacijentkinjama
koje nisu primale biološke ljekove ili opštom populacijom, uključujući i
one starije od 60 godina (vidjeti dio 4.4).
Dodatno, poslije stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi
hepatospleničnog T-celularnog limfoma kod pacijenata koji su liječeni
infliksimabom od kojih je najveći dio slučajeva kod pacijenata sa
Kronovom bolešću i ulceroznim kolitisom, a većina su bili adolescenti
ili mlađi odrasli muškarci (vidjeti dio 4.4).
Srčana insuficijencija
U fazi II kliničke studije, koja je bila usmjerena ka procjeni
infliksimaba u terapiji kongestivne srčane insuficijencije uočen je veći
stepen smrtnosti zbog pogoršanja srčane insuficijencije kod pacijenata
koji su primali infliksimab, naročito kod onih koji su primali dozu veću
od 10 mg/kg (tj. dva puta veću od maksimalne odobrene doze). U ovoj
studiji je 150 pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom NYHA
Klasa III-IV (lijeva ventrikularna ejekciona frakcija ≤35%) primilo
3 infuzije infliksimaba od 5 mg/kg, odnosno 10 mg/kg ili placebo tokom 6
nedjelja. Poslije 38 nedjelja umrlo je 9 od 101 pacijenata liječenih
infliksimabom (dvoje koji su primali dozu od 5 mg/kg i sedmoro koji su
primali dozu od 10 mg/kg), dok je među 49 pacijenata koji su primali
placebo zabilježen samo jedan smrtni slučaj.
Poslije stavljanja lijeka u promet prijavljeni su slučajevi pogoršanja
srčane insuficijencije sa ili bez utvrđenih precipitirajućih faktora,
kod pacijenata liječenih infliksimabom. Takođe, poslije stavljanja
lijeka u promet prijavljena je novonastala srčana insuficijencija,
uključujući srčanu insuficijenciju kod pacijenata kod kojih prethodno
nije utvrđeno kardiovaskularno oboljenje. Neki od tih pacijenata su bili
mlađi od 50 godina.
Hepatobilijarni događaji
U kliničkim studijama primijećen je blagi ili umjeren porast vrijednosti
ALT i AST kod pacijenata koji su primali infliksimab, ali nije došlo do
progresije u teško oštećenje jetre. Primijećeni su povećane vrijednosti
ALT ≥ 5 puta iznad gornje granice normalne vrijednosti (engl. Upper
Limit of Normal-ULN) (vidjeti Tabelu 2). Primijećeni su povećane
vrijednosti aminotransferaza (češće ALT nego AST) u većem procentu kod
pacijenata koji su primali infliksimab nego u kontrolnim grupama, kako
pri primjeni infliksimaba kao monoterapije, tako i pri primjeni u
kombinaciji sa drugim imunosupresivima. Poremećaji vrijednosti
aminotransferaza većinom su bili prolaznog karaktera; međutim, kod
manjeg broja pacijenata povišeni nivoi tih enzima trajali su u dužem
periodu. Generalno, pacijenti kod kojih je došlo do povećanja
vrijednosti ALT-a i AST-a bili su asimptomatični, a odstupanja bi se
smanjila ili vratila na normalne vrijednosti bilo u slučaju nastavka ili
prekida terapije infliksimabom ili u slučaju modifikacije istovremeno
primijenjenih ljekova. Poslije stavljanja lijeka u promet, kod
pacijenata koji su primali infliksimab prijavljeni su slučajevi žutice i
hepatitisa, koji je u nekim slučajevima imao karakteristike autoimunog
hepatitisa (vidjeti dio 4.4).
Tabela 2
Procenat pacijenata sa povećanom ALT aktivnošću u kliničkim studijama
+:---------------+:--------+:------------+:--------+:------------+:--------+:------------+:--------+:------------+
| Indikacija | Broj pacijenata³ | Medijana trajanja | ≥ 3 x ULN | ≥ 5 x ULN |
| | | praćenja (nedjelje)⁴ | | |
| +---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab | placebo | infliksimab |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Reumatoidni | 375 | 1087 | 58,1 | 58,3 | 3,2% | 3,9% | 0,8% | 0,9% |
| artritis¹ | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Kronova | 324 | 1034 | 53,7 | 54,0 | 2,2% | 4,9% | 0,0% | 1,5% |
| bolest² | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Kronova bolest | N/A | 139 | N/A | 53,0 | N/A | 4,4% | N/A | 1,5% |
| kod | | | | | | | | |
| pedijatrijskih | | | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ulcerozni | 242 | 482 | 30,1 | 30,8 | 1,2% | 2,5% | 0,4% | 0,6% |
| kolitis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ulcerozni | N/A | 60 | N/A | 49,4 | N/A | 6,7% | N/A | 1,7% |
| kolitis kod | | | | | | | | |
| pedijatrijskih | | | | | | | | |
| pacijenata | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Ankilozirajući | 76 | 275 | 24,1 | 101,9 | 0,0% | 9,5% | 0,0% | 3,6% |
| spondilitis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Psorijatični | 98 | 191 | 18,1 | 39,1 | 0,0% | 6,8% | 0,0% | 2,1% |
| artritis | | | | | | | | |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
| Plak psorijaza | 281 | 1175 | 16,1 | 50,1 | 0,4% | 7,7% | 0,0% | 3,4% |
+----------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+---------+-------------+
¹ Pacijenti u placebo grupi su primali metotreksat, dok su pacijenti u
infliksimab grupi primali i infliksimab i metotreksat.
² Pacijenti u placebo grupi u dvije kliničke studije faze III za Kronovu
bolest, ACCENT I i ACCENT II, primili su inicijalnu dozu od 5 mg/kg
infliksimaba na početku studije, a zatim placebo u fazi održavanja.
Pacijenti koji su bili randomizovani u grupi koja je primala placebo
tokom terapije održavanja, a kasnije prebačeni u grupu koja je primala
infliksimab, u svrhu analize ALT-a uključeni su u grupu koja je primala
infliksimab. U fazi IIIb kliničke studije za Kronovu bolest, pod nazivom
SONIC, pacijenti u placebo grupi primali su AZA u dozi od 2,5 mg/kg/dan
kao aktivnu kontrolu uz placebo infuzije infliksimaba.
³ Broj pacijenata uključenih u analizu ALT-a.
⁴ Medijana trajanja praćenja zasnovano je na pacijentima koji su primali
terapiju.
Antinuklearna antitijela (ANA)/ Anti-dvolančana DNK (dsDNK) antitijela
Približno polovina pacijenata koji su primali infliksimab u kliničkim
studijama i koji su na početku studije bili negativni na ANA postali su
pozitivni na ANA tokom studije, u poređenju sa oko jednom petinom
pacijenata koji su primali placebo. Pojava anti-dsDNK antitijela
utvrđena je kod oko 17% pacijenata koji su primali infliksimab, u
poređenju sa 0% pacijenata koji su primali placebo. Na posljednjoj
evaluaciji, 57% pacijenata koji su primali infliksimab ostalo je
pozitivno na anti-dsDNK. Međutim, incidenca prijavljivanja lupusa i
sindroma nalik na lupus i dalje je povremena (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijska populacija
Pacijenti sa juvenilnim reumatoidnim artritisom
Infliksimab je proučavan u kliničkoj studiji kod 120 pacijenata (uzrast:
4-17 godina) sa aktivnim juvenilnim reumatoidnim artritisom koji nisu
reagovali na terapiju metotreksatom. Pacijenti su kao uvodnu terapiju
primili 3 doze infliksimaba u dozi od 3 mg/kg (u 0., 2. i 6. nedjelji)
ili 6 mg/kg (u 14., 16. i 20. nedjelji), a poslije toga terapiju
održavanja svakih 8 nedjelja, u kombinaciji sa metotreksatom.
Reakcije na infuziju
Reakcije na infuziju javile su se kod 35 % pacijenata sa juvenilnim
reumatoidnim artritisom koji su primali 3 mg/kg infliksimaba u poređenju
sa 17,5% pacijenata koji su primali 6 mg/kg. U grupi koja je primala 3
mg/kg infliksimaba, 4 od 60 pacijenata imalo je ozbiljne reakcije na
infuziju dok je kod 3 pacijenta prijavljena moguća anafilaktička
reakcija (od kojih su 2 imale ozbiljne reakcije na infuziju). U grupi
koja je primala 6 mg/kg, 2 od 57 pacijenata imalo je teške reakcije na
infuziju, od kojih je jedan pacijent imao moguću anafilaktičku reakciju
(vidjeti dio 4.4).
Imunogenost
Antitijela na infliksimab razvila su se kod 38 % pacijenata koji su
primali 3 mg/kg u poređenju sa 12% pacijenata koji su primali 6 mg/kg.
Titri antitijela bili su znatno veći u grupi koja je primala dozu od 3
mg/kg u poređenju sa grupom koja je primala dozu od 6 mg/kg.
Infekcije
Infekcije su se javile kod 68% (41/60) djece koja su primala 3 mg/kg
infliksimaba u toku 52 nedjelje, kod 65% (37/57) djece koja su primala 6
mg/kg infliksimaba u toku 38 nedjelja i kod 47% (28/60) djece koja su
primala placebo u toku 14 nedjelja (vidjeti dio 4.4).
Pedijatrijski pacijenti sa Kronovom bolešću
Sledeće neželjene reakcije prijavljene su češće kod pedijatrijskih
pacijenata sa Kronovom bolešću uključenih u REACH studiju (vidjeti dio
5.1) nego kod odraslih pacijenata sa Kronovom bolešću: anemija (10,7%),
krv u stolici (9,7%), leukopenija (8,7%), crvenilo (8,7%), virusna
infekcija (7,8%), neutropenija (6,8%), bakterijska infekcija (5,8%) i
alergijska reakcija respiratornog trakta (5,8%). Takođe, prijavljen je i
prelom kosti (6,8%), međutim nije ustanovljena uzročna veza. Ostale
posebne napomene navedene su u tekstu koji slijedi.
Reakcije vezane za infuziju
U REACH studiji, 17,5% randomizovanih pacijenata imalo je 1 ili više
reakcija na infuziju. Nije bilo ozbiljnih reakcija na infuziju, a 2
ispitanika u REACH studiji imalo je anafilaktičke reakcije koje nisu
bile ozbiljne.
Imunogenost
Antitijela na infliksimab su otkrivena kod 3 (2,9%) pedijatrijska
pacijenta.
Infekcije
U REACH studiji, infekcije su prijavljene kod 56,3% randomizovanih
ispitanika koji su primali infliksimab. Infekcije su prijavljene češće
kod ispitanika koji su primali infuzije svakih 8 nedjelja (73,6%), nego
kod onih koji su primali svakih 12 nedjelja (38,0%), pri čemu su
ozbiljne infekcije prijavljene kod 3 ispitanika koji su terapiju
održavanja primali svakih 8 nedjelja i kod 4 ispitanika koji su je
primali svakih 12 nedjelja. Najčešće prijavljene infekcije bile su
infekcije gornjeg respiratornog trakta i upala ždrijela, a najčešće
prijavljena ozbiljna infekcija bila je apsces. Prijavljena su i tri
slučaja pneumonije (1 ozbiljan) i 2 slučaja herpes zostera (oba nisu
ozbiljna).
