+:-----------------------------------:+:----------------------------------------------------:+
| SAŽETAK KARAKTERISTIKA LIJEKA |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| ImmuCyst^(®) |
+--------------------------------------------------------------------------------------------+
| Prašak za intavezikalni rastvor |
| |
| Pakovanje: ukupno 1 kom, bočica, 1 x 81 mg |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Proizvođač: | Sanofi pasteur Ltd. |
| | |
| | Sanofi-Aventis ZRT., Madjarska |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | 1775 Steels Avenue West Toronto, Ontario, Kanada, |
| | M2R 3T4 |
| | |
| | Budimpešta, Harbor Park, Campona u. 1. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Podnosilac zahtjeva: | Sanofi -Aventis d.s.d. |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
| Adresa: | Moskovska 69, 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+-------------------------------------+------------------------------------------------------+
+--------------------------+--------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| 1. IME LIJEKA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ImmuCyst®, prašak za intravezikalni rastvor |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| INN: | Živi atenuirani bacili M. Bovis, soj BCG |
+--------------------------+---------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 2. KVALITATIVNI I KVANTITATIVNI SASTAV |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ImmuCyst® je liofilizovani preparat izrađen od Connaught podsoja Bacillus Calmette- Guérin (BCG), atenuisanog soja Mycobacterium bovis. |
| |
| Svaka doza sadrži: |
| |
| 81 mg Bacillus Calmette- Guérin (BCG), podsoj Connaught. |
| |
| BCG organizmi oživljavaju nakon rekonstitucije. Rekonstituisani proizvod sadrži jedinice formiranih kolonija (CFU)po instiliranoj dozi . |
| |
| Konzervans se ne dodaje. |
| |
| Za kompletnu listu pomoćnih materija pogledati odeljak 6.1. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 3. FARMACEUTSKI OBLIK |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ImmuCyst^(®) je sterilan liofilizovan beli prašak u bočici koja sadrži 81 mg. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4. KLINIČKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.1. Terapijske indikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ImmuCyst® je indikovan za intravezikalnu primjenu u terapiji primarnog ili sekundarnog rekurentnog karcinoma in situ (CIS) mokraćne |
| bešike, za profilaksu rekurentnog CIS-a mokraćne bešike ili za profilaksu poslije transuretralnih resekcija (TUR) primarnog ili |
| rekurentnog stadijuma (Ta i/ili T1) papilarnih tumora, ili bilo koje njihove kombinacije, bez obzira na prethodnu intravezikalnu |
| terapiju. |
| |
| ImmuCyst® nije indikovan za imunizaciju u prevenciji tuberkuloze. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.2. Doziranje i način primjene |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Doziranje |
| |
| Jedna doza ImmuCyst^(®)-a sastoji se od intravezikalne instilacije 81 mg BCG. |
| |
| Intravezikalnu terapiju tumora mokraćne bešike je neophodno započeti minimum 14 dana poslije biopsije ili TUR(pogledati odeljak 4.3. |
| Kontraindikacije i odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka). Terapija se sastoji od indukcione faze i terapije |
| održavanja. |
| |
| Protokol indukcione terapije obuhvata po jednu intravezikalnu instilaciju Immucyst®-a svake nedjelje tokom prvih 6 nedjelja, za ukupno 6 |
| doza. |
| |
| Na osnovu kliničkih studija urađenih sa ImmuCyst®-om, terapija održavanja, poslije indukcije se preporučuje u svim slučajevima. Posle |
| pauze od 6 nedjelja, primenjuje se jedna intravezikalna doza svake nedjelje tokom 1-3 nedjelje. Potom bi trebalo primjeniti jednu dozu |
| svake nedjelje tokom 1 do 3 nedjelje 6, 12, 18, 24, 30, i 36 mjeseci od početka indukcione terapije. |
| |
| Način primjene |
| |
| Za intravezikalnu instilaciju. Ne primjenjivati subkutano, intradermalno ili intravenski. |
| |
| Doza se priprema rekonstitucijom 1 bočice koja sadrži 81 mg liofilizata BCG pomoću 3 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa. |
| Rekonstituisana BCG se dalje razblažuje sterilnim fiziološkim rastvorom bez konzervansa, do 50 ml ukupnog volumena za |
| instilaciju.(Pogledati odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi leka i odeljak 6.6. Uputstvo za korišćenje i |
| rukovanje i odlaganje.) |
| |
| Uretralni kateter se pod aseptičnim uslovima umetne u mokraćnu bešiku, bešika se isprazni, a potom se 50 ml suspenzije ImmuCyst®-a, |
| polako instilira pod dejstvom gravitacije, poslije čega se kateter uklanja. |
| |
| Pacijent treba da zadrži suspenziju koliko god je to moguće, a najduže do dva sata. Pacijent treba da leži na stomaku tokom prvih 15 |
| minuta poslije instilacije. Poslije toga pacijentu se dozvoljava da ustane. Na kraju drugog sata od instilacije, svi pacijenti treba da |
| se izmokre u sjedećem položaju iz higijenskih bezbjednosnih razloga Pogledati odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi |
