Incruse uputstvo za upotrebu
+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Incruse^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, |
| |
| 55 mikrograma, inhaler, 1 x 30 doza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika |
| | Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
▼ Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Incruse^(®), 55 mikrograma, prašak za inhalaciju, podijeljen
INN: umeklidinijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka pojedinačna inhalacija obezbjeđuje isporučenu dozu (doza lijeka
koja se oslobodi iz inhalatora) od 55 mikrograma umeklidinijuma
(odgovara 65 mikrograma umeklidinijum bromida). Navedena količina
odgovara odmjerenoj dozi od 62.5 mikrograma umeklidinijuma (odgovara
74.2 mikrograma umeklidinijum bromida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka oslobođena doza lijeka Incruse^(®) sadrži približno 12.5mg laktoze
(u obliku laktoze, monohidrat).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Prašak bijele boje u inhaleru sive boje (Ellipta^(®)) sa poklopcem
nastavka za usta svjetlozelene boje i brojačem doza.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Incruse^(®) je indikovan kao bronhodilatatorna terapija održavanja
u cilju ublažavanja simptoma kod odraslih pacijenata sa hroničnom
opstruktivnom bolesti pluća (HOBP).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle osobe
Preporučena doza je jedna inhalacija lijeka Incruse^(®) primijenjena
jednom dnevno.
Lijek Incruse^(®) je potrebno upotrebljavati jednom dnevno, svakog dana
u isto vrijeme u cilju održavanja bronhodilatacije. Maksimalna doza koja
može biti primijenjena je jedna inhalacija lijeka Incruse^(®)
primijenjena jednom dnevno.
Posebne grupe pacijenata:
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina
(vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Primjena lijeka Incruse^(®) nije ispitivana
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre i stoga je potreban oprez
prilikom primjene lijeka u navedenoj populaciji pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Incruse^(®) nije pogodan za primjenu u pedijatrijskoj populaciji
(kod pacijenata mlađih od 18 godina) u terapiji HOBP.
Način primjene:
Lijek Incruse^(®) je namijenjen isključivo za primjenu inhalacionim
putem.
Uputstvo za upotrebu inhalera
Inhaler Ellipta^(®) sadrži odmjerene doze lijeka i spreman je za
upotrebu.
Inhaler se nalazi u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu
sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Nakon otvaranja
kontejnera, kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti. Sadržaj kesice
sa sredstvom za sušenje ne smije se progutati niti inhalirati.
Pacijente treba savjetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve
dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.
Inhaler se nalazi u ' zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz
intermedijernog pakovanja. Datum kada lijek treba baciti mora se
napisati na predviđenom mjestu na naljepnici inhalera (''Upotrebiti do:
''). Datum kada je lijek potrebno baciti je 6 nedjelja od dana otvaranja
pakovanja. Nakon tog datuma inhaler se više ne smije koristiti. Nakon
prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.
Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhalacije
lijeka, doza lijeka će se osloboditi. Oslobođena doza lijeka će ostati
unutar inhalera, međutim neće biti dostupna za inhalaciju.
Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze
lijeka prilikom jedne inhalacije lijeka.
a) Priprema inhalera za primjenu lijeka
Otvorite poklopac inhalera kada ste spremni da uzmete dozu lijeka.
Nemojte tresti inhaler.
Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''. Doza lijeka
je sada spremna za primjenu.
Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde pripreme
inhalera. Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete
''klik'', inhaler neće osloboditi dozu lijeka, te je potrebno potražiti
savjet farmaceuta.
b) Primjena lijeka
Držite inhalator dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je možete, do
granice neprijatnosti. Nemojte izdisati u inhaler.
Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama.
Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh u toku primjene lijeka.
- Udahnite jednom, dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete
(najmanje 3‑4 sekunde).
- Izvadite inhaler iz usta.
- Lagano izdahnite vazduh.
Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i ukoliko
koristite inhaler na pravilan način.
c) Zatvorite inhaler
Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite ga suvom tkaninom
prije zatvaranja poklopca.
Povucite poklopac prema gore, koliko je moguće, kako biste prekrili
nastavak za usta.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Incruse^(®) je kontraindikovana kod pacijenata sa
preosjetljivošću (alergijom) na aktivnu supstancu ili bilo koju od
pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Astma
Lijek Incruse^(®) ne treba primjenjivati kod pacijenata sa astmom,
budući da primjena lijeka nije ispitivana u navedenoj populaciji
pacijenata.
Paradoksni bronhospazam
Primjena lijeka Incruse^(®) može dovesti do pojave paradoksnog
bronhospazma, koji može biti opasan po život. Ukoliko dođe do pojave
paradoksnog bronhospazma, primjenu lijeka Incruse^(®) treba prekinuti
odmah, i ukoliko je potrebno, primijeniti alternativnu terapiju.
Pogoršanje bolesti
Lijek Incruse^(®) je namijenjen u terapiji održavanja kod pacijenata sa
HOBP. Lijek Incruse^(®) ne treba primjenjivati za ublažavanje akutnih
simptoma bolesti, tj. kao terapija za brzo ublažavanje simptoma (rescue
therapy) u liječenju akutnih epizoda bronhospazma. U terapiji akutnih
simptoma bolesti treba primijeniti kratkodjelujuće inhalatorne
bronhodilatatore. Učestalija primjena kratkodjelujućih bronhodilatatora
za ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje bolesti. U slučaju
pogoršanja HOBP u toku terapije lijekom Incruse^(®), potrebno je ponovo
procijeniti stanje pacijenta i terapiju HOBP-a.
Kardiovaskularni efekti
Nakon primjene ljekova iz grupe antagonista muskarinskih receptora,
uključujući i primjenu lijeka Incruse^(®), može doći do pojave
kardiovaskularnih efekata, kao što su srčane aritmije, npr. atrijalna
fibrilacija i tahikardija. Pacijenti sa klinički značajnim,
nekontrolisanim srčanim oboljenjem su bili izostavljeni iz kliničkih
ispitivanja. Prema tome, lijek Incruse^(®) bi trebalo sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima,
posebno kod pacijenata sa srčanim aritmijama.
Antimuskarinska aktivnost
Usljed antimuskarinskog dejstva, umeklidinijum bromid treba
primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa urinarnom retencijom ili
glaukomom uskog ugla.
Pomoćne supstance
Lijek Incruse^(®) sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog
nasljednog oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita
ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Usljed niskih koncentracija lijeka u plazmi, koje se postižu nakon
inhalacione primjene, smatra se da su klinički značajne interakcije
posredovane umeklidinijum bromidom malo vjerovatne.
Ostali ljekovi iz grupe antagonista muskarinskih receptora
Istovremena primjena umeklidinijum bromida sa ostalim dugodjelujućim
antagonistima muskarinskih receptora ili ljekovima koji sadrže navedenu
aktivnu supstancu nije ispitivana i ne preporučuje se, budući da
navedena primjena može potencirati pojavu poznatih neželjenih reakcija
udruženih sa primjenom muskarinskih antagonista.
Interakcije zasnovane na metabolizmu i transporterima
Umeklidinijum bromid je supstrat citohroma P450 2D6 (CYP2D6).
Farmakokinetika umeklidinijum bromida u stanju dinamičke ravnoteže
procjenjivana je kod zdravih dobrovoljaca kojima nedostaje CYP2D6 (slabi
metabolizeri). Nije zabilježen uticaj na PIK ili C_(max) umeklidinijuma
pri primjeni četvorostruko većih terapijskih doza. Prilikom primjene
osmostruko većih doza zabilježena je približno 1.3 puta veća vrijednost
PIK umeklidinijum bromida, bez uticaja na vrijednost C_(max)
umeklidinijum bromida. S obzirom na opseg navedenih promjena, ne očekuju
se klinički značajne interakcije ukoliko se umeklidinijum istovremeno
primjenjuje sa CYP2D6 inhibitorima ili ukoliko se umeklidinijum
primjenjuje pacijentima sa genetskim nedostatkom aktivnosti CYP2D6
(slabi metabolizeri).
Umeklidinijum bromid je supstrat za P-glikoprotein transporter (P-gp).
Uticaj umjerenog inhibitora P-glikoproteina, verapamila (240mg jednom
dnevno) na farmakokinetiku umeklidinijum bromida u stanju dinamičke
ravnoteže, procjenjivan je kod zdravih dobrovoljaca. Nije zabilježen
uticaj verapamila na vrijednost C_(max) umeklidinijum bromida.
Zabilježeno povećanje vrijednosti PIK-a umeklidinijum bromida za oko 1.4
puta. S obzirom na opseg navedenih promjena, ne očekuju se klinički
značajne interakcije ukoliko se umeklidinijum bromid istovremeno
primjenjuje sa inhibitorima P-glikoproteina.