Pedijatrijski pacijenti sa ulceroznim kolitisom
Sveukupno, neželjene reakcije prijavljene kod pedijatrijskih pacijenata
sa ulceroznim kolitisom u C0168T72 studiji i kod odraslih pacijenata sa
ulceroznim kolitisom u ACT1 i ACT2 studijama su uglavnom bile
konzistentne. U C0168T72 studiji, najčešće neželjene reakcije bile su
infekcije gornjeg respiratornog trakta, faringitis, abdominalni bol,
groznica i glavobolja. Najčešći neželjeni događaj je bio pogoršanje
ulceroznog kolitisa, čija je incidenca bila viša kod pacijenata koji su
primali infuzije na svakih 12 nedjelja, u poređenju sa pacijentima koji
su primali infuzije na svakih 8 nedjelja.
Reakcije vezane za infuziju
Sveukupno, 8 (13,3%) od 60 liječenih pacijenata su imali jednu ili više
neželjenih reakcija na infuziju, sa 4 (18,2%) od 22 pacijenta i 3
(13,0%) od 23 pacijenta u grupama koje su primale terapiju održavanja na
svakih 8, odnosno 12 nedjelja. Nisu prijavljene ozbiljne neželjene
reakcije na infuziju. Sve neželjene reakcije na infuziju su bile blagog
do umjerenog intenziteta.
Imunogenost
Antitijela na infliksimab su do kraja 54. nedjelje otkrivena kod 4
(7,7%) pacijenta.
Infekcije
Infekcije su prijavljene kod 31 (51,7%) od 60 liječenih pacijenata u
C0168T72 studiji, od kojih je kod njih 22 (36,7%) bila potrebna oralna
ili parenteralna antibiotska terapija. Procenat pacijenata sa
infekcijama u C0168T72 studiji bio je sličan kao u studiji sprovedenoj
na pedijatrijskim pacijentima sa Kronovom bolešću (REACH studija), ali
veći nego procenat odraslih pacijenata sa ulceroznim kolitisom (ACT1 i
ACT2 studije). Ukupna incidenca infekcija u C0168T72 studiji bila je
13/22 (59%), odnosno 14/23 (60,9%) u grupama koje su primale terapiju
održavanja na svakih 8, odnosno 12 nedjelja.
Infekcija gornjeg respiratornog trakta (7/60 [12%]) i faringitis (5/60
[8%]) su bile najčešće prijavljivane infekcije respiratornog sistema.
Ozbiljne infekcije su zabilježene kod 12% (7/60) svih liječenih
pacijenata.
U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta od 12 do 17
godina nego u grupi uzrasta od 6 do 11 godina (45/60 [75,0%]) naspram
15/60 [25,0%]). Iako je broj pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše
mali da bi se donio konačan zaključak o uticaju uzrasta na bezbjednost
primjene, procenat pacijenata sa ozbiljnim neželjenim događajima i
prekidom terapije usled neželjenih događaja je bio veći u grupi mlađeg,
nego u grupi starijeg uzrasta. Iako je procenat pacijenata koji su
dobili infekciju takođe bio veći u grupi mlađeg uzrasta, procenat
pacijenata sa ozbiljnim infekcijama je bio sličan u obje grupe. Ukupni
procenat neželjenih događaja i reakcija na infuziju je bio sličan između
grupa pacijenata uzrasta od 6 do 11 godina i uzrasta od 12 do 17 godina.
Postmarketinško iskustvo
Ozbiljne neželjene reakcije infliksimaba kod pedijatrijskih pacijenata
spontano prijavljene poslije stavljanja lijeka u promet obuhvataju
maligne bolesti, među kojima i hepatosplenični T-celularni limfom,
prolazne poremećaje vrijednosti enzima jetre, sindrome slične lupusu i
pozitivan nalaz auto-antitijela (vidjeti djelove 4.4 i 4.8).
Ostale posebne populacije
Stariji pacijenti
U kliničkim studijama reumatoidnog artritisa, učestalost ozbiljnih
infekcija u grupi koja je liječena infliksimabom i metotreksatom bila je
veća kod pacijenata od 65 ili više godina (11,3%) nego kod pacijenata
mlađih od 65 godina (4,6%). Kod pacijenata koji su liječeni samo
metotreksatom, učestalost ozbiljnih infekcija iznosila je 5,2% kod
pacijenata od 65 ili više godina u poređenju sa 2,7% kod pacijenata
mlađih od 65 godina (vidjeti dio 4.4).
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
[A qr code on a white background Description automatically generated]
4.9. Predoziranje
Nije bilo prijavljenih slučajeva predoziranja. Primjena jednokratnih
doza do 20 mg/kg nije izazvala toksične efekte.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: imunosupresivna sredstva; inhibitori faktora
nekroze tumora alfa (TNF_(α))
ATC kod: L04AB02
Lijek Inflectra je biološki sličan lijek.
Mehanizam dejstva
Infliksimab je himerno humano-mišje monoklonsko antitijelo koje se sa
visokim afinitetom vezuje kako za solubilne tako i za transmembranske
oblike TNF_(α,) ali ne i za limfotoksin α (TNF_(ß)).
Farmakodinamsko dejstvo
Infliksimab inhibira funkcionalnu aktivnost TNF_(α) u velikom broju in
vitro biotestova. Infliksimab je spriječio oboljenje kod transgenih
miševa kod kojih se razvio poliartritis kao posljedica konstitutivne
ekspresije humanog TNF_(α,) a kada je primijenjen nakon početka bolesti,
omogućio je zarastanje erodiranih zglobova. In vivo, infliksimab brzo
stvara stabilne komplekse sa humanim TNF_(α), što je proces koji se
odvija paralelno sa gubitkom bioaktivnosti TNF_(α) .
Povišene koncentracije TNF_(α) otkrivene su u zglobovima pacijenata sa
reumatoidnim artritisom i povezane su sa povećanom aktivnošću bolesti.
Tokom liječenja reumatoidnog artritisa infliksimabom smanjila se
infiltracija inflamatornih ćelija u područjima upale zgloba, kao i
ekspresija molekula koji posreduju u ćelijskoj adheziji, hemoatrakciji i
degradaciji tkiva. Poslije liječenja infliksimabom, pacijenti su imali
snižene nivoe serumskog interleukina 6 (IL‑6) i C‑reaktivnog proteina
(CRP) u odnosu na vrijednosti na početku liječenja, dok je kod
pacijenata sa reumatoidnim artritisom i sniženim nivoom hemoglobina na
početku liječenja došlo do povišenja nivoa hemoglobina. U odnosu na
ćelije neliječenih pacijenata, nije uočeno značajno smanjenje broja
limfocita u perifernoj krvi ili njihovog proliferativnog odgovora na in
vitro mitogenu stimulaciju. Kod pacijenata sa psorijazom, liječenje
infliksimabom dovelo je do smanjenja inflamacije epiderma i
normalizacije diferencijacije keratinocita u psorijatičnim plakovima.
Kod psorijatičnog artritisa, kratkoročno liječenje infliksimabom
smanjilo je broj T-ćelija i krvnih sudova u sinovijalnoj membrani i koži
zahvaćenoj psorijazom.
Histološkom analizom uzoraka kolona uzetih biopsijom prije i 4 nedjelje
poslije primjene infliksimaba, utvrđeno je značajno smanjenje mjerljivog
TNF_(α). Takođe, primjena infliksimaba kod pacijenata sa Kronovom
bolešću dovodi se u vezu sa značajnim smanjenjem uobičajeno povišenih
vrijednosti serumskog inflamatornog markera, CRP-a. Kod pacijenata koji
su primali infliksimab, ukupan broj perifernih bijelih krvnih zrnaca bio
je minimalno promijenjen, iako su promjene kod limfocita, monocita i
neutrofila odražavale pomjeranje ka normalnim vrijednostima.
Mononuklearne ćelije periferne krvi (engl. peripheral blood mononuclear
cells, PBMC) kod pacijenata koji su primali infliksimab pokazale su
neumanjen proliferativni odgovor na stimulaciju, u poređenju sa
pacijentima koji nisu primali lijek. Poslije liječenja infliksimabom
nisu primijećene značajne promjene u proizvodnji citokina od strane
PBMC. Analiza mononuklearnih ćelija u lamini propriji dobijenih
biopsijom intestinalne mukoze, pokazala je da je liječenje infliksimabom
dovelo do smanjenja broja ćelija sposobnih da eksprimiraju TNF_(α) i
interferon γ. Dodatna histološka ispitivanja pružila su dokaze da
liječenje infliksimabom smanjuje infiltraciju inflamatornih ćelija u
zahvaćene oblasti crijeva, kao i prisustvo markera inflamacije na tim
mjestima. Endoskopske analize intestinalne mukoze pružile su dokaze o
zacjeljenju mukoze kod pacijenata koji su primali infliksimab.
Klinička efikasnost i bezbjednost
Reumatoidni artritis kod odraslih
Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe pivotalne kliničke studije: ATTRACT i
ASPIRE. U obje studije istovremena primjena stabilnih doza folne
kiseline, oralnih kortikosteroida (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih
antiinflamatornih ljekova (NSAIL) bila je dozvoljena.
Primarni parametri praćenja bili su smanjenje znakova i simptoma prema
kriterijumima Američkog reumatološkog društva (engl. American College of
Rheumatology, ACR) (ACR20 za ATTRACT, granična vrijednost ACR-N za
ASPIRE), prevencija strukturnog oštećenja zglobova i poboljšanjefizičke
funkcije. Smanjenje znakova i simptoma bilo je definisano kao
poboljšanje od najmanje 20% (ACR20) u broju kako osjetljivih tako i
otečenih zglobova, kao i poboljšanje u 3 od sledećih 5 kriterijuma: (1)
opšta procjena istraživača, (2) opšta procjena pacijenta, (3)
funkcionalna mjera/mjera invaliditeta, (4) vizuelna analogna skala bola
i (5) brzina sedimentacije eritrocita ili C‑reaktivnog proteina. Za
ACR-N su korišćeni isti kriterijumi kao i za ACR20, a rezultat je
dobijen preračunavanjem najmanjeg procenta poboljšanja u broju otečenih
zglobova, broju osjetljivih zglobova i medijane vrijednosti preostalih 5
komponenti ACR odgovora. Strukturno oštećenje zgloba (erozije i
sužavanje zglobnog prostora) na šakama i stopalima mjereno je promjenom,
u odnosu na početnu vrijednost prema „van der Heijde-modifikovanoj
Sharp“ skali (0‑440). Upitnik o zdravstvenoj procjeni (engl. Health
Assessment Questionnaire, HAQ; skala 0‑3) primijenjen je za mjerenje
prosječne promjene u fizičkoj funkciji pacijenata tokom vremena u odnosu
na funkciju na početku ispitivanja.
