Indapres uputstvo za upotrebu
SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA
1. NAZIV LIJEKA
Indapres, 2,5 mg, film tableta
INN: indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg indapamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugla, bikonveksna film tableta, bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Indapres je namijenjen liječenju esencijalne hipertenzije kod
odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Uobičajeno doziranje je jedna film tableta koja sadrži 2,5 mg indapamida
dnevno, uzeta u jutarnjim časovima. Dejstvo indapamida je progresivno,
pa se smanjenje krvnog pritiska može nastaviti i postići maksimalno
dejstvo nakon nekoliko mjeseci od započinjanja primjene lijeka. Doza
veća od 2,5 mg na dan se ne preporučuje, jer se ne postiže mjerljiv,
dodatni antihipertenzivni efekat, a diuretički efekat postaje
izraženiji. Ukoliko se ovom dozom ne postigne zadovoljavajući
antihipertenzivni efekt, može se dodati neki od ostalih
antihipertenziva: beta blokatori, ACE inhibitori, metildopa, klonidin i
ostali adrenergički blokatori. Ne preporučuje se istovremena primjena
indapamida sa diureticima koji mogu da izazovu hipokalijemiju.
Nema podataka da se nakon prekida terapije indapamidom može javiti
„rebound“ hipertenzija.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (pogledati dijelove 4.3 i 4.4)
Liječenje indapamidom je kontraindikovano u teškoj bubrežnoj
insuficijenciji (klirens kreatinina <30 ml/min).
Tiazidi i njima slični diuretici su u punoj mjeri efikasni samo kada je
funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (pogledati dijelove 4.3 i 4.4)
Primjena lijeka je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Starije osobe (pogledati dio 4.4)
Kod starijih osoba, koncentracija kreatinina u plazmi se mora posmatrati
u odnosu na godine starosti, tjelesnu masu i pol. Stariji pacijenti se
mogu liječiti ovim lijekom ukoliko im je funkcija bubrega očuvana ili
minimalno oštećena.
Pedijatrijska populacija
Lijek Indapres se ne preporučuje kod djece i adolescenata zbog
nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti lijeka.
Način primjene lijeka
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na indapamid, druge sulfonamide ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci, navedenu u dijelu 6.1.
- Teška bubrežna insuficijencija.
- Hepatična encefalopatija ili teško oštećenje funkcije jetre.
- Hipokalemija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Pri oštećenoj funkciji jetre, diuretici slični tiazidima mogu dovesti do
hepatične encefalopatije koja može progredirati u hepatičnu komu,
naročito u slučajevima poremećaja ravnoteže elektrolita. Ukoliko do
ovoga dođe odmah treba prestati sa primjenom diuretika.
Fotosenzitivnost:
Zapažena je pojava reakcija fotosenzitivnosti pri primjeni tiazida i
diuretika sličnim tiazidima (pogledati dio 4.8). Ukoliko se
fotosenzitivne reakcija jave u toku liječenja, preporučuje se prekid
terapije. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom,
preporučuje se zaštita djelova koji su izloženi sunčevoj svijetlosti ili
vještačkom UVA zračenju.
Pomoćne supstance u sastavu lijeka:
Film tablete indapamida sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Posebne mjere opreza pri primjeni lijeka
Voda i elektroliti
- Koncentracija natrijuma u plazmi
Koncentracija natrijuma u plazmi mora da se izmjeri prije početka
terapije i zatim redovno da se kontroliše. Pad koncentracije natrijuma u
plazmi u početku može biti asimptomatski, stoga je neophodno redovno
praćenje koje treba još češće sprovoditi kod starijih pacijenata i
pacijenata sa cirozom jetre (pogledati dijelove 4.8 i 4.9). Primjena
bilo kog diuretika može izazvati hiponatremiju sa, ponekad, veoma
ozbiljnim posljedicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti
odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni
gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne
metaboličke alkaloze: incidencija i stepen jačine ovog efekta su blagi.
- Koncentracija kalijuma u plazmi:
Glavni rizik prilikom terapije tiazidima i sličnim diureticima
predstavlja gubitak kalijuma sa hipokalemijom. Hipokalijemija može
izazvati poremećaje mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize,
uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik od nastanka
hipokalijemije (<3,4 mmol/l) se mora spriječiti kod visokorizičnih
pacijenata, npr. kod starijih, neuhranjenih i/ili kod pacijenata koji
uzimaju više ljekova istovremeno, kod pacijenata sa cirozom, edemima i
ascitesom, i pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću i srčanom
insuficijencijom. U ovim slučajevima hipokalemija povećava
kardiotoksičnost preparata digitalisa i rizik od nastanka aritmija.
Pacijenti sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bez obzira
na to da li je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalemija, kao i
bradikardija, je tada predisponirajući faktor za nastanak teških
aritmija, posebno potencijalno fatalne torsades de pointes.
U svim gore navedenim situacijama je potrebno češće praćenje
koncentracije kalijuma u plazmi. Koncentraciju kalijuma u plazmi treba
odrediti tokom prve nedjelje nakon početka terapije.
Otkrivenu hipokalemiju je potrebno korigovati. Hipokalijemija koja je
nađena i u vezi je sa niskom koncentracijom magnezijuzma u serumu, može
biti refraktorna na liječenje, ako se ne koriguju vrijednosti
magnezijuma u serumu.
- Koncentracija magnezijuma u plazmi:
Pokazalo se da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid,
povećavaju izlučivanje magnezijuma putem urina, što može dovesti do
hipomagnezijemije (pogledati dijelove 4.5 i 4.8).
- Koncentracije kalcijuma u plazmi:
Tiazidi i slični diuretici mogu da dovedu do smanjene ekskrecije
kalcijuma putem urina, kao i do blagog i prolaznog povećanja
koncentracije kalcijuma u plazmi. Manifestna hiperkalcemija može nastati
usljed već postojećeg neprepoznatog hiperparatiroidizma.
Potrebno je prekinuti terapiju prije ispitivanja funkcije paratiroidne
žlijezde.
Glukoza
Praćenje glikemije je važno kod dijabetičara, posebno kada je prisustna
i hipokalemija.
Mokraćna kiselina
Kod hiperurikemičnih pacijenata se povećava mogućnost za pojavu napada
gihta.
Renalna funkcija i diuretici
Tiazidi i slični diuretici su u potpunosti efektivni samo kada je
renalna funkcija normalna ili minimalno oštećena (koncentracija
kreatinina u plazmi manja od 25 mg/l, tj. 220 mikromol/l kod odraslih).
Kod starijih osoba, koncentracija kreatinina u plazmi se mora posmatrati
u odnosu na godine starosti, tjelesnu masu i pol.