Primjena drugih ljekova za HOBP
Iako nijesu sprovedena formalna in vivo ispitivanja interakcije ljekova,
pri istovremenoj inhalacionoj primjeni lijeka Incruse^(®) i drugih
ljekova za terapiju HOBP, uključujući kratkodjelujuće i dugodjelujuće
bronhodilatatore iz grupe simpatomimetika i inhalacione kortikosteroide,
nije bilo kliničkih dokaza interakcije između navedenih ljekova.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni umeklidinijum bromida kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih uticaja u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti
odjeljak 5.3).
Lijek Incruse^(®) se u toku trudnoće može primjenjivati samo ukoliko je
očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se umeklidinijum bromid izlučuje u majčino mlijeko.
Nije moguće isključiti rizik za dojenu novorođenčad/odojčad.
Neophodno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu primjene
terapije lijekom Incruse^(®) uzimajući u obzir korist dojenja za dijete
i korist primjene terapije kod majke.
Fertilitet
Nema podataka o uticaju primjene umeklidinijum bromida na fertilitet kod
ljudi. Ispitivanja na životinjama nijesu dokazala uticaj umeklidinijum
bromida na fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Primjena umeklidinijum bromida ima neznatan uticaj ili nema uticaj na
sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva udružena s primjenom lijeka
Incruse^(®) bila su nazofaringitis i infekcije gornjeg dijela
respiratornog trakta.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednosni profil umeklidinijum bromida je procijenjen na osnovu
podataka dobijenih nakon primjene doze od 55 mikrograma ili nakon
primjene veće doze kod 1663 pacijenata sa HOBP u periodu do godinu dana.
Navedeno uključuje 576 pacijenata kojima je primijenjena preporučena
doza od 55 mikrograma jednom dnevno.
Učestalost pojave neželjenih dejstava navedenih u tabeli u daljem tekstu
uključuje okvirnu incidencu pojave neželjenih dejstava dobijenu iz
četiri ispitivanja efikasnosti i dugotrajnog ispitivanja bezbjednosti
(koje je uključivalo 1412 pacijenata kojima je primijenjen umeklidinijum
bromid).
Učestalosti pojave neželjenih dejstava su definisane kao: veoma česta (≥
1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka
(≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (učestalost
nije moguće procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | Nazofaringitis | Često |
| infestacije | | |
| | Infekcija gornjeg | Često |
| | dijela respiratornog | |
| | trakta | Često |
| | | |
| | Infekcija urinarnog | Često |
| | trakta | |
| | | Povremeno |
| | Sinuzitis | |
| | | |
| | Faringitis | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Često |
| sistema | | |
| | Disgeuzija | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
| poremećaji | | |
| | Idioventrikularni | Povremeno |
| | ritam | |
| | | Povremeno |
| | Supraventrikularna | |
| | tahikardija | Povremeno |
| | | |
| | Supraventrikularne | Često |
| | ekstrasistole | |
| | | |
| | Tahikardija | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | Povremeno |
| poremećaji | | |
| | Suva usta | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou | Raš | Povremeno |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje lijekom Incruse^(®) će najvjerovatnije dovesti do pojave
znakova i simptoma koji odgovaraju poznatim neželjenim dejstvima koja se
javljaju nakon primjene inhalacionih muskarinskih antagonista (npr. suva
usta, poremećaj vidne akomodacije i tahikardija).
Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je primijeniti suportivnu terapiju
uz adekvatno praćenje stanja pacijenta ukoliko je potrebno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi za liječenje opstruktivne plućne
bolesti,
inhalacioni - antiholinergici
ATC kod: R03BB07
Mehanizam dejstva:
Umeklidinijum bromid je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora
(takođe pripada i grupi antiholinergika). Derivat je hinuklidina i
antagonist muskarinskih receptora koji djeluje na više različitih
podtipova muskarinskih receptora. Bronhodilatatorno dejstvo
umeklidinijum bromida postiže se kompetitivnom inhibicijom vezivanja
acetilholina za muskarinske receptore na glatkoj muskulaturi disajnih
puteva. Umeklidinijum bromid pokazuje sporu reverzibilnost za M3
podtipove muskarinskih receptora kod ljudi in vitro i u pretkliničkim
modelima dugotrajnu aktivnost in vivo ukoliko se primjenjuje direktno u
pluća.
Farmakodinamska dejstva
U okviru faze III ispitivanja, ispitivanje primjene lijeka Incruse^(®) u
trajanju od 6 mjeseci (DB2113373), je dovelo do klinički značajnog
poboljšanja plućne funkcije u odnosu na primjenu placeba (izmjereno na
osnovu forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi [FEV₁]) u toku
perioda od 24 časa nakon primjene jednom dnevno, što je evidentirano
nakon 30 minuta od primjene prve doze (poboljšanje za 102ml u odnosu na
placebo, p<0,001). Srednja vrijednost poboljšanja FEV₁ unutar prvih 6
sati nakon primjene lijeka u odnosu na primjenu placeba iznosla je 130ml
(p<0,001*) u 24. nedjelji primjene. Ne postoje podaci o pojavi
tahifilaksije u dejstvu lijeka Incruse^(®) tokom perioda primjene.
Elektrofiziologija srca
Uticaj umeklidinijuma u dozi od 500 mikrograma (doziranog) na QT
interval je ispitivan u okviru placebo i aktivno kontrolisanog QT
ispitivanja (moksifloksacin) kod 103 zdrava ispitanika. Nakon primjene
ponovljenih doza od 500 mikrograma umeklidinijuma jednom dnevno u
periodu od 10 dana, nijesu zabilježeni značajni uticaji na produženje QT
intervala (korekcija metodom prema Fridericiji), ili uticaji na srčani
ritam.
Klinička efikasnost
Klinička efikasnost lijeka Incruse^(®), primijenjenog jednom dnevno,
procjenjivana je kod 904 odrasla ispitanika sa kliničkom dijagnozom
HOBP, kojima je primijenjen umeklidinijum bromid ili placebo u okviru
dva ključna klinička ispitivanja faze III; ispitivanje u trajanju od 12
nedjelja (AC115408) i ispitivanje u trajanju od 24 nedjelje (DB2113373).
Ključna ispitivanja efikasnosti
Dejstva na plućnu funkciju
U okviru oba ključna ispitivanja, primjena lijeka Incruse^(®) pokazala
je statistički značajno i klinički važno poboljšanje plućne funkcije
(definisano promjenom najniže vrijednosti FEV₁ u odnosu na početnu
vrijednost u 12. nedjelji i 24. nedjelji, što je bio primarni cilj
svakog od ispitivanja) u odnosu na primjenu placeba (vidjeti tabelu 1).
Bronhodilatatorna dejstva primjene lijeka Incruse^(®) u odnosu na
primjenu placeba bila su uočljiva nakon prvog dana terapije u okviru oba
ispitivanja i održavana su unutar perioda primjene terapije u trajanju
od 12 i 24 nedjelje.
Nije registrovano slabljenje bronhodilatatornog efekta tokom vremena.
Tabela 1: Najniža vrijednost FEV₁ (ml) nakon 12. i 24. nedjelje
(primarni cilj ispitivanja)
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Primjena lijeka | Ispitivanje u | Ispitivanje u |
| Incruse^(®) u dozi od | trajanju od 12 | trajanju od 24 |
| | nedjelja | nedjelje |
| 55 mikrograma | | |
| | Terapijska razlika¹ | Terapijska razlika¹ |
| | | |
| | 95% interval | 95% interval |
| | pouzdanosti | pouzdanosti |
| | | |
| | p‑vrijednost | p‑vrijednost |
+========================+======================+======================+
| U odnosu na primjenu | 127 | 115 |
| placeba | | |
| | (52.202) | (76.155) |
| | <0.001 | <0.001 |
+------------------------+----------------------+----------------------+
¹srednja vrijednost najmanjih kvadrata (95% interval pouzdanosti)
Primjena lijeka Incruse^(®) u okviru ključnog ispitivanja u trajanju od
12 nedjelja, pokazala je statistički značajno povećanje ponderisane
srednje vrijednosti FEV₁ u odnosu na početnu vrijednost u periodu od 0
do 6 časova nakon primjene doze u 12. nedjelji u poređenju sa primjenom
placeba (166 ml, p<0.001).