U placebo-kontrolisanoj studiji ATTRACT vršena je procjena odgovora na
liječenje poslije 30, 54 i 102 nedjelje kod 428 pacijenata koji boluju
od aktivnog reumatoidnog artritisa uprkos liječenju metotreksatom. Oko
50% pacijenata bili su u funkcionalnoj Klasi III. Pacijenti su primali
ili placebo ili infliksimab u dozi od 3 mg/kg, odnosno 10 mg/kg u 0,
2 i 6 nedjelji, a zatim svakih 4 ili 8 nedjelja poslije toga. Svi
pacijenti su primali stabilne doze metotreksata (medijana
15 mg/nedjeljno) u toku 6 mjeseci prije uključenja u studiju i morali su
da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cijele studije.
Rezultati poslije 54 nedjelje (ACR20, ukupan rezultat na van der
Heijde-modifikovanoj Sharp skali i HAQ) prikazani su u Tabeli 3. Veći
stepen kliničkog odgovora (ACR50 i ACR70) primijećen je kod svih
infliksimab grupa u 30. i 54. nedjelji u poređenju sa grupom koja je
samo primala metotreksat.
Smanjenje brzine progresije strukturnog oštećenja zgloba (erozije i
sužavanje zglobnog prostora) zapaženo je u svim infliksimab grupama u
54. nedjelji (Tabela 3).
Efekti zapaženi u 54. nedjelji održali su se tokom 102 nedjelje. Budući
da je veći broj pacijenata prekinuo liječenje, nije moguće utvrditi u
kojoj mjeri se razlikuje efekat između grupa koje su primale infliksimab
i grupe koja je primala samo metotreksat.
Tabela 3
Dejstvo na ACR20, strukturno oštećenje zgloba i fizičku funkciju u 54.
nedjelji, ATTRACT
+:-----------------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| | | infliksimab^(b) | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Kontrona | 3 mg/kg | 3 mg/kg | 10 mg/kg | 10 mg/kg | Ukupno |
| | grupa^(a) | svakih 8 ned | svake 4 ned | svakih 8 ned | svake 4 ned | infliksimab^(b) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti sa ACR20 | 15/88 (17%) | 36/86 (42%) | 41/86 (48%) | 51/87 (59%) | 48/81 (59%) | 176/340 (52%) |
| reakcijom/ | | | | | | |
| | | | | | | |
| Procijenjeni pacijenti | | | | | | |
| (%) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Ukupni rezultat^(d) | | | | | | |
| (van der Heijdeova | | | | | | |
| modifikovana Sharp | | | | | | |
| skala) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Promjena od početne | 7.0 ± 10.3 | 1.3 ± 6.0 | 1.6 ± 8.5 | 0.2 ± 3.6 | -0.7 ± 3.8 | 0.6 ± 5.9 |
| vrijednosti | | | | | | |
| | | | | | | |
| (Srednja vrijednost ± | | | | | | |
| SD^(c) ) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Medijana | 4.0 | 0.5 | 0.1 | 0.5 | -0.5 | 0.0 |
| | | | | | | |
| (interkvartilni opseg) | (0.5,9.7) | (-1.5,3.0) | (-2.5,3.0) | (-1.5,2.0) | (-3.0,1.5) | (-1.8,2.0) |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Pacijenti bez | 13/64 (20%) | 34/71 (48%) | 35/71 (49%) | 37/77 (48%) | 44/66 (67%) | 150/285 (53%) |
| pogoršanja/ | | | | | | |
| | | | | | | |
| procijenjeni pacijenti | | | | | | |
| (%)^(c) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| HAQ promjena od | 87 | 86 | 85 | 87 | 81 | 339 |
| početne vrijednosti s | | | | | | |
| vremenom^(e) | | | | | | |
| (procijenjeni | | | | | | |
| pacijenti) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Srednja vrijednost ± | 0.2 ± 0.3 | 0.4 ± 0.3 | 0.5 ± 0.4 | 0.5 ± 0.5 | 0.4 ± 0.4 | 0.4 ± 0.4 |
| SD^(c) | | | | | | |
+------------------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ^(a) kontrolna grupa = Svi pacijenti su imali aktivni reumatoidni artritis uprkos liječenju stabilnim dozama metotreksata u |
| periodu od 6 mjeseci prije uključenja u studiju i morali su da nastave sa uzimanjem istih doza u toku cijele studije. Bila je |
| dozvoljena istovremena upotreba stabilnih doza oralnih kortikosterioda (≤ 10 mg/dan) i/ili nesteroidnih antiinflamatornih ljekova, |
| a davana je suplementaciona terapija folatima. |
| |
| ^(b) sve doze infliksimaba davale su se u kombinaciji sa metotreksatom i folatom, a u nekim slučajevima i sa kortikosteriodima |
| i/ili nesteroidnim antiinflamatornim ljekovima. |
| |
| ^(c) p < 0.001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu |
| |
| ^(d) veće vrijednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba. |
| |
| ^(e) HAQ = Upitnik o zdravstvenoj procjeni (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti ukazuju na manji invaliditet. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U okviru ASPIRE studije izvršena je evaluacija odgovora na terapiju u
54. nedjelji kod 1004 pacijenta sa aktivnim reumatoidnim artritisom
(medijana otečenih zglobova 19, a osetljivih zglobova 31) u ranoj fazi
(trajanje bolesti ≤ 3 godine, medijana 0,6 godina) koji nisu prethodno
liječeni metotreksatom. Svi pacijenti su primili metotreksat (doza
optimizovana na 20 mg nedjeljno do 8. nedjelje) ili placebo ili 3 mg/kg,
odnosno 6 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i 6. nedjelji studije, a zatim
svakih 8 nedjelja poslije toga. Rezultati za 54. nedjelju prikazani su u
Tabeli 4.
Poslije 54 nedjelje liječenja, u obje grupe pacijenata koji su primali
infliksimab + metotreksat došlo je do statistički značajnog poboljšanja
znakova i simptoma u poređenju sa pacijentima koji su primali samo
metotreksat (MTX), mjereno udjelom pacijenata koji su postigli ACR20, 50
i 70 odgovore.
Više od 90% pacijenata uključenih u ASPIRE studiju imalo je najmanje dva
rendgenska snimka zglobova koji su mogli da se procijene. Smanjenje
stepena progresije strukturnog oštećenja zglobova primijećeno je u 30. i
54. nedjelji u grupama pacijenata koji su primali infliksimab +
metotreksat, u poređenju sa pacijentima koji su primali samo
metotreksat.
Tabela 4
Dejstva na ACRn, Strukturno oštećenje zgloba i fizičku funkciju u 54.
nedjelji, ASPIRE
+:--------------------------+:-----------------+:----------------:+:----------------:+:----------------:+
| | | Infliksimab + MTX |
| +------------------+------------------+------------------+------------------+
| | Placebo + MTX | 3 mg/kg | 6 mg/kg | Kombinovano |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Broj randomizovanih | 282 | 359 | 363 | 722 |
| ispitanika | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Procenat poboljšanja ACR | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 24.8 ± 59.7 | 37.3 ± 52.8 | 42.0 ± 47.3 | 39.6 ± 50.1 |
| SD^(a) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Promjena u odnosu na početnoe vrijednosti u ukupnom rezultatu van der Heijde- modifikovana Sharp |
| skale^(b) |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 3.70 ± 9.61 | 0.42 ± 5.82 | 0.51 ± 5.55 | 0.46 ± 5.68 |
| SD^(a) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Medijana | 0.43 | 0.00 | 0.00 | 0.00 |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Prosek poboljšanja HAQ u odnosu na početne vrijednosti, tokom perioda od 30. nedjelje do 54. |
| nedjelje^(c) |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| Srednja vrijednost ± | 0.68 ± 0.63 | 0.80 ± 0.65 | 0.88 ± 0.65 | 0.84 ± 0.65 |
| SD^(d) | | | | |
+---------------------------+------------------+------------------+------------------+------------------+
| ^(a) p < 0.001, za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu |
| |
| ^(b) veće vrijednosti ukazuju na veće oštećenje zgloba. |
| |
| ^(c) HAQ = Upitnik o zdravstvenoj procjeni (engl. Health Assessment Questionnaire); veće vrijednosti |
| ukazuju na manji invaliditet. |
| |
| ^(d) p = 0.030 za grupu koja je primala dozu od 3 mg/kg i p< 0.001 za grupu koja je primala dozu od 6 |
| mg/kg u odnosu na placebo + MTX. |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Podaci koji podržavaju titraciju doze kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom dobijeni su iz ATTRACT, ASPIRE i START studija. START je bila
randomizovana, multicentrična, dvostruko slijepa studija koja je
ispitivala bezbjednost u tri terapijske grupe paralelnog dizajna. U
jednoj od ispitivanih grupa studije (grupa 2, n=329) pacijentima sa
neadekvatnim odgovorom na liječenje bilo je dozvoljeno postupno povećati
dozu sa 3mg/kg na najviše 9 mg/kg u koracima od 1,5 mg/kg. Kod većine
(67%) ovih pacijenata nije bila potrebna titracija doze. Među
pacijentima kod kojih je bila potrebna titracija doze, kod njih 80% je
postignut klinički odgovor, pri čemu je u većini slučajeva (64%) bilo
potrebno samo jednom prilagođavati doze za 1,5 mg/kg.
Kronova bolest kod odraslih
Uvodna terapija kod umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove bolesti
Efikasnost liječenja pojedinačnom dozom infliksimaba procijenjena je kod
108 pacijenata sa aktivnom Kronovom bolešću (Indeks aktivnosti Kronove
bolesti, engl. Crohn's Disease Activity Index, (CDAI) ≥ 220 i ≤ 400) u
randomizovanoj, dvostruko slijepoj, placebo kontrolisanoj studiji
odgovora na primijenjenu dozu. Od tih 108 pacijenata, 27 je primalo
preporučenu dozu infliksimaba od 5 mg/kg. Svi pacijenti su imali
neadekvatan odgovor na prethodne konvencionalne terapije. Bila je
dozvoljena istovremena primjena konvencionalnih terapija u stabilnim
dozama, koje je nastavilo da prima 92% pacijenata.
Primarni parametar praćenjabio je procenat pacijenata koji su pokazali
klinički odgovor, definisan kao smanjenje CDAI za ≥ 70 bodova u odnosu
na početne vrijednosti poslije 4 nedjelje, bez povećanja potrebe za
primjenom ljekova koji se daju za Kronovu bolest ili hirurškog liječenja
Kronove bolesti. Pacijenti koji su odgovorili na liječenje poslije 4
nedjelje praćeni su do 12. nedjelje. Sekundarni parametri praćenja
uključivali su udio pacijenata u kliničkoj remisiji u 4. nedjelji
liječenja (CDAI < 150) i održivost kliničkog odgovora tokom vremena.