Hipovolemija, koja nastaje sekundarno kao posljedica gubitka vode i
natrijuma usljed primjene diuretika, na početku terapije dovodi do
smanjenja glomerularne filtracije. Ovo može da dovede do povećanja
koncentracije uree i kreatinina u plazmi. Ova prolazna funkcionalna
renalna insuficijencija ne ostavlja posljedice kod pacijenata sa
normalnom renalnom funkcijom, ali može pogoršati već postojeću renalnu
insuficijenciju.
Sportisti
Sportistima skrenuti pažnju na to da lijek sadrži aktivnu supstancu koja
može dati pozitivnu reakciju na doping testu.
Horioidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog
ugla:
Sulfonamidi i njihovi derivati su ljekovi koji mogu izazvati
idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do horioidalne efuzije sa defektima
u vidnom polju, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili očnog bola i
obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka
primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je prestanak uzimanja lijeka
što je prije moguće. Možda će biti potrebno razmotriti hitne medicinske
ili hirurške tretmane ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan.
Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati istoriju alergije na sulfonamide ili penicilin.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije ljekova koje se ne preporučuju
Litijum
Istovremena primjena litijima sa indapamidom dovodi do povećanja
koncentracije litijuma u plazmi sa znacima predoziranja, kao i kod
režima ishrane bez unosa soli (usljed smanjene ekskrecije litijuma putem
urina). Međutim, ukoliko je neophodno primjenjivati diuretike u
terapiji, potrebno je pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u plazmi i
prilagoditi dozu ukoliko je to neophodno.
Kombinacije ljekova koje zahtijevaju mjere opreza prilikom primjene
Ljekovi koji indukuju pojavu torsades de pointes:
- antiaritmici klase Ia (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid),
- antiaritmici klase III (amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid,
bretilijum)
- neki antipsihotici:
◦ fenotiazini (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin,
trifluoperazin)
◦ benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid)
◦ butirofenoni (droperidol, haloperidol)
◦ ostali antipsihotici (pimozid)
- drugi ljekovi: bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v,
halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin,
vinkamin i.v, metadon, astemizol, terfenadin.
Postoji povećan rizik od nastanka ventrikularnih aritmija, posebno
torsades de pointes (hipokalemija je faktor rizika).
Pratiti eventualnu pojavu hipokalemije i korigovati je prije uvođenja
neke od navedenih kombinacija. Potrebno je kliničko praćenje, praćenje
elektrolita u plazmi i EKG praćenje pri istovremenoj upotrebi ovih
ljekova.
Preporučuje se korišćenje preparata koji ne izazivaju torsades de
pointes u prisustvu hipokalemije.
NSAIL (sistemska primjena), uključujući selektivne COX-2 inhibitore,
visoke doze salicilne kiseline (≥3 g/dan))
Moguće je smanjenje antihipertenzivnog dejstva indapamida.
Postoji rizik od nastanka akutne renalne insuficijencije kod
dehidriranih pacijenata (smanjena glomerularna filtracija). Potrebno je
pacijenta hidrirati i pratiti renalnu funkciju na početku terapije.
ACE inhibitori
Postoji rizik od nastanka nagle hipotenzije i/ili akutne renalne
insuficijencije kada se terapija ACE inhibitorima započinje u prisustvu
već postojećeg sniženja natrijuma (posebno kod pacijenata sa stenozom
renalne arterije).
Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih je prethodna terapija
diureticima dovela do hiponatremije, neophodno je:
- ili prekinuti terapiju diureticima 3 dana prije početka terapije ACE
inhibitorima, i zatim ponovno uvesti diuretike koje ne štede kalijum,
ukoliko je neophodno ili
- primjeniti niže početne doze ACE inhibitora i povećavati ih postepeno.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom terapiju
započeti sa veoma niskim dozama ACE inhibitora, po mogućstvu nakon
smanjenja doze istovremeno primjenjenog diuretika koji ne štedi kalijum.
Kod svih pacijenata je potrebno pratiti renalnu funkciju (koncentraciju
kreatinina u plazmi) tokom prvih nedjelja terapije ACE inhibitorima.
Drugi ljekovi koji dovode do hipokalemije: amfotericin B (i.v.),
glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski), tetrakosaktidi,
stimulativni laksativi:
Postoji povećan rizik od nastanka hipokalemije (aditivni efekat).
Pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i korigovati hipokalemiju ako je
potrebno, posebno u slučaju istovremene primjene digitalisa.
Preporučuje se upotreba nestimulativnih laksativa.
Baklofen
Istovremena primjena pojačava antihipertenzivni efekat. Preporučuje se
hidracija pacijenta i praćenje renalne funkcije na početku terapije.
Preparati digitalisa
Hipokalemija i/ili hipomagnezijemija pogoduje pojavi toksičnih efekata
digitalisa. Potrebno je praćenje koncentracije kalijuma i magnezijuma u
plazmi i EKG-a i, po potrebi, prilagođavanje terapije.
Kombinacije koje zahtijevaju specijalan oprez
Alopurinol
Istovremena primjena sa indapamidom može povećati incidenciju reakcija
preosjetljivosti na alopurinol.
Kombinacije ljekova koje treba razmotriti
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren):
Iako je kombinovana primjena korisna kod nekih pacijenata, može se
javiti hipokalemija ili hiperkalemija (posebno kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti
koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG, i ako je neophodno, razmotriti
dalju primjenu.
Metformin:
Postoji povećan rizik od pojave laktatne acidoze pri primjeni
metformina, usled mogućnosti nastanka funkcionalne renalne
insuficijencije povezane sa primjenom diuretika, posebno diuretika
Henleove petlje. Ne primjenjivati metformin ukoliko koncentracija
kreatinina u plazmi prelazi 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12
mg/l (110 mikromol/l) kod žena.
Jodna kontrastna sredstva
U slučaju dehidracije izazvane diureticima postoji povećan rizik od
nastanka akutne renalne insuficijencije, posebno kada se primjenjuju
velike doze jodnih kontrastnih sredstava.
Prije primjene kontrastnog sredstva sa jodom potrebna je rehidracija
pacijenta.
Antidepresivi slični imipraminu, neuroleptici
Dolazi do pojačanja antihipertenzivnog dejstva indapamida i povećanog
rizika od nastanka ortostatske hipotenzije (aditivni efekat).
Kalcijum (soli)
Postoji rizik od nastanka hiperkalcemije usljed smanjene eliminacije
kalcijuma putem urina.
Ciklosporin, takrolimus
Prisutan je rizik od povećanja koncentracije kreatinina u plazmi, bez
promjena u koncentraciji ciklosporina, čak i u odsustvu dehidracije i
hiponatremije.
Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primena)
Dolazi do smanjenja antihipertenzivnog efekta usljed zadržavanja vode i
soli izazvanih primjenom kortikosteroida.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje podaci ili postoji ograničen broj podataka (manje od 300
trudnoća) o primjeni indapamida kod trudnica. Produžena izloženost
tiazidnim diureticima tokom trećeg trimestra trudnoće može smanjiti
volumen plazme kod majke kao i uteroplacentarni protok krvi, što može
izazvati fetoplacentarnu ishemiju i porast retardacije.
Studije na životinjama ne pokazuju da postoji direktni ili indirektni
štetni efekat na proces reprodukcije (pogledati dio 5.3).
Kao mjeru opreza, treba izbjegavati primjenu indapamida tokom trudnoće.
Dojenje
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u humano
mlijeko. Mogu se pojaviti Preosjetljivost na derivate sulfonamida i
hipokalemija. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti.
Indapamid je blisko srodan tiazidnim diureticima, koji su povezani sa
smanjenjem ili čak supresijom lučenja mlijeka kada se primjenjuju tokom
dojenja.
Indapamid, prema tome, ne treba primjenjivati tokom dojenja.
Fertilitet
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale da nema uticaja na
fertilitet muških i ženskih pacova (pogledati dio 5.3). Ne očekuje se
nikakav uticaj na fertilitet kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Indapamid ne utiče na opreznost, ali se u pojedinim slučajevima mogu
javiti različite reakcije povezane sa padom krvnog pritiska, naročito na
početku terapije ili pri dodavanju drugog antihipertenzivnog lijeka.
Kao posljedica ovoga, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama može biti oštećena.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjene reakcije su hipokalemiija, reakcije
Preosjetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba koje imaju
predispoziciju za alergijske i astmatične reakcije kao i makulopapularni
osip.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva koja su se javile tokom terapije indapamidom prikazane
su prema sledećoj klasifikaciji učestalosti: Veoma česta (≥1/10); Česta
(≥1/100, <1/10); Povremena (≥1/1000, <1/100); Rijetka (≥1/10000,
<1/1000); Veoma rijetka (≥1/10000); Nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Klasifikacija po | Neželjeni efekti | Učestalost |
| MedDRA | | |
+:=====================+==========================+===================+
| Poremećaji krvi i | Agranulocitoza | Veoma rijetko |
| limfnog sistema | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Aplastična anemija | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hemolitička anemija | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Leukopenija | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Trombocitopenija | Veoma rijetko |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Hiperkalcemija | Veoma rijetko |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hipokalemija (pogledati | Često |
| | dio 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hiponatremija (pogledati | Povremeno |
| | dio 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hipohloremija | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hipomagnezijemija | Rijetko |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Vertigo | Rijetko |
| sistema | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Umor | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Glavobolja | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Parestezije | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Sinkopa | Nepoznate |
| | | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | Miopija | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Zamućen vid | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Oštećenje vida | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Akutni glaukom | Nepoznate |
| | zatvorenog ugla | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Horioidalna efuzija | Nepoznate |
| | | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Kardiološki | Aritmija | Veoma rijetko |
| poremećaji | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Torsades de pointes | Nepoznate |
| | (potencijalno fatalne) | učestalosti |
| | (pogledati dijelove 4.4 | |
| | i 4.5). | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Vaskularni | Hipotenzija | Veoma rijetko |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje | Povremeno |
| poremećaji | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Mučnina | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Konstipacija | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Suva usta | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Pankreatitis | Veoma rijetko |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | Poremećaj funkcije jetre | Veoma rijetko |
| poremećaji | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Mogućnost pojave | Nepoznate |
| | hepatične encefalopatije | učestalosti |
| | u slučajevima | |
| | insuficijencije jetre | |
| | (pogledati dijelove 4.3 | |
| | i 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hepatitis | Nepoznate |
| | | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | Reakcije | Često |
| potkožnog tkiva | preosjetljivosti | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Makulopapularni osip | Često |
| +--------------------------+-------------------+
| | Purpura | Povremeno |
| +--------------------------+-------------------+
| | Angioedem | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Urtikarija | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Toksična epidermalna | Veoma rijetko |
| | nekroliza | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Stevens-Johnson sindrom | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Moguće pogoršanje već | Nepoznate |
| | postojećeg akutnog | učestalosti |
| | diseminovanog eritemskog | |
| | lupusa. | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Reakcije | Nepoznate |
| | fotosenzitivnosti | učestalosti |
| | (pogledati dio 4.4) | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Mišićni grčevi | Nepoznate |
| mišićno-skeletnog | | učestalosti |
| | | |
| sistema i vezivnih | | |
| tkiva | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Mišićna slabost | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Mialgija | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Rabdomioliza | Nepoznate |
| | | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i | Bubrežna insuficijencija | Veoma Rijetko |
| urinarnog sistema | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Laboratorijska | Produženje QT intervala | Nepoznate |
| ispitivanja | na EKG-u (pogledati | učestalosti |
| | dijelove 4.4 i 4.5). | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Povišenje koncentracije | Nepoznate |
| | glukoze u krvi | učestalosti |
| | (pogledati dio 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Povišenje koncentracije | Nepoznate |
| | mokraćne kiseline u krvi | učestalosti |
| | (pogledati dio 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Povišene vrijednosti | Nepoznate |
| | enzima jetre | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Tokom faze II i III kliničkih ispitivanja koja su poredila indapamid u
dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza kalijuma u plazmi je pokazala
dozno-zavisno dejstvo indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: prijavljena je koncentracija kalijuma u plazmi <3,4
mmol/l kod 10% pacijenata, a kod 4% pacijenata je registrovan kalijum
<3,2 mmol/l, nakon 4 do 6 nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja
liječenja, prosječno sniženje koncentracije kalijuma u plazmi iznosilo
je 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: prijavljena je koncentracija kalijuma u plazmi <3,4
mmol/l kod 25% pacijenata, a kod 10% pacijenata je registrovan kalijum
<3,2 mmol/l, nakon 4 do 6 nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja
liječenja, prosječno sniženje koncentracije kalijuma u plazmi iznosilo
je 0,41 mmol/l.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Indapamid i pri dozama do 40 mg, što predstavlja 16 puta veću dozu od
terapijske, nije pokazao toksičnost.
Znaci akutnog trovanja su: poremećaji ravnoteže vode i elektrolita
(hiponatremija, hipokalemija). Klinički, postoji mogućnost pojave
mučnine, povraćanja, hipotenzije, grčeva, vertiga, pospanosti,
konfuzije, poliurije ili oligurije sve do anurije (kao posljedica
hipovolemije).