Primjena lijeka Incruse^(®) u okviru ključnog ispitivanja u trajanju od
24 nedjelje, pokazala je značajno povećanje ponderisane srednje
vrijednosti FEV₁ u odnosu na početnu vrijednost u periodu od 0 do 6
časova nakon primjene doze u 24. nedjelji u poređenju sa primjenom
placeba (150 ml, p<0.001*).
Uticaj na simptome bolesti
Nedostatak vazduha:
U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, nakon primjene lijeka
Incruse^(®) u 12. nedjelji nije pokazano statistički značajno
poboljšanje ukupnog rezultata Indeksa promjene dispneje (Transitional
Dyspnoea Index, TDI) u odnosu na primjenu placeba (1.0 bod; p=0.05). U
okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, nakon primjene lijeka
Incruse^(®) u 24. nedjelji, pokazano je statistički značajno poboljšanje
ukupnog rezultata prelaznog indeksa dispneje (TDI) u odnosu na placebo
(1.0 bod; p<0.001).
U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, procenat pacijenata koji
su u 12. nedjelji odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom
razlikom (Minimum clinically important difference - MCID) od 1 jedinice
u ukupnom TDI rezultatu bio je veći prilikom primjene lijeka Incruse^(®)
(38%) u odnosu na primjenu placeba (15%). Slično tome, u okviru
ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, u 24. nedjelji veći je procenat
pacijenata koji su postigli rezultat ≥1 u ukupnom TDI rezultatu prilikom
primjene lijeka Incruse^(®) (53%) u odnosu na primjenu placeba (41%).
Kvalitet života u pogledu zdravstvenog stanja:
Primjenom lijeka Incruse^(®), u okviru ispitivanja u trajanju od 12
nedjelja, pokazano je statistički značajno poboljšanje kvaliteta života
u pogledu zdravstvenog stanja mjereno korišćenjem upitnika SGRQ (St.
George’s Respiratory Questionnaire), što je pokazano smanjenjem ukupnog
skora SGRQ nakon perioda primjene od 12 nedjelja u odnosu na placebo (
7.90 jedinica, p<0.001). Značajnije poboljšanje promjene ukupnog skora
SGRQ u odnosu na početnu vrijednost u odnosu na placebo pokazano je u
24. nedjelji primjene lijeka Incruse^(®) (-4.69 jedinica, p<0.001*), u
okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje.
^(∗)U okviru navedenog ispitivanja korišćen je postupak statističkog
ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze (tzv.
step‑down); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije
postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost
navedenog poređenja ne može utvrditi.
Procenat pacijenata koji su nakon perioda primjene od 12 nedjelja
odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom razlikom (Minimum
clinically important difference - MCID) skora SGRQ (definisano kao
smanjenje za 4 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći
nakon primjene lijeka Incruse^(®) (44%) u odnosu na placebo (26%), u
okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja. Slično tome, u okviru
ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, veći je procenat pacijenata koji
su odgovorili bar sa minimalnom klinički značajnom razlikom prilikom
primjene lijeka Incruse^(®) (44%) u 24. nedjelji u odnosu na primjenu
placeba (34%).
HOBP egzacerbacije
U okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, primjena lijeka
Incruse^(®) umanjila je rizik od pojave HOBP egzacerbacija u odnosu na
primjenu placeba (na osnovu vremena do pojave prve egzacerbacije: Hazard
Ratio (HR) 0.6, p=0.035*). Vjerovatnoća od pojave egzacerbacija kod
pacijenata koji primjenjuju lijek Incruse^(®) u 24. nedjelji terapije
iznosio je 8.9% u odnosu na 13.7% za placebo. Navedena ispitivanja
nijesu bila posebno dizajnirana za procjenu uticaja terapije na
egzacerbacije HOBP, pa su u slučaju pojave egzacerbacija pacijenti bili
isključeni iz ispitivanja.
*U tom ispitivanju korišćen je postupak statističkog ispitivanja koji se
bazira na postepenom smanjivanju doze (tzv. step-down), a ovo je
poređenje bilo niže od poređenja koje nije postiglo statističku
značajnost. Zato se statistička značajnost pomenutog poređenja ne može
utvrditi.
Primjena terapije za brzo uklanjanje simptoma
U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, primjena lijeka
Incruse^(®) dovela je do statistiki značajnog smanjenja upotrebe
salbutamola (terapije za brzo uklanjanje simptoma) u odnosu na primjenu
placeba (prosječno smanjenje od 0.7 inhalacija na dan unutar perioda
od 1. do 12. nedjelje, p=0.025) i dovela do povećanja procenta dana kada
nije bilo potrebe za primjenom terapije za brzo uklanjanje simptoma (u
prosjeku 46.3%) u odnosu na primjenu placeba (u prosjeku 35.2%; nije
sprovedena formalna statistička analiza za navedeni cilj ishoda). U
okviru ispitivanja primjene lijeka Incruse^(®) u trajanju od 24
nedjelje, srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u
broju inhalacija salbutamola (lijeka za brzo uklanjanje simptoma) unutar
perioda primjene terapije od 24 nedjelje iznosila je -1.4 (0.20) za
placebo i -1.7 (0.16) za lijek Incruse^(®) (razlika = -0.3; 95% CI:
-0.8; 0.2; p=0.276). Primjena lijeka Incruse^(®) dovela je do većeg
procenta dana kada nije bilo potrebe za primjenom terapije za brzo
uklanjanje simptoma (u prosjeku 31.1%) u odnosu na primjenu placeba (u
prosjeku 21.7%). Nije sprovedena formalna statistička analiza za
navedeni cilj ishoda.
Potporna ispitivanja efikasnosti
U dva dvanaestonedjeljna, placebo kontrolisana ispitivanja (200109 i
200110), dodavanje lijeka Incruse kombinaciji
flutikazonfuorat/vilanterol (FF/VI) (92/22 mikrograma) jedanput dnevno,
kod odraslih pacijenata s kliničkom dijagnozom HOBP-a, dovelo je do
statistički značajnih i klinički bitnih poboljšanja najnižih vrijednosti
FEV₁ (primarna mjera ishoda) nakon 85 dana u poređenju sa placebom uz
FF/VI (124 ml (95% CI 93, 154, p<0,001) i 122 ml (95% CI 91, 152,
p<0,001)).
Poboljšanja plućne funkcije bila su podržana smanjenjem upotrebe
salbutamola tokom 1-12 nedjelja (-0,4 udaha dnevno (95% CI -0,7, -0,2,
p<0,001) i -0,3 udaha dnevno (95% CI -0,5, -0,1, p=0,003)) u poređenju
sa placebom uz FF/VI, međutim, poboljšanja u 12-oj nedjelji prema SGRQ
nijesu bila statistički značajna (200109) ili klinički bitna (200109 i
200110). Kratko trajanje ispitivanja i ograničeni broj pojava
egzacerbacija, onemogućava donošenje zaključka o dodatnom efektu lijeka
Incruse na stopu egzacerbacija HOBP-a.
U tim ispitivanjima nijesu identifikovana nova neželjena dejstva kod
dodavanja lijeka Incruse kombinaciji FF/VI.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja primjene lijeka Incruse^(®) u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o pedijatrijskoj
primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon inhalacione primjene umeklidinijum bromida kod zdravih
dobrovoljaca, C_(max) se postiže nakon 5 do 15 minuta. Apsolutna
bioraspoloživost umeklidinijum bromida primijenjenog inhalacionim putem
bila je u prosjeku 13% doze, pri čemu je udio oralne resorpcije bio
zanemarljiv. Nakon inhalacione primjene ponovljenih doza umeklidinijum
bromida, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 7 do
10 dana, dok se akumulacija povećala za 1.5 do 1.8 puta.
Distribucija
Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost
volumena distribucije iznosila je 86 litara. In vitro vezivanje za
proteine humane plazme bilo je u prosjeku 89%.
Biotransformacija
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se umeklidinijum bromid
prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 2D6 (CYP2D6), kao i da
je umeklidinijum bromid substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera.
Primarni metabolički putevi umeklidinijum bromida su oksidativni
(hidroksilacija, O-dealkilacija) praćeni konjugacijom (glukuronidacija,
itd), čime se stvara niz metabolita sa smanjenom farmakološkom
aktivnošću ili za koje farmakološka aktivnost još nije ustanovljena.
Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Eliminacija
Plazma klirens nakon intravenske primjene iznosio je 151 l/čas. Nakon
intravenske primjene, približno 58% primijenjene doze obilježene
radioizotopima (ili 73% zabilježene radioaktivnosti) eliminisalo se
putem fecesa 192 sata nakon primjene doze. Putem urina izlučilo se 22%
primijenjene doze obilježene radioizotopima nakon 168 sati (27%
zabilježene radioaktivnosti). Eliminisanje supstanci koje potiču iz
lijeka putem fecesa nakon intravenske primjene, ukazuju na izlučivanje u
žuč. Nakon oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca muškaraca, ukupna
doza lijeka obilježena radioizotopima primarno se eliminisala putem
fecesa (92% doze obilježene radioizotopima ili 99% zabilježene
radioaktivnosti) 168 sati nakon primjene doze. Manje od 1% oralno
primijenjene doze (1% zabilježene radioaktivnosti) izlučilo se putem
urina, ukazujući na beznačajnu resorpciju nakon oralne primjene.
Poluvrijeme eliminacije umeklidinijuma iz plazme nakon inhalacione
primjene tokom perioda od 10 dana je u prosjeku iznosilo 19 sati kod
zdravih dobrovoljaca, pri čemu se, u stanju dinamičke ravnoteže, 3-4%
umeklidinijuma izlučilo nepromijenjeno putem urina.
Karakteristike lijeka primijenjenog u posebnim grupama zdravih
dobrovoljaca ili pacijenata
Starije osobe
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je farmakokinetika
umeklidinijum bromida bila slična kod pacijenata sa HOBP starosti 65
godina i starijih i onih mlađih od 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
<30ml/min) nije zabilježeno povećanje u sistemskoj izloženosti
umeklidinijum bromidu (C_(max) i PIK). Takođe, nije zabilježena promjena
vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B
nivo oštećenja) nije zabilježeno povećanje u sistemskoj izloženosti
umeklidinijum bromidu (C_(max) i PIK). Takođe, nije zabilježena promjena
vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre u odnosu na zdrave dobrovoljce. Primjena umeklidinijum
bromida nije procjenjivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre.
Ostale posebne populacije pacijenata
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nije potrebno
prilagođavanje doze umeklidinijum bromida u odnosu na starosnu dob,
rasu, pol, primjenu inhalacionih kortikosteroida ili tjelesnu težinu. U
okviru ispitivanja sa slabim metabolizerima CYP2D6 nije pokazano
klinički značajno dejstvo CYP2D6 genetskog polimorfizma na sistemsku
izloženost umeklidinijum bromidu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti lijeka,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala. U okviru prekliničkih ispitivanja primjene umeklidinijum
bromida, dobijeni rezultati bili su jednaki onima koji se tipično
povezuju sa primarnom farmakologijom antagonista muskarinskih receptora
i/ili lokalnom iritacijom.
Reproduktivna toksičnost
Primjena umeklidinijum bromida nije dovela do teratogenog dejstva kod
pacova ili kunića. U okviru prenatalnog i postnatalnog ispitivanja,
subkutana primjena umeklidinijum bromida kod pacova dovela je do
smanjenja porasta tjelesne težine majke i smanjenog unosa hrane i dovela
do blagog smanjenja tjelesne težine mladunčadi prije sisanja kod ženki
kojima je primijenjena doza od 180 mikrograma/kg/dan (izloženost
približno 80 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primjene
umeklidinijuma u dozi od 55 mikrograma, utvrđeno na osnovu vrijednosti
PIK).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 nedjelja
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje
sat vremena na sobnoj temperaturi prije primjene lijeka.
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage i izvaditi ga
neposredno prije prve primjene lijeka.
Upotrijebiti unutar perioda od 6 nedjelja nakon prvog otvaranja
intermedijernog pakovanja.
Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru upisati
datum kada je inhaler potrebno baciti. Ovaj datum treba upisati čim se
inhaler izvadi iz intermedijernog pakovanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Inhaler sive boje sa poklopcem nastavka za usta svjetlozelene boje i
brojačem doza u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu sa
sredstvom za sušenje. Kontejner je zatvoren folijom koja se može
odlijepiti.
U okviru inhalera nalazi se višeslojna aluminijumska folija sa 30 doza
lijeka.
Inhaler je uređaj sastavljen iz više djelova izrađenih od polipropilena,
polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata,
akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Za uputstvo o načinu primjene lijeka, vidjeti odjeljak 4.2.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva,
Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Incruse®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 55 mikrograma, inhaler, 1 x
30 doza: 2030/16/158 - 343
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Incruse®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 55 mikrograma, inhaler, 1 x
30 doza: 08.04.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2016. godine
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Incruse^(®), prašak za inhalaciju, podijeljen, |
| |
| 55 mikrograma, inhaler, 1 x 30 doza |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Glaxo Wellcome Operations |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Priory Street, Ware, Hertfordshire, SG12 0DJ, Velika |
| | Britanija |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - |
| | dio stranog društva, Podgorica |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
▼ Ovaj lijek je pod dodatnim praćenjem. Time se omogućava brzo
otkrivanje novih bezbjednosnih informacija. Zdravstveni radnici treba da
prijave svaku sumnju na neželjeno dejstvo ovog lijeka. Za način
prijavljivanja neželjenih dejstava vidjeti odjeljak 4.8.
1. NAZIV LIJEKA
Incruse^(®), 55 mikrograma, prašak za inhalaciju, podijeljen
INN: umeklidinijum bromid
2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV
Svaka pojedinačna inhalacija obezbjeđuje isporučenu dozu (doza lijeka
koja se oslobodi iz inhalatora) od 55 mikrograma umeklidinijuma
(odgovara 65 mikrograma umeklidinijum bromida). Navedena količina
odgovara odmjerenoj dozi od 62.5 mikrograma umeklidinijuma (odgovara
74.2 mikrograma umeklidinijum bromida).
Pomoćne supstance sa potvrđenim dejstvom:
Svaka oslobođena doza lijeka Incruse^(®) sadrži približno 12.5mg laktoze
(u obliku laktoze, monohidrat).
Za kompletnu listu pomoćnih supstanci, vidjeti odjeljak 6.1.
3. FARMACEUTSKI OBLIK
Prašak za inhalaciju, podijeljen.
Prašak bijele boje u inhaleru sive boje (Ellipta^(®)) sa poklopcem
nastavka za usta svjetlozelene boje i brojačem doza.
4. KLINIČKI PODACI
4.1. Terapijske indikacije
Lijek Incruse^(®) je indikovan kao bronhodilatatorna terapija održavanja
u cilju ublažavanja simptoma kod odraslih pacijenata sa hroničnom
opstruktivnom bolesti pluća (HOBP).
4.2. Doziranje i način primjene
Doziranje
Odrasle osobe
Preporučena doza je jedna inhalacija lijeka Incruse^(®) primijenjena
jednom dnevno.
Lijek Incruse^(®) je potrebno upotrebljavati jednom dnevno, svakog dana
u isto vrijeme u cilju održavanja bronhodilatacije. Maksimalna doza koja
može biti primijenjena je jedna inhalacija lijeka Incruse^(®)
primijenjena jednom dnevno.
Posebne grupe pacijenata:
Stariji pacijenti
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata starijih od 65 godina
(vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa oštećenjem funkcije
bubrega (vidjeti odjeljak 5.2).
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Nije potrebno prilagođavanje doze kod pacijenata sa blagim ili umjerenim
oštećenjem funkcije jetre. Primjena lijeka Incruse^(®) nije ispitivana
kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre i stoga je potreban oprez
prilikom primjene lijeka u navedenoj populaciji pacijenata (vidjeti
odjeljak 5.2).
Pedijatrijska populacija
Lijek Incruse^(®) nije pogodan za primjenu u pedijatrijskoj populaciji
(kod pacijenata mlađih od 18 godina) u terapiji HOBP.
Način primjene:
Lijek Incruse^(®) je namijenjen isključivo za primjenu inhalacionim
putem.
Uputstvo za upotrebu inhalera
Inhaler Ellipta^(®) sadrži odmjerene doze lijeka i spreman je za
upotrebu.
Inhaler se nalazi u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu
sa sredstvom za sušenje u cilju smanjenja vlage. Nakon otvaranja
kontejnera, kesicu sa sredstvom za sušenje treba baciti. Sadržaj kesice
sa sredstvom za sušenje ne smije se progutati niti inhalirati.
Pacijente treba savjetovati da ne otvaraju intermedijerno pakovanje sve
dok ne budu spremni za inhaliranje doze lijeka.
Inhaler se nalazi u ' zatvorenom' položaju kada se prvi put izvadi iz
intermedijernog pakovanja. Datum kada lijek treba baciti mora se
napisati na predviđenom mjestu na naljepnici inhalera (''Upotrebiti do:
''). Datum kada je lijek potrebno baciti je 6 nedjelja od dana otvaranja
pakovanja. Nakon tog datuma inhaler se više ne smije koristiti. Nakon
prvog otvaranja, intermedijerno pakovanje se može baciti.