Četvrte nedjelje poslije primjene jedne doze, 22/27 (81%) pacijenata
koji su primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg ostvarili su klinički
odgovor, u odnosu na 4/25 (16%) pacijenata koji su primali placebo
(p < 0,001). Takođe, u 4. nedjelji, 13/27 (48%) pacijenata koji su
primali infliksimab ostvarili su kliničku remisiju bolesti (CDAI < 150),
u odnosu na 1/25 (4%) pacijenata koji su primali placebo. Odgovor na
liječenje je zabilježen u periodu od 2 nedjelje, a najjači je bio u 4.
nedjelji. Na posljednjem pregledu poslije 12 nedjelja, 13/27 (48%)
pacijenata koji su primali infliksimab i dalje je pokazivalo klinički
odgovor na liječenje.
Terapija održavanja kod umjerenog do teškog oblika aktivne Kronove
bolesti kod odraslih pacijenata
Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba ispitivana je u
jednogodišnjoj kliničkoj studiji (ACCENT I).
Ukupno 573 pacijenta sa umjerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću
(CDAI ≥ 220 ≤ 400) primilo je jednu infuziju infliksimaba od 5 mg/kg u
0. nedjelji. Od 580 uključenih pacijenata 178 (30.7%) je imalo težak
oblik bolesti (CDAI skor > 300 uz istovremenu primjenu kortikosteroida
i/ili imunosupresiva), što je odgovaralo populaciji koja je definisana u
indikaciji (vidjeti dio 4.1). U 2. nedjelji, procijenjen je klinički
odgovor kod svih pacijenata koji su potom randomizovani u jednu od 3
terapijske grupe: grupu koja je kao terapiju održavanja primala placebo,
grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 5 mg/kg
i grupu koja je kao terapiju održavanja primala infuziju u dozi od 10
mg/kg. Pacijenti u sve 3 grupe primali su ponovne infuzije u 2. i 6.
nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja poslije toga.
Od 573 randomizovana pacijenta, 335 (58%) je ostvarilo klinički odgovor
do 2. nedjelje. Ti pacijenti su klasifikovani kao pacijenti sa odgovorom
u 2. nedjelji i uključeni su u primarnu analizu (vidjeti Tabelu 5). Među
pacijentima koji su klasifikovani kao pacijenti koji nisu odgovorili na
terapiju u 2. nedjelji, njih 32% (26/81) u grupi koja je primala placebo
terapiju održavanja i 42% (68/163) u infliksimab grupi ostvarilo je
klinički odgovor do 6. nedjelje. Poslije toga nije bilo razlike između
grupa u broju onih pacijenata kod kojih se pojavio kasni odgovor.
Ko-primarni ishodi bili su procenat pacijenata u kliničkoj remisiji
(CDAI < 150) u 30. nedjelji i vreme do gubitka odgovora do 54. nedjelje.
Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno poslije 6.
nedjelje.
Tabela 5
Dejstva na stope odgovora i remisije, podaci iz ACCENT I studije
(pacijenti koji su ostvarili reakciju u 2. nedjelji)
+:--------------------------+:------------------:+:------------------:+:------------------:+
| | ACCENT I (pacijenti koji su ostvarili reakciju u 2. |
| | nedjelji) |
| | |
| | % pacijenata |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Terapija | Terapija | Terapija |
| | održavanja | održavanja | održavanja |
| | placebom | infliksimabom | infliksimabom |
| | | | |
| | (n=110) | 5 mg/kg | 10 mg/kg |
| | | | |
| | | (n=113) | (n=112) |
| | | | |
| | | (p vrijednost) | (p vrijednost) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana vremena do | 19 nedjelja | 38 nedjelja | >54 nedjelje |
| gubitka reakcije u | | | |
| periodu do 54. nedjelje | | (0.002) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 30. nedjelja |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor^(a) | 27.3 | 51.3 | 59.1 |
| | | | |
| | | (<0.001) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička remisija | 20.9 | 38.9 | 45.5 |
| | | | |
| | | (0.003) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Remisija bez steroida | 10.7 (6/56) | 31.0 (18/58) | 36.8 (21/57) |
| | | | |
| | | (0.008) | (0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 54. nedjelja |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinički odgovor^(a) | 15.5 | 38.1 | 47.7 |
| | | | |
| | | (<0.001) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Klinička remisija | 13.6 | 28.3 | 38.4 |
| | | | |
| | | (0.007) | (<0.001) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Održana remisija bez | 5.7 (3/53) | 17.9 (10/56) | 28.6 (16/56) |
| steroida^(b) | | | |
| | | (0.075) | (0.002) |
+---------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Smanjenje CDAI ≥ 25% i ≥ 70 bodova. |
| |
| ^(b) CDAI < 150 i u 30. i u 54. nedjelji, bez uzimanja kortikosterioda 3 meseca prije |
| 54. nedjelje kod pacijenata koji su primali kortikosteriode na početku studije. |
+------------------------------------------------------------------------------------------+
Počevši od 14. nedjelje, pacijentima koji su reagovali na terapiju, ali
kod kojih se kliničko poboljšanje kasnije izgubilo, dozvoljeno je da
pređu na dozu infliksimaba koja je bila za 5 mg/kg veća od doze koju su
primali poslije randomizacije. Osamdeset devet procenata (50/56)
pacijenata kod kojih se klinički odgovor na terapiju održavanja
infliksimabom u dozi od 5 mg/kg izgubio poslije 14. nedjelje reagovalo
je na liječenje infliksimabom u dozi od 10 mg/kg.
U odnosu na grupu koja je primala placebo, u grupama koje su primale
infliksimab kao terapiju održavanja zabilježeno je poboljšanje u
kvalitetu života, smanjenje hospitalizacija zbog bolesti, kao i smanjena
primjena kortikosteroida u 30. i 54. nedjelji ispitivanja.
Infliksimab sa ili bez AZA procijenjen je u randomizovanoj, dvostruko
slijepoj studiji sa aktivnim komparatorom (SONIC) kod 508 odraslih
pacijenata sa umjerenom do teškom Kronovom bolešću (CDAI ≥ 220 ≤ 450)
koji prije početka studije nisu primali biološku terapiju niti
imunosupresive i kod kojih je ova bolest u proseku trajala 2,3 godine.
Na početku studije, 27,4% pacijenata je primalo sistemske
kortikosteriode, 14,2% pacijenata je primalo budesonid, a 54,3%
pacijenata je primalo 5-ASA jedinjenja. Pacijenti su bili randomizovani
u grupu koja je primala AZA monoterapiju, grupu koja je primala
infliksimab monoterapiju, ili u grupu koja je primala kombinovanu
terapiju infliksimab + AZA. Infliksimab je primijenjen u dozi od 5 mg/kg
u 0., 2. i 6. nedjelji, a zatim svakih 8 nedjelja. AZA se primjenjivao u
dozi od 2,5 mg/kg dnevno.
Primarni ishod studije bila je klinička remisija bez primjene
kortikosteroida u 26. nedjelji, što je značilo da pacijent u kliničkoj
remisiji (CDAI < 150) najmanje tri nedjelje nije uzimao peroralne
sistemske kortikosteroide (prednizon ili ekvivalentan lijek), ni
budesonid u dozi od > 6 mg/dan. Rezultati su prikazani u Tabeli 6.
Procenat pacijenata sa zacjeljenjem mukoze u 26. nedjelji bio je
značajno veći u grupi koja je primala kombinaciju infliksimab + AZA
(43,9%, p<0,001) i grupi koja je primala infliksimab monoterapiju
(30,1%, p=0,023), u poređenju sa grupom koja je primala AZA monoterapiju
(16,5%).
Tabela 6
Procenat pacijenata koji su ostvarili kliničku remisiju bez
kortikosteroida u 26. nedjelji, SONIC
+:----------------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+:---------------+
| | AZA | Infliksimab | Infliksimab + |
| | | | AZA |
| | Monoterapija | Monoterapija | |
| | | | Kombinovana |
| | | | terapija |
+-----------------------+----------------+--------------------------------------------------+----------------+
| 26. nedjelja |
+-----------------------+---------------------------------+----------------+---------------------------------+
| Svi randomizovani | 30.0% (51/170) | 44.4% (75/169) | 56.8% (96/169) |
| pacijenti | | | |
| | | (p=0.006)^(*) | (p<0.001)^(*) |
+-----------------------+---------------------------------+----------------+---------------------------------+
| * p-vrijednosti se odnose na poređenje svake grupe koja je primala infliksimab sa grupom koja je primala |
| AZA monoterapiju. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Slični trendovi u postizanju kliničke remisije bez kortikosteroida
primijećeni su u 50. nedjelji. Štaviše, u infliksimab grupi zabilježeno
je poboljšanje kvaliteta života, mjereno pomoću upitnika IBDQ.
Indukciona terapija kod fistulizirajuće aktivne Kronove bolesti
Efikasnost lijeka je procijenjena u randomizovanoj, dvostruko slijepoj,
placebo kontrolisanoj studiji na 94 pacijenta sa fistulizirajućom
Kronovom bolešću koji su imali fistule u periodu od najmanje 3 mjeseca.
Trideset jedan od ovih pacijenata liječen je infliksimabom u dozi od
5 mg/kg. Oko 93% pacijenata prethodno je primalo antibiotsku ili
imunosupresivnu terapiju.
Bila je dozvoljena istovremena upotreba konvencionalnih ljekova u
stabilnim dozama i 83% pacijenata nastavilo je da prima najmanje jedan
od tih ljekova. Pacijenti su primali po tri doze ili placeba ili
infliksimaba u 0, 2. i 6. nedjelji. Pacijenti su praćeni do 26 nedjelje.
Primarni parametar praćenja bio je udeo pacijenata kod kojih se ostvario
klinički odgovor, a koji je definisan kao ≥ 50%-tno smanjenje početnog
broja fistula koje su se drenirale na lagani pritisak u najmanje dve
uzastopne posjete ljekaru (sa razmakom od 4 nedjelje), bez povećanja
doze ljekova za Kronovu bolest ili hirurškog liječenja Kronove bolesti.
Kod šezdeset osam procenata (21/31) pacijenata liječenih infliksimabom u
dozi od 5 mg/kg postignut je klinički odgovor u odnosu na 26% (8/31)
pacijenata koji su primali placebo (p = 0,002). Medijana vremena do
pojave kliničkog odgovora kod pacijenata koji su primali infliksimab
iznosila je 2 nedjelje. Medijana trajanje odgovora bila je 12 nedjelja.
Pored toga, zatvaranje svih fistula ostvareno je kod 55% pacijenata koji
su primali infliksimab u poređenju sa 13% pacijenata koji su primali
placebo (p = 0,001).
Terapija održavanja kod fistulizirajuće aktivne Kronove bolesti
Efikasnost ponovljenih infuzija infliksimaba kod pacijenata sa
fistulizirajućom Kronovom bolešću ispitivana je u jednogodišnjoj
kliničkoj studiji (ACCENT II). Ukupno 306 pacijenata primilo je 3 doze
infliksimaba od po 5 mg/kg u 0 ,2. i 6. nedjelji. Na početku studije,
87% pacijenata imalo je perianalne fistule, 14% je imalo abdominalne
fistule, a 9% je imalo rektovaginalne fistule. Medijana CDAI skora bila
je 180. U 14. nedjelji procijenjen je klinički odgovor 282 pacijenta
koji su randomizovani da do 46. nedjelje primaju ili placebo ili dozu od
5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja.