| leka i odeljak 6.6. Uputstvo za korišćenje i rukovanje i odlaganje.). Ukoliko to nije medicinski kontraindikovano, pacijentima treba |
| savjetovati da povećaju unos tečnosti u cilju ispiranja mokraćne bešike u časovima poslije BCG terapije. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.3. Kontraindikacije |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| - Poznate sistemske reakcije preosetljivosti na neki od sastojaka ImmuCyst^(®)-a (pogledati odeljak 2. Kvalitativni i kvantitativni |
| sastav i odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka) ili nakon prethodne primjene ovog medicinskog proizvoda |
| ili medicinskog proizvoda koji sadži iste supstance. |
| |
| - Aktivna tuberkuloza bi trebala biti isključena prije početka terapije ImmuCyst-om. |
| |
| - Trenutni simptomi ili prethodna istorija BCG reakcija (pogledati odeljak 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka). |
| |
| - Trenutna febrilna bolest, infekcija urinarnog trakta ili makrohematurija. Terapiju ImmuCyst^(®)-om bi tretrebalo odložiti do oporavka. |
| (Pogledati odeljak 2. Kvalitativni i kvantitativni sastav i odjeljak 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka) |
| |
| - Kongenitalna ili stečena imunodeficijencija, bilo usled istovremene bolesti (npr. HIV infekcija, leukemija i limfom), ili usled |
| imunosupresivne terapije (npr. kortikosteroidi, terapija kancera (citotoksični ljekovi, radijacija)) (pogledati odeljak 4.5. |
| Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija) zbog rizika od diseminacije BCG infekcije. |
| |
| - Poslije biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije je potrebno da protekne minimum 14 dana prije primjene ImmuCyst®-a. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.4. Posebna upozorenja i mjere opreza pri upotrebi lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sistemske BCG reakcije |
| |
| Sistemska BCG reakcija (diseminacija BCG soja u sistemske organe) , koja može biti fatalna se manifestuje u obliku sistemske |
| granulomatozne bolesti koja se može javiti (iako rijetko) poslije ekspozicije BCG-u. Obzirom da je izolacija BCG iz zahvaćenih organa |
| najčešće komplikovana, obično nije jasno do koje mjere je takva reakcija izazvana infektivnim procesom, nasuprot inflamatornoj reakciji |
| preosjetljivosti, usljed čega postoji naziv: «sistemska BCG reakcija». Na osnovu prethodnog kliničkog iskustva intravezikalne primjene |
| BCG-a, «sistemska BCG reakcija» se može definisati kao prisustvo bilo kojeg od sljedećih znakova, ako se ne može otkriti neka druga |
| etiologija za takve znakove: groznica ≥ 39˚C tokom 12 časova; groznica ≥ 38,5˚C tokom 48 časova; pneumonitis; hepatitis; ostali |
| poremećaji organa izvan genitourinarnog trakta sa granulomatoznom inflamacijom pri biopsiji; ili klasični simptomi sepse, uključujući |
| cirkulatorni kolaps, akutni respiratorni distres i diseminisana intravaskularna koagulacija. (Pogledati odeljak 4.8. Neželjena dejstva) |
| |
| Iako rijetko, sistemska BCG reakcija se može prije desiti ako se ImmuCyst® primjeni u toku 14 dana poslije biopsije, TUR ili traumatske |
| kateterizacije mokraćne bešike (udružene sa hematurijom). |
| |
| Opšte |
| |
| Za intravezikalnu instilaciju. Ne primjenjivati subkutano, intradermalno ili intravenski. |
| |
| Savjeti za pacijente |
| |
| Mogu se javiti temperatura, groznica, slabost, simptomi slični gripu, povećan umor ili povećanje urinarnih simptoma (kao što je osećaj |
| pečenja ili bol prilikom mokrenja). Međutim, pacijente treba savjetovati da informišu svog lekara ako bilo koji od ovih simptoma traje |
| duže od 48 sati ili ako dođe do njihovog pogoršanja. Pacijenti takođe treba da informišu svog ljekara ako imaju sledeće tegobe: |
| pojačanje urinarnih simptoma (kao što je učestalo uriniranje, krv u urinu), bol u zglobovima, problemi sa očima (kao što je bol, |
| iritacija ili crvenilo), kašalj, kožni osip, žutica, muka ili povraćanje. |
| |
| Obzirom da ImmuCyst® sadrži žive mikobakterije, izlučeni urin može takođe sadržati žive mikobakterije. Pacijentima je potrebno |
| savetovati odgovarajuće procedure kontrole infekcije u cilju zaštite porodice i bliskih kontakata od infekcije. Pacijenti koji žive sa |
| ili blizu imunokompromitovanih osoba (npr. na hemoterapiji) treba da budu oprezni kako bi izbegli nehotičnu transmisiju BCG infekcije |
| tako osjetljivim osobama. ImmuCyst® je potrebno zadržati u mokraćnoj bešici koliko god je to moguće, najduže do dva sata, a potom se |
| pacijent može izmokriti. Da bi se izbegla transmisija BCG-a drugima, tokom 6 časova posle terapije, pacijenti treba da mokre u sjedećem |
| položaju u cilju izbegavanja prskanja urina. Urin izlučen tokom ovog perioda je potrebno dezinfikovati istim volumenom izbjeljivača za |
| domaćinstvo tokom 15 minuta prije izručivanja u toalet ili odlaganja. Ukoliko to nije medicinski kontraindikovano, pacijentima treba |
| savjetovati da povećaju unos tečnosti u cilju ispiranja mokraćne bešike tokom nekoliko časova poslije BCG terapije. Pacijenti mogu da |
| imaju osjećaj pečenja tokom prvog mokrenja posle terapije. |
| |
| Mjere rukovanja |
| |
| Rukovati prema pravilima koja se odnose na infektivni materijal. ImmuCyst^(®) sadrži atenuirane mikobakterije i treba ga pripremiti i |