Terapija
Inicijalne mjere liječenja podrazumijevaju brzu eliminaciju unetog
lijeka gastričnom lavažom i/ili primjenu medicinskog uglja, a nakon toga
i korigovanje poremećaja ravnoteže tečnosti i elektrolita u
specijalizovanim ustanovama.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sulfonamidski diuretici, monokomponentni
ATC šifra: C03BA11
Mehanizam dejstva
Indapamid je sulfonamid sa indolskim prstenom, sličan tiazidima i
pripada grupi diuretika. U dozi od 2,5 mg dnevno pokazuje produženu
antihipertenzivnu aktivnost kod hipertenzivnih pacijenata.
Farmakodinamski efekti
Studije odnosa doze i efekta pokazale su da je pri dozi od 2,5 mg dnevno
antihipertenzivni efekat maksimalan, a diuretički efekat je subklinički.
Pri dozi od 2,5 mg dnevno, indapamid snižava vaskularnu hiperreaktivnost
na noradrenalin kod hipertenzivnih pacijenata i smanjuje ukupni
periferni otpor i otpor u arteriolama.
Vaskularni mehanizam dejstva indapamida uključuje:
- redukciju kontraktilnosti vaskularnog glatkog mišića usljed
modifikacije transmembranske razmjene jona, uglavnom kalcijuma
- vazodilataciju usljed stimulacije sinteze prostaglandina PGE₂ i
prostaciklina PGI₂ koji ima svojstvo vazodilatatora i inhibira
agregaciju trombocita
- pojačanje vazodilatatornog dejstva bradikinina.
Takođe je pokazano da indapamid pri kratkotrajnoj, srednje-dugoj i
dugotrajnoj terapiji kod hipertenzivnih pacijenata:
- smanjuje hipertrofiju lijeve komore
- ne dovodi do promjena u metabolizmu lipida: triglicerida,
LDL-holesterola i HDL-holesterola
- ne mijenja metabolizam glukoze čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa
dijabetesom. Normalizacija krvnog pritiska i značajna redukcija
mikroalbuminurije su zabilježeni nakon produžene primjene kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.
Na kraju, istovremena primjena indapamida sa drugim antihipertenzivima
(beta-blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala, ACE inhibitorima)
dovodi do poboljšane kontrole hipertenzije sa većim procentom odgovora
na terapiju, nego kod primjene samo jednog antihipertenziva.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Indapamid se brzo i kompletno resorbuje nakon oralne primjene.
Maksimalne koncentracije lijeka u krvi
se postižu nakon 1-2 h.
Distribucija
Indapamid se koncentriše u eritrocitima; 79% se vezuje za proteine
plazme i za eritrocite. Zbog njegove izražene liposolubilnosti dolazi do
preuzimanja lijeka u glatki mišić krvnog suda.
Metabolizam
70% od unete pojedinačne oralne doze se eliminiše preko bubrega, a 23%
preko gastrointestinalnog trakta. Indapamid se metaboliše u značajnom
procentu, i 7% nepromenjenog lijeka naći će se u urinu tokom 48 sati
nakon oralne primjene. Poluvrijeme eliminacije (β faza) je približno
15-18 h.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Indapamid nije pokazao mutagena i karcinogena svojstva tokom
ispitivanja.
Najveća doze primijenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do
8000 puta veća od terapijske) pokazale su pojačanje diuretskih
karakteristika indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom akutnih
studija toksičnosti u kojima je indapamid primijenjen intravenski ili
intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida
odnosno bradipnejom i perifernom vazodilatacijom.
Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnost i
teratogenost.
Fertilitet nije bio oštećen ni kod ženki ni kod mužjaka pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
- Laktoza, monohidrat
- Povidon K 30
- Krospovidon
- Magnezijum stearat
- Natrijum laurilsulfat
- Talk
Film:
- Hipromeloza 3cP
- Makrogol 6000
- Talk
- Titanijum dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25^(o)C, u originalnom pakovanju, u cilju
zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC P.J. PODGORICA,
8 marta 55A, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/446 - 8236
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.11.2009. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 01.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine
1. NAZIV LIJEKA
Indapres, 2,5 mg, film tableta
INN: indapamid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Jedna film tableta sadrži 2,5 mg indapamida.
Pomoćna supstanca sa potvrđenim dejstvom: laktoza, monohidrat.
Za spisak svih ekscipijenasa, pogledati dio 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Film tableta.
Okrugla, bikonveksna film tableta, bijele boje.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Indapres je namijenjen liječenju esencijalne hipertenzije kod
odraslih.
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasli
Uobičajeno doziranje je jedna film tableta koja sadrži 2,5 mg indapamida
dnevno, uzeta u jutarnjim časovima. Dejstvo indapamida je progresivno,
pa se smanjenje krvnog pritiska može nastaviti i postići maksimalno
dejstvo nakon nekoliko mjeseci od započinjanja primjene lijeka. Doza
veća od 2,5 mg na dan se ne preporučuje, jer se ne postiže mjerljiv,
dodatni antihipertenzivni efekat, a diuretički efekat postaje
izraženiji. Ukoliko se ovom dozom ne postigne zadovoljavajući
antihipertenzivni efekt, može se dodati neki od ostalih
antihipertenziva: beta blokatori, ACE inhibitori, metildopa, klonidin i
ostali adrenergički blokatori. Ne preporučuje se istovremena primjena
indapamida sa diureticima koji mogu da izazovu hipokalijemiju.
Nema podataka da se nakon prekida terapije indapamidom može javiti
„rebound“ hipertenzija.
Posebne populacije
Pacijenti sa oštećenom funkcijom bubrega (pogledati dijelove 4.3 i 4.4)
Liječenje indapamidom je kontraindikovano u teškoj bubrežnoj
insuficijenciji (klirens kreatinina <30 ml/min).
Tiazidi i njima slični diuretici su u punoj mjeri efikasni samo kada je
funkcija bubrega očuvana ili minimalno oštećena.
Pacijenti sa oštećenom funkcijom jetre (pogledati dijelove 4.3 i 4.4)
Primjena lijeka je kontraindikovana kod pacijenata sa teškim oštećenjem
funkcije jetre.
Starije osobe (pogledati dio 4.4)
Kod starijih osoba, koncentracija kreatinina u plazmi se mora posmatrati
u odnosu na godine starosti, tjelesnu masu i pol. Stariji pacijenti se
mogu liječiti ovim lijekom ukoliko im je funkcija bubrega očuvana ili
minimalno oštećena.
Pedijatrijska populacija
Lijek Indapres se ne preporučuje kod djece i adolescenata zbog
nedovoljno podataka o efikasnosti i bezbjednosti lijeka.
Način primjene lijeka
Lijek je namijenjen za oralnu upotrebu.
4.3. Kontraindikacije
- Preosjetljivost na indapamid, druge sulfonamide ili na bilo koju od
pomoćnih supstanci, navedenu u dijelu 6.1.
- Teška bubrežna insuficijencija.