Pacijenti kod kojih je došlo do odgovora u 14. nedjelji (195/282)
analizirani su za primarni parametar praćenja, koji je definisan kao
vrijeme od randomizacije do gubitka odgovora (vidjeti Tabelu 7).
Postepeno smanjenje doze kortikosteroida bilo je dopušteno poslije 6.
nedjelje.
Tabela 7
Dejstva na stopu odgovora, podaci iz studije ACCENT II
(pacijenti koji su ostvarili odgovor u 14. nedjelji)
+:---------------------------+:-------------------+:-------------------+:-------------------+
| | ACCENT II (pacijenti koji su ostvarili odgovor u 14. |
| | nedjelji) |
| +--------------------+--------------------+--------------------+
| | Terapija | Terapija | p-vrijednost |
| | održavanja | održavanja | |
| | placebom | infliksimabom | |
| | | | |
| | (n=99) | (5 mg/kg) | |
| | | | |
| | | (n=96) | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Medijana vremena do | 14 nedjelja | > 40 nedjelja | < 0.001 |
| gubitka odgovora u periodu | | | |
| do 54. nedjelje | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| 54. nedjelja | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Odgovor fistula (%) a | 23.5 | 46.2 | 0.001 |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| Kompletni odgovor fistula | 19.4 | 36.3 | 0.009 |
| (%) b | | | |
+----------------------------+--------------------+--------------------+--------------------+
| ^(a) Smanjenje početnog broja fistula iz kojih se cijedi sadržaj za ≥ 50% tokom perioda |
| od ≥4 nedjelje |
| |
| ^(b) Odsustvo bilo kojih fistula iz kojih se cijedi sadržaj |
+-------------------------------------------------------------------------------------------+
Počevši od 22. nedjelje, pacijenti koji su inicijalno odgovorili na
terapiju, ali kod kojih se klinički odgovor kasnije izgubio, mogli su da
pređu na aktivno ponovno liječenje svakih 8 nedjelja, dozom infliksimaba
koja je bila za 5 mg/kg veća od one koju su primali posle randomizacije.
Među pacijentima koji su prvo primali infliksimab u dozi od 5 mg/kg, a
zatim se posle 22. nedjelje prebacili na drugu dozu zbog prestanka
efekta terapije na fistule, njih 57% (12/21) je reagovalo na ponovnu
primjenu infliksimaba u dozi od 10 mg/kg svakih 8 nedjelja.
Nije bilo značajne razlike između placeba i infliksimaba s obzirom na
procenat pacijenata kod kojih su fistule ostale zatvorene do kraja 54.
nedjelje, s obzirom na simptome kao što su proktalgija, apscesi i
infekcije mokraćnih puteva, ili u broju novonastalih fistula tokom
liječenja.
Terapija održavanja infliksimabom svakih 8 nedjelja značajno je smanjila
broj hospitalizacija i operacija vezanih za bolest u poređenju sa
placebom. Štaviše, primijećeno je smanjenje upotrebe kortikosteroida i
poboljšanje kvaliteta života.
Ulcerozni kolitis kod odraslih pacijenata
Bezbjednost i efikasnost infliksimaba procijenjeni su u dve (ACT 1 i ACT
2) randomizovane, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane kliničke
studije kod odraslih pacijenata sa umjerenim do teškim aktivnim
ulceroznim kolitisom (Mayo skor od 6 do 12; podrezultat endoskopije 2)
koji nisu na odgovarajući način odgovorili na konvencionalnu terapiju
[oralne kortikosteriode, aminosalicilate i/ili imunomodulatore (6-MP,
AZA)]. Bila je dozvoljena istovremena upotreba stabilnih doza oralnih
aminosalicilata, kortikosterioda i/ili imunomodulatora. U obje studije,
pacijenti su bili randomizovani tako da su primali ili placebo ili 5
mg/kg infliksimaba ili 10 mg/kg infliksimaba i to u 0, 2, 6, 14 i 22.
nedjelji, a u ACT 1 studiji i još u 30, 38 i 46. nedjelji. Postepeno
smanjenje doze kortikosteroida bilo je dozvoljeno poslije 8. nedjelje.
Tabela 8
Dejstva na klinički odgovor, kliničku remisiju i zacjeljenje mukoze u 8.
i 30. nedjelji
Kombinovani podaci iz ACT 1 i ACT 2.
+-----------------------+-------------------+-----------------------------------------------------------+
| | Placebo | Infliksimab |
| | +-------------------+-------------------+-------------------+
| | | 5 mg/kg | 10 mg/kg | Kombinovani |
| | | | | podaci |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procenat ispitanika u kliničkoj remisiji i održanoj remisiji |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Procenat ispitanika sa zacjeljenjem mukoze |
+:======================+:==================+:==================+:==================+:==================+
| Broj randomizovanih | 244 | 242 | 242 | 484 |
| ispitanika | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Procenat ispitanika sa kliničkim odgovorom i održanim kliničkim odgovorom |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički odgovor u 8. | 33.2% | 66.9% | 65.3% | 66.1% |
| nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinički odgovor u | 27.9% | 49.6% | 55.4% | 52.5% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Održani odgovor | 19.3% | 45.0% | 49.6% | 47.3% |
| | | | | |
| (klinički odgovor i u | | | | |
| | | | | |
| 8. i u 30. | | | | |
| nedjelji)^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija u | 10.2% | 36.4% | 29.8% | 33.1% |
| 8. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Klinička remisija u | 13.1% | 29.8% | 36.4% | 33.1% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Održiva remisija | 5.3% | 19.0% | 24.4% | 21.7% |
| | | | | |
| (u remisiji i u | | | | |
| | | | | |
| 8. i u 30. | | | | |
| nedjelji)^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zacjeljenje mukoze u | 32.4% | 61.2% | 60.3% | 60.7% |
| 8. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| Zacjeljenje mukoze u | 27.5% | 48.3% | 52.9% | 50.6% |
| 30. nedjelji^(a) | | | | |
+-----------------------+-------------------+-------------------+-------------------+-------------------+
| ^(a:) p < 0,001 za svaku grupu koja je primala infliksimab u odnosu na kontrolnu grupu |
+-------------------------------------------------------------------------------------------------------+
Efikasnost infliksimaba do 54. nedjelje procjenjena je u okviru studije
ACT 1.
U 54. nedjelji, 44,9% pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe imalo
je klinički odgovor u poređenju sa 19,8% pacijenata iz placebo grupe
(p<0,001). Kod pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe u 54.
nedjelji zabilježen je veći udeo pacijenata u kliničkoj remisiji nego u
grupi koja je primala placebo (34,6% naspram 16,5%, p < 0,001), kao i
veći udeo pacijenata kod kojih je došlo do zacjeljenja mukoze (46,1%
liječenih infliksimabom u odnosu na 18,2% pacijenata koji su primali
placebo, p < 0,001). Udeli pacijenata sa održivim terapijskim odgovorom
i održivom remisijom u 54. nedjelji bili su veći u kombinovanoj
infliksimab grupi nego u placebo grupi (37,9% naspram 14,0%, p<0,001; i
20,2% u odnosu na 6,6%, p<0,001).
Veći udeo pacijenata iz kombinovane infliksimab grupe mogao je da
prekine upotrebu kortikosterioda pri čemu je ostao u kliničkoj remisiji
u poređenju sa placebo grupom, kako u 30. nedjelji (22,3% u odnosu na
7,2%, p < 0,001, podaci dobijeni iz ACT 1 & ACT 2), tako i u 54.
nedjelji (21,0% u odnosu na 8,9%, p=0,022, ACT1 podaci).
Zbirni podaci iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih nastavaka, analizirani
od početka do kraja 54. nedjelje, pokazali su da je pri liječenju
infliksimabom smanjen broj hospitalizacija kao i hirurških intervencija
vezanih za ulcerozni kolitis. Broj hospitalizacija vezanih za ulcerozni
kolitis bio je znatno manji u terapijskoj grupi koja je primala
infliksimab u dozi od 5 mg/kg odnosno 10 mg/kg u odnosu na grupu koja je
primala placebo (prosečan broj hospitalizacija na 100 pacijent-godina:
21 odnosno 19 u odnosu na 40 u placebo grupi; p=0,019, odnosno p=0,007).
Broj hirurških intervencija vezanih za ulcerozni kolitis takođe je bio
manji u grupama koje su primale dozu infliksimaba od 5 mg/kg odnosno 10
mg/kg u odnosu na grupu koja je primala placebo (prosječan broj
hirurških intervencija na 100 pacijent-godina: 22 odnosno 19 u odnosu na
34; p=0,145 odnosno p=0,022).
Udeo ispitanika kod kojih je urađena kolektomija u bilo kom trenutku u
periodu od 54 nedjelje posle prve infuzije ispitivanog lijeka,
prikupljen je i grupisan sa podacima iz ACT 1 i ACT 2 studija i njihovih
nastavaka. Manji broj ispitanika je bio podvrgnut kolektomiji u grupi
koja je primala infliksimab od 5 mg/kg (28/242 ili 11.6% [N.S.]) i grupi
koja je primala infliksimab od 10 mg/kg (18/242 ili 7.4% [p=0.011]) nego
u placebo grupi (36/244; 14.8%).
Smanjenje učestalosti kolektomije takođe je ispitano u jednoj drugoj
randomizovanoj, dvostruko slijepoj studiji (C0168Y06) na
hospitalizovanim pacijentima (n= 45) sa umjerenim do teškim aktivnim
ulceroznim kolitisom koji nisu reagovali na intravenske kortikosteriode
i koji su stoga bili pod većim rizikom od kolektomije. Značajno manji
broj kolektomija se javio u roku od 3 mjeseca poslije infuzije
ispitivanog lijeka kod pacijenata koji su primili jednu dozu
infliksimaba od 5 mg/kg u poređenju sa pacijentima koji su primili
placebo (29,2% u odnosu na 66,7%, p=0,017).
U ACT 1 i ACT 2 studijama, infliksimab je poboljšao kvalitet života, što
je potvrđeno statistički značajnim poboljšanjem, kako na osnovu IBDQ –
upitnika vezanim za konkretnu bolest, tako i na osnovu SF-36 – opšteg
kratkog upitnika od 36 stavki.
Ankilozirajući spondilitis kod odraslih pacijenata
Efikasnost i bezbjednost infliksimaba procijenjeni su u dvije
multicentrične, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije kod
pacijenata sa aktivnim ankilozirajućim spondilitisom (rezultat na Bath
Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index [BASDAI] skali ≥4 i bol u
kičmi ≥4 na skali od 1-10).