| upotrebiti korišćenjem aseptičnih tehnika (Pogledati odeljak 4.2. Doziranje i način primjene i odeljak 6.6. Uputstvo za korišćenje i |
| rukovanje i odlaganje). Postoje prijavljeni slučajevi BCG infekcija kod zdravstvenih radnika koji su pripremali BCG za upotrebu. |
| |
| Prijavljene su infekcije kod imunosuprimiranih pacijenata koji su dobijali parenteralne ljekove pripremane u prostoru gde je pripreman |
| BCG. |
| |
| Kardiovaskularni sistem |
| |
| Rizik od ektopijskih BCG infekcija nije određen, ali se smatra da je veoma malim. BCG infekcije aneurizama, arterijski graftovi i |
| srčanih implanata se takođe mogu javiti. Kod pacijenata sa arterijskim aneurizmama i bilo kojom vrstom protetičkih sredstava mora se |
| izvršiti pažljiva procena koristi i mogućnosti ektopijske BCG infekcije. |
| |
| Genitourinarni trakt |
| |
| Neke genitourinarne infekcije kod muškaraca (orhitis/epididimitis) su bile otporne na terapiju različitim antituberkuloticima, te je |
| bila potrebna orhidektomija. |
| |
| Ukoliko nastupi bakterijska infekcija urinarnog trakta (UTI) tokom terapije ImmuCyst®-om, instilacija ImmuCyst®-a se obustavlja do |
| kompletnog izlječenja bakterijske UTI, obzirom da kombinacija UTI i BCG-izazvanog cistitisa može voditi do znatno ozbiljnijih neželjenih |
| dejstava u genitourinarnom traktu, a i BCG bacili su osjetljivi na različite antibiotike, pa primena antimikrobne terapije može umanjiti |
| efikasnost ImmuCyst®-a. |
| |
| Preosjetljivost |
| |
| Akutne alergijske reakcije su prijavljene poslije intradermalne injekcije BCG vakcine za profilaksu tuberkuloze što treba uzeti u |
| razmatranje pre primjene ImmuCyst®-a. |
| |
| Čep bočice za ovaj proizvod sadrži prirodni gumeni lateks koji može izazvati alergijske reakcije. |
| |
| Imuni sistem |
| |
| Kod pacijenata sa stanjima koja u budućnosti zahtijevaju imunosupresiju (npr., čekanje na transplantaciju organa, mijastenija gravis), |
| odluka o terapiji ImmuCyst®-om mora biti pažljivo razmotrena. |
| |
| Terapija imunosupresivima i/ili zračenjem interferira sa imunim odgovorom na ImmuCyst® i povećava rizik od diseminacije BCG infekcije. |
| |
| Usljed rizika od diseminacije BCG infekcije, ImmuCyst® se ne primenjuje kod imunosuprimiranih pacijenata ili osoba sa kongenitalnom ili |
| stečenom imunodeficijencijom usled istovremene bolesti (npr. HIV infekcija, leukemija, limfom), terapije kancera (npr., citotoksični |
| ljekovi, zračenje) ili imunosupresivne terapije (npr., kortikosteroidi). |
| |
| Intravezikalna terapija ImmuCyst®-om može indukovati pozitivan odgovor na PPD (Pogledati odeljak 4.5 Interakcije sa drugim ljekovima i |
| druge vrste interakcija). Određivanje osjetljivosti pacijenata na PPD je potrebno sprovesti prije intravezikalne primene ImmuCyst®-a. |
| |
| ImmuCyst®-om ne smiju rukovati imunodeficijentne osobe. |
| |
| Pre-operativna razmatranja |
| |
| Posle biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije je potrebno da protekne minimum 14 dana prije primjene ImmuCyst®-a. Ne bi trebalo da |
| postoje dokazi o hematuriji prije instilacije ImmuCyst®-a. |
| |
| Osjetljivost/Rezistentnost |
| |
| ImmuCyst® nije osjetljiv na pirazinamid. |
| |
| Ozbiljna i teška neželjena dejstva povezana sa mjerama predostrožnosti |
| |
| Kako bi se spriječile ozbiljne infekcije, izbjegle povrede i/ili kontaminacija urinarnog trakta, potrebno je da protekne minimun 14 dana |
| od biopsije, TUR ili traumatske kateterizacije pre primjene ImmuCyst®-a. (pogledati odeljak 4.3 Kontraindikacije). Program terapije bi |
| trebalo nastaviti kao da se prekid nije ni desio. |
| |
| Poslije svake intravezikalne terapije je potrebno pratiti pacijente na prisustvo simptoma ili znakova toksičnosti. Ako pacijent dobije |
| perzistentnu groznicu ili akutnu febrilnu bolest koja se može dovesti u vezu sa BCG infekcijom, BCG instilacije je potrebno obustaviti |
| za stalno, a pacijent odmah mora biti ispitan i/ili liječen od BCG infekcije uz konsultaciju specijaliste za infektivne bolesti. |
| (pogledati odjeljak 4.3 Kontraindikacije) Standardna terapija za liječenje BCG infekcije sa dva ili više antimikobakterijska agensa mora |
| biti započeta brzo, dok se dijagnostičko ispitivanje, uključujući i kulture, sprovodi. Upotreba pojedinačne antibiotske terapije se ne |
| preporučuje. Negativni nalaz kulture ne isključuje obavezno infekciju. |
| |
| Posebne grupe populacije |
| |
| ImmuCyst® se ne preporučuje za profilaktičku terapiju posle TUR stadijuma TaG1 papilarnih tumora izuzev ukoliko nije procijenjeno da |
| postoji visok rizik za rekurenciju tumora. |
| |
| Kod pacijenata sa malim kapacitetom mokraćne bešike, potrebno je razmotriti povećan rizik od kontrakture mokraćne bešike prije odluke o |
| terapiji ImmuCyst®-om. |
| |
| Pacijente pod antimikrobnom terapijom zbog drugih infekcija bi trebalo ispitati kako bi se procijenilo da li terapija umanjuje |
| efikasnost ImmuCyst®-a. |
| |
| Pedijatrija |
| |
| Bezbjednost i efektivnost terapije ImmuCyst®-om kod pedijatrijskih pacijenata nije ustanovljena. Zbog toga ImmuCyst® ne treba koristiti |