- Hepatična encefalopatija ili teško oštećenje funkcije jetre.
- Hipokalemija.
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Posebna upozorenja
Pri oštećenoj funkciji jetre, diuretici slični tiazidima mogu dovesti do
hepatične encefalopatije koja može progredirati u hepatičnu komu,
naročito u slučajevima poremećaja ravnoteže elektrolita. Ukoliko do
ovoga dođe odmah treba prestati sa primjenom diuretika.
Fotosenzitivnost:
Zapažena je pojava reakcija fotosenzitivnosti pri primjeni tiazida i
diuretika sličnim tiazidima (pogledati dio 4.8). Ukoliko se
fotosenzitivne reakcija jave u toku liječenja, preporučuje se prekid
terapije. Ako se ponovna primjena diuretika smatra neophodnom,
preporučuje se zaštita djelova koji su izloženi sunčevoj svijetlosti ili
vještačkom UVA zračenju.
Pomoćne supstance u sastavu lijeka:
Film tablete indapamida sadrže laktozu. Pacijenti sa rijetkim naslednim
oboljenjem intolerancije na galaktozu, nedostatkom laktaze ili
glukozno-galaktoznom malapsorpcijom, ne smiju koristiti ovaj lijek.
Posebne mjere opreza pri primjeni lijeka
Voda i elektroliti
- Koncentracija natrijuma u plazmi
Koncentracija natrijuma u plazmi mora da se izmjeri prije početka
terapije i zatim redovno da se kontroliše. Pad koncentracije natrijuma u
plazmi u početku može biti asimptomatski, stoga je neophodno redovno
praćenje koje treba još češće sprovoditi kod starijih pacijenata i
pacijenata sa cirozom jetre (pogledati dijelove 4.8 i 4.9). Primjena
bilo kog diuretika može izazvati hiponatremiju sa, ponekad, veoma
ozbiljnim posljedicama. Hiponatremija sa hipovolemijom može biti
odgovorna za dehidrataciju i ortostatsku hipotenziju. Istovremeni
gubitak hloridnih jona može dovesti do sekundarne kompenzatorne
metaboličke alkaloze: incidencija i stepen jačine ovog efekta su blagi.
- Koncentracija kalijuma u plazmi:
Glavni rizik prilikom terapije tiazidima i sličnim diureticima
predstavlja gubitak kalijuma sa hipokalemijom. Hipokalijemija može
izazvati poremećaje mišića. Prijavljeni su slučajevi rabdomiolize,
uglavnom u kontekstu teške hipokalijemije. Rizik od nastanka
hipokalijemije (<3,4 mmol/l) se mora spriječiti kod visokorizičnih
pacijenata, npr. kod starijih, neuhranjenih i/ili kod pacijenata koji
uzimaju više ljekova istovremeno, kod pacijenata sa cirozom, edemima i
ascitesom, i pacijenata sa koronarnom arterijskom bolešću i srčanom
insuficijencijom. U ovim slučajevima hipokalemija povećava
kardiotoksičnost preparata digitalisa i rizik od nastanka aritmija.
Pacijenti sa produženim QT intervalom su takođe pod rizikom, bez obzira
na to da li je uzrok kongenitalan ili jatrogen. Hipokalemija, kao i
bradikardija, je tada predisponirajući faktor za nastanak teških
aritmija, posebno potencijalno fatalne torsades de pointes.
U svim gore navedenim situacijama je potrebno češće praćenje
koncentracije kalijuma u plazmi. Koncentraciju kalijuma u plazmi treba
odrediti tokom prve nedjelje nakon početka terapije.
Otkrivenu hipokalemiju je potrebno korigovati. Hipokalijemija koja je
nađena i u vezi je sa niskom koncentracijom magnezijuzma u serumu, može
biti refraktorna na liječenje, ako se ne koriguju vrijednosti
magnezijuma u serumu.
- Koncentracija magnezijuma u plazmi:
Pokazalo se da tiazidi i srodni diuretici, uključujući indapamid,
povećavaju izlučivanje magnezijuma putem urina, što može dovesti do
hipomagnezijemije (pogledati dijelove 4.5 i 4.8).
- Koncentracije kalcijuma u plazmi:
Tiazidi i slični diuretici mogu da dovedu do smanjene ekskrecije
kalcijuma putem urina, kao i do blagog i prolaznog povećanja
koncentracije kalcijuma u plazmi. Manifestna hiperkalcemija može nastati
usljed već postojećeg neprepoznatog hiperparatiroidizma.
Potrebno je prekinuti terapiju prije ispitivanja funkcije paratiroidne
žlijezde.
Glukoza
Praćenje glikemije je važno kod dijabetičara, posebno kada je prisustna
i hipokalemija.
Mokraćna kiselina
Kod hiperurikemičnih pacijenata se povećava mogućnost za pojavu napada
gihta.
Renalna funkcija i diuretici
Tiazidi i slični diuretici su u potpunosti efektivni samo kada je
renalna funkcija normalna ili minimalno oštećena (koncentracija
kreatinina u plazmi manja od 25 mg/l, tj. 220 mikromol/l kod odraslih).
Kod starijih osoba, koncentracija kreatinina u plazmi se mora posmatrati
u odnosu na godine starosti, tjelesnu masu i pol.
Hipovolemija, koja nastaje sekundarno kao posljedica gubitka vode i
natrijuma usljed primjene diuretika, na početku terapije dovodi do
smanjenja glomerularne filtracije. Ovo može da dovede do povećanja
koncentracije uree i kreatinina u plazmi. Ova prolazna funkcionalna
renalna insuficijencija ne ostavlja posljedice kod pacijenata sa
normalnom renalnom funkcijom, ali može pogoršati već postojeću renalnu
insuficijenciju.
Sportisti
Sportistima skrenuti pažnju na to da lijek sadrži aktivnu supstancu koja
može dati pozitivnu reakciju na doping testu.
Horioidalna efuzija, akutna miopija i sekundarni glaukom zatvorenog
ugla:
Sulfonamidi i njihovi derivati su ljekovi koji mogu izazvati
idiosinkratsku reakciju, koja dovodi do horioidalne efuzije sa defektima
u vidnom polju, prolazne miopije i akutnog glaukoma zatvorenog ugla.
Simptomi uključuju akutni početak smanjene oštrine vida ili očnog bola i
obično se javljaju u roku od nekoliko sati do nedjelja od početka
primjene lijeka. Neliječeni akutni glaukom zatvorenog ugla može dovesti
do trajnog gubitka vida. Primarni tretman je prestanak uzimanja lijeka
što je prije moguće. Možda će biti potrebno razmotriti hitne medicinske
ili hirurške tretmane ako intraokularni pritisak ostane nekontrolisan.