Ukoliko se poklopac inhalera otvori i potom zatvori bez inhalacije
lijeka, doza lijeka će se osloboditi. Oslobođena doza lijeka će ostati
unutar inhalera, međutim neće biti dostupna za inhalaciju.
Ne postoji mogućnost slučajnog uzimanja veće količine ili dvostruke doze
lijeka prilikom jedne inhalacije lijeka.
a) Priprema inhalera za primjenu lijeka
Otvorite poklopac inhalera kada ste spremni da uzmete dozu lijeka.
Nemojte tresti inhaler.
Povlačite poklopac prema dolje sve dok ne čujete ''klik''. Doza lijeka
je sada spremna za primjenu.
Broj na brojaču doza će se smanjiti za 1 u znak potvrde pripreme
inhalera. Ukoliko se broj na brojaču doza ne smanji za 1 kada čujete
''klik'', inhaler neće osloboditi dozu lijeka, te je potrebno potražiti
savjet farmaceuta.
b) Primjena lijeka
Držite inhalator dalje od usta i izdahnite vazduh koliko je možete, do
granice neprijatnosti. Nemojte izdisati u inhaler.
Postavite nastavak za usta između usana i čvrsto ga pritisnite usnama.
Nemojte prstima blokirati otvore za vazduh u toku primjene lijeka.
- Udahnite jednom, dugo i duboko. Zadržite dah koliko god dugo možete
(najmanje 3‑4 sekunde).
- Izvadite inhaler iz usta.
- Lagano izdahnite vazduh.
Možda nećete osjetiti ukus lijeka ili osjetiti lijek, čak i ukoliko
koristite inhaler na pravilan način.
c) Zatvorite inhaler
Ukoliko želite da očistite nastavak za usta, obrišite ga suvom tkaninom
prije zatvaranja poklopca.
Povucite poklopac prema gore, koliko je moguće, kako biste prekrili
nastavak za usta.
4.3. Kontraindikacije
Primjena lijeka Incruse^(®) je kontraindikovana kod pacijenata sa
preosjetljivošću (alergijom) na aktivnu supstancu ili bilo koju od
pomoćnih supstanci (vidjeti odjeljak 6.1).
4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka
Astma
Lijek Incruse^(®) ne treba primjenjivati kod pacijenata sa astmom,
budući da primjena lijeka nije ispitivana u navedenoj populaciji
pacijenata.
Paradoksni bronhospazam
Primjena lijeka Incruse^(®) može dovesti do pojave paradoksnog
bronhospazma, koji može biti opasan po život. Ukoliko dođe do pojave
paradoksnog bronhospazma, primjenu lijeka Incruse^(®) treba prekinuti
odmah, i ukoliko je potrebno, primijeniti alternativnu terapiju.
Pogoršanje bolesti
Lijek Incruse^(®) je namijenjen u terapiji održavanja kod pacijenata sa
HOBP. Lijek Incruse^(®) ne treba primjenjivati za ublažavanje akutnih
simptoma bolesti, tj. kao terapija za brzo ublažavanje simptoma (rescue
therapy) u liječenju akutnih epizoda bronhospazma. U terapiji akutnih
simptoma bolesti treba primijeniti kratkodjelujuće inhalatorne
bronhodilatatore. Učestalija primjena kratkodjelujućih bronhodilatatora
za ublažavanje simptoma ukazuje na pogoršanje bolesti. U slučaju
pogoršanja HOBP u toku terapije lijekom Incruse^(®), potrebno je ponovo
procijeniti stanje pacijenta i terapiju HOBP-a.
Kardiovaskularni efekti
Nakon primjene ljekova iz grupe antagonista muskarinskih receptora,
uključujući i primjenu lijeka Incruse^(®), može doći do pojave
kardiovaskularnih efekata, kao što su srčane aritmije, npr. atrijalna
fibrilacija i tahikardija. Pacijenti sa klinički značajnim,
nekontrolisanim srčanim oboljenjem su bili izostavljeni iz kliničkih
ispitivanja. Prema tome, lijek Incruse^(®) bi trebalo sa oprezom
primjenjivati kod pacijenata sa teškim kardiovaskularnim poremećajima,
posebno kod pacijenata sa srčanim aritmijama.
Antimuskarinska aktivnost
Usljed antimuskarinskog dejstva, umeklidinijum bromid treba
primjenjivati uz oprez kod pacijenata sa urinarnom retencijom ili
glaukomom uskog ugla.
Pomoćne supstance
Lijek Incruse^(®) sadrži laktozu. Pacijenti koji boluju od rijetkog
nasljednog oboljenja intolerancije na galaktozu, Lapp laktaznog deficita
ili glukozno-galaktozne malapsorpcije ne smiju koristiti ovaj lijek.
4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija
Usljed niskih koncentracija lijeka u plazmi, koje se postižu nakon
inhalacione primjene, smatra se da su klinički značajne interakcije
posredovane umeklidinijum bromidom malo vjerovatne.
Ostali ljekovi iz grupe antagonista muskarinskih receptora
Istovremena primjena umeklidinijum bromida sa ostalim dugodjelujućim
antagonistima muskarinskih receptora ili ljekovima koji sadrže navedenu
aktivnu supstancu nije ispitivana i ne preporučuje se, budući da
navedena primjena može potencirati pojavu poznatih neželjenih reakcija
udruženih sa primjenom muskarinskih antagonista.
Interakcije zasnovane na metabolizmu i transporterima
Umeklidinijum bromid je supstrat citohroma P450 2D6 (CYP2D6).
Farmakokinetika umeklidinijum bromida u stanju dinamičke ravnoteže
procjenjivana je kod zdravih dobrovoljaca kojima nedostaje CYP2D6 (slabi
metabolizeri). Nije zabilježen uticaj na PIK ili C_(max) umeklidinijuma
pri primjeni četvorostruko većih terapijskih doza. Prilikom primjene
osmostruko većih doza zabilježena je približno 1.3 puta veća vrijednost
PIK umeklidinijum bromida, bez uticaja na vrijednost C_(max)
umeklidinijum bromida. S obzirom na opseg navedenih promjena, ne očekuju
se klinički značajne interakcije ukoliko se umeklidinijum istovremeno
primjenjuje sa CYP2D6 inhibitorima ili ukoliko se umeklidinijum
primjenjuje pacijentima sa genetskim nedostatkom aktivnosti CYP2D6
(slabi metabolizeri).
Umeklidinijum bromid je supstrat za P-glikoprotein transporter (P-gp).
Uticaj umjerenog inhibitora P-glikoproteina, verapamila (240mg jednom
dnevno) na farmakokinetiku umeklidinijum bromida u stanju dinamičke
ravnoteže, procjenjivan je kod zdravih dobrovoljaca. Nije zabilježen
uticaj verapamila na vrijednost C_(max) umeklidinijum bromida.
Zabilježeno povećanje vrijednosti PIK-a umeklidinijum bromida za oko 1.4
puta. S obzirom na opseg navedenih promjena, ne očekuju se klinički
značajne interakcije ukoliko se umeklidinijum bromid istovremeno
primjenjuje sa inhibitorima P-glikoproteina.
Primjena drugih ljekova za HOBP
Iako nijesu sprovedena formalna in vivo ispitivanja interakcije ljekova,
pri istovremenoj inhalacionoj primjeni lijeka Incruse^(®) i drugih
ljekova za terapiju HOBP, uključujući kratkodjelujuće i dugodjelujuće
bronhodilatatore iz grupe simpatomimetika i inhalacione kortikosteroide,
nije bilo kliničkih dokaza interakcije između navedenih ljekova.
4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja
Trudnoća
Ne postoje podaci o primjeni umeklidinijum bromida kod trudnica.
Ispitivanja na životinjama nijesu ukazala na postojanje direktnih ili
indirektnih štetnih uticaja u pogledu reproduktivne toksičnosti (vidjeti
odjeljak 5.3).
Lijek Incruse^(®) se u toku trudnoće može primjenjivati samo ukoliko je
očekivana korist za majku veća od potencijalnog rizika po fetus.
Dojenje
Nije poznato da li se umeklidinijum bromid izlučuje u majčino mlijeko.
Nije moguće isključiti rizik za dojenu novorođenčad/odojčad.
Neophodno je donijeti odluku o prekidu dojenja ili o prekidu primjene
terapije lijekom Incruse^(®) uzimajući u obzir korist dojenja za dijete
i korist primjene terapije kod majke.
Fertilitet
Nema podataka o uticaju primjene umeklidinijum bromida na fertilitet kod
ljudi. Ispitivanja na životinjama nijesu dokazala uticaj umeklidinijum
bromida na fertilitet.