| u pedijatrijskoj populaciji. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.5. Interakcije sa drugim ljekovima i druge vrste interakcija |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Terapija imunosupresivima i/ili zračenjem interferira sa imunim odgovorom na ImmuCyst® i povećava rizik od diseminacije BCG infekcije |
| (pogledati deo 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi lijeka). |
| |
| Interakcije sa ljekovima |
| |
| Intravezikalna terapija ImmuCyst®-om može indukovati osetljivost na PPD, koja može komplikovati kasnije interpretacije kožnih testova na |
| PPD prilikom upotrebe u dijagnozi suspektnih infekcija mikobakterijama. Određivanje osjetljivosti pacijenata na PPD je potrebno |
| sprovesti prije intravezikalne primjene ImmuCyst®-a. |
| |
| Antibakterijski ljekovi |
| |
| Antimikrobna terapija drugih infekcija može interferirati sa efektivnošću ImmuCyst®-a. Pacijente pod antimikrobnom terapijom zbog drugih |
| infekcija bi trebalo ispitati kako bi se procijenilo da li terapija umanjuje efikasnost ImmuCyst®-a. |
| |
| Antituberkulozni ljekovi |
| |
| Antituberkulotici se ne smijeju koristiti preventivno u cilju sprečavanja lokalnih, iritativnih neželjenih dejstava ImmuCyst®-a. Ne |
| postoje podaci koji sugerišu da su akutni lokalni simptomi urinarnog trakta zajedno sa intravezikalnom primjenom BCG uzrokovani |
| mikobakterijskom infekcijom. |
| |
| ImmuCyst® nije osetljiv na pirazinamid. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.6. Primjena u periodu trudnoće i dojenja |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije reprodukcije na životinjama nijesu urađene sa ImmuCyst®-om. Takođe nije poznato da li ImmuCyst® može izazvati oštećenja fetusa |
| ukoliko se daje trudnim ženama i da li može da utiče na reproduktivnu sposobnost. ImmuCyst® treba dati trudnicama samo ukoliko za to |
| postoji jasna potreba. Ženama je potrebno savjetovati da ne ostanu u drugom stanju tokom terapije. |
| |
| Nije poznato da li se ImmuCyst® izlučuje u humano mlijeko. Obzirom da se mnogi ljekovi izlučuju u humano mlijeko i obzirom na potencijal |
| ozbiljnih neželjenih reakcija koje može izazvati ImmuCyst® kod odojčadi, savjetuje se prekid dojenja ukoliko je stanje majke takvo da |
| zahtijeva terapiju ImmuCyst®-om. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.7. Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Studije o uticaju na sposobnost upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama nisu izvođene. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.8. Neželjena dejstva |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Informacije o neželjenim dejstvima su dobijene iz kliničkih ispitivanja i postmarketinškog iskustva širom svijeta. |
| |
| Primjena ImmuCyst®-a izaziva inflamatornu reakciju u mokraćnoj bešici i može izazvati znake i simptome cistitisa (pogledati tabelu 1.). |
| Takve reakcije do izvjesne mjere mogu biti uzete kao dokaz da BCG izaziva željeni odgovor, ali je potrebno pažljivo pratiti pacijenta. |
| |
| Simptomi iritacije mokraćne bešike su prijavljeni kod približno 50% pacijenata koji dobijaju ImmuCyst® i obično počinju nekoliko časova |
| posle instilacije i traju 6-48 časova. Simptomi se obično javljaju posle treće instilacije i postoji tendencija povećanja njihove |
| ozbiljnosti posle svake sledeće primjene. Mehanizam dejstva iritativnih neželjenih dejstava nije ispitan, ali je najviše spojiv sa |
| imunološkim mehanizmom. Ne postoje podaci da redukcija doze ili terapija antituberkulotikom može spriječiti ili umanjiti iritativne |
| simptome ImmuCyst®-a. |
| |
| Neželjena dejstva lijeka tokom kliničkog ispitivanja |
| |
| Obzirom da su klinička ispitivanja sprovedena pod veoma specifičnim uslovima, stopa neželjenih dejstava lijeka opaženih tokom kliničkih |
| ispitivanja se može razlikovati od stope dobijene u praksi i ne treba se porediti sa stopom neželjenih dejstava nekog drugog lijeka |
| dobijenom iz kliničkih ispitivanja. Informacija o neželjenom dejstvu lijeka iz kliničkih ispitivanja je korisna za identifikovanje |
| neželjenih reakcija koje su u vezi sa lekom i za približavanje pravilu. |
| |
| Neželjene reakcije su grupisane po kategorijama prema učestalosti korišćenjem sledećeg pravila: |
| |
| - Veoma česta: ≥ 10% |
| |
| - Česta: ≥ 1% i < 10% |
| |
| - Povremena: ≥ 0.1 % i < 1% |
| |
| - Rijetka: ≥ 0.01% i < 0.1% |
| |
| - Veoma rijetka: < 0.01% uključujući i pojedinačne prijave |
| |
| Podaci iz kliničkih ispitivanja |
| |
| Kliničke informacije o bezbjednosti ImmuCyst®-a zasnivaju se na podacima od 699 pacijenata liječenih ImmuCyst®- om u 2 klinička |
| ispitivanja. |
| |
| Tokom kliničkog ispitivanja SWOG 8507, 587 pacijenata je primilo indukcionu terapiju koja se sastoji od jedne instilacije nedeljno tokom |
| 6 nedelja (ukupno 6 instilacija). Nakon šestonedjeljne pauze, 247 nasumice odabranih pacijenata je nastavilo terapiju koja se sastojala |
| od jedne instilacije nedeljno, tokom 3 nedjelje, date u 3., 6., 12., 18., 24., 30. i 36. mjesecu nakon uvođenja indukcione terapije |
| (ukupno 27 instilacija) |
| |
| Tabela ispod pokazuje učestalost neželjenih reakcija bilo koje jačine, prijavljenih tokom indukcione i nastavljene terapije, tj. u |