Faktori rizika za razvoj akutnog glaukoma zatvorenog ugla mogu
uključivati istoriju alergije na sulfonamide ili penicilin.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Kombinacije ljekova koje se ne preporučuju
Litijum
Istovremena primjena litijima sa indapamidom dovodi do povećanja
koncentracije litijuma u plazmi sa znacima predoziranja, kao i kod
režima ishrane bez unosa soli (usljed smanjene ekskrecije litijuma putem
urina). Međutim, ukoliko je neophodno primjenjivati diuretike u
terapiji, potrebno je pažljivo pratiti koncentraciju litijuma u plazmi i
prilagoditi dozu ukoliko je to neophodno.
Kombinacije ljekova koje zahtijevaju mjere opreza prilikom primjene
Ljekovi koji indukuju pojavu torsades de pointes:
- antiaritmici klase Ia (hinidin, hidrohinidin, dizopiramid),
- antiaritmici klase III (amjodaron, sotalol, dofetilid, ibutilid,
bretilijum)
- neki antipsihotici:
◦ fenotiazini (hlorpromazin, ciamemazin, levomepromazin, tioridazin,
trifluoperazin)
◦ benzamidi (amisulprid, sulpirid, sultoprid, tiaprid)
◦ butirofenoni (droperidol, haloperidol)
◦ ostali antipsihotici (pimozid)
- drugi ljekovi: bepridil, cisaprid, difemanil, eritromicin i.v,
halofantrin, mizolastin, pentamidin, sparfloksacin, moksifloksacin,
vinkamin i.v, metadon, astemizol, terfenadin.
Postoji povećan rizik od nastanka ventrikularnih aritmija, posebno
torsades de pointes (hipokalemija je faktor rizika).
Pratiti eventualnu pojavu hipokalemije i korigovati je prije uvođenja
neke od navedenih kombinacija. Potrebno je kliničko praćenje, praćenje
elektrolita u plazmi i EKG praćenje pri istovremenoj upotrebi ovih
ljekova.
Preporučuje se korišćenje preparata koji ne izazivaju torsades de
pointes u prisustvu hipokalemije.
NSAIL (sistemska primjena), uključujući selektivne COX-2 inhibitore,
visoke doze salicilne kiseline (≥3 g/dan))
Moguće je smanjenje antihipertenzivnog dejstva indapamida.
Postoji rizik od nastanka akutne renalne insuficijencije kod
dehidriranih pacijenata (smanjena glomerularna filtracija). Potrebno je
pacijenta hidrirati i pratiti renalnu funkciju na početku terapije.
ACE inhibitori
Postoji rizik od nastanka nagle hipotenzije i/ili akutne renalne
insuficijencije kada se terapija ACE inhibitorima započinje u prisustvu
već postojećeg sniženja natrijuma (posebno kod pacijenata sa stenozom
renalne arterije).
Kod pacijenata sa hipertenzijom kod kojih je prethodna terapija
diureticima dovela do hiponatremije, neophodno je:
- ili prekinuti terapiju diureticima 3 dana prije početka terapije ACE
inhibitorima, i zatim ponovno uvesti diuretike koje ne štede kalijum,
ukoliko je neophodno ili
- primjeniti niže početne doze ACE inhibitora i povećavati ih postepeno.
Kod pacijenata sa kongestivnom srčanom insuficijencijom terapiju
započeti sa veoma niskim dozama ACE inhibitora, po mogućstvu nakon
smanjenja doze istovremeno primjenjenog diuretika koji ne štedi kalijum.
Kod svih pacijenata je potrebno pratiti renalnu funkciju (koncentraciju
kreatinina u plazmi) tokom prvih nedjelja terapije ACE inhibitorima.
Drugi ljekovi koji dovode do hipokalemije: amfotericin B (i.v.),
glukokortikoidi i mineralokortikoidi (sistemski), tetrakosaktidi,
stimulativni laksativi:
Postoji povećan rizik od nastanka hipokalemije (aditivni efekat).
Pratiti koncentraciju kalijuma u plazmi i korigovati hipokalemiju ako je
potrebno, posebno u slučaju istovremene primjene digitalisa.
Preporučuje se upotreba nestimulativnih laksativa.
Baklofen
Istovremena primjena pojačava antihipertenzivni efekat. Preporučuje se
hidracija pacijenta i praćenje renalne funkcije na početku terapije.
Preparati digitalisa
Hipokalemija i/ili hipomagnezijemija pogoduje pojavi toksičnih efekata
digitalisa. Potrebno je praćenje koncentracije kalijuma i magnezijuma u
plazmi i EKG-a i, po potrebi, prilagođavanje terapije.
Kombinacije koje zahtijevaju specijalan oprez
Alopurinol
Istovremena primjena sa indapamidom može povećati incidenciju reakcija
preosjetljivosti na alopurinol.
Kombinacije ljekova koje treba razmotriti
Diuretici koji štede kalijum (amilorid, spironolakton, triamteren):
Iako je kombinovana primjena korisna kod nekih pacijenata, može se
javiti hipokalemija ili hiperkalemija (posebno kod pacijenata sa
renalnom insuficijencijom ili dijabetesom). Potrebno je pratiti
koncentraciju kalijuma u plazmi i EKG, i ako je neophodno, razmotriti
dalju primjenu.
Metformin:
Postoji povećan rizik od pojave laktatne acidoze pri primjeni
metformina, usled mogućnosti nastanka funkcionalne renalne
insuficijencije povezane sa primjenom diuretika, posebno diuretika
Henleove petlje. Ne primjenjivati metformin ukoliko koncentracija
kreatinina u plazmi prelazi 15 mg/l (135 mikromol/l) kod muškaraca i 12
mg/l (110 mikromol/l) kod žena.
Jodna kontrastna sredstva
U slučaju dehidracije izazvane diureticima postoji povećan rizik od
nastanka akutne renalne insuficijencije, posebno kada se primjenjuju
velike doze jodnih kontrastnih sredstava.
Prije primjene kontrastnog sredstva sa jodom potrebna je rehidracija
pacijenta.
Antidepresivi slični imipraminu, neuroleptici
Dolazi do pojačanja antihipertenzivnog dejstva indapamida i povećanog
rizika od nastanka ortostatske hipotenzije (aditivni efekat).
Kalcijum (soli)
Postoji rizik od nastanka hiperkalcemije usljed smanjene eliminacije
kalcijuma putem urina.
Ciklosporin, takrolimus
Prisutan je rizik od povećanja koncentracije kreatinina u plazmi, bez
promjena u koncentraciji ciklosporina, čak i u odsustvu dehidracije i
hiponatremije.
Kortikosteroidi, tetrakosaktid (sistemska primena)
Dolazi do smanjenja antihipertenzivnog efekta usljed zadržavanja vode i
soli izazvanih primjenom kortikosteroida.