4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim
vozilima i rukovanja mašinama
Primjena umeklidinijum bromida ima neznatan uticaj ili nema uticaj na
sposobnost upravljanja motornim vozilima i rukovanja mašinama.
4.8. Neželjena dejstva
Sažetak bezbjednosnog profila
Najčešće prijavljena neželjena dejstva udružena s primjenom lijeka
Incruse^(®) bila su nazofaringitis i infekcije gornjeg dijela
respiratornog trakta.
Tabelarni prikaz neželjenih dejstava
Bezbjednosni profil umeklidinijum bromida je procijenjen na osnovu
podataka dobijenih nakon primjene doze od 55 mikrograma ili nakon
primjene veće doze kod 1663 pacijenata sa HOBP u periodu do godinu dana.
Navedeno uključuje 576 pacijenata kojima je primijenjena preporučena
doza od 55 mikrograma jednom dnevno.
Učestalost pojave neželjenih dejstava navedenih u tabeli u daljem tekstu
uključuje okvirnu incidencu pojave neželjenih dejstava dobijenu iz
četiri ispitivanja efikasnosti i dugotrajnog ispitivanja bezbjednosti
(koje je uključivalo 1412 pacijenata kojima je primijenjen umeklidinijum
bromid).
Učestalosti pojave neželjenih dejstava su definisane kao: veoma česta (≥
1/10), česta (≥ 1/100 i < 1/10), povremena (≥ 1/1000 i < 1/100), rijetka
(≥ 1/10000 i <1/1000); veoma rijetka (<1/10000), nepoznata (učestalost
nije moguće procijeniti na osnovu dostupnih podataka).
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Klasa sistema organa | Neželjeno dejstvo | Učestalost |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Infekcije i | Nazofaringitis | Često |
| infestacije | | |
| | Infekcija gornjeg | Često |
| | dijela respiratornog | |
| | trakta | Često |
| | | |
| | Infekcija urinarnog | Često |
| | trakta | |
| | | Povremeno |
| | Sinuzitis | |
| | | |
| | Faringitis | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji nervnog | Glavobolja | Često |
| sistema | | |
| | Disgeuzija | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Kardiološki | Atrijalna fibrilacija | Povremeno |
| poremećaji | | |
| | Idioventrikularni | Povremeno |
| | ritam | |
| | | Povremeno |
| | Supraventrikularna | |
| | tahikardija | Povremeno |
| | | |
| | Supraventrikularne | Često |
| | ekstrasistole | |
| | | |
| | Tahikardija | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Respiratorni, | Kašalj | Često |
| torakalni i | | |
| medijastinalni | | |
| poremećaji | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Gastrointestinalni | Konstipacija | Povremeno |
| poremećaji | | |
| | Suva usta | Povremeno |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
| Poremećaji na nivou | Raš | Povremeno |
| kože i potkožnog | | |
| tkiva | | |
+-----------------------+-----------------------+-----------------------+
Prijavljivanje sumnji na neželjena dejstva
Prijavljivanje neželjenih dejstava nakon dobijanja dozvole je od velikog
značaja jer obezbjeđuje kontinuirano praćenje odnosa korist /rizik
primjene lijeka. Zdravstveni radnici treba da prijave svaku sumnju na
neželjeno dejstvo ovog lijeka Agenciji za ljekove i medicinska sredstva
Crne Gore (CALIMS):
Agencija za ljekove i medicinska sredstva Crne Gore
Odjeljenje za farmakovigilancu
Bulevar Ivana Crnojevića 64a, 81000 Podgorica
tel: +382 (0) 20 310 280
fax:+382 (0) 20 310 581
www.calims.me
nezeljenadejstva@calims.me
putem IS zdravstvene zaštite
4.9. Predoziranje i mjere koje je potrebno preduzeti
Predoziranje lijekom Incruse^(®) će najvjerovatnije dovesti do pojave
znakova i simptoma koji odgovaraju poznatim neželjenim dejstvima koja se
javljaju nakon primjene inhalacionih muskarinskih antagonista (npr. suva
usta, poremećaj vidne akomodacije i tahikardija).
Ukoliko dođe do predoziranja potrebno je primijeniti suportivnu terapiju
uz adekvatno praćenje stanja pacijenta ukoliko je potrebno.
5. FARMAKOLOŠKI PODACI
5.1. Farmakodinamski podaci
Farmakoterapijska grupa: ostali ljekovi za liječenje opstruktivne plućne
bolesti,
inhalacioni - antiholinergici
ATC kod: R03BB07
Mehanizam dejstva:
Umeklidinijum bromid je dugodjelujući antagonist muskarinskih receptora
(takođe pripada i grupi antiholinergika). Derivat je hinuklidina i
antagonist muskarinskih receptora koji djeluje na više različitih
podtipova muskarinskih receptora. Bronhodilatatorno dejstvo
umeklidinijum bromida postiže se kompetitivnom inhibicijom vezivanja
acetilholina za muskarinske receptore na glatkoj muskulaturi disajnih
puteva. Umeklidinijum bromid pokazuje sporu reverzibilnost za M3
podtipove muskarinskih receptora kod ljudi in vitro i u pretkliničkim
modelima dugotrajnu aktivnost in vivo ukoliko se primjenjuje direktno u
pluća.
Farmakodinamska dejstva
U okviru faze III ispitivanja, ispitivanje primjene lijeka Incruse^(®) u
trajanju od 6 mjeseci (DB2113373), je dovelo do klinički značajnog
poboljšanja plućne funkcije u odnosu na primjenu placeba (izmjereno na
osnovu forsiranog ekspiratornog volumena u jednoj sekundi [FEV₁]) u toku
perioda od 24 časa nakon primjene jednom dnevno, što je evidentirano
nakon 30 minuta od primjene prve doze (poboljšanje za 102ml u odnosu na
placebo, p<0,001). Srednja vrijednost poboljšanja FEV₁ unutar prvih 6
sati nakon primjene lijeka u odnosu na primjenu placeba iznosla je 130ml
(p<0,001*) u 24. nedjelji primjene. Ne postoje podaci o pojavi
tahifilaksije u dejstvu lijeka Incruse^(®) tokom perioda primjene.
Elektrofiziologija srca
Uticaj umeklidinijuma u dozi od 500 mikrograma (doziranog) na QT
interval je ispitivan u okviru placebo i aktivno kontrolisanog QT
ispitivanja (moksifloksacin) kod 103 zdrava ispitanika. Nakon primjene
ponovljenih doza od 500 mikrograma umeklidinijuma jednom dnevno u
periodu od 10 dana, nijesu zabilježeni značajni uticaji na produženje QT
intervala (korekcija metodom prema Fridericiji), ili uticaji na srčani
ritam.
Klinička efikasnost
Klinička efikasnost lijeka Incruse^(®), primijenjenog jednom dnevno,
procjenjivana je kod 904 odrasla ispitanika sa kliničkom dijagnozom
HOBP, kojima je primijenjen umeklidinijum bromid ili placebo u okviru
dva ključna klinička ispitivanja faze III; ispitivanje u trajanju od 12
nedjelja (AC115408) i ispitivanje u trajanju od 24 nedjelje (DB2113373).
Ključna ispitivanja efikasnosti
Dejstva na plućnu funkciju
U okviru oba ključna ispitivanja, primjena lijeka Incruse^(®) pokazala
je statistički značajno i klinički važno poboljšanje plućne funkcije
(definisano promjenom najniže vrijednosti FEV₁ u odnosu na početnu
vrijednost u 12. nedjelji i 24. nedjelji, što je bio primarni cilj
svakog od ispitivanja) u odnosu na primjenu placeba (vidjeti tabelu 1).
Bronhodilatatorna dejstva primjene lijeka Incruse^(®) u odnosu na
primjenu placeba bila su uočljiva nakon prvog dana terapije u okviru oba
ispitivanja i održavana su unutar perioda primjene terapije u trajanju
od 12 i 24 nedjelje.
Nije registrovano slabljenje bronhodilatatornog efekta tokom vremena.