| studiji SWOG 8507. |
| |
| Fusnote pokazuju neželjene reakcije prijavljene kao ozbiljne (stepen ≥ 3), česte i povremene. |
| |
| Tabela 1: SWOG studija 8507- neželjene reakcije |
| |
| +:-------------------------------:+:-----------------------:+:-----------------------:+ |
| | | Indukciona terapija | Nastavak terapije | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Infekcije i infestacije | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Infekcija urinarnog trakta | često | često* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Sistemska infekcija | povremeno^(†) | povremeno* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Plućna infekcija | povremeno^(†) | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Infekcija | povremeno | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Cistitis | povremeno | često* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji krvnog i limfnog sistema | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Anemija | povremeno | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Leukopenija | povremeno | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Koagulopatija/trombocitopenija | povremeno^(†) | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji ishrane i metabolizma | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Anoreksija | često* | često* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji nervnog sistema | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Glavobolja | povremeno | povremeno | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Vrtoglavica | povremeno | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Srčani poremećaji | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Srčani poremećaj | povremeno | često | |
| | (neklasifikovani) | | | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Gastrointestinalni poremećaji | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Nauzeja/povraćanje | često* | često* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Dijareja | povremeno | često* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Abdominalni bol | povremeno | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Konstipacija | NP | povremeno | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Mukozitis/ulceracije/stomatitis | povremeno | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Hepatobilijarni poremećaji | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaj jetre | povremeno^(†) | često | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Granulomatozni hepatitis | povremeno* | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji kože i potkožnog tkiva | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Kožni osip | povremeno* | često | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Kožne reakcije prosetljivosti | NP | povremeno* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Kožni apsces | NP | povremeno | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Artralgija/mijalgija/artritis | povremeno | često* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Renalni i urinarni poremećaji | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Dizurija | veoma često^(‡) | veoma često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Hematurija | veoma često^(§) | veoma često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Učestalo uriniranje | veoma često^(‡) | veoma često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Urgentno uriniranje | često* | veoma često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Grčevi/bol u bešici | često* | često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Urinarna inkontinencija | povremeno* | često* | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Renalna toksičnost | povremeno | povremeno | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Kontrahovana bešika | povremeno* | često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Opstrukcije uretera | povremeno* | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Tkivo u urinu | NP | povremeno | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Grudni poremećaji i poremećaji reproduktivnog sistema | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Bol u genitalnom predelu | povremeno | NP | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Opšti poremećaji i stanja na mestu primene | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Groznica | veoma često* | veoma često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Slabost | veoma često* | veoma često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Drhtavica | veoma često* | veoma često^(‡) | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| | Zamor | često* | povremeno | |
| +---------------------------------+-------------------------+-------------------------+ |
| |
| *- Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti = 3, sa povremenom učestalošću |
| |
| ‡ - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti ≥ 3, sa povremenom učestalošću |
| |
| † - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti = 3, sa čestom učestalošću |
| |
| § - Ove reakcije su prijavljene sa stepenom ozbiljnosti ≥ 3, sa čestom učestalošću |