4.6. Plodnost, trudnoća i dojenje
Trudnoća
Ne postoje podaci ili postoji ograničen broj podataka (manje od 300
trudnoća) o primjeni indapamida kod trudnica. Produžena izloženost
tiazidnim diureticima tokom trećeg trimestra trudnoće može smanjiti
volumen plazme kod majke kao i uteroplacentarni protok krvi, što može
izazvati fetoplacentarnu ishemiju i porast retardacije.
Studije na životinjama ne pokazuju da postoji direktni ili indirektni
štetni efekat na proces reprodukcije (pogledati dio 5.3).
Kao mjeru opreza, treba izbjegavati primjenu indapamida tokom trudnoće.
Dojenje
Nema dovoljno podataka o izlučivanju indapamida/metabolita u humano
mlijeko. Mogu se pojaviti Preosjetljivost na derivate sulfonamida i
hipokalemija. Rizik za novorođenče/odojče se ne može isključiti.
Indapamid je blisko srodan tiazidnim diureticima, koji su povezani sa
smanjenjem ili čak supresijom lučenja mlijeka kada se primjenjuju tokom
dojenja.
Indapamid, prema tome, ne treba primjenjivati tokom dojenja.
Fertilitet
Studije reproduktivne toksičnosti su pokazale da nema uticaja na
fertilitet muških i ženskih pacova (pogledati dio 5.3). Ne očekuje se
nikakav uticaj na fertilitet kod ljudi.
4.7. Uticaj na sposobnost upravljanja vozilima i rukovanja mašinama
Indapamid ne utiče na opreznost, ali se u pojedinim slučajevima mogu
javiti različite reakcije povezane sa padom krvnog pritiska, naročito na
početku terapije ili pri dodavanju drugog antihipertenzivnog lijeka.
Kao posljedica ovoga, sposobnost upravljanja vozilima ili rukovanja
mašinama može biti oštećena.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljivana neželjene reakcije su hipokalemiija, reakcije
Preosjetljivosti, uglavnom dermatološke, kod osoba koje imaju
predispoziciju za alergijske i astmatične reakcije kao i makulopapularni
osip.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Neželjena dejstva koja su se javile tokom terapije indapamidom prikazane
su prema sledećoj klasifikaciji učestalosti: Veoma česta (≥1/10); Česta
(≥1/100, <1/10); Povremena (≥1/1000, <1/100); Rijetka (≥1/10000,
<1/1000); Veoma rijetka (≥1/10000); Nepoznate učestalosti (ne može se
procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Klasifikacija po | Neželjeni efekti | Učestalost |
| MedDRA | | |
+:=====================+==========================+===================+
| Poremećaji krvi i | Agranulocitoza | Veoma rijetko |
| limfnog sistema | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Aplastična anemija | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hemolitička anemija | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Leukopenija | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Trombocitopenija | Veoma rijetko |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Hiperkalcemija | Veoma rijetko |
| metabolizma i | | |
| ishrane | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hipokalemija (pogledati | Često |
| | dio 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hiponatremija (pogledati | Povremeno |
| | dio 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hipohloremija | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hipomagnezijemija | Rijetko |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji nervnog | Vertigo | Rijetko |
| sistema | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Umor | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Glavobolja | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Parestezije | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Sinkopa | Nepoznate |
| | | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji oka | Miopija | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Zamućen vid | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Oštećenje vida | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Akutni glaukom | Nepoznate |
| | zatvorenog ugla | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Horioidalna efuzija | Nepoznate |
| | | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Kardiološki | Aritmija | Veoma rijetko |
| poremećaji | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Torsades de pointes | Nepoznate |
| | (potencijalno fatalne) | učestalosti |
| | (pogledati dijelove 4.4 | |
| | i 4.5). | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Vaskularni | Hipotenzija | Veoma rijetko |
| poremećaji | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Gastrointestinalni | Povraćanje | Povremeno |
| poremećaji | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Mučnina | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Konstipacija | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Suva usta | Rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Pankreatitis | Veoma rijetko |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Hepatobilijarni | Poremećaj funkcije jetre | Veoma rijetko |
| poremećaji | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Mogućnost pojave | Nepoznate |
| | hepatične encefalopatije | učestalosti |
| | u slučajevima | |
| | insuficijencije jetre | |
| | (pogledati dijelove 4.3 | |
| | i 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Hepatitis | Nepoznate |
| | | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji kože i | Reakcije | Često |
| potkožnog tkiva | preosjetljivosti | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Makulopapularni osip | Često |
| +--------------------------+-------------------+
| | Purpura | Povremeno |
| +--------------------------+-------------------+
| | Angioedem | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Urtikarija | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Toksična epidermalna | Veoma rijetko |
| | nekroliza | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Stevens-Johnson sindrom | Veoma rijetko |
| +--------------------------+-------------------+
| | Moguće pogoršanje već | Nepoznate |
| | postojećeg akutnog | učestalosti |
| | diseminovanog eritemskog | |
| | lupusa. | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Reakcije | Nepoznate |
| | fotosenzitivnosti | učestalosti |
| | (pogledati dio 4.4) | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Mišićni grčevi | Nepoznate |
| mišićno-skeletnog | | učestalosti |
| | | |
| sistema i vezivnih | | |
| tkiva | | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Mišićna slabost | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Mialgija | Nepoznate |
| | | učestalosti |
| +--------------------------+-------------------+
| | Rabdomioliza | Nepoznate |
| | | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji bubrega i | Bubrežna insuficijencija | Veoma Rijetko |
| urinarnog sistema | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Poremećaji | Erektilna disfunkcija | Povremeno |
| reproduktivnog | | |
| sistema i dojki | | |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
| Laboratorijska | Produženje QT intervala | Nepoznate |
| ispitivanja | na EKG-u (pogledati | učestalosti |
| | dijelove 4.4 i 4.5). | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Povišenje koncentracije | Nepoznate |
| | glukoze u krvi | učestalosti |
| | (pogledati dio 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Povišenje koncentracije | Nepoznate |
| | mokraćne kiseline u krvi | učestalosti |
| | (pogledati dio 4.4) | |
| +--------------------------+-------------------+
| | Povišene vrijednosti | Nepoznate |
| | enzima jetre | učestalosti |
+----------------------+--------------------------+-------------------+
Opis odabranih neželjenih dejstava
Tokom faze II i III kliničkih ispitivanja koja su poredila indapamid u
dozi od 1,5 mg i 2,5 mg, analiza kalijuma u plazmi je pokazala
dozno-zavisno dejstvo indapamida:
- Indapamid 1,5 mg: prijavljena je koncentracija kalijuma u plazmi <3,4
mmol/l kod 10% pacijenata, a kod 4% pacijenata je registrovan kalijum
<3,2 mmol/l, nakon 4 do 6 nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja
liječenja, prosječno sniženje koncentracije kalijuma u plazmi iznosilo
je 0,23 mmol/l.