Tabela 1: Najniža vrijednost FEV₁ (ml) nakon 12. i 24. nedjelje
(primarni cilj ispitivanja)
+------------------------+----------------------+----------------------+
| Primjena lijeka | Ispitivanje u | Ispitivanje u |
| Incruse^(®) u dozi od | trajanju od 12 | trajanju od 24 |
| | nedjelja | nedjelje |
| 55 mikrograma | | |
| | Terapijska razlika¹ | Terapijska razlika¹ |
| | | |
| | 95% interval | 95% interval |
| | pouzdanosti | pouzdanosti |
| | | |
| | p‑vrijednost | p‑vrijednost |
+========================+======================+======================+
| U odnosu na primjenu | 127 | 115 |
| placeba | | |
| | (52.202) | (76.155) |
| | <0.001 | <0.001 |
+------------------------+----------------------+----------------------+
¹srednja vrijednost najmanjih kvadrata (95% interval pouzdanosti)
Primjena lijeka Incruse^(®) u okviru ključnog ispitivanja u trajanju od
12 nedjelja, pokazala je statistički značajno povećanje ponderisane
srednje vrijednosti FEV₁ u odnosu na početnu vrijednost u periodu od 0
do 6 časova nakon primjene doze u 12. nedjelji u poređenju sa primjenom
placeba (166 ml, p<0.001).
Primjena lijeka Incruse^(®) u okviru ključnog ispitivanja u trajanju od
24 nedjelje, pokazala je značajno povećanje ponderisane srednje
vrijednosti FEV₁ u odnosu na početnu vrijednost u periodu od 0 do 6
časova nakon primjene doze u 24. nedjelji u poređenju sa primjenom
placeba (150 ml, p<0.001*).
Uticaj na simptome bolesti
Nedostatak vazduha:
U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, nakon primjene lijeka
Incruse^(®) u 12. nedjelji nije pokazano statistički značajno
poboljšanje ukupnog rezultata Indeksa promjene dispneje (Transitional
Dyspnoea Index, TDI) u odnosu na primjenu placeba (1.0 bod; p=0.05). U
okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, nakon primjene lijeka
Incruse^(®) u 24. nedjelji, pokazano je statistički značajno poboljšanje
ukupnog rezultata prelaznog indeksa dispneje (TDI) u odnosu na placebo
(1.0 bod; p<0.001).
U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, procenat pacijenata koji
su u 12. nedjelji odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom
razlikom (Minimum clinically important difference - MCID) od 1 jedinice
u ukupnom TDI rezultatu bio je veći prilikom primjene lijeka Incruse^(®)
(38%) u odnosu na primjenu placeba (15%). Slično tome, u okviru
ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, u 24. nedjelji veći je procenat
pacijenata koji su postigli rezultat ≥1 u ukupnom TDI rezultatu prilikom
primjene lijeka Incruse^(®) (53%) u odnosu na primjenu placeba (41%).
Kvalitet života u pogledu zdravstvenog stanja:
Primjenom lijeka Incruse^(®), u okviru ispitivanja u trajanju od 12
nedjelja, pokazano je statistički značajno poboljšanje kvaliteta života
u pogledu zdravstvenog stanja mjereno korišćenjem upitnika SGRQ (St.
George’s Respiratory Questionnaire), što je pokazano smanjenjem ukupnog
skora SGRQ nakon perioda primjene od 12 nedjelja u odnosu na placebo (
7.90 jedinica, p<0.001). Značajnije poboljšanje promjene ukupnog skora
SGRQ u odnosu na početnu vrijednost u odnosu na placebo pokazano je u
24. nedjelji primjene lijeka Incruse^(®) (-4.69 jedinica, p<0.001*), u
okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje.
^(∗)U okviru navedenog ispitivanja korišćen je postupak statističkog
ispitivanja koji je zasnovan na postepenom smanjivanju doze (tzv.
step‑down); navedeno poređenje je bilo ispod poređenja kojim nije
postignuta statistička značajnost. Stoga se statistička značajnost
navedenog poređenja ne može utvrditi.
Procenat pacijenata koji su nakon perioda primjene od 12 nedjelja
odgovorili najmanje sa minimalnom klinički značajnom razlikom (Minimum
clinically important difference - MCID) skora SGRQ (definisano kao
smanjenje za 4 jedinice u odnosu na početnu vrijednost) bio je veći
nakon primjene lijeka Incruse^(®) (44%) u odnosu na placebo (26%), u
okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja. Slično tome, u okviru
ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, veći je procenat pacijenata koji
su odgovorili bar sa minimalnom klinički značajnom razlikom prilikom
primjene lijeka Incruse^(®) (44%) u 24. nedjelji u odnosu na primjenu
placeba (34%).
HOBP egzacerbacije
U okviru ispitivanja u trajanju od 24 nedjelje, primjena lijeka
Incruse^(®) umanjila je rizik od pojave HOBP egzacerbacija u odnosu na
primjenu placeba (na osnovu vremena do pojave prve egzacerbacije: Hazard
Ratio (HR) 0.6, p=0.035*). Vjerovatnoća od pojave egzacerbacija kod
pacijenata koji primjenjuju lijek Incruse^(®) u 24. nedjelji terapije
iznosio je 8.9% u odnosu na 13.7% za placebo. Navedena ispitivanja
nijesu bila posebno dizajnirana za procjenu uticaja terapije na
egzacerbacije HOBP, pa su u slučaju pojave egzacerbacija pacijenti bili
isključeni iz ispitivanja.
*U tom ispitivanju korišćen je postupak statističkog ispitivanja koji se
bazira na postepenom smanjivanju doze (tzv. step-down), a ovo je
poređenje bilo niže od poređenja koje nije postiglo statističku
značajnost. Zato se statistička značajnost pomenutog poređenja ne može
utvrditi.
Primjena terapije za brzo uklanjanje simptoma
U okviru ispitivanja u trajanju od 12 nedjelja, primjena lijeka
Incruse^(®) dovela je do statistiki značajnog smanjenja upotrebe
salbutamola (terapije za brzo uklanjanje simptoma) u odnosu na primjenu
placeba (prosječno smanjenje od 0.7 inhalacija na dan unutar perioda
od 1. do 12. nedjelje, p=0.025) i dovela do povećanja procenta dana kada
nije bilo potrebe za primjenom terapije za brzo uklanjanje simptoma (u
prosjeku 46.3%) u odnosu na primjenu placeba (u prosjeku 35.2%; nije
sprovedena formalna statistička analiza za navedeni cilj ishoda). U
okviru ispitivanja primjene lijeka Incruse^(®) u trajanju od 24
nedjelje, srednja vrijednost promjene u odnosu na početnu vrijednost u
broju inhalacija salbutamola (lijeka za brzo uklanjanje simptoma) unutar
perioda primjene terapije od 24 nedjelje iznosila je -1.4 (0.20) za
placebo i -1.7 (0.16) za lijek Incruse^(®) (razlika = -0.3; 95% CI:
-0.8; 0.2; p=0.276). Primjena lijeka Incruse^(®) dovela je do većeg
procenta dana kada nije bilo potrebe za primjenom terapije za brzo
uklanjanje simptoma (u prosjeku 31.1%) u odnosu na primjenu placeba (u
prosjeku 21.7%). Nije sprovedena formalna statistička analiza za
navedeni cilj ishoda.
Potporna ispitivanja efikasnosti
U dva dvanaestonedjeljna, placebo kontrolisana ispitivanja (200109 i
200110), dodavanje lijeka Incruse kombinaciji
flutikazonfuorat/vilanterol (FF/VI) (92/22 mikrograma) jedanput dnevno,
kod odraslih pacijenata s kliničkom dijagnozom HOBP-a, dovelo je do
statistički značajnih i klinički bitnih poboljšanja najnižih vrijednosti
FEV₁ (primarna mjera ishoda) nakon 85 dana u poređenju sa placebom uz
FF/VI (124 ml (95% CI 93, 154, p<0,001) i 122 ml (95% CI 91, 152,
p<0,001)).
Poboljšanja plućne funkcije bila su podržana smanjenjem upotrebe
salbutamola tokom 1-12 nedjelja (-0,4 udaha dnevno (95% CI -0,7, -0,2,
p<0,001) i -0,3 udaha dnevno (95% CI -0,5, -0,1, p=0,003)) u poređenju
sa placebom uz FF/VI, međutim, poboljšanja u 12-oj nedjelji prema SGRQ
nijesu bila statistički značajna (200109) ili klinički bitna (200109 i
200110). Kratko trajanje ispitivanja i ograničeni broj pojava
egzacerbacija, onemogućava donošenje zaključka o dodatnom efektu lijeka
Incruse na stopu egzacerbacija HOBP-a.
U tim ispitivanjima nijesu identifikovana nova neželjena dejstva kod
dodavanja lijeka Incruse kombinaciji FF/VI.
Pedijatrijska populacija
Evropska agencija za ljekove (EMA) je izuzela obavezu podnošenja
rezultata ispitivanja primjene lijeka Incruse^(®) u svim podgrupama
pedijatrijske populacije sa HOBP (za informacije o pedijatrijskoj
primjeni vidjeti odjeljak 4.2.).