| |
| NP – Nije prijavljeno |
| |
| U kliničkoj studiji SWOG 8216, 127 nasumice odabranih pacijenata je primalo ImmuCyst® intravezikalno, jednom nedeljno, tokom 6 nedelja |
| dodatnom pojedinačnom instilacijom u 3., 6., 12., 18. i 24. mesecu nakon inicijalne terapije. Tokom ovog ispitivanja, prijavljene su |
| iste neželjene reakcije prikazane u Tabeli 1, kao što su: |
| |
| - Poremećaji mišićno-skeletnog, vezivnog i koštanog tkiva |
| |
| Bolovi u boku- povremeno |
| |
| Podaci iz postmarketinškog iskustva |
| |
| Sledeće dodatne neželjene reakcije su spontano prijavljene tokom postmarketinške upotrebe ImmuCyst®- a širom sveta. Pošto su ove |
| reakcije prijavljivane spontano iz populacije neizvesne veličine, nije uvek moguće s pouzdanošću utvrditi njihovu učestalost ili |
| ustanoviti uzročno-posledični odnos sa proizvodom. Odluka o uključivanju ovih reakcija u obilježavanje, bazirana je na jednom ili više |
| sledećih faktora: 1) ozbiljnost reakcije, 2) učestalost prijavljivanja, 3) jačina uzročne povezanosti sa ImmuCyst®-om. |
| |
| Infekcije i infestacije |
| |
| BCG infekcije (rijetko): BCG može diseminovati kada je primijenjen intravezikalno. Prijavljene su ozbiljne infekcije, uključujući sepsu |
| sa udruženom smrtnošću. Takođe su prijavljene BCG infekcije na oku, plućima, jetri, kostima, koštanoj srži, bubrezima, regionalnim |
| limfnim čvorovima, peritoneumu, urogenitalnom traktu (orhitis/epididimitis) i prostati (granulomatozni prostatitis). |
| |
| BCG infekcije aneurizama i proteza (uključujući arterijske graftove, srčane proteze i vještačke zglobove). |
| |
| Simptomi u zglobovima (artritis, artralgija), očni simptomi (uključujući konjuktivitis, uveitis, iritis, keratitis i granulomatozni |
| horeoretinitis), simptomi urinarnog trakta (uključujući uretritis), kožni osip, sam ili u kombinaciji (Reiter-ov sindrom) prijavljeni su |
| nakon primene ImmuCyst®-a. Za prijave Reiter-ovog sindroma, veći je rizik među pacijentima koji su pozitivni na HLA-B27. |
| |
| Bubrežni apsces (veoma retko). |
| |
| Poremećaji respiratornog, torakalnog i medijastinalnog trakta |
| |
| Pneumonija, intersticijalna plućna bolest |
| |
| Poremećaji kože i potkožnog tkiva |
| |
| Nodularni eritem |
| |
| Bubrežni i urinarni poremećaji |
| |
| Renalni kolaps, pijelonefritis, nefritis (uljučujući tubulointersticijalni nefritis, intersticijalni nefritis i glomerulonefritis). |
| |
| Urinarna retencija (uključujući tamponade bešike i osećaj rezidualnog urina) |
| |
| Opšti poremećaji i stanja na mestu primene |
| |
| Simptomi slični gripu (rijetko) |
| |
| Analize (laboratorijski testovi) |
| |
| Nenormalna/povišena vrijednost kreatinina u krvi ili azota uree u krvi (BUN) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 4.9. Predoziranje |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Nije dokumentovano. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5. FARMAKOLOŠKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.1. Farmakodinamski podaci |
+--------------------------------------------------------------------------------------+---------------------------------------------------+
| Farmakoterapijska grupa: | Antineoplastik i imunomodulirajući agens |
+-----------------------------------------------------+--------------------------------+---------------------------------------------------+
| ATC kod: | L03AX03 |
+-----------------------------------------------------+------------------------------------------------------------------------------------+
| Kada se primjenjuje intravezikalno u terapiji kancera, BCG izaziva akutnu lokalnu zapaljenjsku i subakutnu granulomatoznu reakciju sa |
| infiltracijom makrofaga i leukocita u urotelium i laminu propriju mokraćne bešike. Uz lokalni inflamatorni efekat nastupa eliminacija |
| ili redukcija ne-mišićnih invazivnih kanceroznih tumora mokraćne bešike (Ta/T1 papilarni tumori i CIS). Tačan mehanizam djelovanja je |
| nepoznat, ali anti-tumorski efekat koji se javlja zavisan od funkcije T-limfocita. |
| |
| CIS se može javiti sam ili u kombinaciji sa papilarnim tumorima, naročito onim višeg stepena. CIS može biti multifokalni i takođe može |
| biti asociran sa multifokalnim pre-malignim displazičnim lezijama. Iako transuretralna resekcija (TUR) predstavlja primarnu terapiju za |
| CIS, često ne dovodi do izliječenja: neke lezije se ne mogu detektovati ili se ne može izvršiti resekcija ili oba ova slučaja. Osim |
| toga, čak i sa kurativnom TUR, CIS je asociran sa visokom incidencom receidiva i to recidiva lezija višeg stepena, uključujući i |
| invazivni kancer mišićnog sloja mokraćne bešike (stadijum T2 ili viši). ImmuCyst® primjenjen intravezikalno je ispitan i potvrđen kao |
| alternativa radikalnoj hirurškoj terapiji CIS i kao profilaksa recidiva CIS. |
| |
| Iako je TUR primarni vid liječenja ne-mišićnih invazivnih papilarnih tumora (Ta/T1 tumori), ovi tumori imaju tendenciju da se vrate i da |
| progrediraju. Ovo se posebno dešava kada postoje dva ili više koegzistirajuća papilarna tumora, kada je već postojao recidiv takvih |