- Indapamid 2,5 mg: prijavljena je koncentracija kalijuma u plazmi <3,4
mmol/l kod 25% pacijenata, a kod 10% pacijenata je registrovan kalijum
<3,2 mmol/l, nakon 4 do 6 nedjelja liječenja. Nakon 12 nedjelja
liječenja, prosječno sniženje koncentracije kalijuma u plazmi iznosilo
je 0,41 mmol/l.
Prijavljivanje neželjenih reakcija
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist/rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Institutu za ljekove i medicinska sredstva
(CInMED):
Institut za ljekove i medicinska sredstva
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax: +382 (0) 20 310 581
www.cinmed.me
nezeljenadejstva@cinmed.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje
Simptomi
Indapamid i pri dozama do 40 mg, što predstavlja 16 puta veću dozu od
terapijske, nije pokazao toksičnost.
Znaci akutnog trovanja su: poremećaji ravnoteže vode i elektrolita
(hiponatremija, hipokalemija). Klinički, postoji mogućnost pojave
mučnine, povraćanja, hipotenzije, grčeva, vertiga, pospanosti,
konfuzije, poliurije ili oligurije sve do anurije (kao posljedica
hipovolemije).
Terapija
Inicijalne mjere liječenja podrazumijevaju brzu eliminaciju unetog
lijeka gastričnom lavažom i/ili primjenu medicinskog uglja, a nakon toga
i korigovanje poremećaja ravnoteže tečnosti i elektrolita u
specijalizovanim ustanovama.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: Sulfonamidski diuretici, monokomponentni
ATC šifra: C03BA11
Mehanizam dejstva
Indapamid je sulfonamid sa indolskim prstenom, sličan tiazidima i
pripada grupi diuretika. U dozi od 2,5 mg dnevno pokazuje produženu
antihipertenzivnu aktivnost kod hipertenzivnih pacijenata.
Farmakodinamski efekti
Studije odnosa doze i efekta pokazale su da je pri dozi od 2,5 mg dnevno
antihipertenzivni efekat maksimalan, a diuretički efekat je subklinički.
Pri dozi od 2,5 mg dnevno, indapamid snižava vaskularnu hiperreaktivnost
na noradrenalin kod hipertenzivnih pacijenata i smanjuje ukupni
periferni otpor i otpor u arteriolama.
Vaskularni mehanizam dejstva indapamida uključuje:
- redukciju kontraktilnosti vaskularnog glatkog mišića usljed
modifikacije transmembranske razmjene jona, uglavnom kalcijuma
- vazodilataciju usljed stimulacije sinteze prostaglandina PGE₂ i
prostaciklina PGI₂ koji ima svojstvo vazodilatatora i inhibira
agregaciju trombocita
- pojačanje vazodilatatornog dejstva bradikinina.
Takođe je pokazano da indapamid pri kratkotrajnoj, srednje-dugoj i
dugotrajnoj terapiji kod hipertenzivnih pacijenata:
- smanjuje hipertrofiju lijeve komore
- ne dovodi do promjena u metabolizmu lipida: triglicerida,
LDL-holesterola i HDL-holesterola
- ne mijenja metabolizam glukoze čak ni kod hipertenzivnih pacijenata sa
dijabetesom. Normalizacija krvnog pritiska i značajna redukcija
mikroalbuminurije su zabilježeni nakon produžene primjene kod
hipertenzivnih pacijenata sa dijabetesom.
Na kraju, istovremena primjena indapamida sa drugim antihipertenzivima
(beta-blokatorima, blokatorima kalcijumskih kanala, ACE inhibitorima)
dovodi do poboljšane kontrole hipertenzije sa većim procentom odgovora
na terapiju, nego kod primjene samo jednog antihipertenziva.
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Indapamid se brzo i kompletno resorbuje nakon oralne primjene.
Maksimalne koncentracije lijeka u krvi
se postižu nakon 1-2 h.
Distribucija
Indapamid se koncentriše u eritrocitima; 79% se vezuje za proteine
plazme i za eritrocite. Zbog njegove izražene liposolubilnosti dolazi do
preuzimanja lijeka u glatki mišić krvnog suda.
Metabolizam
70% od unete pojedinačne oralne doze se eliminiše preko bubrega, a 23%
preko gastrointestinalnog trakta. Indapamid se metaboliše u značajnom
procentu, i 7% nepromenjenog lijeka naći će se u urinu tokom 48 sati
nakon oralne primjene. Poluvrijeme eliminacije (β faza) je približno
15-18 h.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka
Indapamid nije pokazao mutagena i karcinogena svojstva tokom
ispitivanja.
Najveća doze primijenjene oralno različitim životinjskim vrstama (40 do
8000 puta veća od terapijske) pokazale su pojačanje diuretskih
karakteristika indapamida. Glavni simptomi trovanja tokom akutnih
studija toksičnosti u kojima je indapamid primijenjen intravenski ili
intraperitonealno su bili povezani sa farmakološkim dejstvom indapamida
odnosno bradipnejom i perifernom vazodilatacijom.
Studije reproduktivne toksičnosti nisu pokazale embriotoksičnost i
teratogenost.
Fertilitet nije bio oštećen ni kod ženki ni kod mužjaka pacova.
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci (ekscipijenasa)
Jezgro:
- Laktoza, monohidrat
- Povidon K 30
- Krospovidon
- Magnezijum stearat
- Natrijum laurilsulfat
- Talk
Film:
- Hipromeloza 3cP
- Makrogol 6000
- Talk
- Titanijum dioksid (E171)
6.2. Inkompatibilnost
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
4 godine.
6.4. Posebne mjere opreza pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 25^(o)C, u originalnom pakovanju, u cilju
zaštite od svjetlosti i vlage.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Unutrašnje pakovanje je PVC/Al blister koji sadrži 15 film tableta.
Spoljašnje pakovanje je složiva kartonska kutija u kojoj se nalaze 2
blistera sa po 15 film tableta (ukupno 30 film tableta) i Uputstvo za
lijek.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka (i druga uputstva za rukovanje lijekom)
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
7. NOSILAC DOZVOLE
HEMOFARM AD VRŠAC P.J. PODGORICA,
8 marta 55A, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
2030/24/446 - 8236
9. DATUM PRVE DOZVOLE/OBNOVE DOZVOLE ZA STAVLJANJE LIJEKA U PROMET
Datum prve dozvole: 12.11.2009. godine
Datum posljednje obnove dozvole: 01.02.2024. godine
10. DATUM REVIZIJE TEKSTA
Februar, 2024. godine