U prvoj studiji (P01522), sa tromjesečnom dvostruko slijepom fazom, 70
pacijenata primalo je ili infliksimab od 5 mg/kg ili placebo u 0, 2, 6.
nedjelji (35 pacijenata u svakoj grupi). U 12. nedjelji pacijenti koji
su primali placebo su prebačeni na infliksimab od 5 mg/kg svakih 6
nedjelja do 54. nedjelje. Poslije prve godine studije, 53 pacijenata
nastavilo je da učestvuje u produžetku studije otvorenog tipa do 102.
nedjelje.
U drugoj kliničkoj studiji (ASSERT), 279 pacijenata je randomizovano u
grupe koje su primale ili placebo (Grupa 1, n=78) ili 5 mg/kg
infliksimab (Grupa 2, n=201) u 0, 2 i 6. nedjelji, a zatim svakih 6
nedjelja do ukupno 24 nedjelje. Poslije toga su svi ispitanici nastavili
da primaju infliksimab svakih 6 nedjelja do ukupno 96. nedjelje. Grupa 1
primala je 5 mg/kg infliksimaba. U grupi 2, počev od infuzije u 36.
nedjelji, pacijenti koji su imali BASDAI ≥ 3 u dva uzastopna pregleda,
primali su 7,5 mg/kg infliksimaba svakih 6 nedjelja do 96. nedjelje.
U ASSERT studiji, primijećeno je poboljšanje znakova i simptoma već u 2.
nedjelji. U 24. nedjelji, broj pacijenata kod kojih se pojavio ASAS 20
klinički odgovor bio je 15/78 (19%) u placebo grupi i 123/201 (61%) u 5
mg/kg infliksimab grupi (p<0,001). 95 ispitanika iz grupe 2 je nastavilo
da prima infliksimab u dozi od 5 mg/kg svakih 6 nedjelja. U 102.
nedjelji, bilo je 80 ispitanika koji su i dalje primali infliksimab
terapiju i među njima 71 (89%) su imali ASAS 20 klinički odgovor.
U P01522 studiji, takođe je primijećeno poboljšanje znakova i simptoma
već u 2. nedjelji. U 12. nedjelji, broj pacijenata koji su imali BASDAI
50 klinički odgovor bio je 3/35 (9%) u placebo grupi, i 20/35 (57%) u
grupi koja je primala infliksimab u dozi od 5 mg/kg (p<0,01). 53
ispitanika su nastavili da primaju infliksimab u dozi od 5 mg/kg svakih
6 nedjelja. U 102. nedjelji, bilo je 49 ispitanika koji su i dalje
primali infliksimab terapiju i među njima 30 (61%) su imali BASDAI 50
klinički odgovor.
U obje studije takođe je došlo do značajnog poboljšanja fizičke funkcije
i kvaliteta života mjereno na osnovu BASFI i SF-36 skale fizičkih
komponenti.
Psorijazni artritis kod odraslih pacijenata
Efikasnost i bezbjednost primjene infliksimaba procjenjivani su u dvije
multicentrične, dvostruko slijepe, placebo kontrolisane studije na
pacijentima sa aktivnim psorijaznim artritisom.
U prvoj kliničkoj studiji (IMPACT), efikasnost i bezbjednost
infliksimaba ispitivani su na 104 pacijenata sa aktivnim
poliartikularnim psorijaznim artritisom. U toku dvostruko slijepe faze
koja je trajala 16 nedjelja, pacijenti su primali ili 5 mg/kg
infliksimaba ili placebo u 0, 2, 6., i 14. nedjelji (52 pacijenta u
svakoj grupi). Počevši od 16. nedjelje, pacijenti koji su primali
placebo su prebačeni na infliksimab i svi pacijenti su poslije toga
primali 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja do 46. nedjelje. Poslije
prve godine ove studije, 78 pacijenata nastavilo je da učestvuje u
produžetku studije otvorenog tipa do 98. nedjelje.
U drugoj kliničkoj studiji (IMPACT 2), efikasnost i bezbjednost
infliksimaba ispitivani su na 200 pacijenata sa aktivnim psorijaznim
artritisom (≥ 5 otečenih zglobova i ≥ 5 bolnih zglobova). Četrdeset šest
procenata pacijenata nastavilo je da prima stabilne doze metotreksata (≤
25 mg/nedjelja). U toku dvostruko slijepe faze koja je trajala 24
nedjelje, pacijenti su primali ili 5 mg/kg infliksimaba ili placebo u 0,
2, 6, 14. i 22. nedjelji (100 pacijenata u svakoj grupi). U 16.
nedjelji, 47 pacijenata koji su primali placebo sa < 10% poboljšanja u
odnosu na početan broj otečenih i osetljivih zglobova prebačeni su na
uvodnu terapiju infliksimabom (rani prelazak). U 24. nedjelji, svi
pacijenti koji su primali placebo prebačeni su na uvodnu terapiju
infliksimabom. Svi pacijenti su nastavili da primaju lijek do 46.
nedjelje.
Ključni rezultati efikasnosti u studijama IMPACT i IMPACT 2 prikazani su
u Tabeli 9 u nastavku:
Tabela 9
Dejstvo na ACR i PASI u studijama IMPACT i IMPACT 2
+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+:----------------+
| | IMPACT | IMPACT 2* |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| | Placebo (16. | Infliksimab | Infliksimab | Placebo | Infliksimab | Infliksimab |
| | nedjelja) | (16. nedjelja) | | | (24. nedjelja) | |
| | | | (98. nedjelja) | (24. nedjelja) | | (54. nedjelja) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| Randomizovani | 52 | 52 | N/A^(a) | 100 | 100 | 100 |
| pacijenti | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR reakcija | | | | | | |
| | | | | | | |
| (% pacijenata) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | 52 | 52 | 78 | 100 | 100 | 100 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 20 odgovor* | 5(10%) | 34 (65%) | 48 (62%) | 16 (16%) | 54 (54%) | 53 (53%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 50 odgovor* | 0(0%) | 24 (46%) | 35 (45%) | 4 (4%) | 41(41%) | 33 (33%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| ACR 70 odgovor* | 0(0%) | 15 (29%) | 27 (35%) | 2 (2%) | 27 (27%) | 20 (20%) |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI odgovor | | | | | | |
| | | | | | | |
| (% | | | | | | |
| pacijenata)^(b) | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| N | | | | 87 | 83 | 82 |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| PASI 75 odgovor | | | | 1 (1%) | 50 (60%) | 40 (48.8%) |
| ** | | | | | | |
+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+-----------------+
| |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| * ITT-analiza gde su pacijenti sa nedostajućim podacima klasifikovani kao pacijenti kod kojih se nije javio odgovor |
| |
| ^(a) Podaci za 98. nedjelju iz studije IMPACT uključuju kombinovane placebo pacijente koji su prešli na aktivni lijek i |
| infliksimab pacijente koji su ušli u produžetak studije otvorenog tipa. |
| |
| ^(b) Na osnovu pacijenata sa PASI ≥ 2.5 na početku studije IMPACT, i pacijenata sa ≥ 3% BSA kože zahvaćene psorijazom na |
| početku studije IMPACT 2 |
| |
| ** PASI 75 odgovor u IMPACT studiji nije uključena zbog malog N; p < 0,001 za infliksimab u odnosu na placebo u 24. |
| nedjelji u IMPACT 2 studiji. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
U studijama IMPACT i IMPACT 2, klinički odgovor primijećen je već u 2.
nedjelji i održavan je do 98. u studiji IMPACT, odnosno, do 54. nedjelje
u studiji IMPACT 2. Efikasnost je pokazana sa ili bez istovremene
upotrebe metotreksata. Kod pacijenata koji su primali infliksimab
primjećeno je smanjene vrijednosti parametara periferne aktivnosti koja
je karakteristična za psorijatični artritis (kao što je broj otečenih
zglobova, broj bolnih/osetljivih zglobova, daktilitis i prisustvo
entezopatije).
U studiji IMPACT 2 praćene su radiografske promene zglobova.
Radiografski snimci šaka i stopala načinjeni su na početku studije, u
24. i 54. nedjelji. Infliksimab terapija smanjila je brzinu napredovanja
oštećenja perifernih zglobova u poređenju sa placebo terapijom u 24.
nedjelji, što je bio primarni parametar praćenja mjereno na osnovu
promjene od početnog stanja u ukupnom rezultatu modifikovane vdH-S skale
(prosječni rezultat ± SD bio je 0,82 ± 2,62 u placebo grupi u poređenju
sa -0,70 ± 2,53 u infliksimab grupi; p< 0,001). U infliksimab grupi,
prosječna promjena ukupnog rezultata modifikovane vdH-S skale ostala je
ispod 0 u 54. nedjelji.
Kod pacijenata koji su primali infliksimab došlo je do značajnog
poboljšanja fizičke funkcije procijenjeno na osnovu HAQ. Takođe je došlo
do značajnog poboljšanja kvaliteta života vezanog za zdravlje, mjereno
na osnovu ukupnog rezultata fizičkih i mentalnih komponenti u SF-36 u
IMPACT 2 studiji.
Psorijaza kod odraslih
Efikasnost infliksimaba ispitivana je u dvije multicentrične,
randomizovane, dvostruko slijepe studije: SPIRIT i EXPRESS. Pacijenti u
obe studije imali su plak psorijazu (zahvaćenost površine tela, engl.
Body Surface Area [BSA] ≥ 10% i indeks proširenosti i težine psorijaze,
engl. Psoriasis Area and Severity Index [PASI] ≥ 12). Primarni parametar
praćenja u obe studije bio je procenat pacijenata kod kojih se postiglo
poboljšanje vrijednosti PASI za ≥ 75% u 10. nedjelji u odnosu na početno
stanje.
U okviru SPIRIT studije procjenjivana je efikasnost uvodne terapije
infliksimabom kod 249 pacijenata sa plak psorijazom koji su prethodno
liječeni PUVA ili sistemskom terapijom. Pacijenti su primali infuzije
infliksimaba u dozi od 3 mg/kg odnosno 5 mg/kg ili placeba u 0, 2. i 6.
nedjelji. Pacijenti koji su prema opštoj procjeni ljekara (engl.
Physician Global Assessment, PGA) imali ≥ 3 boda, zadovoljili su
kriterijume da još jednom prime istu infuziju u 26. nedjelji.
U okviru SPIRIT studije, udio pacijenata koji su ostvarili PASI 75 u 10.
nedjelji bio je 71,7% u 3 mg/kg infliksimab grupi, 8,.9% u 5 mg/kg
infliksimab grupi i 5.9% u placebo grupi (p < 0,001). Do 26. nedjelje,
dvadeset nedjelja poslije posljednje doze uvodne terapije, 30%
pacijenata u 5 mg/kg grupi i 13,8% pacijenata u 3mg/kg grupi bili su
pacijenti koji su ostvarili reakciju PASI 75. Između 6. i 26. nedjelje,
simptomi psorijaze postepeno su se vratili u medijanu vremena recidiva
bolesti od > 20 nedjelja. Nije primijećeno ponovno javljanje simptoma.
U okviru EXPRESS studije procjenjivana je efikasnost uvodne terapije i
terapije održavanja infliksimabom kod 378 pacijenata sa plak psorijazom.