| tumora ili kada postoji koegzistirajući CIS. U ovim okolnostima se pokazalo da intravezikalna primjena ImmuCyst®-a u profilaktičke svrhe |
| poslije TUR značajno produžava vrijeme do pojave recidiva. |
| |
| Kliničke studije su dokazale efikasnost ImmuCyst®-a kod pacijenata sa ne-mišićnim invazivnim kancerom mokraćne bešike, kod karcinoma in |
| situ (CIS), Ta i T1 stadijuma, uključujući dvije multicentrične kontrolisane randomizirane studije. |
| |
| U prvoj SWOG 8216 studiji, ImmuCyst® je poređen sa doksorubicin hidrohlorid-om (Adramicin^(TM)) kod pacijenata sa ili CIS ili |
| rekurentnim papilarnim tumorima ili oba. ImmuCyst® je primjenjen intravezikalno jednom nedjeljno tokom 6 uzastopnih nedjelja, a potom |
| jednom instilacijom u 3,6,12,18 i 24 mjeseca od inicijacije terapije (ukupno 11 instilacija). Doksorubicin je primjenjen jednom |
| nedjeljno tokom 5 uzastopnih nedjelja, a potom jedan put svakog mjeseca tokom 11 uzastopnih mjeseci. Kod pacijenata sa CIS, kompletna |
| procjena odgovora (npr., negativne biopsije i citološki nalaz urina) u okviru 6 mjeseci od inicijacije terapije je bila 70% za ImmuCyst® |
| i 34% za doksorubicin (p<0.001); mogućnost izliječenja (npr., da nema evidencije kancera mokraćne bešike) poslije 5 godina je bila 45% |
| (n= 64 pacijenata) i 18 %(n= 67 pacijenata), za svaki (p<0.001 regresionim modelom proporcionalnih rizika); i kod kompletnih respondera, |
| srednje vrijeme do neuspjeha terapije je bilo 39 mjeseci nasuprot 5.1 mjeseci. Kod pacijenata sa papilarnim tumorima (Ta ili T1) bez |
| CIS, vjerovatnoća izliječenja u 5 godina je bila 37%(n= 63 pacijenta) sa ImmuCyst®-om, nasuprot 17%(n= 68 pacijenata) sa doksorubicinom |
| (p=0.015 regresionim modelom proporcionalnih rizika). |
| |
| U drugoj studiji SWOG 8507, poređena su dva terapijska režima ImmuCyst®-om kod sličnih pacijenata kao i u prvoj studiji. Inicijalni |
| izveštaj studija pokriva srednji period praćenja od 3.2 godine (1992), a novija prijavljena analiza pokriva ukupno 10 godina srednjih |
| praćenih podataka. Šestonedjeljna indukciona terapija (ukupno 6 instilacija) je poređena sa znatno intenzivnijim režimom koji se sastoji |
| od: indukcione terapije koja obuhvata jednu terapiju nedjeljno tokom šest nedjelja; poslije pauze od 6 nedjelja sprovodi se još jedna |
| terapija svake nedjelje tokom 3 nedjelje; i terapija održavanja 6 mjeseci od momenta inicijacije indukcije koja se sastoji od jedne |
| instilacije svake nedjelje tokom 3 nedjelje, a zatim svakih 6 mjeseci do 36-tog mjeseca (ukupno 27 instilacija od početka terapije). |
| |
| Poređenjem režima sa terapijom održavanja sa režimom bez terapije održavanja (tj. samo 6 nedjelja indukcione terapije), došlo se do |
| sljedećih rezultata: petogodišnje preživljavanje kod režima bez terapije održavanja je bilo 78%, u poređenju sa režimom sa terapijom |
| održavanja gde je bilo 83% (p= 0.08). |
| |
| Ukpuno petogodišnje preživljavanje bez povratka bilo je 41% u grupi sa režimom bez terapije održavanja i 60% u grupi sa režimom sa |
| terapijom održavanja (p< 0.0001). Pronađeno je da je preživljavanje bez ponavljanja u grupi sa režimom sa terapijom održavanja tokom 3 |
| nedelje (n= 192 pacijenta), dva puta duže nego u grupi sa režimom bez terapije održavanja (n= 192 pacijenta). Od ukupno 278 pacijenata |
| sa CIS-om, ukupan stepen odgovora je povećan sa očekivanih 68% na 84%. Između male razlike za ukupnu stopu CIS odgovora je značajan na |
| p=004. Među pacijentima sa papilanim tumorima (Ta ili T1) bez CIS-a, prosečno preživljavanje bez povratka bilo je 78 meseci u grupi sa |
| terapijom održavanja (n= 128 pacijenata) i 28 mjeseci u grupi bez terapije održavanja (n= 126 pacijenata). |
| |
| Studija pokazuje dokaze da tronedjeljna, trogodišnja BCG terapija održavanja daje bolju zaštitu od povratka bolesti i dokazuje dugoročno |
| preživljavanje. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.2. Farmakokinetički podaci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Pošto ImmuCyst® sadrži žive mikobakterije, izlučeni urin takođe može sadržati žive bakterije. (Pogledati deo 4.4 Posebna upozorenja i |
| mjere opreza pri upotrebi leka i deo 6.6. Uputstvo za korišćenje, rukovanje i odlaganje) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 5.3. Pretklinički podaci o bezbjednosti lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Podaci iz studija na životinjama ne upućuju na posebnu opasnost od onih, već prijavljenih u studijama na ljudima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6. FARMACEUTSKI PODACI |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.1. Lista pomoćnih supstanci |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Natrijum-glutamat, monohidrat |
| |
| Bez dodatka konzervansa. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.2. Inkompatibilnost |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Ovaj proizvod se ne smije mješati sa drugim vakcinama i ostalim medicinskim proizvodima. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.3. Rok upotrebe |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 24 mjeseca (od datuma inicijacije testa a [CFU] održavanja) |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.4. Posebne mjere upozorenja pri čuvanju |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ImmuCyst® treba čuvati između 2˚C i 8˚C (u frižideru). Ne smije se upotrebiti poslije datuma isteka roka upotrebe označenog na bočici, u |