5.2. Farmakokinetički podaci
Resorpcija
Nakon inhalacione primjene umeklidinijum bromida kod zdravih
dobrovoljaca, C_(max) se postiže nakon 5 do 15 minuta. Apsolutna
bioraspoloživost umeklidinijum bromida primijenjenog inhalacionim putem
bila je u prosjeku 13% doze, pri čemu je udio oralne resorpcije bio
zanemarljiv. Nakon inhalacione primjene ponovljenih doza umeklidinijum
bromida, stanje dinamičke ravnoteže je postignuto unutar perioda od 7 do
10 dana, dok se akumulacija povećala za 1.5 do 1.8 puta.
Distribucija
Nakon intravenske primjene kod zdravih dobrovoljaca, srednja vrijednost
volumena distribucije iznosila je 86 litara. In vitro vezivanje za
proteine humane plazme bilo je u prosjeku 89%.
Biotransformacija
U okviru in vitro ispitivanja, pokazano je da se umeklidinijum bromid
prvenstveno metaboliše posredstvom citohroma P450 2D6 (CYP2D6), kao i da
je umeklidinijum bromid substrat P-glikoprotein (P-gp) transportera.
Primarni metabolički putevi umeklidinijum bromida su oksidativni
(hidroksilacija, O-dealkilacija) praćeni konjugacijom (glukuronidacija,
itd), čime se stvara niz metabolita sa smanjenom farmakološkom
aktivnošću ili za koje farmakološka aktivnost još nije ustanovljena.
Sistemska izloženost metabolitima je niska.
Eliminacija
Plazma klirens nakon intravenske primjene iznosio je 151 l/čas. Nakon
intravenske primjene, približno 58% primijenjene doze obilježene
radioizotopima (ili 73% zabilježene radioaktivnosti) eliminisalo se
putem fecesa 192 sata nakon primjene doze. Putem urina izlučilo se 22%
primijenjene doze obilježene radioizotopima nakon 168 sati (27%
zabilježene radioaktivnosti). Eliminisanje supstanci koje potiču iz
lijeka putem fecesa nakon intravenske primjene, ukazuju na izlučivanje u
žuč. Nakon oralne primjene kod zdravih dobrovoljaca muškaraca, ukupna
doza lijeka obilježena radioizotopima primarno se eliminisala putem
fecesa (92% doze obilježene radioizotopima ili 99% zabilježene
radioaktivnosti) 168 sati nakon primjene doze. Manje od 1% oralno
primijenjene doze (1% zabilježene radioaktivnosti) izlučilo se putem
urina, ukazujući na beznačajnu resorpciju nakon oralne primjene.
Poluvrijeme eliminacije umeklidinijuma iz plazme nakon inhalacione
primjene tokom perioda od 10 dana je u prosjeku iznosilo 19 sati kod
zdravih dobrovoljaca, pri čemu se, u stanju dinamičke ravnoteže, 3-4%
umeklidinijuma izlučilo nepromijenjeno putem urina.
Karakteristike lijeka primijenjenog u posebnim grupama zdravih
dobrovoljaca ili pacijenata
Starije osobe
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da je farmakokinetika
umeklidinijum bromida bila slična kod pacijenata sa HOBP starosti 65
godina i starijih i onih mlađih od 65 godina.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije bubrega
Kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije bubrega (klirens kreatinina
<30ml/min) nije zabilježeno povećanje u sistemskoj izloženosti
umeklidinijum bromidu (C_(max) i PIK). Takođe, nije zabilježena promjena
vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa teškim oštećenjem bubrega
u odnosu na zdrave dobrovoljce.
Pacijenti sa oštećenjem funkcije jetre
Kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem funkcije jetre (Child-Pugh, B
nivo oštećenja) nije zabilježeno povećanje u sistemskoj izloženosti
umeklidinijum bromidu (C_(max) i PIK). Takođe, nije zabilježena promjena
vezivanja za proteine plazme kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem
funkcije jetre u odnosu na zdrave dobrovoljce. Primjena umeklidinijum
bromida nije procjenjivana kod pacijenata sa teškim oštećenjem funkcije
jetre.
Ostale posebne populacije pacijenata
Populaciona farmakokinetička analiza pokazala je da nije potrebno
prilagođavanje doze umeklidinijum bromida u odnosu na starosnu dob,
rasu, pol, primjenu inhalacionih kortikosteroida ili tjelesnu težinu. U
okviru ispitivanja sa slabim metabolizerima CYP2D6 nije pokazano
klinički značajno dejstvo CYP2D6 genetskog polimorfizma na sistemsku
izloženost umeklidinijum bromidu.
5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti
Pretklinički podaci ne ukazuju na poseban rizik za ljude na osnovu
konvencionalnih ispitivanja farmakološke bezbjednosti lijeka,
toksičnosti ponovljenih doza, genotoksičnosti i karcinogenog
potencijala. U okviru prekliničkih ispitivanja primjene umeklidinijum
bromida, dobijeni rezultati bili su jednaki onima koji se tipično
povezuju sa primarnom farmakologijom antagonista muskarinskih receptora
i/ili lokalnom iritacijom.
Reproduktivna toksičnost
Primjena umeklidinijum bromida nije dovela do teratogenog dejstva kod
pacova ili kunića. U okviru prenatalnog i postnatalnog ispitivanja,
subkutana primjena umeklidinijum bromida kod pacova dovela je do
smanjenja porasta tjelesne težine majke i smanjenog unosa hrane i dovela
do blagog smanjenja tjelesne težine mladunčadi prije sisanja kod ženki
kojima je primijenjena doza od 180 mikrograma/kg/dan (izloženost
približno 80 puta veća od kliničke izloženosti kod ljudi nakon primjene
umeklidinijuma u dozi od 55 mikrograma, utvrđeno na osnovu vrijednosti
PIK).
6. FARMACEUTSKI PODACI
6.1. Lista pomoćnih supstanci
Laktoza, monohidrat
Magnezijum stearat
6.2. Inkompatibilnosti
Nije primjenljivo.
6.3. Rok upotrebe
2 godine
Rok upotrebe nakon prvog otvaranja: 6 nedjelja
6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju lijeka
Čuvati na temperaturi do 30°C.
Ukoliko se lijek čuva u frižideru, potrebno je čuvati inhaler najmanje
sat vremena na sobnoj temperaturi prije primjene lijeka.
Čuvati u originalnom pakovanju u cilju zaštite od vlage i izvaditi ga
neposredno prije prve primjene lijeka.
Upotrijebiti unutar perioda od 6 nedjelja nakon prvog otvaranja
intermedijernog pakovanja.
Na naljepnici koja se nalazi na inhaleru u predviđenom prostoru upisati
datum kada je inhaler potrebno baciti. Ovaj datum treba upisati čim se
inhaler izvadi iz intermedijernog pakovanja.
6.5. Vrsta i sadržaj pakovanja
Inhaler sive boje sa poklopcem nastavka za usta svjetlozelene boje i
brojačem doza u kontejneru od višeslojne folije koji sadrži kesicu sa
sredstvom za sušenje. Kontejner je zatvoren folijom koja se može
odlijepiti.
U okviru inhalera nalazi se višeslojna aluminijumska folija sa 30 doza
lijeka.
Inhaler je uređaj sastavljen iz više djelova izrađenih od polipropilena,
polietilena visoke gustine, polioksimetilena, polibutilen tereftalata,
akrilonitril butadien stirena, polikarbonata i nerđajućeg čelika.
6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti
nakon primjene lijeka
Neupotrijebljeni lijek se uništava u skladu sa važećim propisima.
Za uputstvo o načinu primjene lijeka, vidjeti odjeljak 4.2.
6.7. Režim izdavanja lijeka
Lijek se izdaje samo na ljekarski recept.
7. NOSILAC DOZVOLE
GlaxoSmithKline Export Limited, Velika Britanija - dio stranog društva,
Podgorica
Vojislavljevića 76, 81000 Podgorica, Crna Gora
8. BROJ PRVE DOZVOLE/ OBNOVE DOZVOLE
Incruse®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 55 mikrograma, inhaler, 1 x
30 doza: 2030/16/158 - 343
9. DATUM PRVE DOZVOLE/ DATUM OBNOVE DOZVOLE
Incruse®, prašak za inhalaciju, podijeljen, 55 mikrograma, inhaler, 1 x
30 doza: 08.04.2016. godine
10. DATUM POSLEDNJE REVIZIJE TEKSTA SAŽETKA OSNOVNIH KARAKTERISTIKA
LIJEKA
April, 2016. godine