Pacijenti su primali 5 mg/kg infliksimab ili placebo infuzije u 0, 2. i
6. nedjelji, a poslije toga terapiju održavanja svakih 8 nedjelja do 22.
nedjelje u placebo grupi i do 46. nedjelje u infliksimab grupi. U 24.
nedjelji, placebo grupa prebačena je na uvodnu terapiju infliksimabom (5
mg/kg), a zatim na terapiju održavanja infliksimabom (5 mg/kg).
Psorijaza noktiju procijenjena je primjenom Indeksa težine psorijaze
noktiju (engl. Nail Psoriasis Severity Index, NAPSI). Prije toga, 71,4%
pacijenata je primilo terapiju PUVA, metotreksat, ciklosporin ili
acitretin, premda nisu svi nužno bili rezistentni na terapiju. Ključni
rezultati prikazani su u Tabeli 10. Kod ispitanika koji su primali
infliksimab, značajni PASI 50 odgovori bili su očigledni pri prvoj
posjeti ljekaru (2. nedjelja), a PASI 75 odgovori pri drugoj posjeti
ljekaru (6. nedjelja). Efikasnost je bila slična u podgrupi pacijenata
koji su prethodno bili izloženi sistemskim terapijama, u poređenju sa
ukupnom populacijom studije.
Tabela 10
Pregled PASI odgovora, PGA odgovora i procenat pacijenata sa oporavkom
svih noktiju u 10, 24. i 50. nedjelji, EXPRESS.
+:------------------------------------------+:-----------------------:+:-----------------------:+
| | Placebo → Infliksimab | Infliksimab |
| | | |
| | 5 mg/kg (u 24. | 5 mg/kg |
| | nedjelji) | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 10. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 77 | 301 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 1 (1.3%) | 172 (57.1%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 2 (2.6%) | 242 (80.4%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 6 (7.8%) | 274 (91.0%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0) ili minimalan (1) | 3 (3.9%) | 242 (82.9%)^(ab) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0), minimalan (1) ili | 14 (18.2%) | 275 (94.2%)^(ab) |
| blag (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 77 | 276 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 1 (1.3%) | 161 (58.3%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 3 (3.9%) | 227 (82.2%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 5 (6.5%) | 248 (89.9%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0) ili minimalan (1) | 2 (2.6%) | 203 (73.6%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0), minimalan (1) ili | 15 (19.5%) | 246 (89.1%)^(a) |
| blag (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50. nedjelja | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| N | 68 | 281 |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 90% poboljšanje | 34 (50.0%) | 127 (45.2%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 75% poboljšanje | 52 (76.5%) | 170 (60.5%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ≥ 50% poboljšanje | 61 (89.7%) | 193 (68.7%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0) ili minimalan (1) | 46 (67.6%) | 149 (53.0%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| PGA oporavljen (0), minimalan (1) ili | 59 (86.8%) | 189 (67.3%) |
| blag (2) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| Svi nokti oporavljeni (bez psorijatičnih | | |
| promjena)^(c) | | |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 10. nedjelja | 1/65(1.5%) | 16/235 (6.8% ) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 24. nedjelja | 3/65 (4.6%) | 58/223 (26,0%)^(a) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| 50. nedjelja | 27/64 (42.2%) | 92/226 (40.7%) |
+-------------------------------------------+-------------------------+-------------------------+
| ^(a) p < 0.001, za svaku grupu koja je primala infliksimab terapiju u odnosu na kontrolnu |
| grupu |
| |
| ^(b) n = 292 |
| |
| ^(c) Analiza je bila zasnovana na ispitanicima koji su na početku imali psorijazu noktiju |
| (81,8% pacijenata). Srednji rezultati NAPSI skale na početku bili su 4,6 u infliksimab grupi |
| i 4,3 u placebo grupi. |
+-----------------------------------------------------------------------------------------------+
Značajno poboljšanje u odnosu na početno stanje pokazalo se i u upitniku
DLQI (p < 0,001) i u rezultatima fizičkih i mentalnih komponenti prema
SF 36 upitniku (p < 0,001 za svaku komponentu koja je poređena).
Pedijatrijska populacija
Kronova bolest kod djece (6 do17 godina)
U okviru REACH studije, 112 pacijenata (6 do 17 godina, medijana 13,0
godina) sa umjerenom do teškom aktivnom Kronovom bolešću (medijana
pedijatrijskog CDAI bila je 40) i sa neadekvatnom reakcijom na
konvencionalne terapije primilo je 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2., i 6.
nedjelji. Svi pacijenti su morali da primaju stabilne doze 6-MP, AZA ili
MTX (35% je takođe primalo kortikosteroide na početku terapije).
Pacijenti, za koje je istraživač procijenio da su postigli klinički
odgovor u 10. nedjelji, randomizovani su u dvije grupe. Jedna grupa je
kao terapiju održavanja primala dozu od 5 mg/kg infliksimaba svakih 8
nedjelja, a druga svakih 12 nedjelja. Ukoliko je u toku terapije
održavanja došlo do gubitka odgovora, bio je dozvoljen prelazak na veću
dozu (10 mg/kg) i/ili kraći interval između doza (8 nedjelja). Trideset
dva (32) pedijatrijska pacijenta, za koje je bilo moguće izvršiti
evaluaciju, je prešlo u tu grupu (9 ispitanika u grupi koja je primala
terapiju održavanja svakih 8 nedjelja i 23 ispitanika u grupi koja ju je
primala svakih 12 nedjelja). Dvadeset četvoro od tih pacijenata (75,0%)
ponovo je ostvarilo klinički odgovor poslije prelaska.
Udio ispitanika koji su imali klinički odgovor u 10. nedjelji bio je
88,4% (99/112). Udio ispitanika koji su ostvarili kliničku remisiju u
10. nedjelji bio je 58,9% (66/112).
U 30. nedjelji, udio ispitanika u kliničkoj remisiji bio je veći u grupi
koja je terapiju održavanja primala svakih 8 nedjelja (59,6%, 31/52)
nego u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 12 nedjelja
(35,3%, 18/51; p = 0,013). U 54. nedjelji su navedeni udjeli iznosili
55,8% (29/52) u grupi koja je terapiju održavanja primala svakih 8
nedjelja, odnosno 23,5% (12/51) u grupi koja ju je primala svakih 12
nedjelja (p < 0,001).
Podaci o fistulama dobijeni su iz PCDAI rezultata. Među 22 ispitanika u
obje grupe (održavanje svakih 8 nedjelja i svakih 12 nedjelja) koji su
imali fistule na početku ispitivanja, fistule su bile potpuno zatvorene
kod njih 63,6% (14/22) u 10. nedjelji, kod 59,1% (13/22) u 30. nedjelji,
i kod 68,2% (15/22) pacijenata u 54. nedjelji.
Pored toga, primijećena su statistički i klinički značajna poboljšanja u
kvalitetu života i tjelesnoj visini, kao i značajno smanjenje upotrebe
kortikosteroida u odnosu na početak liječenja.
Ulcerozni koltitis kod djece (6 do 17 godina)
Bezbjednost i efikasnost primjene infliksimaba procjenjivane su u
multicentričnoj, randomizovanoj, otvorenoj kliničkoj studiji paralelnog
dizajna (C0168T72) koja je obuhvatala 60 pedijatrijskih pacijenata
uzrasta 6 do 17 godina (medijana 14,5 godina) sa umjerenim do teškim
oblikom aktivnog ulceroznog kolitisa (Mayo skor od 6 do 12; podrezultat
endoskopije ≥ 2) i sa neadekvatnim odgovorom na konvencionalnr terapijr.
Na početku studije 53% pacijenata je primalo terapiju imunomodulatorima
(6-MP, AZA i/ili MTX), a 62% pacijenata je primalo kortikosteroide.
Prekid terapije imunomodulatorima i postupno smanjivanje doze
kortikosteroida bili su dozvoljeni poslije 0 nedjelje.
Svi pacijenti su primili uvodni režim od 5 mg/kg infliksimaba u 0, 2. i
6. nedjelji. Pacijenti koji nisu odreagovali na infliksimab u 8.
nedjelji (n=15) nisu dalje primali lijek i kod njih je nastavljeno
bezbjednosno praćenje. U 8. nedjelji 45 pacijenata je randomizovano i
primali su 5 mg/kg infliksimaba kao terapiju održavanja na svakih 8,
odnosno 12 nedjelja.
Procenat pacijenata koji su pokazali klinički odgovor u 8. nedjelji je
bio 73,3% (44/60). Klinički odgovor u 8. nedjelji je bio sličan kod
pacijenata koji su na početku studije istovremeno primali terapiju
imunomodulatorima i onih koji nisu. U 8. nedjelji je 33,3% pacijenata
(17/51) bilo u kliničkoj remisiji, mjereno skorom indeksa aktivnosti
pedijatrijskog ulceroznog kolitisa (engl. Paediatric Ulcerative Colitis
Activity Index, PUCAI).
U 54. nedjelji, udeo pacijenata koji su postigli kliničku remisiju
mjereno PUCAI skorom bio je 38% (8/21) u grupi koja je primala terapiju
održavanja na svakih 8 nedjelja i 18% (4/22) u grupi koja je primala
terapiju održavanja svakih 12 nedjelja. Kod pacijenata koji su primali
kortikosteroide na početku studije, udio pacijenata koji su postigli
kliničku remisiju i koji više ne primaju kortikosteroide u 54. nedjelji
bio je 38,5% (5/13) mjereno PUCAI skorom u grupi koja je primala
terapiju održavanja na svakih 8 nedjelja, i 0% (0/13) u grupi koja je
primala terapiju održavanja na svakih 12 nedjelja.
U ovoj studiji je bilo više pacijenata u grupi uzrasta 12 do 17 godina
nego u grupi uzrasta 6 do 11 godina (45/60 naspram 15/60). Iako je broj
pacijenata u svakoj podgrupi bio suviše mali da bi se donio konačan
zaključak u vezi uticaja uzrasta, procenat pacijenata kod kojih je došlo
do povećanja doze ili kod kojih je prekinuta terapija zbog neadekvatne
efikasnosti je bio veći u grupi mlađeg, nego u grupi starijeg uzrasta.
Ostale pedijatrijske indikacije
Evropska agencija za ljekove ukinula je obavezu da se podnose rezultati
ispitivanja lijeka infliksimab u svim podgrupama pedijatrijske
populacije za reumatoidni artritis, juvenilni idiopatski artritis,
psorijatični artritis, ankilozirajući spondilitis, psorijazu i Kronovu
bolest (vidjeti dio 4.2 za informacije o upotrebi u pedijatrijskoj
populaciji).