| suprotnom može biti neaktivan. |
| |
| Liofilizat ImmuCyst® se ni u kom slučaju ne smije izlagati direktnoj ili indirektnoj sunčevoj svjetlosti. Izlaganje vještačkoj |
| svjetlosti mora biti svedeno na minimum. |
| |
| Rekonstituisani proizvod |
| |
| Jednom rekonstituisan proizvod, mora biti odmah upotrebljen. |
| |
| Rekonstituisani proizvod ne treba izlagati direktno ili indirektno sunčevoj svjetlosti . Izlaganje vještačkoj svetlosti takođe treba |
| svesti na minimum. |
| |
| Ukoliko postoji neizbježno kašnjenje između rekonstitucije i administracije proizvoda, ono ne bi trebalo da bude duže od 2 sata na |
| temperaturi od 2°C do 25°C. |
| |
| Svaki rekonstituisani proizvod koji pokaže flokulaciju ili zgrušavanje koje se ne može dispergovati laganim mućkanjem, ne treba |
| koristiti. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.5. Priroda i sadržaj kontaktne ambalaže |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| ImmuCyst® je dostupan u bočicama, tamnog stakla tip 1. Zatvarači bočica sadrže prirodni gumeni lateks. |
| |
| Pakovanje od 1 bočice sa 81 mg BCG. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 6.6. Posebne mjere opreza pri odlaganju materijala koji treba odbaciti nakon primjene lijeka |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Rekonstitucija liofilizata |
| |
| Za rekonstituciju i dalje razblaživanje ImmuCyst®- a potrebno je 50 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa. |
| |
| Pripremu suspenzije ImmuCyst®-a je potrebno izvesti korišćenjem aseptičnih tehnika. Preporučuje se odvojeni prostor za pripremu |
| suspenzije ImmuCyst®-a kako bi se izbjegla ukrštena kontaminacija. Osoba koja je odgovorna za pripremu suspenzije mora nositi rukavice, |
| zaštitu za oči, zaštitnu odjeću i masku da bi izbjegli inhalaciju BCG mikroorganizama kao i nehotično izlaganje oštećene kože BCG |
| mikroorganizmima. |
| |
| Prilikom rukovanja i rekonstitucije ImmuCyst®-a, potrebno je preduzeti mjereopreza kako bi se izbjegle povrede ubodom. |
| |
| ImmuCyst®-om ne smiju rukovati imunodeficjentne osobe. (Pogledati deo 4.4. Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka) |
| |
| Ne skidati gumeni čep sa bočice. |
| |
| Pripremiti površinu bočice ImmuCyst-a korišćenjem odgovarajućeg antiseptika. |
| |
| Korišćenjem sterilne igle i šprica od 5 ml, povući 3 ml sterilnog fiziološkog rastvora bez konzervansa. |
| |
| Upotrebom istog šprica i igle, probušiti iglom gumeni zatvarač bočice sa liofilizatom. Držati bočicu sa liofilizatom uspravno i povući |
| klip šprica nazad tako da se stvori blagi vakuum u bočici. Pustiti klip tako da vakuum povuče fiziološki rastvor iz šprica u bočicu sa |
| liofilizatom. Pošto je sav fiziološki rastvor prešao u bočicu sa liofilizatom, ukloniti špric i iglu. |
| |
| Lagano mućkati bočicu do dobijanja fine jednolične suspenzije. Izbjeći formiranje pjene, pošto ovo može spriječiti izvlačenje |
| odgovarajuće doze iz bočice. Cjelokupan sadržaj rekonstituisanog materijala iz bočice uvući u isti špric od 5 ml. Prije uklanjanja |
| šprica, vratiti bočicu u uspravan položaj. |
| |
| Potom, razblažiti rekonstituisani materijal iz bočice (1 doza) sa sterilnim fiziološkom rastvorom koji ne sadrži konzervanse do finalnog |
| volumena od 50 ml za intravezikalnu instilaciju. |
| |
| Svaki rekonstituisani proizvod koji pokaže flokulaciju ili zgrušavanje koje se ne može dispergovati laganim mućkanjem, ne treba |
| koristiti. |
| |
| Uputstvo za odlaganje |
| |
| Neupotrebljen proizvod, pakovanje i sva oprema i materijali korišćeni za instilaciju proizvoda (npr., špricevi, kateteri) moraju odmah |
| biti stavljeni u kontejner za biološki opasne materijale i odloženi prema lokalnim zahtjevima primjenjivim na biološki opasne |
| materijale. |
| |
| Urin koji je izmokren u tokom 6 časova po instilaciji ImmuCyst-a mora biti dezinfikovan sa istim volumenom 5% rastvora hipohlorita |
| (nerazblaženi izbjeljivač za domaćinstvo) i tako ostavljen da stoji 15 minuta prije odlaganja u kanalizaciju. (Pogledati deo 4.4 Posebna |
| upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka). |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 7. NOSILAC DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Sanofi-Aventis d.s.d. |
| |
| Moskovska 69, |
| |
| 81 000 Podgorica, Crna Gora |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 8. BROJ PRVE DOZVOLE I OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Broj prve dozvole: |
| |
| ImmuCyst®, prašak za intravezikalni rastvor, 1x81 mg: 2030/12/190 – 429; |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 9. DATUM PRVE DOZVOLE I DATUM OBNOVE DOZVOLE |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Datum prve dozvole: 21.12.2012. godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| 10. DATUM REVIZIJE TEKSTA |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+
| Decembar, 2012. godine. |
+------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------+