5.2. Farmakokinetički podaci
Jednokratne intravenske infuzije od 1, 3, 5, 10 ili 20 mg/kg
infliksimaba dovele su do povećanja maksimalne koncentracije u serumu
(C_(max)) i površine ispod krive koncentracija-vreme (AUC),
proporcionalno dozi. Volumen distribucije u stanju dinamičke ravnoteže
(medijana V_(d) od 3,0 do 4,1 litara) nije zavisila od veličine
primijenjene doze i ukazuje na to da se infliksimab prevashodno
distribuira u vaskularnom prostoru. Nije primijećena zavisnost
farmakokinetike od vremena. Putevi eliminacije infliksimaba nisu
opisani. Neizmijenjen infliksimab nije pronađen u urinu. Nisu
primijećene veće razlike u eliminaciji ili volumenu distribucije koje su
vezane za starosnu dob ili tjelesnu masu kod pacijenata sa reumatoidnim
artritisom. Farmakokinetika infliksimaba kod starijih pacijenata nije
istraživana. Nisu vršene studije na pacijentima sa oboljenjem jetre ili
bubrega.
Kod pojedinačnih doza od 3, 5 ili 10 mg/kg, medijana C_(max) vrijednosti
bile su 77, 118 odnosno 277 mikrograma/mL. Medijana terminalnog
poluvremena eliminacije pri ovim dozama bio je u opsegu od 8 do
9,5 dana. Kod većine pacijenata, infliksimab se mogao pronaći u serumu
najmanje 8 nedjelja poslije preporučene pojedinačne doze od 5 mg/kg kod
pacijenata sa Kronovom bolešću i doze održavanja kod pacijenata sa
reumatoidnim artritisom od 3 mg/kg svakih 8 nedjelja.
Ponovljena primjena infliksimaba (5 mg/kg 0, 2. i 6. nedjelji kod
fistulizirajuće Kronove bolesti, 3 ili 10 mg/kg svakih 4 ili 8 nedjelja
kod reumatoidnog artritisa) dovela je do blage akumulacije infliksimaba
u serumu poslije druge doze. Nije primijećena dalja klinički relevantna
kumulacija lijeka. Kod većine pacijenata sa fistulizirajućom Kronovom
bolešću, infliksimab je pronađen u serumu tokom 12 nedjelja (opseg
4‑28 nedjelja) poslije davanje terapije.
Pedijatrijska populacija
Populaciona farmakokinetička analiza zasnovana na podacima dobijenim kod
pacijenata sa ulceroznim kolitisom (N=60), Kronovom bolešću (N=112),
juvenilnim reumatoidnim artritisom (N=117) i Kavasakijevom bolešću
(N=16) sa sveukupnim opsegom uzrasta od 2 mjeseca do 17 godina, ukazala
je da je izloženost infliksimabu nelinearno zavisna od tjelesne mase.
Poslije primjene 5 mg/kg infliksimaba svakih 8 nedjelja, predviđena
medijana izloženosti infliksimabu u stanjuravnoteže (površina ispod
krive koncentracija-vrijeme u stanju ravnoteže - PIK_(SS)) kod
pedijatrijskih pacijenata uzrasta 6 do 17 godina je bila približno 20%
manja nego predviđena izloženost u stanju ravnoteže kod odraslih. Za
medijanu PIK_(SS) kod pedijatrijskih pacijenata uzrasta od 2 godine do
manje od 6 godina, predviđena je vrijednost za približno 40% manja nego
kod odraslih pacijenata, iako je broj pacijenata na kojem se zasniva ta
procjena ograničen.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Infliksimab nema unakrsnu reaktivnost sa TNF_(α) drugih vrsta osim sa
TNF_(α) ljudi i šimpanzi. Iz tog razloga, konvencionalni pretklinički
podaci o bezbjednosti infliksimaba su ograničeni. U studiji o razvojnoj
toksičnosti koja je sprovedena na miševima primjenom analognog
antitijela koje selektivno inhibira funkcionalnu aktivnost TNF_(α) kod
miša, nije bilo znakova toksičnosti kod majke, embriotoksičnosti ili
teratogenosti. U studiji plodnosti i opšte reproduktivne funkcije, broj
skotnih miševa bio je smanjen poslije primjene istog analognog
antitijela. Nepoznato je da li je taj nalaz rezultat dejstva na mužjake
i/ili ženke. U 6-mjesečnoj studiji toksičnosti ponovljenih doza na
miševima, primjenom istog analognog antitijela na mišji TNF_(α)
primijećene su kristalne naslage na kapsuli sočiva kod nekih od mužjaka
koji su primali terapiju. Nisu vršeni posebni oftalmološki pregledi
pacijenata da bi se istražio značaj ovog nalaza kod ljudi.
Nisu vršene dugoročne studije da bi se procijenio kancerogeni potencijal
infliksimaba. U studijama na miševima sa deficijencijom TNF_(α) nije
pokazana povećana pojava tumora nakon izloženosti poznatim inicijatorima
i/ili promoterima tumora.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Saharoza
Polisorbat 80
Natrijum dihidrogenfosfat monohidrat
Dinatrijum fosfat dihidrat
6.2. Inkompatibilnosti
U odsustvu ispitivanja kompatibilnosti, ovaj se lijek ne smije mješati
sa drugim ljekovima.
6.3. Rok upotrebe
Rok upotrebe prije rekonstitucije:
Rok upotrebe neotvorenog lijeka: pet (5) godina ukoliko se čuva na
temperaturi od 2°C do 8°C.
Lijek Inflectra se može čuvati na temperaturi do najviše 25°C tokom
jednokratnog perioda do 6 mjeseci, ali ne izvan originalnog roka
upotrebe. Novi rok upotrebe mora biti napisan na kutiji lijeka. Nakon
što se izvadi iz frižidera, lijek Inflectra se ne smije vratiti u
frižider zbog čuvanja.
Rok upotrebe nakon rekonstitucije i razblaženja:
Fizičko-hemijska stabilnost razblaženog rastvora pokazana je za 60 dana
na temperaturi od 2°C do 8°C i za dodatnih 24 sata na temperaturi od
25°C nakon što se razblaženi rastvor izvadi iz frižidera.
Sa mikrobiološke tačke gledišta infuzioni rastvor upotrebiti odmah.
Ukoliko se ne upotrijebi odmah, vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe
su odgovornost korisnika i ne smiju biti duži od 24 sata na temperaturi
od 2 do 8°C, osim ukoliko se rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u
kontrolisanim i validiranim aseptičkim uslovima.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati u frižideru (na temperaturi od 2°C do 8°C).
Za uslove čuvanja na temperaturi do 25°C prije rekonstitucije, vidjeti
dio 6.3.
Za uslove čuvanja posle rekonstitucije i razblaživanja, vidjeti dio 6.3.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je staklena bočica zapremine 20 ml (od
borosilikatnog stakla tipa I), zatvorena čepom od butil gume,
aluminijumskim prstenom i plastičnim flip-off poklopcem.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalazi 1
bočica lijeka Inflectra i Uputstvo za lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
1. Potrebno je da se izračuna doza i broj bočica lijeka Inflectra.
Jedna bočica lijeka Inflectra sadrži 100 mg infliksimaba. Potrebno
je izračunati ukupnu zapreminu potrebnog rekonstituisanog rastvora
lijeka Inflectra.
2. U aseptičnim uslovima, treba rekonstituisati svaku bočicu lijeka
Inflectra sa 10 ml vode za injekciju, koristeći špric sa iglom
promjera 21 (0,8 mm) ili užom. Ukloniti poklopac sa bočice i
obrisati vrh tupferom natopljenim sa 70% alkoholom. Ubaciti iglu u
bočicu kroz centar gumenog zatvarača i ubrizgati vodu za injekciju
prema staklenom zidu bočice. Pažljivo lagano promiješati bočicu sa
rastvorom rotirajućim pokretom kako bi se prašak rastvorio.
Izbjegavajte dugotrajno ili snažno miješanje. NEMOJTE MUĆKATI
BOČICU. Moguće je stvaranje pjene u rastvoru posle rekonstitucije.
Ostavite da rekonstituisani rastvor odstoji 5 minuta. Provjerite da
li je rastvor bezbojan do svijetložute boje i opalescentan. U
rastvoru može da se razvije nekoliko malih prozirnih čestica, budući
da je infliksimab protein. Ne koristite rastvor ukoliko se u
rastvoru nalaze neprozirne čestice, ili bilo kakve druge strane
čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.
3. Potrebni volumen rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra treba
razblažiti sa rastvorom natrijum hlorida od 9 mg/ml (0,9%) za
infuziju do ukupnog volumena od 250 ml. Nemojte razblaživati
rekonstituisani rastvor lijeka Inflectra sa nekim drugim
rastvaračem. Razblaživanje se može postići tako što ćete iz staklene
bočice ili kese za infuziju od 250 ml, ispustiti količinu rastvora
natrijum hlorida 9 mg/ml (0,9%) za infuziju koja je jednaka količini
rekonstituisanog lijeka Inflectra. Polako dodajte ukupnu količinu
rekonstituisanog rastvora lijeka Inflectra u bocu ili kesu za
infuziju od 250 ml. Lagano promiješajte. Za zapremine veće od 250 ml
može se upotrijebiti ili veća kesa za infuziju (npr. od 500 ml,
1000 ml) ili nekoliko kesa za infuziju od 250 ml, da bi se osiguralo
da koncentracija rastvora za infuziju neće prelaziti 4 mg/ml.
Ukoliko se čuva u frižideru posle rekonstitucije i razblaženja,
rastvor za infuziju treba da dostigne sobnu temperaturu do 25°C u
roku od 3 sata prije koraka 4. koraka (infuzija). Čuvanje duže od 24
sata na temperaturi od 2°C do 8°C odnosi se samo na pripremu lijeka
Inflectra u kesi za infuziju.
4. Rastvor za infuziju treba dati u periodu koji ne može biti manji od
preporučenog vremena za infuziju (vidjeti dio 4.2). Koristiti samo
set za infuziju sa ugrađenim, sterilnim, apirogenim, filterom koji
slabo vezuje proteine (veličina pora 1,2 mikrometara ili manje).
Budući da ne sadrži konzervans, preporučuje se da rastvor za
infuziju počne da se daje što je moguće prije i u roku od 3 sata
posle rekonstitucije i razblaženja. Ukoliko se ne upotrijebi odmah,
vrijeme i uslovi čuvanja prije upotrebe su odgovornost korisnika i
ne smiju biti duži od 24h na 2-8°C, osim ukoliko se
rekonstitucija/razblaženje ne odvijaju u kontrolisanim i validiranim
aseptičkim uslovima. Bilo koja neiskorišćena količina lijeka se ne
smije čuvati za ponovnu upotrebu.
5. Potrebno je izvršiti vizuelnu kontrolu lijeka Inflectra da bi se
utvrdilo prisustvo čestica ili diskoloracije prije davanja infuzije.
Nemojte koristiti ukoliko se u rastvoru nalaze neprozirne čestice,
druge strane čestice, ili ukoliko dođe do promjene boje.
6. Svu neiskorišćenu količinu lijeka ili otpadnog materijala nakon
njegove upotrebe treba ukloniti, u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
Glosarij d.o.o., Vojislavljevića 76, 81 000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/25/1652 - 3339
9. DATUM PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 28.02.2017. godine
Datum poslednje obnove dozvole: 04.04.2025. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
April, 2025. godine